JP2009504671A - Melanocortin receptor-specific piperazine compounds with diamine groups - Google Patents

Abstract

一般式：
【化１】

（式中、Ｗは、少なくとも１つのカチオン中心、水素結合供与体もしくは水素結合受容体を備えるジアミンヘテロ原子単位であり、Ｊ、Ｑ、Ｌ_１、Ｌ_２、Ｌ_３、Ｒ_１ａ、Ｒ_１ｂ、Ｒ_２ａ、Ｒ_２ｂおよびＸは、本明細書に規定したとおりであり、および星印で表示した炭素原子は任意の立体化学的配置を有していてよい）のジアミン基を備えるメラノコルチン受容体特異的化合物およびそれらの医薬上許容される塩。本明細書に開示した化合物は１つまたは複数のメラノコルチン受容体に結合し、１つまたは複数のメラノコルチン受容体に関してアゴニスト、部分アゴニスト、アンタゴニスト、逆アゴニストもしくは逆アゴニストのアンタゴニストであり、そして詳細には肥満症および関連状態の治療を含む、１つまたは複数のメラノコルチン受容体関連状態もしくは障害を治療するために使用できる。General formula:
[Chemical 1]

Wherein W is a diamine heteroatom unit comprising at least one cation center, hydrogen bond donor or hydrogen bond acceptor, and J, Q, L ₁ , L ₂ , L ₃ , R _1a , R _1b , R _2a , R _2b and X are as defined herein, and the carbon atom indicated with an asterisk may have any stereochemical configuration) Compounds and their pharmaceutically acceptable salts. The compounds disclosed herein bind to one or more melanocortin receptors and are agonists, partial agonists, antagonists, inverse agonists or antagonists of inverse agonists with respect to one or more melanocortin receptors, and in particular It can be used to treat one or more melanocortin receptor related conditions or disorders, including the treatment of obesity and related conditions.

Description

本発明は、１つまたは複数のメラノコルチン受容体に結合し、１つまたは複数のメラノコルチン受容体に関してアゴニスト、アンタゴニスト、混合アゴニスト−アンタゴニスト、逆アゴニストもしくは逆アゴニストのアンタゴニストである、ジアミン基を備える四置換ピペラジン化合物、ならびに肥満および関連性エネルギー恒常性の障害および疾患の治療を含む、代謝、免疫、感染関連性およびその他のメラノコルチン受容体媒介性障害を治療するためのそれらの使用に関する。   The present invention relates to a tetra-substituted comprising a diamine group that binds to one or more melanocortin receptors and is an agonist, antagonist, mixed agonist-antagonist, inverse agonist or antagonist of inverse agonist with respect to one or more melanocortin receptors Piperazine compounds and their use to treat metabolic, immune, infection-related and other melanocortin receptor-mediated disorders, including the treatment of obesity and related energy homeostasis disorders and diseases.

正常ヒトメラニン形成細胞および黒色腫細胞上で発現するメラノコルチン−１受容体（ＭＣ１−Ｒ）、副腎の細胞中で発現する副腎皮質刺激ホルモン（ＡＣＴＨ）に対するメラノコルチン−２受容体（ＭＣ２−Ｒ）、主として視床下部、中脳および脳幹内の細胞中で発現するメラノコルチン−３およびメラノコルチン−４受容体（ＭＣ３−ＲおよびＭＣ４−Ｒ）、ならびに広く分布する組織中で発現するメラノコルチン−５受容体（ＭＣ５−Ｒ）を含む、１ファミリーのメラノコルチン受容体のタイプおよびサブタイプは同定されている。   Melanocortin-1 receptor (MC1-R) expressed on normal human melanocytes and melanoma cells, melanocortin-2 receptor (MC2-R) for adrenocorticotropic hormone (ACTH) expressed in adrenal cells, Melanocortin-3 and melanocortin-4 receptors (MC3-R and MC4-R) expressed primarily in cells in the hypothalamus, midbrain and brainstem, and melanocortin-5 receptor (MC5) expressed in widely distributed tissues One family of melanocortin receptor types and subtypes has been identified, including -R).

一般に、ＭＣ１−Ｒに対して特異的な化合物は、黒色腫の治療に有用であると考えられている。ＭＣ３−ＲもしくはＭＣ４−Ｒに対して特異的な化合物は、食物摂取量および体重増加を弱めるための薬剤としての使用を含むエネルギー恒常性の調節のため、体重増加助剤としての食欲不振の治療における使用のため、肥満症の治療のため、ならびにその他の食物摂取量の治療および代謝関連目的のために有用であると考えられている。ＭＣ３−ＲおよびＭＣ４−Ｒに対して特異的な化合物は、さらに男性の***機能不全および女性の性的機能不全を含む性的機能不全を治療するための薬剤として使用できる。ＭＣＲ−１アゴニストなどの他のメラノコルチン受容体特異的化合物は、ＵＶ太陽放射の有害な作用に対する化学予防薬として機能する、皮膚におけるメラニン産生を増加させるための日焼け剤として使用できる。ＭＣＲ−１およびＭＣＲ−３に対して特異的な化合物は、さらに炎症性プロセスの調節に有用な可能性がある。   In general, compounds specific for MC1-R are believed to be useful in the treatment of melanoma. Compounds specific for MC3-R or MC4-R can be used to treat anorexia as a weight gain aid for the regulation of energy homeostasis, including use as a drug to attenuate food intake and weight gain It is considered useful for use in the treatment of obesity, and for other food intake treatments and metabolic related purposes. Compounds specific for MC3-R and MC4-R can also be used as agents to treat sexual dysfunction, including male erectile dysfunction and female sexual dysfunction. Other melanocortin receptor-specific compounds such as MCR-1 agonists can be used as tanning agents to increase melanin production in the skin, which functions as a chemopreventive agent against the harmful effects of UV solar radiation. Compounds specific for MCR-1 and MCR-3 may also be useful in modulating inflammatory processes.

個別のメラノコルチン受容体に対する高特異性を備える化合物、ならびに特異的メラノコルチン受容体に対するアゴニストまたはアンタゴニストのいずれかである化合物に対する大きな必要がある。メラノコルチン受容体に対する高親和性化合物は、アゴニストまたはアンタゴニストのいずれかとして、メラノコルチン受容体に関連する様々な生理学的応答を利用するために使用できる。さらに、メラノコルチン受容体は様々なサイトカインの活性に作用を及し、そしてメラノコルチン受容体に対する高親和性化合物はサイトカイン活性を調節するために使用できる。   There is a great need for compounds with high specificity for individual melanocortin receptors, as well as compounds that are either agonists or antagonists for specific melanocortin receptors. High affinity compounds for melanocortin receptors can be used as either agonists or antagonists to take advantage of various physiological responses associated with melanocortin receptors. Furthermore, melanocortin receptors affect the activity of various cytokines, and high affinity compounds for melanocortin receptors can be used to modulate cytokine activity.

メラノコルチンもしくは関連受容体に対して特異的であると主張されるＷＯ０２／０７０５１１（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｃｏｍｐａｎｙ）、ＷＯ０２／０５９０９５（Ｅｌｉ Ｌｉｌｌｙ ａｎｄ Ｃｏｍｐａｎｙ）、およびＷＯ００／７４６７９（Ｍｅｒｃｋ ＆ Ｃｏ．，Ｉｎｃ．）に開示されたようなピペラジンおよびピペリジン化合物は知られている。しかし、一般にそのような化合物はせいぜい２つの官能置換基しか有しておらず、親和性および特異性が相当に不良であり、薬剤化合物として使用するためには適合しない。メラノコルチンおよびその他の受容体などの個別の受容体に対する高特異性を備える化合物、ならびにそのような受容体に対するアゴニストまたはアンタゴニストである化合物に対する大きな必要がある。そのような受容体に対する高親和性化合物は、アゴニストまたはアンタゴニストのいずれかとして、受容体に関連する様々な生理学的応答を利用するために使用できる。そこで、より高い親和性および特異性を含むより選択的な化合物、および詳細には、少なくとも３または４つの生物活性置換基を有する化合物に対する必要が存在する。本発明は、その必要を解決する。   WO02 / 070511 (Bristol-Myers Squibb Company), WO02 / 059095 (Eli Lilly and Company), and WO00 / 74679 (Merck & Co., Inc.) alleged to be specific for melanocortin or related receptors Piperazine and piperidine compounds as disclosed in are known. However, in general such compounds have at most two functional substituents, are considerably poor in affinity and specificity and are not suitable for use as pharmaceutical compounds. There is a great need for compounds with high specificity for individual receptors such as melanocortin and other receptors, as well as compounds that are agonists or antagonists for such receptors. High affinity compounds for such receptors can be used as either agonists or antagonists to take advantage of various physiological responses associated with the receptor. Thus, there is a need for more selective compounds with higher affinity and specificity, and in particular for compounds with at least 3 or 4 bioactive substituents. The present invention solves that need.

Ｔｈｅ Ｐｒｏｃｔｏｒ ＆ Ｇａｍｂｌｅ ＣｏｍｐａｎｙへのＷＯ０２／０８５９２５，「Ｍｅｌａｎｏｃｏｒｔｉｎ Ｒｅｃｅｐｔｏｒ Ｌｉｇａｎｄｓ」は、ケトピペラジン構造およびその合成方法を開示しているが、ピペラジン構造、４つ以上の置換基を備えるピペラジン構造、ピペラジン構造を合成する方法、４つ以上の置換基を備えるピペラジン構造を合成する方法、または光学的に純粋な構造を合成する方法を開示していない、そしてさらに単一Ｄ−ＰｈｅもしくはＤ−Ｎａｌ残基である単一置換基を備える構造、または任意でアミンキャッピング基を備えるそれらの誘導体もしくはホモログは開示していない。   WO 02/085925, “Melanocortin Receptor Ligands” to The Proctor & Gamble Company discloses ketopiperazine structures and methods for their synthesis, but piperazine structures, piperazine structures with four or more substituents, piperazine structures are synthesized. Does not disclose a method of synthesizing a piperazine structure with four or more substituents, or a method of synthesizing an optically pure structure, and is a single D-Phe or D-Nal residue Structures with a single substituent, or their derivatives or homologues optionally with an amine capping group are not disclosed.

公開番号ＵＳ２００４／０２２４９５７Ａ１として公表された本出願と同一所有権者による米国特許出願第１０／８３７，５１９号は、１つまたは複数のメラノコルチン受容体に対して特異的なピペラジン化合物を開示しているが、１つの置換基が少なくとも１つのカチオン性中心、水素結合供与体もしくは水素結合受容体を備えるジアミンヘテロ原子単位を含み、残りの３つの置換基各々が環状構造を含む４つの置換基を備えるピペラジン化合物は開示していない。   US patent application Ser. No. 10 / 837,519, issued to publication number US 2004/0224957 A1 by the same owner as the present application, discloses piperazine compounds specific for one or more melanocortin receptors. Piperazine with one substituent comprising a diamine heteroatom unit with at least one cationic center, hydrogen bond donor or hydrogen bond acceptor and each of the remaining three substituents having four substituents comprising a cyclic structure No compounds are disclosed.

所定の目的、方法、合成スキーム、有用性、適用、定義、プロトコールおよびその他の開示に関して、本出願は、２００４年１月２１日に提出された「Ｐｉｐｅｒａｚｉｎｅ Ｍｅｌａｎｏｃｏｒｔｉｎ−Ｓｐｅｃｉｆｉｃ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ」と題する米国特許出願第１０／７６２，０７９号および２００２年８月１２日に提出された「Ｐｅｐｔｉｄｏｍｉｍｅｔｉｃｓ ｏｆ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌｌｙ Ａｃｔｉｖｅ Ｍｅｔａｌｌｏｐｅｐｔｉｄｅｓ」と題する国際特許出願ＰＣＴ／ＵＳ０２／２５５７４、国際特許出願ＷＯ０３／０１３５７１に関連する；上記の特許出願各々の明細書は、あたかも完全に記載されているかのように参照して本明細書に組み込まれる。   For certain purposes, methods, synthetic schemes, utilities, applications, definitions, protocols and other disclosures, this application is filed in US patent application entitled “Piperazine Melanocortin-Specific Compounds” filed January 21, 2004. Related to International Patent Application PCT / US02 / 25574, International Patent Application WO03 / 013571 entitled “Peptidomimetics of Biologically Metalleptides” filed 10 / 762,079 and August 12, 2002, respectively; Is hereby incorporated by reference as if fully set forth.

依然として、食物摂取量および体重増加を弱めるための薬剤としての使用、肥満症を治療するため、およびその他の食物摂取量の治療および代謝関連目的を含むエネルギー恒常性の調節に関連する状態を治療するためのＭＣ４−Ｒに対して特異的な化合物に対する大きな必要が存在する。   Still used as a drug to reduce food intake and weight gain, to treat obesity, and other conditions related to the regulation of energy homeostasis, including treatment of food intake and metabolic related purposes There is a great need for compounds specific for MC4-R.

本発明が提供するのは、構造Ｉの式：

（式中、
Ｊは、置換もしくは未置換の芳香族炭素環、置換もしくは未置換の非芳香族炭素環、置換もしくは未置換の芳香族縮合二環式炭素環基、環が結合−ＣＨ_２−もしくは−Ｏ−によって結合されている置換もしくは未置換の２つの芳香族炭素環式環基、および置換もしくは未置換の芳香族縮合二環式複素環基からなる群から選択される環構造であり、各々の場合に環は５もしくは６個の環原子を含む；
Ｗは、少なくとも１つのカチオン中心、水素結合供与体もしくは水素結合受容体を備えるジアミンヘテロ原子単位である；
Ｑは、フェニル、置換フェニル、ナフチルおよび置換ナフチルからなる群から選択される芳香族炭素環である；
Ｌ_１は、結合、または炭素、硫黄、酸素および窒素からなる群から選択される１〜８個の骨格原子を含むリンカー単位である；
Ｌ_２は、結合または−（ＣＨ_２）_ｚ−である；
Ｌ_３は、結合、または炭素、硫黄、酸素および窒素からなる群から選択される１〜９個の骨格原子を含むリンカー単位である；
Ｒ_１ａ、Ｒ_１ｂ、Ｒ_２ａ、およびＲ_２ｂの１つもしくは２つは、Ｒ_１ａおよびＲ_１ｂの少なくとも１つならびにＲ_２ａおよびＲ_２ｂの少なくとも１つは水素であることを前提として、独立してＣ_１〜Ｃ_６脂肪族直鎖もしくは分枝鎖であり、Ｒ_１ａ、Ｒ_１ｂ、Ｒ_２ａ、およびＲ_２ｂの残りは水素である；
またはＲ_１ａ、Ｒ_１ｂ、Ｒ_２ａ、およびＲ_２ｂの１つは

であり、Ｒ_１ａ、Ｒ_１ｂ、Ｒ_２ａ、およびＲ_２ｂの残りは水素である；または
Ｒ_１ａおよびＲ_１ｂは一緒に＝Ｏを形成し、Ｒ_２ａおよびＲ_２ｂの１つはＣ_１〜Ｃ_６脂肪族直鎖もしくは分枝鎖、

であり、Ｒ_２ａおよびＲ_２ｂの残りは水素である；
Ｘは、ＣＨ_２、Ｃ＝ＯもしくはＣ＝Ｓである；
ｚは、１〜６の指標値である；および
ｙは、０〜５の指標値である；
星印で表示した炭素原子は任意の立体化学的配置を有していてよい）を有する化合物またはそのエナンチオマー、立体異性体もしくはジアステレオマー、またはそれらの医薬上許容される塩である。 The present invention provides a compound of structure I:

(Where
J is a substituted or unsubstituted aromatic carbocyclic ring, a substituted or unsubstituted non-aromatic carbocyclic ring, a substituted or unsubstituted aromatic fused bicyclic carbocyclic group, and a ring is bonded to —CH ₂ — or —O—. A ring structure selected from the group consisting of two substituted or unsubstituted aromatic carbocyclic ring groups joined by and a substituted or unsubstituted aromatic fused bicyclic heterocyclic group, in each case The ring contains 5 or 6 ring atoms;
W is a diamine heteroatom unit with at least one cation center, hydrogen bond donor or hydrogen bond acceptor;
Q is an aromatic carbocycle selected from the group consisting of phenyl, substituted phenyl, naphthyl and substituted naphthyl;
L ₁ is a bond or a linker unit comprising 1 to 8 skeletal atoms selected from the group consisting of carbon, sulfur, oxygen and nitrogen;
L ₂ is a bond or — (CH ₂ ) _z —;
L ₃ is a bond or a linker unit comprising 1 to 9 skeletal atoms selected from the group consisting of carbon, sulfur, oxygen and nitrogen;
One or two of R _1a , R _1b , R _2a , and R _2b are independent, provided that at least one of R _1a and R _1b and at least one of R _2a and R _2b are hydrogen. A C ₁ -C ₆ aliphatic straight or branched chain, the remainder of R _1a , R _1b , R _2a , and R _2b is hydrogen;
Or one of R _1a , R _1b , R _2a , and R _2b is

And the remainder of R _1a , R _1b , R _2a , and R _2b is hydrogen; or R _1a and R _1b together form ═O, and one of R _2a and R _2b is C ₁ -C ₆ aliphatic straight or branched chain,

And the remainder of R _2a and R _2b is hydrogen;
X is CH ₂ , C═O or C═S;
z is an index value from 1 to 6; and y is an index value from 0 to 5;
Or a compound having an arbitrary stereochemical configuration) or an enantiomer, stereoisomer or diastereomer thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

構造Ｉの化合物において、Ｊは、

であり、ヒドロキシル、ハロゲン、スルホンアミド、アルキル、−Ｏ−アルキル、アリール、および−Ｏ−アリールからなる群から独立して選択される１つまたは複数の環置換基により置換また非置換であってよい。 In compounds of structure I, J is

Substituted or unsubstituted by one or more ring substituents independently selected from the group consisting of hydroxyl, halogen, sulfonamido, alkyl, -O-alkyl, aryl, and -O-aryl, Good.

構造Ｉの化合物において、Ｑは、

（式中、Ｒ_３ａ、Ｒ_３ｂおよびＲ_３ｃは、任意の環置換基であり、１つまたは複数が存在する場合は、同一もしくは相違しており、独立してヒドロキシル、ハロゲン、アルキル、−Ｏ−アルキル、アリール、もしくは−Ｏ−アリールである）であってよい。本発明の一側面では、Ｒ_３ａ、Ｒ_３ｂまたはＲ_３ｃの少なくとも１つは、−ＣＨ_３または−Ｏ−ＣＨ_３である。また他の側面では、Ｒ_３ａ、Ｒ_３ｂまたはＲ_３ｃの少なくとも１つは、−Ｃｌまたは−ＣＦ_３である。 In the compound of structure I, Q is

Wherein R _3a , R _3b and R _3c are optional ring substituents, and when one or more are present, they are the same or different and are independently hydroxyl, halogen, alkyl, —O -Alkyl, aryl, or -O-aryl). In one aspect of the invention, at least one of R _3a , R _3b or R _3c is —CH ₃ or —O—CH ₃ . In yet another aspect, at least one of R _3a , R _3b or R _3c is —Cl or —CF ₃ .

本発明の一側面では、ＱおよびＪは同一である。また、他の側面では、Ｌ_１−ＪとＬ_３−Ｑは同一である。ＱとＬとが同一である場合、双方はフェニル、置換フェニル、ナフチル、及び置換ナフチルからなる群から選択される芳香族炭素環であってよい。 In one aspect of the invention, Q and J are the same. In other aspects, L ₁ -J and L ₃ -Q are the same. When Q and L are the same, both may be aromatic carbocycles selected from the group consisting of phenyl, substituted phenyl, naphthyl, and substituted naphthyl.

構造Ｉの化合物において、Ｗは、アミン、アミド、アルコール、カルボン酸、エーテル、エステル、またはウレアを含みうる。従って、Ｗの一側面は、

（Ｒ_４は、
ＮＨ、
Ｒ_５がジアミンを含むことを前提として、Ｏ、
Ｒ_５がジアミンを含むことを前提として、ＣＨ_２、
Ｒ_５がジアミンを含むことを前提として、Ｃ_６Ｈ_５、
Ｎ（−ＣＨ_２）_ｚ（Ｎ（ＣＨ_２）_ｚはＲ_５と一緒に環を形成する）、
Ｎ（−（ＣＨ_２）_ｙ−ＣＨ_３）、
ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）、
Ｒ_５がＮを含まないことを前提として、ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ、
Ｒ_５がジアミンを含むことを前提として、Ｃ（＝Ｏ）、
Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ、
Ｒ_５がジアミンを含むことを前提として、Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ、または
Ｒ_５がジアミンを含むことを前提として、Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）である、
Ｒ_５は、
Ｒ_４が１つのＮを含むことを前提として、ＮＨ_２、
Ｒ_４がジアミンを含むことを前提として、ヒドロキシル、
Ｒ_４がジアミンを含むことを前提として、ＣＨ_３、
ＮＨ−（−ＣＨ_２）_ｚ（ＮＨ−（ＣＨ_２）_ｚはＲ_４と一緒に環を形成する）、
ＮＨ−（ＣＨ_２）_ｙ−ＣＨ_３、
Ｎ（−（ＣＨ_２）_ｙ−ＣＨ_３）_２、
ＮＨ−（ＣＨ_２）_ｚ−ＮＨ_２、
ＮＨ−（ＣＨ_２）_ｚ−ＮＨ−（ＣＨ_２）_ｙ−ＣＨ_３、
ＮＨ−（ＣＨ_２）_ｚ−Ｎ−（（ＣＨ_２）_ｙ−ＣＨ_３）_２、
Ｎ（−（ＣＨ_２）_ｙ−ＣＨ_３）−（ＣＨ_２）_ｚ−ＮＨ（ＣＨ_２）_ｙ−ＣＨ_３、
Ｎ（−（ＣＨ_２）_ｙ−ＣＨ_３）−（ＣＨ_２）_ｚ−Ｎ（（ＣＨ_２）_ｙ−ＣＨ_３）_２、
ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ_２）_ｙ−ＮＨ_２、
Ｒ_４がジアミンを含むことを前提として、Ｏ−（ＣＨ_２）_ｙ−ＣＨ_３、
ＳＯ_２−ＮＨ_２、
ＳＯ_２−ＮＨ−（ＣＨ_２）_ｙ−ＣＨ_３、
ＳＯ_２−Ｎ（−（ＣＨ_２）_ｙ−ＣＨ_３）_２、
Ｒ_４がジアミンを含むことを前提として、ＳＯ_２−（ＣＨ_２）_ｙ−ＣＨ_３、

（式中、Ｒ_４がＮを含む場合はＮが１つだけ存在し、Ｒ_４がジアミンを含む場合はＮが存在せず、さもなければＲ_５がジアミンを含むことを前提として、位置１〜５の０、１つまたは複数は、位置１についてはＮから、および位置２〜５についてはＳ、ＯもしくはＮＨから選択されるヘテロ原子である）、

（式中、Ｒ_６を含むＲ_５は、Ｒ_４がＮを含む場合はＮを１つだけ含み、Ｒ_４がジアミンを含む場合はＮが存在せず、さもなければＲ_６を含むＲ_５がジアミンを含むことを前提として、位置１〜５の０、１もしくは２つは、位置１およびＲ_６が結合している位置であってＣを含まない場合についてはＮから、さもなければＳ、ＯもしくはＮＨから選択されるヘテロ原子である）、

（式中、ＳまたはＯである位置が１つを超えないことを前提とし、そしてさらにＲ_４がＮを含む場合はＮが１つだけ存在し、Ｒ_４がジアミンを含む場合はＮが存在せず、さもなければＲ_５がジアミンを含むことを前提として、隣接環原子間の少なくとも１つの結合は二重結合であり、位置１〜５の０もしくは１つまたは複数は、位置１および任意の二重結合位置についてはＮから、さもなければ位置２〜５についてはＳ、ＯもしくはＮＨから選択されるヘテロ原子である）、

（式中、ＳまたはＯである位置が１つを超えないことを前提とし、そしてさらにＲ_４がＮを含む場合はＲ_６を含むＲ_５はＮを１つだけ含み、Ｒ_４がジアミンを含む場合はＮが存在せず、さもなければＲ_６を含むＲ_５がジアミンを含むことを前提として、隣接環原子間の少なくとも１つの結合は二重結合であり、位置１〜５の１つもしくは複数は任意で、位置１、Ｒ_６が結合している位置であってＣを含まない場合、および任意の二重結合位置についてはＮから、さもなければ位置２〜５についてはＳ、ＯもしくはＮＨから選択されるヘテロ原子である）、

（式中、ＳまたはＯである位置が１つを超えないことを前提とし、そしてさらにＲ_４がＮを含む場合はＮが１つだけ存在し、Ｒ_４がジアミンを含む場合はＮが存在せず、さもなければＲ_５がジアミンを含むことを前提として、隣接環原子間の少なくとも１つの結合は二重結合であり、オキソは環状炭素に結合しており、位置１〜５の残りの１つもしくは複数は任意で、位置１および任意の二重結合位置についてはＮから、さもなければ位置２〜５についてはＳ、ＯもしくはＮＨから選択されるヘテロ原子である）、

（式中、ＳまたはＯである位置が１つを超えないことを前提とし、そしてさらにＲ_４がＮを含む場合はＲ_６を含むＲ_５はＮを１つだけ含み、Ｒ_４がジアミンを含む場合はＮが存在せず、さもなければＲ_６を含むＲ_５がジアミンを含むことを前提として、隣接環原子間の少なくとも１つの結合は二重結合であり、オキソは環状炭素に結合しており、位置１〜５の１つもしくは複数は任意で、位置１、Ｒ_６が結合している位置であってＣを含まない場合、および任意の二重結合位置についてはＮから、さもなければ位置２〜５についてはＳ、ＯもしくはＮＨから選択されるヘテロ原子である）、

（式中、Ｒ_４がＮを含む場合はＲ_５がＲ_６と一緒にＮを１つだけ含み、Ｒ_４がジアミンを含む場合はＮが存在せず、さもなければＲ_６を含むＲ_５がジアミンを含むことを前提として、位置１〜６の１つまたは複数は、位置１についてはＮから、位置２〜６についてはＳ、ＯもしくはＮＨから選択されるヘテロ原子である）、

（式中、Ｒ_４がＮを含む場合はＲ_６を含むＲ_５がＮを１つだけ含み、Ｒ_４がジアミンを含む場合はＮが存在せず、さもなければＲ_６を含むＲ_５がジアミンを含むことを前提として、位置１〜６の０、１もしくは２つは、位置１およびＲ_６が結合している位置であってＣを含まない場合についてはＮから、さもなければＳ、ＯもしくはＮＨから選択されるヘテロ原子である）、

（式中、ＳまたはＯである位置が２つを超えないことを前提とし、そしてさらにＲ_４がＮを含む場合はＲ_５がＲ_６と一緒にＮを１つだけ含み、Ｒ_４がジアミンを含む場合はＮが存在せず、さもなければＲ_６を含むＲ_５がジアミンを含むことを前提として、隣接環原子間の少なくとも１つの結合は二重結合であり、位置１〜６の１つまたは複数は、位置１および任意の二重結合位置についてはＮから、さもなければ位置２〜６についてはＳ、ＯもしくはＮＨまたはＮ−（ＣＨ_２）_ｙ−ＣＨ_３から選択されるヘテロ原子である）、

（式中、ＳまたはＯである位置は２つを超えないことを前提とし、そしてさらにＲ_４がＮを含む場合はＲ_６を含むＲ_５がＮを１つだけ含み、Ｒ_４がジアミンを含む場合はＮが存在せず、さもなければＲ_６を含むＲ_５がジアミンを含むことを前提として、隣接環原子間の少なくとも１つの結合は二重結合であり、位置１〜６の１つまたは複数は任意で、位置１および任意の二重結合位置についてはＮから、さもなければ位置２〜６についてはＳ、ＯもしくはＮＨから選択されるヘテロ原子である）、

（式中、ＳまたはＯである位置は２つを超えないことを前提とし、そしてさらにＲ_４がＮを含む場合はＮが１つだけ存在し、Ｒ_４がジアミンを含む場合はＮが存在せず、さもなければＲ_５がジアミンを含むことを前提として、隣接環原子間の少なくとも１つの結合は二重結合であり、オキソは環状炭素に結合しており、位置１〜６の残りの１つもしくは複数は、位置１および任意の二重結合位置についてはＮから、さもなければ位置２〜６についてはＳ、ＯもしくはＮＨから選択されるヘテロ原子である）、または

（式中、ＳまたはＯである位置が２つを超えないことを前提とし、そしてさらにＲ_４がＮを含む場合はＲ_６を含むＲ_５はＮを１つだけ含み、Ｒ_４がジアミンを含む場合はＮが存在せず、さもなければＲ_６を含むＲ_５がジアミンを含むことを前提として、隣接環原子間の少なくとも１つの結合は二重結合であり、オキソは環状炭素に結合しており、位置１〜６の１つもしくは複数は任意で、位置１、Ｒ_６が結合している位置であってＣを含まない場合、および任意の二重結合位置についてはＮから、さもなければ位置２〜６についてはＳ、ＯもしくはＮＨから選択されるヘテロ原子である）である；
Ｒ_６は、ヒドロキシル、（ＣＨ_２）_ｙ−ＣＨ_３、（ＣＨ_２）_ｙ−ＮＨ_２、ＮＨ_２、ＮＨ−（ＣＨ_２）_ｙ−ＣＨ_３もしくはＮ（−（ＣＨ_２）_ｙ−ＣＨ_３）_２である；
ｔは、０〜６の指標値である；
ｚは、１〜６の指標値である；および
ｙは、各々の場合に独立して０〜５の指標値である；
上記における任意のＮＨもしくはＮＨ_２は、各々Ｎ−ＰｒｇもしくはＮＨ−Ｐｒｇによって置換されてよいが、各Ｐｒｇは独立してアミン保護基であることを前提とする）である。以上の環内に環を含む環状構造についての記載において、環状構造が１つのみの二重結合を含む、または１つ以上の二重結合を含みうることが分かるであろう。特に、環の使用によって、可能なかぎりすべての二重結合が存在することを意味するわけではない。Ｐｒｇが存在する場合、各Ｐｒｇは、独立してアセチル、アダマンチルオキシ、ベンゾイル、ベンジル、ベンジルオキシ、ｔ−ブトキシカルボニル、メシチレン−２−スルホニル、４−メトキシ−２，３−６−トリメチル−ベンゼンスルホニル、２，２，４，６，７−ペンタメチルジヒドロベンゾフラン−５−スルホニル、２，２，５，７，８−ペンタメチルクロマン−６−スルホニル、もしくはトシルであってよい。 In compounds of structure I, W can include an amine, amide, alcohol, carboxylic acid, ether, ester, or urea. Therefore, one aspect of W is

