JP2009510162A - 認知症および神経変性疾患を治療するためのグリコーゲンシンターゼキナーゼ阻害剤としての新規な２−フェニル−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン誘導体 - Google Patents

認知症および神経変性疾患を治療するためのグリコーゲンシンターゼキナーゼ阻害剤としての新規な２−フェニル−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン誘導体 Download PDF

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Abstract

本発明は、新規な遊離塩基、または製薬上許容できる塩、溶媒和物、またはその塩の溶媒和物としての式Ｉ：
【化１】
Figure 2009510162

で示される化合物、それらの製造方法、およびそこで用いられる新規な中間体、前記治療活性を有する化合物を含む医薬製剤、および治療における前記活性化合物の使用に関する。

Description

本発明は、遊離塩基、または製薬上許容できる塩、溶媒和物、またはその塩の溶媒和物としての新規な式Ｉで示される化合物、該化合物を含む医薬製剤、および該化合物の治療における使用に関する。本発明はさらに、式Ｉで示される化合物の製造方法、およびそこで用いられる新規な中間体に関する。
グリコーゲンシンターゼキナーゼ３（ＧＳＫ３）は、２種のアイソフォーム（αおよびβ）で構成されるセリン／スレオニンプロテインキナーゼであり、これらは別個の遺伝子によってコードされているが、触媒ドメイン内は高度に相同している。ＧＳＫ３は、中枢および末梢神経系で高度に発現される。ＧＳＫ３は、ｔａｕ、β−カテニン、グリコーゲンシンターゼ、ピルビン酸デヒドロゲナーゼ、および、伸長開始因子２ｂ（ｅＩＦ２ｂ）などの数々の基質をリン酸化する。インスリンおよび増殖因子は、セリン９残基でＧＳＫ３をリン酸化しＧＳＫ３を不活化するプロテインキナーゼＢを活性化する。
アルツハイマー病（ＡＤ）認知症およびタウパシー
ＡＤは、認知力低下、コリン作動性の機能不全、ならびにアミロイド−βの沈着からなるニューロンの死、神経原線維変化および老人斑を特徴とする。ＡＤにおけるこれらの事象の順序はよくわかっていないが、これらは関連していると考えられる。グリコーゲンシンターゼキナーゼ３β（ＧＳＫ３β）またはタウ（τ）リン酸化キナーゼは、ニューロン中の微小管関連タンパク質τを、ＡＤ脳内の過剰リン酸化された部位で選択的にリン酸化する。過剰リン酸化されたタンパク質τは、微小管に対して低い親和性を有し、対になったらせん状のフィラメントとして蓄積し、これらがＡＤ脳において神経原線維変化および神経網糸を構成する主成分である。これにより、軸索の逆行性死滅および神経炎性ジストロフィーを引き起こす微小管の解重合が起こる。神経原線維変化は、ＡＤ、筋萎縮性側索硬化症、グアム島パーキンソン症候群−認知症、大脳皮質基底核変性症、ボクサー認知症および頭部外傷、ダウン症候群、脳炎後パーキンソン症候群、進行性核上麻痺、ニーマン−ピック病、および、ピック病のような疾患に一貫して見出される。アミロイド−βを海馬の初代培養に添加すると、ＧＳＫ３β活性の誘導を介して、τおよび対になったらせん状のフィラメント様の状態が過剰リン酸化され、それに続いて軸索輸送の破壊およびニューロンの死が起こる（ＩｍａｈｏｒｉおよびＵｃｈｉｄａ.，Ｊ．Ｂｉｏｃｈｅｍ １２１：１７９〜１８８，１９９７）。ＧＳＫ３βは神経原線維変化を選択的に標識し、ＡＤ脳内の縺れる前のニューロンにおいて活性であることが示されている。またＧＳＫ３タンパク質レベルも、ＡＤ患者からの脳組織において５０％増加する。さらにＧＳＫ３βは、解糖経路における主要な酵素であるピルビン酸デヒドロゲナーゼをリン酸化し、ピルビン酸のアセチル−Ｃｏ−Ａへの変換を防ぐ（Ｈｏｓｈｉ等，ＰＮＡＳ ９３：２７１９〜２７２３，１９９６）。アセチル−Ｃｏ−Ａは、認知機能を有する神経伝達物質であるアセチルコリン合成にとって重要である。従って、ＧＳＫ３βの阻害は、アルツハイマー病およびその他の上述した疾患の進行、ならびにそれらに関連する認知障害に有益な作用を有する可能性がある。
慢性および急性神経変性疾患
増殖因子が介在するＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ経路の活性化は、ニューロンの生存において主要な役割を果たすことが示されている。この経路を活性化することによって、ＧＳＫ３βの阻害が起こる。近年の研究（Ｂｈａｔ等，ＰＮＡＳ ９７：１１０７４〜１１０７９（２０００））によれば、ＧＳＫ３β活性は、脳虚血のような神経変性の、または成長因子の欠如後の細胞および動物モデルにおいて増加することが示される。例えば、活性部位のリン酸化は、アポトーシス（これは、一般的に、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、ハンチントン病、および、ＨＩＶ認知症、虚血性発作、および、頭部外傷のような慢性および急性神経変性疾患で生じると考えられている一種の細胞死である）を受けやすいニューロンで増加した。リチウムは、ＧＳＫ３βの阻害を引き起こす用量で用いると、細胞および脳内のアポトーシスの阻害において神経保護作用があった。従って、ＧＳＫ３β阻害剤は、神経変性疾患の経過を弱めるのに有用な可能性がある。
双極性障害（ＢＤ）
双極性障害は、躁病エピソードおよびうつ病エピソードを特徴とする。リチウムが、その気分安定化効果に基づきＢＤを治療するために用いられてきた。リチウムの不利点は、狭い治療域、および、リチウム中毒を引き起こす可能性がある過剰投与の危険である。近年の、リチウムは治療効果のある濃度でＧＳＫ３を阻害するという発見は、この酵素が、脳におけるリチウムの作用の主要な標的の一つを示す可能性を高めている（Ｓｔａｍｂｏｌｉｃ等，Ｃｕｒｒ．Ｂｉｏｌ．６：１６６４〜１６６８，１９９６；ＫｌｅｉｎおよびＭｅｌｔｏｎ；ＰＮＡＳ ９３：８４５５〜８４５９，１９９６）。それゆえに、ＧＳＫ３βの阻害は、ＢＤ患者および情動障害を示すＡＤ患者の治療において治療関連性の阻害である可能性がある。
統合失調症
ＧＳＫ３は、複数の細胞プロセスのシグナル伝達カスケード、特に神経の発達中のシグナル伝達カスケードに関与する。Ｋｏｚｌｏｖｓｋｙ等（Ａｍ Ｊ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ ２０００年５月；１５７（５）：８３１〜３）は、統合失調症の患者のＧＳＫ３βレベルは、比較の被験者よりも４１％低いことを見出した。この研究は、統合失調症が神経発達の病理を伴い、さらに、異常なＧＳＫ３調節が統合失調症に関与している可能性があることを示す。さらに、統合失調症を示す患者においてβ−カテニンレベルの低下が報告されている（Ｃｏｔｔｅｒ等，Ｎｅｕｒｏｒｅｐｏｒｔ ９：１３７９〜１３８３（１９９８））。
糖尿病
インスリンは、骨格筋において、グリコーゲンシンターゼの脱リン酸化、従って活性化によってグリコーゲン合成を刺激する。休息状態下で、ＧＳＫ３は脱リン酸化を介して、グリコーゲンシンターゼをリン酸化し不活化する。またＧＳＫ３は、ＩＩ型糖尿病患者由来の筋肉でも過剰発現される（Ｎｉｋｏｕｌｉｎａ等，Ｄｉａｂｅｔｅｓ ２０００年２月；４９（２）：２６３〜７１）。ＧＳＫ３を阻害すると、グリコーゲンシンターゼの活性が上昇し、それによってグルコースがグリコーゲンに変換され、グルコースレベルが減少する。それゆえに、ＧＳＫ３阻害は、Ｉ型およびＩＩ型糖尿病および糖尿病性神経障害の治療において治療関連性の阻害である可能性がある。
脱毛
ＧＳＫ３は、β−カテニンをリン酸化して分解する。β−カテニンは、ケラトニン合成に関する経路のエフェクターである。β−カテニンを安定化することによって、毛髪成長の増進がもたらされる可能性がある。ＧＳＫ３によってリン酸化された部位の突然変異によって安定化β−カテニンを発現するマウスは、新規の毛髪の形態形成に類似したプロセスを経る（Ｇａｔ等，Ｃｅｌｌ １９９８年１１月２５日；９５（５）：６０５〜１４））。新規な毛嚢によって、通常は胚形成でしか形成されない皮脂腺と毛乳頭が形成された。従ってＧＳＫ３の阻害は、脱毛症の治療を提供する可能性がある。
経口避妊薬
Ｖｉｊａｊａｒａｇｈａｖａｎ等（Ｂｉｏｌ Ｒｅｐｒｏｄ ２０００年６月；６２（６）：１６４７〜５４）は、ＧＳＫ３は、非運動***に比べて運動***において高度に存在することを報告している。免疫細胞化学から、ＧＳＫ３は、鞭毛と***頭部の前方部分に存在することが明らかになった。これらのデータによれば、ＧＳＫ３は、精巣上体における運動開始、および、成熟した***の機能の調節の基礎をなす主要な構成要素であり得ることを示唆している。ＧＳＫ３の阻害剤は、男性の避妊薬として有用な可能性がある。
骨に関連する障害
ＧＳＫ３阻害剤は、骨関連障害の治療に有用な可能性があることが示されている。これは、例えばＴｏｂｉａｓ等，Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎｉｏｎ ｏｎ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ Ｔａｒｇｅｔｓ，２００２年２月，４１〜５６頁で考察されている。
本発明の目的は、ＧＳＫ３における作用の選択的な阻害を示し、加えて優れた生物学的利用率を有する化合物を提供することである。従って、本発明は、式Ｉで示される化合物を提供する。
本発明は、遊離塩基、または製薬上許容できる塩、溶媒和物、またはその塩の溶媒和物としての、式Ｉ：
Figure 2009510162
 で示される化合物であって、式中；
Ｒ1は、水素、ハロ、ＣＮ、ＮＯ2、Ｃ1〜Ｃ3アルキル、Ｃ1〜Ｃ3ハロアルキル、ＯＲa、ＳＯ2ＮＲbＲc、Ｃ（Ｏ）ＮＲbＲc、ＣＨ2ＮＲbＲc、ＣＨ2ＯＲh、ＳＯ2Ｒi、およびＣ（Ｏ）Ｒjから選択され；
Ｒ2およびＲ4は、独立して、水素、ハロ、ＣＮ、ＮＯ2、Ｃ1〜Ｃ3アルキル、Ｃ1〜Ｃ3ハロアルキル、ＯＲa、ＳＯ2ＮＲbＲc、Ｃ（Ｏ）ＮＲbＲc、ＣＨ2ＮＲbＲc、ＣＨ2ＯＲh、ＳＯ2Ｒi、およびＣ（Ｏ）Ｒjから選択され；
Ｒ3およびＲ5は、独立して、水素、Ｃ1〜Ｃ3アルキル、およびＣ1〜Ｃ3ハロアルキルから選択され；
Ｒ6およびＲ7は、独立して、水素、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルキルアリール、アリール、およびヘテロアリールから選択され、該Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルキルアリール、アリール、およびヘテロアリールは、場合により１個またはそれ以上のＡで置換され；または
Ｒ6およびＲ7は、それらが結合している原子と一緒になって、Ｎ、ＯまたはＳから選択される１個またはそれ以上のヘテロ原子を含む４、５、６または７員の複素環を形成してもよく、ここにおいて該複素環は、場合により１個またはそれ以上のハロ、Ｃ1〜Ｃ3アルキル、またはＣ1〜Ｃ3ハロアルキルで置換され、該Ｃ1〜Ｃ3アルキルまたはＣ1〜Ｃ3ハロアルキルは、場合によりさらに１個またはそれ以上のＲjまたはＡで置換され；
Ｒaは、水素、Ｃ1〜Ｃ3アルキル、またはＣ1〜Ｃ3ハロアルキルであり、該Ｃ1〜Ｃ3アルキルまたはＣ1〜Ｃ3ハロアルキルは、場合により１個またはそれ以上のＣ1〜Ｃ3アルコキシで置換され；
ＲbおよびＲcは、独立して、水素、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、およびＣ1〜Ｃ6ハロアルキルから選択され、該Ｃ1〜Ｃ6アルキルまたはＣ1〜Ｃ6ハロアルキルは、場合により１個またはそれ以上のＯＲaまたはＮＲdＲeで置換され；または
ＲbおよびＲcは、それらが結合している原子と一緒になって、Ｎ、ＯまたはＳから選択される１個またはそれ以上のヘテロ原子を含む４、５または６員の複素環を形成してもよく、ここにおいて該複素環は、場合により１個またはそれ以上のハロ、Ｃ1〜Ｃ3アルキル、またはＣ1〜Ｃ3ハロアルキルで置換され、該Ｃ1〜Ｃ3アルキルまたはＣ1〜Ｃ3ハロアルキルは、場合によりさらにり１個またはそれ以上のＣ1〜Ｃ3アルコキシで置換され、ここにおいて、任意の硫黄原子は、場合により−ＳＯ2−に酸化され；
ＲdおよびＲeは、独立して、水素、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、およびＣ1〜Ｃ6ハロアルキルから選択され、該Ｃ1〜Ｃ6アルキルまたはＣ1〜Ｃ6ハロアルキルは、場合により１個またはそれ以上のＯＲaで置換され；または
ＲdおよびＲeは、それらが結合している原子と一緒になって、Ｎ、ＯまたはＳから選択される１個またはそれ以上のヘテロ原子を含む４、５または６員の複素環を形成してもよく、ここにおいて該複素環は、場合により１個またはそれ以上のハロ、Ｃ1〜Ｃ3アルキルまたはＣ1〜Ｃ3ハロアルキルで置換され、該Ｃ1〜Ｃ3アルキルまたはＣ1〜Ｃ3ハロアルキルは、場合によりさらにり１個またはそれ以上のＣ1〜Ｃ3アルコキシで置換され；
Ｒhは、水素、Ｃ1〜Ｃ3アルキル、または、Ｃ1〜Ｃ3ハロアルキルであり、該Ｃ1〜Ｃ3アルキルまたはＣ1〜Ｃ3ハロアルキルは、場合により１個またはそれ以上のＣ1〜Ｃ3アルコキシで置換され；
Ｒiは、Ｃ1〜Ｃ3アルキル、または、Ｃ1〜Ｃ3ハロアルキルであり、該Ｃ1〜Ｃ3アルキルまたはＣ1〜Ｃ3ハロアルキルは、場合により１個またはそれ以上のＯＲaで置換されて；
Ｒjは、アリールまたはヘテロアリールであり、ここにおいて該アリールまたはヘテロアリールは、場合により１個またはそれ以上のＣ1〜Ｃ3アルキル、ＯＲa、ハロまたはＣＮで置換され；
Ａは、ハロ、ＣＮ、ＯＲa、または、ＮＲbＲcである；
化合物に関する。
本発明はまた、遊離塩基、または製薬上許容できる塩、溶媒和物、またはその塩の溶媒和物としての、式Ｉ：
Figure 2009510162
 で示される化合物に関し、式中；
Ｒ1は、水素、ハロ、ＣＮ、ＮＯ2、Ｃ1〜Ｃ3アルキル、Ｃ1〜Ｃ3ハロアルキル、ＯＲa、ＳＯ2ＮＲbＲc、Ｃ（Ｏ）ＮＲbＲc、ＣＨ2ＮＲbＲc、ＣＨ2ＯＲh、ＳＯ2Ｒi、またはＣ（Ｏ）Ｒjであり；
Ｒ2およびＲ4は、独立して、水素、ハロ、ＣＮ、ＮＯ2、Ｃ1〜Ｃ3アルキル、Ｃ1〜Ｃ3ハロアルキル、ＯＲa、ＳＯ2ＮＲbＲc、Ｃ（Ｏ）ＮＲbＲc、ＣＨ2ＮＲbＲc、ＣＨ2ＯＲh、ＳＯ2Ｒi、およびＣ（Ｏ）Ｒjから選択され；
Ｒ3およびＲ5は、独立して、水素、Ｃ1〜Ｃ3アルキル、およびＣ1〜Ｃ3ハロアルキルから選択され；
Ｒ6およびＲ7は、独立して、水素、Ｃ1〜Ｃ6アルキルおよびヘテロアリールから選択され、該Ｃ1〜Ｃ6アルキルおよびヘテロアリールは、場合により１個またはそれ以上のＡで置換され；
Ｒaは、水素、Ｃ1〜Ｃ3アルキル、または、Ｃ1〜Ｃ3ハロアルキルであり、該Ｃ1〜Ｃ3アルキルまたはＣ1〜Ｃ3ハロアルキルは、場合により１個またはそれ以上のＣ1〜Ｃ3アルコキシで置換され；
ＲbおよびＲcは、独立して、水素、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、および、Ｃ1〜Ｃ6ハロアルキルから選択され、該Ｃ1〜Ｃ6アルキルまたはＣ1〜Ｃ6ハロアルキルは、場合により１個またはそれ以上のＯＲa、またはＮＲdＲeで置換され；または
ＲbおよびＲcは、それらが結合している原子と一緒になって、Ｎ、ＯまたはＳから選択される１個またはそれ以上のヘテロ原子を含む４、５または６員の複素環を形成してもよく、ここにおいて該複素環は、場合により１個またはそれ以上のハロ、Ｃ1〜Ｃ3アルキル、または、Ｃ1〜Ｃ3ハロアルキルで置換され、該Ｃ1〜Ｃ3アルキルまたはＣ1〜Ｃ3ハロアルキルは、場合によりさらにり１個またはそれ以上のＣ1〜Ｃ3アルコキシで置換され；
ＲdおよびＲeは、独立して、水素、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、およびＣ1〜Ｃ6ハロアルキルから選択され、該Ｃ1〜Ｃ6アルキルまたはＣ1〜Ｃ6ハロアルキルは、場合により１個またはそれ以上のＯＲaで置換され；または
ＲdおよびＲeは、それらが結合している原子と一緒になって、Ｎ、ＯまたはＳから選択される１個またはそれ以上のヘテロ原子を含む４、５または６員の複素環を形成してもよく、ここにおいて該複素環は、場合により１個またはそれ以上のハロ、Ｃ1〜Ｃ3アルキル、または、Ｃ1〜Ｃ3ハロアルキルで置換され、該Ｃ1〜Ｃ3アルキルまたはＣ1〜Ｃ3ハロアルキルは、場合によりさらにり１個またはそれ以上のＣ1〜Ｃ3アルコキシで置換され；
Ｒhは、水素、Ｃ1〜Ｃ3アルキル、または、Ｃ1〜Ｃ3ハロアルキルであり、ここにおいて該Ｃ1〜Ｃ3アルキルまたはＣ1〜Ｃ3ハロアルキルは、場合により１個またはそれ以上のＣ1〜Ｃ3アルコキシで置換され；
Ｒiは、Ｃ1〜Ｃ3アルキル、または、Ｃ1〜Ｃ3ハロアルキルであり、ここにおいて該Ｃ1〜Ｃ3アルキルまたはＣ1〜Ｃ3ハロアルキルは、場合により１個またはそれ以上のＯＲaで置換され；
Ｒjは、アリールまたはヘテロアリールであり、ここにおいて該アリールまたはヘテロアリールは、場合により１個またはそれ以上のＣ1〜Ｃ3アルキル、ＯＲa、ハロまたはＣＮで置換され；
Ａは、ハロ、ＣＮ、ＯＲa、またはＮＲbＲcである。
本発明の一実施態様は、遊離塩基、または製薬上許容できる塩、溶媒和物、またはその塩の溶媒和物としての式Iで示される化合物を提供し、
式中、
Ｒ1は、水素、Ｃ1〜Ｃ3ハロアルキル、ＳＯ2ＮＲbＲc、Ｃ（Ｏ）ＮＲbＲc、ＣＨ2ＮＲbＲc、ＣＨ2ＯＲh、またはＳＯ2Ｒiであり；
Ｒ2およびＲ4は、独立して、水素、ハロ、ＣＮ、ＮＯ2、Ｃ1〜Ｃ3アルキル、Ｃ1〜Ｃ3ハロアルキル、ＯＲa、Ｃ（Ｏ）ＮＲbＲc、ＣＨ2ＮＲbＲc、ＣＨ2ＯＲh、およびＳＯ2Ｒiから選択され；
Ｒ3およびＲ5は、独立して、水素およびＣ1〜Ｃ3ハロアルキルから選択され；
Ｒ6およびＲ7は、独立して、水素、Ｃ1〜Ｃ6アルキルおよびヘテロアリールから選択され、該Ｃ1〜Ｃ6アルキルおよびヘテロアリールは、場合により１個またはそれ以上のＡで置換され；
Ｒaは、Ｃ1〜Ｃ3アルキルまたはＣ1〜Ｃ3ハロアルキルであり；
ＲbおよびＲcは、独立して、Ｃ1〜Ｃ6アルキルおよびＣ1〜Ｃ6ハロアルキルから選択され；または
ＲbおよびＲcは、それらが結合している原子と一緒になって、Ｎ、ＯまたはＳから選択される１個またはそれ以上のヘテロ原子を含む４、５または６員の複素環を形成してもよく、ここにおいて該複素環は、場合により１個またはそれ以上のハロ、Ｃ1〜Ｃ3アルキル、または、Ｃ1〜Ｃ3ハロアルキルで置換され、該Ｃ1〜Ｃ3アルキルまたはＣ1〜Ｃ3ハロアルキルは、場合によりさらにり１個またはそれ以上のＣ1〜Ｃ3アルコキシで置換され；
Ｒhは、Ｃ1〜Ｃ3アルキルまたはＣ1〜Ｃ3ハロアルキルであり；
Ｒiは、Ｃ1〜Ｃ3アルキルまたはＣ1〜Ｃ3ハロアルキルであり；
Ａは、ハロ、ＣＮ、ＯＲa、またはＮＲbＲcである。
その他の本発明の実施態様は、遊離塩基、または製薬上許容できる塩、溶媒和物、またはその塩の溶媒和物としての式Ｉで示される化合物を提供し、
式中、
Ｒ1は、水素、Ｃ1〜Ｃ3ハロアルキル、ＳＯ2ＮＲbＲc、Ｃ（Ｏ）ＮＲbＲc、ＣＨ2ＮＲbＲc、またはＳＯ2Ｒiであり；
Ｒ2およびＲ4は、独立して、水素、Ｃ1〜Ｃ3ハロアルキル、ＣＨ2ＯＲh、およびＳＯ2Ｒiから選択され；
Ｒ3およびＲ5は、独立して、水素およびＣ1〜Ｃ3ハロアルキルから選択され；
Ｒ6およびＲ7は、独立して、水素およびＣ1〜Ｃ6アルキルから選択され、該Ｃ1〜Ｃ6アルキルは、場合により１個またはそれ以上のＡで置換され；
Ｒaは、Ｃ1〜Ｃ3アルキルであり；
ＲbおよびＲcは、独立して、Ｃ1〜Ｃ6アルキルであり；または
ＲbおよびＲcは、それらが結合している原子と一緒になって、ＮまたはＯから選択される１個またはそれ以上のヘテロ原子を含む６員の複素環を形成してもよく、ここにおいて該複素環は、場合により１個のＣ1〜Ｃ3アルキルで置換され；
Ｒhは、Ｃ1〜Ｃ3ハロアルキルであり；
Ｒiは、Ｃ1〜Ｃ3アルキルであり；
Ａは、ＯＲaである。
さらにその他の本発明の実施態様は、遊離塩基、または製薬上許容できる塩、溶媒和物、またはその塩の溶媒和物としての式Ｉで示される化合物を提供し、式中、
Ｒ1は、水素、Ｃ1〜Ｃ3アルキル、Ｃ1〜Ｃ3ハロアルキル、ＯＲa、ＳＯ2ＮＲbＲc、Ｃ（Ｏ）ＮＲbＲc、ＣＨ2ＮＲbＲc、ＣＨ2ＯＲh、ＳＯ2Ｒi、およびＣ（Ｏ）Ｒjから選択され；
Ｒ2およびＲ4は、独立して、水素、ハロ、Ｃ1〜Ｃ3アルキル、Ｃ1〜Ｃ3ハロアルキル、ＯＲa、ＳＯ2ＮＲbＲc、Ｃ（Ｏ）ＮＲbＲc、ＣＨ2ＮＲbＲc、ＣＨ2ＯＲh、ＳＯ2Ｒi、およびＣ（Ｏ）Ｒjから選択され；
Ｒ3およびＲ5は、独立して、水素、Ｃ1〜Ｃ3アルキル、およびＣ1〜Ｃ3ハロアルキルから選択され；
Ｒ6およびＲ7は、独立して、水素、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルキルアリール、アリール、およびヘテロアリールから選択され、該Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルキルアリール、アリール、およびヘテロアリールは、場合により１個またはそれ以上のＡで置換され；または
Ｒ6およびＲ7は、それらが結合している原子と一緒になって、Ｎ、ＯまたはＳから選択される１個またはそれ以上のヘテロ原子を含む４、５、６または７員の複素環を形成してもよく、ここにおいて該複素環は、場合により１個またはそれ以上のハロ、Ｃ1〜Ｃ3アルキル、またはＣ1〜Ｃ3ハロアルキルで置換され、該Ｃ1〜Ｃ3アルキルまたはＣ1〜Ｃ3ハロ
アルキルは、場合によりさらにり１個またはそれ以上のＲjまたはＡで置換され；
Ｒaは、水素、Ｃ1〜Ｃ3アルキル、または、Ｃ1〜Ｃ3ハロアルキルであり、該Ｃ1〜Ｃ3アルキルまたはＣ1〜Ｃ3ハロアルキルは、場合により１個またはそれ以上のＣ1〜Ｃ3アルコキシで置換され；
ＲbおよびＲcは、独立して、水素、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、およびＣ1〜Ｃ6ハロアルキルから選択され、該Ｃ1〜Ｃ6アルキルまたはＣ1〜Ｃ6ハロアルキルは、場合により１個またはそれ以上のＯＲaまたはＮＲdＲeで置換され；または
ＲbおよびＲcは、それらが結合している原子と一緒になって、Ｎ、ＯまたはＳから選択される１個またはそれ以上のヘテロ原子を含む４、５または６員の複素環を形成しても
