JP2009510147A - Ｎ−［１，３，４］−チアジアゾール−２−イル−ベンゼンスルホンアミド類、それらの製造方法及び医薬品としてのそれらの使用 - Google Patents

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Abstract

本発明は、ＰＰＡＲデルタ及びＰＰＡＲガンマ作動薬活性を示す、Ｎ−［１，３，４］−チアジアゾール−２−イル−ベンゼンスルホンアミド類、並びにそれらの生理学的に許容される塩及び生理学的機能を有する誘導体に関する。記載されていることは、定義されているような基を有する式（Ｉ）の化合物、並びにそれらの生理学的に許容される塩及びそれらの製造法である。本化合物は、脂肪酸代謝障害及びグルコース利用障害の治療及び／又は予防と共に、インスリン抵抗性に関係する障害や中枢及び末梢神経系の脱髄障害や他の神経変性障害の治療及び／又は予防に適切である。
【化１】

Description

本発明は、Ｎ−［１，３，４］−チアジアゾール−２−イル−ベンゼンスルホンアミド類、並びにＰＰＡＲデルタ、又はＰＰＡＲデルタ及びＰＰＡＲガンマ作動薬活性を示すそれらの生理学的に許容される塩及び生理学的に機能性の誘導体に関する。
ＰＰＡＲに結合するベンゼンスルホンアミノ化合物は、ＷＯ第２００５／００５４２１号に記載されている。血糖降下活性を示すスルホンアミド化合物は、Khimiko-Farmatsevticheskii Zhurnal (1987), 21(8), 965-8に開示されている。ＷＯ第９７／４００１７号から、ヘテロ環に結合したフェニル基を有する化合物は、ホスホチロシン認識ユニットを備えた分子のモジュレーターとして知られている。
本発明は、治療上利用可能な脂質及び／又は炭水化物の代謝のモジュレーションを可能とし、従って２型糖尿病及びアテローム性動脈硬化症、並びにそれらの続発症などの疾病の予防及び／又は治療に適切な化合物を供給する目的を基にしている。本発明の別の目的は、中枢及び末端神経系の、脱髄障害の及び他の神経変性障害を治療することである。
ＰＰＡ受容体の活性をモジュレーションする一連の化合物は見出されている。それらの化合物は、特に、ＰＰＡＲデルタ又はＰＰＡＲデルタ及びＰＰＡＲガンマを活性化するために適切であるが、しかし、相対的な活性化は、特定の化合物によって変化し得る。
本発明の化合物は式Ｉ：
Figure 2009510147
 式中
ｎは、０、１、２であり；
Ｒ１は、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ0−Ｃ6）アルキレン（Ｃ3−Ｃ6）シクロアルキル、（Ｃ0−Ｃ6）アルキレン−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ0−Ｃ6）アルキレン−Ｏ−（Ｃ3−Ｃ6）シクロアルキル、（Ｃ0−Ｃ6）アルキレン−（Ｃ6−Ｃ14）アリール、（Ｃ0−Ｃ6）アルキレン−（Ｃ5−Ｃ15）ヘテロアリールであり、ここで、アルキル、アルキレン、アリール、ヘテロアリール及びシクロアルキルは無置換、又はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ＣＦ3、ＯＣＦ3、ＣＮ、ＣＯ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ＣＯＯ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ＣＯＮ（（Ｃ0−Ｃ6）アルキレン−Ｈ）（（Ｃ0−Ｃ6）アルキレン−Ｈ）、Ｓ（Ｏ）m（Ｃ1−Ｃ6）アルキルにより一、二若しくは三置換されても良く；
Ｒ２、Ｒ３は、独立に、Ｈ、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−Ｏ−（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−Ｈ、ＣＮ、ＣＯＯ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ＣＯＮ（（Ｃ0−Ｃ6）アルキレン−Ｈ）（（Ｃ0−Ｃ6）アルキレン−Ｈ）、Ｓ（Ｏ）m（Ｃ1−Ｃ6）アルキルであり、ここで、アルキル及びアルキレンは無置換、又はＦにより一、二若しくは三置換され；
Ａは、（Ｃ6−Ｃ14）アリール又は（Ｃ3−Ｃ12）ヘテロアリールであり；
Ｒ４、Ｒ５は、独立に、Ｈ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ＣＮ、ＣＯ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ＣＯＯ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ＣＯＮ（（Ｃ0−Ｃ6）アルキレン−Ｈ（（Ｃ0−Ｃ6）アルキレン−Ｈ）、Ｓ（Ｏ）m（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｎ（（Ｃ0−Ｃ6）アルキレン−Ｈ）（（Ｃ0−Ｃ6）アルキレン−Ｈ）、Ｎ（（Ｃ0−Ｃ6）アルキレン−Ｈ）−ＣＯ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｎ（（Ｃ0−Ｃ6）アルキレン−Ｈ）−ＣＯ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ハロゲン、（Ｃ0−Ｃ6）アルキレン−Ｏ−（Ｃ0−Ｃ6）アルキレン−Ｈ、（Ｃ0−Ｃ6）アルキレン−Ｏ−（Ｃ6−Ｃ14）アリール、ＳＣＦ3、Ｓ（Ｏ）2ＣＦ3、ＮＯ2であり、ここで、アルキル及びアルキレンは無置換、又はＦにより一、二若しくは三置換され；
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９は、独立に、Ｈ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ0−Ｃ6）アルキレン−（Ｃ3−Ｃ6）シクロアルキル、（Ｃ0−Ｃ6）アルキレン−（Ｃ6−Ｃ14）アリール、（Ｃ0−Ｃ6）アルキレン−（Ｃ5−Ｃ15）ヘテロアリール、（Ｃ0−Ｃ6）アルキレン−（Ｃ3−Ｃ15）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ0−Ｃ6）アルキレン−（Ｃ3−Ｃ15）ヘテロシクロアルケニルであり、ここで、アルキル、アルキレン及びシクロアルキルは無置換、又はハロゲン、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ0−Ｃ6）アルキレン−Ｏ−（Ｃ0−Ｃ6）−アルキレン−Ｈ、ＣＦ3、ＯＣＦ3、ＣＮ、ＣＯ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ＣＯＯ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ＣＯＮ（（Ｃ0−Ｃ6）アルキレン−Ｈ）（（Ｃ0−Ｃ6）アルキレン−Ｈ）、Ｓ（Ｏ）m（Ｃ1−Ｃ6）アルキルにより一、二若しくは三置換され、ここで、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル及びヘテロアリールは無置換、又はハロゲン、ＣＦ3、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル及び（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−Ｏ−（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−Ｈにより一、二若しくは三置換され；
ｍは、０、１、２である；
によって記載される化合物であって、その全ての立体異性体、エナンチオマー体及びあらゆる割合の混合物の形態にある化合物、並びに生理学的に許容されるその塩及び互変異性体であり、ここで
５−クロロ−Ｎ−｛２−［４−（５−イソプロピル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イルスルファモイル）−フェニル］−エチル｝−２−メトキシ−ベンズアミド；及び５−クロロ−Ｎ−｛２−［４−（５−（２−メチルプロピル）−［１，３，４］チアジアゾール−２−イルスルファモイル）−フェニル］−エチル｝−２−メトキシ−ベンズアミド；
を含まない化合物である。
本発明による別の実施態様は、式Ｉ：式中、
Ａが、（Ｃ6−Ｃ14）アリール又は（Ｃ5−Ｃ15）ヘテロアリールである；
の化合物である。
本発明による別の実施態様は、式Ｉの化合物であって、ここで、１つ又はそれ以上の置換基は以下の意味を有する：
ｎは、０、１であり；
Ｒ１は、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ0−Ｃ6）アルキレン−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ0−Ｃ6）アルキレン−（Ｃ6−Ｃ14）アリール、（Ｃ3−Ｃ6）シクロアルキルであり、ここで、アルキル、アルキレン及びアリールは無置換、又はＦにより一、二若しくは三置換され；
Ａは、（Ｃ6−Ｃ14）アリール、（Ｃ5−Ｃ6）ヘテロアリールであり；
Ｒ２及びＲ３は、Ｈであり；
Ｒ４は、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、ＣＮであり、ここで、アルキルは無置換、又はＦにより一、二若しくは三置換され；
Ｒ５は、Ｈ、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、ＳＯ2ＣＨ3であり、ここで、アルキルは無置換、又はＦにより一、二若しくは三置換され；
置換基Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９の内の１つは、Ｈ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ0−Ｃ2）アルキレン−（Ｃ3−Ｃ6）シクロアルキル、（Ｃ0−Ｃ2）アルキレン−（Ｃ6−Ｃ10）アリール、（Ｃ0−Ｃ2）アルキレン−（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロアリール、（Ｃ0−Ｃ2）アルキレン−（Ｃ3−Ｃ10）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ0−Ｃ2）アルキレン−（Ｃ3−Ｃ10）ヘテロシクロアルケニルであり、ここで、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル及びヘテロアリールは無置換、又はＦ、Ｃｌ、ＣＦ3、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル及び（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−Ｏ−（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−Ｈにより一、二若しくは三置換され；
そして、置換基Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９の内の残りの３つはＨであり；
ここで、
５−クロロ−Ｎ−｛２−［４−（５−イソプロピル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イルスルファモイル）−フェニル］−エチル｝−２−メトキシ−ベンズアミド；及び
５−クロロ−Ｎ−｛２−［４−（５−（２−メチルプロピル）−［１，３，４］チアジアゾール−２−イルスルファモイル）−フェニル］−エチル｝−２−メトキシ−ベンズアミド；
を含まない。
本発明による別の実施態様は、式Ｉの化合物であって、ここで、１つ又はそれ以上の置換基は以下の意味を有する：
ｎは、０、１であり；
Ｒ１は、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ0−Ｃ6）アルキレン−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ0−Ｃ6）アルキレン−（Ｃ6−Ｃ14）アリールであり、ここで、アルキル、アルキレン及びアリールは無置換、又はＦによりにより一、二若しくは三置換され；
Ａは、（Ｃ6−Ｃ14）アリールであり；
Ｒ２及びＲ３は、Ｈであり；
Ｒ４は、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）アルキルであり；
Ｒ５は、Ｆにより一、二若しくは三置換された（Ｃ1−Ｃ4）アルキルであり；
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９の置換基の１つは、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ0−Ｃ2）アルキレン−（Ｃ3−Ｃ6）シクロアルキル、（Ｃ0−Ｃ2）アルキレン−（Ｃ6−Ｃ10）アリール、（Ｃ0−Ｃ2）アルキレン−（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロアリール、（Ｃ0−Ｃ2）アルキレン−（Ｃ3−Ｃ10）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ0−Ｃ2）アルキレン−（Ｃ3−Ｃ10）ヘテロシクロアルケニルであり、ここで、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル及びヘテロアリールは無置換、又はＦ、Ｃｌ、ＣＦ3、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル及び（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−Ｏ−（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−Ｈにより一、二若しくは三置換され；
そして、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９の置換基の残りの３つは、Ｈである。
本発明による別の実施態様は、式Ｉの化合物であって、ここで、１つ又はそれ以上の置換基は以下の意味を有する：
ｎは、０、１であり；
Ｒ１は、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、シクロプロピル、フェニルであり、ここで、アルキルは無置換、又はＦにより一、二、若しくは三置換され；
Ａは、フェニル、ナフタレン、ピリジン、チオフェンであり；
Ｒ２及びＲ３は、Ｈであり；
Ｒ４は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、ＣＮであり、ここでアルキルは無置換、又はＦにより一、二、若しくは三置換され；
Ｒ５は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、ＳＯ2ＣＨ3であり、ここでアルキルは無置換、又はＦにより一、二、若しくは三置換され；
Ｒ６は、Ｈ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、（Ｃ0−Ｃ2）アルキレン−（Ｃ6−Ｃ10）アリールであり、ここでアルキル、アルキレン及びアリールは無置換、又はＦ及び（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−Ｏ−（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−Ｈにより一、二、若しくは三置換され；
Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９はＨであり；
ここで
５−クロロ−Ｎ−｛２−［４−（５−イソプロピル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イルスルファモイル）−フェニル］−エチル｝−２−メトキシ−ベンズアミド；及び
５−クロロ−Ｎ−｛２−［４−（５−（２−メチルプロピル）−［１，３，４］チアジアゾール−２−イルスルファモイル）−フェニル］−エチル｝−２−メトキシ−ベンズアミド；
を含まない。
本発明による別の実施態様は、式Ｉの化合物であって、式中、
Ｒ１が、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、フェニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルである；化合物であり、
５−クロロ−Ｎ−｛２−［４−（５−イソプロピル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イルスルファモイル）−フェニル］−エチル｝−２−メトキシ−ベンズアミド；及び
５−クロロ−Ｎ−｛２−［４−（５−（２−メチルプロピル）−［１，３，４］チアジアゾール−２−イルスルファモイル）−フェニル］−エチル｝−２−メトキシ−ベンズアミド；
を含まない化合物である。
本発明による別の実施態様は、式Ｉの化合物であって、式中、
Ｒ１が、イソプロピルである；
化合物であり、
５−クロロ−Ｎ−｛２−［４−（５−イソプロピル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イルスルファモイル）−フェニル］−エチル｝−２−メトキシ−ベンズアミド；及び
５−クロロ−Ｎ−｛２−［４−（５−（２−メチルプロピル）−［１，３，４］チアジアゾール−２−イルスルファモイル）−フェニル］−エチル｝−２−メトキシ−ベンズアミド；
を含まない化合物である。
本発明による別の実施態様は、式Ｉの化合物であって、式中、
Ａが、フェニルであり；
Ｒ４が、ＣＦ3であり、そしてパラ位である；
化合物であり、
５−クロロ−Ｎ−｛２−［４−（５−イソプロピル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イルスルファモイル）−フェニル］−エチル｝−２−メトキシ−ベンズアミド；及び
５−クロロ−Ｎ−｛２−［４−（５−（２−メチルプロピル）−［１，３，４］チアジアゾール−２−イルスルファモイル）−フェニル］−エチル｝−２−メトキシ−ベンズアミド；
を含まない化合物である。
本発明による別の実施態様は、式Ｉの化合物であって、式中、
ｎが、１であり；そして
Ａが、（Ｃ6−Ｃ14）アリールである；
化合物であり、
５−クロロ−Ｎ−｛２−［４−（５−イソプロピル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イルスルファモイル）−フェニル］−エチル｝−２−メトキシ−ベンズアミド；及び５−クロロ−Ｎ−｛２−［４−（５−（２−メチルプロピル）−［１，３，４］チアジアゾール−２−イルスルファモイル）−フェニル］−エチル｝−２−メトキシ−ベンズアミド；
を含まない化合物である。
本発明による別の実施態様は、式Ｉの化合物であって、式中、
Ａが、フェニル、ナフチル又はピリジルである；
化合物であり、
５−クロロ−Ｎ−｛２−［４−（５−イソプロピル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イルスルファモイル）−フェニル］−エチル｝−２−メトキシ−ベンズアミド；及び
５−クロロ−Ｎ−｛２−［４−（５−（２−メチルプロピル）−［１，３，４］チアジアゾール−２−イルスルファモイル）−フェニル］−エチル｝−２−メトキシ−ベンズアミド；
を含まない化合物である。
本発明による別の実施態様は、式Ｉの化合物であって、式中、
Ａが、フェニルである；
化合物であり、
５−クロロ−Ｎ−｛２−［４−（５−イソプロピル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イルスルファモイル）−フェニル］−エチル｝−２−メトキシ−ベンズアミド；及び
５−クロロ−Ｎ−｛２−［４−（５−（２−メチルプロピル）−［１，３，４］チアジアゾール−２−イルスルファモイル）−フェニル］−エチル｝−２−メトキシ−ベンズアミド；
を含まない化合物である。
本発明による別の実施態様は、式Ｉの化合物であって、式中、
Ａが、フェニルであり；
Ｒ４が、オルト位であり；そして
Ｒ５が、パラ位である；
化合物であり、
５−クロロ−Ｎ−｛２−［４−（５−イソプロピル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イルスルファモイル）−フェニル］−エチル｝−２−メトキシ−ベンズアミド；及び
５−クロロ−Ｎ−｛２−［４−（５−（２−メチルプロピル）−［１，３，４］チアジアゾール−２−イルスルファモイル）−フェニル］−エチル｝−２−メトキシ−ベンズアミド；
を含まない化合物である。
本発明による別の実施態様は、式Ｉの化合物であって、式中、
Ａが、フェニルであり；
Ｒ４が、Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、そして、オルト位である；
化合物であり、
５−クロロ−Ｎ−｛２−［４−（５−イソプロピル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イルスルファモイル）−フェニル］−エチル｝−２−メトキシ−ベンズアミド；及び
５−クロロ−Ｎ−｛２−［４−（５−（２−メチルプロピル）−［１，３，４］チアジアゾール−２−イルスルファモイル）−フェニル］−エチル｝−２−メトキシ−ベンズアミド；
を含まない化合物である。
本発明による別の実施態様は、式Ｉの化合物であって、式中、
Ｒ４が、メトキシ又はエトキシである；
化合物であって、
５−クロロ−Ｎ−｛２−［４−（５−イソプロピル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イルスルファモイル）−フェニル］−エチル｝−２−メトキシ−ベンズアミド；及び
５−クロロ−Ｎ−｛２−［４−（５−（２−メチルプロピル）−［１，３，４］チアジアゾール−２−イルスルファモイル）−フェニル］−エチル｝−２−メトキシ−ベンズアミド；
を含まない化合物である。
本発明による別の実施態様は、式Ｉの化合物であって、式中、
Ａが、フェニルであり；
Ｒ４が、メトキシ又はエトキシであり；そしてオルト位である；
化合物であり、
５−クロロ−Ｎ−｛２−［４−（５−イソプロピル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イルスルファモイル）−フェニル］−エチル｝−２−メトキシ−ベンズアミド；及び
５−クロロ−Ｎ−｛２−［４−（５−（２−メチルプロピル）−［１，３，４］チアジアゾール−２−イルスルファモイル）−フェニル］−エチル｝−２−メトキシ−ベンズアミド；
を含まない化合物である。
本発明による別の実施態様は、式Ｉの化合物であって、式中、
Ａが、フェニルであり；
Ｒ４が、エトキシであり、そしてオルト位である；
化合物である。
本発明による別の実施態様は、式Ｉの化合物であって、式中、
Ａが、フェニルであり；
Ｒ５が、Ｆにより一、二若しくは三置換された（Ｃ1−Ｃ4）アルキルであり、そして、パラ位である；
化合物である。
本発明による別の実施態様は、式Ｉの化合物であって、式中、
Ｒ５が、ＣＦ3である；
化合物である。
本発明による別の実施態様は、式Ｉの化合物であって、式中、
Ｒ６が、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルある；
化合物である。
本発明による別の実施態様は、式Ｉの化合物であって、式中、
Ｒ７が、Ｈである；
化合物であり、
５−クロロ−Ｎ−｛２−［４−（５−イソプロピル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イルスルファモイル）−フェニル］−エチル｝−２−メトキシ−ベンズアミド；及び
５−クロロ−Ｎ−｛２−［４−（５−（２−メチルプロピル）−［１，３，４］チアジアゾール−２−イルスルファモイル）−フェニル］−エチル｝−２−メトキシ−ベンズアミド；
を含まない化合物である。
本発明による別の実施態様は、以下の化合物である：
Ｎ−｛２−［４−（５−イソプロピル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イルスルファモイル）−フェニル］−エチル｝−２−メトキシ−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
５−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−｛２−［４−（５−イソプロピル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イルスルファモイル）−フェニル］−エチル｝−２−メトキシ−ベンズアミド；
Ｎ−｛２−［４−（５−イソプロピル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イルスルファモイル）−フェニル］−エチル｝−２−メトキシ−４−メチル−ベンズアミド；
Ｎ−｛２−［４−（５−イソプロピル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イルスルファモイル）−フェニル］−エチル｝−２，４−ジメトキシベンズアミド；
Ｎ−｛２−［４−（５−イソプロピル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イルスルファモイル）−フェニル］−エチル｝−２，６−ジメトキシニコチンアミド；
Ｎ−｛２−［４−（５−イソプロピル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イルスルファモイル）−フェニル］−エチル｝−２−メトキシ−５−トリフルオロメトキシ−ベンズアミド；
１−メトキシ−ナフタレン−２−カルボン酸｛２−［４−（５−イソプロピル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イルスルファモイル）−フェニル］−エチル｝−アミド；
４−クロロ−Ｎ−｛２−［４−（５−イソプロピル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イルスルファモイル）−フェニル］−エチル｝−２−メトキシ−ベンズアミド；
３，６−ジメトキシピリジン−２−カルボン酸｛２−［４−（５−イソプロピル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イルスルファモイル）−フェニル］−エチル｝−アミド；
Ｎ−｛２−［４−（５−イソプロピル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イルスルファモイル）−フェニル］−エチル｝−２−メトキシ−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
Ｎ−｛２−［４−（５−イソプロピル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イルスルファモイル）−フェニル］−エチル｝−２−メトキシ−５−メチル−ベンズアミド；
Ｎ−｛２−［４−（５−イソプロピル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イルスルファモイル）−フェニル］−エチル｝−３，５−ジメチルベンズアミド；
Ｎ−｛２−［４−（５−イソプロピル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イルスルファモイル）−フェニル］−エチル｝−２，６−ジメチルベンズアミド；
Ｎ−｛２−［４−（５−イソプロピル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イルスルファモイル）−フェニル］−エチル｝−２−メトキシ−４−トリフルオロメトキシ−ベンズアミド；
Ｎ−｛２−［４−（５−イソプロピル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イルスルファモイル）−フェニル］−エチル｝−２−プロポキシ−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
２−エトキシ−Ｎ−｛２−［４−（５−イソプロピル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イルスルファモイル）−フェニル］−エチル｝−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
Ｎ−［４−（５−イソプロピル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イルスルファモイル）−ベンジル］−２−メトキシ−５−メチル−ベンズアミド；
Ｎ−［４−（５−イソプロピル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イルスルファモイル）−ベンジル］−３，５−ジメチルベンズアミド；
Ｎ−［４−（５−イソプロピル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イルスルファモイル）−ベンジル］−２，６−ジメチルベンズアミド；
Ｎ−｛２−［４−（５−イソプロピル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イルスルファモイル）−フェニル］−エチル｝−４−メトキシ−ベンズアミド；
３−クロロ−Ｎ−｛２−［４−（５−イソプロピル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イルスルファモイル）−フェニル］−エチル｝−ベンズアミド；
４−シアノ−Ｎ−｛２−［４−（５−イソプロピル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イルスルファモイル）−フェニル］−エチル｝−ベンズアミド；
４−シアノ−Ｎ−［４−（５−イソプロピル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イルスルファモイル）−ベンジル］−ベンズアミド；
Ｎ−［４−（５−イソプロピル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イルスルファモイル）−ベンジル］−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
Ｎ−［４−（５−イソプロピル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イルスルファモイル）−ベンジル］−４−メトキシ−ベンズアミド；
３−クロロ−Ｎ−［４−（５−イソプロピル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イルスルファモイル）−ベンジル］−ベンズアミド；
５−クロロ−Ｎ−｛２−［４−（５−シクロプロピル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イルスルファモイル）−フェニル］−エチル｝−２−メトキシ−ベンズアミド；
Ｎ−｛２−［４−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イルスルファモイル）−フェニル］−エチル｝−５−クロロ−２−メトキシ−ベンズアミド；
５−クロロ−２−メトキシ−Ｎ−｛２−［４−（５−トリフルオロメチル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イルスルファモイル）−フェニル］−エチル｝−ベンズアミド；
５−クロロ−２−メトキシ−Ｎ−｛２−［４−（５−フェニル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イルスルファモイル）−フェニル］−エチル｝−ベンズアミド；
２，５−ジクロロ−Ｎ−｛２−［４−（５−フェニル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イルスルファモイル）−フェニル］−エチル｝−ベンズアミド；
５−クロロ−２−メチル−Ｎ−｛２−［４−（５−フェニル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イルスルファモイル）−フェニル］−エチル｝−ベンズアミド；
２，５−ジクロロ−Ｎ−｛２−［４−（５−トリフルオロメチル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イルスルファモイル）−フェニル］−エチル｝−ベンズアミド；
５−クロロ−２−メチル−Ｎ−｛２−［４−（５−トリフルオロメチル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イルスルファモイル）−フェニル］−エチル｝−ベンズアミド；
Ｎ−｛２−［４−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イルスルファモイル）−フェニル］−エチル｝−２，５−ジクロロベンズアミド；
Ｎ−｛２−［４−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イルスルファモイル）−フェニル］−エチル｝−５−クロロ−２−メチル−ベンズアミド；
２，５−ジクロロ−Ｎ−｛２−［４−（５−シクロプロピル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イルスルファモイル）−フェニル］−エチル｝−ベンズアミド；
５−クロロ−Ｎ−｛２−［４−（５−シクロプロピル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イルスルファモイル）−フェニル］−エチル｝−２−メチル−ベンズアミド；
