JP2009504726A - ヒドロキシベンズアミド誘導体とその製造方法、及びこれを有効成分として含有する化粧料組成物 - Google Patents
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Abstract
本発明は、下記化学式１で表示されるヒドロキシベンズアミド誘導体とその製造方法、及びこれを含有する化粧料組成物に関し、より詳細には、保護基が導入されたヒドロキシ安息香酸とヒドロキシフェニルアミンとを反応させてベンズアミド誘導体を合成した後、塩基水溶液で加水分解してヒドロキシベンズアミド誘導体を製造し、これを有効成分として含有する抗酸化、抗老化及び皮膚しわ緩和効果に優れた化粧料組成物に関する：
上記式中、Ｒ1は、水素または炭素数１〜１０のアルキル基であり、ｎは、１〜３の整数である。
上記式中、Ｒ1は、水素または炭素数１〜１０のアルキル基であり、ｎは、１〜３の整数である。
Description
本発明は、下記化学式１で表示されるヒドロキシベンズアミド誘導体とその製造方法、及びこれを含有する化粧料組成物に関し、より詳細には、保護基が導入されたヒドロキシ安息香酸とヒドロキシフェニルアミンとを反応させてベンズアミド誘導体を合成した後、塩基水溶液で加水分解してヒドロキシベンズアミド誘導体を製造し、これを有効成分として含有する抗酸化、抗老化及び皮膚しわ緩和効果に優れた化粧料組成物に関する：
上記式中、Ｒ1は、水素または炭素数１〜１０のアルキル基であり、ｎは、１〜３の整数である。
レスベラトロル（Resveratrol）は、植物類が自分を保護するために生成する防御物質であるフィトアレキシン（phytoalexin）の一種で、血小板凝固阻害、脂質タンパク質の酸化予防及び脂肪酸の減少などを通じた心臓病予防と癌予防の効果があり、また、皮膚細胞ではしわ改善、美白、抗酸化、抗老化、抗炎症及び抗刺激などの効果（Chem. Pharm. Bull. 2002, 50(4), 450;Free Radical Biology & Medicine 2002, 33(8), 1089;Thrombosis Research 2002, 106, 205;Chem. Eur. J. 2002, 8(18), 4191;Toxicology and Applied Pharmacology 2003, 186, 28）を有するものとして知られている。しかし、このような多様な効能にもかかわらず、安定性が低いため、化粧料として使用が制限されている。したがって、レスベラトロルの効能を維持させながら安定性を向上させた化粧料の開発が要求されている。
Chem. Pharm. Bull. 2002, 50(4), 450 Free Radical Biology & Medicine 2002, 33(8), 1089 Thrombosis Research 2002, 106, 205 Chem. Eur. J. 2002, 8(18), 4191 Toxicology and Applied Pharmacology 2003, 186, 28
Chem. Pharm. Bull. 2002, 50(4), 450 Free Radical Biology & Medicine 2002, 33(8), 1089 Thrombosis Research 2002, 106, 205 Chem. Eur. J. 2002, 8(18), 4191 Toxicology and Applied Pharmacology 2003, 186, 28
これより、本発明者らは、レスベラトロルが有する剤型内の構造変形問題点を解決することによって、安定性に優れ、且つ既存のレスベラトロルの皮膚しわ緩和及び抗酸化効能を維持するヒドロキシベンズアミド誘導体を開発し、本発明を完成するに至った。
したがって、本発明の目的は、レスベラトロルの誘導体である新規なヒドロキシベンズアミド誘導体及びその製造方法を提供することにある。
また、本発明の目的は、前記ヒドロキシベンズアミド誘導体を含有する抗酸化、抗老化及び皮膚しわ緩和効果に優れた化粧料組成物を提供することにある。
上記目的を達成するために、本発明では、下記化学式１で表示されるヒドロキシベンズアミド誘導体を提供する：
上記式中、Ｒ1は、水素または炭素数１〜１０のアルキル基であり、ｎは、１〜３の整数である。