よく、ここにおいて該複素環は、場合により１個またはそれ以上のハロ、Ｃ1〜Ｃ3アルキルまたはＣ1〜Ｃ3ハロアルキルで置換され、該Ｃ1〜Ｃ3アルキルまたはＣ1〜Ｃ3ハロアルキルは、場合によりさらにり１個またはそれ以上のＣ1〜Ｃ3アルコキシで置換され、ここにおいて、任意の硫黄原子は、場合により−ＳＯ2−に酸化され；
ＲdおよびＲeは、独立して、水素、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、およびＣ1〜Ｃ6ハロアルキルから選択され、該Ｃ1〜Ｃ6アルキルまたはＣ1〜Ｃ6ハロアルキルは、場合により１個またはそれ以上のＯＲaで置換され；または
ＲdおよびＲeは、それらが結合している原子と一緒になって、Ｎ、ＯまたはＳから選択される１個またはそれ以上のヘテロ原子を含む４、５または６員の複素環を形成してもよく、ここにおいて該複素環は、場合により１個またはそれ以上のハロ、Ｃ1〜Ｃ3アルキル、または、Ｃ1〜Ｃ3ハロアルキルで置換され、該Ｃ1〜Ｃ3アルキルまたはＣ1〜Ｃ3ハロアルキルは、場合によりさらにり１個またはそれ以上のＣ1〜Ｃ3アルコキシで置換され；
Ｒhは、水素、Ｃ1〜Ｃ3アルキル、またはＣ1〜Ｃ3ハロアルキルであり、ここにおいて該Ｃ1〜Ｃ3アルキルまたはＣ1〜Ｃ3ハロアルキルは、場合により１個またはそれ以上のＣ1〜Ｃ3アルコキシで置換され；
Ｒiは、Ｃ1〜Ｃ3アルキルまたはＣ1〜Ｃ3ハロアルキルであり、ここにおいて該Ｃ1〜Ｃ3アルキルまたはＣ1〜Ｃ3ハロアルキルは、場合により１個またはそれ以上のＯＲaで置換され；
Ｒjは、アリールまたはヘテロアリールであり、ここにおいて該アリールまたはヘテロアリールは、場合により１個またはそれ以上のＣ1〜Ｃ3アルキル、ＯＲa、ハロまたはＣＮで置換され；
Ａは、ハロ、ＣＮ、ＯＲa、または、ＮＲbＲcである。
本発明のその他の実施態様は、遊離塩基、または製薬上許容できる塩、溶媒和物、またはその塩の溶媒和物としての式Ｉで示される化合物に関し、式中、
Ｒ1は、水素、Ｃ1〜Ｃ3ハロアルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＲbＲc、ＣＨ2ＮＲbＲc、ＳＯ2Ｒi、およびＳＯ2ＲbＲcから選択され；
Ｒ2およびＲ4は、独立して、水素、ハロ、Ｃ1〜Ｃ3ハロアルキル、ＯＲa、ＣＨ2ＮＲbＲc、ＣＨ2ＯＲh、およびＳＯ2Ｒiから選択され；
Ｒ3およびＲ5は、独立して、水素またはＣ1〜Ｃ3ハロアルキルから選択され；
Ｒ6およびＲ7は、独立して、水素、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルキルアリール、アリール、およびヘテロアリールから選択され、該Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルキルアリール、アリール、およびヘテロアリールは、場合により１個またはそれ以上のＡで置換され；または、
Ｒ6およびＲ7は、それらが結合している原子と一緒になって、Ｎ、ＯまたはＳから選択される１個またはそれ以上のヘテロ原子を含む４、５、６または７員の複素環を形成してもよく、ここにおいて該複素環は、場合により１個またはそれ以上のハロ、Ｃ1〜Ｃ3アルキル、またはＣ1〜Ｃ3ハロアルキルで置換され、該Ｃ1〜Ｃ3アルキルまたはＣ1〜Ｃ3ハロアルキルは、場合によりさらにり１個またはそれ以上のＲjまたはＡで置換され；
Ｒaは、Ｃ1〜Ｃ3アルキルであり；
ＲbおよびＲcは、独立して、水素、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、およびＣ1〜Ｃ6ハロアルキルから選択され；または
ＲbおよびＲcは、それらが結合している原子と一緒になって、Ｎ、ＯまたはＳから選択される１個またはそれ以上のヘテロ原子を含む４、５または６員の複素環を形成してもよく、ここにおいて該複素環は、場合により１個またはそれ以上のハロ、Ｃ1〜Ｃ3アルキル、または、Ｃ1〜Ｃ3ハロアルキルで置換され、該Ｃ1〜Ｃ3アルキルまたはＣ1〜Ｃ3ハロアルキルは、場合によりさらにり１個またはそれ以上のＣ1〜Ｃ3アルコキシで置換され、ここにおいて、任意の硫黄原子は、場合により−ＳＯ2−に酸化され；
Ｒhは、Ｃ1〜Ｃ3ハロアルキルであり；
Ｒiは、Ｃ1〜Ｃ3アルキルであり；
Ｒjは、アリールまたはヘテロアリールであり、ここにおいて該アリールまたはヘテロアリールは、場合により１個またはそれ以上のＣ1〜Ｃ3アルキル、ＯＲa、ハロまたはＣＮで置換され；
Ａは、ハロ、ＣＮまたはＯＲaである。
本発明の一実施態様によれば、Ｒ2およびＲ3は水素である。
本発明のさらなる実施態様は、遊離塩基、または製薬上許容できる塩、溶媒和物、またはその塩の溶媒和物としての式Ｉで示される化合物を提供し、
式中、
Ｒ1は、水素、Ｃ1〜Ｃ3ハロアルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＲbＲc、ＣＨ2ＮＲbＲc、ＳＯ2Ｒi、およびＳＯ2ＲbＲcから選択され；
Ｒ2およびＲ4は、独立して、水素、ハロ、Ｃ1〜Ｃ3ハロアルキル、ＯＲa、ＣＨ2ＮＲbＲc、ＣＨ2ＯＲh、およびＳＯ2Ｒiから選択され；
Ｒ6およびＲ7は、独立して、水素、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルキルアリール、アリール、および、ヘテロアリールから選択され、該Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルキルアリール、アリール、およびヘテロアリールは、場合により１個またはそれ以上のＡで置換され；または
Ｒ6およびＲ7は、それらが結合している原子と一緒になって、Ｎ、ＯまたはＳから選択される１個またはそれ以上のヘテロ原子を含む４、５、６または７員の複素環を形成してもよく、ここにおいて該複素環は、場合により１個またはそれ以上のハロ、Ｃ1〜Ｃ3アルキル、またはＣ1〜Ｃ3ハロアルキルで置換され、該Ｃ1〜Ｃ3アルキルまたはＣ1〜Ｃ3ハロアルキルは、場合によりさらにり１個またはそれ以上のＲjまたはＡで置換され；
Ｒaは、Ｃ1〜Ｃ3アルキルであり；
ＲbおよびＲcは、独立して、水素、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、およびＣ1〜Ｃ6ハロアルキルから選択され；または
ＲbおよびＲcは、それらが結合している原子と一緒になって、Ｎ、ＯまたはＳから選択される１個またはそれ以上のヘテロ原子を含む４、５または６員の複素環を形成してもよく、ここにおいて該複素環は、場合により１個またはそれ以上のハロ、Ｃ1〜Ｃ3アルキル、またはＣ1〜Ｃ3ハロアルキルで置換され、該Ｃ1〜Ｃ3アルキルまたはＣ1〜Ｃ3ハロアルキルは、場合によりさらにり１個またはそれ以上のＣ1〜Ｃ3アルコキシで置換され、ここにおいて、任意の硫黄原子は、場合により−ＳＯ2−に酸化され；
Ｒhは、Ｃ1〜Ｃ3ハロアルキルであり；
Ｒiは、Ｃ1〜Ｃ3アルキルであり；
Ｒjは、アリールまたはヘテロアリールであり、ここにおいて該アリールまたはヘテロアリールは、場合により１個またはそれ以上のＣ1〜Ｃ3アルキル、ＯＲa、ハロまたはＣＮで置換され；
Ａは、ハロ、ＣＮまたはＯＲaである。
本発明のその他の実施態様は、式Ｉで示される化合物に関し、ここにおいてＲ6およびＲ7は、独立して、水素およびＣ1〜Ｃ6アルキルから選択され、該Ｃ1〜Ｃ6アルキルは、
１個のＯＲaで置換されており、Ｒaは、Ｃ1〜Ｃ3アルキルである。さらにその他の本発明の実施態様によれば、前記Ｃ1〜Ｃ6アルキルはプロピルであり、Ｒaはメチルである。
本発明のさらなる実施態様によれば、Ｒ6またはＲ7内の前記Ｃ1〜Ｃ6アルキルアルキルは、Ｃ1〜Ｃ3アルキルアリールである。さらにその他の実施態様によれば、前記Ｃ1〜Ｃ3アルキルアリールは、メチルフェニルである。
本発明はまた、遊離塩基、または、製薬上許容できる塩溶媒和物、または、それらの塩の溶媒和物としての、以下から選択される化合物に関する：
Ｎ−（３−メトキシプロピル）−２−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキサミド塩酸塩；
Ｎ−（３−メトキシプロピル）−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキサミド塩酸塩；
Ｎ−（３−メトキシプロピル）−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキサミド塩酸塩；
Ｎ−（３−メトキシプロピル）−２−｛３−［（２，２，３，３−テトラフルオロプロポキシ）メチル］フェニル｝−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキサミド塩酸塩；
Ｎ−（３−メトキシプロピル）−２−［４−（モルホリン−４−イルメチル）フェニル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキサミド塩酸塩；
Ｎ−（３−メトキシプロピル）−２−｛４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］フェニル｝−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキサミド塩酸塩；
Ｎ−（３−メトキシプロピル）−２−［４−（モルホリン−４−イルカルボニル）フェニル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキサミド塩酸塩；
２−［３−フルオロ−４−（モルホリン−４−イルメチル）フェニル］−Ｎ−（３−メトキシプロピル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキサミド塩酸塩；
２−［３−メトキシ−４−（モルホリン−４−イルメチル）フェニル］−Ｎ−（３−メトキシプロピル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキサミド塩酸塩；
Ｎ−（３−メトキシプロピル）−２−［４−（モルホリン−４−イルメチル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキサミド塩酸塩；
Ｎ−（３−メトキシプロピル）−２−［４−（ピロリジン−１−イルスルホニル）フェニル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキサミド塩酸塩；
Ｎ−（３−メトキシプロピル）−２−｛４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）スルホニル］フェニル｝−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキサミド塩酸塩；
２−｛４−［（１，１−ジオキシドチオモルホリン−４−イル）メチル］フェニル｝−Ｎ−（３−メトキシプロピル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキサミド塩酸塩；
Ｎ−（３−メトキシプロピル）−２−［４−（ピペリジン−１−イルメチル）フェニル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキサミド塩酸塩；
Ｎ−（３−メトキシプロピル）−２−［３−（モルホリン−４−イルメチル）フェニル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキサミド塩酸塩；
Ｎ−（３−メトキシプロピル）−２−｛３−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］フェニル｝−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキサミド塩酸塩；
２−｛４−［（ジプロピルアミノ）スルホニル］フェニル｝−Ｎ−（３−メトキシプロピル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキサミド塩酸塩；
Ｎ−（３−メトキシプロピル）−２−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキサミド塩酸塩；
Ｎ−（３−メトキシプロピル）−２−［３−（メチルスルホニル）フェニル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキサミド塩酸塩；
２−［４−（モルホリン−４−イルメチル）フェニル］−Ｎ−ピリジン−３−イル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキサミド；
Ｎ−シクロペンチル−８−［４−（モルホリン−４−イルメチル）フェニル］−２，７，９−トリアザビシクロ［４．３．０］ノナ−１，３，５，７−テトラエン−５−カルボキサミド；
Ｎ−（３−メトキシベンジル）−２−［４−（モルホリン−４−イルメチル）フェニル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキサミド；および、
３−［４−（｛２−［４−（モルホリン−４−イルメチル）フェニル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル｝カルボニル）ピペラジン−１−イル］プロパンニトリル。
本発明はまた、以下から選択される化合物に関する：
７−クロロ−２−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；
７−クロロ−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；
７−クロロ−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；
７−クロロ−２−｛３−［（２，２，３，３−テトラフルオロプロポキシ）メチル］フェニル｝−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；
４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）安息香酸メチル；
７−ヨード−２−［４−（モルホリン−４−イルメチル）フェニル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；
４−（７−クロロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）安息香酸メチル；
４−（７−クロロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）安息香酸；
７−クロロ−２−［４−（モルホリン−４−イルカルボニル）フェニル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；
７−クロロ−２−［４−（モルホリン−４−イルメチル）フェニル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；
７−クロロ−２−［３−フルオロ−４−（モルホリン−４−イルメチル）フェニル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；
７−クロロ−２−［３−メトキシ−４−（モルホリン−４−イルメチル）フェニル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；
７−クロロ−２−［４−（モルホリン−４−イルメチル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；
７−クロロ−２−［４−（ピロリジン−１−イルスルホニル）フェニル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；
７−クロロ−２−｛４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）スルホニル］フェニル｝−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；
７−クロロ−２−｛４−［（１，１−ジオキシドチオモルホリン−４−イル）メチル］フェニル｝−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；
７−クロロ−２−［４−（ピペリジン−１−イルメチル）フェニル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；
７−クロロ−２−［３−（モルホリン−４−イルメチル）フェニル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；
７−クロロ−２−｛３−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］フェニル｝−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；
４−（７−クロロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジプロピルベンゼンスルホンアミド；
７−クロロ−２−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；
７−クロロ−２−［３−（メチルスルホニル）フェニル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；および、
メチル８−［４−（モルホリン−４−イルメチル）フェニル］−２，７，９−トリアザビシクロ［４．３．０］ノナ−１，３，５，７−テトラエン−５−カルボキシラート。
これらの化合物およびそれに続く化合物は、式Ｉで示される化合物の製造における中間体として有用である。
本発明を説明するために、本明細書および請求項で用いられる様々な用語の定義を以下に列挙する。
本明細書における用語「アルキル」は、直鎖アルキル基および分岐鎖アルキル基の両方を含み、加えて環状アルキル基も含む。Ｃ1〜Ｃ3アルキルという用語は、１〜３個の炭素原子を有し、これらに限定されないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、または、シクロプロピルであり得る。Ｃ1〜Ｃ6アルキルという用語は、１〜６個の炭素原子を有し、例えば、これらに限定されないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｉ−ペンチル、ｔ−ペンチル、ｎｅｏ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｉ−ヘキシル、シクロペンチル、または、シクロヘキシルであり得る。
用語「Ｃ1〜Ｃ3アルコキシ」は、直鎖および分岐鎖の両方を含む。用語「Ｃ1〜Ｃ3アルコキシ」は、１〜３個の炭素原子を有し、これらに限定されないが、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、またはｉ−プロポキシであり得る。
用語「ハロ」または「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素、およびヨウ素を意味する。
用語「ハロアルキル」は、１個または数種の水素置換基がハロゲン置換基で置き換わっている上記で定義したようなアルキル基を意味する（ここにおいてハロゲンという用語は上記で定義された通り）。
用語「アリール」は、少なくとも１個の不飽和芳香環を含む、場合により置換された単環式または二環式炭化水素の環系を意味する。「アリール」は、Ｃ5〜Ｃ7シクロアルキル環と縮合して二環式炭化水素の環系を形成してもよい。用語「アリール」の例と適切な意味は、これらに制限されないが、フェニル、ナフチル、インダニル、または、テトラリニル（ｔｅｔｒａｌｉｎｙｌ）が挙げられる。
用語「Ｃ1〜Ｃ6アルキルアリール」は、置換されたアルキルアリール基、および、非置換のアルキルアリール基の両方を含み、これらはアルキルおよび／またはアリール上で置換されていてもよく、例えば、これらに限定されないが、ベンジル、メチルフェニル、または、エチルフェニルが挙げられる。
本明細書で用いられる「ヘテロアリール」は、環の構成要素として少なくとも１個のヘテロ原子を有する芳香族系複素環を意味し、ヘテロ原子は、例えば、硫黄、酸素、または、窒素である。ヘテロアリール基としては、単環式および多環式（例えば、２、３または４個の縮合環）系が挙げられる。ヘテロアリール基の例としては、これらに限定されないが、ピリジル（すなわちピリジニル）、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、フリル（すなわちフラニル）、キノリル、イソキノリル、チエニル、イミダゾリル、チアゾリル、インドリル、ピロリル（ｐｙｒｒｙｌ）、オキサゾリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンズチアゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、インダゾリル、１,２,４−チアジアゾリル、イソチアゾリル、ベンゾチエニル、プリニル、カルバゾリル、フルオレノニル（ｆｌｕｏｒｅｎｏｎｙｌ）、ベンゾイミダゾリル、インドリニルなどが挙げられる。いくつかの実施態様において、ヘテロアリール基は、１〜約２０個の炭素原子を有し、さらなる実施態様において、約３〜約２０個の炭素原子を有する。いくつかの実施態様において、ヘテロアリール基は、３〜約１４、４〜約１４、３〜約７、または、５〜６個の環を形成する原子を含む。いくつかの実施態様において、ヘテロアリールまたは複素環式芳香族基は、１〜約４、１〜約３、または、１〜２個のヘテロ原子を有する。いくつかの実施態様において、ヘテロアリールまたは複素環式芳香族基は、１個のヘテロ原子を有する。
