JP2009507030A - ワクチン及び抗感染症療法のための免疫調節性化合物の免疫学的使用 - Google Patents
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Abstract
【選択図】 なし
Description
本発明は、種々の免疫学的適用、特にワクチンアジュバント、詳細には抗癌ワクチンアジュバントにおいて、免疫調節性の化合物又はIMiDs(登録商標)として公知の特定の非ペプチド低分子の使用に関連する。また、本発明は、癌若しくは感染症を治療し、又は予防するためのワクチンと組み合わせたIMiDs(登録商標)の使用に関する。また、本発明は、アレルギー反応の減少又は脱感作などの免疫調節性化合物のその他の種々の使用にも関する。
(2.1 ワクチン)
ワクチンは、伝統的に、生弱毒病原体、不活性化された生物全体又は不活性化された毒素からなっていた。多くの場合に、これらのアプローチは、抗体を媒介した反応に基づいた免疫保護を誘導するのに成功していた。しかし、特定の病原体、例えばHIV、HCV、TB及びマラリアは、細胞性免疫(CMI)の誘導を必要とする。非生ワクチンは、一般的に、CMIを生じるのには有効ではないことが立証された。加えて、生ワクチンは、CMIを誘導し得るが、いくつかの生弱毒ワクチンは、免疫抑制された対象において疾病を引き起こし得る。これらの問題の結果として、組換えタンパク質サブユニット、合成ペプチド、タンパク質多糖体抱合体及びプラスミドDNAなどの、ワクチン開発に対するいくつかの新たなアプローチが出現した。これらの新たなアプローチは、重要な安全性の利点を提供し得るが、一般的な問題は、ワクチン単独では十分な免疫原性がないことが多いということである。従って、これらの免疫原性を増強するためのワクチン製剤に使用することができる強力かつ安全なアジュバントの開発のための継続的な需要がある。ワクチン開発における当該技術分野の詳細な総説については、例えばEdelmanの論文, Molecular Biotech. 21:129-148 (2002);O'Haganらの論文、 Biomolecular Engineering, 18:69-85(2001);Singhらの論文Pharm Res. 19(6):715-28(2000)を参照されたい。
Treg細胞は、CD4及びCD25を発現する特殊化されたT細胞の集団をいう。Treg細胞は、これらの主な機能がその他の細胞の機能の抑制であるという点で、例外的である。この点に関して、Treg細胞は、「サプレッサー細胞」とも呼ばれる。Treg細胞の更に顕著な特徴は、これらが転写因子Foxp3を発現することであることが報告されていた。
γδT細胞受容体を有するヒトT細胞は、特徴的な組織分布をもつ独特のリンパ球集団を示し、組織化されたリンパ組織、並びに皮膚及び腸関連リンパ系組織に存在している。γδT細胞は、非MHC制限様式で、リガンドの原型であるイソペンテニルピロリン酸(IPP)を含む小さなリン酸化された非ペプチド性代謝産物によって活性化される。いくつかのδT細胞リガンドは、ファルネシルピロリン酸合成経路からの微生物中間体であり、遍在的で、かつ細胞生存のために必須である。この独特の抗原特異性は、個々の微生物に由来する抗原に関係なく、センチネル細胞の活性化のために最も適していることが示唆された(De Liber, Immunology Today, 18: 22-26 (1997))。γδT細胞が、コレステロール生合成を導く必須経路であるメラボニック酸(melavonate)経路の中間体を認識することが示されたため(Gober et alの論文, J Exp Med, 197:163-168 (2003))、最近のデータは、これらの細胞が、例えば自発的B細胞リンパ腫の、腫瘍の監視の役割を担うことを示唆する(Streetらの論文、 J Exp Med, 199:879-884(2004))。これらのγδT細胞腫瘍リガンドは、アミノビスホスホネート(窒素含有ビスホスホネート薬物には、パミドロン酸及びゾロドロネートを含み、骨髄腫治療に使用される)での処理によって増強することができ、これらの薬物での前処理により、腫瘍細胞を、γδT細胞を媒介した死滅に対して感作させることができるであろうことを示唆する。また、γδT細胞は、樹状細胞成熟を増強することにより、抗腫瘍免疫を増大することができるであろう(Ismailiらの論文、 Clin Immunol, 103:296-302 (2002))。
TNF-αの異常な産生と関連した疾患を治療するために安全かつ効率的に使用することができる化合物を提供する目的で、多数の研究が行われてきた。例えば、Marriott, J.B.らの論文、Expert Opin. Biol. Ther. 1(4):1-8 (2001);G. W. Mullerらの論文、Journal of Medicinal Chemistiy, 39(17):3238-3240 (1996);およびG.W. Mullerらの論文、Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 8:2669-2674 (1998)を参照されたい。いくつかの研究は、LPS刺激されたPBMCによるTNF-α産生を強力に阻害する能力に関して選択した一群の化合物に焦点をおいた。L.G. Corralらの論文、Ann. Rheum. Dis., 58(suppl I):1107-1113(1999)。IMiDs(登録商標)(Celgene 社)又は免疫調整薬と呼ばれるこれらの化合物は、TNF-αの強力な阻害だけでなく、LPS誘導された単球のIL1-β及びIL-12の産生の顕著な阻害を示す。また、LPS誘導されたIL-6は、免疫調節性化合物によって、部分的ではあるが阻害される。これらの化合物は、LPS誘導されたIL-10の強力な刺激因子である。同上。IMiDs(登録商標)の特定の例には、G.W. Mullerらによる米国特許第6,281,230号及び第6,316,471号の両方に記述及び特許請求されている置換された2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)フタルイミド及び置換された2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドールを含むが、これらに限定されない。
本発明は、IMiDs(登録商標)の免疫学的使用及びその他の使用に関する。特に、本発明は、IMiDs(登録商標)が使用されないときに得られる反応と比較して、免疫原由来の増強された免疫応答をもたらす特定の投薬計画における免疫原(例えば、ワクチン)の組み合わせにおけるIMiDs(登録商標)の使用を包含する。
また、本発明は、Treg細胞を本発明の免疫調節性化合物と接触させることを含む、Treg細胞の増殖又は免疫抑制活性を低減又は阻害する方法を包含する。
また、免疫調節性化合物を使用する医薬組成物、投薬計画及び併用療法も本発明に包含される。
本明細書に記載した実験によって確定したように、本発明は、部分的には、免疫原(例えば、ワクチン)の導入前における本発明の免疫調節性化合物を用いた前処理が、宿主における免疫応答の増強を生じるという本発明者らの発見に基づいている。特定の理論によって限定されないが、本発明は、抗原提示細胞としての樹状細胞の機能を増強し、並びに/又はTreg細胞の増殖及び/若しくは機能を抑制して宿主における免疫応答の増強を生じさせるために、好ましくは免疫原の導入の前に、宿主に対して免疫調節性化合物を投与することを包含する。加えて、特定の理論によって限定されないが、本発明の免疫調節性化合物は、生得的なγδ T細胞の抗腫瘍活性を増大させる。更にまた、特定の理論によって限定されないが、本発明の免疫調節性化合物は、効率的な長期の抗腫瘍活性に必要な良好なTh1型細胞免疫反応を促進し、これにより腫瘍再発を遅延させ、又は妨げることも考えられる。