また、本発明は、保護基を導入したヒドロキシ安息香酸（hydroxybenzoic acid）とヒドロキシフェニルアミン（hydroxylphenylamine）とを有機溶媒で反応させて、ベンズアミド誘導体を製造した後、塩基水溶液で脱保護反応を経って前記化学式１で表示されるヒドロキシベンズアミド誘導体を製造する方法及び前記化学式１で表示されるヒドロキシベンズアミド誘導体を有効成分として含有する化粧料組成物を提供する。
本発明によって製造された前記化学式１で表示されるヒドロキシベンズアミド誘導体は、水溶液及び有機溶媒に高い安定性を示すと共に、皮膚しわ及び抗酸化に優れた効果を示し、これにより、皮膚しわ緩和及び抗老化化粧料組成物としての適用が可能である。
以下、本発明をさらに詳しく説明する。
前記化学式１で表示されるヒドロキシベンズアミド誘導体の製造方法は、下記段階を含む：
ｉ）３，５−ジヒドロキシ安息香酸（３，５−dihydroxybenzoic acid）のヒドロキシル（hydroxyl）基に保護基を導入する段階と、
ｉｉ）前記段階ｉ）で製造した保護基が導入された安息香酸とヒドロキシフェニルアミン（hydroxylphenylamine）とをメタンスルホニルクロライドの存在下に反応させて、ヒドロキシフェニルベンズアミド（hydorxyphenylbenzamide）を製造する段階と、
ｉｉｉ）前記段階ｉｉ）で製造したヒドロキシフェニルベンズアミドの保護基を塩基水溶液下に除去して前記化学式１の誘導体を製造する段階。
前記化学式１で表示されるヒドロキシベンズアミド誘導体の製造方法は、下記段階を含む：
ｉ）３，５−ジヒドロキシ安息香酸（３，５−dihydroxybenzoic acid）のヒドロキシル（hydroxyl）基に保護基を導入する段階と、
ｉｉ）前記段階ｉ）で製造した保護基が導入された安息香酸とヒドロキシフェニルアミン（hydroxylphenylamine）とをメタンスルホニルクロライドの存在下に反応させて、ヒドロキシフェニルベンズアミド（hydorxyphenylbenzamide）を製造する段階と、
ｉｉｉ）前記段階ｉｉ）で製造したヒドロキシフェニルベンズアミドの保護基を塩基水溶液下に除去して前記化学式１の誘導体を製造する段階。
また、本発明による前記ヒドロキシベンズアミド誘導体の製造方法は、下記反応式１で図式化することができる：
以下、前記反応式１の過程をさらに詳しく説明する。
ｉ）３，５−ジヒドロキシ安息香酸に保護基を導入して前記化合物ジアセチルオキシ安息香酸（ＩＩ）を製造する段階：
上記で導入される保護基としては、メチルエーテル、エチルエーテル、ベンジルエーテル、ホルマートアセテート、ベンゾエートエステルまたはアセテートエステルなどを挙げることができ、最も好ましくは、アセテートエステルが有用である。前記段階では、有機塩基として、ピリジンまたはトリエチルアミン（ＴＥＡ）などが使われることができ、有機溶媒として、ジクロロメタン、クロロホルムまたはテトラヒドロフランなどが使用可能である。また、反応温度は、１０〜８０℃が可能であるが、４０℃温度が好ましい。
ｉ）３，５−ジヒドロキシ安息香酸に保護基を導入して前記化合物ジアセチルオキシ安息香酸（ＩＩ）を製造する段階：
上記で導入される保護基としては、メチルエーテル、エチルエーテル、ベンジルエーテル、ホルマートアセテート、ベンゾエートエステルまたはアセテートエステルなどを挙げることができ、最も好ましくは、アセテートエステルが有用である。前記段階では、有機塩基として、ピリジンまたはトリエチルアミン（ＴＥＡ）などが使われることができ、有機溶媒として、ジクロロメタン、クロロホルムまたはテトラヒドロフランなどが使用可能である。また、反応温度は、１０〜８０℃が可能であるが、４０℃温度が好ましい。
前記反応の一例として、テトラヒドロフラン１５０ｍｌに３，５−ジヒドロキシ安息香酸（１５．４ｇ、０．０９ｍｏｌ）、トリエチルアミン（４５ｍｌ、０．３２ｍｏｌ）及び４−ジメチルアミノピリジン（０．１ｇ、０．０００８ｍｏｌ）を加えた後、無水酢酸（３０ｍｌ、０．３１ｍｏｌ）を滴加して還流させることによって、アセチル保護基が導入された３，５−ジアセチルオキシ安息香酸（ＩＩ）を得ることができる。
ｉｉ）前記段階ｉ）で製造した化合物（ＩＩ）とヒドロキシフェニルアミンとをメタンスルホニルクロライドの存在下に反応させて、化合物ジアセチルオキシ−Ｎ−ヒドロキシフェニルベンズアミド（ＩＩＩ）を製造する段階：