用語「独立してＮ、Ｏ、または、Ｓから選択される１個またはそれ以上のヘテロ原子を含む４、５、６または７員の複素環」は、飽和した、または部分的に飽和した一または二環式複素環を意味し、これらは場合によりカルボニル官能性を含んでいてもよく、例えば、これらに限定されないが、アゼチジニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピペリドニル（ｐｉｐｅｒｉｄｏｎｙｌ）、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピロリジニル、ピロリニル、１−メチル−１，４−ジアゼパン、テトラヒドロピラニル、または、チオモルホリニルが挙げられる。複素環がＳまたはＮから選択されるヘテロ原子を含む場合において、これらの原子は、場合により酸化された形態であってもよい。
用語「塩酸塩」は、一塩酸塩、二塩酸塩、三塩酸塩、および四塩酸塩を含む。
本発明の化合物の適切な製薬上許容できる塩は、例えば酸付加塩であり、例えば無機酸または有機酸である。加えて、本発明の化合物の適切な製薬上許容できる塩は、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、または、生理的に許容できるカチオンを与える有機塩基との塩である。
式Ｉで示される化合物のいくつかは、立体中でおよび／または幾何異性中心（ＥおよびＺ異性体）を有するものでもよく、当然のことながら本発明は、このようなあらゆる光学異性体、ジアステレオ異性体および幾何異性体を包含する。
本発明は、上記で定義されたような式Ｉで示される化合物およびそれらの塩の使用に関する。医薬組成物で使用するための塩は製薬上許容できる塩となるが、その他の塩も式Ｉで示される化合物の製造において有用な場合がある。
当然のことながら、本発明は、式Ｉで示される化合物のありとあらゆる互変異性型に関する。
本発明の目的は、治療用途のための式Ｉで示される化合物を提供することであり、特に、ヒトを含む哺乳動物におけるグリコーゲンシンターゼキナーゼ−３（ＧＳＫ３）に関連する状態の予防および／または治療に有用な化合物を提供することである。特に、ＧＳＫ−３への選択的な親和性を示す式Ｉで示される化合物である。
製造方法
本発明のその他の側面は、それらの遊離塩基または製薬上許容できる塩としての式Ｉで示される化合物の製造方法を提供することである。以下に示すこのような方法の説明全体において当然ながら、有機合成の当業者であれば容易に理解するような方法で、必要に応じて様々な反応物および中間体に適切な保護基を付加し、その後それらを除去する。このような保護基を用いるための従来の手法および適切な保護基の例は、例えば、“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”，Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ，Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，ワイリー−インターサイエンス（Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ），ニューヨーク，１９９９で説明されている。
当然のことながら、本発明の化合物における様々な環の置換基のうちいくつかは、上述のプロセスの前に、またはその直後のいずれかにおいて、標準的な芳香族置換反応によって導入してもよいし、または従来の官能基の修飾によって生成してもよく、そのようなものとして本発明の方法の側面に含まれる。このような反応および修飾としては、例えば、芳香族置換反応による置換基の導入、置換基の還元、置換基のアルキル化、および、置換基の酸化が挙げられる。このような手法のための試薬および反応条件は化学技術においてよく知られている。芳香族置換反応の特定の例としては、濃硝酸を用いたニトロ基の導入、フリーデル・クラフツ条件下で例えばハロゲン化アシル、および、ルイス酸（例えば、三塩化アルミニウム）を用いたアシル基の導入；フリーデル・クラフツ条件下でハロゲン化アルキル、および、ルイス酸（例えば、三塩化アルミニウム）を用いたアルキル基の導入；および、ハロゲノ基の導入が挙げられる。修飾の特定の例としては、例えばニッケル触媒との接触水素化によるニトロ基のアミノ基への還元、または、塩酸の存在下での加熱を用いた鉄での処理；アルキルチオのアルキルスルフィニルまたはアルキルスルホニルへの酸化が挙げられる。
中間体の製造方法
中間体（式中Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、ＲbおよびＲcは、特に他の規定がない限り、式Ｉで定義された通りである）の製造方法は、以下を含む：
Figure 2009510162
 （ｉ）中間体ＩＶを得るためにジアミンＩＩとタイプＩＩＩのカルボン酸とを縮合してもよく、この縮合は、以下によってなされる：（ａ）第一に、ＩＩとＩＩＩとを、適切な触媒、例えばｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート、または、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートの存在下で、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、または、それらの混合物のような溶媒中で反応させる。適切な塩基、例えばＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを反応で使用でき、反応は０℃〜＋２０℃の温度範囲で行うことができる。
（ｂ）第二に、得られた中間体を、適切な有機酸、例えば酢酸中で、＋１５０℃〜＋２００℃の温度範囲で、オイルバスまたはマイクロ波オーブンを用いて加熱する。
Figure 2009510162
 （ｉｉ）タイプＩＶの化合物のタイプＶの塩化物への変換は、（ａ）第一に、ＩＶと適切な酸化剤、例えばｍ−クロロ過安息香酸とを、適切な溶媒、例えば酢酸中で、＋２０℃〜＋３０℃の温度範囲で反応させること；（ｂ）第二に、形成された中間体と未希釈のオキシ塩化リンとを、＋１００℃〜＋１５０℃の温度範囲で、オイルバスまたはマイクロ波オーブンを用いて反応させることによって達成できる。
Figure 2009510162
 （ｉｉｉ）タイプＶａのエステル（Ｖ、ここにおいてＲ1はＣＯ2Ｒであり、ここにおいてＲはメチルである）のそれに対応する酸ＶＩへの加水分解は、適切な塩基、例えばリチウム、ナトリウム、または、水酸化カリウム、または、炭酸カリウムと、水、および、適切な共溶媒(co-solvent)、例えばテトラヒドロフランまたはメタノールの混合物中で、＋２０℃〜＋１２０℃の温度範囲で、オイルバスまたはマイクロ波オーブンを用いて反応させることによって達成することができる。
Figure 2009510162
 （ｉｖ）対応する酸ＶＩおよびアミンＶＩＩからのタイプＶＩＩＩのアミドの形成は、ＶＩとＶＩＩとを、適切な触媒、例えばｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート、または、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートの存在下で、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、または、それらの混合物のような溶媒中で反応させることによって行うことができる。適切な塩基、例えばＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを使用でき、反応は０℃〜＋２０℃の温度範囲で行うことができる。あるいは、第一に、ジメチルアセトアミドのような溶媒中のＶＩの溶液と、１，１’−カルボニルビス（１Ｈ−イミダゾール）とを＋８０℃〜＋１２０℃の温度範囲で反応させ、続いて、オイルバスまたはマイクロ波オーブンを用いて、＋１００℃〜＋１５０℃の温度範囲でアミンＶＩＩと反応させてもよい。
Figure 2009510162
 （ｖ）タイプＶＩＩＩの化合物は、適切な還元剤、例えばボランと、適切な溶媒、例えばテトラヒドロフラン中で、０℃〜＋６０℃の温度範囲で反応させることによってタイプＩＸの化合物に変換することができる。
Figure 2009510162
 （ｖｉ）タイプＶの化合物は、それに対応するヨウ化物Ｘに変換することができ、これは、（ａ）第一に、適切な溶媒、例えばジエチルエーテル中でＨＣｌで処理して、塩酸塩を得ること、および、（ｂ）第二に、この塩とＮａＩとを、適切な溶媒、例えばアセトニトリル中で、＋１５０℃〜＋１７５℃の温度範囲で、オイルバスまたはマイクロ波オーブンを用いて反応させることによってなされる。
Figure 2009510162
 （ｖｉｉ）タイプＶａまたはＸａの化合物は、以下に従ってアミンＸＩと反応させることによってタイプＸＩＩのカルボキサミドに変換することもできる（式中Ｒはアルキルであり、例えばメチルまたはエチルである）。
（ａ）この反応は、適切な触媒、例えばＰｄＣｌ2（ｄｐｐｆ）、適切なアミン共試薬（co-reagent）、例えば１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エンおよびイミダゾール、およびヘキサカルボニルモリブデンの存在下で、ＴＨＦのような適切な溶媒中でマイクロ波オーブンで＋１２５℃〜＋１７５℃の範囲の温度に加熱することによって行うことができる；
（ｂ）この反応は、オートクレーブ中で、適切な触媒、例えばＰｄ（ＯＡｃ）2／１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン、または、ＰｄＣｌ2（ＢＩＮＡＰ）の存在下で、圧力１〜５ｂａｒの一酸化炭素下で、適切な溶媒、例えばジオキサン中で、＋８０℃〜＋１２０℃の温度範囲で行うことができる。
Figure 2009510162
 （ｖｉｉｉ）タイプＸＩＩのエステルの対応する酸ＸＩＩＩへの加水分解は、ＶａのＶＩへの変換に関して上述と同様に行うことができる。
最終生成物の製造方法
本発明のその他の目的は、一般式Ｉで示される化合物（式中Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、ＲbおよびＲcは、特に他の規定がない限り、式Ｉで定義された通りである）の製造方法であり、本方法は、以下を含む：
Figure 2009510162
 （ｉ）タイプＶまたはＸの化合物を、ＸＩＩを得るためのＶａまたはＸａとＸＩとの反応で上述したと同様に、アミンＸＩとカップリングさせて、タイプＩの化合物を得るｋとができる。
Figure 2009510162
 （ｉｉ）タイプＸＩＩのエステルを、タイプＩａの化合物（Ｉ、Ａ＝ＣＯＮＲbＲc）に変換することができ、この変換は、（ａ）第一に、未希釈のタイプＸＩＩのエステルを、オイルバスまたはマイクロ波オーブンを用いて＋１８０℃〜＋２２０℃の温度範囲で、アミンＶＩＩと共に加熱すること、および、（ｂ）第二に、冷却した後、適切な触媒、例えばｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート、または、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートを添加して、この反応を０℃〜＋２０℃の温度範囲で継続することによってなされる。
Figure 2009510162
 （ｉｉｉ）Ｉａを得るためのタイプＸＩＩＩのカルボン酸とタイプＶＩＩのアミンとのカップリングは、ＶＩおよびＶＩＩからＶＩＩＩの製造で上述したと同様に行うことができる。
その結果として、本発明の一側面において、式Ｉで示される化合物（式中Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、ＲbおよびＲcは、特に他の規定がない限り式Ｉで定義された通りである）の製造方法が提供され、本方法は、以下を含む：
（ｉ）タイプＶまたはＸの化合物とアミンＸＩとを、ヘキサカルボニルモリブデン、または、一酸化炭素ガスを用いて、場合によりアミン共試薬を添加して金属触媒下のカルボニル化によりカップリングさせる。
（ｉｉ）タイプＸＩＩのエステルは、第一に、ＸＩＩと未希釈のアミンＶＩＩとを加熱し、続いて適切な触媒を添加し、反応を継続することによって、アミンＶＩＩとカップリングさせてタイプＩａの化合物（Ｉ、Ａ＝ＣＯＮＲbＲc）を得てもよい。
（ｉｉｉ）またタイプＩａのアミドの形成も、タイプＸＩＩＩのカルボン酸とタイプＶＩＩのアミンとを、適切な触媒の存在下で、任意にアミン塩基を添加して反応させることによっても行うことができる。あるいは、まず酸ＸＩＩＩと活性化剤とを反応させ、続いて上記アミンと反応させてもよい。
式Ｉで示される化合物の塩酸塩は、式Ｉで示される化合物を、０℃〜＋２５℃の温度範囲で、適切な溶媒、例えばジクロロメタン、テトラヒドロフラン、または、ジクロロメタン／メタノール混合物中で塩酸で処理することによって得ることができる。
一般的な方法
用いられるあらゆる溶媒は分析グレードであり、市販の無水の溶媒を反応に型どおりに用いた。反応は、典型的には窒素またはアルゴンの不活性雰囲気下で行った。
1Ｈおよび13ＣＮＭＲスペクトルを、プロトンに関して４００ＭＨｚで、フッ素１９に関して３７６ＭＨｚ、および、炭素１３に関して１００ＭＨｚで記録したが、これは、５ｍｍのＺ−グラディエントを有するＢＢＯプローブヘッドを備えたバリアン（Ｖａｒｉａｎ）のユニティ（Ｕｎｉｔｙ）＋４００ＮＭＲスペクトロメーター、または、６０μｌのＺ−グラディエントを有するデュアルインバースフロープローブヘッドを備えたブルカー（Ｂｒｕｋｅｒ）のアドバンス（Ａｖａｎｃｅ）４００ＮＭＲスペクトロメーター、または、Ｚ−グラディエントを有する４つの核からなるプローブヘッドを備えたブルカーのＤＰＸ４００ＮＭＲスペクトロメーター、または、５ｍｍのＺ−グラディエントを有するＢＢＩプローブヘッドを備えたブルカーのアドバンス６００ＮＭＲスペクトロメーターのいずれかでなされた。実施例において特に規定がない限り、スペクトルを、プロトンに関して４００ＭＨｚで、炭素１３に関して１００ＭＨｚで記録した。以下の基準シグナルを用いた：ＤＭＳＯ−ｄ6δ２．５０（1Ｈ）、δ３９．５１（13Ｃ）の中心線；ＣＤ3ＯＤδ３.３１（1Ｈ）、または、δ４９.１５（13Ｃ）、ＣＤＣｌ3 δ７.２６（1Ｈ）の中心線、および、ＣＤＣｌ3 δ７７.１６（13Ｃ）の中心線（特に他の指定がない限り）。
マススペクトルを、アライアンス（Ａｌｌｉａｎｃｅ）２７９５（ＬＣ）、および、ＺＱの単一の四重極型質量分析計からなるウォーターズ（Ｗａｔｅｒｓ）のＬＣＭＳ、ウォーターズＰＤＡ２９９６で記録した。マススペクトロメーターに、陽イオンまたは陰イオンモードで稼働させるエレクトロスプレーイオン源（ＥＳＩ）を取り付けた。キャピラリー電圧は３ｋＶであり、コーン電圧は３０Ｖであった。マススペクトロメーターをｍ／ｚ１００〜７００で０.３秒のスキャン時間でスキャンした。分離は、ウォーターズのＸ−テラ（Ｘ−Ｔｅｒｒａ）ＭＳ Ｃ８（３.５μｍ、５０または１００ｍｍ×直径２.１ｍｍ）、または、スキャンテックラボ（ＳｃａｎｔｅｃＬａｂ）から入手したＡＣＥ３ＡＱ（１００ｍｍ×直径２.１ｍｍ）のいずれかで行った。流速をそれぞれ１.０または０.３ｍＬ／分に調節した。カラム温度を４０℃に設定した。中性または酸性の移動相システムを用いて、１００％のＡから始まり（Ａ：９５：５の０.１ＭのＮＨ4ＯＡｃ：ＭｅＣＮ、または、９５：５の８ｍＭのＨＣＯＯＨ：ＭｅＣＮ）、１００％のＢ（ＭｅＣＮ）に終わる直線状の濃度勾配を適用した。
あるいは、マススペクトルを、ウォーターズのＬＣ−ＭＳシステム（サンプルマネージャー２７７７Ｃ、１５２５μのバイナリーポンプ、１５００カラムオーブン、ＺＱ、ＰＤＡ２９９６、および、ＥＬＳ検出器、セデックス（Ｓｅｄｅｘ）８５）で記録した。分離は、ゾルバックス（Ｚｏｒｂａｘ）のカラム（Ｃ８、３.０×５０ｍｍ、３μｍ）を用いて行った。１００％のＡから始まり（Ａ：９５：５の１０ｍＭのＮＨ4ＯＡｃ：ＭｅＯＨ）、１００％のＢ（ＭｅＯＨ）に終わる４分間の直線状の濃度勾配を用いた。ＺＱに連結されたＡＰＰＩ／ＡＰＣＩイオン源を取り付け、ポジティブモードで、ｍ／ｚ１２０〜８００で０.３秒のスキャン時間でスキャンした。ＡＰＰＩリペラーおよびＡＰＣＩコロナをそれぞれ０.８６ｋＶおよび０.８０μＡに設定した。さらに、ＡＰＣＩおよびＡＰＰＩモード両方について脱溶媒温度（３００℃）、脱溶媒ガス（４００Ｌ／時間）、および、コーンガス（５Ｌ／時間）を一定にした。
あるいは、マススペクトルを、アライアンスの２６９０分離モジュールからなるウォーターズのＬＣＭＳ、ウォーターズの２４８７デュアル１吸光度検出器（２２０および２５４ｎｍ）、および、ウォーターズのＺＱの単一の四重極型質量分析計で記録した。マススペクトロメーターに、陽イオンまたは陰イオンモードで稼働させるエレクトロスプレーイオン源（ＥＳＩ）を取り付けた。キャピラリー電圧は３ｋＶであり、コーン電圧は３０Ｖであった。マススペクトロメーターをｍ／ｚ９７〜８００で０.３または０.８秒のスキャン時間でスキャンした。分離を、クロモリス（Ｃｈｒｏｍｏｌｉｔｈ）のパフォーマンス（Ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ）ＲＰ−１８ｅ（１００×４.６ｍｍ）で行った。９５％のＡから始まり（Ａ：０.１％ＨＣＯＯＨ（水溶液））、１００％のＢ（ＭｅＣＮ）に終わる５分間の直線状の濃度勾配を流速２.０ｍＬ／分で適用した。
マイクロ波での加熱は、２４５０ＭＨｚでの連続照射を生じるクリエーター（Ｃｒｅａｔｏｒ）またはスミス（Ｓｍｉｔｈ）シンセサイザーのシングルモードのマイクロ波キャビティ中で行う。
ＨＰＬＣ解析は、Ｇ１３７９Ａマイクロ・バキューム・デガッサー（Ｍｉｃｒｏ Ｖａｃｕｕｍ Ｄｅｇａｓｓｅｒ）、Ｇ１３１２Ａバイナリーポンプ、Ｇ１３６７Ａウェルプレートオートサンプラー、Ｇ１３１６Ａ温度調節タイプのカラムコンパートメント、および、Ｇ１３１５Ｂダイオードアレイ検出器からなるアジレント（Ａｇｉｌｅｎｔ）ＨＰ１０００システムで行った。カラム：Ｘ−テラＭＳ、ウォーターズ、３.０×１００ｍｍ、３．５μｍ。カラム温度を４０℃に設定し、流速を１．０ｍｌ／分に設定した。ダイオードアレイ検出器を２１０〜Ｃ３００ｎｍでスキャンし、処理およびピーク幅をそれぞれ２ｎｍおよび０.０５分間に設定した。１００％のＡから始まり（９５：５の１０ｍＭのＮＨ4ＯＡｃ：ＭｅＣＮ）、１００％のＢ（Ｂ：アセトニトリル）に終わる４分間の直線状の濃度勾配を適用した。
反応後の典型的なワークアップ手順は、酢酸エチルのような溶媒での生成物の抽出、水での洗浄、それに続いてＭｇＳＯ4またはＮａ2ＳＯ4上での有機相の乾燥、ろ過、および、真空での溶液の濃縮で構成された。
薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）は、メルク（Ｍｅｒｃｋ）ＴＬＣ−プレート（シリカゲル６０Ｆ254）で行われ、ＵＶによってスポットを可視化した。フラッシュクロマトグラフィーを、コンビフラッシュ（Ｃｏｍｂｉ Ｆｌａｓｈ（Ｒ））コンパニオン（ＣｏｍｐａｎｉｏｎTM）でレディステップ（ＲｅｄｉＳｅｐTM）順相フラッシュカラムを用いて予備的に形成した。フラッシュクロマトグラフィーに用いられる典型的な溶媒は、クロロホルム／メタノール、ジクロロメタン／メタノール、ヘプタン／酢酸エチル、クロロホルム／メタノール／アンモニア（水）、および、ジクロロメタン／メタノール／アンモニア（水）の混合物であった。ＳＣＸイオン交換カラムは、アイソリュート（Ｉｓｏｌｕｔｅ（Ｒ））カラムで行った。イオン交換カラムを介するクロマトグラフィーは、典型的には、メタノール、または、メタノール中の１０％アンモニアのような溶媒中で行った。分取用クロマトグラフィーは、ダイオードアレイ検出器を備えたウォーターズの自動精製ＨＰＬＣで行った。カラム：ＸテラＭＳＣ８、１９×３００ｍｍ、１０μｍ。ＭｅＣＮ／（９５：５ ０.１ＭのＮＨ4ＯＡｃ：ＭｅＣＮ）の狭い濃度勾配を、２０ｍｌ／分の流速で用いた。あるいは、精製は、ウォーターズのシンメトリー（Ｓｙｍｍｅｔｒｙ（Ｒ））カラム（Ｃ１８、５ｍｍ、１００ｍｍ×１９ｍｍ）を装備した島津ＳＰＤ−１０Ａ ＵＶ−ｖｉｓ．−デテクター-を有するセミプレパラティブ島津（Ｓｈｉｍａｄｚｕ）ＬＣ−８Ａ ＨＰＬＣで達成した。ＭｅＣＮ／ミリＱ水中の０．１％トリフルオロ酢酸の狭い濃度勾配を、１０ｍｌ／分の流速で用いた。
最終生成物の塩酸塩の形成は、典型的には、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン／メタノールなどの溶媒または溶媒の混合物に溶解し、続いて、ジエチルエーテル中の１ＭのＨＣｌを添加することによって行った。
以下の略語を使用した：
ＡＩＢＮ ２，２’−アゾビス（２−メチルプロピオニトリル）；
ａｑ． 水性；
ＣＨ2Ｃｌ2 塩化ジメチル；
ＢＩＮＡＰ ２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビスナフチル；
ＤＢＵ １，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン；
ＤＭＦ Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド；
エーテル ジエチルエーテル；
Ｅｔ2Ｏ ジエチルエーテル；
ＥｔＯＡｃ 酢酸エチル；
ＥｔＯＨ エタノール；
ＨＢＴＵ ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート；
ＨＣｌ 塩酸塩；
ＨＯＡｃ 酢酸；
（ｉ−Ｐｒ）2ＮＥｔ Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン；
ｍ−ＣＰＢＡ ３−クロロペルオキシ安息香酸；
ＭｅＣＮ アセトニトリル；
ＭｅＯＨ メタノール；
ＭｇＳＯ4 硫酸マグネシウム；
Ｍｏ（ＣＯ）6 ヘキサカルボニルモリブデン
ＮａＨＣＯ3 炭酸水素ナトリウム；
ＮａＩ ヨウ化ナトリウム；
Ｎａ2ＳＯ4 硫酸ナトリウム；
Ｎａ2Ｓ2Ｏ3 チオ硫酸ナトリウム
ＮＨ4ＯＡｃ 酢酸アンモニウム；
Ｐｄ（ＯＡｃ）2 二酢酸パラジウム；
ＰｄＣｌ2（ｄｐｐｆ）*ＤＣＭ 塩化物（１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）パラジウム（ＩＩ）のジクロロメタン付加物；
Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2 塩化物１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）；