_{(R 4} is,
NH,
Assuming that R ₅ contains a diamine, O,
Assuming that R ₅ contains a diamine, CH ₂ ,
C ₆ H ₅ , assuming that R ₅ contains a diamine,
N (—CH ₂ ) _z (N (CH ₂ ) _z forms a ring with R ₅ ),
N (— (CH ₂ ) _y —CH ₃ ),
NH-C (= O),
Assuming R ₅ does not contain N, NH—C (═O) —NH,
Assuming R ₅ contains a diamine, C (= O),
C (= O) -NH,
Assuming that R ₅ contains a diamine, C (═O) —O, or assuming that R ₅ contains a diamine, it is O—C (═O).
R ₅ is
Assuming that R ₄ contains one N, NH ₂ ,
Assuming that R ₄ contains a diamine, hydroxyl,
Assuming that R ₄ contains a diamine, CH ₃ ,
NH — (— CH ₂ ) _z (NH— (CH ₂ ) _z forms a ring together with R ₄ ),
NH— (CH ₂ ) _y —CH ₃ ,
N (— (CH ₂ ) _y —CH ₃ ) ₂ ,
NH— (CH ₂ ) _z —NH ₂ ,
_{NH- (CH 2) z -NH- (} CH 2) y -CH 3,
_{NH- (CH 2) z -N -} ((CH 2) y -CH 3) 2,
N (— (CH ₂ ) _y —CH ₃ ) — (CH ₂ ) _z —NH (CH ₂ ) _y —CH ₃ ,
_{N (- (CH 2) y} -CH 3) - (CH 2) z -N ((CH 2) y -CH 3) 2,
NH—C (═O) — (CH ₂ ) _y —NH ₂ ,
Assuming that R ₄ contains a diamine, O— (CH ₂ ) _y —CH ₃ ,
SO ₂ -NH _{2,
SO 2 -NH- (CH 2) y} -CH 3,
_{SO 2 -N (- (CH 2} ) y -CH 3) 2,
Assuming that R ₄ contains a diamine, SO ₂ — (CH ₂ ) _y —CH ₃ ,

(Wherein, there is only N one is if R ₄ contains N, if R ₄ contains a diamine absent N, otherwise the assumption that R ₅ contains a diamine, position 1 0, 1 or more of -5 are heteroatoms selected from N for position 1 and S, O or NH for positions 2-5)

(Wherein, _{R 5} containing _{R 6} comprises only one N _{if R 4} contains N, _{if R 4} contains a diamine absent N, otherwise _{R 5} containing _{R 6} 0, 1 or 2 at positions 1 to 5 are positions to which positions 1 and R ₆ are bonded and do not contain C, assuming that N contains a diamine. , A heteroatom selected from O or NH),

(Provided that there is no more than one position in which S or O is present, and if R ₄ contains N then only one N is present, and if R ₄ contains a diamine, N is present. Otherwise, provided that R ₅ includes a diamine, at least one bond between adjacent ring atoms is a double bond, and 0 or one or more of positions 1-5 is at position 1 and any The double bond position of N is a heteroatom selected from N, otherwise the positions 2 to 5 are selected from S, O or NH),

(Wherein, include only R ₅ is a single N containing R ₆ when assuming that the position is S or O does not exceed one, and further wherein R ₄ comprises an N, R ₄ is a diamine If present, at least one bond between adjacent ring atoms is a double bond, assuming that there is no N, otherwise R ₅ including R ₆ includes a diamine, and one of positions 1-5 Or a plurality is optional, from position 1, where R ₆ is bonded and does not contain C, and for any double bond position from N, otherwise for positions 2-5, S, O Or a heteroatom selected from NH),

(Provided that there is no more than one position in which S or O is present, and if R ₄ contains N then only one N is present, and if R ₄ contains a diamine, N is present. Otherwise, provided that R ₅ contains a diamine, at least one bond between adjacent ring atoms is a double bond, oxo is bonded to a cyclic carbon, and the remaining positions 1-5 One or more is optional and is a heteroatom selected from N for position 1 and any double bond position, otherwise from S, O or NH for positions 2-5),

(Wherein, include only R ₅ is a single N containing R ₆ when assuming that the position is S or O does not exceed one, and further wherein R ₄ comprises an N, R ₄ is a diamine If present, at least one bond between adjacent ring atoms is a double bond and oxo is bonded to a cyclic carbon, provided that N is not present, otherwise R ₅ including R ₆ includes a diamine. One or more of positions 1-5 are optional, position 1, where R ₆ is bonded and does not contain C, and for any double bond position from N For positions 2-5 are heteroatoms selected from S, O or NH),

(Including only one N together _{R 5} is a _{R 6} when wherein _{the R 4} comprises an N, _{R 5 if R 4} contains a diamine absent N, otherwise containing _{R 6} Where one or more of positions 1-6 is a heteroatom selected from N for position 1 and S, O or NH for positions 2-6),

(Wherein, include only _{R 5} is a single N containing _{R 6 if R 4} contains N, there are no N _{if R 4} contains a diamine or else is _{R 5} containing _{R 6} Assuming that a diamine is included, 0, 1 or 2 at positions 1-6 are positions where position 1 and R ₆ are bonded and do not contain C, from N, otherwise S, A heteroatom selected from O or NH),

(Provided that there are no more than two positions where S or O, and if R ₄ contains N then R ₅ contains only one N together with R ₆ and R ₄ is a diamine) If at least one bond between adjacent ring atoms is a double bond, assuming that N is not present, otherwise R ₅ including R ₆ includes a diamine, One or more is a heteroatom selected from N for position 1 and any double bond positions, otherwise from S, O or NH or N— (CH ₂ ) _y —CH ₃ for positions 2-6 ),

(Wherein, the position is S or O is assumed that no more than two, and further comprises only R ₅ is a single N containing R ₆ if R ₄ contains N, R ₄ is a diamine If present, at least one bond between adjacent ring atoms is a double bond, assuming that there is no N, otherwise R ₅ including R ₆ includes a diamine, and one of positions 1-6 Or a plurality is optional and is a heteroatom selected from N for position 1 and any double bond position, otherwise from S, O or NH for positions 2-6),

(Wherein the position of S or O is premised on not more than two, and when R ₄ contains N, only one N is present, and when R ₄ contains a diamine, N is present. Otherwise, provided that R ₅ contains a diamine, at least one bond between adjacent ring atoms is a double bond, oxo is bonded to a cyclic carbon, and the remaining positions 1-6 One or more are heteroatoms selected from N for position 1 and any double bond position, otherwise from S, O or NH for positions 2-6), or

(Wherein, include only R ₅ is a single N containing R ₆ when assuming that the position is S or O does not exceed two, and further wherein R ₄ comprises an N, R ₄ is a diamine If present, at least one bond between adjacent ring atoms is a double bond and oxo is bonded to a cyclic carbon, provided that N is not present, otherwise R ₅ including R ₆ includes a diamine. One or more of positions 1-6 are optional, position 1, where R ₆ is bonded and does not contain C, and for any double bond position from N For positions 2-6 are heteroatoms selected from S, O or NH);
R ₆ is hydroxyl, (CH ₂ ) _y —CH ₃ , (CH ₂ ) _y —NH ₂ , NH ₂ , NH— (CH ₂ ) _y —CH ₃ or N (— (CH ₂ ) _y —CH ₃ ). ₂ ;
t is an index value of 0-6;
z is an index value from 1 to 6; and y is an index value from 0 to 5 independently in each case;
Any NH or NH ₂ in the above may be substituted by N-Prg or NH-Prg, respectively, provided that each Prg is independently an amine protecting group). In the above description of a cyclic structure containing a ring within the ring, it will be appreciated that the cyclic structure may contain only one double bond, or may contain one or more double bonds. In particular, the use of a ring does not mean that all double bonds are present where possible. When Prg is present, each Prg is independently acetyl, adamantyloxy, benzoyl, benzyl, benzyloxy, t-butoxycarbonyl, mesitylene-2-sulfonyl, 4-methoxy-2,3-6-trimethyl-benzenesulfonyl 2,2,4,6,7-pentamethyldihydrobenzofuran-5-sulfonyl, 2,2,5,7,8-pentamethylchroman-6-sulfonyl, or tosyl.

構造Ｉの化合物の他の側面において、Ｗは、

（Ｒ_４は、
ＮＨ、
Ｒ_５がジアミンを含むことを前提として、Ｏ、
Ｒ_５がジアミンを含むことを前提として、ＣＨ_２、
Ｎ（−ＣＨ_２）_ｚ（式中、Ｎ（ＣＨ_２）_ｚはＲ_５と一緒に環を形成する）、
Ｎ（−（ＣＨ_２）_ｙ−ＣＨ_３）、
ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）、
Ｒ_５がＮを含まないことを前提として、ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ、
Ｃ（＝Ｏ）、Ｒ_５がジアミンを含むことを前提として、
Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ、
Ｒ_５がジアミンを含むことを前提として、Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ、または
Ｒ_５がジアミンを含むことを前提として、Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）、
Ｒ_５は、
Ｒ_４が１つのＮを含むことを前提として、ＮＨ_２、
Ｒ_４がジアミンを含むことを前提として、ヒドロキシル、
ＣＲ_４がジアミンを含むことを前提として、ＣＨ_３、
ＮＨ−（−ＣＨ_２）_ｚ（ＮＨ−（ＣＨ_２）_ｚはＲ_４と一緒に環を形成する）、
ＮＨ−（ＣＨ_２）_ｙ−ＣＨ_３、
Ｎ（−（ＣＨ_２）_ｙ−ＣＨ_３）_２、
ＮＨ−（ＣＨ_２）_ｚ−ＮＨ_２、
ＮＨ−（ＣＨ_２）_ｚ−ＮＨ−（ＣＨ_２）_ｙ−ＣＨ_３、
ＮＨ−（ＣＨ_２）_ｚ−Ｎ−（（ＣＨ_２）_ｙ−ＣＨ_３）_２、
Ｎ（−（ＣＨ_２）_ｙ−ＣＨ_３）−（ＣＨ_２）_ｚ−ＮＨ（ＣＨ_２）_ｙ−ＣＨ_３、
Ｎ（−（ＣＨ_２）_ｙ−ＣＨ_３）−（ＣＨ_２）_ｚ−Ｎ（（ＣＨ_２）_ｙ−ＣＨ_３）_２、
ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ_２）_ｙ−ＮＨ_２、
Ｒ_４がジアミンを含むことを前提として、Ｏ−（ＣＨ_２）_ｙ−ＣＨ_３、
ＳＯ_２−ＮＨ_２、
ＳＯ_２−ＮＨ−（ＣＨ_２）_ｙ−ＣＨ_３、
ＳＯ_２−Ｎ（−（ＣＨ_２）_ｙ−ＣＨ_３）_２、
Ｒ_４がジアミンを含むことを前提として、ＳＯ_２−（ＣＨ_２）_ｙ−ＣＨ_３、

（式中、Ｒ_４がＮを含む場合はＮが１つだけ存在し、Ｒ_４がジアミンを含む場合はＮが存在せず、さもなければＲ_５がジアミンを含むことを前提として、位置１〜５の０、１つまたは複数は、位置１についてはＮから、および位置２〜５についてはＳ、ＯもしくはＮＨから選択されるヘテロ原子である）、

（式中、Ｒ_６を含むＲ_５は、Ｒ_４がＮを含む場合はＮを１つだけ含み、Ｒ_４がジアミンを含む場合はＮが存在せず、さもなければＲ_６を含むＲ_５がジアミンを含むことを前提として、位置１〜５の０、１もしくは２つは、位置１およびＲ_６が結合している位置であってＣを含まない場合についてはＮから、さもなければＳ、ＯもしくはＮＨから選択されるヘテロ原子である）、

（式中、ＳまたはＯである位置が１つを超えないことを前提とし、そしてさらにＲ_４がＮを含む場合はＮが１つだけ存在し、Ｒ_４がジアミンを含む場合はＮが存在せず、さもなければＲ_５がジアミンを含むことを前提として、隣接環原子間の少なくとも１つの結合は二重結合であり、位置１〜５の０もしくは１つまたは複数は、位置１および任意の二重結合位置についてはＮから、さもなければ位置２〜５についてはＳ、ＯもしくはＮＨから選択されるヘテロ原子である）、

（式中、ＳまたはＯである位置が１つを超えないことを前提とし、そしてさらにＲ_４がＮを含む場合はＲ_６を含むＲ_５はＮを１つだけ含み、Ｒ_４がジアミンを含む場合はＮが存在せず、さもなければＲ_６を含むＲ_５がジアミンを含むことを前提として、隣接環原子間の少なくとも１つの結合は二重結合であり、位置１〜５の１つもしくは複数は任意で、位置１、Ｒ_６が結合している位置であってＣを含まない場合、および任意の二重結合位置についてはＮから、さもなければ位置２〜５についてはＳ、ＯもしくはＮＨから選択されるヘテロ原子である）、

（式中、ＳまたはＯである位置が１つを超えないことを前提とし、そしてさらにＲ_４がＮを含む場合はＮが１つだけ存在し、Ｒ_４がジアミンを含む場合はＮが存在せず、さもなければＲ_５がジアミンを含むことを前提として、隣接環原子間の少なくとも１つの結合は二重結合であり、オキソは環状炭素に結合しており、位置１〜５の残りの１つもしくは複数は任意で、位置１および任意の二重結合位置についてはＮから、さもなければ位置２〜５についてはＳ、ＯもしくはＮＨから選択されるヘテロ原子である）、

（式中、ＳまたはＯである位置が１つを超えないことを前提とし、そしてさらにＲ_４がＮを含む場合はＲ_６を含むＲ_５はＮを１つだけ含み、Ｒ_４がジアミンを含む場合はＮが存在せず、さもなければＲ_６を含むＲ_５がジアミンを含むことを前提として、隣接環原子間の少なくとも１つの結合は二重結合であり、ヒドロキシルは環状炭素に結合しており、位置１〜５の１つもしくは複数は任意で、位置１、Ｒ_６が結合している位置であってＣを含まない場合、および任意の二重結合位置についてはＮから、さもなければ位置２〜５についてはＳ、ＯもしくはＮＨから選択されるヘテロ原子である）、

（式中、Ｒ_４がＮを含む場合はＲ_５がＲ_６と一緒にＮを１つだけ含み、Ｒ_４がジアミンを含む場合はＮが存在せず、さもなければＲ_６を含むＲ_５がジアミンを含むことを前提として、位置１〜６の１つまたは複数は、位置１についてはＮから、位置２〜６についてはＳ、ＯもしくはＮＨから選択されるヘテロ原子である）、

（式中、Ｒ_４がＮを含む場合はＲ_６を含むＲ_５がＮを１つだけ含み、Ｒ_４がジアミンを含む場合はＮが存在せず、さもなければＲ_６を含むＲ_５がジアミンを含むことを前提として、位置１〜６の０、１もしくは２つは、位置１およびＲ_６が結合している位置であってＣを含まない場合についてはＮから、さもなければＳ、ＯもしくはＮＨから選択されるヘテロ原子である）、

（式中、ＳまたはＯである位置が２つを超えないことを前提とし、そしてさらにＲ_４がＮを含む場合はＲ_５がＲ_６と一緒にＮを１つだけ含み、Ｒ_４がジアミンを含む場合はＮが存在せず、さもなければＲ_６を含むＲ_５がジアミンを含むことを前提として、隣接環原子間の少なくとも１つの結合は二重結合であり、位置１〜６の１つまたは複数は、位置１および任意の二重結合位置についてはＮから、さもなければ位置２〜６についてはＳ、ＯもしくはＮＨまたはＮ−（ＣＨ_２）_ｙ−ＣＨ_３から選択されるヘテロ原子である）、

（式中、ＳまたはＯである位置は２つを超えないことを前提とし、そしてさらにＲ_４がＮを含む場合はＲ_６を含むＲ_５がＮを１つだけ含み、Ｒ_４がジアミンを含む場合はＮが存在せず、さもなければＲ_６を含むＲ_５がジアミンを含むことを前提として、隣接環原子間の少なくとも１つの結合は二重結合であり、位置１〜６の１つまたは複数は任意で、位置１および任意の二重結合位置についてはＮから、さもなければ位置２〜６についてはＳ、ＯもしくはＮＨから選択されるヘテロ原子である）、

（式中、ＳまたはＯである位置は２つを超えないことを前提とし、そしてさらにＲ_４がＮを含む場合はＮが１つだけ存在し、Ｒ_４がジアミンを含む場合はＮが存在せず、さもなければＲ_５がジアミンを含むことを前提として、隣接環原子間の少なくとも１つの結合は二重結合であり、オキソは環状炭素に結合しており、位置１〜６の残りの１つもしくは複数は、位置１および任意の二重結合位置についてはＮから、さもなければ位置２〜６についてはＳ、ＯもしくはＮＨから選択されるヘテロ原子である）、または

（式中、ＳまたはＯである位置が２つを超えないことを前提とし、そしてさらにＲ_４がＮを含む場合はＲ_６を含むＲ_５はＮを１つだけ含み、Ｒ_４がジアミンを含む場合はＮが存在せず、さもなければＲ_６を含むＲ_５がジアミンを含むことを前提として、隣接環原子間の少なくとも１つの結合は二重結合であり、オキソは環状炭素に結合しており、位置１〜６の１つもしくは複数は任意で、位置１、Ｒ_６が結合している位置であってＣを含まない場合、および任意の二重結合位置についてはＮから、さもなければ位置２〜６についてはＳ、ＯもしくはＮＨから選択されるヘテロ原子である）である；
Ｒ_６は、ヒドロキシル、（ＣＨ_２）_ｙ−ＣＨ_３、（ＣＨ_２）_ｙ−ＮＨ_２、ＮＨ_２、ＮＨ−（ＣＨ_２）_ｙ−ＣＨ_３もしくはＮ（−（ＣＨ_２）_ｙ−ＣＨ_３）_２である；
Ｒ_７は、任意で置換されたシクロアルカンもしくはアリール環を含むＣ_４〜Ｃ_１０脂肪族である；
ｚは、１〜６の指標値である；および
ｙは、各々の場合に独立して０〜５の指標値である；
上記における任意のＮＨもしくはＮＨ_２は、各々Ｎ−ＰｒｇもしくはＮＨ−Ｐｒｇによって置換されてよいが、各Ｐｒｇは独立してアミン保護基である）である。以上の環内に環を含む環状構造についての記載において、環状構造が１つのみの二重結合を含む、または１つ以上の二重結合を含みうることが分かるであろう。特に、環の使用によって、可能なかぎりすべての二重結合が存在することを意味するわけではない。Ｐｒｇが存在する場合、各Ｐｒｇは、独立してアセチル、アダマンチルオキシ、ベンゾイル、ベンジル、ベンジルオキシ、ｔ−ブトキシカルボニル、メシチレン−２−スルホニル、４−メトキシ−２，３−６−トリメチル−ベンゼンスルホニル、２，２，４，６，７−ペンタメチルジヒドロベンゾフラン−５−スルホニル、２，２，５，７，８−ペンタメチルクロマン−６−スルホニル、もしくはトシルであってよい。 In another aspect of the compound of structure I, W is

_{(R 4} is,
NH,
Assuming that R ₅ contains a diamine, O,
Assuming that R ₅ contains a diamine, CH ₂ ,
N (—CH ₂ ) _z (where N (CH ₂ ) _z forms a ring together with R ₅ ),
N (— (CH ₂ ) _y —CH ₃ ),
NH-C (= O),
Assuming R ₅ does not contain N, NH—C (═O) —NH,
Assuming C (= O), R ₅ contains a diamine,
C (= O) -NH,
Assuming that R ₅ contains a diamine, C (═O) —O, or assuming that R ₅ contains a diamine, O—C (═O),
R ₅ is
Assuming that R ₄ contains one N, NH ₂ ,
Assuming that R ₄ contains a diamine, hydroxyl,
Assuming CR ₄ contains a diamine, CH ₃ ,
NH — (— CH ₂ ) _z (NH— (CH ₂ ) _z forms a ring together with R ₄ ),
NH— (CH ₂ ) _y —CH ₃ ,
N (— (CH ₂ ) _y —CH ₃ ) ₂ ,
NH— (CH ₂ ) _z —NH ₂ ,
_{NH- (CH 2) z -NH- (} CH 2) y -CH 3,
_{NH- (CH 2) z -N -} ((CH 2) y -CH 3) 2,
N (— (CH ₂ ) _y —CH ₃ ) — (CH ₂ ) _z —NH (CH ₂ ) _y —CH ₃ ,
_{N (- (CH 2) y} -CH 3) - (CH 2) z -N ((CH 2) y -CH 3) 2,
NH—C (═O) — (CH ₂ ) _y —NH ₂ ,
Assuming that R ₄ contains a diamine, O— (CH ₂ ) _y —CH ₃ ,
SO ₂ -NH _{2,
SO 2 -NH- (CH 2) y} -CH 3,
_{SO 2 -N (- (CH 2} ) y -CH 3) 2,
Assuming that R ₄ contains a diamine, SO ₂ — (CH ₂ ) _y —CH ₃ ,

(Wherein, there is only N one is if R ₄ contains N, if R ₄ contains a diamine absent N, otherwise the assumption that R ₅ contains a diamine, position 1 0, 1 or more of -5 are heteroatoms selected from N for position 1 and S, O or NH for positions 2-5)

(Wherein, _{R 5} containing _{R 6} comprises only one N _{if R 4} contains N, _{if R 4} contains a diamine absent N, otherwise _{R 5} containing _{R 6} 0, 1 or 2 at positions 1 to 5 are positions to which positions 1 and R ₆ are bonded and do not contain C, assuming that N contains a diamine. , A heteroatom selected from O or NH),

(Provided that there is no more than one position in which S or O is present, and if R ₄ contains N then only one N is present, and if R ₄ contains a diamine, N is present. Otherwise, provided that R ₅ includes a diamine, at least one bond between adjacent ring atoms is a double bond, and 0 or one or more of positions 1-5 is at position 1 and any The double bond position of N is a heteroatom selected from N, otherwise the positions 2 to 5 are selected from S, O or NH),

(Wherein, include only R ₅ is a single N containing R ₆ when assuming that the position is S or O does not exceed one, and further wherein R ₄ comprises an N, R ₄ is a diamine If present, at least one bond between adjacent ring atoms is a double bond, assuming that there is no N, otherwise R ₅ including R ₆ includes a diamine, and one of positions 1-5 Or a plurality is optional, from position 1, where R ₆ is bonded and does not contain C, and for any double bond position from N, otherwise for positions 2-5, S, O Or a heteroatom selected from NH),

(Provided that there is no more than one position in which S or O is present, and if R ₄ contains N then only one N is present, and if R ₄ contains a diamine, N is present. Otherwise, provided that R ₅ contains a diamine, at least one bond between adjacent ring atoms is a double bond, oxo is bonded to a cyclic carbon, and the remaining positions 1-5 One or more is optional and is a heteroatom selected from N for position 1 and any double bond position, otherwise from S, O or NH for positions 2-5),

(Wherein, include only R ₅ is a single N containing R ₆ when assuming that the position is S or O does not exceed one, and further wherein R ₄ comprises an N, R ₄ is a diamine If present, at least one bond between adjacent ring atoms is a double bond and hydroxyl is bonded to a cyclic carbon, provided that N is not present, otherwise R ₅ including R ₆ includes a diamine. One or more of positions 1-5 are optional, position 1, where R ₆ is bonded and does not contain C, and for any double bond position, from N For positions 2-5 are heteroatoms selected from S, O or NH),

(Including only one N together _{R 5} is a _{R 6} when wherein _{the R 4} comprises an N, _{R 5 if R 4} contains a diamine absent N, otherwise containing _{R 6} Where one or more of positions 1-6 is a heteroatom selected from N for position 1 and S, O or NH for positions 2-6),

(Wherein, include only _{R 5} is a single N containing _{R 6 if R 4} contains N, there are no N _{if R 4} contains a diamine or else is _{R 5} containing _{R 6} Assuming that a diamine is included, 0, 1 or 2 at positions 1-6 are positions where position 1 and R ₆ are bonded and do not contain C, from N, otherwise S, A heteroatom selected from O or NH),

(Provided that there are no more than two positions where S or O, and if R ₄ contains N then R ₅ contains only one N together with R ₆ and R ₄ is a diamine) If at least one bond between adjacent ring atoms is a double bond, assuming that N is not present, otherwise R ₅ including R ₆ includes a diamine, One or more is a heteroatom selected from N for position 1 and any double bond positions, otherwise from S, O or NH or N— (CH ₂ ) _y —CH ₃ for positions 2-6 ),

(Wherein, the position is S or O is assumed that no more than two, and further comprises only R ₅ is a single N containing R ₆ if R ₄ contains N, R ₄ is a diamine If present, at least one bond between adjacent ring atoms is a double bond, assuming that there is no N, otherwise R ₅ including R ₆ includes a diamine, and one of positions 1-6 Or a plurality is optional and is a heteroatom selected from N for position 1 and any double bond position, otherwise from S, O or NH for positions 2-6),

(Wherein the position of S or O is premised on not more than two, and when R ₄ contains N, only one N is present, and when R ₄ contains a diamine, N is present. Otherwise, provided that R ₅ contains a diamine, at least one bond between adjacent ring atoms is a double bond, oxo is bonded to a cyclic carbon, and the remaining positions 1-6 One or more are heteroatoms selected from N for position 1 and any double bond position, otherwise from S, O or NH for positions 2-6), or

(Wherein, include only R ₅ is a single N containing R ₆ when assuming that the position is S or O does not exceed two, and further wherein R ₄ comprises an N, R ₄ is a diamine If present, at least one bond between adjacent ring atoms is a double bond and oxo is bonded to a cyclic carbon, provided that N is not present, otherwise R ₅ including R ₆ includes a diamine. One or more of positions 1-6 are optional, position 1, where R ₆ is bonded and does not contain C, and for any double bond position from N For positions 2-6 are heteroatoms selected from S, O or NH);
R ₆ is hydroxyl, (CH ₂ ) _y —CH ₃ , (CH ₂ ) _y —NH ₂ , NH ₂ , NH— (CH ₂ ) _y —CH ₃ or N (— (CH ₂ ) _y —CH ₃ ). ₂ ;
R ₇ is a C ₄ -C ₁₀ aliphatic containing an optionally substituted cycloalkane or aryl ring;
z is an index value from 1 to 6; and y is an index value from 0 to 5 independently in each case;
Any NH or NH ₂ in the above may be substituted by N-Prg or NH-Prg, respectively, but each Prg is independently an amine protecting group). In the above description of a cyclic structure containing a ring within the ring, it will be appreciated that the cyclic structure may contain only one double bond, or may contain one or more double bonds. In particular, the use of a ring does not mean that all double bonds are present where possible. When Prg is present, each Prg is independently acetyl, adamantyloxy, benzoyl, benzyl, benzyloxy, t-butoxycarbonyl, mesitylene-2-sulfonyl, 4-methoxy-2,3-6-trimethyl-benzenesulfonyl 2,2,4,6,7-pentamethyldihydrobenzofuran-5-sulfonyl, 2,2,5,7,8-pentamethylchroman-6-sulfonyl, or tosyl.

本発明は、以下の式の構造Ｉの化合物をも含む。

（式中、
Ｒ_８の各存在は、独立してＨもしくは＝Ｏである；
Ｒ_９の各存在は、独立して水素もしくはＮ（Ｒ_１０ａＲ_１０ｂ）である；
Ｒ_１０ａおよびＲ_１０ｂの各存在は、独立して水素、アセチル、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、イソブチル、ベンジル、ベンゾイル、ヘキサノイル、プロピオニル、ブタノイル、ペンタノイル、ヘプタノイル、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、シクロブチル、シクロブチルメチル、シクロヘキシル、シクロヘキシルメチル、もしくはポリエチレングリコールである；
ｖは、各々の場合に独立して０〜２の指標値である；および
ｙは、各々の場合に独立して０〜５の指標値である；
Ｒ_９が水素でない場合は、星印で表示した炭素原子は任意の立体化学的配置を有していてよい）。ポリエチレングリコールが存在する場合、それは１００〜５０，０００の式分子量を有するものであってよい。 The present invention also includes compounds of structure I of the following formula:

(Where
Each occurrence of R ₈ is independently H or ═O;
Each occurrence of R ₉ is independently hydrogen or N (R _10a R _10b );
Each _occurrence of R _10a and R _10b is independently hydrogen, acetyl, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, pentyl, hexyl, isobutyl, benzyl, benzoyl, hexanoyl, propionyl, butanoyl, pentanoyl, heptanoyl, cyclopropyl, Cyclopropylmethyl, cyclobutyl, cyclobutylmethyl, cyclohexyl, cyclohexylmethyl, or polyethylene glycol;
v is independently an index value of 0 to 2 in each case; and y is an index value of 0 to 5 independently in each case;
When R ₉ is not hydrogen, the carbon atom indicated by an asterisk may have any stereochemical configuration). If polyethylene glycol is present, it may have a formula molecular weight of 100 to 50,000.