化合物（ＩＩＩ）は、酸ハロゲン化法、活性エステル法または酸無水物法などによって製造可能であるが、メタンスルホニルクロライドを利用した活性エステルにヒドロキシフェニルアミンを反応させて製造することが最も好ましい。また、本段階で、有機塩基として、ピリジンまたはトリエチルアミンなどが使われることができるが、トリエチルアミンを使用することが好ましく、有機溶媒として、ジクロロメタン、クロロホルムまたはテトラヒドロフランなどが使用可能である。
化合物（ＩＩＩ）は、酸ハロゲン化法、活性エステル法または酸無水物法などによって製造可能であるが、メタンスルホニルクロライドを利用した活性エステルにヒドロキシフェニルアミンを反応させて製造することが最も好ましい。また、本段階で、有機塩基として、ピリジンまたはトリエチルアミンなどが使われることができるが、トリエチルアミンを使用することが好ましく、有機溶媒として、ジクロロメタン、クロロホルムまたはテトラヒドロフランなどが使用可能である。
前記段階で使用するヒドロキシフェニルアミンの例としては、４−アミノフェノール、２−アミノフェノール、３−アミノフェノール、ｐ−アニシジン、３，４−ジメトキシアニリン、３，５−ジメトキシアニリン、３，４，５−トリメトキシアニリンまたは５−アミノ−２−メトキシフェノールなどを挙げることができるが、これらに限定されるものではない。
前記反応の一例として、３，５−ジアセチルオキシ安息香酸（２３．８ｇ、０．１ｍｏｌ）とトリエチルアミン（１５ｍｌ、０．１０７ｍｏｌ）をテトラヒドロフラン２００ｍｌに加え、メタンスルホニルクロライド（８ｍＬ、０．１０３ｍｏｌ）を滴加する。反応物を３０分間撹拌した後、減圧濾過し、トリエチルアミン塩を除去し、４−アミノフェノール（１２ｇ、０．１０９ｍｏｌ）が含有されたテトラヒドロフラン（１００ｍｌ）溶液に滴加する。反応物を３時間撹拌し、１０％エタノール水溶液で再結晶し、白色のジアセチルオキシ−Ｎ−ヒドロキシフェニルベンズアミド（ＩＩＩ）を得ることができる。
ｉｉｉ）前記段階ｉｉ）で製造した化合物（ＩＩＩ）の保護基を塩基水溶液下に除去し、前記ヒドロキシフェニルベンズアミド（Ｉ）を製造する段階：
本段階では、塩基として、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムなどのようなアルカリ金属水酸化物を使用することができる。また、反応溶媒としては、水、メタノール、エタノール；またはメタノールとテトラヒドロフランまたは水とテトラヒドロフランなどの混合溶媒が使用可能であるが、水のみを使用することが最も好ましい。
本段階では、塩基として、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムなどのようなアルカリ金属水酸化物を使用することができる。また、反応溶媒としては、水、メタノール、エタノール；またはメタノールとテトラヒドロフランまたは水とテトラヒドロフランなどの混合溶媒が使用可能であるが、水のみを使用することが最も好ましい。
前記反応の一例として、３，５−ジアセチルオキシ−Ｎ−ヒドロキシフェニルベンズアミド（ＩＩＩ）（８ｇ、０．０２４ｍｏｌ）を０．５Ｍ水酸化カリウム（３００ｍｌ）水溶液に加えた後、３０分間還流させる。次いで、反応物に１Ｍ ＨＣｌ水溶液を加えて酸性化（ｐＨ４〜３）させ、生成された白色の沈殿を減圧濾過した後、水で数回洗浄し、ヒドロキシフェニルベンズアミド（Ｉ）を得ることができる。
前記製造方法によって製造される本発明のヒドロキシベンズアミド誘導体の例としては、
３，５−ジヒドロキシ−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）ベンズアミド；
３，５−ジヒドロキシ−Ｎ−（２−ヒドロキシフェニル）ベンズアミド；
３，５−ジヒドロキシ−Ｎ−（３−ヒドロキシフェニル）ベンズアミド；
３，５−ジヒドロキシ−Ｎ−（４−メトキシフェニル）ベンズアミド；
３，５−ジヒドロキシ−Ｎ−（３，４−ジメトキシフェニル）ベンズアミド；
３，５−ジヒドロキシ−Ｎ−（３，５−ジメトキシフェニル）ベンズアミド；
３，５−ジヒドロキシ−Ｎ−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ベンズアミド；及び
３，５−ジヒドロキシ−Ｎ−（３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）ベンズアミド；が挙げられる。
３，５−ジヒドロキシ−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）ベンズアミド；
３，５−ジヒドロキシ−Ｎ−（２−ヒドロキシフェニル）ベンズアミド；