２，５−ジクロロＮ−｛２−［４−（５−イソプロピル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イルスルファモイル）−フェニル］−エチル｝−ベンズアミド；
５−クロロ−Ｎ−｛２−［４−（５−イソプロピル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イルスルファモイル）−フェニル］−エチル｝−２−メチル−ベンズアミド；
２−イソプロポキシ−Ｎ−｛２−［４−（５−イソプロピル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イルスルファモイル）−フェニル］−エチル｝−４− トリフルオロメチル−ベンズアミド；
２−エトキシ−４−トリフルオロメチル−Ｎ−｛２−［４−（５−トリフルオロメチル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イルスルファモイル）− フェニル］−エチル｝−ベンズアミド；
２−エトキシ−Ｎ−｛２−［４−（５−イソプロピル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イルスルファモイル）−フェニル］−プロピル｝−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
（Ｒ）−２−エトキシ−Ｎ−｛２−［４−（５−イソプロピル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イルスルファモイル）−フェニル］−プロピル｝−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
（Ｓ）−２−エトキシ−Ｎ−｛２−［４−（５−イソプロピル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イルスルファモイル）−フェニル］−プロピル｝−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
２−エトキシ−Ｎ−｛２−［４−（５−イソプロピル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イルスルファモイル）−フェニル］−ブチル｝−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
（Ｒ）−２−エトキシ−Ｎ−｛２−［４−（５−イソプロピル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イルスルファモイル）−フェニル］−ブチル｝−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
（Ｓ）−２−エトキシ−Ｎ−｛２−［４−（５−イソプロピル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イルスルファモイル）−フェニル］−ブチル｝−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
Ｎ−｛２−［４−（５−ジフルオロメチル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イルスルファモイル）−フェニル］−エチル｝−２−エトキシ−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
Ｎ−｛２−［４−（５−イソプロピル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イルスルファモイル）−フェニル］−エチル｝−２−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
３−ブロモ−５−メチル−チオフェン−２−カルボン酸｛２−［４−（５−イソプロピル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イルスルファモイル）−フェニル］−エチル｝−アミド；
２−クロロ−Ｎ−｛２−［４−（５−イソプロピル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イルスルファモイル）−フェニル］−エチル｝−４−メタンスルホニル−ベンズアミド；
２，４−ジクロロ−Ｎ−｛２−［４−（５−イソプロピル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イルスルファモイル）−フェニル］−エチル｝−ベンズアミド；
２，４−ジフルオロ−Ｎ−｛２−［４−（５−イソプロピル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イルスルファモイル）−フェニル］−エチル｝−ベンズアミド；
２−フルオロ−Ｎ−｛２−［４−（５−イソプロピル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イルスルファモイル）−フェニル］−エチル｝−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
Ｎ−｛２−［４−（５−イソプロピル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イルスルファモイル）−フェニル］−エチル｝−２−トリフルオロメトキシ−ベンズアミド；
２−エトキシ−Ｎ−｛４−エトキシ−２−［４−（５−イソプロピル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イルスルファモイル）−フェニル］−ブチル｝−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
Ｎ−｛２−［４−（５−イソプロピル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イルスルファモイル）−フェニル］−エチル｝−２−メチル−６−トリフルオロメチル−ニコチンアミド；
Ｎ−｛２−［４−（５−ジフルオロメチル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イルスルファモイル）−フェニル］−エチル｝−２−エトキシ−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
２−エトキシ−Ｎ−｛３−（４−フルオロ−フェニル）−２−［４−（５−イソプロピル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イルスルファモイル）−フェニル］−プロピル｝−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
２−エトキシ−Ｎ−｛２−［４−（５−イソプロピル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イルスルファモイル）−フェニル］−２−メチルプロピル｝−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
３−エトキシ−５−トリフルオロメチル−チオフェン−２−カルボン酸｛２−［４−（５−イソプロピル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イルスルファモイル）−フェニル］−エチル｝−アミド；
２−エトキシ−Ｎ−｛２−メチル−２−［４−（５−トリフルオロメチル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イルスルファモイル）−フェニル］−プロピル｝−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド。
本発明は、また本明細書に記載した本発明の好ましい態様のあらゆる組合せを包含する。
本明細書で使用される用語アルキルは最も広い意味で、飽和の炭化水素残基であって、線状、換言すれば直鎖状、又は分枝鎖状であっても良い基を意味すると解すべきである。別に定義されない限り、アルキルは、１〜８個の炭素原子を有する。「−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル」の例としては、１、２、３、４、５、６、７又は８個の炭素原子を含むアルキル残基であり、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル又はオクチル、これら全ての残基のｎ−異性体である、イソプロピル、イソブチル、１−メチルブチル、イソペンチル、ネオペンチル、２，２−ジメチルブチル、２−メチルペンチル、３−メチルペンチル、イソヘキシル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル又はｔｅｒｔ−ペンチルがある。用語「−（Ｃ0−Ｃ8）−アルキル」は、１、２、３、４、５、６、７又は８個の炭素原子を含む炭化水素残基であり、ここで、用語「−Ｃ0−アルキル」は、共有結合である。これら全ての説明は、またアルキレンにも適用される。
本明細書で使用される用語アルケニルは最も広い意味で、炭化水素残基であって、１〜４個の二重結合を有し、そして、線状、換言すれば直鎖状、又は分枝鎖状であっても良い基を意味すると解すべきである。別に定義されない限り、アルケニルは２〜８個の炭素原子を含む。「−（Ｃ2−Ｃ8）−アルケニル」の例は、２、３、４、５、６、７又は８個の炭素原子を含むアルケニル残基であり、例えば、ビニル、１−プロペニル、２−プロペニル（＝アリル）、２−ブテニル、３−ブテニル、２−メチル−２−ブテニル、３−メチル−２−ブテニル、５−ヘキセニル又は１，３−ペンタジエニルである。これら全ての説明は、また用語アルケニレンにも適用される。
本明細書で使用される用語アルキニルは最も広い意味で、炭化水素残基であって、１〜４個の三重結合を有し、そして、線状、換言すれば直鎖状、又は分枝鎖状であっても良い基を意味すると解すべきである。別に定義されない限り、アルキニルは２〜８個の炭素原子を含む。「−（Ｃ2−Ｃ8）−アルキニル」の例は、２、３、４、５、６、７又は８個の炭素原子を含むアルキニル残基であり、例えば、エチニル、１−プロピニル、２−プロピニル（＝プロパルギル）又は２−ブチニルがある。これら全ての説明は、また用語アルキリデンにも適用される。
これら全ての説明は、またアルキル基が別の残基上の置換基である場合、例えば、アルキルオキシ残基、アルキルオキシカルボニル残基又はアリールアルキル残基にも適用される。
別に定義されない限り、アルキル、アルキレン、アルケニル、アルケニレン、アルキニル及びアルキニレンは、無置換、又は、例えば、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＣＯＯＨ，ＣＯ−Ｏ−（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ6−Ｃ10）アリール、ＣＯ−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、ＣＯ−Ｏ−（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ3−Ｃ13）シクロアルキル、ＣＯ−Ｏ−（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ3−Ｃ13）ヘテロ環、ＣＯ−Ｎ（（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−Ｈ）−（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ6−Ｃ10）アリール、ＣＯ−Ｎ（（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−Ｈ）−（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−Ｈ、ＣＯ−Ｎ（（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−Ｈ）−（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ3−Ｃ13）シクロアルキル、ＣＯ−Ｎ（（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−Ｈ）−（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ3−Ｃ15）ヘテロ環、（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ3−Ｃ6）シクロアルキル、（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ6−Ｃ10）アリール、（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ3−Ｃ15）ヘテロ環、（Ｃ2−Ｃ6）−アルケニル、（Ｃ2−Ｃ6）−アルキニル、Ｏ−（Ｃ0−Ｃ6）−アルキル、Ｏ−（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ6−Ｃ10）アリール、Ｏ−（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ3−Ｃ12）シクロアルキル、Ｏ−（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ3−Ｃ15）ヘテロ環、Ｏ−ＣＯ−Ｏ−（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ6−Ｃ10）アリール、Ｏ−ＣＯ−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、Ｏ−ＣＯ−Ｏ−（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ3−Ｃ13）シクロアルキル、Ｏ−ＣＯ−Ｏ−（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ3−Ｃ15）ヘテロ環、Ｓ−（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、Ｓ−（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ3−Ｃ13）シクロアルキル、Ｓ−（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ6−Ｃ10）アリール、Ｓ−（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ3−Ｃ15）ヘテロ環、ＳＯ−（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、ＳＯ−（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ3−Ｃ13）シクロアルキル、ＳＯ−（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ6−Ｃ10）アリール、ＳＯ−（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ3−Ｃ15）ヘテロ環、ＳＯ2−（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、ＳＯ2−（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ3−Ｃ13）シクロアルキル、ＳＯ2−（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ6−Ｃ10）アリール、ＳＯ2−（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ3−Ｃ15）ヘテロ環、ＳＯ2−Ｎ（（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−Ｈ）−（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ6−Ｃ10）アリール、ＳＯ2−Ｎ（（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−Ｈ）−（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−Ｈ，ＳＯ2−Ｎ（（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−Ｈ）−（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ3−Ｃ13）シクロアルキル、ＳＯ2−Ｎ（（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−Ｈ）−（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ3−Ｃ15）ヘテロ環の様な適切な基により、互いに独立に一、二又は三置換され、ここで、アリール環又はヘテロ環は、無置換、又はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＯＣＦ3、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｎ（（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−Ｈ）−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−Ｈ；Ｎ（（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−Ｈ）−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−Ｈ、Ｎ（（Ｃ0−Ｃ4） アルキレン−Ｈ）−（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−Ｈ）−（Ｃ1−Ｃ6）シクロアルキル、Ｎ（（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−Ｈ）−（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ6−Ｃ12）−アリール、Ｎ（（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−Ｈ）−（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ3−Ｃ15）ヘテロ環、Ｎ（（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−Ｈ）−ＣＯ−（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ6−Ｃ12）−アリール、Ｎ（（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−Ｈ）−ＣＯ−（Ｃ0−Ｃ4）アルキル、Ｎ（（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−Ｈ）−ＣＯ−（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ3−Ｃ13）シクロアルキル、Ｎ（（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−Ｈ）−ＣＯ−（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ3−Ｃ15）ヘテロ環、Ｎ（（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−Ｈ）−ＣＯ−Ｏ−（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ6−Ｃ12）−アリール、Ｎ（（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−Ｈ）−ＣＯ−Ｏ−（Ｃ0−Ｃ4）アルキル、Ｎ（（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−Ｈ）−ＣＯ−Ｏ−（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ3−Ｃ13）シクロアルキル、Ｎ（（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−Ｈ）−ＣＯ−Ｏ−（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ3−Ｃ15）ヘテロ環、Ｎ（（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−Ｈ）−ＣＯ−Ｎ（（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−Ｈ）−（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ6−Ｃ12）−アリール、Ｎ（（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−Ｈ）−ＣＯ−Ｎ（（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−Ｈ）−（Ｃ0−Ｃ4）アルキル、Ｎ（（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−Ｈ）−ＣＯ−Ｎ（（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−Ｈ）−（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ3−Ｃ13）シクロアルキル、Ｎ（（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−Ｈ）−ＣＯ−Ｎ（（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−Ｈ）−（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ3−Ｃ15）ヘテロ環により一若しくは二置換され、ここで、アリール環又はヘテロ環は、無置換、又はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＯＣＦ3、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｎ（（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−Ｈ）−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−Ｈ、ＳＯ2−ＣＨ3、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＳＦ5、ＣＯＮＨ2により一若しくは二置換される。
用語シクロアルキルは、単環又は二環、縮合環、橋掛け環又はスピロ環の３〜１３個の炭素原子を含む飽和の炭化水素環を意味すると解すべきである。（Ｃ3−Ｃ13）−シクロアルキル残基の例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロデシル、シクロウンデシル又はシクロドデシルの様な、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２又は１３個の環炭素原子を含むシクロアルキル残基である。用語シクロアルキルには、また上記のシクロアルキル環がベンゼン環と縮合した二環基、例えば、インダン、１，２，３，４−テトラヒドロナフタレンが含まれる。
用語シクロアルケニルは、単環又は二環、縮合環又は橋掛け環の３〜８個の炭素原子を含む不飽和の炭化水素環を意味すると解すべきであり、ここで、１つ、２つ又は３つの二重結合は、芳香族系が形成されるようには環状アルキル基内には存在しない。不飽和シクロアルケニル基の例としては、シクロペンテニル又はシクロヘキセニルがあり、それらは、任意の炭素原子を介して結合することができる。用語シクロアルケニルは、また、上記のシクロアルケニル環がベンゼン環と縮合した二環基をも含み、例えば、１，２−ジヒドロナフタレン、１，４−ジヒドロナフタレン及び１Ｈ−インデンが挙げられる。
別に定義されない限り、シクロアルキル又はシクロアルケニルは、無置換、又は、例えば、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯ−Ｏ−（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ6−Ｃ10）アリール、ＣＯ−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、ＣＯ−Ｏ−（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ3−Ｃ13）シクロアルキル、ＣＯ−Ｏ−（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ3−Ｃ15）ヘテロ環、ＣＯ−Ｎ（（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−Ｈ）−（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｈ、ＣＯ−Ｎ（（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−Ｈ）−（Ｃ1−Ｃ6）シクロアルキル、ＣＯＮ（（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−Ｈ）−（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ6−Ｃ12）−アリール、（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ3−Ｃ6）シクロアルキル、（Ｃ3−Ｃ6）アルキル、（Ｃ2−Ｃ6）−アルケニル、（Ｃ2−Ｃ6）−アルキニル、（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ6−Ｃ10）アリール、（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ3−Ｃ15）ヘテロ環、Ｏ−（Ｃ0−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−Ｏ−（Ｃ0−Ｃ4）アルキル、（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−Ｏ−（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ3−Ｃ13）シクロアルキル、（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−Ｏ−（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ6−Ｃ10）アリール、（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−Ｏ−（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ3−Ｃ15）ヘテロ環、Ｏ−ＣＯ−Ｏ−（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ6−Ｃ10）アリール、Ｏ−ＣＯ−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、Ｏ−ＣＯ−Ｏ−（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ3−Ｃ13）シクロアルキル、Ｏ−ＣＯ−Ｏ−（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ3−Ｃ15）ヘテロ環、Ｏ−ＣＯ−Ｎ（（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−Ｈ）−（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ6−Ｃ10）アリール、Ｏ−ＣＯ−Ｎ（（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−Ｈ）−（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−Ｈ、Ｏ−ＣＯ−Ｎ（（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−Ｈ）−（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ3−Ｃ13）シクロアルキル、Ｏ−ＣＯ−Ｎ（（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−Ｈ）−（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ3−Ｃ15）ヘテロ環、Ｓ−（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、Ｓ−（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ3−Ｃ13）シクロアルキル、Ｓ−（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ6−Ｃ10）アリール、Ｓ−（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ3−Ｃ15）ヘテロ環、ＳＯ−（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、ＳＯ−（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ3−Ｃ13）シクロアルキル、ＳＯ−（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ6−Ｃ10）アリール、ＳＯ−（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ3−Ｃ15）ヘテロ環、ＳＯ2−（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、ＳＯ2−（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ3−Ｃ13）シクロアルキル、ＳＯ2−（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ6−Ｃ10）アリール、ＳＯ2−（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ3−Ｃ15）ヘテロ環、ＳＯ2−Ｎ（（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−Ｈ）−（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ6−Ｃ10）アリール、ＳＯ2−Ｎ（（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−Ｈ）−（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−Ｈ、ＳＯ2−Ｎ（（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−Ｈ）−（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ3−Ｃ13）シクロアルキル、ＳＯ2−Ｎ（（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−Ｈ）−（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ3−Ｃ15）ヘテロ環の様な、適切な基により、互いに独立に一、二若しくは三置換され、ここで、アリール環又はヘテロ環は、無置換、又はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＯＣＦ3、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｎ（（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−Ｈ）−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−Ｈ、Ｎ（（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−Ｈ）−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−Ｈ、Ｎ（（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−Ｈ）−（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−Ｈ）−（Ｃ1−Ｃ6）シクロアルキル、Ｎ（（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−Ｈ）−（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ6−Ｃ12）−アリール、Ｎ（（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−Ｈ）−（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ3−Ｃ15）ヘテロ環、Ｎ（（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−Ｈ）−ＣＯ−（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ6−Ｃ12）−アリール、Ｎ（（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−Ｈ）−ＣＯ−（Ｃ0−Ｃ4）アルキル、Ｎ（（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−Ｈ）−ＣＯ−（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ3−Ｃ13）シクロアルキル、Ｎ（（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−Ｈ）−ＣＯ−（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ3−Ｃ15）ヘテロ環、Ｎ（（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−Ｈ）−ＣＯ−Ｏ−（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ6−Ｃ12）−アリール、Ｎ（（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−Ｈ）−ＣＯ−Ｏ−（Ｃ0−Ｃ4）アルキル、Ｎ（（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−Ｈ）−ＣＯ−Ｏ−（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ3−Ｃ13）シクロアルキル、Ｎ（（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−Ｈ）−ＣＯ−Ｏ−（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ3−Ｃ15）ヘテロ環、Ｎ（（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−Ｈ）−ＣＯ−Ｎ（（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−Ｈ）−（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ6−Ｃ12）−アリール、Ｎ（（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−Ｈ）−ＣＯ−Ｎ（（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−Ｈ）−（Ｃ0−Ｃ4）アルキル、Ｎ（（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−Ｈ）−ＣＯ−Ｎ（（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−Ｈ）−（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ3−Ｃ13）シクロアルキル、Ｎ（（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−Ｈ）−ＣＯ−Ｎ（（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−Ｈ）−（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ3−Ｃ15）ヘテロ環により一若しくは二置換され、ここで、アリール又はヘテロ環は、無置換、又はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＯＣＦ3、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｎ（（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−Ｈ）−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−Ｈ、ＳＯ2−ＣＨ3、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＳＦ5、ＣＯＮＨ2により一若しくは二置換される。