従って、本発明は、調節性T細胞の増殖及び/又は免疫抑制活性を低減若しくは阻害する方法であって、調節性T細胞を、増殖及び/又は免疫抑制活性の減少若しくは阻害のために十分な時間、本発明の免疫調節性化合物と接触させることを含む、前記方法を包含する。
本明細書に使用され、及び特に明記しない限り、「免疫原」という用語は、体に導入されたときに、免疫応答を引き起こす(免疫を生じさせる)任意の物質又は生物体を意味する。一部の実施態様において、免疫原は、ワクチンの形態で治療的状況において使用することができる。
種々の免疫原を本発明の方法に関連して使用してもよい。免疫原は、通常、免疫原性組成物(例えば、ワクチン)の形態で対象に投与されるが、動物に、特にヒトにおける使用が受け入れられる任意の形態で投与してもよい。
免疫原性組成物に使用してもよい免疫原には、動物、植物、細菌、原生動物、寄生虫、ウイルス又はその組み合わせ由来の抗原を含む。免疫原は、ポリペプチド、ペプチド、タンパク質、糖タンパク質、脂質、核酸(例えば、RNA及びDNA)及び多糖体を含むが、これらに限定されない、適切な条件下で対象における免疫応答を生じる任意の物質であってもよい。
免疫原性組成物には、一つ以上の免疫原を含んでいてもよい。組成物に使用される免疫原の量は、免疫原の化学的性質及び能力に応じて変更してもよい。
免疫原は、ウイルスに由来する任意のウイルスペプチド、タンパク質、ポリペプチド又はその断片であってもよい。
多種多様なワクチンを本発明の方法と関連して使用してもよい。本発明と関連して使用することができるワクチンの非限定的一覧を図1に提供してある。本発明の方法のための標的疾患には、癌、その他の感染性又は炎症性の疾患を含む。
本発明の方法は、新生物、腫瘍、転移又は細胞増殖が抑制されていないことによって特徴づけられる任意の疾患又は障害を含むが、限定されない癌の治療に使用することができる。癌の具体例には、以下に関連した癌を含むが、限定されない:黒色腫などの皮膚の癌;リンパ節;***;頚部;子宮;胃腸管;肺;卵巣;前立腺;結腸;直腸;口;脳;頭頸部;咽喉;精巣;腎臓;膵臓;骨;脾臓;肝臓;膀胱;喉頭;鼻孔;及びAIDS。本発明の方法は、多発性骨髄腫及び急性及び慢性白血病、例えばリンパ芽球性、骨髄性、リンパ性、骨髄球性の白血病、並びに5qマイナス症候群又はその他の細胞発生異常と関連した骨髄異形成症候群を含むが、限定されない骨髄異形成症候群などの血液並びに骨髄の癌を治療するために特に有用である。本発明の方法は、原発性又は転移性腫瘍を治療し、予防し、又は管理するために使用することができる。
ヒトにおいて見いだされたウイルスの例には、以下を含むが、限定されない:レトロウイルス科(例えば、HIV-1などのヒト免疫不全症ウイルス(HTLV-III、LAV又はHTLV-III/LAV又はHIV-IIIとも呼ばれ;及びHIV-LPなどのその他の隔離集団);ピコルナウイルス科(例えば、ポリオウイルス、A型肝炎ウイルス;エンテロウイルス、ヒトコクサッキーウイルス、ライノウイルス、エコーウイルス);カルシウイルス科(例えば、胃腸炎を生じさせる株);トガウイルス科(例えば、ウマ脳炎ウイルス、風疹ウイルス);フラビウイルス科(例えば、デング熱ウイルス、脳炎ウイルス、黄熱ウイルス);コロナウイルス科(例えば、コロナウイルス);ラブドウイルス科(例えば、小胞性口内炎ウイルス、狂犬病ウイルス);フィロウイルス科(例えば、エボラウイルス);パラミクソウイルス科(例えば、パラインフルエンザウイルス、ムンプスウイルス、麻疹ウイルス、呼吸器合胞体ウイルス);オルソミクソウイルス科(例えば、インフルエンザウィルス);ブンガウイルス科(例えば、ハンターンウイルス、ブンガウイルス、フレボウイルス及びナイロウイルス);アレナウイルス科(例えば、出血熱ウイルス);レオウイルス科(例えば、レオウイルス、オルビウイルス及びロタウイルス);ビルナウイルス科;ヘパドナウイルス科(B型肝炎ウイルス);パルボウイルス科(パルボウイルス);パポバウイルス科(パピローマウイルス、ポリオーマウィルス);アデノウイルス科(大部分のアデノウイルス);ヘルペスウイルス科(単純ヘルペスウイルス(HSV)1及び2、水痘帯状疱疹ウイルス、サイトメガロウイルス(CMY)、ヘルペスウイルス);ポックスウイルス科(痘瘡ウイルス、ワクシニアウイルス、ポックスウイルス);並びにイリドウイルス科(例えば、アフリカ豚コレラウィルス);並びに分類不能ウイルス(例えば、海綿状脳症の病原因子、デルタ型肝炎因子(B型肝炎ウイルスの欠陥サテライトであると考えられる)、非A型、非B型肝炎(クラス1=内部伝染;クラス2=非経口的伝達、例えばC型肝炎);ノーウォークウイルス及び関連ウイルス、並びにアストロウイルス。
本発明の方法によって治療することができる寄生虫症には、アメーバ症、マラリア、リーシュマニア、コクシジウム、ジアルジア症、クリプトスポリジウム症、トキソプラズマ症及びトリパノソーマ症を含むが、限定されない。また、回虫症、鈎虫症、鞭虫症、糞線虫症、トキソカラ症、旋毛虫症、回旋糸状虫症、フィラリア及びイヌ糸状虫症などの種々の蠕虫による感染も包含する。また、住血吸虫症、肺吸虫症及び肝吸虫症などの種々の吸虫類による感染も包含される。これらの疾患を生じさせる寄生虫は、これらが細胞内又は細胞外かどうかに基づいて分類することができる。本明細書に使用される「細胞内寄生体」は、全てのライフサイクルが細胞内にある寄生虫である。ヒト細胞内寄生体の例には、リーシュマニア種、プラスモディウム種、クルーズトリパノソーマ[(Trypanosoma cruzi)トキソプラズマ原虫(Toxoplasma gondii)、バベシア種及び旋毛虫を含む。本明細書に使用される「細胞外寄生体」は、全てのライフサイクルが細胞外にある寄生虫である。ヒトに感染することができる細胞外寄生体には、大部分の蠕虫と同様に赤痢アメーバ、ランブル鞭毛虫、エンテロサイトゾーン・ビエノイシ(Enterocytozoon bieneusi)、ネグレリア属及びアカントアメーバを含む。寄生虫の更に別の分類には、主に細胞外であるが、そのライフサイクルにおける重要な時期にて、細胞内に存在しなければならないものとして定義される。このような寄生虫は、本明細書において「偏性細胞内寄生体」と称する。これらの寄生虫は、これらの生活の大部分又はこれらの生活のわずかな部分のみで細胞外環境に存在してもよいが、これらの全ては、これらのライフサイクルにおいて少なくとも1回偏性細胞内段階を有する。寄生虫のこの後者カテゴリーは、ローデシア・トリパノソーマ及びガンビアトリパノソーマ(Trypanosoma gambiense)、イソスポーラ(Isospora)種、クリプトスポリジウム(Cryptosporidium)種、アイメリア(Eimeria)種、ネオスポラ(Neospora)種、肉胞子虫属種、並びに住血吸虫類種を含む。
本発明は、対象におけるアレルゲンに対するアレルギー反応を低減又は阻害する方法であって、アレルゲンに対する対象の曝露の前に対象に対して本発明の免疫調節性化合物を投与することを含む、前記方法を包含する。任意に、アレルゲンに対する曝露の前の投与に加えて、対象をアレルゲンに曝露させた後で、及び/又は曝露の間に、免疫調節性化合物を投与してもよい。天然に存在するアレルゲンに対する対象の曝露を含むが、限定されないアレルゲンに対する曝露、摂食による曝露及びアレルギーワクチン投与を介した曝露のいずれのタイプも、本発明の方法によって包含されると考えられる。
コナヒョウヒダニ(Dermatophagoides farinae)、ヤケヒョウヒダニ(Dermatophagoides pteronyssinus)、アシブトコナダニ(Acarus siro)、ネッタイタマニクダニ (Blomia tropicalis)、コロトグリフス・アルクアタス(Chortoglyphus arcuatas)、ユーログリファス・マイネイ(Euroglyphus maynei)、レピドグリファス デストラクター(Lepidoglyphus destructor)、ケナガコナダニ(Tyrophagus putrescentiae)及びグリファガス・ドメスティカス(Glyphagus domesticus)などの、しかし限定されないダニ;