構造Ｉの化合物の一側面において、Ｒ_２ａおよびＲ_２ｂの１つは

であり、Ｒ_２ａおよびＲ_２ｂの残りならびにＲ_１ａおよびＲ_１ｂの両方が水素であってよい。
本発明がさらに提供するのは、構造ＩＩの式：

（式中、
Ｊは、置換もしくは未置換の芳香族炭素環、置換もしくは未置換の非芳香族炭素環、置換もしくは未置換の芳香族縮合二環式炭素環基、環が結合、−ＣＨ_２−、もしくは−Ｏ−によって結合されている置換もしくは未置換の２つの芳香族炭素環式環基、および置換もしくは未置換の芳香族縮合二環式複素環基からなる群から選択される環構造であり、各々の場合に環は５もしくは６個の環原子を含む；
Ｑは、フェニル、置換フェニル、ナフチルおよび置換ナフチルからなる群から選択される芳香族炭素環である；
Ｒ_１ａ、Ｒ_１ｂ、Ｒ_２ａ、およびＲ_２ｂの１つもしくは２つは、Ｒ_１ａおよびＲ_１ｂの少なくとも１つならびにＲ_２ａおよびＲ_２ｂの少なくとも１つは水素であることを前提として、独立してＣ_１〜Ｃ_６脂肪族直鎖もしくは分枝鎖であり、Ｒ_１ａ、Ｒ_１ｂ、Ｒ_２ａ、およびＲ_２ｂの残りは水素である；
またはＲ_１ａ、Ｒ_１ｂ、Ｒ_２ａ、およびＲ_２ｂの１つは

であり、Ｒ_１ａ、Ｒ_１ｂ、Ｒ_２ａ、およびＲ_２ｂの残りは水素である；
またはＲ_１ａおよびＲ_１ｂは一緒に＝Ｏを形成し、Ｒ_２ａおよびＲ_２ｂの１つはＣ_１〜Ｃ_６脂肪族直鎖もしくは分枝鎖、

であり、Ｒ_２ａおよびＲ_２ｂの残りは水素である；
Ｒ_４は、ＮＨ、Ｎ（−（ＣＨ_２）_ｙ−ＣＨ_３）、ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）、もしくはＣ（＝Ｏ）−ＮＨである；
Ｒ_５は、ＮＨ_２、ＮＨ−（ＣＨ_２）_ｙ−ＣＨ_３、もしくはＮ（−（ＣＨ_２）_ｙ−ＣＨ_３）_２である；
Ｒ_８は、各々の場合に独立してＨもしくは＝Ｏである；
Ｒ_９は、各々の場合に独立してＨもしくはＮ（Ｒ_１０ａ）（Ｒ_１０ｂ）である；
Ｒ_１０ａおよびＲ_１０ｂは、各々独立して水素、アセチル、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、イソブチル、ベンジル、ペンチル、ヘキシル、ベンゾイル、ヘキサノイル、プロピオニル、ブタノイル、ペンタノイル、ヘプタノイル、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、シクロブチル、シクロブチルメチル、シクロヘキシル、もしくはシクロヘキシルメチルである；
ｙは、各々の場合に独立して０〜５の指標値である；および
ｚは、１〜６の指標値である；
星印で表示した炭素原子は任意の立体化学的配置を有していてよい）を有する化合物またはそのエナンチオマー、立体異性体もしくはジアステレオマー、またはそれらの医薬上許容される塩である。 In one aspect of the compound of structure I, one of R _2a and R _2b is

And the remainder of R _2a and R _2b and both R _1a and R _1b may be hydrogen.
The present invention further provides a compound of structure II:

(Where
J is a substituted or unsubstituted aromatic carbocyclic ring, a substituted or unsubstituted non-aromatic carbocyclic ring, a substituted or unsubstituted aromatic fused bicyclic carbocyclic group, a ring is bonded, —CH ₂ —, or — A ring structure selected from the group consisting of two substituted or unsubstituted aromatic carbocyclic ring groups connected by O-, and a substituted or unsubstituted aromatic fused bicyclic heterocyclic group, each In the case the ring contains 5 or 6 ring atoms;
Q is an aromatic carbocycle selected from the group consisting of phenyl, substituted phenyl, naphthyl and substituted naphthyl;
One or two of R _1a , R _1b , R _2a , and R _2b are independent, provided that at least one of R _1a and R _1b and at least one of R _2a and R _2b are hydrogen. A C ₁ -C ₆ aliphatic straight or branched chain, the remainder of R _1a , R _1b , R _2a , and R _2b is hydrogen;
Or one of R _1a , R _1b , R _2a , and R _2b is

And the remainder of R _1a , R _1b , R _2a , and R _2b is hydrogen;
Or R _1a and R _1b together form ═O, and one of R _2a and R _2b is a C ₁ -C ₆ aliphatic straight or branched chain,

And the remainder of R _2a and R _2b is hydrogen;
R ₄ is NH, N (— (CH ₂ ) _y —CH ₃ ), NH—C (═O), or C (═O) —NH;
R ₅ is NH ₂ , NH— (CH ₂ ) _y —CH ₃ , or N (— (CH ₂ ) _y —CH ₃ ) ₂ ;
R ₈ is independently H or ═O in each case;
R ₉ is independently in each case H or N (R _10a ) (R _10b );
R _10a and R _10b are each independently hydrogen, acetyl, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, pentyl, hexyl, isobutyl, benzyl, pentyl, hexyl, benzoyl, hexanoyl, propionyl, butanoyl, pentanoyl, heptanoyl, cyclo Propyl, cyclopropylmethyl, cyclobutyl, cyclobutylmethyl, cyclohexyl, or cyclohexylmethyl;
y is independently an index value of 0 to 5 in each case; and z is an index value of 1 to 6;
Or a compound having an arbitrary stereochemical configuration) or an enantiomer, stereoisomer or diastereomer thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

また別の態様では、構造Ｉもしくは構造ＩＩの化合物および医薬上許容される担体を含む医薬組成物が提供される。例えば前記医薬組成物を投与する工程によるヒトもしくは非ヒト哺乳動物においてメラノコルチン受容体機能を作用するための使用などの、そのような医薬組成物の使用がさらに提供される。さらに、ヒトもしくは非ヒト哺乳動物におけるメラノコルチン受容体機能における変化に反応した状態を治療するための医薬品を作製するための医薬組成物の使用が提供される。そのような使用では、その状態は男性の性的機能不全、女性の性的機能不全、摂食障害、適正体重超過、肥満症、適正体重不足および悪液質からなる群から選択されてよい。   In another aspect, a pharmaceutical composition is provided comprising a compound of structure I or structure II and a pharmaceutically acceptable carrier. Further provided is the use of such a pharmaceutical composition, such as, for example, a use for acting on melanocortin receptor function in a human or non-human mammal by the step of administering said pharmaceutical composition. Further provided is the use of a pharmaceutical composition for making a medicament for treating a condition responsive to a change in melanocortin receptor function in a human or non-human mammal. For such use, the condition may be selected from the group consisting of male sexual dysfunction, female sexual dysfunction, eating disorders, overweight, obesity, underweight, and cachexia.

本発明は、１つまたは複数のＭＣ１−Ｒ、ＭＣ３−Ｒ、ＭＣ４−Ｒ、もしくはＭＣ５−Ｒを含む、メラノコルチン受容体のアゴニストである化合物をさらに提供する。または本化合物は、１つまたは複数のＭＣ１−Ｒ、ＭＣ３−Ｒ、ＭＣ４−Ｒ、もしくはＭＣ５−Ｒを含む、メラノコルチン受容体のアンタゴニストである。または本化合物は、１つまたは複数のＭＣ１−Ｒ、ＭＣ３−Ｒ、ＭＣ４−Ｒ、もしくはＭＣ５−Ｒを含む、メラノコルチン受容体の逆アゴニストである。または本化合物は、１つまたは複数のＭＣ１−Ｒ、ＭＣ３−Ｒ、ＭＣ４−Ｒ、もしくはＭＣ５−Ｒを含む、メラノコルチン受容体の逆アゴニストのアンタゴニストである。   The present invention further provides compounds that are agonists of melanocortin receptors, including one or more of MC1-R, MC3-R, MC4-R, or MC5-R. Or the compound is an antagonist of a melanocortin receptor comprising one or more of MC1-R, MC3-R, MC4-R, or MC5-R. Alternatively, the compound is an inverse agonist of the melanocortin receptor, including one or more MC1-R, MC3-R, MC4-R, or MC5-R. Alternatively, the compound is an antagonist of an inverse agonist of the melanocortin receptor, including one or more MC1-R, MC3-R, MC4-R, or MC5-R.

本発明は、メラノコルチン受容体の活性に関連する障害もしくは状態を変化させる方法であって、患者に医薬有効量の本発明の化合物を投与する工程を含む方法をさらに含む。１つの実施形態では、障害もしくは状態は、悪液質などの摂食障害である。また別の実施形態では、障害もしくは状態は、肥満症およびエネルギー恒常性の関連性障害である。さらにまた別の実施形態では、障害もしくは状態は、***機能不全または女性の性的機能不全などの性的機能不全である。   The invention further includes a method of altering a disorder or condition associated with melanocortin receptor activity comprising administering to a patient a pharmaceutically effective amount of a compound of the invention. In one embodiment, the disorder or condition is an eating disorder such as cachexia. In yet another embodiment, the disorder or condition is obesity and energy homeostasis related disorder. In yet another embodiment, the disorder or condition is sexual dysfunction, such as erectile dysfunction or female sexual dysfunction.

本発明の１つの目的は、四置換ピペラジンの立体配座的に限定された光学的に純粋な異性体であって、ペンダント基置換基は、結果として生じる環状化合物が関連する逆ターンペプチド構造を生物学的に模倣するように、アミノ酸部分、アミノ酸側鎖部分もしくはそれらの誘導体である異性体を提供することである。   One object of the present invention is a conformationally limited optically pure isomer of a tetra-substituted piperazine, wherein the pendant group substituent is a reverse-turn peptide structure to which the resulting cyclic compound is related. It is to provide isomers that are amino acid moieties, amino acid side chain moieties, or derivatives thereof, so as to mimic them biologically.

本発明のまた別の目的は、光学的に純粋な四置換ピペラジン化合物の合成方法を提供することである。   Yet another object of the present invention is to provide a method for the synthesis of optically pure tetrasubstituted piperazine compounds.

本発明のまた別の目的は、Ｈ、Ｏ、Ｓ、もしくはハロゲン以外の任意の部分からなるペンダント基などの４つのペンダント基を備えるピペラジン化合物を提供することである。   Yet another object of the present invention is to provide a piperazine compound comprising four pendant groups, such as a pendant group consisting of any moiety other than H, O, S, or halogen.

本発明のまた別の目的は、ペンダント基が提供される、ペンダント基がアミノ酸側鎖部分である、またはアミノ酸側鎖部分を含むピペラジンコア化合物を提供することである。   Yet another object of the present invention is to provide a piperazine core compound in which a pendant group is provided, the pendant group is an amino acid side chain moiety or comprises an amino acid side chain moiety.

本発明のまた別の目的は、そのような化合物が１つまたは複数のメラノコルチン受容体に対して特異的である四置換ピペラジン化合物を提供することである。   Yet another object of the present invention is to provide tetrasubstituted piperazine compounds in which such compounds are specific for one or more melanocortin receptors.

本発明のまた別の目的は、本発明の四置換ピペラジン化合物の合成方法を提供することである。   Another object of the present invention is to provide a method for synthesizing the tetrasubstituted piperazine compounds of the present invention.

本発明のその他の目的、長所および新規な特徴、ならびに詳細な適用性の範囲については、一部は下記の詳細な説明において記載され、当業者であれば一部は以下の試験に基づいて明白に理解でき、または本発明の実践によって学ぶことができる。   Other objects, advantages and novel features of the invention, as well as the scope of detailed applicability, will be set forth in part in the detailed description below and will be apparent to those skilled in the art based on the following tests. Or can be learned through the practice of the present invention.

本発明では、４つの記述子を用いてピペラジン環を使用できることが開示されたが、各記述子は所与の環状原子に固有の個別ペンダント基であり、そして１つの記述子はヘテロ原子ジアミン基を含む。少なくとも２つの、および任意で全３つの残りのペンダント基は環状構造を含み、記述子もしくはペンダント基各々の中の環は複素環もしくは炭素環であってよく、そしてそのような環の少なくとも２つは芳香族である。４つの記述子を使用することによって、本発明者らは、環、および立体構造の光学異性は、最も関連する化学的環境に記述子を配置して、一般に所望の構造内に固定され、それによってより密接に所望のファーマコフォアを模倣することをさらに見いだした。   Although the present invention discloses that piperazine rings can be used with four descriptors, each descriptor is a distinct pendant group unique to a given ring atom, and one descriptor is a heteroatom diamine group. including. At least two and optionally all three remaining pendant groups comprise a cyclic structure, the ring in each of the descriptors or pendant groups may be a heterocycle or a carbocycle, and at least two of such rings Is aromatic. By using four descriptors, we have determined that the optical isomerism of the ring and conformation is generally fixed within the desired structure, placing the descriptor in the most relevant chemical environment. Further found to mimic the desired pharmacophore more closely.

そこで本発明は、１つの置換基が薬剤設計のためにジアミンを含む、四置換ピペラジンテンプレートの使用を開示する。本発明はさらに、好ましくは本明細書に開示した合成スキームもしくはそれらの変形によって作製された、エナンチオマー的に純粋な四置換ピペラジンに関する。伝統的なピペラジン環は、立体配座的に動的な６員環構造である。それは、一般には椅子形、舟形、ねじれ椅子形もしくはねじれ舟形配座と呼ばれる、様々な立体配座状態で存在することができる。構造状態におけるこの動力論のために、環上の記述子の位置は単一立体配座状態における環を安定化させることに重要な役割を果たす；適切な立体配座状態が選択されると、これは分子をその受容体に対してより選択的にさせることを導く。例えば、２つのかさ高い記述子の１、３軸方向配置はこれらの２つの基間の不都合な立体的相互作用を誘発し、そこで椅子形配座をエネルギー的により不安定にさせる。結果として、椅子形配座は、ねじれ椅子形または舟形配座を生じさせるので余り好ましくない。ねじれ椅子形もしくは舟形配座は、所望の受容体との相互作用に特異的に関連する、記述子の特異的立体化学的配置を生じさせる。そこで、２つの記述子の１、３軸方向配置の結果として生じる立体配座は、所与の受容体サブタイプに対してより選択的な構造を生じさせる可能性がある。   The present invention thus discloses the use of a tetra-substituted piperazine template where one substituent contains a diamine for drug design. The present invention further relates to enantiomerically pure tetra-substituted piperazines, preferably made by the synthetic schemes disclosed herein or variations thereof. The traditional piperazine ring is a conformationally dynamic six-membered ring structure. It can exist in a variety of conformational states, commonly referred to as chair-shaped, boat-shaped, twisted chair-shaped or twisted boat-shaped conformations. Because of this dynamics in the structural state, the position of the descriptor on the ring plays an important role in stabilizing the ring in a single conformational state; once the appropriate conformational state is selected, This leads to making the molecule more selective for its receptor. For example, the 1, 3 axial arrangement of the two bulky descriptors induces an adverse steric interaction between these two groups, where it makes the chair conformation more energetically unstable. As a result, chair configuration is less preferred as it results in a twisted chair or boat configuration. The twisted chair or boat conformation results in a specific stereochemical arrangement of the descriptors that is specifically associated with interaction with the desired receptor. Thus, the resulting conformation of the two descriptors in the 1,3 axial orientation may give rise to a more selective structure for a given receptor subtype.

さらにまた別の実施形態では、本発明は、１つの置換基がＧ−タンパク質結合受容体系に特異的であるジアミンを含む四置換ピペラジン化合物について記載するが、そのような系はメラノトロピンもしくはメラノコルチン受容体（ＭＣ１−Ｒ、ＭＣ３−Ｒ、ＭＣ４−ＲおよびＭＣ５−Ｒ）を含むがそれらに限定されない。   In yet another embodiment, the present invention describes tetrasubstituted piperazine compounds comprising a diamine in which one substituent is specific for the G-protein coupled receptor system, but such systems are melanotropin or melanocortin acceptors. Body (MC1-R, MC3-R, MC4-R and MC5-R).

さらにまた別の実施形態では、本発明は、四置換ピペラジン化合物の合成についての新規なスキームおよび方法を提供する。   In yet another embodiment, the present invention provides a novel scheme and method for the synthesis of tetrasubstituted piperazine compounds.

定義。本発明の記述へさらに進む前に、所定の用語は本明細書に記載するように規定されている。   Definition. Before proceeding further with the description of the present invention, certain terms have been defined as described herein.

本発明において使用する「アミノ酸」、および本明細書および特許請求項の範囲に使用される用語には、それらの一般的な３文字略語および一文字略語の両方で言及される知られている天然型タンパク質アミノ酸が含まれる。一般に、その教示が本文および１１〜２４頁に記載された表を含めて本明細書に参照して組み込まれるＳｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｐｅｐｔｉｄｅｓ：Ａ Ｕｓｅｒ’ｓ Ｇｕｉｄｅ，ＧＡ Ｇｒａｎｔ，ｅｄｉｔｏｒ，Ｗ．Ｈ．Ｆｒｅｅｍａｎ ＆ Ｃｏ．，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９９２を参照されたい。上記に記載したように、用語「アミノ酸」には、天然型タンパク質アミノ酸、非タンパク質アミノ酸、翻訳後に修飾されたアミノ酸、酵素合成されたアミノ酸、誘導体化されたアミノ酸、アミノ酸を模倣するために設計された構築物もしくは構造などの立体異性体および変形もまた含まれる。修飾されたアミノ酸および異常なアミノ酸は、一般に上記で言及したＳｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｐｅｐｔｉｄｅｓ：Ａ Ｕｓｅｒ’ｓ Ｇｕｉｄｅ；Ｈｒｕｂｙ ＶＪ，Ａｌ−ｏｂｅｉｄｉ Ｆ ａｎｄ Ｋａｚｍｉｅｒｓｋｉ Ｗ：Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｊ ２６８：２４９−２６２，１９９０；およびＴｏｎｉｏｌｏ Ｃ：Ｉｎｔ Ｊ Ｐｅｐｔｉｄｅ Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｒｅｓ ３５：２８７−３００，１９９０に記載されている；それら全部の教示は参照して本明細書に組み込まれる。   “Amino acids” as used in the present invention, and terms used in the specification and claims, are known natural forms referred to by both their common three letter abbreviations and single letter abbreviations. Protein amino acids are included. See generally Synthetic Peptides: A User's Guide, GA Grant, editor, W., the teachings of which are incorporated herein by reference, including the text and tables listed on pages 11-24. H. Freeman & Co. , New York, 1992. As described above, the term “amino acid” includes natural protein amino acids, non-protein amino acids, post-translationally modified amino acids, enzymatically synthesized amino acids, derivatized amino acids, designed to mimic amino acids. Stereoisomers and variations such as other constructs or structures are also included. Modified and unusual amino acids are generally described above in the Synthetic Peptides: A User's Guide; Hruby VJ, Al-Obeidi F and Kazmierski W: Biochem J 268: 249-262, 1990; J Peptide Protein Res 35: 287-300, 1990; the entire teachings of which are incorporated herein by reference.

本発明において使用する用語「アミノ酸側鎖部分」は、用語「アミノ酸」が本明細書に規定され、用語「誘導体」が本明細書に規定されているように、アミノ酸側鎖部分の任意の誘導体を含む、任意のアミノ酸の任意の側鎖を含む。そこでこれは、天然型アミノ酸中に存在する側鎖部分を含む。それは、グリコシル化アミノ酸などの修飾された天然型アミノ酸中の側鎖部分をさらに含む。それはさらに、天然型タンパク質アミノ酸、非タンパク質アミノ酸、翻訳後に修飾されたアミノ酸、酵素合成されたアミノ酸、誘導体化されたアミノ酸、アミノ酸を模倣するために設計された構築物もしくは構造などの立体異性体および変形中の側鎖部分もまた含む。例えば、本明細書に開示した任意のアミノ酸の側鎖部分は、アミノ酸側鎖部分の定義の範囲内に含まれる。   As used herein, the term “amino acid side chain moiety” refers to any derivative of an amino acid side chain moiety, as the term “amino acid” is defined herein and the term “derivative” is defined herein. Including any side chain of any amino acid. This therefore includes the side chain moiety present in the natural amino acid. It further includes a side chain moiety in the modified natural amino acid, such as a glycosylated amino acid. It further includes stereoisomers and variants such as native protein amino acids, non-protein amino acids, post-translationally modified amino acids, enzymatically synthesized amino acids, derivatized amino acids, constructs or structures designed to mimic amino acids The middle side chain portion is also included. For example, the side chain portion of any amino acid disclosed herein is included within the definition of an amino acid side chain portion.

アミノ酸側鎖部分の「誘導体」には、天然型アミノ酸側鎖部分の修飾を含む、任意のアミノ酸側鎖部分への任意の修飾、または任意のアミノ酸側鎖部分における変化を含む。例えば、アミノ酸側鎖部分の誘導体には、直鎖状もしくは分枝状、環式もしくは非環式、置換もしくは未置換、および飽和もしくは不飽和のアルキル、アリールもしくはアラルキル部分が含まれる。   A “derivative” of an amino acid side chain moiety includes any modification to any amino acid side chain moiety, including a modification of a natural amino acid side chain moiety, or a change in any amino acid side chain moiety. For example, derivatives of amino acid side chain moieties include linear or branched, cyclic or acyclic, substituted or unsubstituted, and saturated or unsaturated alkyl, aryl or aralkyl moieties.

本発明による化合物のリストでは、従来型アミノ酸残基は、Ｍａｎｕａｌ ｏｆ Ｐａｔｅｎｔ Ｅｘａｍｉｎｉｎｇ Ｐｒｏｃｅｄｕｒｅ，８^ｔｈＥｄの第２４００章に提示されたようなそれらの従来の意味を有している。そこで、「Ｎｌｅ」はノルロイシンであり；「Ａｓｐ」はアスパラギン酸であり；「Ｈｉｓ」はヒスチジンであり；「Ｄ−Ｐｈｅ」はＤ−フェニルアラニンであり；「Ａｒｇ」はアルギニンであり；「Ｔｒｐ」はトリプトファンであり；「Ｌｙｓ」はリシンであり；「Ｇｌｙ」はグリシンであり；「Ｐｒｏ」はプロリンであり；「Ｔｙｒ」はチロシンであり、「Ｓｅｒ」はセリンなどである。 The list of compounds according to the present invention, conventional amino acid residue has the Manual of Patent Examining ^{Procedure, 8} th conventional meaning thereof as presented to the 2400 Chapter Ed. Thus, “Nle” is norleucine; “Asp” is aspartic acid; “His” is histidine; “D-Phe” is D-phenylalanine; “Arg” is arginine; “Trp” Is tryptophan; “Lys” is lysine; “Gly” is glycine; “Pro” is proline; “Tyr” is tyrosine; “Ser” is serine and the like.

本明細書および特許請求項の範囲では、用語「ホモログ」には、制限なく、（ａ）Ｌ−アミノ酸残基側鎖に対して置換されたＤ−アミノ酸残基もしくは側鎖、（ｂ）残基もしくは側鎖に対して置換された翻訳後に修飾された残基もしくは側鎖、（ｃ）フェニルグリシン、ホモフェニルアラニン、環置換ハロゲン化、およびフェニルアラニン残基に対するアルキル化もしくはアリール化フェニルアラニン、ジアミノｐｒｏｉｏｎｉｃ ａｃｉｄ、ジアミノ酪酸、オルニチン、リシンおよびアルギニン残基に対するホモアルギニンなどの、他のそのような残基もしくは側鎖に基づく非ペプチドもしくは他の修飾されたアミノ酸残基もしくは側鎖、および（ｄ）コードされた任意のアミノ酸残基もしくは側鎖、またはさもなければアミノ酸残基もしくは側鎖を模倣する、および少なくとも１つの同様に（中性、正もしくは負）荷電した側鎖、好ましくは類似の疎水性または親水性、および好ましくは飽和脂肪族側鎖、官能化脂肪族側鎖、芳香族側鎖もしくはヘテロ芳香族側鎖である類似の側鎖を有する構築物もしくは構造が含まれる。   As used herein and in the claims, the term “homolog” includes, without limitation, (a) a D-amino acid residue or side chain substituted with respect to the L-amino acid residue side chain, (b) the remaining Post-translationally modified residues or side chains substituted for groups or side chains, (c) phenylglycine, homophenylalanine, ring-substituted halogenated, and alkylated or arylated phenylalanines to phenylalanine residues, diaminopronic acid Non-peptides or other modified amino acid residues or side chains based on other such residues or side chains, such as homoarginine for diaminobutyric acid, ornithine, lysine and arginine residues, and (d) encoded Any amino acid residues or side chains, or else amino acid residues Mimics the side chain and at least one similarly (neutral, positive or negative) charged side chain, preferably similar hydrophobic or hydrophilic, and preferably saturated aliphatic side chain, functionalized aliphatic side Constructs or structures having similar side chains that are chains, aromatic side chains or heteroaromatic side chains are included.

用語「アルケン」には、１つまたは複数の二重炭素−炭素結合を含有する不飽和炭化水素が含まれる。そのようなアルケン基の例には、エチレン、プロペンなどが含まれる。   The term “alkene” includes unsaturated hydrocarbons that contain one or more double carbon-carbon bonds. Examples of such alkene groups include ethylene, propene and the like.

用語「アルケニル」には、２〜６個の炭素原子からなる一価の直鎖状炭化水素ラジカルまたは少なくとも１つの二重結合を含有する３〜６個の炭素原子からなる一価の分枝状炭化水素ラジカルが含まれる；その例には、エテニル、２−プロペニルなどが含まれる。   The term “alkenyl” includes monovalent straight chain hydrocarbon radicals of 2 to 6 carbon atoms or monovalent branched chains of 3 to 6 carbon atoms containing at least one double bond. Examples include hydrocarbon radicals; examples include ethenyl, 2-propenyl, and the like.

本明細書に規定した「アルキル」基には、直鎖状もしくは分枝状いずれかの配置におけるアルキルラジカルが含まれる。そのようなアルキルラジカルの例には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、第３ブチル、ペンチル、イソペンチル、ヘキシル、イソヘキシルなどが含まれる。   “Alkyl” groups as defined herein include alkyl radicals in either a linear or branched arrangement. Examples of such alkyl radicals include methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, isopentyl, hexyl, isohexyl and the like.

用語「アルキナール」には、２〜６個の炭素原子からなる一価の直鎖状炭化水素ラジカルまたは少なくとも１つの三重結合を含有する３〜６個の炭素原子からなる一価の分枝状炭化水素ラジカルが含まれる；その例には、エチニル、プロピナール、ブチニルなどが含まれる。   The term “alkynal” includes monovalent linear hydrocarbon radicals of 2 to 6 carbon atoms or monovalent branched carbons of 3 to 6 carbon atoms containing at least one triple bond. Examples include hydrogen radicals; examples include ethynyl, propynal, butynyl and the like.

用語「アリール」には、６〜１２個の、および任意でアルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、ハロ、ニトロ、アシル、シアノ、アミノ、一置換アミノ、二置換アミノ、ヒドロキシ、カルボキシ、もしくはアルコキシ−カルボニルから選択される１つまたは複数の置換基で独立して置換された環状原子からなる単環式もしくは二環式芳香族炭化水素ラジカルが含まれる。アリール基の例には、フェニル、ビフェニル、ナフチル、１−ナフチル、および２−ナフチル、それらの誘導体などが含まれる。   The term “aryl” includes 6-12 and optionally alkyl, haloalkyl, cycloalkyl, alkoxy, alkylthio, halo, nitro, acyl, cyano, amino, monosubstituted amino, disubstituted amino, hydroxy, carboxy, or Included are monocyclic or bicyclic aromatic hydrocarbon radicals consisting of cyclic atoms independently substituted with one or more substituents selected from alkoxy-carbonyl. Examples of the aryl group include phenyl, biphenyl, naphthyl, 1-naphthyl, 2-naphthyl, derivatives thereof and the like.

用語「アラルキル」にはラジカル−Ｒ^ａＲ^ｂ（式中、Ｒ^ａはアルキレン（二価アルキル）基であり、Ｒ^ｂは上記に規定したアリール基である）が含まれる。アラルキル基の例には、ベンジル、フェニルエチル、３−（３−クロロフェニル）−２−メチルペンチルなどが含まれる。 The term “aralkyl” includes the radical —R ^a R ^b , where R ^a is an alkylene (divalent alkyl) group and R ^b is an aryl group as defined above. Examples of the aralkyl group include benzyl, phenylethyl, 3- (3-chlorophenyl) -2-methylpentyl and the like.

用語「脂肪族」には、例えばアルカン、アルケン、アルキン、およびそれらの誘導体などの炭化水素鎖を備える化合物が含まれる。   The term “aliphatic” includes compounds with hydrocarbon chains such as alkanes, alkenes, alkynes, and derivatives thereof.

用語「アシル」には、基ＲＣＯ−（式中、Ｒは有機基である）が含まれる。１つの例はアセチル基ＣＨ_３ＣＯ−である。 The term “acyl” includes the group RCO—, where R is an organic group. One example is the acetyl group CH ₃ CO—.

基もしくは脂肪族部分は、上記に規定したアルキルもしくは置換アルキル基が１つまたは複数のカルボニル［−（Ｃ＝Ｏ）−］基を通して結合している場合に「アシル化」されている。   A group or aliphatic moiety is “acylated” when an alkyl or substituted alkyl group, as defined above, is attached through one or more carbonyl [— (C═O) —] groups.

「オメガアミノ誘導体」には、末端アミノ基を備える脂肪族部分が含まれる。オメガアミノ誘導体の例には、アミノヘプタノイルならびにオルニチンおよびリシンのアミノ酸側鎖部分が含まれる。   An “omega amino derivative” includes an aliphatic moiety with a terminal amino group. Examples of omega amino derivatives include aminoheptanoyl and the amino acid side chain moieties of ornithine and lysine.

用語「ヘテロアリール」には、窒素、酸素および硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する単環式および二環式芳香族環が含まれる。５もしくは６員のヘテロアリールは単環式ヘテロ芳香族環である；その例には、チアゾール、オキサゾール、チオフェン、フラン、ピロール、イミダゾール、イソキサゾール、ピラゾール、トリアゾール、チアジアゾール、テトラゾール、オキサジアゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジンなどが含まれる。二環式ヘテロ芳香族環には、ベンゾチアジアゾール、インドール、ベンゾチオフェン、ベンゾフラン、ベンズイミダゾール、ベンズイソキサゾール、ベンゾチアゾール、キノリン、ベンゾトリアゾール、ベンゾキサゾール、イソキノリン、プリン、フロピリジンおよびチエノピリジンが含まれるがそれらに限定されない。   The term “heteroaryl” includes monocyclic and bicyclic aromatic rings containing from 1 to 4 heteroatoms selected from nitrogen, oxygen and sulfur. 5- or 6-membered heteroaryl is a monocyclic heteroaromatic ring; examples include thiazole, oxazole, thiophene, furan, pyrrole, imidazole, isoxazole, pyrazole, triazole, thiadiazole, tetrazole, oxadiazole, pyridine , Pyridazine, pyrimidine, pyrazine and the like. Bicyclic heteroaromatic rings include benzothiadiazole, indole, benzothiophene, benzofuran, benzimidazole, benzisoxazole, benzothiazole, quinoline, benzotriazole, benzoxazole, isoquinoline, purine, furopyridine and thienopyridine Is not limited to them.

「アミド」には、例えばメチルアミド、エチルアミド、プロピルアミドなどのような、カルボニル基（−ＣＯ．ＮＨ_２）に付着した二価窒素を有する化合物が含まれる。 “Amide” includes compounds having a divalent nitrogen attached to a carbonyl group (—CO.NH ₂ ), such as methylamide, ethylamide, propylamide, and the like.

「イミド」には、イミド基（−ＣＯ．ＮＨ．ＣＯ−）を含有する化合物が含まれる。   “Imido” includes compounds containing an imide group (—CO.NH.CO—).