用語「アリール」は、単環又は二環の６〜１４個の炭素原子を含む、芳香族炭化水素環を意味すると解すべきである。（Ｃ6−Ｃ14）−アリール環の例は、フェニル、ナフチル、例えば、１−ナフチル及び２−ナフチル、ビフェニリル、例えば、２−ビフェニリル、３−ビフェニリル及び４−ビフェニリル、アントリル又はフルオレニルがある。ビフェニリル環、ナフチル環及び特にフェニル環は、アリール環の更なる実施態様である。
用語ヘテロ環は、単環又は二環の、縮合環、橋掛け環又はスピロ環であって、３〜１５個の炭素原子を含有する、飽和の（ヘテロシクロアルキル）、部分飽和の（ヘテロシクロアルケニル）又は不飽和の（ヘテロアリール）炭化水素環を意味すると解すべきであり、ここで、３〜１５個の環炭素原子のうち、１〜５個の炭素原子は窒素、酸素又は硫黄の様なヘテロ原子で置換され、更に、このヘテロ原子は、例えば、Ｎ＝Ｏ、Ｓ＝Ｏ、ＳＯ2の様に酸化されても良い。ヘテロ環の例としては、アクリジニル、アザインドール（１Ｈ−ピロロピリジニル）、アザベンゾイミダゾリル、アザスピロデカニル、アゼピニル、アゼチジニル、アジリジニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾテトラゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾイソチアゾリル、カルバゾリル、４ａＨ−カルバゾリル、カルボリニル、クロマニル、クロメニル、シンノリニル、デカヒドロシンノリニル、４，５−ジヒドロオキサゾリニル、ジオキサゾリル、ジオキサジニル、１，３−ジオキソラニル、１，３−ジオキソレニル、３，３−ジオキソ［１，３，４］オキサチアジニル、６Ｈ−１，５，２−ジチアジニル、ジヒドロフロ［２，３−ｂ］−テトラヒドロフラニル、フラニル、フラザニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、１Ｈ−インダゾリル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、３Ｈ−インドリル、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインダゾリル、イソインドリニル、イソインドリル、イソキノリニル（ベンゾイミダゾリル）、イソチアゾリル、イソチアゾリジニル、イソチアゾリニル、イソオキサゾリル、イソオキサゾリニル、イソオキサゾリジニル、２−イソオキサゾリニル、ケトピペラジニル、モルホリニル、ナフチリジニル、オクタヒドロイソキノリニル、オキサジアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、１，２−オキサ−チエパニル、１，２−オキサチオラニル、１，４−オキサゼパニル、１，４−オキサゼピニル、１，２−オキサジニル、１，３−オキサジニル、１，４−オキサジニル、オキサゾリジニル、オキサゾリニル、オキサゾリル、オキセタニル、オキソカニル、フェナントリジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサチイニル、フェノキサジニル、フタラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドオキサゾリル、ピリドイミダゾリル、ピリドチアゾリル、ピリジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリジノニル、ピロリニル、２Ｈ−ピロリル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、４Ｈ−キノリジニル、キノキサリニル、キヌクリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロピリジニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラジニル、テトラゾリル、６Ｈ−１，２，５−チアジアジニル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、チアントレニル、１，２−チアジニル、１，３−チアジニル、１，４−チアジニル、１，３−チアゾリル、チアゾリル、チアゾリジニル、チアゾリニル、チエニル、チエタニル、チエノチアゾリル、チエノオキサゾリル、チエノイミダゾリル、チオモルホリニル、チオフェノリル、チオフェニル、チオピラニル、１，２，３−トリアジニル、１，２，４−トリアジニル、１，３，５−トリアジニル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，５−トリアゾリル、１，３，４−トリアゾリル及びキサンテニルがある。
ヘテロ環は、無置換、又は、例えば、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯ−Ｏ−（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ6−Ｃ10）アリール、ＣＯ−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、ＣＯ−Ｏ−（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ3−Ｃ13）シクロアルキル、ＣＯ−Ｏ−（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ3−Ｃ15）ヘテロ環、ＣＯ−Ｎ（（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−Ｈ）−（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｈ、ＣＯ−Ｎ（（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−Ｈ）−（Ｃ1−Ｃ6）シクロアルキル、ＣＯＮ（（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−Ｈ）−（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ6−Ｃ12）−アリール、（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ3−Ｃ6）シクロアルキル、（Ｃ3−Ｃ6）アルキル、（Ｃ2−Ｃ6）−アルケニル、（Ｃ2−Ｃ6）−アルキニル、（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ6−Ｃ10）アリール、（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ3−Ｃ15）ヘテロ環、Ｏ−（Ｃ0−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−Ｏ−（Ｃ0−Ｃ4）アルキル、（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−Ｏ−（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ3−Ｃ13）シクロアルキル、（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−Ｏ−（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ6−Ｃ10）アリール、（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−Ｏ−（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ3−Ｃ15）ヘテロ環、Ｏ−ＣＯ−Ｏ−（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ6−Ｃ10）アリール、Ｏ−ＣＯ−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、Ｏ−ＣＯ−Ｏ−（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ3−Ｃ13）シクロアルキル、Ｏ−ＣＯ−Ｏ−（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ3−Ｃ15）ヘテロ環、Ｏ−ＣＯ−Ｎ（（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−Ｈ）−（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ6−Ｃ10）アリール、Ｏ−ＣＯ−Ｎ（（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−Ｈ）−（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−Ｈ、Ｏ−ＣＯ−Ｎ（（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−Ｈ）−（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ3−Ｃ13）シクロアルキル、Ｏ−ＣＯ−Ｎ（（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−Ｈ）−（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ3−Ｃ15）ヘテロ環、Ｓ−（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、Ｓ−（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ3−Ｃ13）シクロアルキル、Ｓ−（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ6−Ｃ10）アリール、Ｓ−（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ3−Ｃ15）ヘテロ環、ＳＯ−（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、ＳＯ−（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ3−Ｃ13）シクロアルキル、ＳＯ−（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ6−Ｃ10）アリール、ＳＯ−（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ3−Ｃ15）ヘテロ環、ＳＯ2−（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、ＳＯ2−（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ3−Ｃ13）シクロアルキル、ＳＯ2−（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ6−Ｃ10）アリール、ＳＯ2−（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ3−Ｃ15）ヘテロ環、ＳＯ2−Ｎ（（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−Ｈ）−（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ6−Ｃ10）アリール、ＳＯ2−Ｎ（（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−Ｈ）−（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−Ｈ、ＳＯ2−Ｎ（（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−Ｈ）−（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ3−Ｃ13）シクロアルキル、ＳＯ2−Ｎ（（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−Ｈ）−（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ3−Ｃ15）ヘテロ環の様な適切な基で一、二若しくは三置換され、ここで、アリール環又はヘテロ環は、無置換、又はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＯＣＦ3、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｎ（（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−Ｈ）−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−Ｈ、Ｎ（（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−Ｈ）−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−Ｈ、Ｎ（（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−Ｈ）−（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−Ｈ）−（Ｃ1−Ｃ6）シクロアルキル、Ｎ（（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−Ｈ）−（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ6−Ｃ12）−アリール、Ｎ（（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−Ｈ）−（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ3−Ｃ15）ヘテロ環、Ｎ（（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−Ｈ）−ＣＯ−（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ6−Ｃ12）−アリール、Ｎ（（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−Ｈ）−ＣＯ−（Ｃ0−Ｃ4）アルキル、Ｎ（（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−Ｈ）−ＣＯ−（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ3−Ｃ13）シクロアルキル、Ｎ（（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−Ｈ）−ＣＯ−（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ3−Ｃ15）ヘテロ環、Ｎ（（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−Ｈ）−ＣＯ−Ｏ−（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ6−Ｃ12）−アリール、Ｎ（（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−Ｈ）−ＣＯ−Ｏ−（Ｃ0−Ｃ4）アルキル、Ｎ（（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−Ｈ）−ＣＯ−Ｏ−（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ3−Ｃ13）シクロアルキル、Ｎ（（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−Ｈ）−ＣＯ−Ｏ−（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ3−Ｃ15）ヘテロ環、Ｎ（（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−Ｈ）−ＣＯ−Ｎ（（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−Ｈ）−（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ6−Ｃ12）−アリール、Ｎ（（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−Ｈ）−ＣＯ−Ｎ（（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−Ｈ）−（Ｃ0−Ｃ4）アルキル、Ｎ（（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−Ｈ）−ＣＯ−Ｎ（（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−Ｈ）−（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ3−Ｃ13）シクロアルキル、Ｎ（（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−Ｈ）−ＣＯ−Ｎ（（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−Ｈ）−（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ3−Ｃ15）ヘテロ環により一若しくは二置換され、ここで、アリール環又はヘテロ環は、無置換、又はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＯＣＦ3、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｎ（（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−Ｈ）−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−Ｈ、ＳＯ2−ＣＨ3、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＳＦ5、ＣＯＮＨ2により一若しくは二置換される。
用語「オキソ残基」又は「＝Ｏ」は、カルボニル（−Ｃ（Ｏ）−）、ニトロソ（−Ｎ＝Ｏ）、スルフィニル（−ＳＯ−）又はスルホニル（−ＳＯ2−）の様な残基を意味する。
ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素である。
式Ｉの化合物に存在する光学活性の炭素原子は、互いに独立にＲ配置又はＳ配置を取ることができる。式Ｉの化合物は、純粋なエナンチオマー若しくは純粋なジアステレオマーの形態で、又はエナンチオマー及び／又はジアステレオマーの混合物の形態で、例えば、ラセミ体として存在することができる。本発明は、純粋なエナンチオマー及びエナンチオマーの混合物、並びに純粋なジアステレオマー及びジアステレオマーの混合物に関する。本発明は、式Ｉの化合物の２つ又はそれ以上の立体異性体の混合物を含み、そして、混合物中に、あらゆる比率の立体異性体を含む。式Ｉの化合物がＥ異性体又はＺ異性体（又はシス異性体若しくはトランス異性体）として存在し得る場合、本発明は、純粋なＥ異性体及び純粋なＺ異性体の両者、並びにあらゆる比率におけるＥ／Ｚ混合物に関する。本発明は、また式Ｉの化合物の全ての互変異性体をも含む。
ジアステレオマーは、Ｅ／Ｚ異性体を含めて、例えば、クロマトグラフィーにより、個々の異性体に分離することができる。ラセミ体は、通例の方法により、例えば、キラル相でのクロマトグラフィーにより、又は、例えば、光学活性の酸又は塩基を用いて得られるジアステレオマー塩の結晶化による分割により、２つのエナンチオマーに分離することができる。立体化学的に均一な式Ｉの化合物は、また立体化学的に均一な出発物質を用いて、又は立体選択的反応を用いて得ることも可能である。
式Ｉの化合物は、ラセミ体、ラセミ混合物、純粋なエナンチオマー、ジアステレオマー及びジアステレオマーの混合物、並びに互変異性体の形態として存在することができる。本発明は、式Ｉの化合物のこれらの異性体及び互変異性体の形態の全てを包含する。これらの異性体の形態は、ある場合は具体的に記載されていなくても、公知の方法により入手可能である。
薬学的に許容される塩は、その水に対する溶解性が、元の化合物又は基本化合物のそれより大きいために、特に医学用途において適切である。これらの塩は薬学的に許容されるアニオン又はカチオンを有していなければならない。本発明の化合物の薬学的に許容される適切な酸付加塩は、塩酸、臭化水素酸、リン酸、メタリン酸、硝酸及び硫酸などの無機酸；及び、例えば、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グリコール酸、イセチオン酸、乳酸、ラクトビオン酸、マレイン酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、コハク酸、ｐ−トルエンスルホン酸及び酒石酸などの有機酸の塩である。薬学的に許容される適切な塩基塩は、アンモニウム塩、アルカリ金属塩（ナトリウム及びカリウム塩など）、アルカリ土類金属塩（マグネシウム及びカルシウム塩など）及びトロメタモール（２アミノ−２−ヒドロキシメチル−１，３−プロパンジオール）、ジエタノールアミン、リシン、又はエチレンジアミンの塩である。
薬学的に許容されないアニオンを有する塩、例えば、トリフルオロ酢酸塩は、薬学的に許容される塩の製造又は精製のための有用な中間体として、及び／又は、非治療的な、例えば、生体外での適用における使用のため、同様に本発明の範囲内に属する。
本明細書で使われる用語「生理学的に機能性の誘導体」は、本発明の式Ｉの化合物の生理学的耐性を有する誘導体、例えば、エステルを意味し、それは、例えば、ヒトなどの哺乳類へ投与した場合、（直接的に又は間接的に）式Ｉの化合物を又はその活性な代謝物を生成することができる。
生理学的に機能性の誘導体は、また、例えば、H. Okada et al., Chem. Pharm. Bull. 1994, 42, 57-61に記載されているような、本発明の化合物のプロドラッグも含む。その様なプロドラッグは、生体内で本発明の化合物に代謝されることが可能である。これらのプロドラッグは、それ自身活性であっても非活性であっても良い。
本発明の化合物は、また種々の多形体の形態で、例えば、無晶性の及び結晶性の多形体として存在することもできる。本発明の化合物のあらゆる多形体の形態は本発明の範囲内に属し、そして、それは、本発明の更なる態様の１つである。
これ以降の「式Ｉの化合物」の全ての言及は、上記の式Ｉの化合物及び本明細書に記載した、その塩、溶媒和物及び生理学的に機能性の誘導体を意味する。
使用
本発明は、更に、ＰＰＡＲリガンドとしての式Ｉの化合物及びそれらの医薬組成物の使用に関する。本発明のＰＰＡＲリガンドは、ＰＰＡＲ活性のモジュレーターとして適切である。
ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体（ＰＰＡＲ）は、リガンドによって活性化されることができ、核内ホルモン受容体の部類に属する転写因子である。３種のＰＰＡＲアイソフォーム、ＰＰＡＲアルファ、ＰＰＡＲガンマ及びＰＰＡＲデルタ（ＰＰＡＲベータに同じ）が存在し、これらは異なる遺伝子によってコードされる（ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体（ＰＰＡＲ）：構造、活性化のメカニズム及び多様な機能：Motojima K.,
Cell Struct Funct., 1993, 18(5), 267-77）。
ヒトでは、ＰＰＡＲガンマは３つのバリアント、即ち、ＰＰＡＲガンマ1、ガンマ2、及びガンマ3として存在し、これらはプロモーター及びディファレンシャルｍＲＮＡスプライシングの代替使用の結果である。異なったＰＰＡＲは異なる組織分布を有し、諸種の生理機能を調節する。ＰＰＡＲは多数の遺伝子の調節(regulation)の種々の局面(aspect)で重要な役割を果たしており、これらの遺伝子の産物は直接間接に脂質と炭水化物代謝に大きく関わる。従って、例えば、ＰＰＡＲアルファ受容体は、肝臓の脂肪酸異化作用又はリポ蛋白質代謝の調節において重要な役割を担うが、ＰＰＡＲガンマは、例えば、脂肪細胞分化の調節に大きく関わる。しかしながら、ＰＰＡＲは、また炭水化物又は脂質代謝に直接関係しないものを含む他の多くの生理学的過程の調節にも関わっている。異なったＰＰＡＲの活性は、種々の脂肪酸、脂肪酸誘導体及び合成化合物によって種々の程度に調節できる。機能、生理作用及び病態生理の関連レビューについては、以下を参照のこと：Berger, J. et al., Annu. Rev. Med., 2002, 53, 409-435; Wilson, T. et al., J. Med. Chem., 2000, 43 (4), 527-550; Kliewer, S. et al., Recent Prog Horm Res., 2001, 56, 239-63; Moller, D.E. and Berger, J.P., Int J Obes Relat Metab Disord., 2003, 27 Suppl 3, 17-21; Ram, V.J., Drugs Today, 2003, 39(8),609-32)。
３つのＰＡＲアイソフォームのうち、ＰＰＡＲデルタの生理機能は長い間謎であった。ＰＰＡＲデルタの最初に提案された薬理学的役割は、コレステロールホメオスタシスの調節であった。多少選択的なＰＰＡＲデルタリガンドＬ−１６５０４１が、糖尿病動物モデルで血漿コレステロールを上昇させることが示された（Berger J. et al., J.Biol.Chem., 1999, 274, 6718-6725; Leibowitz M.D.et al., FEBS Lett., 2000, 473(3), 333-336）。肥満のインシュリン抵抗性アカゲザルでは、強力かつ選択的なＰＰＡＲデルタリガンドＧＷ５０１５１６がＨＤＬ−コレステロールを上昇させ、血漿ＬＤＬ−コレステロール、トリグリセリド及びインシュリンレベルを減少させる(Oliver, W. et al., Proc. Natl. Acad. Sci., 2001, 98, 5306-5361)。 二重ＰＰＡＲデルタ／ＰＰＡＲアルファ作動薬ＹＭ−１６６３８は、アカゲザルとカニクイザルの血漿脂質を著しく低下させ(Goto、S. et al., Br. J. Pharm., 1996, 118,174-178) 、健常ボランティアの２週間治験において同様に作用する (Shimokawa, T. et al., Drug Dev. Res., 1996, 38, 86-92)。
最新の刊行物は、ＰＰＡＲデルタが異脂肪血症、インシュリン抵抗性、２型糖尿病、アテローム性動脈硬化症及びシンドロームＸの治療の重要なターゲットであることを明確に示している(Wang、Y-X. et al., Cell, 2003, 113, 159-170; Luquet, S. et al., FASEB J., 2003, 17, 209-226; Tanaka, T. et al., PNAS, 2003, 100, 15924-15929; Holst, D. et al., BioChem. Biophys. Acta, 2003, 1633, 43-50; Dressel, U. et al., Mol. Endocrin., 2003, 17, 2477-2493; Lee, C.H. et al., Science, 2003, 302, 453-457)。
脂質、グルコース及びコレステロール代謝の調節因子としての作用の他に、ＰＰＡＲデルタは胚発生、着床及び骨形成の役割を担っていることが知られている(Lim, H. and Dey, S.K., Trends Endocrinol Metab., 2000, 11(4), 137-42; Ding, N.Z et al. Mol Reprod Dev., 2003, 66(3), 218-24; Mano, H. et al., J Biol Chem., 2000, 275(11), 8126-32)。
多数の刊行物は、ＰＰＡＲデルタが皮膚障害や創傷治癒においてその役割の証拠となるケラチン細胞の増殖と分化を誘導することを証明している(Di-Poi, N. et al., J Steroid Biochem Mol Biol, 2003, 85(2-5), 257-65; Tan, N.S. et al., Am J Clin Dermatol., 2003, 4(8), 523-30; Wahli, W., Swiss Med Wkly., 2002, 132(7-8), 83-91)。