ボンバス(Bombus)種、モンスズメバチ(Vespa crabro)、ヨーロッパミツバチ(Apis mellifera)ホオナガスズメバチ(Dolichovespula)種、アシナガバチ(Polistes)種、クロスズメバチ(Vespula)種、ドリコベスプラ・マクラータ(Dolichovespula maculata)及びドリコベスプラ・アレナリア(Dolichovespula arenaria)などの、しかし限定されない毒液;
カインポノタス・ペンシルバニカス(Cainponotus pennsylvanicus)、ヒアリ(Solenopsis invicta)、ソレノプシス・リヒテリ(Solenopsis richteri)、ワモンゴキブリ(Periplaneta americana)、ドイツゴキブリ(Biattella germanica)、東洋ゴキブリ(Blatta orientalis)テバヌス(Tebanus)種、イエバエ(Musca domestica)、カゲロウ目(Ephemeroptera)種、カ科(Culicidae)種及びガ亜目(Heterocera)種などの、しかし限定されない昆虫;
カナリア(Serinus canaria)、イエネコ(Felis catus(domesticus))、ウシ(Bos taurus)ニワトリ(Gallus gallus(domesticus))、イヌ(Canis familiaris)、マガモ(Anas platyrhynchos)、モンゴリアン・ジャービル(Meriones unguiculatus)、ヤギ(Capra hircus)ガチョウ(Anser anser domesticus)、モルモット(Cavia porcellus(covaya))、ネコウヨウジャク)、ゴールデンハムスター(Mesocrietus auratus)、イノシシ(Sus scrofa)、ウマ(Equus caballus)、ハツカネズミ(Mus musculus )、オウム科(Psittacidae)、アカエリバト(Columba fasciata)、カイウサギ(Oryctolagus cuniculus)、ドブネズミ(Rattus norvegicus)及びヒツジ(Ovis aries)などの、しかし限定されない上皮、鱗屑、毛及びフィーチャー(features);
バヒアグラス(Paspalum notatum)、ギョウギシバ(Cynodon dactylon)、コイチゴツナギ(Poa compressa)、コスズメノチャヒキ(Bromus inermis)、クサヨシ(Phalaris arundinacea)、トウモロコシ(Zea mays)、シバムギ(Elytrigia repens(Agropyron repens))、ソルガム・ヘルペンス(Sorghum haelpense)、ナガハグサ(Poa pratensis)ヒロハウシノケグサ(Festuca pratensis(elatior))、マカラスムギ(Avena sativa)、オーチャードグラス(Dactylis glomerata)、コヌカグサ(Agrostis gigantea(alba))、ライムギ(Secale cereale)、レイムス(エリムス)コンデンサタス(Leymus (Elymus) condensatus)、イタリアンライグラス(Lolium perenne ssp. multflorum)、ドクムギ(Lolium perenne)、ハルガヤ(Anthoxanthum odoratum)、フロイン・プラテンス(Phleuin pratense)、シラゲガヤ(Holcus lanatus)、コムギ(Triticum aestivum)及びカモシグサ(Elymus(Agropyron)smithii)などの、しかし限定されない草;
ムラサキウマゴヤシ(Medicago sativa)、トウゴマ(Ricinus communis)、ムラサキツメクサ(Trifolium pratense)、アブラナ属(Brassica)種及びスイスチャード(Beta vulgaris)などの、しかし限定されない農場植物;
アーモンド(Prunus dulcis)、リンゴ(Malus pumila)、アプリコット(Prunus armeniaca)、バナナ(Musa paradisiaca(sapientum))、オオムギ(Hordeum vulgare)、アオイマメ(Phaseolus lunatus)、インゲンマメ(Phaseolus vulgaris)、インゲン(Phaseolus sp.)、インゲン(Phaseolus sp.)、インゲンマメ(Phaseolus vulgaris)、クロミキイチゴ(Rubus allegheniensis)、ブルーベリー(Vaccinium sp.)、ブロッコリー (Brassica oleracea var. botrytis)、ソバ(Fagopyrum esculentum)、キャベツ(Brassica oleracea var. capitata)、カカオ(Theobroma cacao)、メロン(Cucumis melo)、ニンジン(Daucus carota)、ブロッコリー (Brassica oleracea var. botrytis)、セロリ(Apium graveolens var. dulce)、サクラ(Prunus sp.)、セイロンニッケイ(Cinnamomum verum)、アラビアコーヒーノキ(Coffea arabic)、トウモロコシ(Zea mays)、オオミツルコケモモ(Vaccinium macrocarpon)、キュウリ(Cucumis sativus)、ニンニク(Allium sativum)、ショウガ(Zingiber officinale)ブドウ(Vitis sp.)、グレープフルーツ(Citrus paradisi)、ホップ(Humulus lupulus)レモン(Citrus limon)、レタス(Lactuca sativa)、ハラタケ(Agaricus campestris)、カンザキハナナ(Brassica sp.)、ニクズク(Myristica fragrans)、マカラスムギ(Avena sativa)、オリーブ(Olea europaea)、タマネギ(Allium cepa var. cepa)、オレンジ(Citrus sinensis)ササゲ(Vigna unguiculata)、アラスカエンドウ(Pisum sativum)、モモ(Prunus persica)セイヨウナシ(Pyrus communis)、コショウ(Piper nigrum)、ハラペーニョ(Capsicum annuum var. annuum)、パインアップル(Ananas comosus)、サツマイモ(Ipomoea batatas)、ジャガイモ(Solanum tuberosum)、イチゴ(Rubus idaeus var. idaeus)、イネ(Oryza sativa)、ライムギ(Secale cereale)、ゴマ(Sesamum orientale(indicum))、ダイズ(Glycine max)、ホウレンソウ(Spinacia oleracea)、ズッキーニ(Cucurbita pepo var. melopepo)、チリイチゴ(Fragaria chiloensis)、トマト(Lycopersicon esculentum(lycopersicum))、カブ(Brassica rapa var. rapa)、バニラ(Vanilla planifolia)、スイカ(Citrullus lanatus var. lanatus)及びコムギ(Triticum aestivum)などの、しかし限定されない植物食物;