「アミン」には、アミノ基（−ＮＨ_２）を含有する化合物が含まれる。 “Amine” includes compounds containing an amino group (—NH ₂ ).

「ニトリル」には、カルボン酸誘導体であり、有機基に結合した（−ＣＮ）基を含有する化合物が含まれる。   “Nitrile” includes compounds that are carboxylic acid derivatives and contain a (—CN) group bonded to an organic group.

アミノ酸側鎖部分は、その側鎖が水素結合供与体および／または水素結合受容体を含む場合は「水素結合」している。   Amino acid side chain moieties are “hydrogen bonded” if the side chain includes a hydrogen bond donor and / or a hydrogen bond acceptor.

「アミンキャッピング基」には、任意のオメガアミノ誘導体、例えばメチル、ジメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ペンチル、もしくはヘキシルなどのＣ_１〜Ｃ_６直鎖もしくは分枝鎖などの基、例えばアリル、シクロプロパンメチル、ヘキサノイル、ヘプタノイル、アセチル、プロピオノイル、ブタノイル、フェニルアセチル、シクロヘキシルアセチル、ナフチルアセチル、シンナモイル、フェニル、ベンジル、ベンゾイル、１２−Ａｄｏ、７’−アミノヘプタノイル、６−Ａｈｘ、Ａｍｃもしくは８−Ａｏｃなどの基を含むアシル基もしくは末端アリールもしくはアラルキル、または１００〜５０，０００の式分子量を備えるポリエチレングリコールなどの分子を含むがそれらに限定されない末端アミンを通して付着した任意の末端基が含まれる。 “Amine capping group” includes any omega amino derivative, for example a group such as C ₁ -C ₆ straight or branched chain such as methyl, dimethyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, pentyl, or hexyl, For example, allyl, cyclopropanemethyl, hexanoyl, heptanoyl, acetyl, propionoyl, butanoyl, phenylacetyl, cyclohexylacetyl, naphthylacetyl, cinnamoyl, phenyl, benzyl, benzoyl, 12-Ado, 7'-aminoheptanoyl, 6-Ahx, Amc Alternatively, an acyl group containing a group such as 8-Aoc or a terminal aryl or aralkyl, or a terminal amine including but not limited to a molecule such as polyethylene glycol with a formula molecular weight of 100-50,000. Any terminal group attached thereto.

医薬組成物における用語「組成物」は、有効成分、および担体を構成する不活性成分を含む生成物、ならびに任意の２つ以上の成分の組み合わせ、複合化もしくは凝集の結果として、または１つまたは複数の成分の分解の結果として、または１つまたは複数の成分の他のタイプの反応もしくは相互作用の結果として、直接的もしくは間接的に生じる任意の生成物を包含することが意図されている。したがって、本発明の医薬組成物は、本発明の化合物と１つまたは複数の医薬上許容される担体および／または他の賦形剤、および任意で１つまたは複数の他の医薬上の有効成分および薬剤を混合することによって作製された任意の組成物を包含する。   The term “composition” in a pharmaceutical composition refers to a product comprising an active ingredient and an inert ingredient that constitutes a carrier, and a combination, conjugation or aggregation of any two or more ingredients, or one or It is intended to encompass any product that occurs directly or indirectly as a result of degradation of multiple components or as a result of other types of reactions or interactions of one or more components. Accordingly, the pharmaceutical compositions of the present invention comprise a compound of the present invention and one or more pharmaceutically acceptable carriers and / or other excipients, and optionally one or more other pharmaceutically active ingredients. And any composition made by mixing agents.

本発明においては様々な化学薬品および化合物が使用されるが、下記の略語は以下の意味を有している。
Ｂｏｃ 第３ブチルオキシカルボニル
Ｃｂｚ ベンジルオキシカルボニル
ＤＣＭ ジクロロメタン
ＤＩＡＤ ジイソプロピルアゾジカルボキシレート
ＤＭＦ Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ ジメチルスルホキシド
ＥＤＣ Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩
ＥｔＯＡｃ 酢酸エチル
Ｆｍｏｃ ９−フルオレニルメトキシカルボニル
ＨＥＰＥＳ ４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジンエタンスルホン酸
ＨＯＡｔ １−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール
ＩＢＣＦ イソブチルクロロホルメート
ＬＡＨ 水素化アルミニウムリチウム
ＮＭＭ Ｎ−メチルモルホリン
Ｐｄ／Ｃ パラジウム炭素
ＴＢＴＵ ２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート
ＴＥＡ トリエチルアミン
ＴＨＦ テトラヒドロフラン
ＴＰＰ トリフェニルホスフィン Various chemicals and compounds are used in the present invention, and the following abbreviations have the following meanings.
Boc tertiary butyloxycarbonyl Cbz benzyloxycarbonyl DCM dichloromethane DIAD diisopropyl azodicarboxylate DMF N, N-dimethylformamide DMSO dimethyl sulfoxide EDC N- (3-dimethylaminopropyl) -N′-ethylcarbodiimide hydrochloride EtOAc ethyl acetate Fmoc 9-fluorenylmethoxycarbonyl HEPES 4- (2-hydroxyethyl) -1-piperazineethanesulfonic acid HOAt 1-hydroxy-7-azabenzotriazole IBCF isobutyl chloroformate LAH lithium aluminum hydride NMM N-methylmorpholine Pd / C Palladium carbon TBTU 2- (1H-benzotriazol-1-yl) -1,1,3,3-tetramethyluronium Tetrafluoroborate TEA Triethylamine THF tetrahydrofuran TPP triphenylphosphine

本明細書で使用する用語「四置換ピペラジン」は、単独のＨ以外の、および好ましくはアミノ酸残基もしくはアミノ酸側鎖部分を含む基が各環のＮ員に付着しており、そしてさらに単独のＨ、Ｏ、Ｓもしくはハロゲン以外の、および好ましくはアミノ酸側鎖部分を含む基が２つの環Ｃ員に付着しているピペラジン化合物もしくはその誘導体である。   As used herein, the term “tetrasubstituted piperazine” refers to a group other than a single H and preferably containing an amino acid residue or amino acid side chain moiety attached to the N member of each ring, and A piperazine compound or derivative thereof in which a group other than H, O, S or halogen and preferably containing an amino acid side chain moiety is attached to two ring C members.

「性的機能不全」は、***を含む正常な性的機能を阻害もしくは損なわせる任意の状態を意味する。この用語は生理学的状態には限定されず、病理もしくは障害の正式な診断を伴わない心因性状態もしくは関知された損傷を含む。性的機能不全には、男性哺乳動物における***機能不全および女性哺乳動物における女性の性的機能不全が含まれる。   “Sexual dysfunction” means any condition that inhibits or impairs normal sexual function, including sexual intercourse. The term is not limited to physiological conditions but includes psychogenic conditions or perceived injuries without a formal diagnosis of pathology or disorder. Sexual dysfunction includes erectile dysfunction in male mammals and female sexual dysfunction in female mammals.

「***機能不全」は、男性哺乳動物が機能的***、***、もしくは両方を達成できないことを含む障害である。したがって、***機能不全は、インポテンスと同義語であり、***のために十分な剛性の***を達成もしくは維持する不能力が含まれてよい。***機能不全の症状には、***を達成もしくは維持する不能力、***障害、早発***、またはオルガスムに到達する不能力が含まれ、それらの症状は個別に、または任意の組み合わせで発生することがある。***機能不全の増加は、年齢に関連することが多い、または身体疾患によって、もしくは薬物療法の副作用として誘発されることがある。   “Erectile dysfunction” is a disorder involving the failure of a male mammal to achieve functional erection, ejaculation, or both. Thus, erectile dysfunction is synonymous with impotence and may include the inability to achieve or maintain an erection that is sufficiently rigid for intercourse. Symptoms of erectile dysfunction include inability to achieve or maintain an erection, ejaculation disorder, premature ejaculation, or inability to reach orgasm, which may occur individually or in any combination There is. Increases in erectile dysfunction are often age-related or may be induced by physical disease or as a side effect of drug therapy.

「女性の性的機能不全」は、性的刺激障害を含む障害である。用語「性的刺激障害」には、性的行為が完了するまでの性的興奮の潤滑−膨張反応を達成もしくは維持することの持続性もしくは再発性の不成功が含まれる。女性における性的機能不全は、さらにオルガスムの阻害および痛みを伴う、もしくは***が困難である***疼痛症も含まれてよい。女性の性的機能不全には、性的欲求低下障害、性的冷感症、性的刺激障害、***疼痛症および膣痙を含む多数のカテゴリーの疾患、状態および障害が含まれるがそれらに限定されない。性的欲求低下障害には、性的空想および性的行為の欲求が持続性もしくは再発性で減少もしくは欠如しており、顕著な苦悩もしくは人間関係の問題を引き起こす障害が含まれる。性的欲求低下障害は、長年にわたる関係における倦怠もしくは惨めさ、抑うつ、ストレス、アルコールもしくは向精神薬依存性、処方箋薬からの副作用、またはホルモン欠乏症によって誘発されることがある。性的冷感症には、性的行為における快楽の減少もしくは欠如が含まれる。性的冷感症は、抑うつ、薬物、または人間関係の要素によって誘発されることがある。性的刺激障害は、エストロゲン減少、疾病、または利尿薬、抗ヒスタミン剤、抗うつ剤もしくは抗高血圧薬による治療によって誘発されることがある。***疼痛症および膣痙は、挿入の結果として生じる疼痛を特徴とする性的疼痛障害であり、例えば、潤滑を減少させる投薬、子宮内膜症、骨盤内炎症性疾患、炎症性腸疾患または尿路問題によって誘発されることがある。   “Female sexual dysfunction” is a disorder including sexual stimulation disorder. The term “sexual stimulation disorder” includes sustained or recurrent unsuccessful achievement or maintenance of a sexual arousal lubrication-swelling response until sexual activity is completed. Sexual dysfunction in women may also include orgasmic inhibition and sexual pain that is painful or difficult to intercourse. Female sexual dysfunction includes, but is not limited to, many categories of diseases, conditions and disorders, including impaired sexual desire, sexual chills, sexual arousal, sexual pain, and vaginal spasticity Not. Sexual decline desire disorders include disorders in which the desire for sexual fantasies and sexual activity is sustained or recurring, reduced or absent, causing significant distress or relationship problems. Sexual decline desire can be triggered by fatigue or misery in long-standing relationships, depression, stress, alcohol or psychotropic dependence, side effects from prescription drugs, or hormonal deficiencies. Sexual cold feeling includes a reduction or lack of pleasure in sexual activity. Sexual cold feeling may be triggered by depression, drugs, or relationships. Sexual irritation can be induced by estrogen reduction, disease, or treatment with diuretics, antihistamines, antidepressants, or antihypertensives. Sexual pain and vaginal spasticity are sexual pain disorders characterized by pain resulting from insertion, such as medications that reduce lubrication, endometriosis, pelvic inflammatory disease, inflammatory bowel disease or urine May be triggered by road problems.

メラノコルチン受容体「アゴニスト」は、本発明の化合物を含む、メラノコルチン受容体と相互作用してメラノコルチン受容体に特徴的な薬理学的応答を開始できる内因性もしくは薬剤物質もしくは化合物を意味する。メラノコルチン受容体「アンタゴニスト」は、通常メラノコルチン受容体アゴニスト剤によって誘導されるメラノコルチン受容体関連性応答を妨害する、本発明の化合物を含む薬剤もしくは化合物を意味する。   A melanocortin receptor “agonist” means an endogenous or drug substance or compound capable of interacting with a melanocortin receptor and initiating a pharmacological response characteristic of the melanocortin receptor, including the compounds of the present invention. A melanocortin receptor “antagonist” means a drug or compound comprising a compound of the invention that interferes with a melanocortin receptor-related response normally induced by a melanocortin receptor agonist agent.

「結合親和性」は、化合物もしくは薬剤がその生物学的標的に結合する能力を意味する。   “Binding affinity” means the ability of a compound or agent to bind to its biological target.

本明細書で使用する化学名の命名プロトコールおよび構造図は、ＣｈｅｍＤｒａｗ ｐｒｏｇｒａｍ（Ｃａｍｂｒｉｄｇｅｓｏｆｔ Ｃｏｒｐ．から入手できる）またはＩＳＩＳ Ｄｒａｗ（ＭＤＬ Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｉｎｃ．）によって利用されるような化学名の命名特徴を使用かつ依拠している。詳細には、化合物名は、ＣｈｅｍＤｒａｗ ＵｌｔｒａまたはＩＳＩＳ Ｄｒａｗによって利用されるＡｕｔｏｎｏｍプログラムを用いた構造から引き出した。   The chemical name naming protocol and structure diagram used herein uses the chemical name naming features as utilized by ChemDraw program (available from Cambridgesoft Corp.) or ISIS Draw (MDL Information Systems, Inc.). And rely on. Specifically, compound names were derived from structures using the Autonom program utilized by ChemDraw Ultra or ISIS Draw.

臨床適用。本明細書に開示した化合物は、医療用途および家畜もしくは獣医学的用途の両方に使用できる。典型的には、本生成物はヒトにおいて使用されるが、他の哺乳動物においても使用できる。用語「患者」は、哺乳動物個体を意味することが意図され、このため本明細書および特許請求項の範囲を通して使用される。本発明の主要な適用はヒト患者を含むが、本発明は実験動物、家畜、動物園の動物、野生動物、愛玩動物、競技用動物またはその他の動物に適用できる。   Clinical application. The compounds disclosed herein can be used for both medical and veterinary or veterinary applications. Typically, the product is used in humans, but can be used in other mammals. The term “patient” is intended to mean a mammalian individual and is therefore used throughout the specification and claims. Although the main application of the present invention includes human patients, the present invention can be applied to laboratory animals, farm animals, zoo animals, wild animals, pets, sport animals or other animals.

ＭＣ１−Ｒ特異的である本発明のメラノコルチン受容体特異的化合物は、ヒト皮膚における例えばＵＶ照射によるなどの太陽光線に誘導された腫瘍活性に対する化学予防薬として使用できる。本発明のＭＣ１−Ｒアゴニスト化合物は、メラニンを生成するため、ならびにフェオメラニンをユーメラニンへ転換させるために表皮メラニン形成細胞を刺激するために使用できる。濃褐色もしくは黒色色素沈着であるユーメラニンは、黄色もしくは赤色色素沈着であるフェオメラニンより光防護性であると考えられる。メラニン形成のプロセスは、表皮メラニン形成細胞中のＭＣ１−Ｒの刺激を含み、それによりこれらの色素細胞内でのチロシナーゼ酵素の刺激を媒介し、チロシンからドーパへの、そして次にドーパキノンを通してユーメラニンへの転換を誘導すると考えられている。直接の日光暴露に起因する日焼けは、表皮内のＰＯＭＣ遺伝子からのメラニン親和性ペプチドの局所産生によって同一経路から生じると提案されている。そこで、ユーメラニン産生およびフェオメラニンからユーメラニンへの変換の刺激は、皮膚における太陽光線もしくはＵＶ誘導性腫瘍活性の遮断において望ましい化学防護様式である可能性がある。したがって、本発明の強力な高親和性および高選択性ＭＣ１−Ｒアゴニスト化合物は、皮膚メラニン形成細胞中の腫瘍活性を誘導する有害な太陽光線もしくはＵＶ暴露と闘うための治療用化学防護剤として使用できる。   The melanocortin receptor-specific compounds of the present invention that are MC1-R specific can be used as chemopreventive agents against tumor activity induced by sunlight in human skin, such as by UV irradiation. The MC1-R agonist compounds of the present invention can be used to stimulate epidermal melanocytes to produce melanin as well as to convert pheomelanin to eumelanin. Eumelanin, which is dark brown or black pigmented, is considered to be more photoprotective than pheomelanin, which is yellow or red pigmented. The process of melanogenesis involves the stimulation of MC1-R in epidermal melanocytes, thereby mediating the stimulation of the tyrosinase enzyme in these pigment cells and eumelanin from tyrosine to dopa and then through dopaquinone It is thought to induce a shift to. It has been proposed that sunburn resulting from direct sun exposure results from the same pathway by local production of melanin-affected peptides from the POMC gene in the epidermis. Thus, stimulation of eumelanin production and the conversion of pheomelanin to eumelanin may be a desirable chemoprotective mode in blocking sunlight or UV-induced tumor activity in the skin. Accordingly, the potent high affinity and highly selective MC1-R agonist compounds of the present invention are used as therapeutic chemoprotectants to combat harmful sun or UV exposure that induces tumor activity in cutaneous melanocytes. it can.

また別の実施形態では、ＭＣ４−Ｒアゴニスト、部分アゴニストもしくは機能的に不活性である化合物を含むがそれらに制限されない本発明の化合物は、病的肥満症および関連状態の治療を含む、エネルギー代謝および摂食挙動を修飾するための治療薬として使用できる。肥満症であると臨床的に診断された患者の治療における使用に加えて、本発明の化合物は、減量における補助剤として、適正体重超過の患者とともに使用できる。ＭＣ４−Ｒアンタゴニストを含むがそれらに制限されない本発明の化合物は、疾病に起因する栄養不良および消耗である食欲不振および悪液質の治療などの摂食障害における治療薬として使用できる。食欲不振もしくは悪液質であると診断された患者の治療における使用に加えて、本発明の化合物は、適正体重不足の患者、および詳細には追加の筋肉量を得ることを望んでいる患者とともに使用できる。   In yet another embodiment, compounds of the invention, including but not limited to MC4-R agonists, partial agonists or compounds that are functionally inactive, include energy metabolism, including treatment of morbid obesity and related conditions. And can be used as a therapeutic to modify feeding behavior. In addition to use in the treatment of patients clinically diagnosed as being obese, the compounds of the present invention can be used with overweight patients as an adjunct in weight loss. The compounds of the present invention, including but not limited to MC4-R antagonists, can be used as therapeutics in eating disorders such as the treatment of anorexia and cachexia, malnutrition and wasting due to disease. In addition to use in the treatment of patients diagnosed with anorexia or cachexia, the compounds of the present invention are used in conjunction with patients who are underweight and in particular who desire to gain additional muscle mass. Can be used.

さらにまた別の実施形態では、本発明の化合物は、男性の***機能不全および女性の性的機能不全の両方の治療を含む、性的機能不全を治療するための治療薬として使用できる。   In yet another embodiment, the compounds of the invention can be used as therapeutics for treating sexual dysfunction, including the treatment of both male erectile dysfunction and female sexual dysfunction.

さらにまた別の実施形態では、本発明の化合物は、詳細にはＭＣ１−Ｒ、ＭＣ３−ＲおよびＭＣ５−Ｒアゴニストを含む、炎症を治療するための治療薬として使用できる。   In yet another embodiment, the compounds of the invention can be used as therapeutic agents for treating inflammation, including in particular MC1-R, MC3-R and MC5-R agonists.

本発明のさらにまた別の実施形態では、ＭＣ５−Ｒ特異的である本発明の化合物は、皮脂産生を減少させるための薬剤として使用することができ、そこでニキビおよび関連疾患の治療において有効な可能性がある。この適用のための化合物は、便宜的には、ゲル剤、ローション剤、クリーム剤もしくは他の局所製剤を介してなど、局所適用のために調製することができる。   In yet another embodiment of the invention, compounds of the invention that are MC5-R specific can be used as agents to reduce sebum production, where they can be effective in the treatment of acne and related diseases. There is sex. The compounds for this application can be conveniently prepared for topical application, such as via gels, lotions, creams or other topical formulations.

さらにまた別の実施形態では、本発明の化合物は、薬物もしくはアルコール依存性、抑うつ、不安ならびに関連する状態および適応の治療において使用できる。   In yet another embodiment, the compounds of the invention can be used in the treatment of drug or alcohol dependence, depression, anxiety and related conditions and indications.

製剤および投与。本化合物は、錠剤、カプセル剤、カプレット、懸濁剤、粉末剤、凍結乾燥形およびエーロゾル／エーロゾル化可能な製剤を含むがそれらに限定されない当分野に知られている手段などの任意の手段によって調製することができ、バッファー（緩衝剤）、結合剤、安定剤、酸化防止剤および当分野において知られている他の薬剤と混合かつ調製することができる。本化合物は、静脈内注射、皮下注射、粘膜を通しての投与、経口投与、皮膚投与、皮膚パッチ、エーロゾルなどを含むがそれらに限定されない当分野に知られている手段などの任意の全身性もしくは部分的全身性手段によって投与されてよい。   Formulation and administration. The compounds can be by any means, including but not limited to tablets, capsules, caplets, suspensions, powders, lyophilized forms and aerosol / aerosolizable formulations, including but not limited to those known in the art. Can be prepared and mixed and prepared with buffers, binders, stabilizers, antioxidants and other agents known in the art. The compound may be any systemic or partial, such as intravenous injection, subcutaneous injection, administration through mucosa, oral administration, dermal administration, skin patch, aerosol, etc., means known in the art including, but not limited to May be administered by systemic means.

本発明は、本発明の化合物および医薬上許容される担体を含む医薬組成物をさらに提供する。そこで本発明の化合物は、少なくとも１つの本発明の化合物を希釈剤、担体などの賦形剤、および必要に応じて安定剤、保存料、可溶化剤、バッファーなどの添加物を含む１つまたは複数の医薬上許容される担体を一緒に含む医薬組成物に調製もしくは調合することができる。調製用賦形剤には、ポリビニルピロリドン、ゼラチン、ヒドロキシセルロース、アカシア、ポリエチレングリコール、マンニトール、塩化ナトリウムもしくはクエン酸ナトリウムを含むことができる。注射もしくはその他の液体投与製剤のためには、少なくとも１つまたは複数のバッファー成分を含有する水が適切であり、安定剤、保存料および可溶化剤もまた使用できる。固体投与製剤のためには、任意の様々な増粘剤、充填剤、増量剤、ならびにデンプン、糖、脂肪酸などの担体添加物を使用できる。局所投与製剤のためには、任意の様々なクリーム剤、軟膏剤、ゲル剤、ローション剤などを使用できる。大多数の医薬製剤について、非有効成分が、本製剤の重量もしくは容積でより大きな部分を構成する。医薬製剤については、ある期間にわたって本発明の化合物の送達を実施できるように用量を処方できるように、任意の様々な定量放出、徐放性もしくは持効性製剤および添加物を使用できる。   The invention further provides a pharmaceutical composition comprising a compound of the invention and a pharmaceutically acceptable carrier. Thus, the compound of the present invention comprises at least one compound of the present invention containing one or more excipients such as diluents, carriers, and optionally additives such as stabilizers, preservatives, solubilizers, buffers, etc. A pharmaceutical composition comprising a plurality of pharmaceutically acceptable carriers together can be prepared or formulated. Preparative excipients can include polyvinylpyrrolidone, gelatin, hydroxycellulose, acacia, polyethylene glycol, mannitol, sodium chloride or sodium citrate. For injection or other liquid dosage formulations, water containing at least one or more buffer components is suitable, and stabilizers, preservatives and solubilizers can also be used. For solid dosage formulations, any of a variety of thickeners, fillers, extenders, and carrier additives such as starches, sugars, fatty acids and the like can be used. For topical formulations, any of a variety of creams, ointments, gels, lotions and the like can be used. For the majority of pharmaceutical formulations, the non-active ingredients constitute a larger part by the weight or volume of the formulation. For pharmaceutical formulations, any of a variety of metered release, sustained release or sustained release formulations and additives can be used so that the dosage can be formulated so that delivery of the compounds of the invention can be performed over a period of time.

本発明の化合物は、任意の医薬上許容される塩の形状にあってよい。本発明の化合物の酸付加塩は、適切な溶媒中で、本化合物と塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、マレイン酸、コハク酸もしくはメタンスルホン酸などの過剰の酸から調製される。酢酸塩形は、特に有用である。本発明の化合物が酸性部分を含む場合は、適切な医薬上許容される塩は、ナトリウムもしくはカリウム塩などのアルカリ金属塩、またはカルシウムもしくはマグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩を含むことができる。   The compounds of the present invention may be in the form of any pharmaceutically acceptable salt. The acid addition salts of the compounds of the present invention may be combined with an excess of such compounds such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, maleic acid, succinic acid or methanesulfonic acid in a suitable solvent. Prepared from acid. The acetate form is particularly useful. When the compound of the present invention contains an acidic moiety, suitable pharmaceutically acceptable salts can include alkali metal salts such as sodium or potassium salts, or alkaline earth metal salts such as calcium or magnesium salts.

本発明の化合物および医薬組成物は、注射によって投与できるが、その注射は静脈内、皮下、筋肉内、腹腔内、または当分野において知られている任意の他の手段によって投与されてよい。一般に、それにより本発明の化合物が細胞の上皮層を越えて導入される任意の投与経路を使用できる。投与手段は、粘膜を通しての投与、経口腔投与、経口投与、皮膚投与、吸入投与、経鼻投与などを含むことができる。治療のための用量は、所望の治療作用を発生させるために十分な量の、上記の手段または任意の他の手段のいずれかによる投与である。   The compounds and pharmaceutical compositions of the present invention can be administered by injection, which may be administered intravenously, subcutaneously, intramuscularly, intraperitoneally, or by any other means known in the art. In general, any route of administration by which a compound of the invention is introduced across the epithelial layer of a cell can be used. Administration means can include administration through mucosa, oral administration, oral administration, dermal administration, inhalation administration, nasal administration and the like. A therapeutic dose is administration by any of the above means or any other means in an amount sufficient to produce the desired therapeutic effect.

１つの有益な投与経路は、液体スプレー、ゲル、もしくは粉末剤によるなどの、経鼻投与である。１つの投与経路では、水溶液が使用され、好ましくは定量送達器具によって投与される。「経鼻投与」は、本発明の化合物および医薬組成物のいずれかの任意の形状の鼻内投与を意味する。そこで１つの実施形態では、本発明の化合物および医薬組成物には、鼻内投与のために調製された食塩液、クエン酸塩またはその他の一般的賦形剤もしくは保存料などの水溶液が含まれる。また別の実施形態では、本発明の化合物および医薬組成物には、鼻内投与のために調製された乾燥もしくは粉末製剤が含まれる。経鼻投与のための調製は、点鼻薬、鼻腔用スプレー、ゲル剤、軟膏剤、クリーム剤、粉末剤もしくは懸濁剤で投与するためなどの、様々な形状を取ることができる。様々なディスペンサーおよび送達ビヒクルは、単回投与アンプル、定量投与器具、アトマイザー、ネブライザー、ポンプ、鼻用パッド、鼻用スポンジ、鼻用カプセル剤などを含めて、当分野において知られている。   One beneficial route of administration is nasal administration, such as by liquid spray, gel, or powder. In one route of administration, an aqueous solution is used, preferably administered by a metered delivery device. “Nasal administration” means intranasal administration of any form of the compounds and pharmaceutical compositions of the invention. Thus, in one embodiment, the compounds and pharmaceutical compositions of the invention include aqueous solutions such as saline, citrate or other common excipients or preservatives prepared for intranasal administration. . In yet another embodiment, the compounds and pharmaceutical compositions of the invention include dry or powder formulations prepared for intranasal administration. Preparations for nasal administration can take a variety of forms such as nasal sprays, nasal sprays, gels, ointments, creams, powders or suspensions. Various dispensers and delivery vehicles are known in the art, including single dose ampoules, metered dose devices, atomizers, nebulizers, pumps, nasal pads, nasal sponges, nasal capsules, and the like.

医薬組成物は、固体、半固体、または液体形であってよい。固体形については、本化合物およびその他の成分は、ブレンディング、タンブル混合、凍結乾燥、溶媒蒸発、共粉砕、スプレー乾燥、および／またはその他の当分野において知られている技術によって一緒に混合することができる。鼻内投与のために適合する半固体医薬組成物は、水性もしくは油を基剤とするゲル剤もしくは軟膏剤の形状を取ることができる。例えば、本化合物およびその他の成分は、デンプン、ゼラチン、コラーゲン、デキストラン、ポリラクチド、ポリグリコライドもしくは親水性ゲルを形成する他の類似物質のミクロスフェアと混合することができる。１つの実施形態では、ミクロスフェアは、投与されると鼻粘膜へ接着するゲルを形成する化合物の内部に装填できる、または化合物にコーティングできる。また別の実施形態では、本製剤は液体であり、これは、本化合物およびその他の成分の物理化学的特性に依存して、例えば水溶液、水性懸濁液、油性溶液、油性懸濁液、またはエマルジョンを含むと理解されている。   The pharmaceutical composition may be in solid, semi-solid, or liquid form. For solid forms, the compound and other ingredients can be mixed together by blending, tumble mixing, lyophilization, solvent evaporation, co-grinding, spray drying, and / or other techniques known in the art. it can. Semi-solid pharmaceutical compositions adapted for intranasal administration can take the form of aqueous or oil based gels or ointments. For example, the compound and other ingredients can be mixed with starch, gelatin, collagen, dextran, polylactide, polyglycolide or other similar substance microspheres forming a hydrophilic gel. In one embodiment, the microspheres can be loaded inside or coated with a compound that forms a gel that adheres to the nasal mucosa when administered. In yet another embodiment, the formulation is a liquid, which depends on the physicochemical properties of the compound and other components, for example, an aqueous solution, an aqueous suspension, an oily solution, an oily suspension, or It is understood to include an emulsion.

液体製剤のためには、調製、安定性、および／または生体内利用率のために必要もしくは所望の賦形剤を本医薬組成物中に含むことができる。典型的な賦形剤には、糖（グルコース、ソルビトール、マンニトール、もしくはスクロースなど）、取り込み強化剤（キトサンなど）、増粘剤および安定性強化剤（セルロース、ポリビニルピロリドン、デンプンなど）、バッファー、保存料、および／またはｐＨを調整するための酸および塩基が含まれる。１つの実施形態では、本医薬組成物中には吸収促進成分が含まれる。典型的な吸収促進成分には、コール酸、グリココール酸、タウロコール酸などの界面活性剤酸、およびその他のコール酸誘導体、キトサンおよびシクロデキストリンが含まれる。   For liquid formulations, excipients necessary or desired for preparation, stability, and / or bioavailability can be included in the pharmaceutical composition. Typical excipients include sugars (such as glucose, sorbitol, mannitol, or sucrose), uptake enhancers (such as chitosan), thickeners and stability enhancers (such as cellulose, polyvinylpyrrolidone, starch), buffers, Preservatives and / or acids and bases to adjust pH are included. In one embodiment, the pharmaceutical composition includes an absorption enhancing component. Typical absorption enhancing components include surfactant acids such as cholic acid, glycocholic acid, taurocholic acid, and other cholic acid derivatives, chitosan and cyclodextrins.