３，５−ジヒドロキシ−Ｎ−（３−ヒドロキシフェニル）ベンズアミド；
３，５−ジヒドロキシ−Ｎ−（４−メトキシフェニル）ベンズアミド；
３，５−ジヒドロキシ−Ｎ−（３，４−ジメトキシフェニル）ベンズアミド；
３，５−ジヒドロキシ−Ｎ−（３，５−ジメトキシフェニル）ベンズアミド；
３，５−ジヒドロキシ−Ｎ−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ベンズアミド；及び
３，５−ジヒドロキシ−Ｎ−（３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）ベンズアミド；が挙げられる。
本発明によって製造された前記化学式１で表示されるヒドロキシベンズアミド誘導体は、水溶液及び有機溶媒に高い安定性を示すと共に、皮膚しわ及び抗酸化に優れた効果を示すので、皮膚しわ緩和、抗老化化粧料及び通常の化粧品組成物全てに適用されることができる。
以下、本発明の理解を助けるために好ましい実施例を提示するが、下記実施例は、本発明を例示するものに過ぎず、本発明の範囲が下記実施例に限定されるものではない。
［実施例１］３，５−ジヒドロキシ−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）ベンズアミドの合成
〔３，５−ジアセチルオキシベンゾ酸の合成：反応式１−ｉ）〕
テトラヒドロフラン２００ｍｌに３，５−ジヒドロキシ安息香酸１５．４ｇ（０．０９ｍｏｌ）とトリエチルアミン３８ｍｌ（０．２７ｍｏｌ）を加えた後、１０分間撹拌した。前記反応物に酢酸無水物２３ｍｌ（０．２４ｍｏｌ）を滴加した後、３時間還流させた。反応物を室温まで冷却し、減圧蒸発させた後、ジクロロメタンと水を加え、有機層を水と１Ｎ塩酸水溶液で数回洗浄した後、減圧蒸発させた。残留物（oil）にヘキサンを加えて沈殿を生成し、減圧濾過して生成物１５ｇ（９０％）を収得した。
〔３，５−ジアセチルオキシベンゾ酸の合成：反応式１−ｉ）〕
テトラヒドロフラン２００ｍｌに３，５−ジヒドロキシ安息香酸１５．４ｇ（０．０９ｍｏｌ）とトリエチルアミン３８ｍｌ（０．２７ｍｏｌ）を加えた後、１０分間撹拌した。前記反応物に酢酸無水物２３ｍｌ（０．２４ｍｏｌ）を滴加した後、３時間還流させた。反応物を室温まで冷却し、減圧蒸発させた後、ジクロロメタンと水を加え、有機層を水と１Ｎ塩酸水溶液で数回洗浄した後、減圧蒸発させた。残留物（oil）にヘキサンを加えて沈殿を生成し、減圧濾過して生成物１５ｇ（９０％）を収得した。
〔３，５−ジアセチルオキシ−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）ベンズアミドの合成：反応式１−ｉｉ）〕
３，５−ジアセチルオキシ安息香酸１１.９ｇ（０．０５ｍｏｌ）とトリエチルアミン８ｍｌ（０．０５ｍｏｌ）をテトラヒドロフラン２００ｍｌに加え、０℃に冷却した。反応物にメタンスルホニルクロライド４ｍｌ（０．０５ｍｏｌ）を滴加して２０分間撹拌した後、４−アミノフェノール６ｇ（０．０５ｍｏｌ）を加えた。反応物を０℃に維持し４時間撹拌した後、減圧蒸発させた。残留物に少量のエタノールを加えて溶解させた後、０．５Ｎ塩酸水溶液を加え、激しく撹拌して白色沈殿を生成させた。生成された沈殿を減圧濾過して生成物１３ｇ（８０％）を収得した。
３，５−ジアセチルオキシ安息香酸１１.９ｇ（０．０５ｍｏｌ）とトリエチルアミン８ｍｌ（０．０５ｍｏｌ）をテトラヒドロフラン２００ｍｌに加え、０℃に冷却した。反応物にメタンスルホニルクロライド４ｍｌ（０．０５ｍｏｌ）を滴加して２０分間撹拌した後、４−アミノフェノール６ｇ（０．０５ｍｏｌ）を加えた。反応物を０℃に維持し４時間撹拌した後、減圧蒸発させた。残留物に少量のエタノールを加えて溶解させた後、０．５Ｎ塩酸水溶液を加え、激しく撹拌して白色沈殿を生成させた。生成された沈殿を減圧濾過して生成物１３ｇ（８０％）を収得した。
〔３，５−ジヒドロキシ−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）ベンズアミドの合成：反応式１−ｉｉｉ）〕
３，５−ジアセチルオキシ−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）ベンズアミド８ｇ（０．０２４ｍｏｌ）を０．５Ｍ水酸化カリウム３００ｍｌ水溶液に加えた後、４０分間還流させた。溶液を室温に冷却させた後、１Ｎ塩酸水溶液を加えてｐＨを４〜３に酸性化させた。生成された白色沈殿を減圧濾過し、水で数回洗浄して、純粋な生成物６ｇ（９０％）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ９．８（ｓ、１Ｈ）、９．５（ｓ、２Ｈ）、９．２（ｓ、１Ｈ）、７．５（ｄ、２Ｈ）、６．７（ｍ、４Ｈ）、６．３（ｓ、１Ｈ）