ウシ(Bos taurus)ヒツジ(Ovis aries)及びイノシシ(Sus scrofa)などの、しかし限定されない動物性食品;
ニワトリ(Galius gailus)製品及びシチメンチョウ(シチメンチョウ(Meleagris gallopavo))製品などの、しかし限定されない家禽製品;
ウシカゼイン及びウシ乳などの、しかし限定されない日常的製品;
ワタ(Gossypium hirsutum)、フラックス(Linum usitatissimum)、セネガルアカシア(Acacia senegal)、カラヤガム(Sterculia urens)、トラガント(Astragalus gummifer)Ceibapentandra)、ニオイアイリス(Iris germanica var. florentina)、シルバーレース(Chrysanthemum cinerariifolium)、カイコ(Bombyx mori)及びタバコ(Nicotiana tabacum)などの、しかし限定されない種々のアレルゲン;
オオムギ粒子ダスト、トウモロコシ粒子ダスト、ハウスダスト、マットレスダスト、カラスムギ粒子ダスト、コムギ粒子ダスト及びカバーダストなどの、しかし限定されないダスト。
本明細書に使用され、及び特に明記しない限り、「本発明の免疫調節性化合物」及び「IMiDs(登録商標)(Celgene 社)」という用語は、LPSで誘導される単球TNF-α、IL-1β、IL-12、IL-6、MIP-1α、MCP-1、GM-CDF、G-CSF及びCOX-2産生を阻害する特定の小有機分子を包含する。具体的免疫調節性化合物は、後述する。
TNF-αは、急性炎症の間にマクロファージ及び単球によって産生される炎症性サイトカインである。TNF-αは、多様な範囲の細胞内でシグナリングイベントの原因となる。特定の理論によって限定されないが、本発明の免疫調節性化合物によって及ぼされる生物学的効果の1つは、骨髄性細胞TNF-α産生の減少である。本発明の免疫調節性化合物は、TNF-αmRNAの分解を増強し得る。
X及びYの一方はC=Oであり、かつX及びYの他方はC=O又はCH2であり;
(i)他方のR1、R2、R3及びR4のそれぞれは、独立してハロ、1〜4炭素原子のアルキル、若しくは1〜4炭素原子のアルコキシであるか、又は(ii)R1、R2、R3及びR4の1つは-NHR5であり、かつR1、R2、R3及びR4の残りは水素であり;
R5は、水素、又は1〜8炭素原子のアルキルであり;
R6は、水素、1〜8炭素原子のアルキル、ベンジル又はハロであり;
ただし、X及びYがC=Oであり、及び(i)R1、R2、R3及びR4のそれぞれがフルオロであるか、又は(ii)R1、R2、R3又はR4の1つがアミノである場合、R6が水素以外であることを条件とする。
X及びYの一方はC=Oであり、かつ他方は、CH2又はC=Oであり;
R1は、H、(C1-C8)アルキル、(C3-C7)シクロアルキル、(C2-C8)アルケニル、(C2-C8)アルキニル、ベンジル、アリール、(C0-C4)アルキル-(C1-C6)ヘテロシクロアルキル、(C0-C4)アルキル-(C2-C5)ヘテロアリール、C(O)R3、C(S)R3、C(O)OR4、(C1-C8)アルキル-N(R6)2、(C1-C8)アルキル-OR5、(C1-C8)アルキル-C(O)OR5、C(O)NHR3、C(S)NHR3、C(O)NR3R3'、C(S)NR3R3'又は(C1-C8)アルキル-O(CO)R5であり;
R2は、H、F、ベンジル、(C1-C8)アルキル、(C2-C8)アルケニル又は(C2-C8)アルキニルであり;
R3及びR3'は、独立して、(C1-C8)アルキル、(C3-C7)シクロアルキル、(C2-C8)アルケニル、(C2-C8)アルキニル、ベンジル、アリール、(C0-C4)アルキル-(C1-C6)ヘテロシクロアルキル、(C0-C4)アルキル)-(C2-C5)ヘテロアリール、(C0-C8)アルキル-N(R6)2、(C1-C8)アルキル−OR5、(C1-C8)アルキル-C(O)OR5、(C1-C8)アルキル-O(CO)R5、又はC(O)OR5であり;
R4は、(C1-C8)アルキル、(C2-C8)アルケニル、(C2-C8)アルキニル、(C1-C4)アルキル-OR5、ベンジル、アリール、(C0-C4)アルキル-(C1-C6)ヘテロシクロアルキル、又は(C0-C4)アルキル-(C2-C5)ヘテロアリールであり;
R5は、(C1-C8)アルキル、(C2-C8)アルケニル、(C2-C8)アルキニル、ベンジル、アリール、又は(C2-C5)ヘテロアリールであり;
R6のそれぞれの存在は、独立して、H、(C1-C8)アルキル、(C2-C8)アルケニル、(C2-C8)アルキニル、ベンジル、アリール、(C2-C5)ヘテロアリール若しくは(C0-C8)アルキル-C(O)O-R5であるか、又はR6基は、連結してヘテロシクロアルキル基を形成することができ;
nは、0又は1であり;及び、
*は、キラル炭素中心を表す。
R2は、H又は(C1-C8)アルキルであり;及び、
R3は、(C1-C8)アルキル、(C3-C7)シクロアルキル、(C2-C8)アルケニル、(C2-C8)アルキニル、ベンジル、アリール、(C0-C4)アルキル-(C1-C6)ヘテロシクロアルキル、(C0-C4)アルキル-(C2-C5)ヘテロアリール、(C5-C8)アルキル-N(R6)2;(C0-C8)アルキル-NH-C(O)O-R5;(C1-C8)アルキル-OR5、(C1-C8)アルキル-C(O)OR5、(C1-C8)アルキル-O(CO)R5、又はC(O)OR5であり;並びにその他の変数は、同じ定義を有する。
式IIのその他の具体的化合物において、R2は、H又は(C1-C4)アルキルである。
式IIのその他の具体的化合物において、R1は、(C1-C8)アルキル又はベンジルである。
式IIのその他の具体的化合物において、R1は、H、(C1-C8)アルキル、ベンジル、CH2OCH3、CH2CH2OCH3又は
式IIのその他の具体的化合物において、R3は、(C0-C4)アルキル-(C2-C5)ヘテロアリール、(C1-C8)アルキル、アリール、又は(C0-C4)アルキル-OR5である。
式IIのその他の具体的化合物において、ヘテロアリールは、ピリジル、フリル又はチエニルである。
式IIのその他の具体的化合物において、R1は、C(O)OR4である。
式IIのその他の具体的化合物において、C(O)NHC(O)のHは、(C1-C4)アルキル、アリール又はベンジルで置換することができる。
X及びYの一方はC=Oであり、かつ他方はCH2又はC=Oであり;
Rは、H又はCH2OCOR'であり;
(i)他方のR1、R2、R3及びR4のそれぞれは、独立して、ハロ、1〜4炭素原子のアルキル若しくは1〜4炭素原子のアルコキシであるか、又は(ii)R1、R2、R3及びR4の1つはニトロ若しくは-NHR5であり、かつR1、R2、R3及びR4の残りは水素であり;
R5は、水素又は1〜8炭素原子のアルキルであり;
R6は、水素、1〜8炭素原子のアルキル、ベンゾ、クロロ又はフルオロであり;
R'は、R7-CHR10-N(R8R9)であり;
R7は、m-フェニレン若しくはp-フェニレン又は-(CnH2n)-であり、式中nは0〜4の値を有し;
他方の独立して組み込まれるR8及びR9のそれぞれは、水素若しくは1〜8炭素原子のアルキルであるか、又は一緒になったR8及びR9は、テトラメチレン、ペンタメチレン、ヘキサメチレン若しくは-CH2CH2X1CH2CH2-であって、式中X1は、-O-、-S-又は-NH-であり;
R10は、水素、8炭素原子のアルキル又はフェニルであり;及び
*は、キラル炭素中心を表す。
X及びYの一方は、C=Oであり、かつX及びYの他方はC=O又はCH2であり;
(i)他方のR1、R2、R3及びR4のそれぞれは、独立して、ハロ、1〜4炭素原子のアルキル若しくは1〜4炭素原子のアルコキシであるか、又は(ii)R1、R2、R3及びR4の1つは、-NHR5であり、かつR1、R2、R3及びR4の残りは、水素であり;