ＰｄＣｌ2（ＢＩＮＡＰ） 二塩化物２，２’−ビス（ジフェニルホスフィン）−１，１’−ビスナフチルパラジウム（ＩＩ）；
ＰＯＣｌ3 オキシ塩化リン；
ｒ．ｔ． 室温；
ＴＨＦ テトラヒドロフラン。
用いられる出発物質は、商業的な供給源より入手可能なものか、または、文献の手法に従って製造されるかのいずれかであり、これらは報告されている実験データを有するものであった。以下は、製造した出発物質の例である：２−（ベンジルオキシ）−４−クロロ−３−ニトロピリジン：Ａｒｖａｎｉｔｉｓ，Ａ．Ｇ．等，Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ＆Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｌｅｔｔｅｒｓ，２００３，１３，１２５〜１２８。
化合物は、アドバンスト・ケミストリー・デベロップメント社（Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，Ｉｎｃ．，ＡＣＤ／Ｌａｂｓ，オンタリオ州トロント，カナダ，www.acdlabs.com，２００４）製のＡＣＤ／ＮＡＭＥのバージョン８．０８、ソフトウェア、または、ＩＵＰＡＣ名称を得るためのオープンアイ・レキシケム（Ｏｐｅｎｅｙｅ ｌｅｘｉｃｈｅｍ）のバージョン１．４（著作権（Ｃ）１９９７〜２００６，オープンアイ・サイエンティフィック・ソフトウェア（ＯｐｅｎＥｙｅ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ｓｏｆｔｗａｒｅ），サンタフェ，ニューメキシコ州）のいずれかを用いて命名した。
以下の一般法Ａ〜Ｆにおいて、基Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は、各構造内での置換の多様性を独立して示すために用いられる。Ｒ1、Ｒ2およびＲ3のアイデンティティは、当業者であれば各特定の実施例に関する出発物質および中間体に基づき明らかであると予想される。例えば一般法Ｂに関する実施例１において、Ｂ１は、７−クロロ−２−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジンであり、この場合、Ｒ1は２−トリフルオロメチル−であり、Ｂ２は、７−ヨード−２−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン、Ｂ３は３−メトキシプロピルであり、この場合、Ｒ2は水素であり、Ｒ3は３−メトキシプロピル−である。
一般法Ａ
Figure 2009510162
 酸Ａ２（１．０当量）、および、ＨＢＴＵ（１．０当量）を、アルゴン雰囲気下でＭｅＣＮ／ＤＭＦ（８：２）の混合物に溶解し。（ｉ−Ｐｒ）2ＮＥｔ（３.０当量）を滴下して添加し、続いて２，３−ジアミノピリジンＡ１（１.０当量）を添加した。この反応混合物を室温で一晩撹拌した。次にこの混合物をＮａＨＣＯ3の飽和溶液に注ぎ、生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を、飽和ＮａＨＣＯ3（水）、水、および、飽和塩化アンモニウム（水溶液）で洗浄した。有機層を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、ろ過し、真空で蒸発させ、粗生成物を得て、これをＨＯＡｃで希釈した。この溶液をマイクロ波反応器中で＋１８０℃で１０分間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、それ以上精製しないで次の工程で用いた。ｍ−ＣＰＢＡ（４.０当量）をイミダゾピリジンＡ３の酢酸溶液に添加し、得られた混合物を室温で一晩撹拌した。この溶液を真空で蒸発させ、Ｅｔ2Ｏを添加した。この混合物をろ過し、沈殿したＮ−酸化物をＥｔ2Ｏで洗浄した。次に、この固体を真空で＋４０℃で一晩乾燥させた。この固体のＰＯＣｌ3中の懸濁液を、マイクロ波反応器中で、＋１２０℃で１０分間加熱した。この溶液を真空で濃縮し、飽和ＮａＨＣＯ3（水）で塩基性にした。水層をＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、ろ過し、真空で蒸発させ、未精製の固体を得て、これをそれ以上精製しないで次の工程に用いた。
一般法Ｂ
Figure 2009510162
 イミダゾピリジンＢ１（１.０当量）をＴＨＦに懸濁し、エーテル中の１ＭのＨＣｌをゆっくり添加した。溶媒を真空で除去し、得られた塩を真空で＋６０℃で乾燥させた。この塩を、ヨウ化ナトリウム（１０当量）と混合し、アセトニトリルを添加した。反応混合物を、マイクロ波反応器中で、＋１６０℃で１０分間撹拌した。室温に冷却した後、この混合物をＮａ2Ｓ2Ｏ3（１０％）、および、飽和ＮａＨＣＯ3（水）の溶液に注いだ。生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、ろ過し、真空で濃縮し、ヨードイミダゾピリジンＢ２を粗生成物として得た。
ヨードイミダゾピリジンＢ２（１.０当量）を、ＴＨＦ中のアミンＢ３（４.０当量）、ＤＢＵ（３.０当量）、イミダゾール（０.５当量）、Ｍｏ（ＣＯ）6（１．０当量）、および、ＰｄＣｌ2（ｄｐｐｆ）*ＤＣＭ（０．１当量）と混合した。この反応混合物を、マイクロ波反応器中で、＋１５０℃で１５分間加熱した。室温に冷却した後、溶媒を真空で蒸発させた。粗生成物をＭｅＯＨで希釈し、ＳＣＸカラム（イオン交換樹脂）で予備精製し、続いて分取用ＨＰＬＣで精製した。ＥｔＯＡｃで抽出した後に、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、ろ過し、溶媒を真空で蒸発させ、固体を得た。この固体をＴＨＦに溶解し、エーテル中の１ＭのＨＣｌを添加した。真空で溶媒を蒸発させた後に生成物である塩酸塩を得た。
一般法Ｃ
Figure 2009510162
 （ｉ−Ｐｒ）2ＮＥｔ（３.０当量）を、ＭｅＣＮ（５ｍＬ）中の安息香酸Ｃ１（１．０当量）、アミンＣ２（１.２当量）、および、ＨＢＴＵ（１.２当量）の懸濁液にに添加し、この反応混合物を室温で３０分間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ3（水）を添加し、沈殿した生成物をろ過によって集め、水で洗浄し、乾燥させた。生成物をそれ以上精製しないで次の工程に用いた。
一般法Ｄ
Figure 2009510162
 ＣＣｌ4（３０ｍＬ）中の酸Ｄ１（１当量）の溶液を＋８０℃で撹拌した。ＡＩＢＮ（５０ｍｇ）を添加した。臭素（１当量）を５時間で滴下して添加した。室温に冷却した後、溶媒を真空で除去し、未精製の臭化物質Ｄ２を得た。モルホリン（２.０ｍＬ）を、ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の未精製の物質Ｄ２の懸濁液にに添加し、この混合物を還流下で２時間撹拌した。この溶液を室温に冷却し、溶媒を真空で蒸発させた。得られた固体を１ＮのＮａＯＨ水溶液（５０ｍＬ）に溶解し、溶液をＣＨＣｌ3で３回抽出した。水層を濃塩酸でｐＨ１に酸性化した。溶液を真空で１５ｍＬに濃縮し、続いてろ過した。得られた塩Ｄ３を真空で１５時間乾燥させた。
一般法Ｅ
Figure 2009510162
 ２，３−ジアミノ−４−クロロピリジンＥ１（ＥＰ０４２０２３７に従って製造された）（１４３ｍｇ、１.０ｍｍｏｌ）、および、アミノ酸Ｅ２ａ−ｉ（１.０〜１.１ｍｍｏｌ）を、２０ｍＬのマイクロ波バイアル中でＰＯＣｌ3（１５ｍＬ）に溶解した。この反応混合物をマイクロ波反応器中で＋１５０℃で３０分間撹拌した。冷却した後に、溶媒を真空で除去した。ＮａＨＣＯ3の飽和溶液を添加し、この溶液をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＮａ2ＳＯ4上で乾燥させ、ろ過し、真空で蒸発させ、Ｅ３ａ−ｉを粗生成物として得た。
一般的なアミド化方法：
イミダゾピリジンＥ３ａ−ｉ（１.０当量）をＴＨＦに懸濁し、エーテル中の１ＮのＨＣｌをゆっくり添加した。溶媒を真空で除去し、得られた塩を真空で＋６０℃で乾燥させた。この塩をＮａＩ（１０当量）と混合し、ＭｅＣＮを添加した。この反応混合物をマイクロ波反応器中で＋１６０℃で１０分間撹拌した。室温に冷却した後、この混合物をＮａ2Ｓ2Ｏ3（１０％）、および、飽和ＮａＨＣＯ3（水溶液）の溶液に注いだ。生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、ろ過し、真空で濃縮し、ヨードイミダゾピリジンＥ４ａ−ｉを粗生成物として得た。
このヨードイミダゾピリジンＥ４ａ−ｉ（１.０当量）を、ＴＨＦ中の３−メトキシプロピルアミン（４.０当量）、ＤＢＵ（３.０当量）、イミダゾール（０.５当量）、Ｍｏ（ＣＯ）6（１.０当量）、および、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2（０．１当量）と混合した。この反応混合物を、マイクロ波反応器中で、＋１５０℃で１５分間加熱した。室温に冷却した後、溶媒を真空で蒸発させた。粗生成物をＭｅＯＨで希釈し、ＳＣＸカラム（イオン交換樹脂）で予備精製し、続いて分取用ＨＰＬＣで精製した。ＥｔＯＡｃで抽出した後に、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、ろ過し、溶媒を真空で蒸発させ、固体を得た。この固体をＴＨＦに溶解し、エーテル中の１ＮのＨＣｌを添加した。真空で溶媒を蒸発させた後に、表題の化合物Ｅ５ａ−ｉを得た。
一般法Ｆ
Figure 2009510162
 イミダゾピリジンＦ１（１.０当量）をＴＨＦに懸濁し、エーテル中の１ＮのＨＣｌをゆっくり添加した。溶媒を真空で除去し、得られた塩を真空で＋６０℃で乾燥させた。この塩をＮａＩ（１０当量）と混合し、ＣＨ3ＣＮを添加した。反応混合物を、マイクロ波反応器中で、＋１６０℃で１０分間撹拌した。室温に冷却した後、この混合物をＮａ2Ｓ2Ｏ3（１０％）、および、飽和ＮａＨＣＯ3（水溶液溶液に注ぎ入れた。生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、ろ過し、真空で濃縮し、ヨードイミダゾピリジンＦ２を粗生成物として得た。
ヨードイミダゾピリジンＦ２（１.０当量）を、ＴＨＦ中の３−メトキシプロピルアミン（４.０当量）、ＤＢＵ（３.０当量）、イミダゾール（０.５当量）、Ｍｏ（ＣＯ）6（１.０当量）、および、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2（０.１当量）と混合した。この反応混合物を、マイクロ波反応器中で、＋１５０℃で１５分間加熱した。室温に冷却した後、溶媒を真空で蒸発させた。粗生成物をＭｅＯＨで希釈し、ＳＣＸカラム（イオン交換樹脂）で予備精製し、続いて分取用ＨＰＬＣで精製した。ＥｔＯＡｃで抽出した後に、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、ろ過し、溶媒を真空で蒸発させ、固体を得た。この固体をＴＨＦに溶解させ、エーテル中の１ＮのＨＣｌを添加した。真空で溶媒を蒸発させた後に表題の化合物を得た。
本発明の化合物の様々な非限定的な例を以下に示す。
実施例１
Ｎ−（３−メトキシプロピル）−２−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキサミド塩酸塩
Figure 2009510162
 表題の化合物を、一般法Ｂに従って、７−クロロ−２−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン（４５ｍｇ，０.１５ｍｍｏｌ，実施例１（ａ）から得られた）、および、３−メトキシプロピルアミン（５５ｍｇ，０.６２ｍｍｏｌ）を用いて製造し、１９ｍｇ（３０％）の表題の化合物を得た。
1H NMR (CD3OD) δ ppm 8.82 (d, J=5.8 Hz, 1 H), 8.09-8.00 (m, 2 H), 7.98-7.87 (m,
3 H), 3.63-3.56 (m, 2 H), 3.53 (t, J=6.1 Hz, 2 H), 3.35 (s, 3 H), 1.98-1.92 (m,
2 H); 19F NMR (376 MHz, CD3OD) δ ppm-60.21 (s, 3 F); MS (ESI) m/z 379 (M+1)。
実施例１（ａ）：７−クロロ−２−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン
Figure 2009510162
 表題の化合物を、一般法Ａに従って、２，３−ジアミノピリジン（０.２７２ｇ，２.５ｍｍｏｌ）、および、２−（トリフルオロメチル）安息香酸（０.４７５ｇ，２.５ｍｍｏｌ）を用いて製造した。分取用ＨＰＬＣで精製した後に、表題の化合物を０.５４５ｇ（７３％）の収量で得た。
MS (ESI) m/z 298 (M+1)。
実施例２
Ｎ−（３−メトキシプロピル）−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキサミド塩酸塩
Figure 2009510162
 表題の化合物を、一般法Ｂに従って、７−クロロ−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン（８０ｍｇ，０.２７ｍｍｏｌ，実施例２（ａ）から得られた）、および、３−メトキシプロピルアミン（６５ｍｇ，０.７３ｍｍｏｌ）を用いて製造し、８ｍｇ（７％）の表題の化合物を得た。
1H NMR (CD3OD) δ ppm 8.68 (s, 1 H), 8.66 (d, J=5.6 Hz, 1 H), 8.59 (d, J=7.8 Hz,
1 H), 7.99 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 7.93 (d, J=5.6 Hz, 1 H), 7.87 (t, J=7.8 Hz, 1 H), 3.65 (t, J=6.8 Hz, 2 H), 3.58 (t, J=6.1 Hz, 2 H), 3.37 (s, 3 H), 2.02-1.96 (m, 2 H); 19F NMR (376 MHz, CD3 OD) δ ppm-64.82 (s, 3 F); MS (ESI) m/z 379 (M+1)。
実施例２（ａ）：７−クロロ−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン
Figure 2009510162
 表題の化合物を、一般法Ａに従って、２，３−ジアミノピリジン（０.２７２ｇ，２.５ｍｍｏｌ）、および、３−（トリフルオロメチル）安息香酸（０.４７５ｇ，２.５ｍｍｏｌ）を用いて製造し、未精製品を０.５４５ｇ（７３％）の収量で得た。
MS (ESI) m/z 298 (M+1)。
実施例３
Ｎ−（３−メトキシプロピル）−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３Ｈ
−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキサミド塩酸塩
Figure 2009510162
 表題の化合物を、一般法Ｂに従って、７−クロロ−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン（８０ｍｇ，０.２７ｍｍｏｌ，実施例３（ａ）から得られた）、および、３−メトキシプロピルアミン（６１ｍｇ，０.６８ｍｍｏｌ）を用いて製造し、１４ｍｇ（２０％）の表題の化合物を得た。
1H NMR (CD3OD) δ ppm 8.70 (d, J=5.8 Hz, 1 H), 8.51 (d, J=8.3 Hz, 2 H), 7.97 (d,
J=8.3 Hz, 2 H), 7.95 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 3.64 (t, J=6.9 Hz, 2 H), 3.57 (t, J=6.1 Hz, 2 H), 3.37 (s, 3 H), 2.12-1.82 (m, 2 H); 19F NMR (376 MHz, CD3OD) δ ppm-65.09 (s, 3 F); MS (ESI) m/z 379 (M+1)。
実施例３（ａ）：７−クロロ−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン
Figure 2009510162
 表題の化合物を、一般法Ａに従って、２，３−ジアミノピリジン（０.２７２ｇ，２.５ｍｍｏｌ）、および、４−（トリフルオロメチル）安息香酸（０.４７５ｇ，２.５ｍｍｏｌ）を用いて製造し、未精製品を０.５１４ｇ（６９％）の収量で得た。
MS (ESI) m/z 298 (M+1)。
実施例４
Ｎ−（３−メトキシプロピル）−２−｛３−［（２，２，３，３−テトラフルオロプロポキシ）メチル］フェニル｝−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキサミド塩酸塩
Figure 2009510162
 表題の化合物を、一般法Ｂに従って、７−クロロ−２−｛３−［（２，２，３，３−テトラフルオロプロポキシ）メチル］フェニル｝−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン（０.１０３ｇ，０.２７ｍｍｏｌ，実施例４（ａ）から得られた）、および、３−メトキシプロピルアミン（８２ｍｇ，０.９１２ｍｍｏｌ）を用いて製造し、３０ｍｇ（２０％）の表題の化合物を得た。
1H NMR (CD3OD) δ ppm 8.71 (d, J=5.8 Hz, 1 H), 8.32 (s, 1 H), 8.26 (d, J=7.6 Hz,
1 H), 7.93 (d, J=5.8 Hz, 1 H), 7.78-7.67 (m, 2 H), 6.45-5.98 (m, 1 H), 4.82 (s,
2 H), 4.10-3.89 (m, 2 H), 3.68-3.59 (m, 2 H), 3.58-3.51 (m, 2 H), 3.37 (s, 3 H), 2.05-1.87 (m, 2 H);
19F NMR (376 MHz, CD3OD) δ ppm-127.23--128.61 (m, 2 F), -142.10 (d, J=52.8 Hz, 2 F); MS (ESI) m/z 374 (M+1)。
実施例４（ａ）：７−クロロ−２−｛３−［（２，２，３，３−テトラフルオロプロポキシ）メチル］フェニル｝−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン
Figure 2009510162
 表題の化合物を、一般法Ａに従って、２，３−ジアミノピリジン（０.２７２ｇ，２.５ｍｍｏｌ）、および、３−［２，２，３，３−テトラフルオロプロポキシ）メチル］安息香酸（０.６６５ｇ，２.５ｍｍｏｌ）を用いて製造した。分取用ＨＰＬＣで精製した後に、表題の化合物を０.２１７ｇ（２３％）の収量で得た。
MS (ESI) m/z 374 (M+1)。
実施例５
Ｎ−（３−メトキシプロピル）−２−［４−（モルホリン−４−イルメチル）フェニル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキサミド塩酸塩
Figure 2009510162
 ７−ヨード−２−［４−（モルホリン−４−イルメチル）フェニル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン（０.３６６ｍｍｏｌ，実施例５（ｆ）から得られた）の製造から得られた生成混合物を、１，４−ジオキサン中の３−メトキシプロパン−１−アミン（５ｍＬ）、１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン（９ｍｇ，０.０２２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）2（４ｍｇ，０.０１８ｍｍｏｌ）とオートクレーブ中で混合し、窒素、続いて一酸化炭素（気体）でパージした。この容器を一酸化炭素（気体）で５ｂａｒに加圧し、＋１００℃で２時間加熱した。この反応混合物を自然に室温に冷却し、けいそう土を通してろ過し、溶媒を真空で蒸発させた。残留物を分取用ＨＰＬＣで精製し、それにより生成物を塩基として得た。この塩基をＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ（９：１）に溶解し、沈殿が形成されるまでＥｔ2Ｏ中の１ＭのＨＣｌを添加することによってそれらの塩酸塩を製造した。この塩酸塩をろ過によって集め、乾燥させた、６９ｍｇ（３７％）の表題の化合物を得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ ppm 11.85 (m, 1 H), 8.51 (d, J=5.1 Hz, 1 H), 8.42 (d, J=8.6 Hz, 2 H), 7.90 (d, J=8.3 Hz, 2 H), 7.75 (d, J=5.1 Hz, 1 H), 4.43 (d, J=4.5 Hz, 2
H), 4.01-3.75 (m, 4 H), 3.61-3.45 (m, 4 H), 3.28 (s, 3 H), 3.27-3.23 (m, 2 H), 3.16 (s, 1 H), 3.15-3.09 (m, 2 H), 1.97-1.78 (m, 2 H); MS (APPI) m/z 410 (M+1)。
実施例５（ａ）：４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）安息香酸メチル
Figure 2009510162
 （ｉ−Ｐｒ）2ＮＥｔ（２４ｍＬ，１３８ｍｍｏｌ）を、ＭｅＣＮ（２００ｍＬ）中のピリジン−２，３−ジアミン（５.０ｇ，４５.９ｍｍｏｌ）、テレフタル酸モノメチルエステル（８.２６ｇ，４５.９ｍｍｏｌ）、および、ＨＢＴＵ（２０.９ｇ，５５.０ｍｍｏｌ）の懸濁液に添加し、この反応混合物を室温で１時間撹拌した。形成した沈殿を集め、ＭｅＣＮで洗浄した。この固体をマイクロ波用バイアルにＨＯＡｃ（４ｍＬ）と共に分配し、＋２００℃で５分間加熱した。生成物を室温で沈殿させ、ろ過し、ＨＯＡｃおよびＭｅＣＮで洗浄し、乾燥させ、９.６ｇ（８３％の収量）の表題の化合物を得た。
MS (ESI) m/z 254 (M+1)。