３，５−ジアセチルオキシ−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）ベンズアミド８ｇ（０．０２４ｍｏｌ）を０．５Ｍ水酸化カリウム３００ｍｌ水溶液に加えた後、４０分間還流させた。溶液を室温に冷却させた後、１Ｎ塩酸水溶液を加えてｐＨを４〜３に酸性化させた。生成された白色沈殿を減圧濾過し、水で数回洗浄して、純粋な生成物６ｇ（９０％）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ９．８（ｓ、１Ｈ）、９．５（ｓ、２Ｈ）、９．２（ｓ、１Ｈ）、７．５（ｄ、２Ｈ）、６．７（ｍ、４Ｈ）、６．３（ｓ、１Ｈ）
［実施例２］３，５−ジヒドロキシ−Ｎ−（２−ヒドロキシフェニル）ベンズアミドの合成
前記実施例１のｉｉ）段階で４−アミノフェノールの代わりに２−アミノフェノールを使用することを除いて、実施例１と同一の方法を使用して目的化合物４ｇ（７０％）を収得した。
1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）：１０．２（Ｓ、１Ｈ）、９．８（ｂＳ、３Ｈ）、７．４（ｄ、１Ｈ）、７．３（ｔ、１Ｈ）、６．９（ｍ、３Ｈ）、６７（ｄ、１Ｈ）、６．５（ｓ、１Ｈ）
前記実施例１のｉｉ）段階で４−アミノフェノールの代わりに２−アミノフェノールを使用することを除いて、実施例１と同一の方法を使用して目的化合物４ｇ（７０％）を収得した。
1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）：１０．２（Ｓ、１Ｈ）、９．８（ｂＳ、３Ｈ）、７．４（ｄ、１Ｈ）、７．３（ｔ、１Ｈ）、６．９（ｍ、３Ｈ）、６７（ｄ、１Ｈ）、６．５（ｓ、１Ｈ）
［実施例３］３，５−ジヒドロキシ−Ｎ−（３−ヒドロキシフェニル）ベンズアミドの合成
前記実施例１のｉｉ）段階で４−アミノフェノールの代わりに３−アミノフェノールを使用することを除いて、実施例１と同一の方法を使用して目的化合物４．５ｇ（７５％）を収得した。
1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）：１０．２（Ｓ、１Ｈ）、９．８（ｂＳ、３Ｈ）、７．４（ｄ、１Ｈ）、７．０（ｍ、２Ｈ）、６．９（ｍ、３Ｈ）、６．７（ｓ、１Ｈ）
前記実施例１のｉｉ）段階で４−アミノフェノールの代わりに３−アミノフェノールを使用することを除いて、実施例１と同一の方法を使用して目的化合物４．５ｇ（７５％）を収得した。
1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）：１０．２（Ｓ、１Ｈ）、９．８（ｂＳ、３Ｈ）、７．４（ｄ、１Ｈ）、７．０（ｍ、２Ｈ）、６．９（ｍ、３Ｈ）、６．７（ｓ、１Ｈ）
［実施例４］３，５−ジヒドロキシ−Ｎ−（４−メトキシフェニル）ベンズアミドの合成
前記実施例１のｉｉ）段階で４−アミノフェノールの代わりにｐ−アニシジンを使用することを除いて、実施例１と同一の方法を使用して目的化合物４．５ｇ（７５％）を収得した。
1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）：８．０（ｓ、１Ｈ）、７． ５（ｄ、２Ｈ）、６．９（ｓ、２Ｈ）、６．７（ｄ、２Ｈ）、６．４（ｓ、１Ｈ）、５．０（ｂｓ、２Ｈ）、３．７（ｓ、３Ｈ）
前記実施例１のｉｉ）段階で４−アミノフェノールの代わりにｐ−アニシジンを使用することを除いて、実施例１と同一の方法を使用して目的化合物４．５ｇ（７５％）を収得した。
1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）：８．０（ｓ、１Ｈ）、７． ５（ｄ、２Ｈ）、６．９（ｓ、２Ｈ）、６．７（ｄ、２Ｈ）、６．４（ｓ、１Ｈ）、５．０（ｂｓ、２Ｈ）、３．７（ｓ、３Ｈ）
［実施例５］３，５−ジヒドロキシ−Ｎ−（３、４−ジメトキシフェニル）ベンズアミドの合成
前記実施例１のｉｉ）段階で４−アミノフェノールの代わりに３，４−ジメトキシアニリンを使用することを除いて、実施例１と同一の方法を使用して目的化合物４．８ｇ（７０％）を収得した。