ＰＰＡＲデルタは、ＣＮＳに著しく発現すると考えられる；しかし、その機能の大部分は未だに解明されていない。しかし特に注目すべきは、ＰＰＡＲデルタがＣＮＳの主要脂質産生細胞であるげっ歯類の乏突起膠細胞に発現したという発見である(J. Granneman, et al., J. Neurosci. Res., 1998、51、563-573)。更に、またＰＰＡＲデルタ選択的作動薬が、マウス培養物において乏突起膠細胞ミエリン遺伝子発現とミエリン鞘の径を著しく増加させることが見出された(I. Saluja et al.,Glia, 2001, 33, 194-204)。このように、ＰＰＡＲデルタアクチベータは、脱髄疾患や髄鞘発育不全疾患の治療に使用することができる。ＭＳや他の脱髄疾患の治療のためのペルオキシソーム増殖因子活性化受容体デルタ作動薬の使用は、ＷＯ第２００５／０９７０９８号に記載のように示すことができる。
脱髄状態は、ミエリン−多くの神経線維をカバーする脂質と蛋白質の多重稠密層の欠損として現れる。これらの層は中枢神経系（ＣＮＳ）の乏突起膠細胞、及び末梢神経系（ＰＮＳ）のシュバン（Schwann）細胞によって与えられる。脱髄状態患者では、脱髄は非可逆的と考えられる；これは通常、軸索変性に、そしてしばしば細胞変性に随伴するか又は続いて起る。脱髄は、異常免疫反応、局所損傷、虚血、代謝異常、毒性物質によるか又はウイルス感染によるかいずれにしても、神経障害又はミエリン自体への障害の結果として起こり得る(Prineas and McDonald, Demyelinating Diseases. In Greenfield's Neuropathology, 6.sup.th ed. (Edward Arnold: New York、1997) 813-811, Beers and Berkow, eds. The Merck Manual of Diagnosis and Therapy, 17.sup.th ed. (Whitehouse Station, N.J.: Merck Research Laboratories, 1999) 1299, 1437, 1473-76, 1483)。
中枢性脱髄（ＣＮＳの脱髄）は、しばしば病因不明のいくつかの条件で起こり、原発性脱髄疾患として知られるようになった。これらのうち、多発性硬化症（ＭＳ）が最も多いものである。他の原発性脱髄疾患として、副腎脳白質ジストロフィー（ＡＬＤ）、副腎脊髄ニューロパシー、ＡＩＤＳ空胞性ミエロパシー、ＨＴＬＶ関連ミエロパシー、レーバー（Leber）遺伝性視神経萎縮、進行性多病巣性白質脳症（ＰＭＬ）、亜急性硬化性汎脳炎、ギラン・バレー症候群及び熱帯性痙性不全対麻痺症が挙げられる。加えて、脱髄がＣＮＳに起こり得る急性状態、例えば急性播種性脳脊髄炎（ＡＤＥＭ）及び急性ウイルス性脳脊髄炎がある。更に、原因不明の急性脊髄離断（transectim）が１つ又はそれ以上の隣接胸分節において、灰白質又は白質を冒す症候群として急性横断性脊髄炎も脱髄をもたらす可能性がある。また脊髄損傷、ニューロパシー及び神経損傷を含むミエリン形成グリア細胞が損傷される障害も同様である。
本発明は、ＰＰＡＲの活性、特にＰＰＡＲデルタ及びＰＰＡＲアルファの活性調節に適切な式Ｉの化合物に関する。調節プロファイルに応じて、式Ｉの化合物は、以下に記載の適応症の治療、コントロール及び予防、更にそれに関係する多くの他の薬物適用に適切である（例えば、以下を参照：Berger、J., et al., Annu. Rev. Med., 2002, 53, 409-435; Wilson, T. et al., J. Med. Chem., 2000, 43(4), 527-550; Kliewer, S. et al., Recent Prog Horm Res., 2001, 56, 239-63; Fruchart, J.C. et al., 2001, Pharmacological Research, 44(5), 345-52; Kersten, S. et al., Nature, 2000, 405, 421-424; Torra, I.P. et al., Curr Opin Lipidol, 2001, 12, 245-254）。
このタイプの化合物は、以下の治療及び／又は予防に特に適切である。
１．−脂肪酸代謝及びグルコース利用障害
−インシュリン抵抗性が関与する障害
２．それに伴う続発症の予防を含む糖尿病、特に２型糖尿病
これに関連する特別な側面として：
−高血糖症
−インシュリン抵抗性の改善
−耐糖能の改善
−膵臓β細胞の保護
−微小及び大血管障害の予防
３．異脂肪血症、及び、その続発症例えば、アテローム性動脈硬化症、冠動脈心疾患、脳血管障害等、特に以下の１つ又はそれ以上の因子で特徴付けられる疾患（これに限定されないが）など：
−高血漿トリグリセリド濃度、高い食後の血漿トリグリセリド濃度
−低ＨＤＬコレステロール濃度
−低アポＡリポ蛋白質濃度
−高ＬＤＬコレステロール濃度
−小さい高密度ＬＤＬコレステロール粒子
−高アポＢリポ蛋白質濃度
４．以下のようなメタボリックシンドロームに関連する可能性のある他の種々の状態：
−中心性肥満を含む肥満（過剰体重）
−血栓症、凝固亢進性及び血栓形成前の状態（動脈と静脈の）
−高血圧
−例えば（これに限定されないが）、心筋梗塞、高血圧性心疾患又は心筋症後の心不全
５．炎症反応が関与する障害又は状態：
−例えば（これに限定されないが）、狭心症又は心筋梗塞を含む冠動脈硬化症、卒中などのアテローム性動脈硬化症
−血管再狭窄又は再閉塞
−例えば、Crohn病や潰瘍性大腸炎などの慢性炎症性腸疾患
−喘息
−エリテマトーデス（ＬＥ）、又は、例えば、リウマチ性関節炎などの炎症性リウマチ障害
−他の炎症状態
６．細胞周期又は細胞分化過程の障害：
−脂肪細胞腫瘍
−例えば、脂肪肉腫などの脂肪腫性カルシノーマ
−例えば（これに限定されないが）、消化管、肝臓、胆管及び膵臓の癌腫、内分泌腫瘍、肺、腎臓と尿路、生殖管の癌腫、前立腺癌腫などの固形腫瘍及び新生物
−急性及び慢性骨髄増殖性疾患、並びにリンパ腫
−血管新生
７．下記を含む中枢及び末梢神経系の脱髄障害や他の神経変性障害：
−アルツハイマー病
−多発性硬化症
−パーキンソン病
−副腎脳白質ジストロフィー（ＡＬＤ）
−副腎脊髄神経障害
−ＡＩＤＳ空胞性ミエロパシー
−ＨＴＬＶ関連ミエロパシー
−レーバー遺伝性視神経萎縮
−進行性多病巣性白質脳障害（ＰＭＬ）
−亜急性硬化性汎脳炎
−ギラン−バレー症候群
−熱帯性痙性不全対麻痺症
−急性播種性脳脊髄炎（ＡＤＥＭ）
−急性ウイルス性脳脊髄炎
−急性横断性脊髄炎
−脊髄及び脳外傷
−シャルコー−マリー−ツース病
８．皮膚障害及び／又は創傷治癒過程の障害：
−例えば、乾癬などの紅斑落屑性皮膚病
−尋常性座瘡
−ＰＰＡＲによって調節される他の皮膚障害及び皮膚病変
−湿疹及び神経皮膚炎
−例えば、脂漏性皮膚炎又は光線皮膚炎などの皮膚炎
−例えば、脂漏性角化症、老年性角化症、光線性化症、光誘起性角化症又は毛包性角化症などの角膜炎及び角化症
−ケロイドとケロイド予防
−コンジローム又は尖圭コンジロームを含む疣贅
−例えば、性病性乳頭腫などのヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）感染、及び、例えば、伝染性軟属腫、白斑症などのウイルス性疣贅
−例えば、扁平苔癬などの丘疹性皮膚炎
−例えば、基底細胞癌、黒色腫又は皮膚Ｔ細胞リンパ腫などの皮膚癌
−例えば、角皮症、表皮母斑などの限局性良性表皮性腫瘍
−凍瘡
−創傷治癒
９．他の障害：
−高血圧
−膵臓炎
−シンドロームＸ
−多嚢胞性卵巣症候群（ＰＣＯＳ）
−喘息
−変形性関節症
−例えば、リウマチ様関節炎などのエリテマトーデス（ＬＥ）又は炎症性リウマチ障害
−脈管炎
−るいそう（悪液質）
−痛風
−虚血／再潅流症候群
−急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）
製剤
望ましい生物学的効果を達成するために必要な式Ｉの化合物の量は、例えば、選択した特定の化合物、使用目的、投与様式及び患者の臨床状態など多くの要因に依存する。１日の投与量は、一般的に０．００１ｍｇから１００ｍｇ（通常０．０１ｍｇから５０ｍｇ）／日及び／体重ｋｇ、例えば、０．１から１０ｍｇ／ｋｇ／日である。静脈内投与量は、例えば、０．００１ｍｇから１．０ｍｇ／ｋｇの範囲であり、１０ｎｇから１００ｎｇ／ｋｇ・分で注入により適切に投与することができる。その目的のための適切な注入液は、例えば、０．１ｎｇから１０ｍｇ／ｍｌまで、通常１ｎｇから１０ｍｇ／ｍｌを含有する。単回投与量は、例えば、１ｍｇから１０ｇの有効成分を含有する。従って、注射用アンプルは、例えば、１ｍｇから１００ｍｇを含有し、そして経口投与可能な単回投与製剤、例えばカプセル及び錠剤は、例えば、０．０５から１０００ｍｇ、通常は０．５から６００ｍｇを含有する。上記の状態の治療のために、式Ｉの化合物は、化合物自体として使用されるが、許容される担体を用いた医薬組成物の形態が好ましい。この担体は、勿論組成物の他の成分と適合性があり、そして患者の健康に有害ではないという意味で許容性でなければならない。この担体は、固体若しくは液体、又はその両者であり、単回投与として、例えば、０．０５質量％から９５質量％の有効成分を含有する錠剤として、この化合物と製剤化することが好ましい。式Ｉの他の化合物を含め、他の薬剤学的活性物質も同様に存在してよい。本発明の医薬組成物は、基本的に処方成分を薬理学的許容担体及び／又は賦形剤と混合することからなる、既知の製剤方法の１つによって製造することができる。
本発明の医薬組成物は、経口、直腸、局所、口内（例えば舌下）及び非経口（例えば、皮下、筋肉内、皮内又は静脈内）投与に適切であるが、最適投与様式は、治療すべき状態の性質と重症度、及び個々の症例で使用される式Ｉの化合物の性質により、症例毎に異なる。被覆製剤及び被覆徐放性製剤も、本発明のフレームワークの範囲に属する。酸性及び胃液抵抗性製剤が好ましい。適切な胃液抵抗性の被覆剤は、セルロースアセテートフタレート、ポリビニルアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート及びメタクリル酸及びメタクリル酸メチルのアニオン性ポリマーを含む。
経口投与に適切な医薬製剤は、例えば、カプセル剤、カシェ剤、吸込錠剤（suckable tablets）又は錠剤などの個別の単位の形態であり、各製剤は、規定量の式Ｉの化合物を、粉末又は顆粒として；水性又は非水性液体中の溶液又は懸濁液として；又は水中油若しくは油中水エマルションとして含有する。これらの組成物は、既に記載したように、有効成分と担体（１つ又はそれ以上の添加成分から成る）を接触させる工程を含む適切な製剤方法によって調剤されてよい。組成物は、一般的に、有効成分を、液体及び／又は微粉化固体担体と均一かつ均質に混合することによって製造され、必要に応じて、その後生成物は成形される。このように、例えば、錠剤は、化合物の粉末又は顆粒を、必要により１つ又はそれ以上の追加成分と共に、圧縮又は成型することによって製造することができる。圧縮した錠剤は、例えば、粉末又は顆粒などの自由流動形態の化合物を、必要により結合剤、流動促進剤、不活性希釈剤及び／又は１つ（又はそれ以上）の界面活性剤／分散剤と、適切な機械で混合して打錠することによって製造することができる。湿製錠剤は、粉末形態であり不活性液体希釈剤で加湿した化合物を、適切な機械で成型することによって製造することができる。
経口（舌下）投与に適切な医薬組成物は、着香剤、通常蔗糖及びアラビアゴム又はトラガントと共に式Ｉの化合物を含む吸込錠剤、並びにゼラチン及びグリセロール又は蔗糖及びアラビアゴムのような不活性基剤中にこの化合物を含むトローチ剤を含む。
非経口投与に適切な医薬組成物は、好ましくは式Ｉの化合物の滅菌水性製剤を含み、これは対象レシピエントの血液と等張であることが望ましい。これらの製剤は静脈内投与が望ましいが、投与は、また皮下、筋肉内又は皮内注射で行なってもよい。これらの製剤は、好ましくは本化合物と水を混合し、得られた溶液を滅菌し血液と等張にすることによって製造することができる。本発明の注射用組成物は、一般的に０．１から５質量％の活性化合物を含有する。
経腸使用に適切な医薬組成物は、単回投与坐剤の形態が好ましい。これらは、式Ｉの化合物を１つ又はそれ以上の従来の固体担体、例えば、カカオ脂などと混合し、得られる混合物を成形することによって製造することができる。
皮膚への局所使用に適切な医薬組成物は、軟膏剤、クリーム剤、ローション剤、ペースト剤、スプレー剤、エアゾル剤又は油剤の形態が好ましい。使用可能な担体はワセリン、ラノリン、ポリエチレングリコール、アルコール類及び２つ又はそれ以上のこれらの物質の組合せである。有効成分は、一般的に組成物に対して０．１から１５質量％の濃度、例えば、０．５から２質量％で存在する。
経皮投与も、また可能である。経皮用途に適切な医薬組成物は、患者の表皮との長期の密な接触に適切な単一硬膏剤の形態であり得る。このような硬膏剤は、水溶液の形態で有効成分を適切に含有し、この水溶液は、必要により緩衝化され、接着剤に溶解及び／又は分散されるか、又はポリマーに分散される。適切な有効成分濃度は、約１％から３５％、好ましくは３％から１５％である。特別な可能性として、有効成分が、例えば、Pharmaceutical Research, 2(6): 368 (1986) に記載のエレクトロトランスポート又はイオントフォレシスによって放出されるものである。
式Ｉの化合物は、代謝障害に対する好ましい効果によって区別される。これらは脂質と糖質代謝に有益な影響を与え、特にトリグリセリドレベルを低下させ、そしてＩＩ型糖尿病及びアテローム性動脈硬化症、並びにその多様な続発症の予防と治療に適切である。
他の薬剤との併用
本発明の化合物は、単独で、又は１つ又はそれ以上の更なる薬理活性物質と併用して投与することができる。特に、本発明の化合物は、類似の薬理作用を有する有効成分と併用して投与することができる。例えば、これらは代謝障害又はそれと高頻度に併発する障害に対して、好ましい効果を有する有効成分と併用して投与することができる。
このような薬剤の例は：
１．血糖を降下させる薬剤、抗糖尿病薬、
２．異常脂質血症の治療用の有効成分、
３．抗アテローム性動脈硬化性薬剤、
４．抗肥満剤、
５．抗炎症性有効成分、
６．悪性腫瘍治療用の有効成分、
７．抗血栓性有効成分、
８．高血圧の治療用の有効成分、
９．心不全の治療用の有効成分、及び
１０．糖尿病起因又は糖尿病随伴合併症の治療及び／又は予防用の有効成分、
１１．神経変性疾患の治療用の有効成分、
１２．中枢神経系障害の治療用の有効成分、
１３．薬物、ニコチン及びアルコール依存症の治療用の有効成分、
１４．鎮痛薬、
である。
それらは、特に活性の相乗的増強のために、本発明の式Ｉの化合物と併用することができる。有効成分組み合わせの投与は、患者に対する有効成分の分離投与によるか、又は複数の有効成分が１つの医薬製剤に存在する配合製品の形態で実施することができる。
配合剤に特に適切な更なる有効成分は：Rote Liste 2006, Chapter 12に記載の全ての抗糖尿病薬；Rote Liste 2006, Chapter 1に記載の全ての減量薬／食欲抑制薬；Rote Liste 2006, Chapter 58に記載の全ての脂質低下薬である。これらは、特に活性の相乗的増強のために、本発明の式Ｉの化合物と組み合わせることができる。この活性化合物配合剤は、患者に対する活性化合物の分離投与によるか、又は複数の活性化合物が１つの医薬製剤に存在する配合剤の形態で投与することができる。以下に記載の活性化合物の大部分は、USP Dictionary of USAN and International Drug Names, US Pharmacopeia, Rockville 2001に開示されている。
抗糖尿病薬としては、例えば、Lantus（登録商標）（www.lantus.com参照）又は ＨＭＲ１９６４、又はＷＯ第２００５００５４７７号（Novo Nordisk）に記載のものなどのインシュリン及びインシュリン誘導体；速効性インシュリン（ＵＳＰ第６,２２１,６３３号参照）；例えば、Exubera（登録商標）のような吸入インシュリン；又は、例えば、ＩＮ−１０５（Nobex）又は Oral-lynTM(Generex Biotechnology)などの経口インシュリン；例えば、エクセナチド（Exenatide）、リラグルチド（Liraglutide）、又はNovo Nordisk A/SによるＷＯ第９８／０８８７１号若しくはＷＯ第２００５０２７９７８号、ZealandによるＷＯ第０１／０４１５６号、又はBeaufour-IpsenによるＷＯ第００／３４３３１号に開示のものなどのＧＬＰ−１誘導体；酢酸プラムリンチド（Symlin; Amylin Pharmaceuticals）；及び更に経口で有効な血糖降下有効成分が挙げられる。
活性化合物としては、好ましくは：
スルホニル尿素類、
ビグアニジン類、
メグリチニド類、
オキサジアゾリジンジオン類、
チアゾリジンジオン類、
グルコシダーゼ阻害剤、
グリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤、
グルカゴン拮抗薬、
グルコキナーゼアクチベーター、
フルクトース−１，６−ビスホスファターゼの阻害剤、
グルコーストランスポーター４（ＧＬＵＴ４）のモジュレーター、
グルタミン：フラクトース−６−リン酸アミドトランスフェラーゼ（ＧＦＡＴ）、
ＧＬＰ−１作動薬、
カリウムチャンネル開口薬、例えば、Novo Nordisk A/SによるＷＯ第９７／２６２６５号及びＷＯ第９９／０３８６１号に開示されているもの、
ジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰＰ−ＩＶ）の阻害剤、
インシュリン増感剤、
糖新生及び／又はグリコーゲン分解の刺激に関与する肝臓酵素の阻害剤、
グルコース取込み、グルコース輸送及びグルコース逆吸収（back resorption）のモジュレーター、
１１β−ＨＳＤ１の阻害剤、
蛋白質チロシンホスファターゼ１Ｂ（ＰＴＰ１Ｂ）の阻害剤、
ナトリウム／グルコース共輸送体１又は２（ＳＧＬＴ１、ＳＧＬＴ２）のモジュレーター、
抗高脂血症性有効成分や抗脂血有効成分などの脂質代謝を変える化合物、
食物取込みと食物吸収を低下させる化合物、
熱発生を増加させる化合物、
ＰＰＡＲとＰＸＲモジュレーター、及び
ベータ細胞のＡＴＰ依存性カリウムチャンネルに作用する有効成分、
が挙げられる。
本発明の１つの実施態様において、式Ｉの化合物は、例えば、シンバスタチン、フルバスタチン、プラバスタチン、ロバスタチン、アトルバスタチン、セリバスタチン、ロスバスタチン又はＬ−６５９６９９などのＨＭＧレダクターゼ阻害剤と併用して投与される。
本発明の１つの実施態様において、式Ｉの化合物は、例えば、エゼチミブ、チクエシド、パマクエシド、ＦＭ−ＶＰ４（シトスタノール／リン酸カンペステロールアスコルビル；Forbes Medi-Tech によるＷＯ第２００５０４２６９２号）、ＭＤ−０７２７（Microbia Inc. によるＷＯ第２００５０２１４９７号）などのコレステロール吸収阻害剤、又はＷＯ第２００２０６６４６４号（Kotobuki Pharmaceutical Co. Ltd.）、ＷＯ第２００５０６２８２４号（Merck & Co.）若しくはＷＯ第２００５０６１４５１号及びＷＯ第２００５０６１４５２号（AstraZeneca AB）に記載の化合物と併用して投与される。
本発明の１つの実施態様において、式Ｉの化合物は、例えば、ロシグリタゾン、ピオグリタゾン、ＪＴＴ−５０１、ＧＩ２６２５７０、Ｒ−４８３又はＣＳ−０１１（リボグリタゾン）などのＰＰＡＲガンマ作動薬と併用して投与される。
本発明の１つの実施態様において、式Ｉの化合物は、例えば、ＧＷ９５７８、ＧＷ−５９０７３５、Ｋ−１１１、ＬＹ−６７４、ＫＲＰ−１０１又はＤＲＦ−１０９４５などのＰＰＡＲアルファ作動薬と併用して投与される。
本発明の１つの実施態様において、式Ｉの化合物は、例えば、ムラグリタザル、テサグリタザル、ナベグリタザル、ＬＹ−５１０９２９、ＯＮＯ−５１２９、Ｅ−３０３０、又はＷＯ第００／６４８８８号、ＷＯ第００／６４８７６号、ＷＯ第０３／０２０２６９号、ＷＯ第２００４０７５８９１号、ＷＯ第２００４０７６４０２号、ＷＯ第２００４０７５８１５号、ＷＯ第２００４０７６４４７号、ＷＯ第２００４０７６４２８号、ＷＯ第２００４０７６４０１号、ＷＯ第２００４０７６４２６号、ＷＯ第２００４０７６４２７号、ＷＯ第２００６０１８１１８号、ＷＯ第２００６０１８１１５号及びＷＯ第２００６０１８１１６号に、若しくはJ.P. Berger et al., TRENDS in Pharmacological Sciences 28(5), 244-251, 2005に記載の混合ＰＰＡＲアルファ／ガンマ作動薬と併用して投与される。
本発明の１つの実施態様において、式Ｉの化合物は、例えば、ＧＷ−５０１５１６又はＷＯ第２００５０９７７６２号、ＷＯ第２００５０９７７８６号、ＷＯ第２００５０９７７６３号及びＷＯ第２００６０２９６９９号に記載のＰＰＡＲデルタ作動薬と併用して投与される。
本発明の１つの実施態様において、式Ｉの化合物は、メタグリダセンと、又はＭＢＸ−２０４４若しくは他のＰＰＡＲガンマ部分作動薬／拮抗薬と併用して投与される。
本発明の１つの実施態様において、式Ｉの化合物は、例えば、フェノフィブラート、クロフィブラート又はベザフィブラートなどのフィブラートと併用して投与される。
本発明の１つの実施態様において、式Ｉの化合物は、例えば、インプリタピド、ＢＭＳ−２０１０３８、Ｒ−１０３７５７又はＷＯ第２００５０８５２２６号に記載のものなどのＭＴＰ阻害剤と併用して投与される。
本発明の１つの実施態様において、式Ｉの化合物は、例えば、トルセトラピブ又はＪＴＴ−７０５などのＣＥＴＰ阻害剤と併用して投与される。
本発明の１つの実施態様において、式Ｉの化合物は、例えば、ＨＭＲ１７４１又はＤＥ第１０ ２００５ ０３３０９９．１号及びＤＥ第１０ ２００５ ０３３１００．９号に記載のものなどの胆汁酸吸収阻害剤（例えば、ＵＳＰ第６,２４５,７４４号、ＵＳＰ第６,２２１,８９７号又はＷＯ第００／６１５６８号参照）と併用して投与される。
本発明の１つの実施態様において、式Ｉの化合物は、例えば、コレスチラミン又はコレセベラムなどの重合体性胆汁酸吸着剤と併用して投与される。
本発明の１つの実施態様において、式Ｉの化合物は、例えば、ＨＭＲ１１７１、ＨＭＲ１５８６又はＷＯ第２００５０９７７３８号に記載のものなどのＬＤＬ受容体誘導剤（ＵＳＰ第６,３４２,５１２号）と併用して投与される。
本発明の１つの実施態様において、式Ｉの化合物は、例えば、Omacor（登録商標）（オメガ−３脂肪酸類；エイコサペンタエン酸及びドコサヘキサエン酸の高濃縮エチルエステル）と併用して投与される。
本発明の１つの実施態様において、式Ｉの化合物は、例えば、アバシミベなどのＡＣＡＴ阻害剤と併用して投与される。
本発明の１つの実施態様において、式Ｉの化合物は、例えば、ＯＰＣ−１４１１７、プロブコール、トコフェロール、アスコルビン酸、β−カロテン又はセレンなどの抗酸化剤と併用して投与される。
本発明の１つの実施態様において、式Ｉの化合物は、例えば、ビタミンＢ６又はビタミンＢ１２などのビタミンと併用して投与される。
本発明の１つの実施態様において、式Ｉの化合物は、例えば、イブロリピム（ＮＯ−１８８６）などのリポ蛋白質リパーゼモジュレーターと併用して投与される。
本発明の１つの実施態様において、式Ｉの化合物は、例えば、ＳＢ−２０４９９０などのＡＴＰクエン酸リアーゼ阻害剤と併用して投与される。
本発明の１つの実施態様において、式Ｉの化合物は、例えば、ＢＭＳ−１８８４９４又はＷＯ第２００５０７７９０７号に記載のスクアレンシンターゼ阻害剤と併用して投与される。
本発明の１つの実施態様において、式Ｉの化合物は、例えば、ゲムカベン（ＣＩ−１０２７）などのリポ蛋白質（ａ）拮抗薬と併用して投与される。
本発明の１つの実施態様において、式Ｉの化合物は、例えば、ニコチン酸などのＨＭ７４Ａ受容体作動薬と併用して投与される。
本発明の１つの実施態様において、式Ｉの化合物は、例えば、オルリスタット又はセチリスタット（ＡＴＬ−９６２）などのリパーゼ阻害剤と併用して投与される。
本発明の１つの実施態様において、式Ｉの化合物は、インシュリンと併用して投与される。
本発明の１つの実施態様において、式Ｉの化合物は、例えば、トルブタミド、グリベンクラミド、グリピジド又はグリメピリドなどのスルホニル尿素と併用して投与される。
本発明の１つの実施態様において、式Ｉの化合物は、例えば、メトホルミンなどのビグアニドと併用して投与される。
本発明の別の実施態様において、式Ｉの化合物は、例えば、レパグリニド又はナテグリニドなどのメグリチニドと併用して投与される。
本発明の１つの実施態様において、式Ｉの化合物は、例えば、トログリタゾン、シグリタゾン、ピオグリタゾン、ロシグリタゾン又はDr. Reddy's Research FoundationによるＷＯ第９７／４１０９７号に開示されている化合物、特に５−［［４−［（３，４−ジヒドロ−３−メチル−４−オキソ−２−キナゾリニルメトキシ］−フェニル］メチル］−２，４−チアゾリジンジオンなどのチアゾリジンジオンと併用して投与される。
本発明の１つの実施態様において、式Ｉの化合物は、例えば、ミグリトール又はアカルボースなどのα−グルコシダーゼ阻害剤と併用して投与される。
本発明の１つの実施態様において、式Ｉの化合物は、例えば、トルブタミド、グリベンクラミド、グリピジド、グリメピリド又はレパグリニドなどのベータ細胞のＡＴＰ依存性カリウムチャンネルに作用する有効成分と併用して投与される。
本発明の１つの実施態様において、式Ｉの化合物は、上記化合物の２つ以上と併用して、例えば、スルホニル尿素とメトホルミン、スルホニル尿素とアカルボース、レパグリニドとメトホルミン、インシュリンとスルホニル尿素、インシュリンとメトホルミン、インシュリンとトログリタゾン、インシュリンとロバスタチンなどと併用して投与される。
本発明の１つの実施態様において、式Ｉの化合物は、例えば、ＰＳＮ−３５７又はＦＲ第２５８９００、又はＷＯ第２００３０８４９２２号、ＷＯ第２００４００７４５５号、ＷＯ第２００５０７３２２９−３１号若しくはＷＯ第２００５０６７９３２号に記載のグリコーゲンホスホリラーゼの阻害剤と併用して投与される。
本発明の１つの実施態様において、式Ｉの化合物は、例えば、Ａ−７７００７７、ＮＮＣ−２５−２５０４、又はＷＯ第２００４１００８７５号若しくはＷＯ第２００５０６５６８０号に記載のグルカゴン受容体拮抗薬と併用して投与される。
本発明の１つの実施態様において、式Ｉの化合物は、例えば、ＲＯ−４３８９６２０、ＬＹ−２１２１２６０（ＷＯ第２００４０６３１７９号）、ＰＳＮ−１０５、ＰＳＮ−１１０、ＧＫＡ−５０、又は、例えば、ProsidionによるＷＯ第２００４０７２０３１号、ＷＯ第２００４０７２０６６号、ＷＯ第０５１０３０２１号若しくはＷＯ第０６０１６１７８号に記載のもの、RocheによるＷＯ第０００５８２９３号、ＷＯ第００１８３４６５号、ＷＯ第００１８３４７８号、ＷＯ第００１８５７０６号、ＷＯ第００１８５７０７号、ＷＯ第０１０４４２１６号、ＧＢ０２３８５３２８号、ＷＯ第０２００８２０９号、ＷＯ第０２０１４３１２号、ＷＯ第０２４６１７３号、ＷＯ第０２４８１０６号、ＤＥ第１０２５９７８６号、ＷＯ第０３０９５４３８号、ＵＳＰ第０４０６７９３９号若しくはＷＯ第０４０５２８６９号に記載のもの、Novo NordiskによるＥＰ第１５３２９８０号、ＷＯ第０３０５５４８２号、ＷＯ第０４００２４８１号、ＷＯ第０５０４９０１９号、ＷＯ第０５０６６１４５号若しくはＷＯ第０５１２３１３２号に記載のもの、Merck/BanyuによるＷＯ第０３０８０５８５号、ＷＯ第０３０９７８２４号、ＷＯ第０４０８１００１号、 ＷＯ第０５０６３７３８号若しくはＷＯ第０５０９０３３２号に記載のもの、Eli LillyによるＷＯ第０４０６３１９４号に記載のもの、又はAstra ZenecaによるＷＯ第０１０２０３２７号、ＷＯ第０３０００２６２号、ＷＯ第０３０００２６７号、ＷＯ第０３０１５７７４号、ＷＯ第０４０４５６１４号、ＷＯ第０４０４６１３９号、ＷＯ第０５０４４８０１号、ＷＯ第０５０５４２００号、ＷＯ第０５０５４２３３号、ＷＯ第０５０５６５３０号、ＷＯ第０５０８０３５９号、ＷＯ第０５０８０３６０号若しくはＷＯ第０５１２１１１０号に記載のものなどの、グルコキナーゼの活性化剤と併用して投与される。
本発明の１つの実施態様において、式Ｉの化合物は、例えば、ＦＲ第２２５６５４号などの糖新生の阻害剤と併用して投与される。
本発明の１つの実施態様において、式Ｉの化合物は、例えば、ＣＳ−９１７などのフルクトース−１，６−ビスホスファターゼ（ＦＢＰアーゼ）の阻害剤と併用して投与される。
本発明の１つの実施態様において、式Ｉの化合物は、例えば、ＫＳＴ−４８ (D.-O. Lee et al.: Arzneim.-Forsch. Drug Res. 54 (12), 835 (2004)) などのグルコーストランスポーター４（ＧＬＵＴ４）のモジュレーターと併用して投与される。
本発明の１つの実施態様において、式Ｉの化合物は、例えば、ＷＯ第２００４１０１５２８号に記載のグルタミン：フルクトース−６−リン酸アミドトランスフェラーゼ（ＧＦＡＴ）の阻害剤と併用して投与される。
本発明の１つの実施態様において、式Ｉの化合物は、例えば、ビルダグリプチン（ＬＡＦ−２３７）、シタグリプチン（ＭＫ−０４３１）、サクサグリプチン（ＢＭＳ−４７７１１８）、ＧＳＫ−８２３０９３、ＰＳＮ−９３０１、ＳＹＲ−３２２、ＳＹＲ−６１９、ＴＡ−６６６６、ＴＳ−０２１、ＧＲＣ−８２００、ＧＷ−８２５９６４Ｘ、又はＷＯ第２００３０７４５００号、ＷＯ第２００３１０６４５６号、ＷＯ第２００４５０６５８号、ＷＯ第２００５０５８９０１号、ＷＯ第２００５０１２３１２号、ＷＯ第２００５／０１２３０８号、ＰＣＴ／ＥＰ第２００５／００７８２１号、ＰＣＴ／ＥＰ第２００５／００８００５号、ＰＣＴ／ＥＰ第２００５／００８００２号、ＰＣＴ／ＥＰ第２００５／００８００４号、ＰＣＴ／ＥＰ第２００５／００８２８３号、ＤＥ第１０ ２００５ ０１２８７４．２号若しくはＤＥ第１０ ２００５ ０１２８７３．４号に記載のものなどの、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰＰ−ＩＶ）の阻害剤と併用して投与される。
本発明の１つの実施態様において、式Ｉの化合物は、例えば、ＢＶＴ−２７３３、又は、例えば、ＷＯ第２００１９００９０−９４号、ＷＯ第２００３４３９９９号、ＷＯ第２００４１１２７８２号、ＷＯ第２００３４４０００号、ＷＯ第２００３４４００９号、ＷＯ第２００４１１２７７９号、ＷＯ第２００４１１３３１０号、ＷＯ第２００４１０３９８０号、ＷＯ第２００４１１２７８４号、ＷＯ第２００３０６５９８３号、ＷＯ第２００３１０４２０７号、ＷＯ第２００３１０４２０８号、ＷＯ第２００４１０６２９４号、ＷＯ第２００４０１１４１０号、ＷＯ第２００４０３３４２７号、ＷＯ第２００４０４１２６４号、ＷＯ第２００４０３７２５１号、ＷＯ第２００４０５６７４４号、ＷＯ第２００４０６５３５１号、ＷＯ第２００４０８９３６７号、ＷＯ第２００４０８９３８０号、ＷＯ第２００４０８９４７０−７１号、ＷＯ第２００４０８９８９６号、ＷＯ第２００５０１６８７７号若しくはＷＯ第２００５０９７７５９号に記載のものなどの、１１−ベータ−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ−１（１１β−ＨＳＤ１）の阻害剤と併用して投与される。
本発明の１つの実施態様において、式Ｉの化合物は、例えば、ＷＯ第２００１１９８３０−３１号、ＷＯ第２００１１７５１６号、ＷＯ第２００４５０６４４６号、ＷＯ第２００５０１２２９５号、ＰＣＴ／ＥＰ第２００５／００５３１１号、ＰＣＴ／ＥＰ第２００５／００５３２１号、ＰＣＴ／ＥＰ第２００５／００７１５１号、ＰＣＴ／ＥＰ第２００５／号若しくはＤＥ第１０ ２００４ ０６０５４２．４号に記載の、蛋白質チロシンホスファターゼ１Ｂ（ＰＴＰ１Ｂ）の阻害剤と併用して投与される。
本発明の１つの実施態様において、式Ｉの化合物は、例えば、ＫＧＡ−２７２７、Ｔ−１０９５及びＳＧＬ−００１０、又は、例えば、ＷＯ第２００４００７５１７号、ＷＯ第２００４５２９０３号、ＷＯ第２００４５２９０２号、ＷＯ第２００５１２１１６１号、ＷＯ第２００５０８５２３７号、ＪＰ第２００４３５９６３０号若しくはA. L. Handlon による Expert Opin. Ther. Patents (2005) 15(11), 1531-1540に記載のナトリウム／グルコース共輸送体１若しくは２（ＳＧＬＴ１、ＳＧＬＴ２）のモジュレーターと併用して投与される。
本発明の１つの実施態様において、式Ｉの化合物は、例えば、ＷＯ第０１／１７９８１号、ＷＯ第０１／６６５３１号、ＷＯ第２００４０３５５５０号、ＷＯ第２００５０７３１９９号又はＷＯ第０３／０５１８４２号に記載のものなどの、ホルモン感受性リパーゼ（ＨＳＬ）の阻害剤と併用して投与される。
本発明の１つの実施態様において、式Ｉの化合物は、例えば、ＷＯ第１９９９４６２６２号、ＷＯ第２００３７２１９７号、ＷＯ第２００３０７２１９７号又はＷＯ第２００５０４４８１４号に記載のものなどの、アセチル−ＣｏＡカルボキシラーゼ（ＡＣＣ）の阻害剤と併用して投与される。
本発明の１つの実施態様において、式Ｉの化合物は、例えば、ＷＯ第２００４０７４２８８号に記載のものなどの、ホスホエノールピルビン酸カルボキシキナーゼ（ＰＥＰＣＫ）の阻害剤と併用して投与される。
本発明の１つの実施態様において、式Ｉの化合物は、例えば、ＵＳＰ第２００５２２２２２０号、ＷＯ第２００４０４６１１７号、ＷＯ第２００５０８５２３０号、ＷＯ第２００５１１１０１８号、ＷＯ第２００３０７８４０３号、ＷＯ第２００４０２２５４４号、ＷＯ第２００３１０６４１０号、ＷＯ第２００５０５８９０８号、ＵＳ第２００５０３８０２３号、ＷＯ第２００５００９９９７号、ＵＳ第２００５０２６９８４号、ＷＯ第２００５０００８３６号、ＷＯ第２００４１０６３４３号、ＥＰ第１４６００７５号、ＷＯ第２００４０１４９１０号、ＷＯ第２００３０７６４４２号、ＷＯ第２００５０８７７２７号又はＷＯ第２００４０４６１１７号に記載のものなどの、グリコーゲンシンターゼキナーゼ−３ベータ（ＧＳＫ−３ベータ）の阻害剤と併用して投与される。