実施例５（ｂ）：４−（７−クロロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）安息香酸メチル
Figure 2009510162
 ＨＯＡｃ中の４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）安息香酸メチル（８.３ｇ，３２.８ｍｍｏｌ，実施例５（ａ）から得られた）、および、ｍ−ＣＰＢＡ（７０％，２２ｇ，９８.４ｍｍｏｌ）を室温で１８時間撹拌した。溶媒を真空で蒸発させ、残留物をＥｔＯＨから結晶化した。この固体をＰＯＣｌ3と混合し、マイクロ波反応器中で＋１２０℃で５分間加熱した。室温に冷却した後、この混合物を、氷／水の混合物に注ぎ、形成した沈殿を集め、水で洗浄し、乾燥させ、表題の化合物を８.０ｇ（８５％）の収量で得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ ppm 8.46-8.39 (m, 2 H), 8.34 (d, J=5.3 Hz, 1 H), 8.17-8.10 (m, 2 H), 7.46 (d, J=5.3 Hz, 1 H), 3.90 (d, 3 H); MS (ESI) m/z 288 (M+1)。
実施例５（ｃ）：４−（７−クロロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）安息香酸
Figure 2009510162
 ＴＨＦ／水（９：１）中のメチル４−（７−クロロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）安息香酸塩（７.７ｇ，２６.８ｍｍｏｌ，実施例５（ｂ）から得られた）、および、水酸化リチウム（６.０ｇ，２５０ｍｍｏｌ）の混合物をマイクロ波反応器で＋１２０℃で１０分間加熱した。室温に冷却した後、この混合物を２ＭのＨＣｌ（水溶液）を用いて中性にした。沈殿をろ過し、水で洗浄し、乾燥させ、表題の化合物を７.０ｇ（９６％）の収量で得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ ppm 8.28 (d, J=8.3 Hz, 2 H), 8.23 (d, J=5.3 Hz, 1 H), 8.07 (d, J=8.1 Hz, 2 H), 7.34 (d, J=5.3 Hz, 1 H); MS (APPI) m/z 274 (M+1)。
実施例５（ｄ）：７−クロロ−２−［４−（モルホリン−４−イルカルボニル）フェニ
ル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン
Figure 2009510162
 表題の化合物を、一般法Ｃに従って、４−（７−クロロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）安息香酸（１.０ｇ，３.６６ｍｍｏｌ，実施例５（ｃ）から得られた）、および、モルホリン（０.３８ｇ，４.３９ｍｍｏｌ）を用いて製造し、未精製品を１.６７ｇの収量で得た。生成物をそれ以上精製しないで次の工程に用いた。
1H NMR (DMSO-d6) δ ppm 8.33 (d, J=8.1 Hz, 2 H), 8.30 (d, J=5.1 Hz, 1 H), 7.62 (d, J=8.3 Hz, 2 H), 7.42 (d, J=5.3 Hz, 1 H), 3.80-3.20 (m, 8 H);
MS (APPI) m/z 343 (M+1)。
実施例５（ｅ）：７−クロロ−２−［４−（モルホリン−４−イルメチル）フェニル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン
Figure 2009510162
 ボラン−ＴＨＦ錯体（１Ｍ，２０ｍＬ）を、７−クロロ−２−［４−（モルホリン−４−イルカルボニル）フェニル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン（１.７ｇ，４.９ｍｍｏｌ，実施例５（ｄ）から得られた）に室温で添加した。室温で４５分間撹拌した後、この反応混合物にＭｅＯＨ（２００ｍＬ）を滴下して添加し、この混合物を２時間室温で撹拌した。溶媒を真空で蒸発させ、表題の化合物の未精製品を１.０ｇ（６７％）の収量で得た。粗生成物をそれ以上精製しないで次の工程に用いた。
MS (APPI) m/z 329 (M+1)。
実施例５（ｆ）：７−ヨード−２−［４−（モルホリン−４−イルメチル）フェニル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン
Figure 2009510162
 ７−クロロ−２−［４−（モルホリン−４−イルメチル）フェニル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン（ ０.１２０ｇ，０.３６６ｍｍｏｌ，実施例５（ｅ）から得られた）を、ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ（９：１，５ｍＬ）に溶解し、ＨＣｌ（１ＭのＥｔ2Ｏ溶液，２ｍＬ）を添加し、続いて沈殿が形成するまでＥｔ2Ｏを添加した。この固体をろ過によって集め、乾燥させた。この塩酸塩をヨウ化ナトリウム（０.５４９ｇ，３.６６ｍｍｏｌ）およびＭｅＣＮ（１０ｍＬ）と混合し、マイクロ波反応器中で＋１６０℃で１０分間加熱した。この混合物を、ＣＨ2Ｃｌ2（１００ｍＬ）で希釈し、Ｎａ2Ｓ2Ｏ3（１０％水）およびブラインで洗浄した。有機相を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、ろ過し、真空で蒸発させた。残存した残留物は表題の化合物と出発物質との混合物であった。この混合物をそれ以上精製しないで次の工程に用いた。
MS (APPI) m/z 421 (M+1)。
実施例６
Ｎ−（３−メトキシプロピル）−２−｛４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］フェニル｝−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキサミド塩酸塩
Figure 2009510162
 表題の化合物の塩基を、一般法Ｃに従って製造した［ただし、抽出の前に、反応混合物をＣＨ2Ｃｌ2（５０ｍＬ）で希釈したことを除く］。４−（７−｛［（３−メトキシプロピル）アミノ］カルボニル｝−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）安息香酸（５０ｍｇ，０.１４１ｍｍｏｌ，実施例６（ａ）から得られた）、および、Ｎ−メチルピペラジン（１７ｍｇ，０.１６９ｍｍｏｌ）を用いて、表題の化合物の塩基を得て、次にこれを分取用ＨＰＬＣで精製した。塩酸塩は、塩基をＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ（９：１）に溶解し、沈殿が形成されるまでＥｔ2Ｏ中の１ＭのＨＣｌを添加することによって製造した。塩酸塩をろ過によって集め、乾燥させ、１８ｍｇ（２５％）の表題の化合物を得た。
1H NMR (CD3OD) δ ppm 8.66 (d, J=5.3 Hz, 1 H), 8.44 (d, J=8.1 Hz, 2 H), 7.92 (d,
J=5.6 Hz, 1 H), 7.78 (d, J=8.1 Hz, 2 H), 3.64 (t, J=6.8 Hz, 2 H), 3.80-3.39 (m,
8 H), 3.37 (s, 3 H), 3.20 (m, 2 H), 2.98 (s, 3 H), 2.10-1.88 (m, 2 H)。
MS (ESI) m/z 437 (M+1)。
実施例６（ａ）：４−（７−｛［（３−メトキシプロピル）アミノ］カルボニル｝−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）安息香酸
Figure 2009510162
 ４−（７−クロロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）安息香酸メチル（実施例５（ｂ）から得られた）（０.２００ｇ，０.６９７ｍｍｏｌ）、Ｒ，Ｓ−（ＢＩＮＡＰ）ＰｄＣｌ2（０.０８４ｇ，０.１０５ｍｍｏｌ）、３−メトキシプロパン−１−アミン（１０ｍＬ）、および、１，４−ジオキサン（５０ｍＬ）をオートクレーブ中で混合し、窒素、続いて一酸化炭素（気体）でパージした。この容器を一酸化炭素（気体）で５ｂａｒに加圧し、＋１００℃で４８時間加熱した。反応混合物を自然に室温に冷却し、けいそう土を通してろ過し、溶媒を真空で蒸発させた。粗生成物および水酸化リチウム（０.２００ｇ，８.３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ／水（９：１，４ｍＬ）中で混合し、マイクロ波反応器中で＋１２０℃で１０分間加熱した。室温に冷却した後、この反応混合物を２ＭのＨＣｌで中性のｐＨに調整した。沈殿した固体をろ過によって集め、０.１５７ｇ（６３％）の表題の化合物を得た。
MS (ESI) m/z 355 (M+1)。
実施例７
Ｎ−（３−メトキシプロピル）−２−［４−（モルホリン−４−イルカルボニル）フェニル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキサミド塩酸塩
Figure 2009510162
 表題の化合物の塩基を、一般法Ｃに従って、４−（７−｛［（３−メトキシプロピル）アミノ］カルボニル｝−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）安息香酸（実施例６（ａ）から得られた）（５０ｍｇ，０.１４１ｍｍｏｌ）、および、モルホリン（１５ｍｇ，０.１６９ｍｍｏｌ）を用いて製造した。塩基である生成物を分取用ＨＰＬＣで精製し、この塩基をＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ（９：１）に溶解し、沈殿が形成されるまでＥｔ2Ｏ中の１ＭのＨＣｌを添加することによって塩酸塩を製造した。塩酸塩をろ過によって集め、乾燥させ、１７ｍｇ（２４％）の表題の化合物を得た。
1H NMR (CD3OD) δ ppm 8.57 (d, J=5.3 Hz, 1 H), 8.37 (d, J=8.3 Hz, 2 H), 7.91 (d,
J=5.6 Hz, 1 H), 7.65 (d, J=8.3 Hz, 2 H), 3.65 (t, J=6.8 Hz, 2 H), 3.89-3.60 (m,
6 H), 3.57 (q, J=5.9 Hz, 2 H), 3.49 (m, 2 H), 3.37 (s, 3 H), 2.08-1.91 (m, 2 H);
MS (ESI) m/z 424 (M+1)。
実施例８
２−［３−フルオロ−４−（モルホリン−４−イルメチル）フェニル］−Ｎ−（３−メトキシプロピル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキサミド塩酸塩
Figure 2009510162
 表題の化合物を、一般法Ｅに従って、７−クロロ−２−［３−フルオロ−４−（モルホリン−４−イルメチル）フェニル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン（実施例８（ｂ）から得られた）（２６２ｍｇ，０.６０ｍｍｏｌ）を用いて製造し、２７ｍｇ（９％の収量）の表題の化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.44 (s, 1 H), 9.50 (s, 1 H), 8.53 (d, 1 H), 8.30 (t, 2 H), 8.13-7.90 (m, 1 H), 7.75 (d, 1 H), 4.48 (s, 2 H), 3.94 (s, 2 H), 3.83 (s, 2 H), 3.29 (s, 3 H), 2.03-1.76 (m, 2 H)。
19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ ppm-113.48 (s, 1 F)。
MS (ESI) m/z 428(M +1)。
実施例８（ａ）：３−フルオロ−４−（モルホリン−４−イルメチル）安息香酸の塩酸塩
Figure 2009510162
 表題の化合物を、一般法Ｄに従って、３−フルオロ−４−メチル安息香酸（２.３１ｇ，１５.０ｍｍｏｌ）を用いて製造し、２.５ｇ（６０％の収量）の表題の化合物を得た。MS (APPI) m/z 240 (M +1)。
実施例８（ｂ）：７−クロロ−２−［３−フルオロ−４−（モルホリン−４−イルメチル）フェニル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン
Figure 2009510162
 表題の化合物を、一般法Ｅに従って、３−フルオロ−４−（モルホリン−４−イルメチル）安息香酸の塩酸塩（実施例８（ａ）から得られた）（３０２ｍｇ，１.１ｍｍｏｌ）を用いて製造し、２２０ｍｇ（６３％の収量）の表題の化合物を得た。
MS (ESI) m/z 347 (M +1)。
実施例９
２−［３−メトキシ−４−（モルホリン−４−イルメチル）フェニル］−Ｎ−（３−メトキシプロピル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキサミド塩酸塩
Figure 2009510162
 表題の化合物を、一般法Ｅに従って、７−クロロ−２−［３−メトキシ−４−（モルホリン−４−イルメチル）フェニル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン（実施例９（ｂ）から得られた）（１５０ｍｇ，０.３３ｍｍｏｌ）を用いて製造し、２０ｍｇ（１２％の収量）の表題の化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, MeOH) δ ppm 8.68 (d, 1 H), 8.10 (s, 1 H), 8.03 (d, 1 H), 7.93 (d, 1 H), 7.79 (d, 1 H), 7.75-7.54 (m, 1 H), 4.51 (s, 2 H), 4.12 (s, 3 H), 4.06 (d, 2 H), 3.85 (t, 2 H), 3.64 (t, 2 H), 3.57 (t, 2 H), 3.47 (d, 2 H), 3.36 (s, 3
H), 1.99 (m, 2 H)。
MS (ESI) m/z 440 (M +1)。
実施例９（ａ）：３−メトキシ−４−（モルホリン−４−イルメチル）安息香酸の塩酸塩
Figure 2009510162
 表題の化合物を、ＷＯ９７２５０３３Ａ１に記載された手法に従って３−メトキシ−４−ブロモメチル安息香酸メチルエステルから製造した。
実施例９（ｂ）：７−クロロ−２−［３−メトキシ−４−（モルホリン−４−イルメチル）フェニル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン
Figure 2009510162
 表題の化合物を、一般法Ｅに従って、３−メトキシ−４−（モルホリン−４−イルメチル）安息香酸の塩酸塩（実施例９（ａ）から得られた）（２８８ｍｇ，１.０ｍｍｏｌ）を用いて製造し、２５６ｍｇ（７１％の収量）の表題の化合物を得た。
MS (ESI) m/z 359 (M +1)。
実施例１０
Ｎ−（３−メトキシプロピル）−２−［４−（モルホリン−４−イルメチル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキサミド塩酸塩
Figure 2009510162
 表題の化合物を、一般法Ｅに従って、７−クロロ−２−［４−（モルホリン−４−イルメチル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン（実施例１０（ｂ）から得られた）（１９５ｍｇ，０.４０ｍｍｏｌ）を用いて製造し、２２ｍｇ（１０％の収量）の表題の化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, MeOH) δ ppm 8.84 (s, 1 H), 8.72 (d, 1 H), 8.65 (d, 1 H), 8.39 (d, 1 H), 7.93 (d, 1 H), 4.72 (s, 2 H), 4.17-3.83 (m, 4 H), 3.65 (t, 2 H), 3.59 (t, 2 H), 3.51 (s, 4 H), 3.37 (s, 3 H), 2.10-1.85 (m, 2 H)。
MS (ESI) m/z 478 (M +1)。
実施例１０（ａ）：４−（モルホリン−４−イルメチル）−３−（トリフルオロメチル）安息香酸の塩酸塩
Figure 2009510162
 表題の化合物を、一般法Ｄに従って、４−メチル−３−トリフルオロメチル安息香酸（３.４９ｇ，１４.５４ｍｍｏｌ）を用いて製造し、２.５ｇ（５４％の収量）の表題の化合物を得た。
MS (ESI) m/z 290 (M +1)。
実施例１０（ｂ）：７−クロロ−２−［４−（モルホリン−４−イルメチル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン
Figure 2009510162
 表題の化合物を、一般法Ｅに従って、３−トリフルオロメチル−４−（モルホリン−４−イルメチル）安息香酸の塩酸塩（実施例１０（ａ）から得られた）（３５８ｍｇ，１.１ｍｍｏｌ）を用いて製造し、３０１ｍｇ（７６％の収量）の表題の化合物を得た。
MS (ESI) m/z 397 (M +1)。
実施例１１
Ｎ−（３−メトキシプロピル）−２−［４−（ピロリジン−１−イルスルホニル）フェニル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキサミド塩酸塩
Figure 2009510162
 表題の化合物を、一般法Ｅに従って、７−クロロ−２−［４−（ピロリジン−１−イルスルホニル）フェニル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン（実施例１１（ａ）から得られた）（６６ｍｇ，０.１４５ｍｍｏｌ）を用いて製造し、６ｍｇ（９％の収量）の表題の化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 14.32 (s, 1 H), 9.53 (s, 1 H), 8.83-8.30 (m, 3 H), 8.03 (d, 2 H), 7.85-7.68 (m, 1 H), 3.76-3.42 (m, 4 H), 3.22 (t, 2 H), 2.14-1.78 (m, 2 H), 1.74-1.57 (m, 4 H), 1.26 (d, 2 H)。
MS (ESI) m/z 444 (M +1)。
実施例１１（ａ）：７−クロロ−２−［４−（ピロリジン−１−イルスルホニル）フェニル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン
Figure 2009510162
 表題の化合物を、一般法Ｅに従って、４−（ピロリジン−１−イルスルホニル）安息香酸（２５５ｍｇ，１.０ｍｍｏｌ）を用いて製造し、６５ｍｇ（１８％の収量）の表題の化合物を得た。
MS (ESI) m/z 363 (M +1)。
実施例１２
Ｎ−（３−メトキシプロピル）−２−｛４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）スルホニル］フェニル｝−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキサミド塩酸塩
Figure 2009510162
 表題の化合物を、一般法Ｅに従って、７−クロロ−２−｛４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）スルホニル］フェニル｝−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン（実施例１２（ａ）から得られた）（１１０ｍｇ，０.２３ｍｍｏｌ）を用いて製造し、１３ｍｇ（１０％の収量）の表題の化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.83 (s, 1 H), 9.48 (t, 1 H), 8.64 (d, 2 H), 8.55 (d, 1 H), 8.02 (d, 2 H), 7.76 (d, 1 H), 3.85 (d, 2 H), 3.28 (s, 3H), 3.17 (d, 2 H), 2.87-2.68 (m, 6 H), 1.90 (m, 2 H)。
MS (ESI) m/z 473 (M +1)。
実施例１２（ａ）：７−クロロ−２−｛４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）スルホニル］フェニル｝−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン
Figure 2009510162
 表題の化合物を、一般法Ｅに従って、４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）スルホニル］安息香酸（２８４ｍｇ，１.０ｍｍｏｌ）を用いて製造し、１９５ｍｇ（５０％の収量）の表題の化合物を得た。
MS (ESI) m/z 392 (M +1)。
実施例１３
２−｛４−［（１，１−ジオキシドチオモルホリン−４−イル）メチル］フェニル｝−Ｎ−（３−メトキシプロピル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキサミド塩酸塩
Figure 2009510162
 表題の化合物を、一般法Ｅに従って、７−クロロ−２−｛４−［（１，１−ジオキシドチオモルホリン−４−イル）メチル］フェニル｝−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン（実施例１３（ａ）から得られた）（１２０ｍｇ，０.２５ｍｍｏｌ）を用いて製造し、３ｍｇ（２％の収量）の表題の化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.58 (s, 1 H), 8.46 (d, 1 H), 8.32 (d, 2 H), 7.76-7.64 (m, 2 H), 7.61 (d, 2 H), 3.88 (s, 2 H), 3.62-3.44 (m, 2 H), 3.28 (s, 3 H), 3.20 (brs, 4H), 3.12-2.69 (brs, 4 H), 2.00-1.72 (m, 2 H); MS (ESI) m/z 458 (M