1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）：１０．２（Ｓ、１Ｈ）、９．８（ｂＳ、２Ｈ）、７． ２（ｓ、１Ｈ）、７．０（ｄ、１Ｈ）、６．９（ｍ、３Ｈ）、６．５（ｓ、１Ｈ）、３．８（ｓ、３Ｈ）、３．７（ｓ、３Ｈ）
前記実施例１のｉｉ）段階で４−アミノフェノールの代わりに３，４−ジメトキシアニリンを使用することを除いて、実施例１と同一の方法を使用して目的化合物４．８ｇ（７０％）を収得した。
1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）：１０．２（Ｓ、１Ｈ）、９．８（ｂＳ、２Ｈ）、７． ２（ｓ、１Ｈ）、７．０（ｄ、１Ｈ）、６．９（ｍ、３Ｈ）、６．５（ｓ、１Ｈ）、３．８（ｓ、３Ｈ）、３．７（ｓ、３Ｈ）
［実施例６］３，５−ジヒドロキシ−Ｎ−（３，５−ジメトキシフェニル）ベンズアミドの合成
前記実施例１のｉｉ）段階で４−アミノフェノールの代わりに３，５−ジメトキシアニリンを使用することを除いて、実施例１と同一の方法を使用して目的化合物４．５ｇ（７５％）を収得した。
1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）：８．０（ｓ、１Ｈ）、６．９（ｓ、２Ｈ）、６．７（ｓ、２Ｈ）、６．４（ｓ、１Ｈ）、６．０（ｓ、１Ｈ）、５．０（ｂｓ、２Ｈ）、３．７（ｓ、６Ｈ）
前記実施例１のｉｉ）段階で４−アミノフェノールの代わりに３，５−ジメトキシアニリンを使用することを除いて、実施例１と同一の方法を使用して目的化合物４．５ｇ（７５％）を収得した。
1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）：８．０（ｓ、１Ｈ）、６．９（ｓ、２Ｈ）、６．７（ｓ、２Ｈ）、６．４（ｓ、１Ｈ）、６．０（ｓ、１Ｈ）、５．０（ｂｓ、２Ｈ）、３．７（ｓ、６Ｈ）
［実施例７］３，５−ジヒドロキシ−Ｎ−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ベンズアミドの合成
前記実施例１のｉｉ）段階で４−アミノフェノールの代わりに３，４，５−トリメトキシアニリンを使用することを除いて、実施例１と同一の方法を使用して目的化合物４．５ｇ（６０％）を収得した。
1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）：１０．０（Ｓ、１Ｈ）、９． ７（ｂＳ、２Ｈ）、７．０（ｓ、２Ｈ）、６．７（ｓ、２Ｈ）、６． ５（ｓ、１Ｈ）、３．７（ｍ、９Ｈ）
前記実施例１のｉｉ）段階で４−アミノフェノールの代わりに３，４，５−トリメトキシアニリンを使用することを除いて、実施例１と同一の方法を使用して目的化合物４．５ｇ（６０％）を収得した。
1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）：１０．０（Ｓ、１Ｈ）、９． ７（ｂＳ、２Ｈ）、７．０（ｓ、２Ｈ）、６．７（ｓ、２Ｈ）、６． ５（ｓ、１Ｈ）、３．７（ｍ、９Ｈ）
［実施例８］３，５−ジヒドロキシ−Ｎ−（３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）ベンズアミドの合成
前記実施例１のｉｉ）段階で４−アミノフェノールの代わりに５−アミノ−２−メトキシフェノールを使用することを除いて、実施例１と同一の方法を使用して目的化合物４．６ｇ（７０％）を収得した。
1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）：１０．２（Ｓ、１Ｈ）、９．８（ｂＳ、３Ｈ）、７．０（ｍ、４Ｈ）、６．８（ｄ、１Ｈ）、６．４（ｓ、１Ｈ）、３．８（ｓ、３Ｈ）
前記実施例１のｉｉ）段階で４−アミノフェノールの代わりに５−アミノ−２−メトキシフェノールを使用することを除いて、実施例１と同一の方法を使用して目的化合物４．６ｇ（７０％）を収得した。
1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）：１０．２（Ｓ、１Ｈ）、９．８（ｂＳ、３Ｈ）、７．０（ｍ、４Ｈ）、６．８（ｄ、１Ｈ）、６．４（ｓ、１Ｈ）、３．８（ｓ、３Ｈ）
［試験例１］ＨａＣａｔモデルを利用した抗酸化効果測定
前記実施例１〜８で製造したヒドロキシベンズアミド化合物の抗酸化効果を測定した。
前記実施例１〜８で製造したヒドロキシベンズアミド化合物の抗酸化効果を測定した。