本医薬組成物は、湿潤剤、保存料などの任意の成分をさらに含むことができる。本医薬組成物からの水分損失を減少させ、任意で鼻粘膜に潤いを与えるために湿潤剤もしくは保湿剤を使用できる。典型的な湿潤剤には、グリセリン、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、多糖類などの吸湿性物質が含まれる。細菌およびその他の微生物増殖を防止もしくは限定するためには、保存料を使用できる。使用できる１つのそのような保存料は、０．０５％の塩化ベンザルコニウムなどの塩化ベンザルコニウムである。その他の保存料には、例えば、ベンジルアルコール、メチルパラベン、プロピルパラベン、ブチルパラベン、クロロブタノール、フェネチルアルコール、酢酸フェニル水銀などが含まれる。   The pharmaceutical composition can further comprise optional components such as wetting agents and preservatives. A humectant or humectant can be used to reduce water loss from the pharmaceutical composition and optionally moisturize the nasal mucosa. Typical wetting agents include hygroscopic materials such as glycerin, propylene glycol, polyethylene glycol, polysaccharides. Preservatives can be used to prevent or limit the growth of bacteria and other microorganisms. One such preservative that can be used is benzalkonium chloride, such as 0.05% benzalkonium chloride. Other preservatives include, for example, benzyl alcohol, methyl paraben, propyl paraben, butyl paraben, chlorobutanol, phenethyl alcohol, phenylmercuric acetate and the like.

本医薬組成物は、例えば本医薬組成物の粘度を変化させるためなどに、レオロジー調整剤をさらに含むことができる。典型的なレオロジー調整剤には、カルボキシメチルセルロースナトリウム、アルギン、カラゲナン、カルボマー、ガラクトマンナン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリエチレングリコール、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルキチンナトリウム、カルボキシメチルデキストランナトリウム、カルボキシメチルデンプンナトリウム、キサンタンガム、および上記の組み合わせが含まれる。そのような薬剤は、鼻粘膜内での本発明の化合物の滞留時間を延長させるための生体接着剤としても作用できる。   The pharmaceutical composition may further comprise a rheology modifier, for example to change the viscosity of the pharmaceutical composition. Typical rheology modifiers include sodium carboxymethylcellulose, algin, carrageenan, carbomer, galactomannan, hydroxypropylmethylcellulose, hydroxypropylcellulose, polyethylene glycol, polyvinyl alcohol, polyvinylpyrrolidone, sodium carboxymethylchitin, sodium carboxymethyldextran, carboxy Methyl starch sodium, xanthan gum, and combinations of the above are included. Such agents can also act as bioadhesives for extending the residence time of the compounds of the invention in the nasal mucosa.

製剤および投与経路に依存して、本発明の化合物もしくは医薬組成物の水溶液は、食塩液、酢酸塩、リン酸塩、クエン酸塩、酢酸塩または任意の生理的に適合するｐＨ、一般には約ｐＨ４〜約ｐＨ８にある他のバッファーによって適切に緩衝されてよい。例えばリン酸緩衝食塩液、食塩液および酢酸バッファーなどのバッファーの組み合わせもまた使用できる。食塩液の場合は、０．９％食塩液を使用できる。酢酸塩、リン酸塩、クエン酸塩、酢酸塩などの場合には、５０ｍＭ溶液を使用できる。   Depending on the formulation and route of administration, an aqueous solution of a compound or pharmaceutical composition of the invention may be saline, acetate, phosphate, citrate, acetate or any physiologically compatible pH, generally about It may be suitably buffered with other buffers at pH 4 to about pH 8. Combinations of buffers such as phosphate buffered saline, saline and acetate buffer can also be used. In the case of a saline solution, a 0.9% saline solution can be used. In the case of acetate, phosphate, citrate, acetate, etc., a 50 mM solution can be used.

また別の投与経路では、本発明の化合物および医薬組成物は、肺内へ直接的に投与される。肺内投与は、吸入中に患者が作動させた場合に本発明の化合物および医薬組成物の計量したボーラスの自己投与を可能にする器具である定量式吸入器によって実施できる。ドライパウダー吸入と噴霧化エーロゾルのどちらも使用できる。そこで、本発明の化合物および医薬組成物は乾燥した微粒子形にあることが可能であり、意図されている。１つの実施形態では、微粒子は、微粒子が肺表面上に沈着して排気されないために十分な質量を有するが、それらが肺に到達する前に気道表面上には沈着しないために十分に小さいように、約０．５〜６．０μｍである。ドライパウダー微粒子を作製するためには、マイクロミリング、スプレー乾燥および後に凍結乾燥を行う急速冷凍エーロゾルを含むがそれらに限定されない、多数の様々な技術のいずれかを使用できる。マイクロ微粒子を用いると、構築物は肺深部に沈着し、それによって血流内への迅速かつ十分な吸収を提供することができる。さらに、そのようなアプローチを用いると、経皮的、経鼻的もしくは経口腔粘膜経路を用いると必要になることがある浸透強化剤が必要とされない。噴射剤を基剤とするエーロゾル、ネブライザー、単回投与用ドライパウダー吸入器および複数回投与用ドライパウダー吸入器を含む様々な吸入器のいずれかを使用できる。現在使用されている一般的器具には、喘息、慢性閉塞性肺疾患などの治療のための薬剤を送達するために使用されている定量式吸入器が含まれる。好ましい器具には、常に約６．０μｍ未満である粒径を備える微細粉末のクラウドもしくはエーロゾルを形成するために設計されたドライパウダー吸入器が含まれる。   In yet another route of administration, the compounds and pharmaceutical compositions of the invention are administered directly into the lung. Intrapulmonary administration can be performed by a metered dose inhaler, which is a device that allows self-administration of a metered bolus of the compounds and pharmaceutical compositions of the present invention when the patient is actuated during inhalation. Both dry powder inhalation and nebulized aerosols can be used. Thus, the compounds and pharmaceutical compositions of the present invention can and are intended to be in a dry particulate form. In one embodiment, the microparticles have sufficient mass so that the microparticles are deposited on the lung surface and are not evacuated, but they are small enough so that they do not deposit on the airway surface before reaching the lungs. And about 0.5 to 6.0 μm. To make dry powder microparticles, any of a number of different techniques can be used, including but not limited to micro-milling, spray drying and subsequent rapid freeze aerosol. With microparticles, the construct can be deposited deep in the lungs, thereby providing rapid and sufficient absorption into the bloodstream. Furthermore, with such an approach, penetration enhancers that may be required when using a transdermal, nasal or oral mucosal route are not required. Any of a variety of inhalers can be used, including propellant-based aerosols, nebulizers, single dose dry powder inhalers and multiple dose dry powder inhalers. Common devices currently in use include metered dose inhalers that are used to deliver drugs for the treatment of asthma, chronic obstructive pulmonary disease, and the like. Preferred devices include dry powder inhalers designed to form a fine powder cloud or aerosol with a particle size that is always less than about 6.0 μm.

平均粒径分布を含む微粒子径は、製造方法によって制御できる。マイクロミリングのためには、ミリングヘッドのサイズ、ローターの速度、処理時間などが微粒子径を制御する。スプレー乾燥については、ノズルサイズ、流量、ドライヤーの加熱などが微粒子径を制御する。後に凍結乾燥を行う急速冷凍エーロゾルによって作製するためには、ノズルサイズ、流量、エーロゾル化溶液の濃度などが微粒子径を制御する。これらのパラメーターおよびその他を使用すると微粒子径を制御できる。   The fine particle size including the average particle size distribution can be controlled by the production method. For micromilling, the size of the milling head, the speed of the rotor, the processing time, etc. control the particle size. For spray drying, the nozzle size, flow rate, dryer heating, etc. control the particle size. In order to produce a quick-frozen aerosol that is later freeze-dried, the nozzle size, flow rate, concentration of the aerosolized solution, etc. control the particle size. These parameters and others can be used to control the particle size.

本発明の化合物および医薬組成物は、徐放性注射用製剤の、臀筋もしくは三角筋におけるような深部筋肉内注射などの注射のために調製して投与することができる。１つの実施形態では、本発明の化合物もしくは医薬組成物は、例えばポリ（エチレングリコール）３３５０などのＰＥＧ、および任意で塩、ポリソルベート８０、水酸化ナトリウムもしくはｐＨを調整するための塩酸などの賦形剤を含むがそれらに限定されない１つまたは複数の追加の賦形剤および保存料を用いて調製される。また別の実施形態では、本発明の化合物もしくは医薬組成物は、ポリ（オルトエステル）を用いて調製されるが、これはポリマー骨格内に様々なパーセンテージの乳酸、および任意で１つまたは複数の追加の賦形剤のいずれかを用いて自己触媒されるポリ（オルトエステル）であってよい。１つの実施形態では、ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド−コ−グリコチド）ポリマー（ＰＬＧＡポリマー）、好ましくはＢｏｅｈｒｉｎｇｅｒ Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ社（ドイツ国インゲルハイム）からのＰＬＧＡ ＲＧ５０２Ｈなどの親水性末端基を備えるＰＬＧＡポリマーが使用される。そのような調製物は、例えば、メタノールなどの適切な溶媒中の本発明の化合物を塩化メチレン中のＰＬＧＡの溶液と組み合わせ、それにリアクター内で適切な混合条件下でポリビニルアルコールの連続相溶液を添加する工程によって作製できる。一般には、好ましくは接着性ポリマーでもある多数の注射可能および生体分解性ポリマーのいずれかを徐放性注射用製剤中に使用できる。米国特許第４，９３８，７６３号、第６，４３２，４３８号、および第６，６７３，７６７号ならびにそれらの中で開示された生体分解性ポリマーおよび調製方法は、参照して本明細書に組み込まれる。本製剤は、構築物の濃度および量、ポリマーの生体分解速度、ならびに当業者には知られている他の要素に依存して、注射が週１回、月１回もしくはその他で定期的に必要とされる製剤であってよい。   The compounds and pharmaceutical compositions of the invention can be prepared and administered for injection, such as deep intramuscular injection, such as in the gluteal or deltoid muscles, of sustained release injectable formulations. In one embodiment, a compound or pharmaceutical composition of the invention is shaped by a PEG such as, for example, poly (ethylene glycol) 3350, and optionally a salt, polysorbate 80, sodium hydroxide or hydrochloric acid to adjust pH. Prepared with one or more additional excipients and preservatives, including but not limited to agents. In yet another embodiment, the compounds or pharmaceutical compositions of the invention are prepared using poly (orthoesters), which contain varying percentages of lactic acid, and optionally one or more, within the polymer backbone. It may be a poly (orthoester) that is autocatalyzed using any of the additional excipients. In one embodiment, a PLGA polymer with hydrophilic end groups such as poly (D, L-lactide-co-glycotide) polymer (PLGA polymer), preferably PLGA RG502H from Boehringer Ingelheim (Ingelheim, Germany) is used. used. Such preparations, for example, combine a compound of the present invention in a suitable solvent such as methanol with a solution of PLGA in methylene chloride and add a continuous phase solution of polyvinyl alcohol under suitable mixing conditions in the reactor. It can be manufactured by the process of. In general, any of a number of injectable and biodegradable polymers, preferably also adhesive polymers, can be used in sustained release injectable formulations. US Pat. Nos. 4,938,763, 6,432,438, and 6,673,767 and the biodegradable polymers and methods of preparation disclosed therein are incorporated herein by reference. Incorporated. The formulation may require periodic injections once a week, once a month or otherwise, depending on the concentration and amount of the construct, the biodegradation rate of the polymer, and other factors known to those skilled in the art. It may be a formulated product.

医薬有効量。一般に、患者に投与される本発明の化合物の実際量は、投与様式、使用される製剤、および所望の応答に依存して相当に広範囲に変動する。治療のための用量は、所望の治療作用を発生させるために十分な量の、上記の手段または当分野において知られている任意の他の手段のいずれかによる投与である。これは、薬物動態試験、血漿中半減期試験、用量増加試験などの手段を通して当業者であれば容易に決定できる。そこで、医薬有効量には、所望の作用を誘導するために十分である本発明の化合物もしくは医薬組成物の量が含まれる。   A pharmaceutically effective amount. In general, the actual amount of a compound of the invention administered to a patient will vary considerably over a wide range depending on the mode of administration, the formulation used, and the desired response. A therapeutic dose is administration by any of the above means or any other means known in the art, in an amount sufficient to produce the desired therapeutic effect. This can be readily determined by those skilled in the art through means such as pharmacokinetic studies, plasma half-life studies, dose escalation studies and the like. Thus, a pharmaceutically effective amount includes the amount of a compound or pharmaceutical composition of the invention that is sufficient to induce the desired effect.

一般に、本発明の化合物は、特定の化合物および投与経路に依存して、０．０１μｇ／ｋｇという少量で用量反応を示すほど高度に活性であり、約０．０１μｇ／ｋｇ〜２５μｇ／ｋｇの間で最高もしくはピーク用量反応を示す。例えば、本化合物は、選択される特定の化合物、所望の反応、投与経路、製剤および当業者には知られている他の要素に依存して、０．０１、０．０５、０．１、０．５、１、５、１０、５０、１００、もしくは５００μｇ／ｋｇ（体重）で投与できる。従来型の用量反応試験およびその他の薬理学的手段を使用すると、所与の化合物、所与の製剤および所与の投与経路を用いて所望の作用を得るための適正用量を決定することができる。   In general, the compounds of the invention are highly active to show a dose response as small as 0.01 μg / kg, depending on the particular compound and route of administration, between about 0.01 μg / kg and 25 μg / kg Shows the highest or peak dose response. For example, the compound may be 0.01, 0.05, 0.1, 0.1, depending on the particular compound selected, the desired reaction, route of administration, formulation and other factors known to those skilled in the art. It can be administered at 0.5, 1, 5, 10, 50, 100, or 500 μg / kg (body weight). Conventional dose-response studies and other pharmacological means can be used to determine the appropriate dose to obtain the desired effect using a given compound, a given formulation and a given route of administration. .

併用療法および体重調節。様々な体重および摂食関連障害を治療するために本発明の化合物を他の薬物もしくは薬剤と組み合わせて使用することもまた可能であり、意図されている。本発明の化合物は、ダイエット補助薬としてこれまで使用されていた、または食物摂取量および／または体重を減少させるための任意の他の薬剤もしくは薬物と組み合わせて食物摂取量および／または体重を減少させるために使用できる。本発明の化合物は、さらに食物摂取量および／または体重を増加させるための任意の他の物質もしくは薬物と組み合わせて食物摂取量および／または体重を増加させるために使用できる。   Combination therapy and weight control. It is also possible and contemplated that the compounds of the present invention may be used in combination with other drugs or agents to treat various body weight and eating related disorders. The compounds of the present invention reduce food intake and / or body weight in combination with any other agent or drug previously used as a dietary supplement or to reduce food intake and / or weight Can be used for. The compounds of the present invention can further be used to increase food intake and / or weight in combination with any other substance or drug for increasing food intake and / or weight.

エネルギー摂取量を減少させる薬物には、一部には、減量プログラムにおける行動療法の補助薬として使用される、食欲抑制薬と呼ばれる様々な薬理学的物質が含まれる。あるクラスの食欲抑制薬には、ノルアドレナリン作動薬およびセロトニン作動薬が含まれるがそれらに限定されない。ノルアドレナリン作動薬は、一般にはアムフェタミン類の食欲減退作用を保持しながら刺激活性は抑えられている薬剤であると説明できる。フェニルプロパノールアミンを除くノルアドレナリン作動薬は、一般には食欲減退を誘発する視床下部内の中枢媒介性経路を通して作用する。ノルフェドリンエステルのラセミ混合物であるフェニルプロパノールアミンは、身体全体へのノルエピネフリンの放出を引き起こし、食欲を減少させるように視床下部アドレナリン受容体を刺激する。   Drugs that reduce energy intake include, in part, various pharmacological substances called appetite suppressants that are used as behavioral therapy adjuncts in weight loss programs. One class of appetite suppressants includes, but is not limited to, noradrenergic and serotonergic agents. A noradrenergic agonist can be generally described as a drug that suppresses the appetite-reducing action of amphetamines while suppressing the stimulating activity. Noradrenergic agonists, except phenylpropanolamine, generally act through a centrally mediated pathway within the hypothalamus that induces anorexia. Phenylpropanolamine, a racemic mixture of norfedrine esters, causes norepinephrine release throughout the body and stimulates hypothalamic adrenergic receptors to reduce appetite.

適切なノルアドレナリン作動薬には、Ｍｅｒｒｅｌｌ社から市販で入手できるＴＥＮＵＡＴＥ（商標）（１−プロパノン、２−（ジエチルアミノ）−１−フェニル−、塩酸塩）などのジエチルプロピオン；Ｎｏｖａｒｔｉｓ社から市販で入手できるＳＡＮＯＲＥＸ（商標）またはＷｙｅｔｈ Ａｙｅｒｓｔ社から市販で入手できるＭＡＺＡＮＯＲ（商標）などのマジンドール（もしくは５−（ｐ−クロロフェニル）−２，５−ジヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［２，１−ａ］イソインドール−５−オール）；フェニルプロパノールアミン（もしくはベンゼンメタノール、α−（１−アミノエチル）−、塩酸塩）；Ｌｅｍｍｏｎ社から市販で入手できるＡＤＩＰＥＸ−Ｐ（商標）、Ｓｍｉｔｈ−Ｋｌｉｎｅ Ｂｅｅｃｈａｍ社から市販で入手できるＦＡＳＴＩＮ（商標）およびＭｅｄｅｖａ社から市販で入手できるＩｏｎａｍｉｎ（商標）などのフェンテルミン（もしくはフェノール、３−［［４，５−ｄｕｈｙｄｒｏ−１Ｈ−イミダゾ−ル−２−イル）エチル］（４−メチルフェニル）アミノ］、一塩酸塩）；Ｆｏｒｅｓｔ社から市販で入手できるＭＥＴＲＡ（商標）、Ｗｙｅｔｈ−Ａｙｅｒｓｔ社から市販で入手できるＰＬＥＧＩＮＥ（商標）などのフェンジメトラジン（もしくは（２Ｓ，３Ｓ）−３，４−ジメチル−２フェニルモルホリンＬ−（＋）−酒石酸塩（１：１））；Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ社から市販で入手できるＰＲＥＬＵ−２（商標）、およびＬｅｍｍｏｎ社から市販で入手できるＳＴＡＴＯＢＥＸ（商標）；Ｈｏｆｆｍａｎｎ−ＬａＲｏｃｈｅ社から市販で入手できるＴＨＥＰＨＯＲＩＮ（商標）（２，３，４，９−テトラヒドロ−２−メチル−９−フェニル−１Ｈ−インデノール［２，１−ｃ］ピリジンＬ−（＋）−酒石酸塩（１：１））などのフェンダミン酒石酸塩；Ａｂｂｏｔｔ社から市販で入手できるＤＥＳＯＸＹＮ（商標）錠（（Ｓ）−Ｎ，（α）−ジメチルベンゼンエタンアミン塩酸塩）などのメタムフェタミン；ならびにＡｍａｒｉｎ社から市販で入手できるＢＯＮＴＲＩＬ（商標）徐放性カプセル（−３，４−ジメチル−２−フェニルモルホリン酒石酸塩）などのフェンジメトラジン酒石酸塩が含まれるがそれらに限定されない。   Suitable noradrenergic agonists include diethylpropion such as TENUTE ™ (1-propanone, 2- (diethylamino) -1-phenyl-, hydrochloride) commercially available from Merrell; commercially available from Novartis Mazindol (or 5- (p-chlorophenyl) -2,5-dihydro-3H-imidazo [2,1-a] isoindole-5 such as SANOREX ™ or MAZANOR ™ commercially available from Wyeth Ayerst -Ol); phenylpropanolamine (or benzenemethanol, α- (1-aminoethyl)-, hydrochloride); commercially available from Lemmon ADIPEX-P ™, commercially available from Smith-Kline Beecham FA Phentermine (or phenol, 3-[[4,5-duhydro-1H-imidazol-2-yl) ethyl] (4-methyl) such as ION ™ and commercially available Ionamin ™ from Medeva. Phenyl) amino], monohydrochloride); phendimetrazine (or (2S, 3S) -3 such as METRA ™ commercially available from Forest, PLEGINE ™ commercially available from Wyeth-Ayerst , 4-dimethyl-2-phenylmorpholine L-(+)-tartrate (1: 1)); PRELU-2 ™ commercially available from Boehringer Ingelheim and STATOBEX ™ commercially available from Lemmon From Hoffmann-LaRoche The commercially available THEPHORIN ™ (2,3,4,9-tetrahydro-2-methyl-9-phenyl-1H-indenol [2,1-c] pyridine L-(+)-tartrate (1: 1 )), Etc .; metamphetamines such as DESOXYN ™ tablets ((S) -N, (α) -dimethylbenzeneethanamine hydrochloride) commercially available from Abbott; and commercially available from Amarin. Examples include, but are not limited to, phendimetrazine tartrate, such as BONTRIL ™ sustained release capsules (-3,4-dimethyl-2-phenylmorpholine tartrate).

適切なセロトニン作動薬には、Ｋｎｏｌｌ社から市販で入手できるＭＥＲＩＤＩＡ（商標）カプセル剤（シクロブタンメタンアミン、１−（４−クロロフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−（α）−（２−メチルプロピル）−の（＋）および（−）エナンチオマーのラセミ混合物、塩酸塩、一水和物）などのシブトラミン；Ｒｏｂｂｉｎｓ社から市販で入手できるＰｏｎｄｉｍｉｎ（商標）（ベンゼンエタンアミン、Ｎ−エチル−α−メチル−３−（トリフルオロメチル）−、塩酸塩）などのフェンフルラミン；Ｉｎｔｅｒｎｅｕｒｏｎ社から市販で入手できるＲｅｄｕｘ（商標）（ベンゼンエタンアミン、Ｎ−エチル−α−メチル−３−（トリフルオロメチル）−、塩酸塩）などのデクスフェンフルラミンが含まれるがそれらに限定されない。フェンフルラミンおよびデクスフェンフルラミンは、セロトニンの放出を刺激し、その再取り込みを阻害する。シブトラミンは、セロトニン、ノルエピネフリンおよびドーパミンの再取り込みを阻害するが、セロトニンの分泌を刺激しない。   Suitable serotonin agonists include MERIDIA ™ capsules (cyclobutanemethanamine, 1- (4-chlorophenyl) -N, N-dimethyl- (α)-(2-methylpropyl), commercially available from Knoll. Sibutramine such as a racemic mixture of (+) and (−) enantiomers, hydrochloride, monohydrate of —; Pondimin ™ (benzeneethanamine, N-ethyl-α-methyl-, commercially available from Robbins Fenfluramine such as 3- (trifluoromethyl)-, hydrochloride); Redux ™ (benzeneethanamine, N-ethyl-α-methyl-3- (trifluoromethyl)-, commercially available from Interneuron Dexfenfluramine such as, but not limited to, hydrochloride). Fenfluramine and dexfenfluramine stimulate the release of serotonin and inhibit its reuptake. Sibutramine inhibits serotonin, norepinephrine and dopamine reuptake, but does not stimulate serotonin secretion.

本発明を実践するために有用であるその他のセロトニン作動薬には、参照して本明細書に組み込まれる米国特許第６，２０７，６９９号に開示されたカルビドパおよびベンセラジドなどの所定のａｕｏｒｅｔｉｃ遺伝子である５ＨＴ１ａ阻害剤（脳、セロトニン）；ならびにフルオキセチン、フルボキサミン、ｐａｒｏｘｔｉｎｅ、セルトラリンおよび参照して本明細書に組み込まれる米国特許第６，１６２，８０５号に開示された他の有用な化合物を含む所定のノイロキニン１受容体アンタゴニストおよび選択的セロトニン再取り込み阻害剤が含まれるがそれらに限定されない。その他の使用できる他の潜在的薬剤には、例えば、５ＨＴ２ｃアゴニストが含まれる。   Other serotonin agonists that are useful for practicing the present invention include certain auretic genes such as carbidopa and benserazide disclosed in US Pat. No. 6,207,699, incorporated herein by reference. Certain 5HT1a inhibitors (brain, serotonin); and fluoxetine, fluvoxamine, paroxtine, sertraline and other useful compounds disclosed in US Pat. No. 6,162,805, herein incorporated by reference Examples include, but are not limited to, neurokinin 1 receptor antagonists and selective serotonin reuptake inhibitors. Other potential agents that can be used include, for example, 5HT2c agonists.

エネルギー摂取量を減少させるための他の有用な化合物には、参照して本明細書に組み込まれる米国特許第６，１２７，４２４号によって開示された所定のアリール置換シクロブチルアルキルアミン；参照して本明細書に組み込まれる米国特許第４，１４８，９２３号によって開示された所定のトリフルオロメチルチオフェニルエチルアミン誘導体；参照して本明細書に組み込まれる米国特許第６，２０７，６９９号によって開示された所定の化合物；参照して本明細書に組み込まれる米国特許第６，１９１，１１７号によって開示された所定のカイナイトもしくはＡＭＰＡ受容体アンタゴニスト；参照して本明細書に組み込まれる米国特許第６，１４０，３５４号によって開示された所定の神経ペプチド受容体サブタイプ５；および参照して本明細書に組み込まれる米国特許第４，２３９，７６３号によって開示された所定のα遮断薬が含まれるがそれらに限定されない。   Other useful compounds for reducing energy intake include certain aryl-substituted cyclobutylalkylamines disclosed by US Pat. No. 6,127,424, which is incorporated herein by reference; Certain trifluoromethylthiophenylethylamine derivatives disclosed by US Pat. No. 4,148,923 incorporated herein; disclosed by US Pat. No. 6,207,699 incorporated herein by reference Certain compounds; certain kainite or AMPA receptor antagonists disclosed by US Pat. No. 6,191,117, incorporated herein by reference; US Pat. No. 6,140, incorporated herein by reference , 354, given neuropeptide receptor subtype 5; and see Including but given α blockers disclosed by U.S. Pat. No. 4,239,763, incorporated herein without limitation.

さらに、数種のペプチドおよびホルモンは摂食行動を調節する。例えば、コレシストキニンおよびセロトニンは、食欲および食物摂取量を減少させるように作用する。脂肪細胞によって産生されるホルモンであるレプチンは、食物摂取量およびエネルギー消費を制御する。投薬を行わずに体重が減少している肥満者では、体重の減少にはレプチンの循環中レベルの減少が結び付いており、これはそれが体重恒常性に果たす役割を示唆している。高レプチンレベルを有する肥満症患者は、レプチン受容体のダウンレギュレーションに続発する末梢レプチン耐性を有すると考えられる。摂食行動に影響を及ぼす有用な化合物の非限定的例には、参照して本明細書に組み込まれるＷＯ０１／２１６４７によって開示された所定のレプチン−脂肪分解刺激性受容体；参照して本明細書に組み込まれるＷＯ０１／３５９７０によって開示された所定のホスホジエステラーゼ酵素阻害剤；参照して本明細書に組み込まれるＷＯ００／０５３７３によって開示されたようなマホガニー遺伝子のヌクレオチド配列を有する所定の化合物；および参照して本明細書に組み込まれる米国特許第４，６８０，２８９号によって開示された所定のサポゲニン化合物が含まれる。   In addition, several peptides and hormones regulate feeding behavior. For example, cholecystokinin and serotonin act to reduce appetite and food intake. Leptin, a hormone produced by fat cells, controls food intake and energy expenditure. In obese individuals who are losing weight without medication, weight loss is associated with decreased circulating levels of leptin, suggesting its role in weight homeostasis. Obese patients with high leptin levels are believed to have peripheral leptin resistance secondary to down-regulation of leptin receptors. Non-limiting examples of useful compounds that affect feeding behavior include certain leptin-lipolytic stimulating receptors disclosed by WO 01/21647, which is incorporated herein by reference; Certain phosphodiesterase enzyme inhibitors disclosed by WO 01/35970 incorporated herein; certain compounds having the nucleotide sequence of a mahogany gene as disclosed by WO 00/05373 incorporated herein by reference; and And certain sapogenin compounds disclosed by US Pat. No. 4,680,289, incorporated herein by reference.

その他の有用な化合物には、参照して本明細書に組み込まれるＷＯ０１／３０３４３および米国特許第６，０３３，６５６号によって開示された所定のγペルオキシソーム増殖因子活性化受容体（ＰＰＡＲ）アゴニストおよび参照して本明細書に組み込まれるＷＯ０１／１８２１０によって開示された線維芽細胞成長因子−１０ポリペプチドなどの所定のポリペプチドが含まれる。   Other useful compounds include certain gamma peroxisome proliferator activated receptor (PPAR) agonists and references disclosed by WO 01/30343 and US Pat. No. 6,033,656, incorporated herein by reference. And certain polypeptides such as the fibroblast growth factor-10 polypeptide disclosed by WO 01/18210, which is incorporated herein by reference.

さらに、エネルギー摂取量を減少させる、またはエネルギー消費を増加させるモノアミンオキシダーゼ阻害剤は、本発明を実践する際に有用である。モノアミンオキシダーゼ阻害剤の適切な、しかし非限定的な例には、ベフロキサトン、モクロベミド、ブロファロミン、フェノキサチン、エスプロン、ベフォール、トロキサトン、ピルリンドール、アミフラミン、セルクロレミン、バジナプリン、ラザベミド、ミラセミド、カロキサゾンおよび参照して本明細書に組み込まれるＷＯ０１／１２１７６によって開示された他の所定の化合物が含まれる。   In addition, monoamine oxidase inhibitors that reduce energy intake or increase energy expenditure are useful in practicing the present invention. Suitable but non-limiting examples of monoamine oxidase inhibitors include befloxatone, moclobemide, brophalomin, phenoxatin, espron, befor, troxaton, pirrindole, amifuramine, serchloramine, bazinapurine, lazabemide, miracemide, caloxazone and reference Other predetermined compounds disclosed by WO 01/12176 which are incorporated into the specification are included.

脂質代謝を増加させる所定の化合物は、本発明の実践の際に同様に有用である。そのような化合物には、参照して本明細書に組み込まれる米国特許第６，２１４，８３１号によって開示されたエボジアミン化合物が含まれるがそれらに限定されない。   Certain compounds that increase lipid metabolism are useful in the practice of the invention as well. Such compounds include, but are not limited to, evodiamine compounds disclosed by US Pat. No. 6,214,831, which is incorporated herein by reference.