+1)。
実施例１３（ａ）：７−クロロ−２−｛４−［（１，１−ジオキシドチオモルホリン−４−イル）メチル］フェニル｝−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン
Figure 2009510162
 表題の化合物を、一般法Ｅに従って、４−［（１，１−ジオキシドチオモルホリン−４−イル）メチル］安息香酸（２６９ｍｇ，１.０ｍｍｏｌ）を用いて製造し、２３５ｍｇ（６２％の収量）の表題の化合物を得た。
MS (ESI) m/z 377 (M +1)。
実施例１４
Ｎ−（３−メトキシプロピル）−２−［４−（ピペリジン−１−イルメチル）フェニル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキサミド塩酸塩
Figure 2009510162
 表題の化合物を、一般法Ｅに従って、７−クロロ−２−［４−（ピペリジン−１−イルメチル）フェニル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン（実施例１４（ａ）から得られた）（１２０ｍｇ，０.２９ｍｍｏｌ）を用いて製造し、１４ｍｇ（１０％の収量）の表題の化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.51 (s, 1 H), 9.55 (s, 1 H), 8.51 (d, 1 H), 8
.41 (d, 2 H), 7.84 (d, 2 H), 7.74 (d, 1 H), 4.36 (d, 2 H), 3.37-3.30 (m, 4 H), 3.29 (s, 3 H), 2.88 (s, 2 H), 1.97-1.83 (m, 2 H), 1.83-1.75 (m, 4 H), 1.74-1.61 (m, 2 H)。
MS (ESI) m/z 408 (M +1)。
実施例１４（ａ）：７−クロロ−２−［４−（ピペリジン−１−イルメチル）フェニル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン
Figure 2009510162
 表題の化合物を、一般法Ｅに従って、４−（ピペリジン−１−イルメチル）安息香酸（２２０ｍｇ，１.０ｍｍｏｌ）を用いて製造し、２３９ｍｇ（７３％の収量）の表題の化合物を得た。
MS (ESI) m/z 327 (M +1)。
実施例１５
Ｎ−（３−メトキシプロピル）−２−［３−（モルホリン−４−イルメチル）フェニル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキサミド塩酸塩
Figure 2009510162
 表題の化合物を、一般法Ｅに従って、７−クロロ−２−［３−（モルホリン−４−イルメチル）フェニル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン（実施例１５から得られたａ）（１２０ｍｇ，０.２８ｍｍｏｌ）を用いて製造し、１９ｍｇ（１４％の収量）の表題の化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, MeOH) δ ppm 8.61 (d, 1 H), 8.53 (s, 1 H), 8.41 (d, 1 H), 7.88 (t, 2 H), 7.78 (t, 1 H), 4.55 (s, 2 H), 4.15-3.94 (m, 2 H), 3.94-3.75 (m, 2 H), 3.65 (t, 2 H), 3.57 (t, 2 H), 3.48 (d, 2 H), 3.38 (s, 3 H), 2.11-1.86 (m, 2 H); MS (ESI) m/z 410 (M +1)。
実施例１５（ａ）：７−クロロ−２−［３−（モルホリン−４−イルメチル）フェニル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン
Figure 2009510162
 表題の化合物を、一般法Ｅに従って、３−（モルホリン−４−イルメチル）安息香酸（２３２ｍｇ，１.０５ｍｍｏｌ）を用いて製造し、１８０ｍｇ（５５％の収量）の表題の化合物を得た。
MS (APPI) m/z 329 (M +1)。
実施例１６
Ｎ−（３−メトキシプロピル）−２−｛３−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］フェニル｝−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキサミド塩酸塩
Figure 2009510162
 表題の化合物を、一般法Ｅに従って、７−クロロ−２−｛３−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］フェニル｝−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン（実施例１６（ａ）から得られた）（１００ｍｇ，０.２３ｍｍｏｌ）を用いて製造し、１０ｍｇ（８％の収量）の表題の化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.54 (s, 1 H), 8.55 (s, 1 H), 8.50 (d, 1 H), 8.34 (d, 1 H), 7.86-7.57 (m, 3 H), 3.29 (s, 3 H), 2.82 (s, 4 H), 2.02-1.76 (m, 2 H); MS (ESI) m/z 421 (M +1)。
実施例１６（ａ）：７−クロロ−２−｛３−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］フェニル｝−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン
Figure 2009510162
 表題の化合物を、一般法Ｅに従って、３−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］安息香酸（２３４ｍｇ，１.０ｍｍｏｌ）を用いて製造し、２１５ｍｇ（６３％の収量）の表題の化合物を得た。
MS (ESI) m/z 342 (M +1)。
実施例１７
２−｛４−［（ジプロピルアミノ）スルホニル］フェニル｝−Ｎ−（３−メトキシプロピル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキサミド塩酸塩
Figure 2009510162
 表題の化合物を、一般法Ｆに従って、４−（７−クロロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジプロピルベンゼンスルホンアミド（実施例１７（ａ）から得られた）（２２０ｍｇ，０.５６ｍｍｏｌ）を用いて製造し、３４ｍｇ（１２％
の収量）の表題の化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 14.31 (s, 1 H), 9.53 (s, 1 H), 8.70-8.34 (m, 3 H), 8.03 (d, 2 H), 7.76 (d, 1 H), 3.73-3.38 (m, 4 H), 3.28 (s, 3 H), 3.21-2.94 (m, 4 H), 2.01-1.71 (m, 2 H), 1.61-1.29 (m, 4 H), 0.83 (t, 6 H)。
MS (ESI) m/z 474 (M +1)。
実施例１７（ａ）：４−（７−クロロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジプロピルベンゼンスルホンアミド
Figure 2009510162
 表題の化合物を、一般法Ａに従って、２，３−ジアミノピリジン（２７２ｍｇ，１０.０ｍｍｏｌ）、および、４−［（ジプロピルアミノ）スルホニル］安息香酸（２.８５ｇ，１０.０ｍｍｏｌ）を用いて製造し、１.８３ｇ（４６％）を得た； MS (APPI)
m/z 393 (M +1)。
実施例１８
Ｎ−（３−メトキシプロピル）−２−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキサミド塩酸塩
Figure 2009510162
 表題の化合物を、一般法Ｆに従って、７−クロロ−２−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン（実施例１８（ａ）から得られた）（２２０ｍｇ，０.５６ｍｍｏｌ）を用いて製造し、１６ｍｇ（４％の収量）の表題の化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.49 (s, 1 H), 8.59 (d, 2 H), 8.55 (d, 1 H), 8.16 (d, 2 H), 7.76 (d, 1 H), 3.71-3.46 (m, 4 H), 3.34-3.30 (m, 3 H), 3.31-3.25 (m, 3 H), 1.99-1.74 (m, 2 H); MS (AP) m/z 389(M +1)。
実施例１８（ａ）：７−クロロ−２−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン
Figure 2009510162
 表題の化合物を、一般法Ａに従って、２，３−ジアミノピリジン（１.０９ｇ，１０.０ｍｍｏｌ）、および、４−（メチルスルホン）安息香酸（２.０ｇ，１０.０ｍｍｏｌ）を用いて製造し、５６８ｍｇ（１８％）の表題の化合物を得た。
MS (APPI) m/z 308 (M +1)。
実施例１９
Ｎ−（３−メトキシプロピル）−２−［３−（メチルスルホニル）フェニル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキサミド塩酸塩
Figure 2009510162
 表題の化合物を、一般法Ｆに従って、７−クロロ−２−［３−（メチルスルホニル）フェニル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン（実施例１９（ａ）から得られた）（１８０ｍｇ，０.５８ｍｍｏｌ）を用いて製造し、２５ｍｇ（８.５％の収量）の表題の化合物（トリフラート塩）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 14.34 (s, 1 H), 9.52 (s, 1 H), 8.86 (s, 1 H), 8.67 (d, 1 H), 8.53 (d, 1 H), 8.14 (d, 1 H), 7.92 (t, 1 H), 7.75 (d, 1 H), 3.82-3.43 (m, 4 H), 3.34 (s, 3 H), 3.28 (s, 3 H), 2.13-1.51 (m, 2 H); 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ ppm-74.03 (s, 3 F); MS (AP) m/z 389 (M +1)。
実施例１９（ａ）：７−クロロ−２−［３−（メチルスルホニル）フェニル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン
Figure 2009510162
 表題の化合物を、一般法Ａに従って、２，３−ジアミノピリジン（１.０９ｇ，１０.０ｍｍｏｌ）、および、３−（メチルスルホン）安息香酸（２.０ｇ，１０.０ｍｍｏｌ）を用いて製造し、９２１ｍｇ（３０％）の表題の化合物を得た。
MS (APPI) m/z 308 (M +1)。
実施例２０
２−［４−（モルホリン−４−イルメチル）フェニル］−Ｎ−ピリジン−３−イル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキサミド
Figure 2009510162
 メチル８−［４−（モルホリン−４−イルメチル）フェニル］−２，７，９−トリアザビシクロ［４.３.０］ノナ−１，３，５，７−テトラエン−５−カルボキシラート（実施例２０（ａ）から得られた）（０.１２ｍｍｏｌ）、および、水酸化リチウム（０.６２ｍｍｏｌ）を、３ｍＬのＴＨＦ：水（９：１）中で一緒に混合し、マイクロ波反応器中で＋１２０℃で１０分間撹拌した。この混合物をトルエンと共蒸発（co-evaporated）させ、真空で４時間乾燥させた。未精製の混合物２つに分け、その材料の半分を、乾燥ＤＭＦ２ｍＬ中のＯ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート（０.１５ｍｍｏｌ）および（ｉ−Ｐｒ）2ＮＥｔ（０.２６ｍｍｏｌ）と混合した。３０分間撹拌した後、３−アミノピリジン（０.１４ｍｍｏｌ）を添加し、室温で一晩撹拌を続けた。反応物をろ過し、分取用ＨＰＬＣによって精製した。生成物を含む分画をプールし、酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥させ、ろ過し、蒸発させ、４ｍｇ（１６％）の表題の生成物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.04 (d, J=1.77 Hz, 1 H) 8.54 (d, J=5.05 Hz, 1 H) 8.31-8.45 (m, 4 H) 7.80 (d, J=4.80 Hz, 1 H) 7.58 (d, J=8.34 Hz, 2 H) 7.50 (dd, J=8.21, 4.67 Hz, 1 H) 3.60 (s, 6 H) 2.35-2.46 (m, 4 H)。
MS (ESI) m/z 413 (M-1)。
実施例２０（ａ）：メチル８−［４−（モルホリン−４−イルメチル）フェニル］−２，７，９−トリアザビシクロ［４.３.０］ノナ−１，３，５，７−テトラエン−５−カルボキシラート
Figure 2009510162
 ７−ヨード−２−［４−（モルホリン−４−イルメチル）フェニル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン（２.３ｍｍｏｌ，実施例５（ｆ）から得られた）を、メタノール中で１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン（９５ｍｇ，０.２３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）2（２６ｍｇ，０.１１ｍｍｏｌ）、および、トリエチルアミン（５.７５ｍｍｏｌ）とオートクレーブ中で混合し、窒素、続いて一酸化炭素（気体）でパージした。この容器を一酸化炭素（気体）で５ｂａｒに加圧し、＋１００℃で一晩加熱した。１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパンの追加の０.１２ｍｍｏｌを添加し、この反応をさらに一晩続けた。この反応混合物を自然に室温に冷却し、ろ過し、溶媒を真空で蒸発させた。残留物を分取用ＨＰＬＣで精製し、それにより生成物を４５ｍｇ（６％）の表題の化合物の塩基として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.49 (d, J=4.98 Hz, 1 H) 8.29 (d, J=8.20 Hz, 1 H) 7.63 (d, J=4.98 Hz, 1 H) 7.52 (d, J=8.20 Hz, 2 H) 4.00 (s, 3 H) 3.60 (s, 4 H)
3.57 (s, 2 H) 2.37-2.44 (m, 4 H) MS (ESI) m/z 353 (M+1)。
実施例２１
Ｎ−シクロペンチル−８−［４−（モルホリン−４−イルメチル）フェニル］−２，７，９−トリアザビシクロ［４.３.０］ノナ−１，３，５，７−テトラエン−５−カルボキサミド
Figure 2009510162
 表題の化合物を、実施例２０と同様にして、実施例２０で製造された８−［４−（モルホリン−４−イルメチル）フェニル］−２，７，９−トリアザビシクロ［４.３.０］ノナ−１，３，５，７−テトラエン−５−カルボン酸の半分を用いて、ただし３−アミノピリジンの代わりにシクロペンチルアミン（０.１３ｍｍｏｌ）を用いて合成した。この反応により、４ｍｇ（１６％）の生成物を得た。
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 9.84 (d, J=7.33 Hz, 1 H) 8.56 (d, J=5.05
Hz, 1 H) 8.23 (d, J=8.34 Hz, 2 H) 8.09 (d, J=5.05 Hz, 1 H) 7.65 (d, J=8.08 Hz, 2 H) 4.54-4.63 (m, 1 H) 3.73-3.81 (m, 4 H) 3.66 (s, 2 H) 2.48-2.58 (m, 4 H) 2.12-2.22 (m, 2 H) 1.85-1.96 (m, 2 H) 1.73-1.83 (m, 4 H)。
MS (ESI) m/z 404 (M-1)。
実施例２２
Ｎ−（３−メトキシベンジル）−２−［４−（モルホリン−４−イルメチル）フェニル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキサミド
Figure 2009510162
 トリエチルアミン（４５ｍｇ，０.４４ｍｍｏｌ）、ＴＳＴＵ（５６ｍｇ，０.１８ｍｍｏｌ）、および、８−［４−（モルホリン−４−イルメチル）フェニル］−２，７，９−トリアザビシクロ［４.３.０］ノナ−１，３，５，７−テトラエン−５−カルボン酸（５０ｍｇ，０.１５ｍｍｏｌ，実施例２０から得られた）をＤＭＦ（２ｍＬ）に溶解し、室温で１５分間撹拌した。１−（３−メトキシフェニル）メタンアミン（２６ｍｇ，０.１９ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を３時間撹拌した。粗生成物を分取用ＨＰＬＣで精製し、３５ｍｇ（５１％）を得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ ppm 14.07 (br s, 1 H), 10.01 (br s, 1 H), 8.52-8.45 (m, 1 H), 8.31-8.21 (m, 2 H), 7.77-7.72 (m, 1 H), 7.57-7.48 (m, 2 H), 7.35-7.28 (m, 1 H), 7.10-7.00 (m, 2 H), 6.92-6.85 (m, 1 H), 4.75-4.66 (m, 2 H), 3.75 (s, 3 H), 3.65-3.51 (m, 6 H), 2.45-2.35 (m, 4 H); MS (ESI) m/z 458 (M+1)。
実施例２３
３−［４−（｛２−［４−（モルホリン−４−イルメチル）フェニル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル｝カルボニル）ピペラジン−１−イル］プロパンニトリル
Figure 2009510162
 トリエチルアミン（３６ｍｇ，０.３５ｍｍｏｌ）、ＴＳＴＵ（４４ｍｇ，０.１５ｍｍｏｌ）、および、８−［４−（モルホリン−４−イルメチル）フェニル］−２，７，９−トリアザビシクロ［４.３.０］ノナ−１，３，５，７−テトラエン−５−カルボン酸（４０ｍｇ，０.１２ｍｍｏｌ，実施例２０から得られた）をＤＭＦ（２ｍＬ）に溶解し、室温で１５分間撹拌した。３−ピペラジン−１−イルプロパンニトリル（２１ｍｇ，０.１５ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を１.５時間撹拌した。粗生成物を分取用ＨＰＬＣで精製し、２８ｍｇ（５１％）を得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ ppm 13.76 (br s, 1 H), 8.36 (d, 1 H), 8.23-8.18 (m, 2 H), 7.53-7.48 (m, 2 H), 7.21 (d, 1 H), 3.81-3.70 (m, 2 H), 3.64-3.52 (m, 6 H), 3.30-3.18 (m, 2 H), 2.73-2.56 (m, 6 H), 2.47-2.31 (m, 6 H); MS (ESI) m/z 460 (M+1)。
医薬組成物
本発明の一側面によれば、グリコーゲンシンターゼキナーゼ−３に関連する状態の予防および／または治療に使用するための、遊離塩基、または製薬上許容できる塩、溶媒和物、またはそれらの塩の溶媒和物としての式Ｉで示される化合物を含む医薬組成物が提供される。
本組成物は、経口投与に適した形態であってもよく、例えば錠剤であり、滅菌溶液または懸濁液のような非経口の注射剤に適した形態であってもよい。一般的に上記の組成物は、従来の方式でキャリアーまたは賦形剤を製薬的に用いて製造してもよい。ヒトを含む哺乳動物の治療における式Ｉで示される化合物の適切な１日用量は、経口投与の場合、約０.０１〜２５０ｍｇ／ｋｇ体重であり、非経口投与の場合、約０.００１〜２５０ｍｇ／ｋｇ体重である。活性成分の典型的な１日用量は広い範囲で変動し、関連する適応症、投与経路、患者の年齢、重量および性別のような様々な要因に依存し、医師によって決定され得る。
式Ｉで示される化合物、または製薬上許容できる塩、溶媒和物、またはそれらの塩の溶媒和物はそのままで用いてもよいが、通常は、式Ｉで示される化合物／塩／溶媒和物（活性成分）が製薬上許容できる添加剤、賦形剤、またはキャリアーと共に含まれる医薬組成物の形態で投与されることになる。投与様式に応じて、本医薬組成物に、０.０５〜９９重量％（重量パーセント）の活性成分、例えば０.１０〜５０重量％の活性成分を含んでいてもよく、ここで全重量パーセンテージは組成物の総量に基づく。
添加剤、賦形剤またはキャリアーとしては、水、水性ポリエチレングリコール、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖（例えばラクトース）、ペクチン、デキストリン、スターチ、トラガカント、微結晶セルロース、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、またはカカオ脂が挙げられる。