本発明の１つの実施態様では、式Ｉの化合物は、例えば、ルボキシスタウリンなどの蛋白質キナーゼＣベータ（ＰＫＣベータ）の阻害剤と併用して投与される。
本発明の１つの実施態様において、式Ｉの化合物は、例えば、アボセンタン（ＳＰＰ−３０１）などのエンドセリン−Ａ受容体拮抗薬と併用して投与される。
本発明の１つの実施態様において、式Ｉの化合物は、例えば、ＷＯ第２００１０００６１０号、ＷＯ第２００１０３０７７４号、ＷＯ第２００４０２２５５３号又はＷＯ第２００５０９７１２９号に記載のものなどの「Ｉ−カッパＢキナーゼ」の阻害剤（ＩＫＫ阻害剤）と併用して投与される。
本発明の１つの実施態様において、式Ｉの化合物は、例えば、ＷＯ第２００５０９０３３６号に記載のグルココルチコイド受容体のモジュレーターと併用して投与される。
本発明の更なる実施態様において、式Ｉの化合物は、以下の物質：
ＣＡＲＴモジュレーター（「Cocaine−amphetamine−regulated transcript influences energy metabolism, anxiety and gastric emptying in mice」、Asakawa, A. et al.: Hormone and Metabolic Research (2001), 33(9), 554-558参照）；
ＮＰＹ拮抗薬、例えば、｛４−［（４−アミノキナゾリン−２−イルアミノ）メチル］シクロヘキシルメチル｝ナフタレン−１−スルホンアミド塩酸塩（ＣＧＰ７１６８３Ａ）など；
ペプチドＹＹ３−３６（ＰＹＹ３−３６）又は類似化合物、例えば、ＣＪＣ−１６８２（Ｃｙｓ３４を介してヒト血清アルブミンと結合したＰＹＹ３−３６）、ＣＪＣ−１６４３（血清アルブミンにインビボで結合するＰＹＹ３−３６の誘導体）又はＷＯ第２００５０８０４２４号に記載のものなど；
カンナビノイド受容体１拮抗薬、例えば、リモナバント、ＳＲ１４７７７８、又は、例えば、ＥＰ第０６５６３５４号、ＷＯ第００／１５６０９号、ＷＯ第０２／０７６９４９号、ＷＯ第２００５０８０３４５号、ＷＯ第２００５０８０３２８号、ＷＯ第２００５０８０３４３号、ＷＯ第２００５０７５４５０号、ＷＯ第２００５０８０３５７号、ＷＯ第２００１７０７００号、ＷＯ第２００３０２６６４７−４８号、ＷＯ第２００３０２７７６号、ＷＯ第２００３０４０１０７号、ＷＯ第２００３００７８８７号、ＷＯ第２００３０２７０６９号、ＵＳＰ第６,５０９,３６７号、ＷＯ第２００１３２６６３、ＷＯ第２００３０８６２８８号、ＷＯ第２００３０８７０３７号、ＷＯ第２００４０４８３１７号、ＷＯ第２００４０５８１４５号、ＷＯ第２００３０８４９３０号、ＷＯ第２００３０８４９４３号、ＷＯ第２００４０５８７４４号、ＷＯ第２００４０１３１２０号、ＷＯ第２００４０２９２０４号、ＷＯ第２００４０３５５６６号、ＷＯ第２００４０５８２４９号、ＷＯ第２００４０５８２５５号、ＷＯ第２００４０５８７２７号、ＷＯ第２００４０６９８３８号、ＵＳ第２００４０２１４８３７号、ＵＳ第２００４０２１４８５５号、ＵＳ第２００４０２１４８５６号、ＷＯ第２００４０９６２０９号、ＷＯ第２００４０９６７６３号、ＷＯ第２００４０９６７９４号、ＷＯ第２００５０００８０９号、ＷＯ第２００４０９９１５７号、ＵＳ第２００４０２６６８４５号、ＷＯ第２００４１１０４５３号、ＷＯ第２００４１０８７２８号、ＷＯ第２００４０００８１７号、ＷＯ第２００５０００８２０号、ＵＳ第２００５０００９８７０号、ＷＯ第２００５００９７４号、ＷＯ第２００４１１１０３３−３４号、ＷＯ第２００４１１０３８−３９号、ＷＯ第２００５０１６２８６号、ＷＯ第２００５００７１１１号、ＷＯ第２００５００７６２８号、ＵＳ第２００
５００５４６７９号、ＷＯ第２００５０２７８３７号、ＷＯ第２００５０２８４５６号、ＷＯ第２００５０６３７６１−６２号、ＷＯ第２００５０６１５０９号若しくはＷＯ第２００５０７７８９７号に記載のものなど；
ＭＣ４作動薬（例えば、［２−（３ａ−ベンジル−２−メチル−３−オキソ−２，３，３ａ，４，６，７−ヘキサヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）−１−（４−クロロフェニル）−２−オキソエチル］−１−アミノ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−カルボキサミド（ＷＯ第０１／９１７５２号））、又はＬＢ５３２８０、ＬＢ５３２７９、ＬＢ５３２７８若しくはＴＨＩＱ、ＭＢ２４３、ＲＹ７６４、ＣＨＩＲ−７８５、ＰＴ−１４１、又はＷＯ第２００５０６０９８５号、ＷＯ第２００５００９９５０号、ＷＯ第２００４０８７１５９号、ＷＯ第２００４０７８７１７号、ＷＯ第２００４０７８７１６号、ＷＯ第２００４０２４７２０号、ＵＳ第２００５０１２４６５２号、ＷＯ第２００５０５１３９１号、ＷＯ第２００４１１２７９３号、ＷＯＵＳ第２００５０２２２０１４号、ＵＳ第２００５０１７６７２８号、ＵＳ第２００５０１６４９１４号、ＵＳ第２００５０１２４６３６号、ＵＳ第２００５０１３０９８８号、ＵＳ第２００４０１６７２０１号、ＷＯ第２００４００５３２４号、ＷＯ第２００４０３７７９７号、ＷＯ第２００５０４２５１６号、ＷＯ第２００５０４０１０９号、ＷＯ第２００５０３０７９７号、ＵＳ第２００４０２２４９０１号、ＷＯ第２００５０１９２１号、ＷＯ第２００５０９１８４号、ＷＯ第２００５０００３３９号、ＥＰ第１４６００６９号、ＷＯ第２００５０４７２５３号、ＷＯ第２００５０４７２５１号、ＥＰ第１５３８１５９号、ＷＯ第２００４０７２０７６号、ＷＯ第２００４０７２０７７号若しくはＷＯ第２００６０２４３９０号に記載のもの；
オレキシン受容体拮抗薬（例えば、１−（２−メチルベンゾオキサゾール−６−イル）−３−［１，５］ナフチリジン−４−イル尿素塩酸塩（ＳＢ−３３４８６７−Ａ）、又は、例えば、ＷＯ第２００１９６３０２号、ＷＯ第２００１８５６９３号、ＷＯ第２００４０８５４０３号若しくはＷＯ第２００５０７５４５８号に記載のもの）；
ヒスタミンＨ３受容体作動薬（例えば、３−シクロヘキシル−１−（４，４−ジメチル−１，４，６，７−テトラヒドロイミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル）−プロパン−１−オンシュウ酸塩（ＷＯ第００／６３２０８号）又はＷＯ第２０００６４８８４号、ＷＯ第２００５０８２８９３号に記載のもの）；
ＣＲＦ拮抗薬（例えば、［２−メチル−９−（２，４，６−トリメチルフェニル）−９Ｈ−１，３，９−トリアザフルオレン−４−イル］ジプロピルアミン（ＷＯ第００／６６５８５号））；
ＣＲＦＢＰ拮抗薬（例えば、ウロコルチン）；
ウロコルチン作動薬；
β３作動薬（例えば、１−（４−クロロ−３−メタンスルホニルメチルフェニル）−２−［２−（２，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−６−イルオキシ）エチルアミノ］エタノール塩酸塩（ＷＯ第０１／８３４５１号）など）；
ＭＳＨ（メラニン細胞刺激ホルモン）作動薬；
ＭＣＨ（メラニン凝集ホルモン）受容体拮抗薬（例えば、ＮＢＩ−８４５、Ａ−７６１、Ａ−６６５７９８、Ａ−７９８、ＡＴＣ−０１７５、Ｔ−２２６２９６、Ｔ−７１、ＧＷ−８０３４３０、又はＷＯ第２００３／１５７６９号、ＷＯ第２００５０８５２００号、ＷＯ第２００５０１９２４０号、ＷＯ第２００４０１１４３８号、ＷＯ第２００４０１２６４８号、ＷＯ第２００３０１５７６９号、ＷＯ第２００４０７２０２５号、ＷＯ第２００５０７０８９８号、ＷＯ第２００５０７０９２５号、ＷＯ第２００６０１８２８０号、ＷＯ第２００６０１８２７９号、ＷＯ第２００４０３９７８０号、ＷＯ第２００３０３３４７６号、ＷＯ第２００２００６２４５号、ＷＯ第２００２００２７４４号、ＷＯ第２００３００４０２７号若しくはＦＲ第２８６８７８０号に記載の化合物など）；
ＣＣＫ−Ａ作動薬（例えば、｛２−［４−（４−クロロ−２、５−ジメトキシフェニル）−５−（２−シクロヘキシルエチル）−チアゾール−２−イルカルバモイル］−５，７−ジメチルインドール−１−イル｝酢酸トリフルオロ酢酸塩（ＷＯ第９９／１５５２５号）、ＳＲ−１４６１３１（ＷＯ第０２４４１５０号）又はＳＳＲ−１２５１８０など）；
セロトニン再取り込み阻害剤（例えばデクスフェンフルラミン）；
セロトニンとノルアドレナリン作動化合物の混合物（例えば、ＷＯ第００／７１５４９号）；
５−ＨＴ受容体作動薬、例えば、１−（３−エチルベンゾフラン−７−イル）ピペラジンシュウ酸塩（ＷＯ第０１／０９１１１号）；
５−ＨＴ２Ｃ受容体作動薬（例えば、ＡＰＤ−３５６、ＢＶＴ−９３３、又はＷＯ第２０００７７０１０号、ＷＯ第２００７７００１−０２号、ＷＯ第２００５０１９１８０号、ＷＯ第２００３０６４４２３号、ＷＯ第２００２４２３０４号若しくはＷＯ第２００５０８２８５９号に記載のものなど）；
５−ＨＴ６受容体拮抗薬、例えば、ＷＯ第２００５０５８８５８号に記載のものなど；
ボンベシン受容体作動薬（ＢＲＳ−３作動薬）；
ガラニン受容体拮抗薬；
成長ホルモン（例えば、ヒト成長ホルモン又はＡＯＤ−９６０４）；
成長ホルモン放出化合物（６−ベンジルオキシ−１−（２−ジイソプロピルアミノ−エチルカルバモイル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（ＷＯ第０１／８５６９５号））；
成長ホルモン分泌促進因子受容体拮抗薬（グレリン(ghrelin)拮抗薬）、例えば、Ａ−７７８１９３又はＷＯ第２００５０３０７３４号に記載のものなど；
Ａ−７７８１９３又はＷＯ第２００５０３０７３４号に記載のもの；
ＴＲＨ作動薬（例えば、ＥＰ第０ ４６２ ８８４号参照）；
脱共役蛋白質２又は３モジュレーター；
レプチン作動薬(例えば、Lee, Daniel W.; Leinung, Matthew C.; Rozhavskaya- Arena, Marina; Grasso, Patricia. Leptin agonists as a potential approach to the treatment of obesity. Drugs of the Future (2001), 26(9), 873-881を参照);
ＤＡ作動薬（ブロモクリプチン又はDoprexin）；
リパーゼ／アミラーゼ阻害剤（例えば、ＷＯ第００／４０５６９号に記載のものなど）；
ジアシルグリセロールＯ−アシルトランスフェラーゼ（ＤＧＡＴ）の阻害剤、例えば、ＵＳ第２００４／０２２４９９７号、ＷＯ第２００４０９４６１８号、ＷＯ第２０００５８４９１号、ＷＯ第２００５０４４２５０号、ＷＯ第２００５０７２７４０号、ＪＰ第２００５２０６４９２号又はＷＯ第２００５０１３９０７号に記載のものなど；
脂肪酸シンターゼ（ＦＡＳ）の阻害剤、例えば、Ｃ７５又はＷＯ第２００４００５２７７号に記載のものなど；
オキシントモジュリン；
オレオイル−エストロン、又は、例えば、ＫＢ−２１１５又はＷＯ第２００５８２７９号、ＷＯ第２００１７２６９２号、ＷＯ第２００１９４２９３号、ＷＯ第２００３０８４９１５号、ＷＯ第２００４０１８４２１号若しくはＷＯ第２００５０９２３１６号に記載の甲状腺ホルモン受容体作動薬；
と併用して投与される。
本発明の１つの実施態様において、更なる有効成分はレプチンである； 例えば、“Perspectives in the therapeutic use of leptin”, Salvador, Javier; Gomez-Ambrosi, Javier; Fruhbeck, Gema, Expert Opinion on Pharmacotherapy (2001), 2(10), 1615-1622を参照。
本発明の１つの実施態様において、更なる有効成分はデキサンフェタミン又はアンフェタミンである。
本発明の１つの実施態様において、更なる有効成分はフェンフルラミン又はデクスフェンフルラミンである。
本発明の別の実施態様において、更なる有効成分はシブトラミンである。
本発明の１つの実施態様において、更なる有効成分はマジンドール又はフェンテルミンである。
本発明の１つの実施態様において、式Ｉの化合物は、増量剤、好ましくは不溶性増量剤（例えば、イナゴマメ／Caromax（登録商標）(Zunft H J; et al. Carob pulp preparation for treatment of hypercholesterolemia, ADVANCES IN THERAPY (2001 Sep-Oct), 18(5), 230-6)と併用して投与される。Caromax（登録商標）はNutrinova, Nutrition Specialties & Food Ingredients GmbH, Industriepark Hoechst, 65926 Frankfurt/Main製のイナゴマメ含有製品である)。Caromax（登録商標）との併用は、１つの製剤で、又は式Ｉの化合物とCaromax（登録商標）の分離投与により可能である。これに関連して、Caromax（登録商標）は、例えば、ベーカリー製品又はムースリ・バーなどの食品の形態でも投与することができる。
本発明の１つの実施態様において、式Ｉの化合物は、例えば、ＷＯ第２００３／０７７９４９号又はＷＯ第２００５０１２４８５号に記載のＰＤＥ（ホスホジエステラーゼ）阻害剤と併用して投与される。
本発明の１つの実施態様において、式Ｉの化合物は、例えば、ＷＯ第２００４０９４４２９号に記載のＮＡＲ−１（ニコチン酸受容体）作動薬と併用して投与される。
本発明の１つの実施態様において、式Ｉの化合物は、例えば、ＵＳ第２００５／１４３４４８号に記載のＣＢ２（カンナビノイド受容体）作動薬と併用して投与される。
本発明の１つの実施態様において、式Ｉの化合物は、例えば、ＷＯ第２００５１０１９７９号に記載のヒスタミン１作動薬と併用して投与される。
本発明の１つの実施態様において、式Ｉの化合物は、例えば、ＷＯ第２００６０１７５０４号に記載のブブロピオンと併用して投与される。
本発明の１つの実施態様において、式Ｉの化合物は、例えば、ＷＯ第２００５１０７８０６号又はＷＯ第２００４０９４４２９号に記載のオピオイド拮抗薬と併用して投与される。
本発明の１つの実施態様において、式Ｉの化合物は、例えば、ＷＯ第２００２０２５１３号、ＷＯ第２００２／０６４９２号、ＷＯ第２００２０４０００８号、ＷＯ第２００２０４００２２号又はＷＯ第２００２０４７６７０号に記載の、中性エンドペプチダーゼ阻害剤と併用して投与される。
本発明の１つの実施態様において、式Ｉの化合物は、例えば、ＷＯ第２００２０４７６７０号に記載のＮＰＹ阻害剤（ニューロペプチドＹ）と併用して投与される。
本発明の１つの実施態様において、式Ｉの化合物は、例えば、ＷＯ第２００３０９２６９４号に記載のナトリウム／プロトン交換阻害剤と併用して投与される。
本発明の１つの実施態様において、式Ｉの化合物は、例えば、ＷＯ第２００５０９０３３６号に記載のグルココルチコイド受容体のモジュレーターと併用して投与される。
本発明の１つの実施態様において、式Ｉの化合物は、例えば、ＷＯ第２００４０９４４２９号に記載のニコチン受容体作動薬と併用して投与される。
本発明の１つの実施態様において、式Ｉの化合物は、例えば、ＷＯ第２００２０５３１４０号に記載のＮＲＩ（ノルエピネフリン再取り込み阻害剤）と併用して投与される。
本発明の１つの実施態様において、式Ｉの化合物は、例えば、セゲリン（segeline）、又は、例えば、ＷＯ第２００２０５３１４０号に記載のＭＯＡ（Ｅ−ベータ−メトキシアクリレート）と併用して投与される。
本発明の１つの実施態様において、式Ｉの化合物は、例えば、クロピドロゲル（clopidrogel）などの抗血栓性有効成分と併用して投与される。
本発明の化合物及び１つ又はそれ以上の上記の化合物、並びに場合により１つ又はそれ以上の更なる薬理学的に活性な物質の適切な組み合わせは、当然のことながら、本発明の範囲に包含される。
上記の開発コードのいくつかの化学式を以下に示す。
Figure 2009510147
Figure 2009510147
Figure 2009510147
Figure 2009510147
Figure 2009510147
化合物の活性は、以下のように試験した。
細胞ＰＰＡＲアルファのアッセイにおけるＰＰＡＲ作動薬のＥＣ５０値の測定
原理
ヒトＰＰＡＲアルファに結合し、作動薬的な様式でそれを活性化する物質の効力は、本明細書でＰＰＡＲアルファレポーター細胞株と呼ばれる、安定にトランスフェクションされたＨＥＫ細胞株（ＨＥＫ＝ヒト胎児腎臓）を用いて測定した。それには２つの遺伝要素が含まれ、ルシフェラーゼレポーター要素（ｐデルタＭ−ＧＡＬ４−Ｌｕｃ−Ｚｅｏ）と、ＰＰＡＲアルファリガンドに依存するルシフェラーゼレポーター要素の発現を仲介する、ＰＰＡＲアルファ融合蛋白（ＧＲ−ＧＡＬ４−ヒトＰＰＡＲアルファ−ＬＢＤ）である。安定的で構成的に発現された融合蛋白ＧＲ−ＧＡＬ４−ヒトＰＰＡＲアルファ−ＬＢＤは、ＰＰＡＲアルファレポーター細胞株の細胞核において、ＧＡＬ４蛋白部分を介して細胞株のゲノムに安定的に融合された、ルシフェラーゼレポーター要素のＧＡＬ４ＤＮＡモチーフの５’−上流に結合する。脂肪酸除去ウシ胎児血清（ｃｓ−ＦＣＳ）がアッセイに用いる場合、ＰＰＡＲアルファリガンドの不存在下では、ルシフェラーゼレポーター遺伝子の発現はごく弱いものである。ＰＰＡＲアルファリガンドは、ＰＰＡＲアルファ融合蛋白に結合してこれを活性化し、それによってルシフェラーゼレポーター遺伝子の発現を刺激する。形成されたルシフェラーゼは、適切な基質を介して化学発光法によって検出し得る。
ＰＰＡＲアルファレポーター細胞株の構築
ＰＰＡＲアルファレポーター細胞株を２段階で調製した。先ず、ルシフェラーゼレポーター要素を構築し、ＨＥＫ細胞に安定的にトランスフェクションした。この目的のために、酵母転写因子ＧＡＬ４（登録番号＃ＡＦ２６４７２４）の５つの結合部位を、６８個の塩基対の長さの最小限ＭＭＴＶプロモータ（登録番号＃Ｖ０１１７５）の５’−上流にクローニングした。最小限ＭＭＴＶプロモータ部位には、ＲＮＡポリメラーゼＩＩによる十分な転写を可能にするために、ＣＣＡＡＴボックスとＴＡＴＡ要素が含まれている。ＧＡＬ４−ＭＭＴＶ作成物のクローン化とシーケンシングは、Sambrook J.らの記述と同様にして行った（Molecular cloning, Cold Spring Harbor Laboratory Press, 1998）。次に、完全Photinus pyralis遺伝子（登録番号＃Ｍ１５０７７）を、ＧＡＬ４−ＭＭＴＶ要素の３’−下流にクローニングした。シーケンシング後に、５つのＧＡＬ４結合部位、ＭＭＴＶプロモータ及びルシフェラーゼ遺伝子からなるルシフェラーゼレポーター要素は、ゼオシン抵抗性を与えるプラスミドに再クローニングして、プラスミドｐデルタＭ−ＧＡＬ４−Ｌｕｃ−Ｚｅｏを得た。このベクターを、F. M. Ausubelらの記載に従ってＨＥＫ細胞にトランスフェクションした（Current protocols in molecular biology, Vol. 1-3, John Wiley & Sons, Inc., 1995）。そして、ゼオシン含有培地（０．５ｍｇ／ｍｌ）を使用して、ルシフェラーゼ遺伝子の非常に低い基底発現を示す、適切な安定細胞クローンを選択した。
第２の段階では、ＰＰＡＲアルファ融合蛋白（ＧＲ−ＧＡＬ４−ヒトＰＰＡＲアルファ−ＬＢＤ）を、前述の安定な細胞クローンに導入した。この目的のために、先ずグルココルチコイド受容体（登録番号＃Ｐ０４１５０）のＮ末端７６アミノ酸をコードするｃＤＮＡを、酵母転写因子ＧＡＬ４（登録番号＃Ｐ０４３８６）の１から１４７のアミノ酸をコードするｃＤＮＡ部分に連結した。ヒトＰＰＡＲアルファ受容体のリガンド結合領域（アミノ酸Ｓ１６７−Ｙ４６８；登録番号＃Ｓ７４３４９）のｃＤＮＡを、このＧＲ−ＧＡＬ４構築物の３’−末端にクローニングした。この方法で調製した融合構築物（ＧＲ−ＧＡＬ４−ヒトＰＰＡＲアルファ−ＬＢＤ）を、サイトメガロウイルスプロモータによる構成的発現を可能にするために、プラスミドｐｃＤＮＡ３（Invitrogen）に再クローニングした。このプラスミドを制限エンドヌクレアーゼで線状にし、前述のルシフェラーゼレポーター要素を含む細胞クローンに安定的にトランスフェクションした。ルシフェラーゼレポーター要素を含み、ＰＰＡＲアルファ融合蛋白（ＧＲ−ＧＡＬ４−ヒトＰＰＡＲアルファ−ＬＢＤ）を構成的に発現する最終的なＰＰＡＲアルファレポーター細胞株を、ゼオシン（０．５ｍｇ／ｍｌ）とＧ４１８（０．５ｍｇ／ｍｌ）を用いた選択によって単離した。
アッセイ手順
ＰＰＡＲアルファ作動薬の活性を、以下に示す３日間分析によって測定した。
１日目
ＰＰＡＲアルファレポーター細胞株を、以下の添加物類を混合したＤＭＥＭ（＃４１９６５−０３９、Invitrogen）において、８０％のコンフルエンスまで培養した：１０％のｃｓ−ＦＣＳ（牛胎児血清；＃ＳＨ−３００６８．０３、Hyclone）、０．５ｍｇ／ｍｌゼオシン（＃Ｒ２５０−０１、Invitrogen）、０．５ｍｇ／ｍｌＧ４１８（＃１０１３６−０２７、Invitrogen）、１％ペニシリン−ストレプトマイシン溶液（＃１５１４０−１２２、Invitrogen）及び２ｍＭのＬ−グルタミン（＃２５０３０−０２４、Invitrogen）であった。５％炭酸ガス存在下、３７℃の条件で、細胞培養インキュベーター中で標準細胞培養ビン（＃３５３６１２、Becton Dickinson）にて培養を行った。８０％コンフルエントの細胞を、１５ｍｌのＰＢＳ（＃１４１９０−０９４、Invitrogen）で一旦洗浄し、３７℃で２分間、３ｍｌのトリプシン溶液（＃２５３００−０５４、Invitrogen）で処理し、５ｍｌの前述のＤＭＥＭに溶解し、細胞計数装置で計数した。５００,０００細胞数／ｍｌに希釈し、透明のプラスチック基板（＃３６１０、Corning Costar）を有する９６穴マイクロタイタープレートのそれぞれのウェルに３５,０００細胞を播種した。そのプレートを３７℃、５％炭酸ガス下で２４時間細胞培養インキュベーターでインキュベートした。
２日目
テストしようとするＰＰＡＲアルファ作動薬を、１０ｍＭの濃度でＤＭＳＯに溶解した。この保存液を、５％のｃｓ−ＦＣＳ（＃ＳＨ−３００６８．０３、Hyclone）、２ｍＭのＬ−グルタミン（＃２５０３０−０２４、Invitrogen）及び前述の抗生物質（ゼオシン、Ｇ４１８、ペニシリン及びストレプトマイシン）を混合したＤＭＥＭ（＃４１９６５−０３９、Invitrogen）中に希釈した。
試験物質は１０μＭから１００ｐＭの範囲の１１の異なった濃度でテストされた。より強力な化合物は１μＭから１０ｐＭ、又は１００ｎＭから１ｐＭの濃度範囲でテストした。
１日目に播種したＰＰＡＲアルファレポーター細胞株の培地を吸引によって完全に取り除き、培地中に希釈された試験物質を直ちに細胞に加えた。物質の希釈と添加は、ロボット（Beckman FX）で行った。培地に希釈された試験物質の最終体積は、９６穴マイクロタイタープレートのウェル当たり１００μｌである。アッセイにおけるＤＭＳＯ濃度は、溶媒の細胞毒性の影響を回避するために０．１％ｖ／ｖよりも少ない量とした。
この作動薬は、それぞれ個々のプレートにおいてアッセイが機能しているのを実証するために、それぞれのプレートを１１の異なった濃度に同様希釈した標準ＰＰＡＲアルファ作動薬で満たした。アッセイプレートを、インキュベーター中、３７℃、５％炭酸ガス下で２４時間インキュベートした。
３日目
試験物質で処理されたＰＰＡＲアルファレポーター細胞を、インキュベーターから取り出し、培地を吸引除去した。９６穴マイクロタイターのそれぞれのウェルに５０μｌのBright Glo試薬（Promega製）をピペッティングして細胞を溶解した。暗所で１０分間、室温にてインキュベーション後、マイクロタイタープレートを照度計（Wallac製のTrilux）で測定した。マイクロタイタープレートにおける１穴当たりの測定時間は１秒間であった。
評価
照度計からの生データを、Microsoft社のExcelファイルに転送した。用量−効果プロットとＰＰＡＲ作動薬のＥＣ５０値を、製造会社（ＩＤＢＳ）仕様のXL.Fitプログラムを用いて計算した。
細胞のＰＰＡＲデルタのアッセイにおけるＰＰＡＲ作動薬のＥＣ５０値の測定
原理
ヒトＰＰＡＲデルタに結合し、それを作動薬的な様式で活性化する物質の効力は、本明細書でＰＰＡＲデルタレポーター細胞株と呼ばれる、安定にトランスフェクションされたＨＥＫ細胞株（ＨＥＫ＝ヒト胎児腎臓）を用いて分析した。ＰＰＡＲアルファの項で記載されたアッセイと同様に、ＰＰＡＲデルタレポーター細胞株も、２つの遺伝要素、ルシフェラーゼレポーター要素（ｐデルタＭ−ＧＡＬ４−Ｌｕｃ−Ｚｅｏ）とＰＰＡＲデルタリガンドに依存するルシフェラーゼレポーター要素の発現を仲介ちする、ＰＰＡＲデルタ融合蛋白（ＧＲ−ＧＡＬ４−ヒトＰＰＡＲデルタ−ＬＢＤ）を含有する。安定的で構成的に発現された融合蛋白ＧＲ−ＧＡＬ４−ヒトＰＰＡＲデルタ−ＬＢＤは、ＰＰＡＲデルタレポーター細胞株の細胞核において、ＧＡＬ４蛋白部分を介して細胞株のゲノムに安定的に融合されたルシフェラーゼレポーター要素のＧＡＬ４ＤＮＡモチーフの５’−上流に結合する。脂肪酸除去ウシ胎児血清（ｃｓ−ＦＣＳ）をその測定に用いる場合、ＰＰＡＲデルタリガンドの不存在下では、ルシフェラーゼレポーター遺伝子の発現はごく弱いものである。ＰＰＡＲデルタリガンドは、ＰＰＡＲデルタ融合蛋白に結合し活性化し、それによってルシフェラーゼレポーター遺伝子の発現を刺激する。形成されたルシフェラーゼは、適切な基質を介して化学発光法によって検出し得る。
ＰＰＡＲデルタレポーター細胞株の構築
安定なＰＰＡＲデルタレポーター細胞株の生産は、ルシフェラーゼレポーター要素で安定にトランスフェクションされた安定なＨＥＫ−細胞クローンに基づいている。この工程は、すでに「ＰＰＡＲアルファレポーター細胞株の構築」の項で述べた。第２工程で、ＰＰＡＲデルタ融合蛋白（ＧＲ−ＧＡＬ４−ヒトＰＰＡＲデルタ−ＬＢＤ）を、この細胞株に安定的に導入した。この目的のために、グルココルチコイド受容体（登録番号＃Ｐ０４１５０）のＮ末端７６アミノ酸をコードするｃＤＮＡを、酵母転写因子ＧＡＬ４（登録番号＃Ｐ０４３８６）の１から１４７のアミノ酸をコードするｃＤＮＡ部分に連結した。ヒトＰＰＡＲデルタ受容体のリガンド結合領域（アミノ酸Ｓ１３９−Ｙ４４１；登録番号＃Ｌ０７５９２）のｃＤＮＡを、このＧＲ−ＧＡＬ４構築物の３’末端にクローニングした。この方法で調製した融合構築物（ＧＲ−ＧＡＬ４−ヒトＰＰＡＲデルタ−ＬＢＤ）を、サイトメガロウイルスプロモータによる構成的発現を可能にするために、プラスミドｐｃＤＮＡ３（Invitrogen）に再クローニングした。このプラスミドを制限エンドヌクレアーゼで線状にし、前述のルシフェラーゼレポーター要素を含む細胞クローンに安定的にトランスフェクションした。ルシフェラーゼレポーター要素を含み、ＰＰＡＲデルタ融合蛋白（ＧＲ−ＧＡＬ４−ヒトＰＰＡＲデルタ−ＬＢＤ）を構成的に発現する最終的なＰＰＡＲデルタレポーター細胞株を、ゼオシン（０．５ｍｇ／ｍｌ）とＧ４１８（０．５ｍｇ／ｍｌ）を用いた選択によって単離した。
アッセイの手順と評価
ＰＰＡＲデルタ作動薬の活性を、ＰＰＡＲデルタレポーター細胞株や特異的ＰＰＡＲデルタレポーター作動薬を、標準として用いて試験の有効性の対照としたことを除いて、３日間分析にて、ＰＰＡＲアルファレポーター細胞株ですでに記載したのと全く同様の手順で測定した。
この明細書に記載された実施例１から５９のＰＰＡＲ作動薬について、測定したＰＰＡＲデルタのＥＣ５０値は５ｎＭから１０μＭより大までの範囲であった。本発明の式Ｉの化合物は、ＰＰＡＲデルタ受容体を活性化する。
細胞のＰＰＡＲガンマのアッセイにおけるＰＰＡＲ作動薬のＥＣ５０値の測定
原理
トランジエントトランスフェクション・システムを使用して、ＰＰＡＲ作動薬の細胞のＰＰＡＲガンマ活性を測定する。これはルシフェラーゼレポータープラスミド（ｐＧＬ３ｂａｓｉｃ−５ｘＧＡＬ４−ＴＫ）及びＰＰＡＲガンマ発現プラスミド（ｐｃＤＮＡ３−ＧＡＬ４−ヒトＰＰＡＲガンマＬＢＤ）の使用に基づいている。どちらのプラスミドも、一過的にヒト胎児腎臓細胞（ＨＥＫ細胞）にトランスフェクトする。その後、レポータープラスミドのＧＡＬ４結合部位に結合した融合タンパク質ＧＡＬ４−ヒトＰＰＡＲガンマＬＢＤの細胞で発現が起る。ＰＰＡＲガンマ活性リガンドの存在下で、活性化された融合タンパク質ＧＡＬ４−ヒトＰＰＡＲガンマＬＢＤは、ルシフェラーゼレポーター遺伝子の発現を誘発し、それによりルシフェラーゼ基質の添加の後の化学発光シグナルの形で検出することができる。安定にトランスフェクションされたＰＰＡＲアルファレポーター細胞株とは異なり、細胞のＰＰＡＲガンマアッセイでは、ＰＰＡＲガンマ融合タンパク融合蛋白質の安定で恒久的な発現が細胞毒性であるため、２つの成分（ルシフェラーゼレポータープラスミド及びＰＰＡＲガンマ発現プラスミド）をＨＥＫ細胞に一時的にトランスフェクションした。
プラスミドの構築
ルシフェラーゼレポータープラスミドｐＧＬ３ｂａｓｉｃ−５ｘＧＡＬ４−ＴＫは、PromegaからのベクターｐＧＬ３ｂａｓｉｃをベースにした。レポータープラスミドは、イースト転写因子ＧＡＬ４の５箇所の結合部位（各結合部位は配列5'CTCGGAGGACAGTACTCCG-3'を有する)を、１６０塩基対の長さのチミジンキナーゼプロモーター部分（Genbank登録＃ＡＦ０２７１２８）と一緒に、ｐＧＬ３ｂａｓｉｃに５’−上流クローン化することにより作成した。チミジンキナーゼプロモーターの３’−下流は、既にプラスミドｐＧＬ３ｂａｓｉｃの成分として使われたPhotinus pyralis(Genbank登録＃Ｍ１５０７７)からの完全ルシフェラーゼ遺伝子である。レポータープラスミドｐＧＬ３ｂａｓｉｃ−５ｘＧＡＬ４−ＴＫのクローニング及び配列決定はSambrook J. et. al.の記載(Molecular cloning, Cold Spring Harbor Laboratory Press、1989)と同様に行った。
ＰＰＡＲガンマ発現プラスミドｐｃＤＮＡ３−ＧＡＬ４−ヒトＰＰＡＲガンマＬＢＤを、先ずイースト転写因子ＧＡＬ４(Genbank登録＃Ｐ０４３８６）のアミノ酸１−１４７をコードするｃＤＮＡを、サイトメガロウイルス・プロモーターのプラスミドｐｃＤＮＡ３(Invitrogenから)の３’−下流へクローニングして作成した。続いて、ＧＡＬ４ＤＮＡ結合ドメインのヒトＰＰＡＲガンマ受容体（アミノ酸Ｉ１５２−Ｙ４７５;登録＃ｇ１４８００９９）の３’−下流のリガンド結合ドメイン（ＬＢＤ）のｃＤＮＡについて行った。ＰＰＡＲガンマ発現プラスミドｐｃＤＮＡ３−ＧＡＬ４−ヒトＰＰＡＲガンマＬＢＤのクローニング及び配列決定を再度Sambrook J. et. al.の記載と同様に行った(Molecular cloning, Cold Spring Harbor Laboratory Press、1989)。ルシフェラーゼレポータープラスミドｐＧＬ３塩基性−５ｘＧＡＬ４−ＴＫ及びＰＰＡＲガンマ発現プラスミドｐｃＤＮＡ３−ＧＡＬ４−ヒトＰＰＡＲガンマＬＢＤに加えて、細胞ＰＰＡＲガンマアッセイにも、参照プラスミドｐＲＬ−ＣＭＶ（Promegaから）及びStrategeneからのプラスミドｐＢｌｕｅｓｃｒｉｐｔＳＫ（＋）を使用した。Qiagenからのプラスミド作成キットを使って全ての４つのプラスミドを作成し、ＨＥＫ細胞へトランスフェクションする前に、最小の
エンドトキシン含有量を有するプラスミド品質を確保した。
アッセイ手順
ＰＰＡＲガンマ作動薬活性を、以下に記述される４日アッセイにおいて測定した。トランスフェクションの前に、ＨＥＫ細胞を、以下の添加物：１０％ＦＣＳ（＃１６０００−０４４、Invitrogen）、１％ペニシリン−ストレプトマイシン溶液（＃１５１４０−１２２、Invitrogen）及び２ｍＭのＬ−グルタミン（＃２５０３０−０２４、Invitrogen）を混合したＤＭＥＭ（４１９６５−０３９、Invitrogen）で培養した。
１日目
先ず、溶液Ａ、即ちＤＭＥＭに加えて、先に記述された全ての４つのプラスミドを含有するトランスフェクション混合物を調製した。アッセイ用の各９６穴のマイクロタイタープレートに対して、下記の量を３ｍｌの溶液Ａを作成するために使用した：２６２２μｌの抗生物質及び無血清ＤＭＥＭ（＃４１９６５−０３９、Invitrogen）、１００μｌの参照プラスミドｐＲＬＣＭＶ（１ｎｇ／μｌ）、１００μｌのルシフェラーゼレポータープラスミドｐＧＬ３ｂａｓｉｃ−５ｘＧＡＬ４−ＴＫ（１０ｎｇ／μｌ）、１００μｌのＰＰＡＲガンマ発現プラスミドｐｃＤＮＡ３−ＧＡＬ４−ヒトＰＰＡＲガンマＬＢＤ（１００ｎｇ μｌ）、及び７８μｌのプラスミドｐＢｌｕｅｓｃｒｉｐｔＳＫ（＋）（５００ｎｇ／μｌ）。次いで、２ｍｌの溶液Ｂを、各９６穴のウエルマイクロタイタープレートについて、１．９ｍｌのＤＭＥＭ（＃４１９６５−０３９、Invitrogen）を１００μｌのＰｏｌｙＦｅｃｔトランスフェクション試薬（Qiagenから）と混合することによって作成した。次いで、３ｍｌの溶液Ａを２ｍｌの溶液Ｂと混ぜて、５ｍｌの溶液Ｃとし、それを複数のピペッティングによって十分に混合し、１０分の間常温でインキュベートした。
１７５ｃｍ2の容量の細胞培養瓶からの８０％−コンフルエントのＨＥＫ細胞を、１５ｍｌのＰＢＳ（＃１４１９０−０９４（Invitrogen）で洗浄し、３ｍｌのトリプシン溶液（＃２５３００−０５４、Invitrogen）で３７°Ｃで２分間処理した。次に、細胞を、１０％ＦＣＳ（＃１６０００−０４４、Invitrogen）、１％ペニシリン−ストレプトマイシン溶液（＃１５１４０−１２２、Invitrogen）及び２ｍｍＬ−グルタミン（＃２５０３０−０２４、Invitrogen）を混合した１５ｍｌのＤＭＥＭ（＃４１９６５−０３９、Invitrogen）に溶解した。細胞懸濁液を細胞カウンターで計数した後、懸濁液を２５万個のセル／ｍｌに希釈した。１５ｍｌのこの細胞懸濁液を、１つのマイクロタイタープレートについて、５ｍｌの溶液Ｃと混合した。２００μｌの懸濁液を透明なプラスチックベース（３６１０、Corning Costar）を有する９６穴のマイクロプレートの各ウェルに播種した。プレートを、細胞培養インキュベーターの中で、３７℃及び５％ＣＯ2で２４時間インキュベートした。
