JP2009506307A - 腎細胞癌(RCC)に対する体液性バイオマーカーとしてMMP−7を使用する、RCCを診断及びモニターするためのinvitro方法 - Google Patents
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Abstract
Description
マトリックスメタロプロテアーゼ(MMP)(マトリキシン(matrixin)とも呼ばれる)は、細胞外マトリックス(ECM)の分解に作用する亜鉛及びカルシウム依存性エンドペプチダーゼファミリーを構成する。
MMP-7(本発明の方法において測定されたメタロプロテアーゼ)は、すべてのMMPのうち最も小さなものの一つであり、プロドメインと触媒ドメインの2つのドメインからなる。
しかし、MMP-7及び/またはプロMMP-7の特異的測定結果をもたらす2つまたはいくつかのリガンドを用いて当該アッセイを実施する場合、少なくとも1つのリガンドは特異的であるべきである。
<血清サンプル>
すべての血清サンプルは、腎細胞癌と診断された患者(n=177)または健常な志願者ドナー(n=116)から採取した(各個人からインフォームドコンセントを得た後に)ヒト静脈血サンプルから単離された。
下記に記載の測定方法用に、市販で入手可能な免疫アッセイキットであるヒトMMP-7 Quantikine ELISAキット(DMP700)(R&D Systems Europe社, Abingdon UK)及びTRACE技術に基づいたホモジニアスMMP-7免疫アッセイ(Mathis, Clin Chem. 39(9), 1953-9(1993))を用いた。
当該アッセイは、定量的サンドイッチ酵素免疫アッセイ技術を利用している。MMP-7に特異的なモノクローナル抗体が、マイクロプレート上にあらかじめコーティングされている。標準物質及びサンプルをウェル中にピペットで入れ、固定化した抗体にMMP-7を結合させる。結合していない物質を洗浄除去した後、MMP-7に特異的な酵素連結ポリクローナル抗体を前記ウェルに加える。結合していない抗体−酵素試薬を除去するために洗浄した後、基質溶液を前記ウェルに加え、第1工程で結合している総MMP-7(プロ型及び/または活性型)の量に比例して発色させる。発色を停止させ、色の強度をFLUOstarマイクロプレートリーダー(BMG Labtechnologies社, GmbH, Offenburg, Germany)によって450nmの吸収波長で測定する。
当該アッセイは、非放射性のエネルギー移動に基づいたTRACE(Time Resolved Amplified Cryptate Emission:時間分解増幅クリプテート放射)技術を利用している。この移動は、2つの蛍光トレーサー(ドナー:ユーロピウム・クリプテート、アクセプター:AF647)の間で生じる。
a)酵素連結免疫アッセイ技術を用いた、検量線及び腎細胞癌(RCC)の患者の血清中のMMP-7レベルの測定結果
検量線は、リコンビナント・ヒトMMP-7(Quantikineキット標準物質)を用いることによって得られた。前記リコンビナント・ヒトMMP-7を、較正用希釈液RD6-28(Quantikineキット)で希釈し、0.156、0.312、0.625、1.25、2.5、5、及び10ng/mLのMMP-7標準値を得た。
感度=真陽性/真陽性+偽陰性;
特異性=真陰性/真陰性+偽陽性
検量線は、ヒト腎臓癌から確立されたCal-54細胞株(DSMZ, GmbH, Germany)の細胞培養上清を用いることによって得られた(Gioanniら, Bull Cancer 83: 553(1996))。天然型のMMP-7を含む培養上清を新生仔ウシ血清(NBCS)で希釈し、1、2、4、6.1、9、9.9、16.3、及び42.8ng/mLのMMP-7標準値を得た。当該標準物質を、高純度リコンビナント・ヒトMMP-7(R&D Systems Europe社, Abingdon UK)に対して較正した。NBCSをゼロ基準として用いた。健常なヒト血清(n=61)を、コントロールサンプルとして用いた。
感度=真陽性/真陽性+偽陰性;
特異性=真陰性/真陰性+偽陽性
臨床的特異性に対する臨床的感度の線図を、ROC(Receiver-Operating Characteristics:受信者操作特性)曲線によって表す。
Claims (9)
- ヒト患者における腎細胞癌(RCC)の検出、早期発見、モニタリング、及び/または予後診断のための体液性バイオマーカーとしての、マトリックスメタロプロテアーゼ7(MMP-7)及び/またはMMP-7の免疫反応性を備えたその前駆体と断片、あるいは循環している抗MMP-7抗体の使用。
- ヒト患者の体液サンプル中において、その存在及び/またはレベルがRCCの存在及び/または重篤度を示すバイオマーカーを検出することによる、並びに前記測定されたバイオマーカーの存在及び/またはレベルをRCCの存在または重篤度と関連づけることによる、ヒト患者におけるRCCを診断またはモニタリングするための診断的in vitro方法であって、前記測定されたバイオマーカーが、測定可能なMMP-7免疫反応として直接的に測定される、またはMMP-7に対して生成された循環している抗体の形態で間接的に測定されるMMP-7である、診断的in vitro方法。
- RCC患者の体液中のMMP-7の免疫反応レベルまたは抗MMP-7抗体レベルを、選択された連続的時間間隔で測定する工程を含む、RCC患者におけるRCCの進行をモニタリングするための方法として実施される方法であって、MMP-7の測定レベルの経時的な変化がRCCの進行を示す、請求項2に記載の方法。
- RCC患者の体液中のMMP-7の免疫反応レベルまたは抗MMP-7抗体レベルを、選択された連続的時間間隔で測定する工程を含む、RCCの治療の有効性を評価するための方法として実施される方法であって、測定結果間のMMP-7の測定レベルの低下が治療の有効性を示す、請求項2に記載の方法。
- 前記体液が血清、血漿、及び血液から選択される、請求項2から4のいずれか一項に記載の方法。
- MMP-7の免疫反応性または抗MMP-7抗体が、特異的リガンドアッセイ技術を用いることによって測定される、請求項2から5のいずれか一項に記載の方法。
- MMP-7の免疫反応性が、MMP-7に特異的に結合する少なくとも1つの特異的リガンドを用いたアッセイで測定される、請求項6に記載の方法。
- 抗MMP-7抗体が、抗MMP-7抗体に特異的に結合する少なくとも1つの特異的リガンドを用いたアッセイで測定される、請求項6に記載の方法。
- 測定されたMMP-7の免疫反応性が、MMP-7自体、並びに/あるいはMMP-7の免疫反応性を示すそのプロ酵素型(プロMMP-7)及び/またはMMP-7断片の存在に起因し得る、請求項2から8のいずれか一項に記載の方法。
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