R5は、水素又は1〜8炭素原子のアルキルであり;
R6は、水素、1〜8炭素原子のアルキル、ベンゾ、クロロ又はフルオロであり;
R7は、m-フェニレン若しくはp-フェニレン又は-(CnH2n)-であって、式中nは、0〜4の値を有し;
他方の独立して組み込まれるR8及びR9のそれぞれは、水素若しくは1〜8炭素原子のアルキルであるか、又は一緒になったR8及びR9は、テトラメチレン、ペンタメチレン、ヘキサメチレン若しくは-CH2CH2X1CH2CH2-であって、式中X1は、-O-、-S-又は-NH-であり;
R10は、水素、8炭素原子のアルキル又はフェニルである。
X及びYの一方はC=Oであり、かつX及びYの他方はC=O又はCH2であり;
(i)他方のR1、R2、R3及びR4のそれぞれは、独立して、ハロ、1〜4炭素原子のアルキル若しくは1〜4炭素原子のアルコキシであるか、又は(ii)R1、R2、R3及びR4の1つは、ニトロ又は保護されたアミノであり、かつR1、R2、R3及びR4の残りは、水素であり;及び、
R6は、水素、1〜8炭素原子のアルキル、ベンゾ、クロロ又はフルオロである。
X及びYの一方はC=Oであり、かつX及びYの他方はC=O又はCH2であり;
(i)他方のR1、R2、R3及びR4のそれぞれは、独立して、ハロ、1〜4炭素原子のアルキル若しくは1〜4炭素原子のアルコキシであるか、又は(ii)R1、R2、R3及びR4の1つは、-NHR5であり、かつR1、R2、R3及びR4の残りは、水素であり;
R5は、水素、1〜8炭素原子のアルキル、又はCO-R7-CH(R10)NR8R9であって、式中R7、R8、R9及びR10の各々は、本明細書に定義したとおりであり;及び
R6は、水素、1〜8炭素原子のアルキル、ベンゾ、クロロ又はフルオロである。
X及びYの一方はC=Oであり、かつX及びYの他方はC=O又はCH2であり;
R6は、水素、1〜8炭素原子のアルキル、ベンジル、クロロ又はフルオロであり;、
R7は、m-フェニレン若しくはp-フェニレン又は-(CnH2n)-であり、式中nは、0〜4の値を有し;
他方の独立して組み込まれるR8及びR9のそれぞれは、水素若しくは1〜8炭素原子のアルキルであるか、又は一緒になったR8及びR9は、テトラメチレン、ペンタメチレン、ヘキサメチレン若しくは-CH2CH2X1CH2CH2-であって、式中X1は、-O-、-S-又は-NH-であり;
R10は、水素、1〜8炭素原子のアルキル又はフェニルである。
Yは、酸素又はH2であり、及び、
他方のR1、R2、R3及びR4のそれぞれは、独立して、水素、ハロ、1〜4炭素原子のアルキル、1〜4炭素原子のアルコキシ、又はアミノである。
Yは、酸素又はH2であり、
最初のR1及びR2は、ハロ、アルキル、アルコキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シアノ又はカルバモイルであり、最初のR1及びR2の第2番目は、独立して水素、ハロ、アルキル、アルコキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シアノ又はカルバモイルであり、及び、
R3は、水素、アルキル又はベンジルである。
最初のR1及びR2は、ハロ、1〜4炭素原子のアルキル、1〜4炭素原子のアルコキシ、それぞれのアルキルが1〜4炭素原子のものであるジアルキルアミノ、シアノ又はカルバモイルであり;
最初のR1及びR2の第2番目は、独立して水素、ハロ、1〜4炭素原子のアルキル、1〜4炭素原子のアルコキシ、アルキルが1〜4炭素原子のものであるアルキルアミノ、それぞれのアルキルが1〜4炭素原子のものであるジアルキルアミノ、シアノ又はカルバモイルであり;及び、
R3は、水素、1〜4炭素原子のアルキル又はベンジルである。具体例には、1-オキソ-2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-4-メチルイソインドリンを含むが、限定されない。
最初のR1及びR2は、ハロ、1〜4炭素原子のアルキル、1〜4炭素原子のアルコキシ、それぞれのアルキルが1〜4炭素原子のものであるジアルキルアミノ、シアノ又はカルバモイルであり;
最初のR1及びR2の第2番目は、独立して水素、ハロ、1〜4炭素原子のアルキル、1〜4炭素原子のアルコキシ、アルキルが1〜4炭素原子のものであるアルキルアミノ、それぞれのアルキルが1〜4炭素原子のものであるジアルキルアミノ、シアノ又はカルバモイルであり;及び、
R3は、水素、1〜4炭素原子のアルキル又はベンジルである。
X1及びX2の一方はニトロ又はNH-Zであり、かつX1及びX2の他方は、水素であり;他方のR1及びR2のそれぞれは、独立してヒドロキシ又はNH-Zであり;
R3は、1〜6炭素のアルキル、ハロ又は水素であり;
Zは、水素、フェニル、1〜6炭素のアシル、又は1〜6炭素のアルキルであり;及び、
nは、O、1又は2の値を有し;及び、
-COR2 及び-(CH2)nCOR1が異なる場合、C*で示された炭素原子は、キラリティーの中心を構成する。
X1及びX2の一方は、1〜6炭素のアルキルであり;
他方のそれぞれのR1及びR2は、それぞれ独立してヒドロキシ又はNH-Zであり;、
R3は、1〜6炭素のアルキル、ハロ又は水素であり;
Zは、水素、フェニル、1〜6炭素のアシル、又は1〜6炭素のアルキルであり;及び、
nは、O、1又は2の値を有し;及び、
-COR2 及び-(CH2)nCOR1が異なる場合、C*で示された炭素原子は、キラリティーの中心を構成する。
*で示された炭素原子は、キラリティーの中心を構成し;
Xは、-C(O)-又は-CH2-であり;
R1は、1〜8炭素原子のアルキル又は-NHR3であり;
R2は、水素、1〜8炭素原子のアルキル、又はハロゲンであり;及び、
R3は、水素、
非置換、又は1〜8炭素原子のアルコキシ、ハロ、アミノ若しくは1〜4炭素原子のアルキルアミノで置換の1〜8炭素原子のアルキル、
3〜18炭素原子シクロアルキル、
非置換、又は1〜8炭素原子のアルキル、1〜8炭素原子のアルコキシ、ハロ、アミノ若しくは1〜4炭素原子のアルキルアミノで置換のフェニル、
非置換、又は1〜8炭素原子のアルキル、1〜8炭素原子のアルコキシ、ハロ、アミノ若しくは1〜4炭素原子のアルキルアミノで置換のベンジル、或いは-COR4であり、式中、
R4は、水素、
非置換、又は1〜8炭素原子のアルコキシ、ハロ、アミノ若しくは1〜4炭素原子のアルキルアミノで置換の1〜8炭素原子のアルキル、
3〜18炭素原子のシクロアルキル、
非置換、又は1〜8炭素原子のアルキルハロ、1〜8炭素原子のアルコキシ、アミノ若しくは1〜4炭素原子のアルキルアミノで置換のフェニル、又は、
非置換、又は1〜8炭素原子のアルキル、1〜8炭素原子のアルコキシ、ハロ、アミノ若しくは1〜4炭素原子のアルキルアミノで置換のベンジルである。
本発明は、本明細書に記述した本発明の免疫調節性化合物を含む投薬計画を使用する種々の障害を治療、及び/又は予防(例えば、ワクチン接種などの予防的処置)する方法を包含する。
一つの実施態様において、本発明は、癌の治療又は予防を包含する。本発明の方法を使用して治療、又は防止することができる癌の例には、上記第5.1.2節に記述したものを含む。一部の実施態様において、本発明の方法を使用して治療、又は予防される癌は、転移性である。その他の実施態様において、本発明の方法を使用して治療、又は予防することができる具体的癌は、肉腫、癌腫、黒色腫、リンパ腫及び白血病である。
本発明によって包含される方法には、1つ以上の免疫調節性化合物又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、立体異性体若しくはプロドラッグを、免疫原又はアレルゲンに対する曝露又は投与より前に、対象(例えば、ヒト)に対して投与することを含む。