栄養分配剤および消化阻害剤は、消化管における食物脂肪の分解、消化もしくは吸収を妨害することによって肥満症の治療におけるまた別の戦略である。胃および膵リパーゼは、それらを遊離脂肪酸に形成し、その後に小腸内で吸収されることによって食事性トリグリセリドの消化に役立つ。これらの酵素の阻害は、食事性トリグリセリドの消化の阻害を導く。非限定的な例には、Ｒｏｃｈｅ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ社から市販で入手できるＸＥＮＩＣＡＬ（商標）カプセル剤（（Ｓ）−２−ホルミルアミノ−４−メチル−ペンタノン酸（Ｓ）−１−［［（２Ｓ，３Ｓ）−３−ヘキシル−４−オキソ−２−オキセタニル］メチル］−ドデシルエステル）などのオルリスタットであるリパーゼ阻害剤および参照して本明細書に組み込まれるＷＯ００／４０２４７によって記載された所定のベンゾキサジノン化合物が含まれる。   Nutrient partitioning agents and digestion inhibitors are yet another strategy in the treatment of obesity by interfering with the breakdown, digestion or absorption of dietary fat in the gastrointestinal tract. Gastric and pancreatic lipases aid in the digestion of dietary triglycerides by forming them into free fatty acids which are then absorbed in the small intestine. Inhibition of these enzymes leads to inhibition of dietary triglyceride digestion. Non-limiting examples include XENICAL ™ capsules commercially available from Roche Laboratories ((S) -2-formylamino-4-methyl-pentanoic acid (S) -1-[[(2S, 3S A lipase inhibitor which is an orlistat such as) -3-hexyl-4-oxo-2-oxetanyl] methyl] -dodecyl ester) and certain benzoxazinone compounds described by WO 00/40247, incorporated herein by reference. included.

エネルギー消費を増加させる薬剤は、熱発生薬とも言われている。適切な熱発生薬の非限定的な例には、カフェインおよびテオフィリンなどのキサンチン類、例えば参照して本明細書に組み込まれる米国特許第４，６２６，５４９号に記載の所定の化合物などの選択的β−３−アドレナリン作動薬、および参照して本明細書に組み込まれる米国特許第４，９３７，２６７号および第５，１２０，７１３号に記載のα−２−アドレナリン作動薬および成長ホルモン化合物が含まれる。   Drugs that increase energy consumption are also referred to as heat generating drugs. Non-limiting examples of suitable heat generating agents include xanthines such as caffeine and theophylline, such as certain compounds described in US Pat. No. 4,626,549, incorporated herein by reference. Selective β-3-adrenergic agonists and alpha-2-adrenergic and growth hormones as described in US Pat. Nos. 4,937,267 and 5,120,713, incorporated herein by reference. Compounds are included.

一般に、上述の肥満症制御薬剤もしくは薬剤の総投与量は、本発明の化合物と組み合わせて使用した場合は、単回もしくは２〜４回の分割用量で、０．１〜３，０００ｍｇ／日、好ましくは約１〜１，０００ｍｇ／日、およびより好ましくは約１〜２００ｍｇ／日の範囲に及ぶ可能性がある。しかし正確な用量は、担当医によって決定され、投与される化合物の効力、患者の年齢、体重、状態および反応などの因子に左右される。   In general, the total dosage of the above-mentioned obesity control drug or drug, when used in combination with a compound of the present invention, is 0.1 to 3,000 mg / day in single or 2-4 divided doses, Preferably it can range from about 1 to 1,000 mg / day, and more preferably from about 1 to 200 mg / day. The exact dose, however, will be determined by the attending physician and will depend on factors such as the potency of the compound administered, the age, weight, condition and response of the patient.

食物摂取量および／または体重を増加させるために使用される薬剤もしくは薬物には、酢酸メゲストロールなどの食欲刺激薬、プレドニゾロンおよびデキサメタゾン、シクロヘプチジンなどのアドレノコルチコイド、フェンフルラミン、神経ペプチドＹなどのセロトニン作動薬、ならびにフルタミド、ニルタミド、およびザノテロンなどのアンドロゲンアンタゴニストが含まれる。   Drugs or drugs used to increase food intake and / or body weight include appetite stimulants such as megestrol acetate, prednisolone and dexamethasone, adrenocorticoids such as cycloheptidine, fenfluramine, neuropeptide Y, etc. And serotonin agonists, and androgen antagonists such as flutamide, nilutamide, and zanoterone.

＜アッセイおよび動物モデル＞
選択される化合物は、結合および機能状態を決定するためのアッセイにおいて試験し、以下で考察するように摂食行動の動物モデルにおいて試験した。以下のアッセイおよび動物モデルは、実施例において考察するように修飾を加えて使用した。 <Assays and animal models>
Selected compounds were tested in assays to determine binding and functional status and were tested in animal models of feeding behavior as discussed below. The following assays and animal models were used with modifications as discussed in the Examples.

［Ｉ^１２５］−ＮＤＰ−α−ＭＳＨを使用する競合的阻害アッセイ。競合的阻害結合アッセイは、組換えｈＭＣ４−Ｒ、ｈＭＣ３−Ｒ、もしくはｈＭＣ５−Ｒを発現するＨＥＫ−２９３細胞、およびＢ−１６マウス黒色腫細胞（内因性ＭＣ１−Ｒを含有する）から調製した膜ホモジネートを用いて実施した。一部の場合には、組換えｈＭＣ１−Ｒを発現するＨＥＫ−２９３細胞を使用した。以下の実施例では、全ＭＣ３−Ｒ、ＭＣ４−ＲおよびＭＣ５−Ｒ値はヒト組換え受容体についてである。ＭＣ１−Ｒ値は、数値がヒト組換えＭＣ１−Ｒについてである先頭語が「ｈＭＣ１−Ｒ」ではない限り、Ｂ−１６マウス黒色腫細胞についてである。アッセイは、０．５％ウシ血清アルブミン（第Ｖ分画）を事前に塗布した９６ウエルのＧＦ／Ｂ Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅマルチスクリーン濾過プレート（ＭＡＦＢ ＮＯＢ１０）内で実施した。膜ホモジネートは、１００ｍＭ ＮａＣｌ、２ｍＭ ＣａＣｌ_２、２ｍＭ ＭｇＣｌ_２、０．３ｍＭ １，１０−フェナントロリン、および０．２％ウシ血清アルブミンを含む２５ｍＭ ＨＥＰＥＳバッファー（ｐＨ７．５）を含有するバッファー中の０．２ｎＭ（ｈＭＣ４−Ｒについて）、０．４ｎＭ（ＭＣ３−ＲおよびＭＣ５−Ｒについて）もしくは０．１ｎＭ（マウスＢ１６ ＭＣ１−ＲもしくはｈＭＣ１−Ｒについて）の［Ｉ^１２５］−ＮＤＰ−α−ＭＳＨ（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ社）および濃度を増加させた試験化合物と一緒にインキュベートした。３７℃で６０分間のインキュベーション後、アッセイ混合液を濾過し、膜は氷冷バッファーを用いて３回洗浄した。フィルターを乾燥させ、ガンマカウンターで結合放射能を計数した。非特異的結合は、１μＭ ＮＤＰ−α−ＭＳＨの存在下での［Ｉ^１２５］−ＮＤＰ−α−ＭＳＨの結合の阻害によって測定した。最高特異的結合（１００％）は、１μＭ ＮＤＰ−α−ＭＳＨの不在および存在下で細胞膜に結合した放射能の差（ｃｐｍ）であると規定した。試験化合物の存在下で入手した放射能（ｃｐｍ）を１００％の特異的結合に比して標準化して［Ｉ^１２５］−ＮＤＰ−α−ＭＳＨ結合の阻害率を決定した。各アッセイは３回ずつ実施し、実際平均値を記載し、０％未満の結果は０％であると報告した。試験化合物についてのＫｉ値は、Ｇｒａｐｈ−Ｐａｄ Ｐｒｉｓｍ（登録商標）曲線当てはめソフトウエアを用いて決定した。 Competitive inhibition assay using [I ¹²⁵ ] -NDP-α-MSH. Competitive inhibition binding assays were prepared from HEK-293 cells expressing recombinant hMC4-R, hMC3-R, or hMC5-R, and B-16 mouse melanoma cells (containing endogenous MC1-R). Performed with membrane homogenate. In some cases, HEK-293 cells expressing recombinant hMC1-R were used. In the examples below, all MC3-R, MC4-R and MC5-R values are for the human recombinant receptor. MC1-R values are for B-16 mouse melanoma cells, unless the initial value is “hMC1-R” for numbers that are for human recombinant MC1-R. The assay was performed in 96 well GF / B Millipore multiscreen filtration plates (MAFB NOB10) pre-coated with 0.5% bovine serum albumin (Fraction V). Membrane homogenate was prepared in a buffer containing 25 mM HEPES buffer (pH 7.5) containing 100 mM NaCl, 2 mM CaCl ₂ , 2 mM MgCl ₂ , 0.3 mM 1,10-phenanthroline, and 0.2% bovine serum albumin. [I ¹²⁵ ] -NDP-α-MSH (Perkin) of 2 nM (for hMC4-R), 0.4 nM (for MC3-R and MC5-R) or 0.1 nM (for mouse B16 MC1-R or hMC1-R) Elmer) and test compounds with increasing concentrations. After 60 minutes incubation at 37 ° C., the assay mixture was filtered and the membrane was washed 3 times with ice cold buffer. Filters were dried and bound radioactivity was counted with a gamma counter. Non-specific binding was measured by inhibition of [I ¹²⁵ ] -NDP-α-MSH binding in the presence of 1 μM NDP-α-MSH. The highest specific binding (100%) was defined as the difference in radioactivity (cpm) bound to the cell membrane in the absence and presence of 1 μM NDP-α-MSH. The radioactivity (cpm) obtained in the presence of the test compound was normalized relative to 100% specific binding to determine the inhibition rate of [I ¹²⁵ ] -NDP-α-MSH binding. Each assay was performed in triplicate and the actual average value was reported and a result of less than 0% was reported to be 0%. Ki values for test compounds were determined using Graph-Pad Prism® curve fitting software.

［Ｉ^１２５］−ＡｇＲＰ（８３−１３２）を用いる競合的結合アッセイ。［Ｉ^１２５］−ＡｇＲＰ（８３−１３２）を用いる競合的結合試験は、ｈＭＣ４−Ｒを発現する細胞から単離した膜ホモジネートを用いて実施した。本アッセイは、０．５％ウシ血清アルブミン（第Ｖ分画）を事前に塗布した９６ウエルのＧＦ／Ｂ Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅマルチスクリーン濾過プレート（ＭＡＦＢ ＮＯＢ１０）内で実施した。アッセイ混合液は、総量２００μＬ中に、１００ｍＭ ＮａＣｌ、２ｍＭ ＣａＣｌ_２、２ｍＭ ＭｇＣｌ_２、０．３ｍＭ １，１０−フェナントロリン、０．５％ウシ血清アルブミン、膜ホモジネート、放射リガンド［Ｉ^１２５］−ＡｇＲＰ（８３−１３２）（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ社）を含む２５ｍＭ ＨＥＰＥＳバッファー（ｐＨ７．５）および濃度を増加させた化合物を含有していた。結合は、０．２ｎＭの放射リガンド濃度で測定した。３７℃で１時間インキュベートした後、反応混合液を濾過し、５００ｍＭ ＮａＣｌを含有するアッセイバッファーで洗浄した。乾燥させたディスクをプレートから打ち抜いて、ガンマカウンターで計数した。放射リガンドの全結合は、反応混合液に加えた計数の１０％を超えなかった。試験化合物についてのＫｉ値は、Ｇｒａｐｈ−Ｐａｄ Ｐｒｉｓｍ（登録商標）曲線当てはめソフトウエアを用いて決定した。 Competitive binding assay using [I ¹²⁵ ] -AgRP (83-132). Competitive binding studies using [I ¹²⁵ ] -AgRP (83-132) were performed using membrane homogenates isolated from cells expressing hMC4-R. The assay was performed in 96-well GF / B Millipore multiscreen filtration plates (MAFB NOB10) pre-coated with 0.5% bovine serum albumin (Fraction V). The assay mixture was in a total volume of 200 μL, 100 mM NaCl, 2 mM CaCl ₂ , 2 mM MgCl ₂ , 0.3 mM 1,10-phenanthroline, 0.5% bovine serum albumin, membrane homogenate, radioligand [I ¹²⁵ ] -AgRP ( 83-132) (Perkin Elmer) and 25 mM HEPES buffer (pH 7.5) and compounds with increasing concentrations. Binding was measured at a radioligand concentration of 0.2 nM. After 1 hour incubation at 37 ° C., the reaction mixture was filtered and washed with assay buffer containing 500 mM NaCl. The dried disc was punched from the plate and counted with a gamma counter. Total binding of the radioligand did not exceed 10% of the count added to the reaction mixture. Ki values for test compounds were determined using Graph-Pad Prism® curve fitting software.

アゴニスト活性についてのアッセイ。細胞内ｃＡＭＰの蓄積を、試験化合物がＭＣ４−Ｒを発現するＨＥＫ−２９３細胞内での機能的応答を引き出す能力の尺度として試験した。組換えｈＭＣ４−Ｒを発現するコンフルエントなＨＥＫ−２９３細胞は、酵素無含有細胞解離バッファー中でのインキュベーションによって培養プレートから分離させた。分散した細胞は、１０ｍＭ ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．５）、１ｍＭ ＭｇＣｌ_２、１ｍＭグルタミン、０．５％アルブミンおよびホスホジエステラーゼ阻害剤である０．３ｍＭ ３−イソブチル−１−メチル−キサンチン（ＩＢＭＸ）を含有するＥａｒｌｅの平衡食塩溶液中に懸濁させた。細胞は、１ウエル当たり０．５×１０^５細胞の密度で９６ウエルプレート内でプレーティングし、３０分間にわたりプレインキュベートした。細胞は、２００μＬの総アッセイ量中の０．０５〜５，０００ｎＭの濃度範囲内でＤＭＳＯ（１％の最終ＤＭＳＯ濃度）中に溶解させた試験化合物に１時間にわたり３７℃で暴露させた。ＮＤＰ−α−ＭＳＨを参照アゴニストとして使用した。インキュベーション期間の終了時に、細胞は５０μＬの溶解バッファー（ｃＡＭＰ ＥＩＡキット、Ａｍｅｒｓｈａｍ社）を添加し、その後に強力にピペッティングすることによって崩壊させた。溶解液中のｃＡＭＰのレベルは、ｃＡＭＰ ＥＩＡキット（Ａｍｅｒｓｈａｍ社）を用いて決定した。データ分析は、Ｇｒａｐｈ−Ｐａｄ Ｐｒｉｓｍ（登録商標）ソフトウエアを用いて非線形回帰分析によって実施した。試験化合物の最高効率は、参照メラノコルチンアゴニストＮＤＰ−αＭＳＨによって達成された最高効率と比較した。 Assay for agonist activity. Intracellular cAMP accumulation was tested as a measure of the ability of test compounds to elicit a functional response in HEK-293 cells expressing MC4-R. Confluent HEK-293 cells expressing recombinant hMC4-R were separated from culture plates by incubation in enzyme-free cell dissociation buffer. The dispersed cells were Earle containing 10 mM HEPES (pH 7.5), 1 mM MgCl ₂ , 1 mM glutamine, 0.5% albumin and phosphodiesterase inhibitor 0.3 mM 3-isobutyl-1-methyl-xanthine (IBMX). In an equilibrated saline solution. Cells were plated in 96-well plates at a density of 0.5 × 10 ⁵ cells per well and preincubated for 30 minutes. Cells were exposed to test compounds dissolved in DMSO (1% final DMSO concentration) in a concentration range of 0.05-5,000 nM in a total assay volume of 200 μL for 1 hour at 37 ° C. NDP-α-MSH was used as a reference agonist. At the end of the incubation period, the cells were disrupted by adding 50 μL of lysis buffer (cAMP EIA kit, Amersham) followed by vigorous pipetting. The level of cAMP in the lysate was determined using a cAMP EIA kit (Amersham). Data analysis was performed by non-linear regression analysis using Graph-Pad Prism® software. The highest efficiency of the test compound was compared to the highest efficiency achieved with the reference melanocortin agonist NDP-αMSH.

ＩＮおよびＩＰ投与後の食物摂取量および体重。食物摂取量および体重の変化を選択した化合物について評価した。雄性Ｃ５７ＢＬ／６マウスは、Ｊａｃｋｓｏｎ ｌａｂｓ（メイン州バーハーバー）から入手した。動物は従来型のプレキシガラス懸垂ケージ内に個別に収容し、制御した１２時間の明暗サイクルで維持した。水およびペレット状飼料（Ｈａｒｌａｎ Ｔｅｋｌａｄ ２０１８ １８％タンパク質齧歯類飼料）を任意に与えた。マウスは、２４時間絶食後にＩＰ（腹腔内注射によって）またはビヒクルもしくは選択した化合物（０．１〜３ｍｇ／ｋｇ、および一部の場合には１０ｍｇ／ｋｇまで）を含むＩＮ（鼻内投与によって）投与した。全動物には、「暗」期間の開始時に１日１回（または連続４日間まで）投与した。ビヒクルを投与したコントロール動物に比較した投与後の４日間および２０時間の期間にわたる食物摂取量の変化を決定した。体重は、投与の４時間前および投与の２０時間後に決定し、ビヒクルを投与したコントロール動物に比較した体重の変化を決定した。   Food intake and body weight after IN and IP administration. Changes in food intake and body weight were evaluated for selected compounds. Male C57BL / 6 mice were obtained from Jackson labs (Bar Harbor, Maine). Animals were housed individually in conventional plexiglass suspension cages and maintained on a controlled 12 hour light / dark cycle. Water and pelleted diet (Harlan Teklad 2018 18% protein rodent diet) were optionally given. Mice will receive IP (by intraperitoneal injection) or vehicle or selected compound (0.1-3 mg / kg, and in some cases up to 10 mg / kg) IN (by intranasal administration) after a 24-hour fast. Administered. All animals were dosed once a day (or up to 4 consecutive days) at the beginning of the “dark” period. Changes in food intake over a period of 4 days and 20 hours after administration compared to control animals receiving vehicle were determined. Body weight was determined 4 hours prior to administration and 20 hours after administration, and changes in body weight relative to control animals receiving vehicle were determined.

質量および核磁気共鳴分析の決定。質量値は、ポジティブモードを利用してＷａｔｅｒｓ ＭｉｃｒｏＭａｓｓ ＺＱ装置を使用して決定した。質量決定値は、計算値と比較し、質量値＋１（Ｍ＋１またはＭ＋Ｈ）の形状で表示した。   Determination of mass and nuclear magnetic resonance analysis. Mass values were determined using a Waters MicroMass ZQ instrument utilizing the positive mode. The mass determined value was compared with the calculated value and displayed in the form of mass value + 1 (M + 1 or M + H).

プロトンＮＭＲデータは、Ｂｒｕｋｅｒ ３００ＭＨｚ分光計を用いて入手した。スペクトルは、必要に応じてクロロホルム、ＤＭＳＯ、またはメタノールなどの重水素化溶媒中に化合物を溶解させた後に入手した。   Proton NMR data was obtained using a Bruker 300 MHz spectrometer. Spectra were obtained after dissolving the compound in a deuterated solvent such as chloroform, DMSO, or methanol as needed.

＜発明の合成方法＞
１つの一般的戦略には、アミノ酸誘導体などのキラル構築ブロックを用いて直鎖状中間体を開発することが含まれる。直鎖状中間体は、Ｍｉｔｓｕｎｏｂｏ反応戦略を使用して、またはアミンとエステルもしくはアミンとアルデヒド官能基との間の反応などの反応基を通しての特発性環化によって環化することができる。これらの環化では、分子内反応対分子間反応についての駆動力は６員環構造を形成する熱力学的に好ましい反応である。多くの場合に、本方法は、キラル中心の反転もしくはラセミ化を含まない条件を組み込んでいる。所定の位置でのα−アミノアルデヒドの使用におけるような低率のラセミ化合物が観察される一部の場合には、所望のキラル生成物は、シリカゲルカラム上でのフラッシュクロマトグラフィーなどの、当分野において知られている方法によって容易に精製される。 <Synthesis Method of Invention>
One general strategy involves developing linear intermediates using chiral building blocks such as amino acid derivatives. Linear intermediates can be cyclized using a Mitsunobo reaction strategy or by idiopathic cyclization through a reactive group such as a reaction between an amine and an ester or an amine and an aldehyde functional group. In these cyclizations, the driving force for intramolecular versus intermolecular reactions is a thermodynamically favorable reaction that forms a 6-membered ring structure. In many cases, the methods incorporate conditions that do not involve chiral center inversion or racemization. In some cases where low rates of racemic compounds are observed, such as in the use of α-amino aldehydes in place, the desired chiral product can be obtained in the art, such as flash chromatography on a silica gel column. Easily purified by methods known in the art.

Ｑ環を含有する基は、好ましくはＤ−アミノ酸のアルデヒド誘導体の使用によって作製される。α−アミノアルデヒドの使用によって、結果として生じる基は、その最も塩基性形で、一般構造：

を有する。一例として、Ｄ−Ｐｈｅのアルデヒド誘導体が合成において使用される場合は、結果として生じる化合物中では、ｚは１であり、そしてＱはフェニルである。しかし、上記に列挙した任意のＤ−アミノ酸はアルデヒド誘導体として使用できることを容易に見て取ることができ、そして−ＮＨ_２内の１つまたは両方の水素原子はアミンキャッピング基によって置換されてよいことも見て取ることができる。合成では、好ましくはＮ−保護Ｄ−アミノ酸アルデヒドが使用されるが、Ｎ−保護基は従来法ではＢｏｃもしくはＦｍｏｃである。溶液中のα−アミノアルデヒドに特有の不安定性のために、これらの化合物は好ましくは使用直前に合成される。合成のためには２つの相違する方法が使用される。 Groups containing a Q ring are preferably made by the use of aldehyde derivatives of D-amino acids. With the use of α-aminoaldehyde, the resulting group is in its most basic form and has the general structure:

Have As an example, if an aldehyde derivative of D-Phe is used in the synthesis, in the resulting compound z is 1 and Q is phenyl. However, it can easily be seen that any of the D-amino acids listed above can be used as aldehyde derivatives, and it can also be seen that one or both hydrogen atoms in —NH ₂ may be replaced by an amine capping group. be able to. In the synthesis, N-protected D-amino acid aldehydes are preferably used, but the N-protecting group is Boc or Fmoc in the conventional way. Due to the inherent instability of α-amino aldehydes in solution, these compounds are preferably synthesized immediately before use. Two different methods are used for synthesis.

第１方法では、ジクロロメタン中のＮ−保護アミノ酸（例えばＢｏｃ−もしくはＦｍｏｃ−基を備える）にＴＢＴＵ（１当量）（ここや他の場所では状況が必要とする場合に、「ｅｑ．」は当量の略語である）およびＮＭＭ（１当量）を加えた。混合液を３０分間攪拌し、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（１当量）およびＮＭＭ（１当量）を加えた。この反応は一晩かけて実施した。溶媒を除去し、ＥｔＯＡｃを加えた。有機相を重炭酸ナトリウム水溶液、食塩液で洗浄し、硫酸ナトリウムの上方で乾燥させた。溶媒を蒸発させ真空下で乾燥させた後に、残留物を−７８℃の窒素下でＴＨＦ中に溶解させた。この溶液に、ＬＡＨ（ＴＨＦ中で１Ｍ、１．５当量）を緩徐に加えた。この溶液をさらに３０分間にわたり攪拌した。この反応液をエーテルで希釈し、硫酸水素カリウム水溶液でクエンチした。有機相を１Ｎ ＨＣｌ、水、食塩液で洗浄し、硫酸ナトリウムの上方で乾燥させた。溶媒を除去した後、アルデヒドは精製せずに次の工程の反応のために直ちに使用した。   In the first method, TBTU (1 equivalent) to N-protected amino acid in dichloromethane (eg with a Boc- or Fmoc-group) (1 eq), where “eq.” And NMM (1 equivalent) were added. The mixture was stirred for 30 minutes and N, O-dimethylhydroxylamine hydrochloride (1 eq) and NMM (1 eq) were added. This reaction was carried out overnight. The solvent was removed and EtOAc was added. The organic phase was washed with aqueous sodium bicarbonate solution, brine and dried over sodium sulfate. After evaporation of the solvent and drying under vacuum, the residue was dissolved in THF under nitrogen at -78 ° C. To this solution, LAH (1M in THF, 1.5 eq) was added slowly. The solution was stirred for an additional 30 minutes. The reaction was diluted with ether and quenched with aqueous potassium hydrogen sulfate. The organic phase was washed with 1N HCl, water, brine and dried over sodium sulfate. After removing the solvent, the aldehyde was used immediately for the next step reaction without purification.

第２方法では、ＴＨＦ中のＮ−保護アミノ酸（例えばＢｏｃ−もしくはＦｍｏｃ−基を備える）に０℃で緩徐にボラン−ＴＨＦ（１Ｍ、１．２当量）を加えた。温度を室温へ上昇させ、溶液を２時間攪拌した。反応は１Ｎ ＨＣｌによってクエンチし、溶媒を蒸発させた。粗生成物をシリカゲルカラム上で精製すると、純粋Ｎ−保護アミノアルコールが得られた。このアルコールを無水ジクロロメタン中に溶解させ、Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペリオジナン（１．１当量）を加えた。この溶液を１時間攪拌し、反応液はエーテルで希釈した。有機相は１０％チオ硫酸ナトリウムを含む飽和重炭酸ナトリウム溶液、次に水、次に食塩液で洗浄し、硫酸ナトリウムの上方で乾燥させた。溶媒を除去した後、粗生成物はそれ以上精製せずに次の工程の反応のために直ちに使用した。   In the second method, borane-THF (1M, 1.2 eq) was slowly added to an N-protected amino acid in THF (eg with a Boc- or Fmoc-group) at 0 ° C. The temperature was raised to room temperature and the solution was stirred for 2 hours. The reaction was quenched with 1N HCl and the solvent was evaporated. The crude product was purified on a silica gel column to give pure N-protected amino alcohol. The alcohol was dissolved in anhydrous dichloromethane and Dess-Martin periodinane (1.1 eq) was added. The solution was stirred for 1 hour and the reaction was diluted with ether. The organic phase was washed with saturated sodium bicarbonate solution containing 10% sodium thiosulfate, then with water, then with brine and dried over sodium sulfate. After removing the solvent, the crude product was used immediately for the next step reaction without further purification.

使用した合成方法では、Ｄ−アミノ酸アルデヒドを利用するために上記の方法のいずれかを使用できる。   The synthetic method used can use any of the methods described above to utilize the D-amino acid aldehyde.

一般に、使用した合成方法は、詳細には米国特許出願第１０／８３７，５１９号を含むが、アミノ酸アルデヒド、および大多数の場合にはＤ−アミノ酸アルデヒドを使用する上記で言及した特許出願の変法であった。   In general, the synthetic methods used include, in particular, US patent application Ser. No. 10 / 837,519, but variations of the above-referenced patent application using amino acid aldehydes and, in most cases, D-amino acid aldehydes. It was the law.

ＤＣＭ中のＦｍｏｃ−Ｄ−Ａｌａ−ＯＨ（１−１）の溶液にＴＢＴＵ（１．０５当量）およびＮＭＭ（１．０５当量）を加えた。この混合液を室温で１時間攪拌した。この混合液に、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシアミン塩酸塩（１．１当量）およびＮＭＭ（１．１当量）を加えた。この反応を室温で一晩かけて実施した。溶媒を除去した。残留物をＥｔＯＡｃと水との間に分配させた。有機相を水、１Ｎ ＨＣｌ、飽和重炭酸ナトリウム、食塩液で洗浄し、硫酸ナトリウムの上方で乾燥させた。溶媒を除去し、粗化合物１−２は次の工程の反応のために使用した。

To a solution of Fmoc-D-Ala-OH (1-1) in DCM was added TBTU (1.05 eq) and NMM (1.05 eq). The mixture was stirred at room temperature for 1 hour. To this mixture was added N, O-dimethylhydroxyamine hydrochloride (1.1 eq) and NMM (1.1 eq). The reaction was performed overnight at room temperature. The solvent was removed. The residue was partitioned between EtOAc and water. The organic phase was washed with water, 1N HCl, saturated sodium bicarbonate, brine and dried over sodium sulfate. The solvent was removed and crude compound 1-2 was used for the next step reaction.

Ｒ_２ａもしくはＲ_２ｂ位にある相違する基を備える化合物は、構造

（式中、Ｒ_２は構造Ｉの位置Ｒ_２ａもしくはＲ_２ｂ位にある基である）のＦｍｏｃ−ＮＨＣＨ_２Ｒ_２−ＣＯＯＨを使用することによって使用できる。そこで、Ｒ_２は、メチル、イソブチル、シクロヘキシルメチル、ベンジルまたはＲ_２ａもしくはＲ_２ｂについて規定された任意の他の基であってよい。 Compounds with different groups at the R _2a or R _2b positions have the structure

(Wherein R ₂ is a group at position R _2a or R _2b in structure I) can be used by using Fmoc-NHCH ₂ R ₂ —COOH. Thus, R ₂ can be methyl, isobutyl, cyclohexylmethyl, benzyl or any other group defined for R _2a or R _2b .

無水ＴＨＦ中の化合物１−２の溶液に、−７８℃の窒素下でＬＡＨ（１．２当量）を緩徐に加えた。添加の完了後に、反応混合液を−７８℃で１時間攪拌した。反応は、硫酸水素カリウム水溶液の添加によってクエンチした。この混合液をＥｔＯＡｃで希釈し、固体を除去した。濾液の溶媒は蒸発させた。残留物をＥｔＯＡｃ中に溶解させ、有機相を１Ｎ ＨＣｌ、水で洗浄し、硫酸ナトリウムの上方に通して乾燥させた。溶媒を除去し、粗生成物１−３は次の工程の反応のために使用した。   LAH (1.2 eq) was slowly added to a solution of compound 1-2 in anhydrous THF under nitrogen at -78 ° C. After completion of the addition, the reaction mixture was stirred at −78 ° C. for 1 hour. The reaction was quenched by the addition of aqueous potassium hydrogen sulfate solution. The mixture was diluted with EtOAc to remove solids. The filtrate solvent was evaporated. The residue was dissolved in EtOAc and the organic phase was washed with 1N HCl, water and dried over sodium sulfate. The solvent was removed and the crude product 1-3 was used for the next step reaction.