２日目
テストするＰＰＡＲ作動薬を１０ｍｍの濃度でＤＭＳＯに溶解した。この保存溶液を、２％のUltroser（＃１２０３９−０１２、Biosepra）、１％のペニシリン・ストレプトマイシン溶液（＃１５１４０−１２２、Invitrogen）及び２ｍＭのＬ−グルタミン（＃２５０３０−０２４、Invitrogen）を混合したＤＭＥＭ（＃４１９６５−０３９、Invitrogen）で希釈した。試験物質を、１０μＭから１００ｐｍの範囲の合計１１の異なった濃度でテストした。より強力な化合物は、１μＭから１０ｐｍの濃度範囲でテストされた。
１日目にトランスフェクションして、播種したＨＥＫ細胞の培地を、アスピレーターによって完全に除去し、培地中で希釈された試験物質を、細胞へ直ちに加えた。物質の希釈及び追加は、ロボット(Beckman FX)によって行った。培地で希釈された試験物質の最終容積は、９６穴のマイクロタイタープレートのウェル当たり１００μｌであった。各プレートに、個々のプレート中のアッセイの機能を実証するために、１１の異なる濃度で同様に薄められた標準ＰＰＡＲガンマ作動薬を満たした。アッセイプレートを、インキュベーターの中で、３７℃及び５％ＣＯ2でインキュベートした。
４日目
アスピレーターによる培地の除去後、細胞を溶解し、細胞中に形成されたホタルルシフェラーゼ（Photinus pyralis）の基質を提供するために、製造会社の説明書に従って、５０μｌのDual-GloTM試薬（Dual-GloTM Luciferase Assay System; promega）をそれぞれの穴に追加した。暗所で１０分間室温でインキュベーション後、ホタルルシフェラーゼを媒介とする化学発光を測定機器（測定時間／穴：１秒；WallacからのTrilux）で測定した。次いで、ホタルルシフェラーゼの活性を停止し、かつ対照プラスミドｐＲＬ−ＣＭＶによって発現したRenillaルシフェラーゼの基質を供給するために、５０μｌのDual-GloTM STOP & Glo試薬（Dual-GloTMのルシフェラーゼアッセイシステム; Promega）を各ウェルに添加した。室温で更に１０分間暗所でインキュベーション後、Renillaシフェラーゼによって媒介された化学発光を、再度測定機器中でウェル当たり１秒間測定した。
評価
照度計からの粗データをMicrosoftのエクセルファイルに転送した。ホタル／Renillaルシフェラーゼ活性の比率を、マイクロタイタープレートの１ウェルから誘導された各測定毎に決定した。製造会社(IDBS)により指示されたXL.Fitプログラムによって用量−効果プロットとＰＰＡＲ作動薬のＥＣ５０値を、比率から算出した。
９０ｎＭから１０μＭを超える範囲のＰＰＡＲガンマのＥＣ５０値を、本出願に記述された実施例１〜５９のＰＰＡＲ作動薬について測定した。本発明の式Ｉの化合物は、ＰＰＡＲガンマ受容体を活性化した。
表１に示された実施例は、本発明を説明するものであるが、それに限定されるものではない。
Figure 2009510147
 式中、
Ｒ３、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９は、水素原子であり；
点線は、アミドへの結合点を意味する。
Figure 2009510147
Figure 2009510147
Figure 2009510147
Figure 2009510147
記載されたいくつかの実施例の効力を、以下の表に示す。
Figure 2009510147
方法
本発明による一般式Ｉの化合物は、以下に示す反応スキームの通りに得ることができる。
方法Ａ
この方法は一般式Ａ−７の化合物であって、Ａ、ｎ、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８が定義された通りである化合物を合成するために使用される。
Figure 2009510147
 一般式Ａ−１のアセトアミドであって、ｎ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９が定義された通りである化合物を、クロロスルホン酸で処理し、一般式Ａ−２のベンゼンスルホニルクロリドを得る。一般式Ａ−２のベンゼンスルホニルクロリドを、Ｒ１が定義された通りである一般式Ａ−３の［１，３，４］チアジアゾール−２−イルアミンと、触媒量のＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジンを有するピリジン中でカップリングさせ、一般式Ａ−４のスルホニルアミドを得る。２Ｎの塩酸中で還流させると、Ｎ−アセチル基が除去され、一般式Ａ−５のアミンを塩酸塩として得る。
一般式Ａ−５のアミンを、Ｘ＝ＯＨでありＡ、Ｒ４、Ｒ５が定義された通りである一般式Ａ−６のカルボン酸と、Ｏ−（（エトキシカルボニル）シアノメチレンアミノ）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム・テトラフルオロボラートの様なカップリング剤を用いて、トリエチルアミンの様な塩基の存在下、ジメチルホルムアミドの様な溶媒中でカップリングさせ、一般式Ａ−７の化合物を得る。代わりに、一般式Ａ−５のアミンを、Ｘ＝ＣｌでありＡ、Ｒ４、Ｒ５が定義された通りである一般式Ａ−６のカルボニルクロリドと、ジクロロメタンの様な溶媒中でカップリングさせ、一般式Ａ−７の化合物を得る。
実施例１〜２６及び４１〜５９は、方法Ａに従って得られた。
他の化合物も本方法に従い、又は公知の方法により得ることができる。
方法Ｂ
この方法は、一般式Ｂ−６の化合物であって、Ａ、ｎ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７が定義された通りである化合物を合成するために使用される。
Figure 2009510147
 一般式Ｂ−２のアミンであって、ｎ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９が定義された通りである化合物は、Ｘ＝ＯＨでありＡ、Ｒ４、Ｒ５が定義された通りである一般式Ｂ−１のカルボン酸と、Ｏ−（（エトキシカルボニル）シアノメチレンアミノ）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルテトラフルオロボラートの様なカップリング剤を用いて、トリエチルアミンの様な塩基の存在下、ジメチルホルムアミドの様な溶媒中でカップリングさせ、一般式Ｂ−３の化合物を得る。代わりに、一般式Ｂ−２のアミンを、Ｘ＝ＣｌでありＡ、Ｒ４、Ｒ５が定義された通りである一般式Ｂ−１のカルボニルクロリドと、ジクロロメタンの様な溶媒中でカップリングさせ、一般式Ｂ−３の化合物を得る。一般式Ｂ−３の化合物を、クロロスルホン酸で処理し、一般式Ｂ−４のベンゼンスルホニルクロリドを得る。一般式Ｂ−４のベンゼンスルホニルクロリドを、Ｒ１が定義される通りである一般式Ｂ−５の［１，３，４］チアジアゾール−２−イルアミンと、触媒量のＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジンを有するピリジン中でカップリングさせ、一般式Ｂ−６のスルホニルアミドを得る。
実施例２７〜４０は、方法Ｂに従って得られた。
他の化合物も本方法に従い、又は公知の方法により得ることができる。
略号のリスト
Figure 2009510147
式Ｉの更なる化合物は、同様にして、又は公知の方法により製造することができる。
上記の実施例を製造するための実験的手順は、以下に記載する通りである。
以下の実施例は、方法Ａに従って調製された。
〔実施例１〕
Ｎ−｛２−［４−（５−イソプロピル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イルスルファモイル）−フェニル］−エチル｝−２−メトキシ−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド
Figure 2009510147
４−（２−アセチルアミノ−エチル）−ベンゼンスルホニルクロリド
Figure 2009510147
 クロロスルホン酸（３０．６ｍｌ）をＮ−フェネチル−アセトアミド（２５．０ｇ）に一度に加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌し、次いで、ジクロロメタン（１００ｍｌ）を加え、そして、反応混合物を氷水に注いだ。有機層を分離し、ブライン（５０ｍｌ）で２回洗浄し、次いで、ＭｇＳＯ4で乾燥した。溶媒を減圧下で除去し、４−（２−アセチルアミノ−エチル）−ベンゼンスルホニルクロリド（２２．０ｇ）を白色固体として得た。
Ｃ１０Ｈ１２ＣｌＮＯ３Ｓ（２６１．７３），ＭＳ（ＥＳＩ）：２６２．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
Ｎ−｛２−［４−（５−イソプロピル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イルスルファモイル）−フェニル］−エチル｝−アセトアミド
Figure 2009510147
 ４−（２−アセチルアミノ−エチル）−ベンゼンスルホニルクロリド（２２．０ｇ）、５−イソプロピル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル−アミン（１２．０ｇ）及び４−ジメチルアミノピリジン（１．０ｇ）を、ピリジン（３００ｍｌ）に溶解し、そして６０℃で３０分間撹拌した。ピリジンを減圧下で除去し、そして残留物をトルエン１００ｍｌずつで、３回共蒸発させた。残留物をシリカゲル上（ジクロロメタン／メタノール＝９５／５）でのクロマトグラフィーで精製し、Ｎ−｛２−［４−（５−イソプロピル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イルスルファモイル）−フェニル］−エチル｝−アセトアミド（１６．８ｇ）を固体として得た。
Ｃ１５Ｈ２０Ｎ４Ｏ３Ｓ２（３６８．４８），ＭＳ（ＥＳＩ）：３６９．０（Ｍ＋Ｈ＋），Ｒｆ（ジクロロメタン／メタノール＝１０／１）＝０．３６。
４−（２−アミノ−エチル）−Ｎ−（５−イソプロピル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル）−ベンゼンスルホンアミド・塩酸塩
Figure 2009510147
 Ｎ−｛２−［４−（５−イソプロピル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イルスルファモイル）−フェニル］−エチル｝−アセトアミド（１６．８ｇ）を１Ｍの塩酸溶液に懸濁させ、還流下で６時間加熱した。冷却した反応混合物を減圧下で蒸発させた。得られた残留物をエタノール（３００ｍｌ）に溶解し、ＭｇＳＯ4で乾燥した。エタノールを減圧下で除去し、塩を不純物として含む４−（２−アミノ−エチル）−Ｎ−（５−イソプロピル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル）−ベンゼンスルホンアミド・塩酸塩（２１．０ｇ）を非晶性固体として得た。この物質は更に精製をせずに用いた。
Ｃ１５Ｈ１７Ｎ４Ｏ２Ｓ２．Ｃｌ（３６２．８６），ＭＳ（ＥＳＩ）：３２７．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
Ｎ−｛２−［４−（５−イソプロピル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イルスルファモイル）−フェニル］−エチル｝−２−メトキシ−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド
Figure 2009510147
 ４−（２−アミノ−エチル）−Ｎ−（５−イソプロピル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル）−ベンゼンスルホンアミド・塩酸塩（６．５３ｇ）を ジメチルホルムアミド（１５０ｍｌ）に溶解した。Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（８．５４ｍｌ）、２−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）安息香酸（３．６ｇ）及びＯ−（（エトキシカルボニル）シアノメチレンアミノ）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルテトラフルオロボラート（６．４４ｇ）を加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、得られた残留物をＲＰ−ＨＰＬＣで精製し、Ｎ−｛２−［４−（５−イソプロピル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イルスルファモイル）−フェニル］−エチル｝−２−メトキシ−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド（５．０ｇ）を白色固体として得た。
Ｃ２２Ｈ２３Ｆ３Ｎ４Ｏ４Ｓ２（５２８．５８），ＭＳ（ＥＳＩ）：５２９．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
〔実施例２〕
５−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−｛２−［４−（５−イソプロピル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イルスルファモイル）−フェニル］−エチル｝−２−メトキシ−ベンズアミド
Figure 2009510147
 実施例１で記載した方法に従い、５−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−｛２−［４−（５−イソプロピル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イルスルファモイル）−フェニル］−エチル｝−２−メトキシ−ベンズアミドを、４−（２−アミノ−エチル）−Ｎ−（５−イソプロピル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル）−ベンゼンスルホンアミド・塩酸塩及び５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メトキシ−安息香酸から得た。
Ｃ２５Ｈ３２Ｎ４Ｏ４Ｓ２（５１６．６９），ＭＳ（ＥＳＩ）：５１７．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
〔実施例３〕
Ｎ−｛２−［４−（５−イソプロピル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イルスルファモイル）−フェニル］−エチル｝−２−メトキシ−４−メチル−ベンズアミド
Figure 2009510147
 実施例１で記載した方法に従い、Ｎ−｛２−［４−（５−イソプロピル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イルスルファモイル）−フェニル］−エチル｝−２−メトキシ−４−メチル−ベンズアミドを、４−（２−アミノ−エチル）−Ｎ−（５−イソプロピル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル）−ベンゼンスルホンアミド・塩酸塩及び２−メトキシ−４−メチル−安息香酸から得た。
Ｃ２２Ｈ２６Ｎ４Ｏ４Ｓ２（４７４．６０），ＭＳ（ＥＳＩ）：４７５．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
〔実施例４〕
Ｎ−｛２−［４−（５−イソプロピル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イルスルファモイル）−フェニル］−エチル｝−２，４−ジメトキシベンズアミド
Figure 2009510147
 実施例１で記載した方法に従い、Ｎ−｛２−［４−（５−イソプロピル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イルスルファモイル）−フェニル］−エチル｝−２，４−ジメトキシベンズアミドを、４−（２−アミノ−エチル）−Ｎ−（５−イソプロピル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル）−ベンゼンスルホンアミド・塩酸塩及び２，４−ジメトキシ安息香酸から得た。
Ｃ２２Ｈ２６Ｎ４Ｏ５Ｓ２（４９０．６０），ＭＳ（ＥＳＩ）：４９１．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
〔実施例５〕
Ｎ−｛２−［４−（５−イソプロピル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イルスルファモイル）−フェニル］−エチル｝−２，６−ジメトキシニコチンアミド
Figure 2009510147
 実施例１で記載した方法に従い、Ｎ−｛２−［４−（５−イソプロピル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イルスルファモイル）−フェニル］−エチル｝−２，６−ジメトキシニコチンアミドを、４−（２−アミノ−エチル）−Ｎ−（５−イソプロピル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル）−ベンゼンスルホンアミド・塩酸塩及び２，６−ジメトキシニコチン酸から得た。
Ｃ２１Ｈ２５Ｎ５Ｏ５Ｓ２（４９１．５９），ＭＳ（ＥＳＩ）：４９２．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
〔実施例６〕
Ｎ−｛２−［４−（５−イソプロピル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イルスルファモイル）−フェニル］−エチル｝−２−メトキシ−５−トリフルオロメトキシ−ベンズアミド
Figure 2009510147
 実施例１で記載した方法に従い、Ｎ−｛２−［４−（５−イソプロピル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イルスルファモイル）−フェニル］−エチル｝−２−メトキシ−５−トリフルオロメトキシ−ベンズアミドを、４−（２−アミノ−エチル）−Ｎ−（５−イソプロピル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル）−ベンゼンスルホンアミド・塩酸塩及び２−メトキシ−５−トリフルオロメトキシ−安息香酸から得た。
Ｃ２２Ｈ２３Ｆ３Ｎ４Ｏ５Ｓ２（５４４．４８），ＭＳ（ＥＳＩ）：５４５．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
〔実施例７〕
１−メトキシ−ナフタレン−２−カルボン酸｛２−［４−（５−イソプロピル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イルスルファモイル）−フェニル］−エチル｝−アミド
Figure 2009510147
 実施例１で記載した方法に従い、１−メトキシ−ナフタレン−２−カルボン酸｛２−［４−（５−イソプロピル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イルスルファモイル）−フェニル］−エチル｝−アミドを、４−（２−アミノ−エチル）−Ｎ−（５−イソプロピル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル）−ベンゼンスルホンアミド・塩酸塩及び１−メトキシ−ナフタレン−２−カルボン酸から得た。
Ｃ２５Ｈ２６Ｎ４Ｏ４Ｓ２（５１０．６４），ＭＳ（ＥＳＩ）：５１１．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
〔実施例８〕
４−クロロ−Ｎ−｛２−［４−（５−イソプロピル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イルスルファモイル）−フェニル］−エチル｝−２−メトキシ−ベンズアミド
Figure 2009510147
 実施例１で記載した方法に従い、４−クロロ−Ｎ−｛２−［４−（５−イソプロピル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イルスルファモイル）−フェニル］−エチル｝−２−メトキシ−ベンズアミドを、４−（２−アミノ−エチル）−Ｎ−（５−イソプロピル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル）−ベンゼンスルホンアミド・塩酸塩及び４−クロロ−２−メトキシ−安息香酸から得た。
Ｃ２１Ｈ２３ＣｌＮ４Ｏ４Ｓ２（４９５．０２），ＭＳ（ＥＳＩ）：４９５．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
〔実施例９〕
３，６−ジメトキシピリジン−２−カルボン酸｛２−［４−（５−イソプロピル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イルスルファモイル）−フェニル］−エチル｝−アミド
Figure 2009510147
 実施例１で記載した方法に従い、３，６−ジメトキシピリジン−２−カルボン酸｛２−［４−（５−イソプロピル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イルスルファモイル）−フェニル］−エチル｝−アミドを、４−（２−アミノ−エチル）−Ｎ−（５−イソプロピル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル）−ベンゼンスルホンアミド・塩酸塩及び３，６−ジメトキシピリジン−２−カルボン酸から得た。
Ｃ２１Ｈ２５Ｎ５Ｏ５Ｓ２（４９１．５９），ＭＳ（ＥＳＩ）：４９２．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
〔実施例１０〕
Ｎ−｛２−［４−（５−イソプロピル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イルスルファモイル）−フェニル］−エチル｝−２−メトキシ−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド
Figure 2009510147
 実施例１で記載した方法に従い、Ｎ−｛２−［４−（５−イソプロピル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イルスルファモイル）−フェニル］−エチル｝−２−メトキシ−５−トリフルオロメチル−ベンズアミドを、４−（２−アミノ−エチル）−Ｎ−（５−イソプロピル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル）−ベンゼンスルホンアミド・塩酸塩及び２−メトキシ−５−トリフルオロメチル−安息香酸から得た。
Ｃ２２Ｈ２３Ｆ３Ｎ４Ｏ４Ｓ２（５２８．５８），ＭＳ（ＥＳＩ）：５２９．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
〔実施例１１〕
Ｎ−｛２−［４−（５−イソプロピル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イルスルファモイル）−フェニル］−エチル｝−２−メトキシ−５−メチル−ベンズアミド
Figure 2009510147
 実施例１で記載した方法に従い、Ｎ−｛２−［４−（５−イソプロピル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イルスルファモイル）−フェニル］−エチル｝−２−メトキシ−５−メチル−ベンズアミドを、４−（２−アミノ−エチル）−Ｎ−（５−イソプロピル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル）−ベンゼンスルホンアミド・塩酸塩及び２−メトキシ−５−メチル−安息香酸から得た。
Ｃ２２Ｈ２６Ｎ４Ｏ４Ｓ２（４７４．６０），ＭＳ（ＥＳＩ）：４７５．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
〔実施例１２〕
Ｎ−｛２−［４−（５−イソプロピル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イルスルファモイル）−フェニル］−エチル｝−３，５−ジメチルベンズアミド
Figure 2009510147
 実施例１で記載した方法に従い、Ｎ−｛２−［４−（５−イソプロピル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イルスルファモイル）−フェニル］−エチル｝−３，５−ジメチルベンズアミドを、４−（２−アミノ−エチル）−Ｎ−（５−イソプロピル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル）−ベンゼンスルホンアミド・塩酸塩及び３，５−ジメチル安息香酸から得た。
Ｃ２２Ｈ２６Ｎ４Ｏ３Ｓ２（４５８．６１），ＭＳ（ＥＳＩ）：４５９．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
〔実施例１３〕
Ｎ−｛２−［４−（５−イソプロピル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イルスルファモイル）−フェニル］−エチル｝−２，６−ジメチルベンズアミド
Figure 2009510147
 実施例１で記載した方法に従い、Ｎ−｛２−［４−（５−イソプロピル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イルスルファモイル）−フェニル］−エチル｝−２，６−ジメチルベンズアミドを、４−（２−アミノ−エチル）−Ｎ−（５−イソプロピル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル）−ベンゼンスルホンアミド・塩酸塩及び２，６−ジメチル安息香酸から得た。
Ｃ２２Ｈ２６Ｎ４Ｏ３Ｓ２（４５８．６１），ＭＳ（ＥＳＩ）：４５９．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
〔実施例１４〕
Ｎ−｛２−［４−（５−イソプロピル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イルスルファモイル）−フェニル］−エチル｝−２−メトキシ−４−トリフルオロメトキシ−ベンズアミド
２−メトキシ−４−トリフルオロメトキシ−安息香酸メチルエステル
Figure 2009510147
 ２−ヒドロキシ−（トリフルオロメトキシ）安息香酸（１．０ｇ）を、ジメチルホルムアミド（３０ｍｌ）に溶解した。ヨードメタン（６４０ｍｇ）及び炭酸セシウム（４．７０ｇ）を加え、反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物に酢酸エチル（１００ｍｌ）を加えて希釈し、水（３０ｍｌ）、ブラインで洗浄し、次いで、ＭｇＳＯ4で乾燥した。溶媒を減圧下で除去し、２−メトキシ−４−トリフルオロメトキシ−安息香酸メチルエステル（５９０ｍｇ）を得た。
Ｃ１０Ｈ９Ｆ３Ｏ４（２５０．１８），ＭＳ（ＥＳＩ）：２５１．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
２−メトキシ−４−トリフルオロメトキシ−安息香酸
Figure 2009510147
 ２−メトキシ−４−トリフルオロメトキシ−安息香酸メチルエステル（５９０ｍｇ）を、テトラヒドロフラン（３０ｍｌ）及び水（１０ｍｌ）の混合物に溶解した。水酸化リチウム（３６７ｍｇ）を加え、そして反応混合物を６０℃で２時間撹拌した。冷却した反応混合物に濃塩酸を滴下して酸性にし、次いで、混合物を８０ｍｌずつの酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ4で乾燥した。溶媒を減圧下で除去し、２−メトキシ−４−トリフルオロメトキシ−安息香酸（５１８ｍｇ）を得た。
Ｃ９Ｈ７Ｆ３Ｏ４（２３６．１５），ＭＳ（ＥＳＩ）：２３７．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
Ｎ−｛２−［４−（５−イソプロピル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イルスルファモイル）−フェニル］−エチル｝−２−メトキシ−４−トリフルオロメトキシ−ベンズアミド
Figure 2009510147
 実施例１で記載した方法に従い、Ｎ−｛２−［４−（５−イソプロピル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イルスルファモイル）−フェニル］−エチル｝−２−メトキシ−４−トリフルオロメトキシ−ベンズアミドを、４−（２−アミノ−エチル）−Ｎ−（５−イソプロピル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル）−ベンゼンスルホンアミド・塩酸塩及び２−メトキシ−４−トリフルオロメトキシ−安息香酸から得た。
Ｃ２２Ｈ２３Ｆ３Ｎ４Ｏ５Ｓ２（５４４．４８），ＭＳ（ＥＳＩ）：５４５．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
〔実施例１５〕
Ｎ−｛２−［４−（５−イソプロピル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イルスルファモイル）−フェニル］−エチル｝−２−プロポキシ−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド
Figure 2009510147
 実施例１で記載した方法に従い、Ｎ−｛２−［４−（５−イソプロピル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イルスルファモイル）−フェニル］−エチル｝−２−プロポキシ−４−トリフルオロメチル−ベンズアミドを、４−（２−アミノ−エチル）−Ｎ−（５−イソプロピル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル）−ベンゼンスルホンアミド・塩酸塩及び２−プロポキシ−４−トリフルオロメチル−安息香酸（実施例１４で記載した方法に従い、２−ヒドロキシ−４−トリフルオロメチル−安息香酸及び１−ヨードプロパンから誘導した）から得た。
Ｃ２４Ｈ２７Ｆ３Ｎ４Ｏ４Ｓ２（５５６．６３），ＭＳ（ＥＳＩ）：５５７．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
〔実施例１６〕
２−エトキシ−Ｎ−｛２−［４−（５−イソプロピル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イルスルファモイル）−フェニル］−エチル｝−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド
Figure 2009510147
 実施例１で記載した方法に従い、２−エトキシ−Ｎ−｛２−［４−（５−イソプロピル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イルスルファモイル）−フェニル］−エチル｝−４−トリフルオロメチル−ベンズアミドを、４−（２−アミノ−エチル）−Ｎ−（５−イソプロピル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル）−ベンゼンスルホンアミド・塩酸塩及び２−エトキシ−４−トリフルオロメチル−安息香酸（実施例１４で記載した方法に従い、２−ヒドロキシ−４−トリフルオロメチル−安息香酸及びヨードエタンから誘導した）から得た。
Ｃ２３Ｈ２５Ｆ３Ｎ４Ｏ４Ｓ２（５４２．６０），ＭＳ（ＥＳＩ）：５４３．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
〔実施例１７〕
Ｎ−［４−（５−イソプロピル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イルスルファモイル）−ベンジル］−２−メトキシ−５−メチル−ベンズアミド
Figure 2009510147
 実施例１で記載した方法に従い、Ｎ−［４−（５−イソプロピル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イルスルファモイル）−ベンジル］−２−メトキシ−５−メチル−ベンズアミドを、４−アミノメチル−Ｎ−（５−イソプロピル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル）−ベンゼンスルホンアミド・塩酸塩 （実施例１で記載した方法に従い、Ｎ−ベンジルアセトアミド及び５−イソプロピル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル−アミンから誘導した）及び２−メトキシ−５−メチル−安息香酸から得た。
Ｃ２１Ｈ２４Ｎ４Ｏ４Ｓ２（４６０．５８），ＭＳ（ＥＳＩ）：４６１．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
〔実施例１８〕
Ｎ−［４−（５−イソプロピル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イルスルファモイル）−ベンジル］−３，５−ジメチルベンズアミド
Figure 2009510147