任意の投与経路を使用してよい。例えば、免疫調節性化合物は、経口的、非経口的、経皮的、直腸、舌下、粘膜又は経鼻的に投与することができる。加えて、免疫調節性化合物は、医薬組成物及び/又は単位剤形の形態で投与することができる。適切な剤形には、カプセル、錠剤(迅速に溶解する錠剤及び遅放性錠剤を含む)、粉末、シロップ、経口懸濁液及び非経口投与のための溶液を含むが、限定されない。医薬組成物は、1つ以上の医薬として許容し得る賦形剤を含んでいてもよい。例えば、Roweらの文献、医薬賦形剤のハンドブック、第4版(Handbook of Pharmaceutical Excipients, 4th Ed)(2003)(その全体が引用により本明細書に組み込まれる)を参照されたい。加えて、本発明の免疫調節性化合物は、キットに含まれてもよく、これは、免疫原又はアレルゲン、1つ以上のその他の活性成分及び投与のための装置及び説明書を含んでいてもよい。その他の成分(例えば、免疫原、アレルゲン及びその他の活性成分)が本発明の免疫調節性化合物と同じ製剤に、又は別々の製剤に含まれていてもよい。
(6.1 調節性T細胞に対するIMiDsの効果)
単離されたTregが抗CD3 mAbで活性化されたCD4+CD25-細胞を抑制する能力のアッセイ法を行った。結果は、 Tregを、4-(アミノ)-2-(2(6-ジオキソ(3-ピペリジル))-イソインドリン-1,3-ジオン(アクチミド(Actimid)(商標))及び3-(4-アミノ-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル)-ピペリジン-2,6-ジオン(レナリドマイド:lenalidomide)と共に予めインキュベートすると、これらの細胞の抑制機能を阻害することを示したが、サリドマイドでは示さなかった。これらの化合物による、調節性T細胞の機能及び産生の阻害は、細胞に対するIMiDsの細胞傷害又はアポトーシスのいずれの効果のためではないことが示されが、機能の阻害は、CTLA4+CD25highCD4+細胞におけるFOXP3発現における減少と関連していた。
調節性T細胞を、Dynal調節性T細胞単離キットによって単離し、様々な濃度の免疫調節性の化合物(アクチミド(Actimid)(商標)又はレナリドマイド)又はDMSOで24時間処理した。細胞を洗浄して、これも調節性T細胞単離キットによって単離したCD25-CD4+細胞と共に1:2の比率でインキュベートした。結果は、CD25-細胞と共にインキュベートしたDMSO処理したCD25+細胞から得られたcpmと比較した増殖の変化の平均として表わしてある。図2に示したように、試験したIMiDsでのCD25+CD4+細胞の前処理により、DMSO処理したCD4+CD25+細胞と比較して、CD25+CD4+細胞の存在下におけるCD25-細胞の増殖が有意に増加した。サリドマイドは、これらのアッセイ条件下で、ほとんど効果を示さなかった。結果は、試験したIMiDsが、調節性T細胞の抑制活性を低減又は阻害することを示唆する。
CD4+CD25+細胞を、様々な濃度のDMSO、アクチミド(Actimid)(商標)、レナリドマイド又はサリドマイドと共に24時間インキュベートし、次いでRPMI培地で2回洗浄した。細胞をCD152-PE、CD4-PERCP及びCD25-APCで染色した。細胞内Foxp3染色及びCD 152染色は、CD4+CD25+細胞を透過化処理した後に行った。結果は、CD4+CD25+集団又はCD4+CD25-集団におけるFoxp3の発現の割合として表した。図3に示したように、IMiDsで前処理した細胞は、Foxp3発現の阻害を示し、その一方で、DMSO及びサリドマイドは、ほとんど効果を示さなかった。結果は、試験したIMiDsによるTreg細胞の阻害は、該化合物がFoxp3発現を阻害する能力と関連し得ることを示している。
PBMCを150 U/mlのIL-2で処理した。また、いくつかの培養細胞を、アクチミド(Actimid)(商標)又はレナリドマイドで処理した。細胞をCD25-FITC/CD152-PE/CD4-PerCP/NKG2D-APCで染色して、FACSCaliburを使用して解析した。図4に示したように、CD4、CD25high、CD152high発現細胞のレベルは、無処置群と比較して、IMiDで前処理した群において減少した。結果は、本発明のIMiDsが、また、調節性T細胞のレベルを減少させること、又はこのような細胞の増殖を阻害することを示唆している。
リツキシマブ耐性株化細胞(RRCL)を、リツキシマブ(2R)単独又はヒト補体(4RH)と共に、用量を増大するようにRaji細胞への慢性暴露によって産生した。抗体依存的細胞傷害活性(ADCC)及び補体媒介型細胞傷害性(CMC)を含む機能的アッセイ法を行って、リツキシマブに対する耐性を証明した。RRCLに対するPBMCのレナリドマイドによるプライミング効果を研究するために、健常人ドナー由来の末梢血単核細胞を、DMSO又はレナリドマイドと共に(10又は20μg/mlの終濃度にて)、IL-2(20 IU/ml)の存在下又は非存在下において、5% CO2にて37℃で5日間培養した。親Raji及びRRCL(2R及び4RH)を51Crで標識し、IMiD又は対照で刺激したPBMC(エフェクター:ターゲット比率は40:1)の存在下においてリツキシマブ又はトラスツズマブ(20μg/mlでのアイソタイプ対照)に対して曝露した。51Cr放出を測定して、溶解の割合を算出した。統計的相違は、カイ二乗検定によって解析した。
NHL腫瘍細胞に対するIMiDsの直接の効果を、IMiDs単独で、又は抗CD20抗体B 1若しくはリツキサンと組み合わせてRaji細胞に処理することによって試験した。IMiD 1単独では、Raji細胞において10μMにて増殖の40%阻害までを生じさせ、それはG1停止に相当した。B1との組み合わせでは、アクチミド(Actimid)(商標)が10μMにてわずかな相加作用を示し、その一方で、レナリドマイドの効果は、10μMまでで最小であった。リツキサンとの組み合わせでは、アクチミド(Actimid)(商標)が10μMにてわずかな相加作用を示し、レナリドマイドは、50μMにて同じ効果を示した。
成長因子と組み合わせてエキソビボで造血幹細胞(HSC)の増殖を増強するIMiDsの能力を試験した。本発明のIMiDsは、無血清系においてCD34+細胞の増殖を劇的に増強して、培養14日後に100倍の増殖にまで達したことが示された。加えて、本発明のIMiDsは、より未成熟な表現型であるCD34+CD38-細胞の優先的な増殖を可能にした。
IMiDsは、試験した全ての供与源:骨髄、臍帯血及び末梢血(安定状態又はG-CSF起動した状態)由来のHSCにおいて同様の活性を示した。また、IMiDsは、凍結した臍帯血単位から単離されたCD34+細胞を効率的に増殖させることができることが示された。
IMiDsで増殖させたCD34+細胞の全体的な遺伝子発現(アフィメトリクス)解析により、本発明のIMiDsが細胞分化、細胞接着及び細胞自己複製に関与するいくつかの遺伝子を調整することが明らかになった。また、本発明のIMiDsは、免疫応答及び抗原提示に関与する多くの遺伝子をアップレギュレートした。
T細胞分化に対するIMiDsの効果を、種々の方法を使用して調査した。抗CD3刺激と組み合わせて、本発明のIMiDは、刺激後4時間にて、T-bet RNA転写の増強を介して、Th1転写因子であるT-betの発現を直接増加させることが証明された。また、Th2転写因子であるGATA-3の発現の同時的減少も観察された。IMiDによる2つの重要な転写因子の制御は、ヒトナイーブCD4 +T細胞のTh 1分化を支持する。IMiDによるT-betの増強は、抗CD3単独での処理と比較して、T-betのチロシンリン酸化の増加、IL-12Rβ2の発現の増加及びIFN-γ産生の増加を生じた。