ＴＨＦ中のＮＨ_２−Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）−ＯＭｅ塩酸塩の懸濁液にトリエチルアミン（１当量）を加えた。この混合液を窒素下で３０分間攪拌した。この混合液にＴＨＦ中の１−３、次に４Åのモレキュラーシーブを加えた。混合液を室温で２時間攪拌し、水素化ホウ素トリアセトキシナトリウム（１．５当量）を加えた。この反応を室温で一晩かけて実施した。固体は、セライトパッドに通過させることで除去した。濾液の溶媒を除去し、残留物をＥｔＯＡｃと水との間に分配させた。有機相を収集し、硫酸ナトリウムの上方に通して乾燥させた。溶媒の除去後、生成物１−４は粗化合物として入手し、これをそれ以上精製せずに次の工程の反応のために使用した。 It was added triethylamine (1 eq) to a suspension of _NH 2 -Glu (OtBu) -OMe hydrochloride in THF. The mixture was stirred for 30 minutes under nitrogen. To this mixture was added 1-3, then 4 次 に molecular sieves in THF. The mixture was stirred at room temperature for 2 hours and sodium triacetoxyborohydride (1.5 equivalents) was added. The reaction was performed overnight at room temperature. The solid was removed by passing through a celite pad. The filtrate's solvent was removed and the residue was partitioned between EtOAc and water. The organic phase was collected and dried over sodium sulfate. After removal of the solvent, product 1-4 was obtained as a crude compound, which was used for the next step reaction without further purification.

化合物１−４は、ＥｔＯＡｃ中の３０％ジエチルアミン中に溶解させた。この反応を室温で一晩かけて実施した。溶媒を除去し、残留物をシリカゲルカラム上で精製すると、純粋生成物１−５が得られた。   Compound 1-4 was dissolved in 30% diethylamine in EtOAc. The reaction was performed overnight at room temperature. The solvent was removed and the residue was purified on a silica gel column to give pure product 1-5.

化合物１−５は、ＤＣＭ中に溶解させ、トリエチルアミン（１．５当量）を加えた。この溶液に０℃でベンジルクロロホルメート（１．２当量）を加えた。この反応混合液は室温で一晩かけて実施した。反応混合液から溶媒を除去し、残留物をシリカゲルカラム上で精製すると、化合物１−６が得られた。   Compound 1-5 was dissolved in DCM and triethylamine (1.5 eq) was added. To this solution was added benzyl chloroformate (1.2 eq) at 0 ° C. The reaction mixture was run overnight at room temperature. The solvent was removed from the reaction mixture and the residue was purified on a silica gel column to give compound 1-6.

化合物１−６をエタノール中に溶解させ、触媒量のＰｄ／Ｃ（１０％）の存在下で１気圧の水素で攪拌した。この反応を室温で一晩かけて実施した。触媒は濾過によって除去した。濾液の溶媒を除去すると粗生成物が得られた。ＤＭＦ中のＦｍｏｃ−Ｄ−２，４−ジ−メチル−フェニルアラニン（１．５当量）、ＨＯＡｔ（１．５当量）およびＥＤＣ（１．５当量）の混合液にこの粗生成物を加えた。この反応を室温で一晩かけて実施した。溶媒を除去し、残留物をＥｔＯＡｃ中に溶解させた。有機相を重炭酸ナトリウム水溶液、水、食塩液で洗浄し、硫酸ナトリウムの上方で乾燥させた。溶媒の除去後、化合物をシリカゲルカラム上で精製すると生成物１−７が得られた。   Compound 1-6 was dissolved in ethanol and stirred with 1 atmosphere of hydrogen in the presence of a catalytic amount of Pd / C (10%). The reaction was performed overnight at room temperature. The catalyst was removed by filtration. Removal of the filtrate solvent gave the crude product. The crude product was added to a mixture of Fmoc-D-2,4-di-methyl-phenylalanine (1.5 eq), HOAt (1.5 eq) and EDC (1.5 eq) in DMF. The reaction was performed overnight at room temperature. The solvent was removed and the residue was dissolved in EtOAc. The organic phase was washed with aqueous sodium bicarbonate, water, brine and dried over sodium sulfate. After removal of the solvent, the compound was purified on a silica gel column to give product 1-7.

化合物１−７は、室温で一晩かけてＥｔＯＡｃ中の３０％ジエチルアミンで処理した。溶媒を除去し、真空下で２時間乾燥させた。この粗生成物をＤＣＭ中に溶解させ、これに０℃でＴＥＡ（１．２当量）および塩化トリチル（１．２当量）を加えた。この混合液を室温で一晩かけて攪拌した。溶媒を除去し、化合物をシリカゲルカラム上で精製すると生成物１−８が得られた。   Compound 1-7 was treated with 30% diethylamine in EtOAc overnight at room temperature. The solvent was removed and dried under vacuum for 2 hours. This crude product was dissolved in DCM and to this was added TEA (1.2 eq) and trityl chloride (1.2 eq) at 0 ° C. The mixture was stirred at room temperature overnight. The solvent was removed and the compound was purified on a silica gel column to give product 1-8.

化合物１−８はＴＨＦ中に溶解させた。この溶液に０℃でＴＨＦ中の水素化アルミニウムリチウム（４．５当量）を加えた。この混合液を室温で４時間攪拌し、１０時間にわたり還流させた。反応混合液を０℃に冷却し、これに水、１５％水酸化ナトリウムおよび水を連続的に加えた。固体は濾過によって除去した。濾液の溶媒を蒸発させると生成物１−９が得られた。   Compound 1-8 was dissolved in THF. To this solution was added lithium aluminum hydride (4.5 equivalents) in THF at 0 ° C. The mixture was stirred at room temperature for 4 hours and refluxed for 10 hours. The reaction mixture was cooled to 0 ° C., and water, 15% sodium hydroxide and water were successively added thereto. The solid was removed by filtration. The filtrate solvent was evaporated to give product 1-9.

化合物１−９はＤＣＭ中に溶解させた。この溶液に０℃でＴＥＡ（２．０当量）および２−塩化ナフチルアセチル（２当量）を加えた。この反応液を０℃で１時間にわたり、次に室温で３日間にわたり攪拌した。反応混合液を水、食塩液で洗浄し、硫酸ナトリウムの上方で乾燥させた。溶媒の除去後、残留物をシリカゲルカラム上で精製すると生成物１−１０が得られた。   Compound 1-9 was dissolved in DCM. To this solution was added TEA (2.0 eq) and 2-naphthylacetyl chloride (2 eq) at 0 ° C. The reaction was stirred at 0 ° C. for 1 hour and then at room temperature for 3 days. The reaction mixture was washed with water, brine and dried over sodium sulfate. After removal of the solvent, the residue was purified on a silica gel column to give product 1-10.

化合物１−１０は、ＤＣＭ中に溶解させ、Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペリオジナン（１．１当量）を少しずつ加えた。この混合液を室温で２時間にわたり攪拌した。反応混合液はエーテルで希釈した。この混合液を３０分間にわたり飽和重炭酸ナトリウム中のチオ硫酸ナトリウム溶液で攪拌した。３回繰り返した後、有機相を水、食塩液で洗浄し、硫酸ナトリウムの上方で乾燥させた。溶媒を除去した。残留物をＴＨＦ中に溶解させた。この溶液にＮ−Ｂｏｃ−エチレンジアミン（４当量）を加え、混合液を４Åモレキュラーシーブの存在下で２時間にわたり攪拌した。この混合液に水素化ホウ素トリアセトキシナトリウム（２当量）を加え、反応を室温で一晩実施した。生成物は水からＥｔＯＡｃによって抽出した。結合有機溶液を水、食塩液で洗浄し、硫酸ナトリウムの上方で乾燥させた。溶媒の除去後、残留物をシリカゲルカラム上で精製すると生成物１−１１が得られた。   Compound 1-10 was dissolved in DCM and Dess-Martin periodinane (1.1 equiv) was added in small portions. The mixture was stirred at room temperature for 2 hours. The reaction mixture was diluted with ether. The mixture was stirred with sodium thiosulfate solution in saturated sodium bicarbonate for 30 minutes. After repeating three times, the organic phase was washed with water, brine and dried over sodium sulfate. The solvent was removed. The residue was dissolved in THF. To this solution was added N-Boc-ethylenediamine (4 equivalents) and the mixture was stirred for 2 hours in the presence of 4Å molecular sieves. To this mixture was added sodium triacetoxyborohydride (2 eq) and the reaction was carried out overnight at room temperature. The product was extracted from water with EtOAc. The combined organic solution was washed with water, brine and dried over sodium sulfate. After removal of the solvent, the residue was purified on a silica gel column to give product 1-11.

化合物１−１１は、１時間にわたりＤＣＭ中のＴＦＡを用いて攪拌した。溶媒の除去後、低温エーテルを残留物に加えた。沈殿物を収集し、メタノール中のＮＭＭを用いて塩基性化した。溶媒を除去し、残留物をジクロロエタン中に溶解させた。この溶液にホルムアルデヒド（３７％水溶液、１０当量）を加えた。１０分間の攪拌後、水素化ホウ素トリアセトキシナトリウム（５当量）を加えた。この混合液を次に室温で一晩かけて攪拌した。この反応液を水、食塩液で洗浄し、硫酸ナトリウムの上方で乾燥させた。溶媒を除去し、生成物をＨＰＬＣによって精製すると１−１２が得られた。   Compound 1-11 was stirred with TFA in DCM for 1 hour. After removal of the solvent, cold ether was added to the residue. The precipitate was collected and basified using NMM in methanol. The solvent was removed and the residue was dissolved in dichloroethane. To this solution was added formaldehyde (37% aqueous solution, 10 equivalents). After stirring for 10 minutes, sodium triacetoxyborohydride (5 eq) was added. The mixture was then stirred overnight at room temperature. The reaction solution was washed with water and brine and dried over sodium sulfate. The solvent was removed and the product was purified by HPLC to give 1-12.

化合物２−２の合成は、化合物１−２の方法について記載した方法を用いて、出発材料として使用したＦｍｏｃ−Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）−ＯＨ（２−１）を用いて実施した。   Compound 2-2 was synthesized using the method described for compound 1-2 using Fmoc-Glu (OtBu) -OH (2-1) used as the starting material.

化合物２−３の合成は、化合物１−３および１−４の方法について記載した方法を用いて、出発材料の１つとして使用したＮＨ_２−Ｄ−Ｌｅｕ−ＯＭｅ（ＮＨ_２−ＣＨ（Ｒ_２）−ＣＯＯＭｅ）を用いて実施した。 Synthesis of Compound 2-3 Compound 1-3 and using the method described for the method of 1-4, _NH was used as one of the starting materials _{2 -D-Leu-OMe (NH} 2 -CH (R 2 ) -COOMe).

化合物２−３は、ＥｔＯＡｃ中の３０％ジエチルアミン中に溶解させた。この反応を室温で一晩かけて実施した。溶媒を除去し、残留物をＴＨＦ中に溶解させた。この溶液に９−フルオレニルメチルクロロホルメート（１．２当量）、次に水および重炭酸ナトリウム（５当量）を加えた。室温で９０分間にわたり攪拌した後、ＥｔＯＡｃおよび水を加えた。有機層を分離し、水で洗浄し、硫酸ナトリウムの上方で乾燥させた。溶媒を除去し、残留物をシリカゲルカラム上で精製すると、純粋生成物２−４が得られた。   Compound 2-3 was dissolved in 30% diethylamine in EtOAc. The reaction was performed overnight at room temperature. The solvent was removed and the residue was dissolved in THF. To this solution was added 9-fluorenylmethyl chloroformate (1.2 eq) followed by water and sodium bicarbonate (5 eq). After stirring at room temperature for 90 minutes, EtOAc and water were added. The organic layer was separated, washed with water and dried over sodium sulfate. The solvent was removed and the residue was purified on a silica gel column to give pure product 2-4.

３５０ｍＬのＴＨＦ中の化合物２−４の溶液に０℃で緩徐にボラン−ＴＨＦ（２．８当量）を加えた。この反応を室温で一晩かけて実施した。追加量のボラン−ＴＨＦ（１．４当量）を加え、反応混合液を一晩攪拌した。混合液を０℃へ冷却し、ｐＨを２〜３へ調整するために１Ｎ ＨＣｌを加えた。この混合液を室温で一晩かけて攪拌した。ｐＨは重炭酸ナトリウムによって７〜８へ調整し、次に重炭酸ナトリウム（５当量）、水およびベンジルクロロホルメート（１．２当量）を加えた。反応液は２時間にわたり攪拌した。追加量のベンジルクロロホルメート（０．６当量）および重炭酸ナトリウム（２．５当量）を加えた。この反応を室温で一晩かけて実施した。ＥｔＯＡｃおよび水を加えた。有機層は中性ｐＨが入手されるまで水で洗浄し、次に硫酸ナトリウムの上方に通して乾燥させた。溶媒の除去後、残留物をシリカゲルカラム上で精製すると純粋生成物２−５が得られた。   To a solution of compound 2-4 in 350 mL of THF was slowly added borane-THF (2.8 equivalents) at 0 ° C. The reaction was performed overnight at room temperature. An additional amount of borane-THF (1.4 eq) was added and the reaction mixture was stirred overnight. The mixture was cooled to 0 ° C. and 1N HCl was added to adjust the pH to 2-3. The mixture was stirred at room temperature overnight. The pH was adjusted to 7-8 with sodium bicarbonate, then sodium bicarbonate (5 eq), water and benzyl chloroformate (1.2 eq) were added. The reaction was stirred for 2 hours. An additional amount of benzyl chloroformate (0.6 eq) and sodium bicarbonate (2.5 eq) were added. The reaction was performed overnight at room temperature. EtOAc and water were added. The organic layer was washed with water until a neutral pH was obtained and then dried over sodium sulfate. After removal of the solvent, the residue was purified on a silica gel column to give pure product 2-5.

化合物２−５は、室温で一晩かけてＥｔＯＡｃ中の３０％ジエチルアミンで処理した。溶媒の除去後、残留物を精製すると生成物が得られるので、これをＴＨＦ中に溶解させた。この溶液にトリエチルアミン（５当量）、次にＴＨＦ中の２−塩化ナフチルアセチル（Ｑ−ＣＯＯＨ）（４当量）を加えた。この反応混合液を０℃で１時間、次に室温で一晩攪拌した。溶媒を除去し、残留物を６０時間にわたりメタノール／ＴＨＦ／水中の水酸化リチウムで処理した。生成物はエーテルによって４回抽出した。結合有機層を水、食塩液で洗浄し、硫酸ナトリウムの上方で乾燥させた。溶媒の除去後、残留物を精製すると生成物２−６が得られた。   Compound 2-5 was treated with 30% diethylamine in EtOAc overnight at room temperature. After removal of the solvent, the residue was purified to give the product, which was dissolved in THF. To this solution was added triethylamine (5 eq) followed by 2-naphthylacetyl chloride (Q-COOH) (4 eq) in THF. The reaction mixture was stirred at 0 ° C. for 1 hour and then at room temperature overnight. The solvent was removed and the residue was treated with lithium hydroxide in methanol / THF / water for 60 hours. The product was extracted 4 times with ether. The combined organic layer was washed with water, brine and dried over sodium sulfate. After removal of the solvent, the residue was purified to give product 2-6.

化合物２−６は、ＤＣＭ中に溶解させ、Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペリオジナン（１．１当量）を少しずつ加えた。この混合液を室温で２時間にわたり攪拌した。反応混合液はエーテルで希釈した。この混合液を３０分間にわたり飽和重炭酸ナトリウム中のチオ硫酸ナトリウム溶液で攪拌した。３回繰り返した後、有機層を水、食塩液で洗浄し、硫酸ナトリウムの上方で乾燥させた。溶媒を除去した。残留物をＴＨＦ中に溶解させた。この溶液にＮ−Ｂｏｃ−エチレンジアミン（４当量）を加え、４Åモレキュラーシーブの存在下で２時間にわたり混合液を攪拌した。この混合液に水素化ホウ素トリアセトキシナトリウム（２当量）を加え、反応を室温で一晩実施した。生成物は水からＥｔＯＡｃによって抽出した。結合有機溶液は、水および食塩液で洗浄した。溶媒を除去し、残留物をＴＨＦ／水（２／１、ｖ／ｖ）中に溶解させた。この溶液にジ−ｔ−ブチルジカルボネート（４当量）および重炭酸ナトリウム（６当量）を加えた。この混合液を室温で一晩かけて攪拌した。ＥｔＯＡｃを加え、有機層を水および食塩液で洗浄し、硫酸ナトリウムの上方で乾燥させた。溶媒の除去後、残留物をシリカゲルカラム上で精製すると生成物２−７が得られた。   Compound 2-6 was dissolved in DCM and Dess-Martin periodinane (1.1 equiv) was added in small portions. The mixture was stirred at room temperature for 2 hours. The reaction mixture was diluted with ether. The mixture was stirred with sodium thiosulfate solution in saturated sodium bicarbonate for 30 minutes. After repeating three times, the organic layer was washed with water and brine and dried over sodium sulfate. The solvent was removed. The residue was dissolved in THF. N-Boc-ethylenediamine (4 equivalents) was added to this solution, and the mixture was stirred for 2 hours in the presence of 4Å molecular sieves. To this mixture was added sodium triacetoxyborohydride (2 eq) and the reaction was carried out overnight at room temperature. The product was extracted from water with EtOAc. The combined organic solution was washed with water and brine. The solvent was removed and the residue was dissolved in THF / water (2/1, v / v). To this solution was added di-t-butyl dicarbonate (4 eq) and sodium bicarbonate (6 eq). The mixture was stirred at room temperature overnight. EtOAc was added and the organic layer was washed with water and brine and dried over sodium sulfate. After removal of the solvent, the residue was purified on a silica gel column to give product 2-7.

化合物２−７をエタノール中に溶解させ、触媒量のＰｄ／Ｃ（１０％）を加えた。混合液を室温で一晩かけて大気圧下の水素で処理した。濾過後、濾液の溶媒を除去した。結果として生じる化合物２−８は、それ以上精製せずに次の工程の反応のために使用した。   Compound 2-7 was dissolved in ethanol and a catalytic amount of Pd / C (10%) was added. The mixture was treated with hydrogen at atmospheric pressure overnight at room temperature. After filtration, the solvent of the filtrate was removed. The resulting compound 2-8 was used for the next step reaction without further purification.

Ｂｏｃ−Ｄ−２，４−ジＣｌ−Ｄ−Ｐｈｅ−ＯＨを０℃でＴＨＦ中に溶解させた。ボラン−ＴＨＦ（２当量）を緩徐に加えた。溶液を４時間にわたり攪拌し、水を加えることによってクエンチした。溶媒を除去し、ＥｔＯＡｃを加え、これを０．５Ｎ ＨＣｌ、水および食塩液で洗浄し、硫酸ナトリウムの上方に通して乾燥させた。溶媒の除去後、アミノアルコールを次の工程の反応のために使用した。ジクロロメタン中の選択したアミノアルコールの溶液に、室温でＤｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペリオジナン（１．２当量）を少しずつ加えた。この溶液は２時間後にエーテルを用いて希釈した。この反応混合液に飽和重炭酸ナトリウム水溶液およびチオ硫酸ナトリウムを加えた。有機層を分離した。重炭酸ナトリウムおよびチオ硫酸ナトリウムを用いた処理を繰返し、有機層を水（３回）、食塩液で洗浄し、硫酸ナトリウムの上方に通して乾燥させた。溶媒を真空下で除去し、粗アルデヒドのＢｏｃ−Ｄ−２，４−ジＣｌ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｈをそれ以上精製せずに次の工程の反応のために直ちに使用した。   Boc-D-2,4-diCl-D-Phe-OH was dissolved in THF at 0 ° C. Borane-THF (2 eq) was added slowly. The solution was stirred for 4 hours and quenched by adding water. The solvent was removed and EtOAc was added, which was washed with 0.5N HCl, water and brine and dried over sodium sulfate. After removal of the solvent, the amino alcohol was used for the next step reaction. To a solution of the selected amino alcohol in dichloromethane, Dess-Martin periodinane (1.2 eq) was added in portions at room temperature. The solution was diluted with ether after 2 hours. To this reaction mixture was added saturated aqueous sodium bicarbonate and sodium thiosulfate. The organic layer was separated. The treatment with sodium bicarbonate and sodium thiosulfate was repeated and the organic layer was washed with water (3 times), brine and dried over sodium sulfate. The solvent was removed under vacuum and the crude aldehyde Boc-D-2,4-diCl-D-Phe-H was used immediately for the next step reaction without further purification.

アルデヒド（２当量）および化合物２−８をＴＨＦ中の４Åのモレキュラーシーブの存在下で混合した。これを２時間攪拌し、次に水素化ホウ素トリアセトキシナトリウム（２当量）を１回で加えた。この混合液を室温で一晩かけて攪拌した。固体を除去するために濾過した後、濾液をＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄した。有機相を分離し、溶媒を除去した。残留物をシリカゲルカラム上で精製すると、化合物２−９が得られた。   Aldehyde (2 eq) and compound 2-8 were mixed in the presence of 4Å molecular sieves in THF. This was stirred for 2 hours and then sodium triacetoxyborohydride (2 eq) was added in one portion. The mixture was stirred at room temperature overnight. After filtration to remove the solid, the filtrate was diluted with EtOAc and washed with water. The organic phase was separated and the solvent was removed. The residue was purified on a silica gel column to give compound 2-9.

化合物２−９は、室温で２時間にわたりＴＦＡ／ＤＣＭ（２／１）で処理した。溶媒を除去し、残留物をＨＰＬＣによって精製すると化合物２−１０が得られた。   Compound 2-9 was treated with TFA / DCM (2/1) for 2 hours at room temperature. The solvent was removed and the residue was purified by HPLC to give compound 2-10.

３−２および３−３の合成には、２−２および２−３について記載した方法を使用した。出発材料は、Ｆｍｏｃ−Ｄ−ロイシン（２−１）およびＮＨ_２−Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）−ＯＭｅ（ＮＨ_２−ＣＨ（Ｒ_２）−ＣＯＯＭｅ）であった。 For the synthesis of 3-2 and 3-3, the methods described for 2-2 and 2-3 were used. The starting material was Fmoc-D-leucine (2-1) and _{NH 2 -Lys (Boc) -OMe (} NH 2 -CH (R 2) -COOMe).

化合物３−３をＴＨＦ／水（ｖ／ｖ＝２／１）中に溶解させ、重炭酸ナトリウム（５当量）を加えた。この混合液に０℃でベンジルクロロホルメート（２当量）を加えた。この混合液を室温で２時間にわたり攪拌した。有機溶媒を除去し、ＥｔＯＡｃを加えて生成物を抽出した。ＥｔＯＡｃを蒸発させた後、残留物をカラム上で精製すると化合物３−４が得られた。   Compound 3-3 was dissolved in THF / water (v / v = 2/1) and sodium bicarbonate (5 eq) was added. To this mixture was added benzyl chloroformate (2 eq) at 0 ° C. The mixture was stirred at room temperature for 2 hours. The organic solvent was removed and EtOAc was added to extract the product. After evaporating the EtOAc, the residue was purified on a column to give compound 3-4.

化合物３−４を５００ｍＬのエチルエーテル中に溶解させた。この溶液に、強力に攪拌しながら少しずつ緩徐にホウ化水素リチウム（１．５当量）を加えた。添加中に沈殿物が形成された。完了後、反応混合液にメタノール（１．５当量）を緩徐に加えた。反応液は、出発材料が残らなくなるまでＴＬＣおよびＨＰＬＣによって監視した。反応液は水でクエンチさせた。エーテル層を分離し、食塩液で洗浄し、硫酸ナトリウムの上方で乾燥させた。溶媒を除去した後、粗生成物３−５は室温で一晩かけてＥｔＯＡｃ中の２５％ジエチルアミンを用いて処理した。溶媒を除去し、残留物をシリカゲルカラム（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝１：１、ＥｔＯＡｃ、次にＥｔＯＡｃ中の２５％メタノールおよび１％水酸化アンモニウム）上で精製すると生成物３−６が得られた。   Compound 3-4 was dissolved in 500 mL of ethyl ether. To this solution was slowly added lithium borohydride (1.5 equivalents) little by little with vigorous stirring. A precipitate formed during the addition. After completion, methanol (1.5 eq) was slowly added to the reaction mixture. The reaction was monitored by TLC and HPLC until no starting material remained. The reaction was quenched with water. The ether layer was separated, washed with brine and dried over sodium sulfate. After removal of the solvent, the crude product 3-5 was treated with 25% diethylamine in EtOAc overnight at room temperature. The solvent was removed and the residue was purified on a silica gel column (hexane: EtOAc = 1: 1, EtOAc, then 25% methanol and 1% ammonium hydroxide in EtOAc) to give product 3-6.

化合物３−６およびＴＰＰ（３当量）をトルエン中に溶解させ、これを−１５℃へ冷却した。この溶液にトルエン中のＤＩＡＤ（２当量）を緩徐に加えた。この反応を室温で一晩かけて持続した。溶媒を除去した。残留物にヘプタンおよびエーテル（ｖ：ｖ＝１）を加えた。１時間後に、沈殿物を濾過によって除去した。濾液の溶媒を除去し、残留物をシリカゲルカラム上で精製すると、生成物３−７が得られた。   Compound 3-6 and TPP (3 equivalents) were dissolved in toluene and cooled to -15 ° C. To this solution was slowly added DIAD (2 eq) in toluene. The reaction was continued overnight at room temperature. The solvent was removed. To the residue was added heptane and ether (v: v = 1). After 1 hour, the precipitate was removed by filtration. The filtrate's solvent was removed and the residue was purified on a silica gel column to give product 3-7.

２−ナフチル酢酸（Ｑ−ＣＯＯＨ）（２当量）およびＮＭＭ（２当量）は−１５℃で無水ＤＣＭ中に溶解させた。この溶液にＤＣＭ中のＩＢＣＦ（２当量）を緩徐に加えた。完了後、この溶液をさらに１時間にわたり攪拌した。この溶液に、−１５℃でＤＣＭ中の化合物３−７を加えた。混合液を−１５℃で１時間にわたり攪拌し、温度を徐々に室温へ上昇させ、反応を一晩持続させた。溶媒の除去後、残留物をシリカゲルカラム上で精製すると化合物３−８が得られた。   2-Naphthylacetic acid (Q—COOH) (2 eq) and NMM (2 eq) were dissolved in anhydrous DCM at −15 ° C. To this solution was slowly added IBCF (2 eq) in DCM. After completion, the solution was stirred for an additional hour. To this solution was added compound 3-7 in DCM at −15 ° C. The mixture was stirred at −15 ° C. for 1 hour, the temperature was gradually raised to room temperature and the reaction was allowed to continue overnight. After removal of the solvent, the residue was purified on a silica gel column to give compound 3-8.

化合物３−８は、１時間にわたりＤＣＭ中の２５％ ＴＦＡを用いて処理した。溶媒を室温で除去した。残留物にＥｔＯＡｃを加え、次に飽和重炭酸ナトリウム水溶液、食塩液で洗浄し、硫酸ナトリウムの上方に通して乾燥させた。溶媒を除去し、粗化合物を真空下で６時間乾燥させた。無水ＤＣＭ中の２−塩化ニトロフェニルスルホニル（２当量）を含有するフラスコに−７８℃で粗化合物の溶液およびピリジン（１当量）を緩徐に加えた。この反応は一晩かけて実施した。溶媒を除去し、ＥｔＯＡｃを加えた。有機相を１Ｎ ＨＣｌ、食塩液で洗浄し、硫酸ナトリウムの上方で乾燥させた。溶媒を除去した後、残留物をカラム上で精製すると化合物３−９が得られた。   Compound 3-8 was treated with 25% TFA in DCM for 1 hour. The solvent was removed at room temperature. EtOAc was added to the residue, then washed with saturated aqueous sodium bicarbonate solution, brine and dried over sodium sulfate. The solvent was removed and the crude compound was dried under vacuum for 6 hours. To a flask containing 2-nitrophenylsulfonyl chloride (2 eq) in anhydrous DCM was slowly added a solution of the crude compound and pyridine (1 eq) at -78 ° C. This reaction was carried out overnight. The solvent was removed and EtOAc was added. The organic phase was washed with 1N HCl, brine and dried over sodium sulfate. After removing the solvent, the residue was purified on column to give compound 3-9.

トルエン中の化合物３−９、Ｎ−Ｂｏｃ−エタノールアミン（３当量）およびＴＰＰ（３当量）の溶液を０℃へ冷却した。この溶液にトルエン中のＤＩＡＤの溶液（３当量）を緩徐に加えた。この反応液を０℃で１時間にわたり、次に室温で一晩にわたり攪拌した。溶媒の除去後、ＥｔＯＡｃを加えた。有機相を重炭酸ナトリウムおよび食塩液で洗浄し、硫酸ナトリウムの上方で乾燥させた。溶媒を除去し、生成物をシリカゲルカラム上で精製した。生じた化合物を４−チオフェノール（４．５当量）および炭酸カリウム（６当量）を用いて一晩かけて処理した。溶媒を除去して、残留物を重炭酸ナトリウム（５当量）の存在下でＴＨＦ／水中に溶解させた。ジ−ｔ−ブチルジカルボネート（２当量）を少しずつ加えた。混合液は４時間にわたり攪拌した。有機溶媒を除去し、水溶液をＥｔＯＡｃによって抽出した。溶媒を除去した後、残留物をカラム上で精製すると化合物３−１０が得られた。   A solution of compound 3-9, N-Boc-ethanolamine (3 eq) and TPP (3 eq) in toluene was cooled to 0 ° C. To this solution was slowly added a solution of DIAD (3 equivalents) in toluene. The reaction was stirred at 0 ° C. for 1 hour and then at room temperature overnight. After removal of the solvent, EtOAc was added. The organic phase was washed with sodium bicarbonate and brine and dried over sodium sulfate. The solvent was removed and the product was purified on a silica gel column. The resulting compound was treated with 4-thiophenol (4.5 eq) and potassium carbonate (6 eq) overnight. The solvent was removed and the residue was dissolved in THF / water in the presence of sodium bicarbonate (5 eq). Di-t-butyl dicarbonate (2 equivalents) was added in small portions. The mixture was stirred for 4 hours. The organic solvent was removed and the aqueous solution was extracted with EtOAc. After removing the solvent, the residue was purified on a column to give compound 3-10.

化合物３−１０は触媒量のＰｄ／Ｃの存在下および大気圧水素下でメタノール中で水素化分解反応を受けさせた。この反応は一晩かけて実施した。触媒を除去するために濾過した後、溶媒を濾液から蒸発させた。結果として生じる化合物３−１１は、それ以上精製せずに次の工程の反応のために使用した。   Compound 3-10 was hydrocracked in methanol in the presence of catalytic amounts of Pd / C and atmospheric hydrogen. This reaction was carried out overnight. After filtration to remove the catalyst, the solvent was evaporated from the filtrate. The resulting compound 3-11 was used for the next step reaction without further purification.