本発明の組成物は、錠剤の形態であってもよいし、または注射可能な形態であってもよい。錠剤は、崩壊剤をさらに含んでいてもよいし、および／または、コーティングされていてもよい（例えば、腸溶性コーティングでコーティングされていてもよいし、または、ヒドロキシプロピルセルロースのようなコーティング剤でコーティングされていてもよい）。
本発明はさらに、本発明の医薬組成物の製造方法を提供し、本方法は、上記で定義された式Ｉで示される化合物、または製薬上許容できる塩、溶媒和物、またはそれらの塩の溶媒和物を、製薬上許容できる添加剤、賦形剤またはキャリアーと混合することを含む。
本発明の医薬組成物の例は、注射用溶液であり、このような注射用溶液は、上記で定義された本発明の化合物、または製薬上許容できる塩、溶媒和物またはそれらの塩の溶媒和物、および滅菌水を含み、さらに必要に応じて、最終的な組成物のｐＨを約ｐＨ５にするための水酸化ナトリウムまたは塩酸のいずれかを含み、場合により溶解を促進するための界面活性剤を含んでいてもよい。
医学的用途
驚くべきことに、本発明で定義された遊離塩基またはそれらの製薬上許容できる塩としての化合物は、グリコーゲンシンターゼキナーゼ−３（ＧＳＫ３）の阻害に非常に適していることが見出された。従って、本発明の化合物は、グリコーゲンシンターゼキナーゼ−３活性に関連する状態の予防および／または治療において有用であると期待され、すなわち上記化合物は、このような予防および／または治療が必要な哺乳動物（ヒトを含む）においてＧＳＫ３の阻害作用を生じさせるために使用できる。
ＧＳＫ３は、中枢および末梢神経系ならびに他の組織で高度に発現される。従って、本発明の化合物は、中枢および末梢神経系におけるグリコーゲンシンターゼキナーゼ−３に関連する状態の予防および／または治療に十分適していることが期待される。特に、本発明の化合物は、特に認知症、アルツハイマー病、パーキンソン病、パーキンソン型の前頭側頭認知症、グアム島のパーキンソン認知症複合、ＨＩＶ認知症、神経原線維変化の病変に関連する疾患、および、ボクサー認知症に関連する状態の予防および／または治療に適すると期待される。
その他の状態は、筋萎縮性側索硬化症、大脳皮質基底核変性症、ダウン症候群、ハンチントン病、脳炎後パーキンソン症候群、進行性核上麻痺、ピック病、ニーマン−ピック病、卒中、頭部外傷、およびその他の慢性神経変性疾患、双極性障害、情動障害、うつ病、統合失調症、認識障害、脱毛、および、避妊投薬からなる群より選択される。
さらなる状態は、前認知症の状態、軽度認知機能障害、加齢に伴う記憶障害、加齢関連認知低下、認知症ではない認知障害、軽度の認知力低下、軽度の神経系認知力低下、高齢期の健忘、記憶障害、および、認知障害、脳血管性認知症、レヴィー小体型認知症、前頭側頭認知症、および、男性型脱毛症、ならびに、Ｉ型およびＩＩ型糖尿病、糖尿病性神経障害および糖尿病に関連する障害からなる群より選択される。
本発明の一実施態様は、認知症およびアルツハイマー病の予防および／または治療に関する。
その他の本発明の実施態様は、骨関連障害の予防および／または治療に関する。
特定の病気の治療または予防的処置に必要な用量は、必然的に、処置されている宿主、投与経路、および処置される疾患の重症度に応じて変動することになる。
本発明はまた、グリコーゲンシンターゼキナーゼ−３に関連する状態を予防および／または治療するための薬剤の製造における、上記で定義された式Ｉで示される化合物の使用にも関する。
本明細書の文脈において、用語「治療」は、それとは異なる特定の適応症が存在しない限り「予防」も含む。用語「治療の」および「治療上（治療的に）」は、それに従って解釈すべきである。
本発明はまた、グリコーゲンシンターゼキナーゼ−３に関連する状態の治療および／または予防方法を提供し、本方法は、このような治療および／または予防が必要な哺乳動物（ヒトを含む）に、上記で定義された治療上有効な量の式Ｉで示される化合物を投与することを含む。
医学以外の用途
それらの治療薬における使用に加えて、遊離塩基またはそれらの製薬上許容できる塩としての式Ｉで示される化合物はまた、新規の治療剤探索の一環として、ネコ、イヌ、ウサギ、サル、ラット、およびマウスのような実験動物においてＧＳＫ３に関連する活性に関する阻害剤の作用を評価するためのインビトロおよびインビボでの試験システムの開発および標準化における薬理学的なツールとしても有用である。
薬理学
ＧＳＫ３βのシンチレーション近接分析におけるＡＴＰ競合の測定
ＧＳＫ３βのシンチレーション近接分析
競合実験は、底が透明なマイクロタイタープレート（ワラック（Ｗａｌｌａｃ），フィンランド）中で１０種の異なる濃度の阻害剤を用いて二連で行われた。ビオチン化ペプチド基質、ビオチン−Ａｌａ−Ａｌａ−Ｇｌｕ−Ｇｌｕ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｓｅｒ−Ａｒｇ−Ａｌａ−Ｇｌｙ−Ｓｅｒ（ＰＯ3Ｈ2）−Ｐｒｏ−Ｇｌｎ−Ｌｅｕ（アストラゼネカ（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ），ルンド）を、１μＭの最終濃度で、組換えヒトＧＳＫ３β（ダンディー大学（Ｄｕｎｄｅｅ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ），イギリス）１ｍＵ、１２ｍＭのモルホリンプロパンスルホン酸（ＭＯＰＳ）、ｐＨ７.０、０.３ｍＭのＥＤＴＡ、０.０１％β−メルカプトエタノール、０.００４％のＢｒｉｊ３５（天然の洗浄剤）、０.５％グリセリン、および０.５μｇのＢＳＡ／２５μｌを含む分析緩衝液中で添加した。この反応は、０.０４μＣｉの［(−33Ｐ］ＡＴＰ（アマシャム（Ａｍｅｒｓｈａｍ），イギリス）および標識されていないＡＴＰを１μＭの最終濃度および２５μｌの分析体積で添加することによって開始させた。室温で２０分間インキュベートした後、５ｍＭのＥＤＴＡ、５０μＭのＡＴＰ、０.１％トリトン（Ｔｒｉｔｏｎ）Ｘ−１００、および、０.２５ｍｇのストレプトアビジンで被覆したシンチレーション近接分析（ＳＰＡ）ビーズ（アマシャム，イギリス）を含む停止溶液２５μｌの添加によって各反応を止めた。６時間後、放射活性を液体シンチレーションカウンター（１４５０マイクロベータ・トリラックス（ＭｉｃｒｏＢｅｔａ Ｔｒｉｌｕｘ），ワラック）で測定した。阻害曲線を、グラフパッド・プリズム（ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ，米国）を用いて非線形回帰によって解析した。様々な化合物の阻害定数（Ｋi）を計算するために用いられたＧＳＫ３βに関するＡＴＰのＫm値は、２０μＭであった。
以下の略語を用いた：
ＭＯＰＳ モルホリンプロパンスルホン酸
ＥＤＴＡ エチレンジアミン四酢酸
ＢＳＡ ウシ血清アルブミン
ＡＴＰ アデノシン三リン酸
ＳＰＡ シンチレーション近接分析
ＧＳＫ３ グリコーゲンシンターゼキナーゼ３。
結果
本発明の化合物に典型的なＫi値は、約０.００１〜約１０，０００ｎＭの範囲である。Ｋiに関するその他の値は、約０.００１〜約１０００ｎＭの範囲である。Ｋiに関するさらなる値は、約０.００１ｎＭ〜約３００ｎＭの範囲である。
Figure 2009510162

Claims (27)

  1. 式Ｉ：
    Figure 2009510162
     ［式中、
    Ｒ1は、水素、ハロ、ＣＮ、ＮＯ2、Ｃ1〜Ｃ3アルキル、Ｃ1〜Ｃ3ハロアルキル、ＯＲa、ＳＯ2ＮＲbＲc、Ｃ（Ｏ）ＮＲbＲc、ＣＨ2ＮＲbＲc、ＣＨ2ＯＲh、ＳＯ2Ｒi、およびＣ（Ｏ）Ｒjから選択され；
    Ｒ2およびＲ4は、独立して、水素、ハロ、ＣＮ、ＮＯ2、Ｃ1〜Ｃ3アルキル、Ｃ1〜Ｃ3ハロアルキル、ＯＲa、ＳＯ2ＮＲbＲc、Ｃ（Ｏ）ＮＲbＲc、ＣＨ2ＮＲbＲc、ＣＨ2ＯＲh、ＳＯ2Ｒi、およびＣ（Ｏ）Ｒjから選択され；
    Ｒ3およびＲ5は、独立して、水素、Ｃ1〜Ｃ3アルキル、およびＣ1〜Ｃ3ハロアルキルから選択され；
    Ｒ6およびＲ7は、独立して、水素、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルキルアリール、アリール、およびヘテロアリールから選択され、該Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルキルアリール、アリール、およびヘテロアリールは、場合により１個またはそれ以上のＡで置換され；または
    Ｒ6およびＲ7は、それらが結合している原子と一緒になって、Ｎ、ＯまたはＳから選択される１個またはそれ以上のヘテロ原子を含む４、５、６または７員の複素環を形成してもよく、ここにおいて該複素環は、場合により１個またはそれ以上のハロ、Ｃ1〜Ｃ3アルキル、またはＣ1〜Ｃ3ハロアルキルで置換され、該Ｃ1〜Ｃ3アルキルまたはＣ1〜Ｃ3ハロアルキルは、場合によりさらに１個またはそれ以上のＲjまたはＡで置換され；
    Ｒaは、水素、Ｃ1〜Ｃ3アルキル、またはＣ1〜Ｃ3ハロアルキルであり、該Ｃ1〜Ｃ3アルキルまたはＣ1〜Ｃ3ハロアルキルは、場合により１個またはそれ以上のＣ1〜Ｃ3アルコキシで置換され；
    ＲbおよびＲcは、独立して、水素、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、およびＣ1〜Ｃ6ハロアルキルから選択され、該Ｃ1〜Ｃ6アルキルまたはＣ1〜Ｃ6ハロアルキルは、場合により１個またはそれ以上のＯＲa、または、ＮＲdＲeで置換され；または
    ＲbおよびＲcは、それらが結合している原子と一緒になって、Ｎ、ＯまたはＳから選択される１個またはそれ以上のヘテロ原子を含む４、５または６員の複素環を形成してもよく、ここにおいて該複素環は、場合により１個またはそれ以上のハロ、Ｃ1〜Ｃ3アルキル、またはＣ1〜Ｃ3ハロアルキルで置換され、該Ｃ1〜Ｃ3アルキルまたはＣ1〜Ｃ3ハロアルキルは、場合によりさらに１個またはそれ以上のＣ1〜Ｃ3アルコキシで置換され、ここにおいて、任意の硫黄原子は、場合により−ＳＯ2−に酸化され；
    ＲdおよびＲeは、独立して、水素、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、およびＣ1〜Ｃ6ハロアルキルから選択され、該Ｃ1〜Ｃ6アルキルまたはＣ1〜Ｃ6ハロアルキルは、場合により１個またはそれ以上のＯＲaで置換され；または
    ＲdおよびＲeは、それらが結合している原子と一緒になって、Ｎ、ＯまたはＳから選択される１個またはそれ以上のヘテロ原子を含む４、５または６員の複素環を形成してもよく、ここにおいて該複素環は、場合により１個またはそれ以上のハロ、Ｃ1〜Ｃ3アルキル、またはＣ1〜Ｃ3ハロアルキルで置換され、該Ｃ1〜Ｃ3アルキルまたはＣ1〜Ｃ3ハロアルキルは、場合によりさらに１個またはそれ以上のＣ1〜Ｃ3アルコキシで置換され；
    Ｒhは、水素、Ｃ1〜Ｃ3アルキル、またはＣ1〜Ｃ3ハロアルキルであり、該Ｃ1〜Ｃ3アルキルまたはＣ1〜Ｃ3ハロアルキルは、場合により１個またはそれ以上のＣ1〜Ｃ3アルコキシで置換され；
    Ｒiは、Ｃ1〜Ｃ3アルキルまたはＣ1〜Ｃ3ハロアルキルであり、該Ｃ1〜Ｃ3アルキルまたはＣ1〜Ｃ3ハロアルキルは、場合により１個またはそれ以上のＯＲaで置換され；
    Ｒjは、アリールまたはヘテロアリールであり、ここにおいて該アリールまたはヘテロアリールは、場合により１個またはそれ以上のＣ1〜Ｃ3アルキル、ＯＲa、ハロまたはＣＮで置換され；
    Ａは、ハロ、ＣＮ、ＯＲa、またはＮＲbＲcである］
    で示される遊離塩基、または製薬上許容できる塩、溶媒和物、またはその塩の溶媒和物としての化合物、
  2. 式Ｉ：
    Figure 2009510162
     ［式中、
    Ｒ1は、水素、ハロ、ＣＮ、ＮＯ2、Ｃ1〜Ｃ3アルキル、Ｃ1〜Ｃ3ハロアルキル、ＯＲa、ＳＯ2ＮＲbＲc、Ｃ（Ｏ）ＮＲbＲc、ＣＨ2ＮＲbＲc、ＣＨ2ＯＲh、ＳＯ2Ｒi、またはＣ（Ｏ）Ｒjであり；
    Ｒ2およびＲ4は、独立して、水素、ハロ、ＣＮ、ＮＯ2、Ｃ1〜Ｃ3アルキル、Ｃ1〜Ｃ3ハロアルキル、ＯＲa、ＳＯ2ＮＲbＲc、Ｃ（Ｏ）ＮＲbＲc、ＣＨ2ＮＲbＲc、ＣＨ2ＯＲh、ＳＯ2Ｒi、およびＣ（Ｏ）Ｒjから選択され；
    Ｒ3およびＲ5は、独立して、水素、Ｃ1〜Ｃ3アルキル、およびＣ1〜Ｃ3ハロアルキルから選択され；
    Ｒ6およびＲ7は、独立して、水素、Ｃ1〜Ｃ6アルキルおよびヘテロアリールから選択され、該Ｃ1〜Ｃ6アルキルおよびヘテロアリールは、場合により１個またはそれ以上のＡで置換され；
    Ｒaは、水素、Ｃ1〜Ｃ3アルキル、または、Ｃ1〜Ｃ3ハロアルキルであり、該Ｃ1〜Ｃ3アルキルまたはＣ1〜Ｃ3ハロアルキルは、場合により１個またはそれ以上のＣ1〜Ｃ3アルコキシで置換され；
    ＲbおよびＲcは、独立して、水素、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、およびＣ1〜Ｃ6ハロアルキルから選択され、該Ｃ1〜Ｃ6アルキルまたはＣ1〜Ｃ6ハロアルキルは、場合により１個またはそれ以上のＯＲa、または、ＮＲdＲeで置換され；または
    ＲbおよびＲcは、それらが結合している原子と一緒になって、Ｎ、ＯまたはＳから選択される１個またはそれ以上のヘテロ原子を含む４、５または６員の複素環を形成してもよく、ここにおいて該複素環は、場合により１個またはそれ以上のハロ、Ｃ1〜Ｃ3アルキル、または、Ｃ1〜Ｃ3ハロアルキルで置換され、該Ｃ1〜Ｃ3アルキルまたはＣ1〜Ｃ3ハロアルキルは、場合によりさらに１個またはそれ以上のＣ1〜Ｃ3アルコキシで置換され；
    ＲdおよびＲeは、独立して、水素、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、およびＣ1〜Ｃ6ハロアルキルから選択され、該Ｃ1〜Ｃ6アルキルまたはＣ1〜Ｃ6ハロアルキルは、場合により１個またはそれ以上のＯＲaで置換され；または
    ＲdおよびＲeは、それらが結合している原子と一緒になって、Ｎ、ＯまたはＳから選択される１個またはそれ以上のヘテロ原子を含む４、５または６員の複素環を形成してもよく、ここにおいて該複素環は、場合により１個またはそれ以上のハロ、Ｃ1〜Ｃ3アルキル、またはＣ1〜Ｃ3ハロアルキルで置換され、該Ｃ1〜Ｃ3アルキルまたはＣ1〜Ｃ3ハロアルキルは、場合によりさらに１個またはそれ以上のＣ1〜Ｃ3アルコキシで置換され；
    Ｒhは、水素、Ｃ1〜Ｃ3アルキル、またはＣ1〜Ｃ3ハロアルキルであり、該Ｃ1〜Ｃ3アルキルまたはＣ1〜Ｃ3ハロアルキルは、場合により１個またはそれ以上のＣ1〜Ｃ3アルコキシで置換され；
    Ｒiは、Ｃ1〜Ｃ3アルキルまたはＣ1〜Ｃ3ハロアルキルであり、該Ｃ1〜Ｃ3アルキルまたはＣ1〜Ｃ3ハロアルキルは、場合により１個またはそれ以上のＯＲaで置換され；
    Ｒjは、アリールまたはヘテロアリールであり、ここにおいて該アリールまたはヘテロアリールは、場合により１個またはそれ以上のＣ1〜Ｃ3アルキル、ＯＲa、ハロまたはＣＮで置換され；
    Ａは、ハロ、ＣＮ、ＯＲa、またはＮＲbＲcである］
    で示される遊離塩基、または製薬上許容できる塩、溶媒和物、またはその塩の溶媒和物としての化合物。
  3. Ｒ1は、水素、Ｃ1〜Ｃ3ハロアルキル、ＳＯ2ＮＲbＲc、Ｃ（Ｏ）ＮＲbＲc、ＣＨ2ＮＲbＲc、ＣＨ2ＯＲh、またはＳＯ2Ｒiであり；
    Ｒ2およびＲ4は、独立して、水素、ハロ、ＣＮ、ＮＯ2、Ｃ1〜Ｃ3アルキル、Ｃ1〜Ｃ3ハロアルキル、ＯＲa、Ｃ（Ｏ）ＮＲbＲc、ＣＨ2ＮＲbＲc、ＣＨ2ＯＲh、およびＳＯ2Ｒiから選択され；
    Ｒ3およびＲ5は、独立して、水素およびＣ1〜Ｃ3ハロアルキルから選択され；
    Ｒ6およびＲ7は、独立して、水素、Ｃ1〜Ｃ6アルキルおよびヘテロアリールから選択され、該Ｃ1〜Ｃ6アルキルおよびヘテロアリールは、場合により１個またはそれ以上のＡで置換され；
    Ｒaは、Ｃ1〜Ｃ3アルキルまたはＣ1〜Ｃ3ハロアルキルであり；
    ＲbおよびＲcは、独立して、Ｃ1〜Ｃ6アルキルおよびＣ1〜Ｃ6ハロアルキルから選択され；または
    ＲbおよびＲcは、それらが結合している原子と一緒になって、Ｎ、ＯまたはＳから選択される１個またはそれ以上のヘテロ原子を含む４、５または６員の複素環を形成してもよく、ここにおいて該複素環は、場合により１個またはそれ以上のハロ、Ｃ1〜Ｃ3アルキル、またはＣ1〜Ｃ3ハロアルキルで置換され、該Ｃ1〜Ｃ3アルキルまたはＣ1〜Ｃ3ハロアルキルは、場合によりさらに１個またはそれ以上のＣ1〜Ｃ3アルコキシで置換され；
    Ｒhは、Ｃ1〜Ｃ3アルキルまたはＣ1〜Ｃ3ハロアルキルであり；
    Ｒiは、Ｃ1〜Ｃ3アルキルまたはＣ1〜Ｃ3ハロアルキルであり；
    Ａは、ハロ、ＣＮ、ＯＲa、またはＮＲbＲcである、
    遊離塩基、または製薬上許容できる塩、溶媒和物、またはその塩の溶媒和物としての請求項１または２に記載の化合物。
  4. Ｒ1は、水素、Ｃ1〜Ｃ3ハロアルキル、ＳＯ2ＮＲbＲc、Ｃ（Ｏ）ＮＲbＲc、ＣＨ2ＮＲbＲc、またはＳＯ2Ｒiであり；
    Ｒ2およびＲ4は、独立して、水素、Ｃ1〜Ｃ3ハロアルキル、ＣＨ2ＯＲh、およびＳＯ2Ｒiから選択され；
    Ｒ3およびＲ5は、独立して、水素およびＣ1〜Ｃ3ハロアルキルから選択され；
    Ｒ6およびＲ7は、独立して、水素およびＣ1〜Ｃ6アルキルから選択され、該Ｃ1〜Ｃ6アルキルは、場合により１個またはそれ以上のＡで置換され；
    Ｒaは、Ｃ1〜Ｃ3アルキルであり；
    ＲbおよびＲcは、独立して、Ｃ1〜Ｃ6アルキルであり；または
    ＲbおよびＲcは、それらが結合している原子と一緒になって、ＮまたはＯから選択される１個またはそれ以上のヘテロ原子を含む６員の複素環を形成してもよく、ここにおいて該複素環は、場合により１個のＣ1〜Ｃ3アルキルで置換され；
    Ｒhは、Ｃ1〜Ｃ3ハロアルキルであり；
    Ｒiは、Ｃ1〜Ｃ3アルキルであり；
    Ａは、ＯＲaである、
    遊離塩基、または製薬上許容できる塩、溶媒和物、またはその塩の溶媒和物としての請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
  5. Ｒ1は、水素、Ｃ1〜Ｃ3アルキル、Ｃ1〜Ｃ3ハロアルキル、ＯＲa、ＳＯ2ＮＲbＲc、Ｃ（Ｏ）ＮＲbＲc、ＣＨ2ＮＲbＲc、ＣＨ2ＯＲh、ＳＯ2Ｒi、およびＣ（Ｏ）Ｒjから選択され；
    Ｒ2およびＲ4は、独立して、水素、ハロ、Ｃ1〜Ｃ3アルキル、Ｃ1〜Ｃ3ハロアルキル、ＯＲa、ＳＯ2ＮＲbＲc、Ｃ（Ｏ）ＮＲbＲc、ＣＨ2ＮＲbＲc、ＣＨ2ＯＲh、ＳＯ2Ｒi、およびＣ（Ｏ）Ｒjから選択され；
    Ｒ3およびＲ5は、独立して、水素、Ｃ1〜Ｃ3アルキル、およびＣ1〜Ｃ3ハロアルキルから選択され；
    Ｒ6およびＲ7は、独立して、水素、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルキルアリール、アリール、およびヘテロアリールから選択され、該Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルキルアリール、アリール、およびヘテロアリールは、場合により１個またはそれ以上のＡで置換され；または
    Ｒ6およびＲ7は、それらが結合している原子と一緒になって、Ｎ、ＯまたはＳから選択される１個またはそれ以上のヘテロ原子を含む４、５、６または７員の複素環を形成してもよく、ここにおいて該複素環は、場合により１個またはそれ以上のハロ、Ｃ1〜Ｃ3アルキル、または、Ｃ1〜Ｃ3ハロアルキルで置換され、該Ｃ1〜Ｃ3アルキルまたはＣ1〜Ｃ3ハロアルキルは、場合によりさらに１個またはそれ以上のＲjまたはＡで置換され；
    Ｒaは、水素、Ｃ1〜Ｃ3アルキル、またはＣ1〜Ｃ3ハロアルキルであり、該Ｃ1〜Ｃ3アルキルまたはＣ1〜Ｃ3ハロアルキルは、場合により１個またはそれ以上のＣ1〜Ｃ3アルコキシで置換され；
    ＲbおよびＲcは、独立して、水素、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、および、Ｃ1〜Ｃ6ハロアルキルから選択され、該Ｃ1〜Ｃ6アルキルまたはＣ1〜Ｃ6ハロアルキルは、場合により１個またはそれ以上のＯＲaまたはＮＲdＲeで置換され；または
    ＲbおよびＲcは、それらが結合している原子と一緒になって、Ｎ、ＯまたはＳから選択される１個またはそれ以上のヘテロ原子を含む４、５または６員の複素環を形成してもよく、ここにおいて該複素環は、場合により１個またはそれ以上のハロ、Ｃ1〜Ｃ3アルキル、またはＣ1〜Ｃ3ハロアルキルで置換され、該Ｃ1〜Ｃ3アルキルまたはＣ1〜Ｃ3ハロアルキルは、場合によりさらに１個またはそれ以上のＣ1〜Ｃ3アルコキシで置換され、ここにおいて、任意の硫黄原子は、場合により−ＳＯ2−に酸化され；
    ＲdおよびＲeは、独立して、水素、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、およびＣ1〜Ｃ6ハロアルキルから選択され、該Ｃ1〜Ｃ6アルキルまたはＣ1〜Ｃ6ハロアルキルは、場合により１個またはそれ以上のＯＲaで置換され；または
    ＲdおよびＲeは、それらが結合している原子と一緒になって、Ｎ、ＯまたはＳから選択される１個またはそれ以上のヘテロ原子を含む４、５または６員の複素環を形成してもよく、ここにおいて該複素環は、場合により１個またはそれ以上のハロ、Ｃ1〜Ｃ3アルキル、またはＣ1〜Ｃ3ハロアルキルで置換され、該Ｃ1〜Ｃ3アルキルまたはＣ1〜Ｃ3ハロアルキルは、場合によりさらに１個またはそれ以上のＣ1〜Ｃ3アルコキシで置換され；
    Ｒhは、水素、Ｃ1〜Ｃ3アルキル、またはＣ1〜Ｃ3ハロアルキルであり、該Ｃ1〜Ｃ3アルキルまたはＣ1〜Ｃ3ハロアルキルは、場合により１個またはそれ以上のＣ1〜Ｃ3アルコキシで置換され；
    Ｒiは、Ｃ1〜Ｃ3アルキルまたはＣ1〜Ｃ3ハロアルキルであり、該Ｃ1〜Ｃ3アルキルまたはＣ1〜Ｃ3ハロアルキルは、場合により１個またはそれ以上のＯＲaで置換され；