 実施例１で記載した方法に従い、Ｎ−［４−（５−イソプロピル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イルスルファモイル）−ベンジル］−３，５−ジメチルベンズアミドを、４−アミノメチル−Ｎ−（５−イソプロピル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル）−ベンゼンスルホンアミド・塩酸塩（実施例１で記載した方法に従い、Ｎ−ベンジルアセトアミド及び５−イソプロピル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル−アミンから誘導した）及び３，５−ジメチル安息香酸から得た。
Ｃ２１Ｈ２４Ｎ４Ｏ３Ｓ２（４４４．５８），ＭＳ（ＥＳＩ）：４４５．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
〔実施例１９〕
Ｎ−［４−（５−イソプロピル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イルスルファモイル）−ベンジル］−２，６−ジメチルベンズアミド
Figure 2009510147
 実施例１で記載した方法に従い、Ｎ−［４−（５−イソプロピル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イルスルファモイル）−ベンジル］−２，６−ジメチルベンズアミドを、４−アミノメチル−Ｎ−（５−イソプロピル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル）−ベンゼンスルホンアミド・塩酸塩（実施例１で記載した方法に従い、Ｎ−ベンジルアセトアミド及び５−イソプロピル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル−アミンから誘導した）及び２，６−ジメチル安息香酸から得た。
Ｃ２１Ｈ２４Ｎ４Ｏ３Ｓ２（４４４．５８），ＭＳ（ＥＳＩ）：４４５．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
〔実施例２０〕
Ｎ−｛２−［４−（５−イソプロピル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イルスルファモイル）−フェニル］−エチル｝−４−メトキシ−ベンズアミド
Figure 2009510147
 ４−メトキシ−ベンゾイルクロリド（２１．４ｍｇ）及び４−（２−アミノ−エチル）−Ｎ−（５−イソプロピル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル）−ベンゼンスルホンアミド・塩酸塩（５０ｍｇ）をジクロロメタン（２ｍｌ）に溶解し、室温で２時間撹拌した。反応混合物にジクロロメタン（５０ｍｌ）を加えて希釈し、３０ｍｌずつの水で３回洗浄し、次いで、ＭｇＳＯ4で乾燥した。溶媒を減圧下で除去した。残留物をＲＰ−ＨＰＬＣで精製し、Ｎ−｛２−［４−（５−イソプロピル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イルスルファモイル）−フェニル］−エチル｝−４−メトキシ−ベンズアミド（２１．４ｍｇ）を得た。
Ｃ２１Ｈ２４Ｎ４Ｏ４Ｓ２（４６０．５８），ＭＳ（ＥＳＩ）：４６１．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
〔実施例２１〕
３−クロロ−Ｎ−｛２−［４−（５−イソプロピル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イルスルファモイル）−フェニル］−エチル｝−ベンズアミド
Figure 2009510147
 実施例２０で記載した方法に従い、３−クロロ−Ｎ−｛２−［４−（５−イソプロピル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イルスルファモイル）−フェニル］−エチル｝−ベンズアミドを、４−（２−アミノ−エチル）−Ｎ−（５−イソプロピル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル）−ベンゼンスルホンアミド塩酸塩及び３−クロロ−ベンゾイルクロリドから得た。
Ｃ２０Ｈ２１ＣｌＮ４Ｏ３Ｓ２（４６５．００），ＭＳ（ＥＳＩ）：４６５．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
〔実施例２２〕
４−シアノ−Ｎ−｛２−［４−（５−イソプロピル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イルスルファモイル）−フェニル］−エチル｝−ベンズアミド
Figure 2009510147
 ４−シアノ−Ｎ−｛２−［４−（５−イソプロピル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イルスルファモイル）−フェニル］−エチル｝−ベンズアミドを、４−（２−アミノ−エチル）−Ｎ−（５−イソプロピル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル）−ベンゼンスルホンアミド・塩酸塩及び４−シアノベンゾイルクロリドから得た。
Ｃ２１Ｈ２１Ｎ５Ｏ３Ｓ２（４５５．５６），ＭＳ（ＥＳＩ）：４５６．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
〔実施例２３〕
４−シアノ−Ｎ−［４−（５−イソプロピル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イルスルファモイル）−ベンジル］−ベンズアミド
Figure 2009510147
 実施例２０で記載した方法に従い、４−シアノ−Ｎ−［４−（５−イソプロピル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イルスルファモイル）−ベンジル］−ベンズアミドを、４−アミノメチル−Ｎ−（５−イソプロピル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル）−ベンゼンスルホンアミド・塩酸塩（実施例１で記載した方法に従い、Ｎ−ベンジルアセトアミド及び５−イソプロピル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル−アミンから誘導した）及び４−シアノベンゾイルクロリドから得た。
Ｃ２０Ｈ１９Ｎ５Ｏ３Ｓ２（４４１．５３），ＭＳ（ＥＳＩ）：４４２．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
〔実施例２４〕
Ｎ−［４−（５−イソプロピル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イルスルファモイル）−ベンジル］−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド
Figure 2009510147
 実施例２０で記載した方法に従い、Ｎ−［４−（５−イソプロピル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イルスルファモイル）−ベンジル］−４−トリフルオロメチル−ベンズアミドを、４−アミノメチル−Ｎ−（５−イソプロピル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル）−ベンゼンスルホンアミド・塩酸塩 （実施例１で記載した方法に従い、Ｎ−ベンジルアセトアミド及び５−イソプロピル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル−アミンから誘導した）及び４−（トリフルオロメチル）ベンゾイルクロリドから得た。
Ｃ２０Ｈ１９Ｆ３Ｎ４Ｏ３Ｓ２（４８４．５２），ＭＳ（ＥＳＩ）：４８５．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
〔実施例２５〕
Ｎ−［４−（５−イソプロピル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イルスルファモイル）−ベンジル］−４−メトキシ−ベンズアミド
Figure 2009510147
 実施例２０で記載した方法に従い、Ｎ−［４−（５−イソプロピル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イルスルファモイル）−ベンジル］−４−メトキシ−ベンズアミドを、４−アミノメチル−Ｎ−（５−イソプロピル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル）−ベンゼンスルホンアミド・塩酸塩（実施例１で記載した方法に従い、Ｎ−ベンジルアセトアミド及び５−イソプロピル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル−アミンから誘導した）及び４−メトキシ−ベンゾイルクロリドから得た。
Ｃ２０Ｈ２２Ｎ４Ｏ４Ｓ２（４４６．５５），ＭＳ（ＥＳＩ）：４４７．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
〔実施例２６〕
３−クロロ−Ｎ−［４−（５−イソプロピル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イルスルファモイル）−ベンジル］−ベンズアミド
Figure 2009510147
 実施例２０で記載した方法に従い、３−クロロ−Ｎ−［４−（５−イソプロピル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イルスルファモイル）−ベンジル］−ベンズアミドを、４−アミノメチル−Ｎ−（５−イソプロピル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル）−ベンゼンスルホンアミド・塩酸塩（実施例１で記載した方法に従い、Ｎ−ベンジルアセトアミド及び５−イソプロピル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル−アミンから誘導した）及び３−クロロ−ベンゾイルクロリドから得た。
Ｃ１９Ｈ１９ＣｌＮ４Ｏ３Ｓ２（４５０．９７），ＭＳ（ＥＳＩ）：４５１．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
以下の実施例は、方法Ｂに従って製造された。
〔実施例２７〕
５−クロロ−Ｎ−｛２−［４−（５−シクロプロピル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イルスルファモイル）−フェニル］−エチル｝−２−メトキシ−ベンズアミド
Figure 2009510147
５−クロロ−２−メトキシ−Ｎ−フェネチル−ベンズアミド
Figure 2009510147
 フェネチルアミン（３．０ｇ）、５−クロロ−２−メトキシ−安息香酸（５．０ｇ）及びトリエチルアミン（２．７２ｍｌ）を、ジメチルホルムアミド（１００ｍｌ）に溶解した。Ｏ−（（エトキシカルボニル）シアノメチレンアミノ）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルテトラフルオロボラート（８．８０ｇ）を、小分けして加えた。反応混合物を室温で３時間撹拌した。酢酸エチル（３００ｍｌ）を加え、混合物を５０ｍｌずつの飽和のＮａＨＣＯ3水溶液で３回及びブラインで洗浄した。有機相をＭｇＳＯ4で乾燥し、次いで溶媒を減圧下で除去し、５−クロロ−２−メトキシ−Ｎ−フェネチル−ベンズアミド（６．５ｇ）を得た。
Ｃ１６Ｈ１６ＣｌＮＯ２（２８９．７６），ＭＳ（ＥＳＩ）：２９０．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
４−［２−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンゾイルアミノ）−エチル］−ベンゼンスルホニルクロリド
Figure 2009510147
 クロロスルホン酸（４．５ｍｌ）を、５−クロロ−２−メトキシ−Ｎ−フェネチル−ベンズアミド（６．５ｇ）に一度に加えた。反応混合物を１時間室温で撹拌し、次いで、ジクロロメタン（１００ｍｌ）を加え、反応混合物を氷水に注いだ。有機層を分離し、ブライン（５０ｍｌ）で２回洗浄し、次いでＭｇＳＯ4で乾燥した。溶媒を減圧下で除去し、４−［２−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンゾイルアミノ）−エチル］−ベンゼンスルホニルクロリド（５．５３ｇ）を得た。
Ｃ１６Ｈ１５Ｃｌ２ＮＯ４Ｓ（３８８．２７），ＭＳ（ＥＳＩ）：３８８．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
５−クロロ−Ｎ−｛２−［４−（５−シクロプロピル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イルスルファモイル）−フェニル］−エチル｝−２−メトキシ−ベンズアミド
Figure 2009510147
 ４−［２−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンゾイルアミノ）−エチル］−ベンゼンスルホニルクロリド（１．１ｇ）、５−シクロプロピル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イルアミン（４８３ｍｇ）及び４−ジメチルアミノピリジン（３５．０ｍｇ）をピリジン（５ｍｌ）に溶解し、そして、マイクロウエーブ照射下、１１５℃で２時間撹拌した。ピリジンを減圧下で除去し、残留物を２０ｍｌずつのトルエンで３回共蒸発させた。残留物をＲＰ−ＨＰＬＣで精製し、５−クロロ−Ｎ−｛２−［４−（５−シクロプロピル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イルスルファモイル）−フェニル］−エチル｝−２−メトキシ−ベンズアミド（５９０ｍｇ）を得た。
Ｃ２１Ｈ２１ＣｌＮ４Ｏ４Ｓ２（４９３．０１），ＭＳ（ＥＳＩ）：４９３．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
〔実施例２８〕
Ｎ−｛２−［４−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イルスルファモイル）−フェニル］−エチル｝−５−クロロ−２−メトキシ−ベンズアミド
Figure 2009510147
 実施例２７で記載した方法に従い、Ｎ−｛２−［４−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イルスルファモイル）−フェニル］−エチル｝−５−クロロ−２−メトキシ−ベンズアミドを、４−［２−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンゾイルアミノ）−エチル］−ベンゼンスルホニルクロリド及び５−ｔｅｒｔ−ブチル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イルアミンから得た。
Ｃ２２Ｈ２５ＣｌＮ４Ｏ４Ｓ２（５０９．０５），ＭＳ（ＥＳＩ）：５０９．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
〔実施例２９〕
５−クロロ−２−メトキシ−Ｎ−｛２−［４−（５−トリフルオロメチル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イルスルファモイル）−フェニル］−エチル｝−ベンズアミド
Figure 2009510147
 実施例２７で記載した方法に従い、５−クロロ−２−メトキシ−Ｎ−｛２−［４−（５−トリフルオロメチル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イルスルファモイル）−フェニル］−エチル｝−ベンズアミドを、４−［２−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンゾイルアミノ）−エチル］−ベンゼンスルホニルクロリド及び５−トリフルオロメチル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イルアミンから得た。
Ｃ１９Ｈ１６ＣｌＦ３Ｎ４Ｏ４Ｓ２（５２０．９４），ＭＳ（ＥＳＩ）：５２１．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
〔実施例３０〕
５−クロロ−２−メトキシ−Ｎ−｛２−［４−（５−フェニル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イルスルファモイル）−フェニル］−エチル｝−ベンズアミド
Figure 2009510147
 実施例２７で記載した方法に従い、５−クロロ−２−メトキシ−Ｎ−｛２−［４−（５−フェニル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イルスルファモイル）−フェニル］−エチル｝−ベンズアミドを、４−［２−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンゾイルアミノ）−エチル］−ベンゼンスルホニルクロリド及び５−フェニル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イルアミンから得た。
Ｃ２４Ｈ２１ＣｌＮ４Ｏ４Ｓ２（５２９．０４），ＭＳ（ＥＳＩ）：５２９．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
〔実施例３１〕
２，５−ジクロロＮ−｛２−［４−（５−フェニル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イルスルファモイル）−フェニル］−エチル｝−ベンズアミド
Figure 2009510147
 実施例２７で記載した方法に従い、２，５−ジクロロＮ−｛２−［４−（５−フェニル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イルスルファモイル）−フェニル］−エチル｝−ベンズアミドを、フェネチルアミン、２，５−ジクロロ安息香酸及び５−フェニル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イルアミンから得た。
Ｃ２３Ｈ１８Ｃｌ２Ｎ４Ｏ３Ｓ２（５３３．４６），ＭＳ（ＥＳＩ）：５３３．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
〔実施例３２〕
５−クロロ−２−メチル−Ｎ−｛２−［４−（５−フェニル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イルスルファモイル）−フェニル］−エチル｝−ベンズアミド
Figure 2009510147
 実施例２７で記載した方法に従い、５−クロロ−２−メチル−Ｎ−｛２−［４−（５−フェニル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イルスルファモイル）−フェニル］−エチル｝−ベンズアミドを、フェネチルアミン、５−クロロ−２−メチル−安息香酸及び５−フェニル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イルアミンから得た。
Ｃ２４Ｈ２１ＣｌＮ４Ｏ３Ｓ２（５１３．０４），ＭＳ（ＥＳＩ）：５１３．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
〔実施例３３〕
２，５−ジクロロＮ−｛２−［４−（５−トリフルオロメチル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イルスルファモイル）−フェニル］−エチル｝−ベンズアミド
Figure 2009510147
 実施例２７で記載した方法に従い、２，５−ジクロロ−Ｎ−｛２−［４−（５−トリフルオロメチル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イルスルファモイル）−フェニル］−エチル｝−ベンズアミドを、フェネチルアミン、２，５−ジクロロ安息香酸及び５−トリフルオロメチル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イルアミンから得た。
Ｃ１８Ｈ１３Ｃｌ２Ｆ３Ｎ４Ｏ３Ｓ２（５２５．３６），ＭＳ（ＥＳＩ）：５２５．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
〔実施例３４〕
５−クロロ−２−メチル−Ｎ−｛２−［４−（５−トリフルオロメチル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イルスルファモイル）−フェニル］−エチル｝−ベンズアミド
Figure 2009510147
 実施例２７で記載した方法に従い、５−クロロ−２−メチル−Ｎ−｛２−［４−（５−トリフルオロメチル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イルスルファモイル）−フェニル］−エチル｝−ベンズアミドを、フェネチルアミン、５−クロロ−２−メチル−安息香酸及び５−トリフルオロメチル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イルアミンから得た。
Ｃ１９Ｈ１６ＣｌＦ３Ｎ４Ｏ３Ｓ２（５０４．９４），ＭＳ（ＥＳＩ）：５０５．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
〔実施例３５〕
Ｎ−｛２−［４−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イルスルファモイル）−フェニル］−エチル｝−２，５−ジクロロベンズアミド
Figure 2009510147
 実施例２７で記載した方法に従い、Ｎ−｛２−［４−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イルスルファモイル）−フェニル］−エチル｝−２，５−ジクロロベンズアミドを、フェネチルアミン、２，５−ジクロロ安息香酸及び５−ｔｅｒｔ−ブチル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イルアミンから得た。
Ｃ２１Ｈ２２Ｃｌ２Ｎ４Ｏ３Ｓ２（５１３．４７），ＭＳ（ＥＳＩ）：５１３．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
〔実施例３６〕
Ｎ−｛２−［４−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イルスルファモイル）−フェニル］−エチル｝−５−クロロ−２−メチル−ベンズアミド
Figure 2009510147
 実施例２７で記載した方法に従い、Ｎ−｛２−［４−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イルスルファモイル）−フェニル］−エチル｝−５−クロロ−２−メチル−ベンズアミドを、フェネチルアミン、５−クロロ−２−メチル−安息香酸及び５−ｔｅｒｔ−ブチル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イルアミンから得た。
Ｃ２２Ｈ２５ＣｌＮ４Ｏ３Ｓ２（４９３．０５），ＭＳ（ＥＳＩ）：４９３．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
〔実施例３７〕
２，５−ジクロロＮ−｛２−［４−（５−シクロプロピル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イルスルファモイル）−フェニル］−エチル｝−ベンズアミド
Figure 2009510147
 実施例２７で記載した方法に従い、２，５−ジクロロＮ−｛２−［４−（５−シクロプロピル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イルスルファモイル）−フェニル］−エチル｝−ベンズアミドを、フェネチルアミン、２，５−ジクロロ安息香酸及び５−シクロプロピル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イルアミンから得た。
Ｃ２０Ｈ１８Ｃｌ２Ｎ４Ｏ３Ｓ２（４９７．４３），ＭＳ（ＥＳＩ）：４９７．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
〔実施例３８〕
５−クロロ−Ｎ−｛２−［４−（５−シクロプロピル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イルスルファモイル）−フェニル］−エチル｝−２−メチル−ベンズアミド
Figure 2009510147
 実施例２７で記載した方法に従い、５−クロロ−Ｎ−｛２−［４−（５−シクロプロピル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イルスルファモイル）−フェニル］−エチル｝−２−メチル−ベンズアミドを、フェネチルアミン、５−クロロ−２−メチル−安息香酸及び５−シクロプロピル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イルアミンから得た。
Ｃ２１Ｈ２１ＣｌＮ４Ｏ３Ｓ２（４７７．０１），ＭＳ（ＥＳＩ）：４７７．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
〔実施例３９〕
２，５−ジクロロＮ−｛２−［４−（５−イソプロピル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イルスルファモイル）−フェニル］−エチル｝−ベンズアミド
Figure 2009510147
 実施例２７で記載した方法に従い、２，５−ジクロロＮ−｛２−［４−（５−イソプロピル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イルスルファモイル）−フェニル］−エチル｝−ベンズアミドを、フェネチルアミン、２，５−ジクロロ 安息香酸及び５−イソプロピル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イルアミンから得た。
Ｃ２０Ｈ２０Ｃｌ２Ｎ４Ｏ３Ｓ２（４９９．４４），ＭＳ（ＥＳＩ）：４９９．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
〔実施例４０〕
５−クロロ−Ｎ−｛２−［４−（５−イソプロピル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イルスルファモイル）−フェニル］−エチル｝−２−メチル−ベンズアミド
Figure 2009510147
 実施例２７で記載した方法に従い、５−クロロ−Ｎ−｛２−［４−（５−イソプロピル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イルスルファモイル）−フェニル］−エチル｝−２−メチル−ベンズアミドを、フェネチルアミン、５−クロロ−２−メチル−安息香酸及び５−イソプロピル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イルアミンから得た。
Ｃ２１Ｈ２３ＣｌＮ４Ｏ３Ｓ２（４７９．０２），ＭＳ（ＥＳＩ）：４７９．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
以下の実施例は、方法Ａに従って製造された。
〔実施例４１〕
２−イソプロポキシ−Ｎ−｛２−［４−（５−イソプロピル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イルスルファモイル）−フェニル］−エチル｝−４− トリフルオロメチル−ベンズアミド
Figure 2009510147
 実施例１で記載した方法に従い、２−イソプロポキシ−Ｎ−｛２−［４−（５−イソプロピル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イルスルファモイル）−フェニル］−エチル｝−４−トリフルオロメチル−ベンズアミドを、４−（２−アミノ−エチル）−Ｎ−（５−イソプロピル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル）−ベンゼンスルホンアミド・塩酸塩及び２−イソプロポキシ４−トリフルオロメチル−安息香酸（実施例１４で記載した方法に従い、２−ヒドロキシ−４−トリフルオロメチル−安息香酸及び１−ヨードイソプロパンから誘導した）から得た。
Ｃ２４Ｈ２７Ｆ３Ｎ４Ｏ４Ｓ２（５５６．６３），ＭＳ（ＥＳＩ）：５５７．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
〔実施例４２〕
２−エトキシ−４−トリフルオロメチル−Ｎ−｛２−［４−（５−トリフルオロメチル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イルスルファモイル）−フェニル］−エチル｝−ベンズアミド
Figure 2009510147
 実施例１で記載した方法に従い、２−エトキシ−４−トリフルオロメチル−Ｎ−｛２−［４−（５−トリフルオロメチル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イルスルファモイル）−フェニル］−エチル｝−ベンズアミドを、４−（２−アミノ−エチル）−Ｎ−（５−トリフルオロメチル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル）−ベンゼンスルホンアミド・塩酸塩及び２−エトキシ−４−トリフルオロメチル−安息香酸（実施例１４で記載した方法に従い、２−ヒドロキシ−４−トリフルオロメチル−安息香酸及び１−ヨードエタンから誘導した）から得た。
Ｃ２１Ｈ１８Ｆ６Ｎ４Ｏ４Ｓ２（５６８．５２），ＭＳ（ＥＳＩ）：５６９．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
〔実施例４３〕
２−エトキシ−Ｎ−｛２−［４−（５−イソプロピル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イルスルファモイル）−フェニル］−プロピル｝−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド
Figure 2009510147
 実施例１で記載した方法に従い、２−エトキシ−Ｎ−｛２−［４−（５−イソプロピル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イルスルファモイル）−フェニル］−プロピル｝−４− トリフルオロメチル−ベンズアミドを、Ｎ−（２−フェニル−プロピル）−アセトアミド、５−イソプロピル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イルアミン及び２−エトキシ−４−トリフルオロメチル−安息香酸（実施例１４で記載した方法に従い、２−ヒドロキシ−４−トリフルオロメチル−安息香酸及び１−ヨードエタンから誘導した）から得た。
ラセミ体は、技術分野において公知の方法、例えば、キラル相上のクロマトグラフィーにより、そのエナンチオマー（実施例４３ａ及び４３ｂ）に分離することができる。
Ｃ２４Ｈ２７Ｆ３Ｎ４Ｏ４Ｓ２（５５６．６３），ＭＳ（ＥＳＩ）：５５７．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
〔実施例４４〕
２−エトキシ−Ｎ−｛２−［４−（５−イソプロピル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イルスルファモイル）−フェニル］−ブチル｝−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド
Figure 2009510147
 実施例１で記載した方法に従い、２−エトキシ−Ｎ−｛２−［４−（５−イソプロピル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イルスルファモイル）−フェニル］−ブチル｝−４−トリフルオロメチル−ベンズアミドを、Ｎ−（２−フェニル−ブチル）−アセトアミド、５−イソプロピル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イルアミン及び２−エトキシ−４−トリフルオロメチル−安息香酸（実施例１４で記載した方法に従い、２−ヒドロキシ−４−トリフルオロメチル−安息香酸及び１−ヨードエタンから誘導した）から得た。ラセミ体は、技術分野において公知の方法、例えば、キラル相上のクロマトグラフィーにより、そのエナンチオマー（実施例４４ａ及び４４ｂ）に分離することができる。
Ｃ２５Ｈ２９Ｆ３Ｎ４Ｏ４Ｓ２（５７０．６６），ＭＳ（ＥＳＩ）：５７１．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
〔実施例４５〕
Ｎ−｛２−［４−（５−ジフルオロメチル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イルスルファモイル）−フェニル］−エチル｝−２−エトキシ−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド
Figure 2009510147
 実施例１で記載した方法に従い、Ｎ−｛２−［４−（５−ジフルオロメチル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イルスルファモイル）−フェニル］−エチル｝−２−エトキシ−４−トリフルオロメチル−ベンズアミドを、５−ジフルオロメチル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イルアミン（米国特許第３５６４００２号）、４−（２−アセチルアミノ−エチル）−ベンゼンスルホニルクロリド及び２−エトキシ−４−トリフルオロメチル−安息香酸（実施例１４で記載した方法に従い、２−ヒドロキシ−４−トリフルオロメチル−安息香酸及び１−ヨードエタンから誘導した）から得た。