Gab1、Gab2及びGab3を含むGabタンパク質は、RTKシグナル伝達に関与するリン酸化チロシンで調節される足場分子の増大しつつあるファミリーを含む。B細胞におけるGab 1のリン酸化は、PI3-キナーゼ活性及び細胞増殖と関連する。Gab1は、B細胞において発現される一方、Gab2のみがT細胞において発現される。Gab2は、TCR活性化においてZAP-70によってチロシンリン酸化されるが、これは、Shp-2依存的メカニズムを介してTCRシグナリングのネガティブ制御因子として機能する。T細胞におけるGab2の過剰発現は、IL-2産生の阻害を生じる(Yamasakiらの論文、J. Biol. Chem.(2001))。抗CD3/CD28刺激したJurkat T細胞におけるGab2リン酸化及び活性化に対するレナリドマイドの効果を調べた。レナリドマイドは、T細胞の共刺激及びIL-2産生の増強と相関した様式で、Gab2リン酸化を用量依存的に阻害した(約1μMにておよそ50%の阻害である)。従って、この結果は、レナリドマイドの作用メカニズムが、抗CD3/CD28刺激したT細胞におけるGab2のリン酸化の阻害と一致していることを示す。
(6.7.1 材料及び方法)
IL-2及びIPP±IMiDsで刺激したPBMC標品の表現型のタイピング:毎週、PBMC標品を得て、IL-2及びIPP(それぞれ、150単位/ml及び10μM)で処理した。γδTCR及びNKG2Dの発現は、3週の期間にわたってFACSによって測定した。
γδT細胞の生成:PBMC標品は、毎週、IL-2(150単位/ml)及びIPP(25μM)で処理した。培養を分けて、新鮮なIL-2及びIPPを毎週補充し、%γδTCR陽性細胞をFACSによって測定した。3〜4週後に、CD4+及びCD8+ダイナルビーズを使用してネガティブ磁気分離によって精製して、IL-2中で維持した。
PBMCを25μM IPPの単一用量で処理し、次いで150 U/mlのIL-2を毎週処理した。加えて、いくつかの培養を10μM アクチミド(Actimid)(商標)又はレナリドマイドで処理した。IL-2処理細胞は、CD25 FITC/CD4 PE/CD3 PerCP/NKG2D APCで染色し、IL-2及びIPP処理細胞は、γδTCR FITC/αβTCR PE/CD3 PerCP/NKG2D APCで染色し、FACSCaliburを使用して解析した。
図5に示したように、本発明の免疫調節性化合物で処理した細胞は、より高いγδT細胞及びNKG2D発現を示した。本結果は、本発明の免疫調節性化合物が、IL-2及びIPPで活性化されたPMBCにおいてγδT細胞及びNKG2Dの発現を増強することを示す。
γδT細胞を25μM IPPの単一用量で処理し、31日間150 U/mlのIL-2で毎週処理した。次いで、細胞は、未処置のままか、又はアクチミド(Actimid)(商標)、IPP、若しくはアクチミド(Actimid)(商標)及びIPPの組み合わせで処理した。アポトーシスは、種々の時点でのアネキシンV PE及び7-AADによる細胞の染色及びFACSCaliburを使用した解析によって評価した。アネキシンV PE陰性/7-AAD陰性細胞は、「生存」を示し、アネキシンV PE陽性/7-AAD陰性は、「初期アポトーシス」を示し、アネキシンV PE陽性/7-AAD陽性は、「アポトーシス後期」を示し、及びアネキシンV PE陰性/7-AAD陽性は、「死滅した」ことを示した。
図6に示したように、アクチミド(Actimid)(商標)は、IPPの有無にかかわらず、γδT細胞におけるアポトーシスに対して保護を示した。この結果は、本発明の免疫調節性化合物が、γδT細胞のアポトーシスに対して保護することを示唆する。
IFN-γ、TNF-α及びIL-4に対するアクチミド(Actimid)(商標)の効果を、新たに調製したγδT細胞及びIPPで刺激したγδT株化細胞において調べた。図7Aに示したように、アクチミド(Actimid)(商標)は、新たに調製したPMBC集団内に由来のTCRγδ細胞において、IFN-γ及びTNF-αの両方の産生を増強した。加えて、図7Bに示したように、アクチミド(Actimid)(商標)は、IPPで刺激したγδT細胞において、IFN-γの産生を増強したが、IL-4を増強しなかった。本結果は、本発明の免疫調節性化合物が、IFN-γ及びTNF-αの産生を刺激するが、IL-4の産生を刺激しないことを示す。
パミドロン酸で前処理したか(図8B)、又はしていない(図8A)腫瘍細胞を、図8に示すように、種々のγδT細胞に対する腫瘍(RPMI-8226 MM)比率でインキュベートした。細胞のいくつかは、アクチミド(Actimid)(商標)によって更に処理した。細胞内IFN-γ産生は、フローサイトメトリーによって測定した。
図8A及び8Bに示したように、アクチミド(Actimid)(商標)は、γδT細胞によるIFN-γ産生を増大させた。IFN-γ産生は、γδT細胞に対する腫瘍比率の増加と共に増加した。本結果は、本発明の免疫調節性化合物が、γδT細胞によるIFN-γの産生を増強させ、その効果はγδT細胞に対する腫瘍比率の増加に応答して増加することを示す。
γδT細胞を25μM IPPの単一用量で処理し、22日間150 U/mlのIL-2で毎週処理した。RPMI-8226標的細胞を50μMパミドロン酸と共に一晩インキュベートし、次いで、3 MBq 51Crで処理した。標的細胞及びエフェクター細胞を新鮮なアクチミド(Actimid)(商標)と共に様々な比率でインキュベートし、クロムの放出を4時間後にアッセイした。また、いくつかのウェルに、アクチミド(Actimid)(商標)を、IL-2及びIPPでの22日の前処理の間(図9A)、又はちょうど4時間のクロム放出アッセイの間(図9B)に添加した。
健常者ドナー及び多発性骨髄腫(MM)由来の高度に精製された初代培養の不変NKT(iNKT)株化細胞の確立を試験して、iNKT細胞に対するIMiD 2の効果を更に探索した。末梢血又は骨髄単核細胞に由来するiNKT細胞を抗TCRVα24mAb又は抗6B11mAbで濃縮して、α-GalCer負荷した樹状細胞による数回の刺激によってさらに増殖させた。表現型解析により、増殖させたiNKT株化細胞において95%の純度を確認した。健常者ドナーとMM患者との間のiNKT細胞において、有意な表現型の相違は観察されなかった。
iNKT細胞の大多数はCD161及びCD28を発現したが、CD56の発現は非常に低レベルであった。抗CD3又はα-GalCer負荷した樹状細胞刺激の後に、iNKT細胞は、3H-TdR取り込みアッセイによって測定される強力な増殖活性、及びELISAによって測定されるIFN-γの産生を示した。
2中心の、ランダム化した二重盲検プラセボ対照試験をデザインする。単一用量のB型肝炎ワクチンを対象に投与する。IMiD又は偽薬をワクチンの7日前に、及び7日後に64人の患者に投与する。免疫解析のための血液試料の収集は、IMiD投与の開始の前に、ワクチン接種時に、及びワクチン接種後7、14及び28日後に行う。安全性の評価は、研究薬物の最終日の14日目に行う。
レナリドマイド治療のために選択される任意の悪性腫瘍をもつ患者に、この研究への参加を求める。レナリドマイド治療のために選択された患者のための投薬サイクルは、毎日25 mgのレナリドマイドを用いる3週の投薬、続いて投薬なしを1週、続いて更に3週の投薬、この繰り返しである。最初のレナリドマイド(25 mg/用量)の投与前の1時間〜24時間の時点、及び投薬の21日及び49日後に、40 mlの血液の試料をヘパリンチューブに、及び5 mlを血清チューブに回収する。
ヘパリンチューブの血液は、ヒストパキュー(histopaque)上に重ね、600 gにて25分間回転させバフィーコートを分離する。末梢血単核細胞及び悪性血液細胞を含むバフィーコートを単離する。単離した細胞を以下の手順に供する。