    Ｒjは、アリールまたはヘテロアリールであり、ここにおいて該アリールまたはヘテロアリールは、場合により１個またはそれ以上のＣ1〜Ｃ3アルキル、ＯＲa、ハロまたはＣＮで置換され；
    Ａは、ハロ、ＣＮ、ＯＲa、またはＮＲbＲcである、
    遊離塩基、または製薬上許容できる塩、溶媒和物、またはその塩の溶媒和物としての請求項１に記載の化合物。
  6. Ｒ1は、水素、Ｃ1〜Ｃ3ハロアルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＲbＲc、ＣＨ2ＮＲbＲc、ＳＯ2Ｒi、およびＳＯ2ＲbＲcから選択され；
    Ｒ2およびＲ4は、独立して、水素、ハロ、Ｃ1〜Ｃ3ハロアルキル、ＯＲa、ＣＨ2ＮＲbＲc、ＣＨ2ＯＲh、およびＳＯ2Ｒiから選択され；
    Ｒ3およびＲ5は、独立して、水素またはＣ1〜Ｃ3ハロアルキルから選択され；
    Ｒ6およびＲ7は、独立して、水素、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルキルアリール、アリール、およびヘテロアリールから選択され、該Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルキルアリール、アリール、およびヘテロアリールは、場合により１個またはそれ以上のＡで置換され；または
    Ｒ6およびＲ7は、それらが結合している原子と一緒になって、Ｎ、ＯまたはＳから選択される１個またはそれ以上のヘテロ原子を含む４、５、６または７員の複素環を形成してもよく、ここにおいて該複素環は、場合により１個またはそれ以上のハロ、Ｃ1〜Ｃ3アルキル、またはＣ1〜Ｃ3ハロアルキルで置換され、該Ｃ1〜Ｃ3アルキルまたはＣ1〜Ｃ3ハロアルキルは、場合によりさらに１個またはそれ以上のＲjまたはＡで置換され；
    Ｒaは、Ｃ1〜Ｃ3アルキルであり；
    ＲbおよびＲcは、独立して、水素、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、およびＣ1〜Ｃ6ハロアルキルから選択され；または、
    ＲbおよびＲcは、それらが結合している原子と一緒になって、Ｎ、ＯまたはＳから選択される１個またはそれ以上のヘテロ原子を含む４、５または６員の複素環を形成してもよく、ここにおいて該複素環は、場合により１個またはそれ以上のハロ、Ｃ1〜Ｃ3アルキル、または、Ｃ1〜Ｃ3ハロアルキルで置換され、該Ｃ1〜Ｃ3アルキルまたはＣ1〜Ｃ3ハロアルキルは、場合によりさらに１個またはそれ以上のＣ1〜Ｃ3アルコキシで置換され、ここにおいて、任意の硫黄原子は、場合により−ＳＯ2−に酸化され；
    Ｒhは、Ｃ1〜Ｃ3ハロアルキルであり；
    Ｒiは、Ｃ1〜Ｃ3アルキルであり；
    Ｒjは、アリールまたはヘテロアリールであり、ここにおいて該アリールまたはヘテロアリールは、場合により１個またはそれ以上のＣ1〜Ｃ3アルキル、ＯＲa、ハロまたはＣＮで置換され；
    Ａは、ハロ、ＣＮまたはＯＲａである、
    遊離塩基、または製薬上許容できる塩、溶媒和物、またはその塩の溶媒和物としての請求項１または５に記載の化合物。
  7. Ｒ2およびＲ3は、水素である、請求項１または請求項２に記載の化合物。
  8. Ｒ1は、水素、Ｃ1〜Ｃ3ハロアルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＲbＲc、ＣＨ2ＮＲbＲc、ＳＯ2Ｒi、およびＳＯ2ＲbＲcから選択され；
    Ｒ2およびＲ4は、独立して、水素、ハロ、Ｃ1〜Ｃ3ハロアルキル、ＯＲa、ＣＨ2ＮＲbＲc、ＣＨ2ＯＲh、およびＳＯ2Ｒiから選択され；
    Ｒ6およびＲ7は、独立して、水素、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルキルアリール、アリール、およびヘテロアリールから選択され、該Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルキルアリール、アリール、およびヘテロアリールは、場合により１個またはそれ以上のＡで置換され；または
    Ｒ6およびＲ7は、それらが結合している原子と一緒になって、Ｎ、ＯまたはＳから選択される１個またはそれ以上のヘテロ原子を含む４、５、６または７員の複素環を形成してもよく、ここにおいて該複素環は、場合により１個またはそれ以上のハロ、Ｃ1〜Ｃ3アルキル、またはＣ1〜Ｃ3ハロアルキルで置換され、該Ｃ1〜Ｃ3アルキルまたはＣ1〜Ｃ3ハロアルキルは、場合によりさらに１個またはそれ以上のＲjまたはＡで置換され；
    Ｒaは、Ｃ1〜Ｃ3アルキルであり；
    ＲbおよびＲcは、独立して、水素、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、および、Ｃ1〜Ｃ6ハロアルキルから選択され；または、
    ＲbおよびＲcは、それらが結合している原子と一緒になって、Ｎ、ＯまたはＳから選択される１個またはそれ以上のヘテロ原子を含む４、５または６員の複素環を形成してもよく、ここにおいて該複素環は、場合により１個またはそれ以上のハロ、Ｃ1〜Ｃ3アルキル、または、Ｃ1〜Ｃ3ハロアルキルで置換され、該Ｃ1〜Ｃ3アルキルまたはＣ1〜Ｃ3ハロアルキルは、場合によりさらに１個またはそれ以上のＣ1〜Ｃ3アルコキシで置換され、ここにおいて、任意の硫黄原子は、場合により−ＳＯ2−に酸化され；
    Ｒhは、Ｃ1〜Ｃ3ハロアルキルであり；
    Ｒiは、Ｃ1〜Ｃ3アルキルであり；
    Ｒjは、アリールまたはヘテロアリールであり、ここにおいて該アリールまたはヘテロアリールは、場合により１個またはそれ以上のＣ1〜Ｃ3アルキル、ＯＲa、ハロまたはＣＮで置換され；
    Ａは、ハロ、ＣＮまたはＯＲaである、
    遊離塩基、または製薬上許容できる塩、溶媒和物、またはその塩の溶媒和物としての請求項５に記載の化合物。
  9. Ｒ6およびＲ7は、独立して、水素およびＣ1〜Ｃ6アルキルから選択され、該Ｃ1〜Ｃ6アルキルは、１個のＯＲaで置換されており、Ｒaは、Ｃ1〜Ｃ3アルキルである、
    請求項８に記載の化合物。
  10. Ｃ1〜Ｃ6アルキルはプロピルであり、Ｒaはメチルである、請求項９に記載の化合物。
  11. Ｒ6またはＲ7におけるＣ1〜Ｃ6アルキルアルキルは、Ｃ1〜Ｃ3アルキルアリールである、請求項８に記載の化合物。
  12. 以下：
    Ｎ−（３−メトキシプロピル）−２−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキサミド塩酸塩；
    Ｎ−（３−メトキシプロピル）−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキサミド塩酸塩；
    Ｎ−（３−メトキシプロピル）−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキサミド塩酸塩；
    Ｎ−（３−メトキシプロピル）−２−｛３−［（２，２，３，３−テトラフルオロプロポキシ）メチル］フェニル｝−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキサミド塩酸塩；
    Ｎ−（３−メトキシプロピル）−２−［４−（モルホリン−４−イルメチル）フェニル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキサミド塩酸塩；
    Ｎ−（３−メトキシプロピル）−２−｛４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］フェニル｝−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキサミド塩酸塩；
    Ｎ−（３−メトキシプロピル）−２−［４−（モルホリン−４−イルカルボニル）フェニル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキサミド塩酸塩；
    ２−［３−フルオロ−４−（モルホリン−４−イルメチル）フェニル］−Ｎ−（３−メトキシプロピル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキサミド塩酸塩；
    ２−［３−メトキシ−４−（モルホリン−４−イルメチル）フェニル］−Ｎ−（３−メトキシプロピル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキサミド塩酸塩；
    Ｎ−（３−メトキシプロピル）−２−［４−（モルホリン−４−イルメチル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキサミド塩酸塩；
    Ｎ−（３−メトキシプロピル）−２−［４−（ピロリジン−１−イルスルホニル）フェニル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキサミド塩酸塩；
    Ｎ−（３−メトキシプロピル）−２−｛４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）スルホニル］フェニル｝−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキサミド塩酸塩；
    ２−｛４−［（１，１−ジオキシドチオモルホリン−４−イル）メチル］フェニル｝−Ｎ−（３−メトキシプロピル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキサミド塩酸塩；
    Ｎ−（３−メトキシプロピル）−２−［４−（ピペリジン−１−イルメチル）フェニル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキサミド塩酸塩；
    Ｎ−（３−メトキシプロピル）−２−［３−（モルホリン−４−イルメチル）フェニル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキサミド塩酸塩；
    Ｎ−（３−メトキシプロピル）−２−｛３−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］フェニル｝−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキサミド塩酸塩；
    ２−｛４−［（ジプロピルアミノ）スルホニル］フェニル｝−Ｎ−（３−メトキシプロピル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキサミド塩酸塩；
    Ｎ−（３−メトキシプロピル）−２−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキサミド塩酸塩；
    Ｎ−（３−メトキシプロピル）−２−［３−（メチルスルホニル）フェニル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキサミド塩酸塩；
    ２−［４−（モルホリン−４−イルメチル）フェニル］−Ｎ−ピリジン−３−イル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキサミド；
    Ｎ−シクロペンチル−８−［４−（モルホリン−４−イルメチル）フェニル］−２，７，９−トリアザビシクロ［４．３．０］ノナ−１，３，５，７−テトラエン−５−カルボキサミド；
    Ｎ−（３−メトキシベンジル）−２−［４−（モルホリン−４−イルメチル）フェニル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキサミド；および、
    ３−［４−（｛２−［４−（モルホリン−４−イルメチル）フェニル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル｝カルボニル）ピペラジン−１−イル］プロパンニトリル
    から選択される、遊離塩基、または製薬上許容できる塩、溶媒和物、またはその塩の溶媒和物としての請求項１に記載の化合物。
  13. 活性成分として、治療上有効な量の請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物を、製薬上許容できる添加剤、キャリアーまたは賦形剤と共に含む医薬製剤。
  14. 治療に使用するための、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物。
  15. 認知症、アルツハイマー病、パーキンソン病、パーキンソン型の前頭側頭認知症、グアム島のパーキンソン認知症複合、ＨＩＶ認知症、神経原線維変化の病変に関連する疾患、およびボクサー認知症を予防および／または治療するための医薬の製造における、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物の使用。
  16. 疾患は、アルツハイマー病である、請求項１５に記載の化合物の使用。
  17. 筋萎縮性側索硬化症、大脳皮質基底核変性症、ダウン症候群、ハンチントン病、脳炎後パーキンソン症候群、進行性核上麻痺、ピック病、ニーマン−ピック病、卒中、頭部外傷、およびその他の慢性神経変性疾患、双極性障害、情動障害、うつ病、統合失調症、認識障害、脱毛、および避妊投薬を予防および／または治療するための医薬の製造における請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物の使用。
  18. 前認知症の状態、軽度認知機能障害、加齢に伴う記憶障害、加齢関連認知低下、認知症ではない認知障害、軽度の認知力低下、軽度の神経系認知力低下、高齢期の健忘、記憶障害、および、認知障害、脳血管性認知症、レヴィー小体型認知症、前頭側頭認知症、および、男性型脱毛症、ならびにＩ型およびＩＩ型糖尿病、糖尿病性神経障害、および、糖尿病に関連する障害を予防および／または治療するための医薬の製造における請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物の使用。
  19. 骨関連障害を予防および／または治療するための医薬の製造における請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物の使用。
  20. 認知症、アルツハイマー病、パーキンソン病、パーキンソン型の前頭側頭認知症、グアム島のパーキンソン認知症複合、ＨＩＶ認知症、神経原線維変化の病変に関連する疾患、およびボクサー認知症の予防および／または治療方法であって、このような予防および／または治療が必要なヒトを含む哺乳動物に、治療上有効な量の請求項１〜１２のいずれか一項に記載の式Ｉで示される化合物を投与することを含む、上記方法。
  21. 疾患は、アルツハイマー病である、請求項２０に記載の方法。
  22. 筋萎縮性側索硬化症、大脳皮質基底核変性症、ダウン症候群、ハンチントン病、脳炎後パーキンソン症候群、進行性核上麻痺、ピック病、ニーマン−ピック病、卒中、頭部外傷およびその他の慢性神経変性疾患、双極性障害、情動障害、うつ病、統合失調症、認識障害、脱毛、および避妊投薬の予防および／または治療方法であって、このような予防および／または治療が必要なヒトを含む哺乳動物に、治療上有効な量の請求項１〜１２のいずれか一項に記載の式Ｉで示される化合物を投与することを含む、上記方法。
  23. 前認知症の状態、軽度認知機能障害、加齢に伴う記憶障害、加齢関連認知低下、認知症ではない認知障害、軽度の認知力低下、軽度の神経系認知力低下、高齢期の健忘、記憶障害および認知障害、脳血管性認知症、レヴィー小体型認知症、前頭側頭認知症、および男性型脱毛症、ならびにＩ型およびＩＩ型糖尿病、糖尿病性神経障害、および糖尿病に関連する障害の予防および／または治療方法であって、このような予防および／または治療が必要なヒトを含む哺乳動物に、治療上有効な量の請求項１〜１２のいずれか一項に記載の式Ｉで示される化合物を投与することを含む、上記方法。
  24. 骨関連障害の予防および／または治療方法であって、このような予防および／または治療が必要なヒトを含む哺乳動物に、治療上有効な量の請求項１〜１２のいずれか一項に記載の式Ｉで示される化合物を投与することを含む、上記方法。
  25. 式Ｉ（式中Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、ＲbおよびＲcは、特に他の規定がない限り、式Ｉで定義された通りである）で示される化合物の製造方法であって、
    （ｉ）タイプＶまたはＸの化合物とアミンＸＩとを金属触媒下カップリングさせタイプＩの化合物を得ること；
    Figure 2009510162
     （ｉｉ）タイプＸＩＩのエステルをタイプＩａの化合物（Ｉ、Ａ＝ＣＯＮＲbＲc）に変換すること、ここで、この変換は、（ａ）第一に、未希釈のタイプＸＩＩのエステルをアミンＶＩＩと共に＋１８０℃〜＋２２０℃の温度範囲で加熱すること、および（ｂ）第二に、冷却した後、適切な触媒を添加し、０℃〜＋２０℃の温度範囲で反応を継続することによってなされ；
    Figure 2009510162
     （ｉｉｉ）タイプＸＩＩＩのカルボン酸とタイプＶＩＩのアミンとをカップリングさせ、タイプＩａの生成物を得ること；
    Figure 2009510162
     を含む、上記方法。
  26. 以下：
    ７−クロロ−２−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；
    ７−クロロ−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；
    ７−クロロ−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；
    ７−クロロ−２−｛３−［（２，２，３，３−テトラフルオロプロポキシ）メチル］フェニル｝−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；
    ４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）安息香酸メチル；
    ７−ヨード−２−［４−（モルホリン−４−イルメチル）フェニル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；
    ４−（７−クロロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）安息香酸メチル；
    ４−（７−クロロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）安息香酸；
    ７−クロロ−２−［４−（モルホリン−４−イルカルボニル）フェニル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；
    ７−クロロ−２−［４−（モルホリン−４−イルメチル）フェニル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；
    ７−クロロ−２−［３−フルオロ−４−（モルホリン−４−イルメチル）フェニル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；
    ７−クロロ−２−［３−メトキシ−４−（モルホリン−４−イルメチル）フェニル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；
    ７−クロロ−２−［４−（モルホリン−４−イルメチル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；
    ７−クロロ−２−［４−（ピロリジン−１−イルスルホニル）フェニル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；
    ７−クロロ−２−｛４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）スルホニル］フェニル｝−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；
    ７−クロロ−２−｛４−［（１，１−ジオキシドチオモルホリン−４−イル）メチル］フェニル｝−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；
    ７−クロロ−２−［４−（ピペリジン−１−イルメチル）フェニル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；
    ７−クロロ−２−［３−（モルホリン−４−イルメチル）フェニル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；
    ７−クロロ−２−｛３−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］フェニル｝−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；
    ４−（７−クロロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジプロピルベンゼンスルホンアミド；
    ７−クロロ−２−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；
    ７−クロロ−２−［３−（メチルスルホニル）フェニル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；および
    メチル８−［４−（モルホリン−４−イルメチル）フェニル］−２，７，９−トリアザビシクロ［４．３．０］ノナ−１，３，５，７−テトラエン−５−カルボキシラート
    から選択される化合物。
  27. 請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物の製造方法における中間体としての、請求項２６に記載の化合物の使用。
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