Ｃ２１Ｈ１９Ｆ５Ｎ４Ｏ４Ｓ２（５５０．５３），ＭＳ（ＥＳＩ）：５５１．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
〔実施例４６〕
Ｎ−｛２−［４−（５−イソプロピル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イルスルファモイル）−フェニル］−エチル｝−２−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド
２−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−４−トリフルオロメチル−安息香酸２，２，２−トリフルオロ−エチルエステル
Figure 2009510147
 ２−ヒドロキシ−４−トリフルオロメチル−安息香酸（１．０ｇ）を、ブタン−２−オン（５０ｍｌ）に溶解した。炭酸カリウム（１．５４ｇ）を加え、次いで、ノナフルオロブタンスルホン酸２，２，２−トリフルオロエチル（４．２６ｇ）を滴下しながら加えた。懸濁液を８０℃で終夜撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をトルエンに溶解し、そして水で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ4で乾燥し、溶媒を減圧下で除去し、２−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−４−トリフルオロメチル−安息香酸２，２，２−トリフルオロ−エチルエステル（１．４８ｇ）を無色の油状物質として得た。
Ｃ１２Ｈ７Ｆ９Ｏ３（３７０．１７），ＭＳ（ＥＳＩ）：３７１．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
２−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−４−トリフルオロメチル−安息香酸
Figure 2009510147
 ２−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−４−トリフルオロメチル−安息香酸２，２，２−トリフルオロ−エチルエステル（１．４８ｇ）を、エタノール（１０ｍｌ）に溶解した。水（１０ｍｌ）に溶解した水酸化ナトリウム（０．３４ｇ）を加え、反応混合物を終夜、還流下で撹拌した。次いで、エタノールを減圧下で除去し、残留物に水（３０ｍｌ）を加えて稀釈した。濃塩酸を加えて溶液を酸性にした。それにより、２−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−４−トリフルオロメチル−安息香酸が、白色固体として沈殿した。その固体を濾過して集め、酢酸エチル（５０ｍｌ）に溶解し、ＭｇＳＯ4で乾燥した。溶媒を減圧下で除去し、２−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−４−トリフルオロメチル−安息香酸（８２６ｍｇ）を、白色固体として得た。
Ｃ１０Ｈ６Ｆ６Ｏ３（２８８．１５），ＭＳ（ＥＳＩ）：３２９．９（アセトニトリル付加体），２８８．９（Ｍ＋Ｈ＋）。
Ｎ−｛２−［４−（５−イソプロピル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イルスルファモイル）−フェニル］−エチル｝−２−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド
Figure 2009510147
 実施例１で記載した方法に従い、Ｎ−｛２−［４−（５−イソプロピル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イルスルファモイル）−フェニル］−エチル｝−２−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−４−トリフルオロメチル−ベンズアミドを、４−（２−アミノ−エチル）−Ｎ−（５−イソプロピル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル）−ベンゼンスルホンアミド・塩酸塩及び２−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−４−トリフルオロメチル−安息香酸から得た。
Ｃ２３Ｈ２２Ｆ６Ｎ４Ｏ４Ｓ２（５９６．９７），ＭＳ（ＥＳＩ）：５９７．４（Ｍ＋Ｈ＋）。
以下の実施例４７〜５９は、方法Ａに従って調製した。
〔実施例４７〕
３−ブロモ−５−メチル−チオフェン−２−カルボン酸 ｛２−［４−（５−イソプロピル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イルスルファモイル）−フェニル］−エチル｝−アミド
ＭＳ（ＥＳＩ）：５３０（Ｍ＋Ｈ＋）。
Figure 2009510147
〔実施例４８〕
２−クロロ−Ｎ−｛２−［４−（５−イソプロピル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イルスルファモイル）−フェニル］−エチル｝−４−メタンスルホニル−ベンズアミド
ＭＳ（ＥＳＩ）：５４３（Ｍ＋Ｈ＋）。
Figure 2009510147
〔実施例４９〕
２，４−ジクロロ−Ｎ−｛２−［４−（５−イソプロピル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イルスルファモイル）−フェニル］−エチル｝−ベンズアミド
ＭＳ（ＥＳＩ）：４９９（Ｍ＋Ｈ＋）。
Figure 2009510147
〔実施例５０〕
２，４−ジフルオロ−Ｎ−｛２−［４−（５−イソプロピル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イルスルファモイル）−フェニル］−エチル｝−ベンズアミド
ＭＳ（ＥＳＩ）：４６７（Ｍ＋Ｈ＋）。
Figure 2009510147
〔実施例５１〕
２−フルオロ−Ｎ−｛２−［４−（５−イソプロピル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イルスルファモイル）−フェニル］−エチル｝−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド
ＭＳ（ＥＳＩ）：５１７（Ｍ＋Ｈ＋）。
Figure 2009510147
〔実施例５２〕
Ｎ−｛２−［４−（５−イソプロピル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イルスルファモイル）−フェニル］−エチル｝−２−トリフルオロメトキシ−ベンズアミド
ＭＳ（ＥＳＩ）：５１５（Ｍ＋Ｈ＋）。
Figure 2009510147
〔実施例５３〕
２−エトキシ−Ｎ−｛４−エトキシ−２−［４−（５−イソプロピル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イルスルファモイル）−フェニル］−ブチル｝−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド
ＭＳ（ＥＳＩ）：６１５（Ｍ＋Ｈ＋）。
Figure 2009510147
〔実施例５４〕
Ｎ−｛２−［４−（５−イソプロピル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イルスルファモイル）−フェニル］−エチル｝−２−メチル−６−トリフルオロメチル−ニコチンアミド
ＭＳ（ＥＳＩ）：５１４（Ｍ＋Ｈ＋）。
Figure 2009510147
〔実施例５５〕
Ｎ−｛２−［４−（５−ジフルオロメチル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イルスルファモイル）−フェニル］−エチル｝−２−エトキシ−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド
ＭＳ（ＥＳＩ）：５５１（Ｍ＋Ｈ＋）。
Figure 2009510147
〔実施例５６〕
２−エトキシ−Ｎ−｛３−（４−フルオロ−フェニル）−２−［４−（５−イソプロピル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イルスルファモイル）−フェニル］−プロピル｝−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド
ＭＳ（ＥＳＩ）：６５１（Ｍ＋Ｈ＋）。
Figure 2009510147
〔実施例５７〕
２−エトキシ−Ｎ−｛２−［４−（５−イソプロピル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イルスルファモイル）−フェニル］−２−メチルプロピル｝−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド
ＭＳ（ＥＳＩ）：５７１（Ｍ＋Ｈ＋）。
Figure 2009510147
〔実施例５８〕
３−エトキシ−５−トリフルオロメチル−チオフェン−２−カルボン酸｛２−［４−（５−イソプロピル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イルスルファモイル）−フェニル］−エチル｝−アミド
ＭＳ（ＥＳＩ）：５４９（Ｍ＋Ｈ＋）。
Figure 2009510147
 この化合物は、４−（２−アミノ−エチル）−Ｎ−（５−イソプロピル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル）−ベンゼンスルホンアミド・塩酸塩と、水／メタノール中で３−エトキシ−５−トリフルオロメチル−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステルの水酸化リチウムによる加水分解で得られた、３−エトキシ−５−トリフルオロメチル−チオフェン−２−カルボン酸（ｍｐ：１４３．７℃）との反応により製造した。
３−エトキシ−５−トリフルオロメチル−チオフェン−２−カルボン酸メチル エステル（ｍｐ：９３．６℃）は、公知の遊離体である３−ヒドロキシ−５−トリフルオロメチル−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル（Synthesis 2000, No.8, 1078-1080）から、溶媒としてＤＭＦ中、炭酸セシウムの存在下、エチルヨージドによるアルキル化により製造した。
〔実施例５９〕
２−エトキシ−Ｎ−｛２−メチル−２−［４−（５−トリフルオロメチル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イルスルファモイル）−フェニル］−プロピル｝−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド
ＭＳ（ＥＳＩ）：５９７（Ｍ＋Ｈ＋）。
Figure 2009510147

Claims (31)

  1. 式Ｉ：
    Figure 2009510147
     ［式中、
    ｎは、０、１、２であり；
    Ｒ１は、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ0−Ｃ6）アルキレン（Ｃ3−Ｃ6）シクロアルキル、（Ｃ0−Ｃ6）アルキレン−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ0−Ｃ6）アルキレン−Ｏ−（Ｃ3−Ｃ6）シクロアルキル、（Ｃ0−Ｃ6）アルキレン−（Ｃ6−Ｃ14）アリール、（Ｃ0−Ｃ6）アルキレン−（Ｃ5−Ｃ15）ヘテロアリールであり、ここで、アルキル、アルキレン、アリール、ヘテロアリール及びシクロアルキルは無置換、又はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ＣＦ3、ＯＣＦ3、ＣＮ、ＣＯ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ＣＯＯ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ＣＯＮ（（Ｃ0−Ｃ6）アルキレン−Ｈ）（（Ｃ0−Ｃ6）アルキレン−Ｈ）、Ｓ（Ｏ）m（Ｃ1−Ｃ6）アルキルにより一、二若しくは三置換されても良く；
    Ｒ２、Ｒ３は、独立に、Ｈ、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−Ｏ−（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−Ｈ、ＣＮ、ＣＯＯ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ＣＯＮ（（Ｃ0−Ｃ6）アルキレン−Ｈ）（（Ｃ0−Ｃ6）アルキレン−Ｈ）、Ｓ（Ｏ）m（Ｃ1−Ｃ6）アルキルであり、ここで、アルキル及びアルキレンは無置換、又はＦにより一、二若しくは三置換され；
    Ａは、（Ｃ6−Ｃ14）アリール又は（Ｃ5−Ｃ15）ヘテロアリールであり；
    Ｒ４、Ｒ５は、独立に、Ｈ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ＣＮ、ＣＯ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ＣＯＯ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ＣＯＮ（（Ｃ0−Ｃ6）アルキレン−Ｈ）（（Ｃ0−Ｃ6）アルキレン−Ｈ）、Ｓ（Ｏ）m（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｎ（（Ｃ0−Ｃ6）アルキレン−Ｈ）（（Ｃ0−Ｃ6）アルキレン−Ｈ）、Ｎ（（Ｃ0−Ｃ6）アルキレン−Ｈ）−ＣＯ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｎ（（Ｃ0−Ｃ6）アルキレン−Ｈ）−ＣＯ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ハロゲン、（Ｃ0−Ｃ6）アルキレン−Ｏ−（Ｃ0−Ｃ6）アルキレン−Ｈ、（Ｃ0−Ｃ6）アルキレン−Ｏ−（Ｃ6−Ｃ14）アリール、ＳＣＦ3、Ｓ（Ｏ）2ＣＦ3、ＮＯ2であり、ここで、アルキル及びアルキレンは無置換、又はＦにより一、二若しくは三置換され；
    Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９は、独立に、Ｈ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ0−Ｃ6）アルキレン−（Ｃ3−Ｃ6）シクロアルキル、（Ｃ0−Ｃ6）アルキレン−（Ｃ6−Ｃ14）アリール、（Ｃ0−Ｃ6）アルキレン−（Ｃ5−Ｃ15）ヘテロアリール、（Ｃ0−Ｃ6）アルキレン−（Ｃ3−Ｃ15）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ0−Ｃ6）アルキレン−（Ｃ3−Ｃ15）ヘテロシクロアルケニルであり、ここで、アルキル、アルキレン及びシクロアルキルは無置換、又はハロゲン、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ0−Ｃ6）アルキレン−Ｏ−（Ｃ0−Ｃ6）−アルキレン−Ｈ、ＣＦ3、ＯＣＦ3、ＣＮ、ＣＯ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ＣＯＯ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ＣＯＮ（（Ｃ0−Ｃ6）アルキレン−Ｈ）（（Ｃ0−Ｃ6）アルキレン−Ｈ）、Ｓ（Ｏ）m（Ｃ1−Ｃ6）アルキルにより一、二若しくは三置換され、ここで、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル及びヘテロアリールは無置換、又はハロゲン、ＣＦ3、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル及び（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−Ｏ−（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−Ｈにより一、二若しくは三置換され；
    ｍは、０、１、２である］で示され、
    ５−クロロ−Ｎ−｛２−［４−（５−イソプロピル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イルスルファモイル）−フェニル］−エチル｝−２−メトキシ−ベンズアミド；及び５−クロロ−Ｎ−｛２−［４−（５−（２−メチルプロピル）−［１，３，４］チアジアゾール−２−イルスルファモイル）−フェニル］−エチル｝−２−メトキシ−ベンズアミド；を含まない化合物、及び全てのその立体異性体、エナンチオマー体及び任意の割合での混合物、並びにその生理学的に許容される塩及び互変異性体。
  2. ｎは、０、１であり；
    Ｒ１は、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ0−Ｃ6）アルキレン−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ0−Ｃ6）アルキレン−（Ｃ6−Ｃ14）アリール、（Ｃ3−Ｃ6）シクロアルキルであり、ここで、アルキル、アルキレン及びアリールは無置換、又はＦにより一、二若しくは三置換され；
    Ａは、（Ｃ6−Ｃ14）アリール、（Ｃ5−Ｃ6）ヘテロアリールであり；
    Ｒ２及びＲ３がＨであり；
    Ｒ４は、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、ＣＮであり、ここで、アルキルは無置換、又はＦにより一、二若しくは三置換され；
    Ｒ５は、Ｈ、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、ＳＯ2ＣＨ3であり、ここで、アルキルは無置換、又はＦにより一、二若しくは三置換され；
    Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９の置換基の１つは、Ｈ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ0−Ｃ2）アルキレン−（Ｃ3−Ｃ6）シクロアルキル、（Ｃ0−Ｃ2）アルキレン−（Ｃ6−Ｃ10）アリール、（Ｃ0−Ｃ2）アルキレン−（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロアリール、（Ｃ0−Ｃ2）アルキレン−（Ｃ3−Ｃ10）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ0−Ｃ2）アルキレン−（Ｃ3−Ｃ10）ヘテロシクロアルケニルであり、ここで、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル及びヘテロアリールは無置換、又はＦ、Ｃｌ、ＣＦ3、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル及び（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−Ｏ−（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−Ｈにより一、二若しくは三置換され；
    そして、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９の置換基の他の３つは、Ｈであり；
    ５−クロロ−Ｎ−｛２−［４−（５−イソプロピル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イルスルファモイル）−フェニル］−エチル｝−２−メトキシ−ベンズアミド；及び５−クロロ−Ｎ−｛２−［４−（５−（２−メチルプロピル）−［１，３，４］チアジアゾール−２−イルスルファモイル）−フェニル］−エチル｝−２−メトキシ−ベンズアミド；を含まない
    請求項１に記載の式Ｉの化合物。
  3. ｎは、０、１であり；
    Ｒ１は、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、シクロプロピル、フェニルであり、ここで、アルキルは無置換、又はＦにより一、二若しくは三置換され；
    Ａは、フェニル、ナフタレン、ピリジン、チオフェンであり；
    Ｒ２及びＲ３は、Ｈであり；
    Ｒ４は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、ＣＮであり、ここで、アルキルは無置換、又はＦにより一、二若しくは三置換され；
    Ｒ５は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、ＳＯ2ＣＨ3であり、ここで、アルキルは無置換、又はＦにより一、二若しくは三置換され；
    Ｒ６は、Ｈ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、（Ｃ0−Ｃ2）アルキレン−（Ｃ6−Ｃ10）アリールであり、ここで、アルキル、アルキレン及びアリールは無置換、又はＦ及び（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−Ｏ−（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−Ｈにより一、二若しくは三置換され；
    Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９はＨであり；
    ５−クロロ−Ｎ−｛２−［４−（５−イソプロピル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イルスルファモイル）−フェニル］−エチル｝−２−メトキシ−ベンズアミド；及び５−クロロ−Ｎ−｛２−［４−（５−（２−メチルプロピル）−［１，３，４］チアジアゾール−２−イルスルファモイル）−フェニル］−エチル｝−２−メトキシ−ベンズアミド；を含まない
    請求項１又は２に記載の式Ｉの化合物。
  4. Ｒ１が、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、フェニル、（Ｃ3−Ｃ6）シクロアルキルであり；
    ５−クロロ−Ｎ−｛２−［４−（５−イソプロピル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イルスルファモイル）−フェニル］−エチル｝−２−メトキシ−ベンズアミド；及び５−クロロ−Ｎ−｛２−［４−（５−（２−メチルプロピル）−［１，３，４］チアジアゾール−２−イルスルファモイル）−フェニル］−エチル｝−２−メトキシ−ベンズアミド；を含まない
    請求項１〜３のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物。
  5. Ｒ１が、イソプロピルであり；
    ５−クロロ−Ｎ−｛２−［４−（５−イソプロピル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イルスルファモイル）−フェニル］−エチル｝−２−メトキシ−ベンズアミド；及び５−クロロ−Ｎ−｛２−［４−（５−（２−メチルプロピル）−［１，３，４］チアジアゾール−２−イルスルファモイル）−フェニル］−エチル｝−２−メトキシ−ベンズアミド；を含まない
    請求項１〜４のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物。
  6. Ａが、フェニルであり；
    Ｒ４が、ＣＦ3であり、そしてパラ位にある；
    請求項１〜５のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物。
  7. ｎが、１であり；そして
    Ａが、（Ｃ6−Ｃ14）アリールであり；
    ５−クロロ−Ｎ−｛２−［４−（５−イソプロピル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イルスルファモイル）−フェニル］−エチル｝−２−メトキシ−ベンズアミド；及び５−クロロ−Ｎ−｛２−［４−（５−（２−メチルプロピル）−［１，３，４］チアジアゾール−２−イルスルファモイル）−フェニル］−エチル｝−２−メトキシ−ベンズアミド；を含まない
    請求項１〜６のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物。
  8. Ａが、フェニル、ナフチル又はピリジルであり；
    ５−クロロ−Ｎ−｛２−［４−（５−イソプロピル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イルスルファモイル）−フェニル］−エチル｝−２−メトキシ−ベンズアミド；及び５−クロロ−Ｎ−｛２−［４−（５−（２−メチルプロピル）−［１，３，４］チアジアゾール−２−イルスルファモイル）−フェニル］−エチル｝−２−メトキシ−ベンズアミド；を含まない
    請求項１〜７のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物。
  9. Ａが、フェニルであり；
    ５−クロロ−Ｎ−｛２−［４−（５−イソプロピル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イルスルファモイル）−フェニル］−エチル｝−２−メトキシ−ベンズアミド；及び５−クロロ−Ｎ−｛２−［４−（５−（２−メチルプロピル）−［１，３，４］チアジアゾール−２−イルスルファモイル）−フェニル］−エチル｝−２−メトキシ−ベンズアミド；を含まない
    請求項１〜８のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物。
  10. Ａが、フェニルであり；
    Ｒ４が、オルト位にあり；そして
    Ｒ５が、パラ位にある；
    請求項１〜９のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物。
  11. Ａが、フェニルであり；
    Ｒ４が、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）アルキルであり、そしてオルト位にあり；
    ５−クロロ−Ｎ−｛２−［４−（５−イソプロピル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イルスルファモイル）−フェニル］−エチル｝−２−メトキシ−ベンズアミド；及び５−クロロ−Ｎ−｛２−［４−（５−（２−メチルプロピル）−［１，３，４］チアジアゾール−２−イルスルファモイル）−フェニル］−エチル｝−２−メトキシ−ベンズアミド；を含まない
    請求項１〜１０のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物。
  12. Ｒ４が、メトキシ又はエトキシであり；
    ５−クロロ−Ｎ−｛２−［４−（５−イソプロピル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イルスルファモイル）−フェニル］−エチル｝−２−メトキシ−ベンズアミド；及び５−クロロ−Ｎ−｛２−［４−（５−（２−メチルプロピル）−［１，３，４］チアジアゾール−２−イルスルファモイル）−フェニル］−エチル｝−２−メトキシ−ベンズアミド；を含まない
    請求項１〜１１のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物。
  13. Ａが、フェニルであり；
    Ｒ４が、メトキシ又はエトキシであり、そしてオルト位にあり；
    ５−クロロ−Ｎ−｛２−［４−（５−イソプロピル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イルスルファモイル）−フェニル］−エチル｝−２−メトキシ−ベンズアミド；及び５−クロロ−Ｎ−｛２−［４−（５−（２−メチルプロピル）−［１，３，４］チアジアゾール−２−イルスルファモイル）−フェニル］−エチル｝−２−メトキシ−ベンズアミド；を含まない
    請求項１〜１２のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物。
  14. Ａが、フェニルであり；
    Ｒ４が、エトキシであり、そしてオルト位にある；
    請求項１〜１３のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物。
  15. Ａが、フェニルであり；
    Ｒ５が、Ｆにより一、二又は三置換された（Ｃ1−Ｃ4）アルキルであり、そしてパラ位にある；
    請求項１〜１４のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物。
  16. Ｒ５が、ＣＦ3である；
    請求項１〜１５のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物。
  17. Ｒ６が、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルである；
    請求項１〜１６のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物。
  18. Ｒ７が、Ｈであり；
    ５−クロロ−Ｎ−｛２−［４−（５−イソプロピル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イルスルファモイル）−フェニル］−エチル｝−２−メトキシ−ベンズアミド；及び５−クロロ−Ｎ−｛２−［４−（５−（２−メチルプロピル）−［１，３，４］チアジアゾール−２−イルスルファモイル）−フェニル］−エチル｝−２−メトキシ−ベンズアミド；を含まない
    請求項１〜１７のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物。
  19. 請求項１〜１８のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物を１つ又はそれ以上含む医薬品。
  20. 請求項１〜１８のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物１つ又はそれ以上、及び代謝障害又はそれと高頻度に併発する疾患に対して好ましい効果を有する有効成分１つ又はそれ以上を含む医薬品。
  21. 請求項１〜１８のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物１つ又はそれ以上、及び抗糖尿病薬１つ又はそれ以上を含む医薬品。
  22. 請求項１〜１８のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物１つ又はそれ以上、及び脂質モジュレーター１つ又はそれ以上を含む医薬品。
  23. 脂肪酸代謝障害及びグルコース利用障害の治療及び／又は予防のための、請求項１〜１８のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物の使用。
  24. インスリン抵抗性に関係する障害の治療及び／又は予防のための、請求項１〜１８のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物の使用。
  25. 糖尿病に伴う後遺症の予防を含む糖尿病の治療及び／又は予防のための、請求項１〜１８のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物の使用。
  26. 異脂肪血症及びその後遺症の治療及び／又は予防のための、請求項１〜１８のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物の使用。
  27. メタボリックシンドロームに関係する可能性のある状態の治療及び／又は予防のための、請求項１〜１８のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物の使用。
  28. 中枢及び末梢神経系の脱髄障害及び他の神経変性障害の治療及び／又は予防のための、請求項１〜１８のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物の使用。
  29. 脂肪酸代謝障害及びグルコース利用障害の治療のための、更なる活性化合物少なくとも１つと併用される請求項１〜１８のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物の使用。
  30. インスリン抵抗性に関係する障害の治療のための、更なる活性化合物少なくとも１つと併用される、請求項１〜１８のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物の使用。
  31. 請求項１〜１８のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物１つ又はそれ以上を含む医薬品の製造法であって、活性化合物を薬学的に適切な担体と混合し、この混合物を投与に適切な形態にすることを含む方法。
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