ヒト角質細胞ＨａＣａＴ細胞株を６０ｍｍディッシュ当たり１．０×１０6個に分株し、ペニシリン／ストレプトマイシンが添加されたＤＭＥＭ（ＦＢＳ１０％）培地を使用して３７℃、５％ＣＯ2条件で１日間培養した後、この培養物を実施例１〜８で得られた濃度１０-4モルのヒドロキシベンズアミド化合物で処理した。また、この培養物を同じ濃度のトコフェロール及びレスベラトロルでそれぞれ２４時間処理した。更には、この培養物を４ｍＭのｔ−ＢＨＴ（t-butyl hydroperoxide）で処理し、３７℃、５％ＣＯ2条件で４時間培養した後、細胞を得た。前記細胞は、冷凍／解凍工程を繰り返す方法（freeze/thawing）で溶解（lysis）し、以下の試験は、分析キット（assay kit）に提示された方法に準じて施行した。
本発明では、カルバイオケム脂質過酸化分析キット（Calbiochem Lipid peroxidation assay kit;Cat. No.437634）を試薬として使用し、マロンジアルデヒド（malondialdehyde、ＭＤＡ）及び４−ヒドロキシアルケナル（hydoxyalkenals;i.e. 4-hydroxy-2(E)-nonenal、4-HNE）のような長鎖不飽和脂肪酸と連関されたエステルの過酸化物が上記試薬と反応して５８６ｎｍで安定した化合物を形成する原理を利用して脂質過酸化（lipid peroxidation）を測定した。
前記表１の抗酸化結果から実施例１〜８で製造したヒドロキシベンズアミド化合物は、陽性対照群であるトコフェロールより高い抗酸化効能を示し、レスベラトロルとは類似した抗酸化効能を示すことが確認された。
［試験例２］コラーゲン生合成促進
前記実施例１〜８から得たヒドロキシベンズアミド化合物のコラーゲン生合成促進効果をレスベラトロル及びトコフェロールと比較して測定した。
前記実施例１〜８から得たヒドロキシベンズアミド化合物のコラーゲン生合成促進効果をレスベラトロル及びトコフェロールと比較して測定した。
繊維芽細胞（fibroblast）を２４孔（well）に１孔当たり１０5個ずつ播種（seeding）して９０％程度成長するまで培養した。これを２４時間無血清ＤＭＥＭ培地で培養した。次いで、この培養物を、無血清培地に溶解した濃度１０-4モルの実施例１〜８で得たヒドロキシベンズアミド化合物、無血清培地に溶解した濃度１０-4モルのレスベラトロル、及び無血清培地に溶解した濃度１０-4モルのトコフェロールでそれぞれ処理し、ＣＯ2培養器で２４時間培養した。上澄液を取り除いた後、プロコラゲン（Ｉ）型（Procollagen type（I）)ＥＬＩＳＡキットを用いて、プロコラゲンの増減可否を調べた。その結果は表２に示されたとおりであり、合成能は、非処理群を１００にして対比したものである。
前記表２のコラーゲン生合成促進結果から実施例１〜８で製造したヒドロキシベンズアミド化合物は、コラーゲン生合成促進効果がある化合物として確認された。また、実施例１〜８の化合物が陽性対照群であるトコフェロール及びレスベラトロルと比較してコラーゲン生合成促進能に優れていることを確認することができた。
［試験例３］コラゲナーゼ発現抑制効能測定
前記実施例１〜８から得たヒドロキシベンズアミド化合物のコラゲナーゼ生成阻害能をトコフェロール及びレスベラトロルと比較して測定した。
前記実施例１〜８から得たヒドロキシベンズアミド化合物のコラゲナーゼ生成阻害能をトコフェロール及びレスベラトロルと比較して測定した。
２．５％の牛胎児血清が含有されたＤＭＥＭ（Dulbecco's Modified Eagle's Media）培地が入っている９６孔平板培養器（96-well microtiter plate）にヒト繊維芽細胞を５，０００細胞／孔（well）になるように入れ、９０％程度成長するまで培養した。その後、無血清ＤＭＥＭ培地で２４時間培養した後、この培養物を、無血清培地に溶解した濃度１０-4モルの実施例１〜８で得たヒドロキシベンズアミド化合物、無血清培地に溶解した濃度１０-4モルのレスベラトロル、及び無血清培地に溶解した濃度１０-4モルのトコフェロールでそれぞれ２４時間処理した後、細胞培養液を採取した。採取した細胞培養液を商業的に利用可能なコラゲナーゼ測定器具（米国アマシャムパマシャ社）を利用してコラゲナーゼ生成程度を測定した。まず、１次コラゲナーゼ抗体が均一に塗布された９６−孔平板（96-well plate）に採出された細胞培養液を入れ、３時間抗原−抗体反応を恒温槽で実施した。３時間が経過した後、発色団が結合された２次コラーゲン抗体を９６−孔平板（96-well plate）に入れ、さらに１５分間反応させた。１５分後、発色誘発物質を入れて室温で１５分間発色を誘発させ、さらに１Ｍ硫酸を入れて反応（発色）を中止させれば、反応液の色は、黄色を呈し、反応進行の程度によって黄色の程度が異に現れた。黄色を呈する９６−孔平板（96-well plate）の吸光度を吸光計を利用して４０５ｎｍで測定し、下記数式１によってコラゲナーゼの合成程度を計算した。この時、組成物を処理しない群の採出された細胞培養液の反応吸光度を対照群にした。