それぞれの患者から新たに単離されたPBMCの優性表現型を解析して、調節性T細胞表現型のものである患者の細胞(CD4+CD25+陽性細胞、FOXP3及びCTLA-4についても陽性に染色される)の割合を測定する。
(6.10.2 患者PBMCからのCD4+CD25+細胞の単離)
CD4+CD25+細胞及びCD4+CD25-細胞は、標準的磁気ビーズキット(Invitrogen社)を使用して、患者のPBMCから単離する。抗CD3刺激によるCD4+CD25-細胞増殖を阻害するCD4+CD25+細胞のインビトロでの能力を評価する。
(6.10.3 血清の解析)
明細書に記述した方法、並びに当該技術分野において周知のものを使用して、TGF-β、IL-10、IL-4、IL-6、IFN-γ及びTNF-αの濃度について血清を解析する。
上記の本発明の実施態様は、単に例証のみであることを意図し、当業者であれば、ルーチン試験のみを使用して、具体的化合物、材料及び手順の多数の均等物を認識するであろうし、又は確認することができるであろう。全てのこのような均等物は、本発明の範囲内であるとみなされ、添付の特許請求の範囲に包含される。
Claims (52)
- 調節性T細胞の免疫抑制活性を低減又は阻害する方法であって、前記調節性T細胞を、このような抑制活性の低減又は阻害のために十分な時間、免疫調節性化合物と接触させることを含む、前記方法。
- 対象において免疫原による免疫応答の増強を誘発する方法であって、前記対象に対して免疫原を導入する前に、前記対象に免疫調節性化合物を投与することを含む、前記方法。
- 前記免疫調節性化合物が、免疫原の導入の約10日〜約12時間前に投与される、請求項2記載の方法。
- 前記免疫調節性化合物が、免疫原の導入の約7日〜約12時間前に投与される、請求項2記載の方法。
- 前記免疫調節性化合物が、免疫原の導入の約5日〜約1日前に投与される、請求項2記載の方法。
- 前記免疫調節性化合物が、免疫原の導入の約3日〜約1日前に投与される、請求項2記載の方法。
- 免疫原の導入後における免疫調節性化合物の第2の投与を更に含む、請求項2記載の方法。
- 前記免疫調節性化合物が、免疫原の導入の約12時間〜約10日後に投与される、請求項7記載の方法。
- 前記免疫調節性化合物が、免疫原の導入の約12時間〜約7日後に投与される、請求項7記載の方法。
- 前記免疫調節性化合物が、免疫原の導入の約1日〜約5日後に投与される、請求項7記載の方法。
- 前記免疫調節性化合物が、免疫原の導入の約1日〜約3日後に投与される、請求項7記載の方法。
- 前記免疫原がワクチンとして導入される、請求項2記載の方法。
- 前記ワクチンが図1に収載されたワクチンである、請求項12記載の方法。
- 対象における癌ワクチンに対する免疫応答を増強する方法であって、前記対象に対する前記ワクチンの投与の前に、前記対象に免疫調節性化合物を投与することを含む、前記方法。
- 前記免疫調節性化合物が、前記ワクチンの投与の約10日〜約12時間前に投与される、請求項14記載の方法。
- 前記免疫調節性化合物が、前記ワクチンの投与の約7日〜約12時間前に投与される、請求項14記載の方法。
- 前記免疫調節性化合物が、前記ワクチンの投与の約5日〜約1日前に投与される、請求項14記載の方法。
- 前記免疫調節性化合物が、前記ワクチンの投与の約3日〜約1日前に投与される、請求項14記載の方法。
- 前記ワクチンの投与後における免疫調節性化合物の第2の投与を更に含む、請求項14記載の方法。
- 前記免疫調節性化合物が、前記ワクチンの投与の約12時間〜約10日後に投与される、請求項19記載の方法。
- 前記免疫調節性化合物が、前記ワクチンの投与の約12時間〜約7日後に投与される、請求項19記載の方法。
- 前記免疫調節性化合物が、前記ワクチンの投与の約1日〜約5日後に投与される、請求項19記載の方法。
- 前記免疫調節性化合物が、前記ワクチンの投与の約1日〜約3日後に投与される、請求項19記載の方法。
- 前記ワクチンが、肉腫、癌腫、黒色腫、リンパ腫及び白血病に対するワクチンである、請求項14又は19記載の方法。
- 前記ワクチンが、抗原修飾された樹状細胞ワクチン、ペプチドワクチン、腫瘍細胞全体ワクチン又はウイルスベクターワクチンである、請求項14又は19記載の方法。
- 請前記ワクチンが表1〜4に収載されたワクチンである、請求項25記載の方法。
- 対象において感染症に対するワクチンへの免疫応答を増強する方法であって、前記対象に対するワクチンの投与の前に、前記対象に免疫調節性化合物を投与することを含む、前記方法。
- 前記免疫調節性化合物が、前記ワクチンの投与の約10日〜約12時間前に投与される、請求項27記載の方法。
- 前記免疫調節性化合物が、前記ワクチンの投与の約7日〜約12時間前に投与される、請求項27記載の方法。
- 前記免疫調節性化合物が、前記ワクチンの投与の約5日〜約1日前に投与される、請求項27記載の方法。
- 前記免疫調節性化合物が、前記ワクチンの投与の約3日〜約1日前に投与される、請求項27記載の方法。
- 前記ワクチンの投与後における免疫調節性化合物の第2の投与を更に含む、請求項27記載の方法。
- 前記免疫調節性化合物が、前記ワクチンの投与の約12時間〜約10日後に投与される、請求項32記載の方法。
- 前記免疫調節性化合物が、前記ワクチンの投与の約1日〜約7日後に投与される、請求項32記載の方法。
- 前記免疫調節性化合物が、前記ワクチンの投与の約1日〜約5日後に投与される、請求項32記載の方法。
- 前記免疫調節性化合物が、前記ワクチンの投与の約1日〜約3日後に投与される、請求項32記載の方法。
- 前記感染症が、ウイルス、細菌、真菌及び寄生虫によって引き起こされる疾患である、請求項27又は32記載の方法。
- 前記感染症がB型肝炎である、請求項37記載の方法。
- 対象においてアレルゲンによるアレルギー反応の減少を誘発する方法であって、アレルゲンに対する前記対象の曝露の前に、前記患者に免疫調節性化合物を投与することを含む、前記方法。
- 前記免疫調節性化合物が、アレルゲンに対する前記対象の曝露の約10日〜約12時間前に投与される、請求項39記載の方法。
- 前記免疫調節性化合物が、アレルゲンに対する前記対象の曝露の約7日〜約12時間前に投与される、請求項39記載の方法。
- 前記免疫調節性化合物が、アレルゲンに対する前記対象の曝露の約5日〜約1日前に投与される、請求項39記載の方法。
- 前記免疫調節性化合物が、アレルゲンに対する前記対象の曝露の約3日〜約1日前に投与される、請求項39記載の方法。
- アレルゲンに対する前記対象の曝露後における免疫調節性化合物の第2の投与を更に含む、請求項39の方法。
- 前記免疫調節性化合物が、アレルゲンに対する前記対象の曝露の約12時間〜約10日後に投与される、請求項44記載の方法。
- 前記免疫調節性化合物が、アレルゲンに対する前記対象の曝露の約12時間〜約7日後に投与される、請求項44記載の方法。
- 前記免疫調節性化合物が、アレルゲンに対する前記対象の曝露の約1日〜約5日後に投与される、請求項44記載の方法。
- 前記免疫調節性化合物が、アレルゲンに対する前記対象の曝露の約1日〜約3日後に投与される、請求項44記載の方法。
- 前記免疫調節性化合物が4-(アミノ)-2-(2,6-ジオキソ(3-ピペリジル))-イソインドリン-1,3-ジオンである、請求項1、2、14、27及び39のいずれか1項記載の方法。
- 前記免疫調節性化合物がエナンチオマー的に純粋である、請求項49記載の方法。
- 前記免疫調節性化合物が3-(4-アミノ-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル)-ピペリジン-2,6-ジオンである、請求項1、2、14、26及び38のいずれか1項記載の方法。
- 前記免疫調節性化合物がエナンチオマー的に純粋である、請求項51記載の方法。
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