［数式１］ コラゲナーゼ発現程度（％）＝上記物質処理細胞群の吸光度／対照群の吸光度×１００
［数式１］ コラゲナーゼ発現程度（％）＝上記物質処理細胞群の吸光度／対照群の吸光度×１００
細胞でのコラゲナーゼ発現阻害測定結果を下記表３に示す。表３から明らかなように、本発明によって製造されたヒドロキシベンズアミド化合物が生体外（in vitro）でコラゲナーゼ発現を阻害することを確認することができた。発現阻害能は、非処理群の合成能を１００にして対比したものである。
前記表３のコラゲナーゼ発現阻害測定結果から実施例１〜８で製造したヒドロキシベンズアミド化合物は、コラゲナーゼ発現阻害効果がある化合物として確認された。
［試験例４］恒温変色実験による熱安定度測定
前記実施例１〜８から得たヒドロキシベンズアミド化合物の熱安定度をレスベラトロルと比較して測定した。
前記実施例１〜８から得たヒドロキシベンズアミド化合物の熱安定度をレスベラトロルと比較して測定した。
試験は、試験溶媒（ジメチルホルムアルデヒド：エタノール：水＝５：３：２）に前記実施例１〜８から製造されたヒドロキシベンズアミド化合物とレスベラトロルを１０００ｐｐｍ濃度に溶解した後、４０℃恒温室で試験期間（３０、６０、９０日）の間に放置した後、変色程度を目視で観測して比較した。
変色の程度を１〜４の数値で表示した。
１：変色なし
２：淡い黄色に変色される
３：濃い黄色に変色される
４：濃い茶色に変色される
変色の程度を１〜４の数値で表示した。
１：変色なし
２：淡い黄色に変色される
３：濃い黄色に変色される
４：濃い茶色に変色される
前記表４の恒温変色実験結果から明らかなように、実施例１〜８で製造したヒドロキシベンズアミド化合物は、レスベラトロルより優れた熱安定度を有する化合物として確認された。
以下、上記した試験例の結果に基づいて、化学式１のヒドロキシベンズアミド化合物を含有し、抗老化及びしわ緩和効果、そして剤型内の安定度に優れた様々な化粧料の剤型例を提示する。しかし、下記剤型例は、本発明を例示するものに過ぎず、本発明の範囲が下記剤型例に限定されるものではない。
［剤型例１］柔軟化粧水
［剤型例２］栄養化粧水
［剤型例３］栄養クリーム
［剤型例４］エッセンス
［剤型例５］クレンジングフォーム
［剤型例６］パック
Claims (6)
- 下記化学式１で表示されるヒドロキシベンズアミド誘導体：
- 下記段階を含む請求項１に記載のヒドロキシベンズアミド誘導体の製造方法：
１）３，５−ジヒドロキシ安息香酸のヒドロキシル基に保護基を導入して化合物ジアセチルオキシ安息香酸を製造する段階と、
２）前記段階１）で製造された安息香酸とヒドロキシフェニルアミンとをメタンスルホニルクロライドの存在下に反応させて、ヒドロキシフェニルベンズアミドを製造する段階と、
３）前記２）段階で製造されたヒドロキシフェニルベンズアミドの保護基を塩基水溶液下で除去してヒドロキシベンズアミド誘導体を製造する段階。 - 前記１）段階で導入する保護基は、メチルエーテル、エチルエーテル、ベンジルエーテル、ホルマートアセテート、ベンゾエートエステル及びアセテートエステルよりなる群から選択されるものであることを特徴とする請求項２に記載の方法。
- 前記２）段階で使用するヒドロキシフェニルアミンは、４−アミノフェノール、２−アミノフェノール、３−アミノフェノール、ｐ−アニシジン、３，４−ジメトキシアニリン、３，５−ジメトキシアニリン、３，４，５−トリメトキシアニリン及び５−アミノ−２−メトキシフェノールよりなる群から選択されるものであることを特徴とする請求項２に記載の方法。
- 請求項１に記載のヒドロキシベンズアミド誘導体を有効成分として含む化粧料組成物。
- 請求項１に記載のヒドロキシベンズアミド誘導体を有効成分として含む皮膚しわ緩和用または抗老化用化粧料組成物。
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