３−１２および３−１３の合成には、２−９および２−１０について記載した方法を使用して、生成物をＨＰＬＣによって精製すると化合物３−１３が得られた。   For the synthesis of 3-12 and 3-13, the product was purified by HPLC using the methods described for 2-9 and 2-10 to give compound 3-13.

Ｆｍｏｃ−Ｌｙｓ（Ｔｒｔ）−ＯＨは部分的にＤＣＭ中に溶解させた。この混合液に、ＴＢＴＵ（１．１当量）およびＮＭＭ（１．５当量）を加えた。この混合液を窒素下の室温で４５分間にわたり攪拌した後、ＮＨ_２−ＣＨ（Ｒ_２）−ＣＯＯＭｅ（すなわち、Ｈ−Ｄ−Ｌｅｕ−ＯＭｅ．ＨＣｌ）（１．０５当量）およびＮＭＭ（１．１当量）を加えた。この反応を室温で一晩かけて実施した。 Fmoc-Lys (Trt) -OH was partially dissolved in DCM. To this mixture was added TBTU (1.1 eq) and NMM (1.5 eq). After the mixture was stirred for 45 minutes at room temperature under _{nitrogen, NH 2 -CH (R 2)} -COOMe ( i.e., H-D-Leu-OMe.HCl ) (1.05 eq) and NMM (1. 1 equivalent) was added. The reaction was performed overnight at room temperature.

溶媒を蒸発させ、残留物をＥｔＯＡｃと水との間に分配させた。有機層を１Ｎ ＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ_３、水で洗浄し、硫酸ナトリウムの上方で乾燥させた。溶媒を除去した後、生成物１．１が得られたので、それ以上精製せずに次の工程の反応のために使用した。 The solvent was evaporated and the residue was partitioned between EtOAc and water. The organic layer was washed with 1N HCl, saturated NaHCO ₃ , water and dried over sodium sulfate. After removal of the solvent, product 1.1 was obtained and used for the next step reaction without further purification.

化合物４−１は、ＥｔＯＡｃ中の３０％ Ｅｔ_２ＮＨ中に溶解させた。この溶液を室温で２時間にわたり攪拌した。溶媒を除去した。粗生成物４−２は、それ以上精製せずに次の工程の反応のために使用した。 Compound 4-1 was dissolved in 30% Et ₂ NH in EtOAc. The solution was stirred at room temperature for 2 hours. The solvent was removed. The crude product 4-2 was used for the next step reaction without further purification.

化合物４−２は部分的に無水ＤＭＦ中に溶解させた。混合液は３日間にわたり窒素下の９０℃で加熱した。反応を停止させ、ＤＭＦは真空下で除去した。この粗生成物は、ＥｔＯＡｃ／ヘプタン（１：１）、ＤＣＭ、および引き続いてＭｅＯＨ／ＤＣＭ（９：１）を用いて溶離させるシリカゲルカラム上で精製した。最終生成物４−３は、溶媒の蒸発後に収集した。   Compound 4-2 was partially dissolved in anhydrous DMF. The mixture was heated at 90 ° C. under nitrogen for 3 days. The reaction was stopped and DMF was removed under vacuum. The crude product was purified on a silica gel column eluting with EtOAc / heptane (1: 1), DCM, and subsequently MeOH / DCM (9: 1). The final product 4-3 was collected after evaporation of the solvent.

化合物４−３は、窒素下の０℃でＴＨＦ中に懸濁させた。この懸濁液にＬＡＨ（３．５当量）を滴下して加えた。懸濁液は、ＬＡＨの添加が完了した後に透明溶液になった。この反応液を室温で４５分間にわたり攪拌し、一晩にわたり還流させた。反応混合液は、０℃で水、１５％ ＮａＯＨおよび水を順番に添加することによってクエンチした。この混合液を室温で２０分間攪拌した。濾過によって固体を除去し、エーテルで洗浄し、エーテルを蒸発させると粗生成物４−４が得られた。   Compound 4-3 was suspended in THF at 0 ° C. under nitrogen. LAH (3.5 equivalents) was added dropwise to this suspension. The suspension became a clear solution after the addition of LAH was completed. The reaction was stirred at room temperature for 45 minutes and refluxed overnight. The reaction mixture was quenched at 0 ° C. by the sequential addition of water, 15% NaOH and water. The mixture was stirred at room temperature for 20 minutes. The solid was removed by filtration, washed with ether, and the ether was evaporated to give the crude product 4-4.

化合物４−４はＴＨＦ中に溶解させた。この溶液にベンジルクロロホルメート（３当量）、次に水および重炭酸ナトリウム（５当量）を加えた。この反応混合液は室温で３時間にわたり攪拌した。この混合液に水およびＥｔＯＡｃを加えた。有機層を分離し、水層が中性ｐＨに達するまで水で洗浄した。有機層は、硫酸ナトリウムの上方に通して乾燥させた。溶媒を蒸発させ、残留物をＥｔＯＡｃ／ヘプタン（１：４）で溶離させるシリカゲルカラム上で精製すると、生成物４−５が得られた。   Compound 4-4 was dissolved in THF. To this solution was added benzyl chloroformate (3 eq) followed by water and sodium bicarbonate (5 eq). The reaction mixture was stirred at room temperature for 3 hours. To this mixture was added water and EtOAc. The organic layer was separated and washed with water until the aqueous layer reached neutral pH. The organic layer was dried over sodium sulfate. The solvent was evaporated and the residue was purified on a silica gel column eluted with EtOAc / heptane (1: 4) to give product 4-5.

化合物４−５は５％ ＴＦＡ／１％ ＴＩＳ／ＤＣＭの溶液中に溶解させ、混合液を１時間にわたり攪拌した。反応混合液はＤＣＭで希釈した。有機相を重炭酸ナトリウム、水、食塩液で洗浄し、硫酸ナトリウムの上方で乾燥させた。溶媒を蒸発させた後、粗生成物４−６は次の工程の反応のために使用した。   Compound 4-5 was dissolved in a solution of 5% TFA / 1% TIS / DCM and the mixture was stirred for 1 hour. The reaction mixture was diluted with DCM. The organic phase was washed with sodium bicarbonate, water, brine and dried over sodium sulfate. After evaporating the solvent, the crude product 4-6 was used for the next step reaction.

化合物４−６はＤＣＭ中に溶解させた。この溶液に０℃でピリジン（１０当量）、および次に２−塩化ニトロベンゼンスルホニル（２当量）を緩徐に加えた。温度を室温に上昇させ、一晩攪拌した。溶媒を除去した。残留物をＥｔＯＡｃ中に溶解させ、これを１Ｎ ＨＣｌ、水、食塩液で洗浄し、硫酸ナトリウムの上方に通して乾燥させた。溶媒の除去後、残留物をヘプタン中の２５％ ＥｔＯＡｃで溶離させるシリカゲルカラム上で精製した。溶媒の除去後、化合物４−７を入手した。   Compound 4-6 was dissolved in DCM. To this solution was slowly added pyridine (10 eq), and then 2-nitrobenzenesulfonyl chloride (2 eq) at 0 ° C. The temperature was raised to room temperature and stirred overnight. The solvent was removed. The residue was dissolved in EtOAc, which was washed with 1N HCl, water, brine and dried over sodium sulfate. After removal of the solvent, the residue was purified on a silica gel column eluted with 25% EtOAc in heptane. After removal of the solvent, compound 4-7 was obtained.

化合物４−７、ＴＰＰ（３当量）およびＮ−Ｂｏｃ−２−ヒドロキシ−エチルアミン（３当量）を無水トルエン中に溶解させた。この溶液にトルエン中のＤＩＡＤ（３当量）を０℃で加えた。３０分後に温度を室温へ上昇させ、この溶液を一晩攪拌した。溶媒を除去し、残留物をヘプタン中の５０％ ＥｔＯＡｃで溶離させるシリカゲルカラム上で精製した。化合物４−８は、溶媒の除去後に得られた。   Compound 4-7, TPP (3 eq) and N-Boc-2-hydroxy-ethylamine (3 eq) were dissolved in anhydrous toluene. To this solution was added DIAD in toluene (3 eq) at 0 ° C. After 30 minutes, the temperature was raised to room temperature and the solution was stirred overnight. The solvent was removed and the residue was purified on a silica gel column eluted with 50% EtOAc in heptane. Compound 4-8 was obtained after removal of the solvent.

化合物４−８は無水アセトニトリル中に溶解させた。この溶液に炭酸カリウム（６当量）および４−メルカプトフェノール（４．５当量）を加えた。この混合液を室温で一晩かけて攪拌した。溶媒を除去し、残留物をＥｔＯＡｃと水との間に分配させた。有機層を分離し、水、食塩液で洗浄し、硫酸ナトリウムの上方で乾燥させた。粗化合物４−９は、次の工程の反応のために使用した。   Compound 4-8 was dissolved in anhydrous acetonitrile. To this solution was added potassium carbonate (6 eq) and 4-mercaptophenol (4.5 eq). The mixture was stirred at room temperature overnight. The solvent was removed and the residue was partitioned between EtOAc and water. The organic layer was separated, washed with water, brine and dried over sodium sulfate. Crude compound 4-9 was used for the next step reaction.

化合物４−９はＴＨＦ／水（２：１）中に溶解させた。この溶液に重炭酸ナトリウム（５当量）およびジ−ｔ−ブチルカーボネート（２当量）を続けて加えた。この混合液を室温で一晩かけて攪拌した。ＴＨＦの除去後、生成物を抽出するためにＥｔＯＡｃを加えた。有機層を１Ｎ ＨＣｌ、水、食塩液で洗浄し、硫酸ナトリウムの上方で乾燥させた。溶媒を除去し、残留物をヘプタン中の２５％ ＥｔＯＡｃで溶離させるシリカゲルカラム上で精製した。生成物４−１０は、溶媒の除去後に得られた。   Compound 4-9 was dissolved in THF / water (2: 1). To this solution was added sodium bicarbonate (5 eq) and di-t-butyl carbonate (2 eq) successively. The mixture was stirred at room temperature overnight. After removal of THF, EtOAc was added to extract the product. The organic layer was washed with 1N HCl, water, brine and dried over sodium sulfate. The solvent was removed and the residue was purified on a silica gel column eluted with 25% EtOAc in heptane. Product 4-10 was obtained after removal of the solvent.

化合物４−１０は、室温で一晩かけて窒素（１気圧）下でエタノール中の触媒量のパラジウム炭素を用いて処理した。セライトパッドに通しての濾過後、溶媒を除去した。粗生成物は真空下で乾燥させ、それをそれ以上精製せずに次の工程の反応のために使用した。   Compound 4-10 was treated with a catalytic amount of palladium on carbon in ethanol under nitrogen (1 atm) overnight at room temperature. After filtration through a celite pad, the solvent was removed. The crude product was dried under vacuum and used for the next step reaction without further purification.

Ｑ−ＣＯＯＨ（すなわち、Ｂｏｃ−Ｄ−２−ナフチルアラニン）（４当量）、ＥＤＣ（４当量）およびＨＯＡｔ（４当量）をＤＭＦ中に溶解させた。この混合液を０℃で３０分間にわたり攪拌した。この溶液に、化合物４−１０を１回で加えた。この反応を室温で一晩かけて実施した。溶媒を除去し、残留物をシリカゲルカラム上で精製すると、生成物４−１１が得られた。   Q-COOH (ie Boc-D-2-naphthylalanine) (4 eq), EDC (4 eq) and HOAt (4 eq) were dissolved in DMF. The mixture was stirred at 0 ° C. for 30 minutes. To this solution, compound 4-10 was added in one portion. The reaction was performed overnight at room temperature. The solvent was removed and the residue was purified on a silica gel column to give product 4-11.

化合物４−１１は、室温で３時間にわたりＴＦＡを用いて処理した。溶媒の除去後、残留物をＨＰＬＣにより精製すると生成物４−１２が得られた。   Compound 4-11 was treated with TFA for 3 hours at room temperature. After removal of the solvent, the residue was purified by HPLC to give product 4-12.

１００ｍＬのＤＣＭ中のＣｂｚ−Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）−ＯＨ、ＴＢＴＵ（１．１当量）およびＮＭＭ（１．５当量）の混合液を窒素下の室温で３０分間攪拌した。この溶液に、塩酸塩中のＮＨ_２−ＣＨ（Ｒ_２）−ＣＯＯＭｅ（１．０５当量）およびＮＭＭ（１．１３当量）を加えた。この混合液を室温で一晩かけて攪拌した。溶媒を除去し、残留物を２５０ｍＬのＥｔＯＡｃ中に溶解させた。有機溶媒を水、１Ｎ ＨＣｌ、飽和重炭酸ナトリウム水溶液、水で洗浄し、硫酸ナトリウムの上方で乾燥させた。溶媒を除去した後、生成物（５−１）はそれ以上精製せずに次の工程の反応のために使用した。 A mixture of Cbz-Glu (OtBu) -OH, TBTU (1.1 eq) and NMM (1.5 eq) in 100 mL DCM was stirred at room temperature under nitrogen for 30 min. To this solution was added _NH 2 _-CH during hydrochloride (R 2) -COOMe (1.05 eq) and NMM (1.13 eq). The mixture was stirred at room temperature overnight. The solvent was removed and the residue was dissolved in 250 mL of EtOAc. The organic solvent was washed with water, 1N HCl, saturated aqueous sodium bicarbonate, water and dried over sodium sulfate. After removing the solvent, the product (5-1) was used for the next step reaction without further purification.

化合物５−１はＥｔＯＡｃ中に溶解させた。それを３日間にわたり室温でＰｄ／Ｃの存在下において１気圧の水素を用いた処理にかけた。反応混合液をセライトパッドに通して濾過し、これを次にメタノールで洗浄した。溶媒を除去し、生成物５−２はそれ以上精製せずに次の工程の反応のために使用した。   Compound 5-1 was dissolved in EtOAc. It was subjected to treatment with 1 atmosphere of hydrogen in the presence of Pd / C at room temperature for 3 days. The reaction mixture was filtered through a celite pad, which was then washed with methanol. The solvent was removed and the product 5-2 was used for the next step reaction without further purification.

化合物５−２はＤＭＦ中に溶解させた。溶液を３日間にわたり９０℃で加熱した。溶媒を除去し、残留物をＤＣＭ中に溶解させ、１Ｎ ＨＣｌで洗浄した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムの上方に通して乾燥させた。溶媒の除去後、生成物５−３を入手した。   Compound 5-2 was dissolved in DMF. The solution was heated at 90 ° C. for 3 days. The solvent was removed and the residue was dissolved in DCM and washed with 1N HCl. The organic layer was separated and dried over sodium sulfate. Product 5-3 was obtained after removal of solvent.

ＴＨＦ中の化合物５−３の懸濁液を０℃で攪拌した。この懸濁液に水素化アルミニウムリチウム（４．６当量）を加えた。混合液を０℃で２５分間および室温で４時間攪拌し、次に窒素下で一晩還流させた。反応液は、０℃で水、１５％水酸化ナトリウムおよび水の添加によってクエンチした。この混合液を室温でさらに３０分間にわたり攪拌した。固体を濾過によって除去し、エーテルで洗浄した。溶媒を除去し、真空下で乾燥させると、粗化合物５−４が得られた。   A suspension of compound 5-3 in THF was stirred at 0 ° C. To this suspension was added lithium aluminum hydride (4.6 equivalents). The mixture was stirred at 0 ° C. for 25 minutes and at room temperature for 4 hours, then refluxed overnight under nitrogen. The reaction was quenched at 0 ° C. by addition of water, 15% sodium hydroxide and water. The mixture was stirred at room temperature for an additional 30 minutes. The solid was removed by filtration and washed with ether. The solvent was removed and dried under vacuum to give crude compound 5-4.

化合物５−４はＴＨＦ中に溶解させた。この溶液に、ＴＨＦ対水の比率が２：１となるように、ベンジルクロロホルメート（２．５当量）、次に水および重炭酸ナトリウム（６当量）を加えた。この混合液を室温で一晩かけて攪拌した。この混合液にＥｔＯＡｃおよび水を加えた。有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムの上方で乾燥させた。溶媒を除去し、残留物をメタノールおよび１Ｎ水酸化ナトリウム（３当量）中に溶解させた。この反応を室温で３日間にわたり実施した。溶媒を除去し、生じた残留物をＥｔＯＡｃ中に溶解させた。有機相を１Ｎ ＨＣｌ、水、重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムの上方で乾燥させた。溶媒を除去し、残留物をシリカゲルカラム上で精製すると、生成物５−５が得られた。   Compound 5-4 was dissolved in THF. To this solution was added benzyl chloroformate (2.5 eq) followed by water and sodium bicarbonate (6 eq) so that the ratio of THF to water was 2: 1. The mixture was stirred at room temperature overnight. To this mixture was added EtOAc and water. The organic layer was washed with water and dried over sodium sulfate. The solvent was removed and the residue was dissolved in methanol and 1N sodium hydroxide (3 eq). The reaction was carried out at room temperature for 3 days. The solvent was removed and the resulting residue was dissolved in EtOAc. The organic phase was washed with 1N HCl, water, aqueous sodium bicarbonate and dried over sodium sulfate. The solvent was removed and the residue was purified on a silica gel column to give product 5-5.

化合物５−５はＤＣＭ中に溶解させた。この溶液にＤｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペリオジナン（１．１当量）を加えた。この反応液を室温で１．５時間にわたり持続させた。この混合液を希釈するためにエーテルを加え、反応を飽和重炭酸ナトリウム中のチオ硫酸ナトリウム溶液の添加によってクエンチした。有機層を同一溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムの上方で乾燥させた。溶媒の除去後、粗生成物５−６はそれ以上精製せずに次の工程の反応のために使用した。   Compound 5-5 was dissolved in DCM. To this solution was added Dess-Martin periodinane (1.1 eq). The reaction was continued at room temperature for 1.5 hours. Ether was added to dilute the mixture and the reaction was quenched by the addition of sodium thiosulfate solution in saturated sodium bicarbonate. The organic layer was washed with the same solution and dried over sodium sulfate. After removal of the solvent, the crude product 5-6 was used for the next step reaction without further purification.

ＴＨＦ中の化合物５−６およびＮ−Ｂｏｃ−エチレンジアミン（１．０５当量）の溶液にモレキュラーシーブを加えた。この混合液を室温で３時間攪拌した。この混合液に、水素化ホウ素トリアセトキシナトリウム（１．５当量）を加えた。反応混合液を室温で一晩攪拌し、濾過によって固体を除去した。溶媒を除去した後、残留物をＥｔＯＡｃと水との間に分配させ、有機層を分離し、ＥｔＯＡｃを用いて水層を抽出した。結合有機層は、硫酸ナトリウムの上方に通して乾燥させた。溶媒の除去後、残留物をＴＨＦおよび水（ｖ：ｖ＝２：１）中に溶解させた。この溶液にジ−ｔ−ブチルジカルボネート（１．２当量）および重炭酸ナトリウム（５当量）を加えた。この混合液を室温で一晩かけて攪拌した。ＥｔＯＡｃを加え、有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムの上方で乾燥させた。溶媒の除去後、残留物をシリカゲルカラム上で精製すると生成物５−７が得られた。   Molecular sieves were added to a solution of compound 5-6 and N-Boc-ethylenediamine (1.05 eq) in THF. The mixture was stirred at room temperature for 3 hours. To this mixture was added sodium triacetoxyborohydride (1.5 equivalents). The reaction mixture was stirred at room temperature overnight and the solids were removed by filtration. After removal of the solvent, the residue was partitioned between EtOAc and water, the organic layer was separated and the aqueous layer was extracted with EtOAc. The combined organic layer was dried over sodium sulfate. After removal of the solvent, the residue was dissolved in THF and water (v: v = 2: 1). To this solution was added di-t-butyl dicarbonate (1.2 eq) and sodium bicarbonate (5 eq). The mixture was stirred at room temperature overnight. EtOAc was added and the organic layer was washed with water and dried over sodium sulfate. After removal of the solvent, the residue was purified on a silica gel column to give product 5-7.

化合物５−７をエタノール中に溶解させ、触媒量のＰｄ／Ｃの存在下で大気圧下で水素により処理した。この反応を室温で一晩かけて実施した。固体を濾過し、エタノールを用いて数回洗浄した。溶媒を除去すると生成物５−８が得られた。   Compound 5-7 was dissolved in ethanol and treated with hydrogen at atmospheric pressure in the presence of a catalytic amount of Pd / C. The reaction was performed overnight at room temperature. The solid was filtered and washed several times with ethanol. Removal of solvent gave product 5-8.

ＤＭＦ中のＱ−ＣＯＯＨ（４当量）の溶液に０℃でＨＯＡＴ（４当量）およびＥＤＣ（４当量）を加えた。混合液を３０分間攪拌した後、この混合液に化合物５−８を加えた。この反応を室温で一晩かけて持続した。溶媒を除去し、残留物をシリカゲルカラム上で精製すると、生成物５−９が得られた。   To a solution of Q-COOH (4 eq) in DMF was added HOAT (4 eq) and EDC (4 eq) at 0 ° C. After the mixture was stirred for 30 minutes, compound 5-8 was added to the mixture. The reaction was continued overnight at room temperature. The solvent was removed and the residue was purified on a silica gel column to give the product 5-9.

化合物５−９は、室温で３時間にわたりＴＦＡによって処理した。溶媒の除去後、残留物をＨＰＬＣにより精製すると化合物５−１０が得られた。   Compound 5-9 was treated with TFA for 3 hours at room temperature. After removal of the solvent, the residue was purified by HPLC to give compound 5-10.

＜本発明の代表的な化合物＞
（Ｒ）−２−アミノ−１−［（２Ｓ，５Ｒ）−２−［４−（２−アミノ−エチルアミノ）−ブチル］−５−イソブチル−４−（２−ナフタレン−２−イル−アセチル）−ピペラジン−１−イル］−３−（２，４−ジクロロ−フェニル）−プロパン−１−オン
下記の化合物は、スキーム３の方法によって、Ｊ−ＣＯＯＨとしての２−ナフチル酢酸、Ｆｍｏｃ−ＮＨＣＨ_２Ｒ_２−ＣＯＯＨとしてのＦｍｏｃ−Ｄ−Ｌｅｕ−ＯＨ、およびＱ−ＣＯＯＨとしてのＢｏｃ−Ｄ−２，４−ジクロロ−フェニルアラニンを使用して合成した。工程３−１１では、工程４−１１の合成方法を使用した。精製後、本化合物を上述したように試験すると、表示した結果が得られた。質量は、６３９．７（Ｍ＋Ｈ）であると分析された。

ＭＣ４−Ｒを発現する細胞系内での機能性を決定するためのｃＡＭＰアッセイでは、本化合物を用いて観察された最高作用は、ＮＤＰ−α−ＭＳＨを用いて達成された最高値の６１％であった。 <Representative compounds of the present invention>
(R) -2-Amino-1-[(2S, 5R) -2- [4- (2-amino-ethylamino) -butyl] -5-isobutyl-4- (2-naphthalen-2-yl-acetyl) ) -Piperazin-1-yl] -3- (2,4-dichloro-phenyl) -propan-1-one The following compounds were synthesized according to the method of Scheme 3, 2-naphthylacetic acid as J-COOH, Fmoc-NHCH: _{2 R 2 Fmoc-D-Leu} -OH as -COOH, and Boc-D-2,4-dichloro as Q-COOH - were synthesized using phenylalanine. In Step 3-11, the synthesis method of Step 4-11 was used. After purification, the compounds were tested as described above to give the indicated results. The mass was analyzed to be 639.7 (M + H).

In the cAMP assay to determine functionality in cell lines expressing MC4-R, the highest effect observed with this compound was 61% of the highest value achieved with NDP-α-MSH. Met.

１−｛（２Ｒ，５Ｓ）−４−［（Ｒ）−２−アミノ−３−（２，４−ジクロロ−フェニル）−プロピル］−５−［４−（２−アミノ−エチルアミノ）−ブチル］−２−イソブチル−ピペラジン−１−イル｝−２−ナフタレン−２−イル−エタノン
下記の化合物は、スキーム３の方法によって、Ｊ−ＣＯＯＨとしての２−ナフチル酢酸、Ｆｍｏｃ−ＮＨＣＨ_２Ｒ_２−ＣＯＯＨとしてのＦｍｏｃ−Ｄ−Ｌｅｕ−ＯＨ、およびＱ−ＣＯＯＨとしてのＢｏｃ−Ｄ−２，４−ジクロロ−フェニルアラニンを使用して合成した。精製後、本化合物を上述したように試験すると、表示した結果が得られた。質量は、６２５．８（Ｍ＋Ｈ）であると分析された。

ＭＣ４−Ｒを発現する細胞系内での機能性を決定するためのｃＡＭＰアッセイでは、本化合物を用いて観察された最高作用は、ＮＤＰ−α−ＭＳＨを用いて達成された最高値の１６％であった。
絶食動物における３ｍｇ／ｋｇの用量レベルでのマウスモデルＩＰ給餌試験では、２０時間後にコントロール動物に比した食物摂取量における２８％の平均減少が観察された。
０．１、０．３および１ｍｇ／ｋｇの用量レベルでのマウスモデルＩＮ給餌試験では、コントロール動物に比した各々２．５％、３％および４．７％の体重の平均減少が２０時間後に観察された。 1-{(2R, 5S) -4-[(R) -2-amino-3- (2,4-dichloro-phenyl) -propyl] -5- [4- (2-amino-ethylamino) -butyl ] -2-isobutyl - piperazin-l-yl} -2-naphthalen-2-yl - ethanone the following compounds, by the method of scheme 3, 2-naphthylacetic acid as _{J-COOH, Fmoc-NHCH 2} R 2 - Synthesized using Fmoc-D-Leu-OH as COOH and Boc-D-2,4-dichloro-phenylalanine as Q-COOH. After purification, the compounds were tested as described above to give the indicated results. The mass was analyzed to be 625.8 (M + H).

In the cAMP assay to determine functionality in cell lines expressing MC4-R, the highest effect observed with this compound was 16% of the highest value achieved with NDP-α-MSH. Met.
In a mouse model IP feeding study at a dose level of 3 mg / kg in fasted animals, a mean reduction of 28% in food intake compared to control animals was observed after 20 hours.
In a mouse model IN feeding study at dose levels of 0.1, 0.3 and 1 mg / kg, an average weight loss of 2.5%, 3% and 4.7% respectively compared to control animals was observed after 20 hours. Observed.

１−｛（２Ｒ，５Ｓ）−４−［（Ｒ）−２−アミノ−３−（２，４−ジクロロ−フェニル）−プロピル］−５−［４−（２−アミノ−エチルアミノ）−ブチル］−２−イソブチル−ピペラジン−１−イル｝−２−ナフタレン−２−イル−エタノン
下記の化合物はスキーム１の方法によって合成した。１−１１をＴＦＡ／ＤＣＭによって処理すると生成物が得られた。精製後、本化合物を上述したように試験すると、表示した結果が得られた。質量は、５３０．４（Ｍ＋Ｈ）であると分析された。

1-{(2R, 5S) -4-[(R) -2-amino-3- (2,4-dichloro-phenyl) -propyl] -5- [4- (2-amino-ethylamino) -butyl ] -2-Isobutyl-piperazin-1-yl} -2-naphthalen-2-yl-ethanone The following compounds were synthesized by the method of Scheme 1. Treatment of 1-11 with TFA / DCM gave the product. After purification, the compounds were tested as described above to give the indicated results. The mass was analyzed to be 530.4 (M + H).

１−｛（２Ｒ，５Ｓ）−４−［（Ｒ）−２−アミノ−３−（２，４−ジメチル−フェニル）−プロピル］−５−［３−（２−アミノ−エチルアミノ）−プロピル］−２−メチル−ピペラジン−１−イル｝−２−ナフタレン−２−イル−エタノン
下記の化合物はスキーム１の方法によって合成した。１−Ｂｏｃ−ピペラジンを１−１１の合成のために使用し、これをＴＦＡ／ＤＣＭによって処理すると生成物が得られた。精製後、本化合物を上述したように試験すると、表示した結果が得られた。質量は、５５６．４（Ｍ＋Ｈ）であると分析された。

1-{(2R, 5S) -4-[(R) -2-amino-3- (2,4-dimethyl-phenyl) -propyl] -5- [3- (2-amino-ethylamino) -propyl ] -2-Methyl-piperazin-1-yl} -2-naphthalen-2-yl-ethanone The following compounds were synthesized by the method of Scheme 1. 1-Boc-piperazine was used for the synthesis of 1-11, which was treated with TFA / DCM to give the product. After purification, the compounds were tested as described above to give the indicated results. The mass was analyzed to be 556.4 (M + H).

１−｛（２Ｒ，５Ｓ）−４−［（Ｒ）−２−アミノ−３−（２，４−ジメチル−フェニル）−プロピル］−２−メチル−５−［３−（ピロリジン−３−イルアミノ）−プロピル］−ピペラジン−１−イル｝−２−ナフタレン−２−イル−エタノン
下記の化合物はスキーム１の方法によって合成した。１−Ｂｏｃ−イミダゾリジンを１−１１の合成のために使用し、これをＴＦＡ／ＤＣＭによって処理すると生成物が得られた。精製後、本化合物を上述したように試験すると、表示した結果が得られた。質量は、５５６．４（Ｍ＋Ｈ）であると分析された。

1-{(2R, 5S) -4-[(R) -2-amino-3- (2,4-dimethyl-phenyl) -propyl] -2-methyl-5- [3- (pyrrolidin-3-ylamino) ) -Propyl] -piperazin-1-yl} -2-naphthalen-2-yl-ethanone The following compounds were synthesized by the method of Scheme 1. 1-Boc-imidazolidine was used for the synthesis of 1-11, which was treated with TFA / DCM to give the product. After purification, the compounds were tested as described above to give the indicated results. The mass was analyzed to be 556.4 (M + H).

１−｛（２Ｒ，５Ｓ）−５−［３−（２−アミノ−シクロヘキシルアミノ）−プロピル］−４−［（Ｒ）−２−アミノ−３−（２，４−ジメチル−フェニル）−プロピル］−２−メチル−ピペラジン−１−イル｝−２−ナフタレン−２−イル−エタノン
下記の化合物はスキーム１の方法によって合成した。Ｎ−１−Ｂｏｃ−１，２−ジアミノシクロヘキサンを１−１１の合成のために使用し、これをＴＦＡ／ＤＣＭによって処理すると生成物が得られた。精製後、本化合物を上述したように試験すると、表示した結果が得られた。質量は、５８４．４（Ｍ＋Ｈ）であると分析された。

1-{(2R, 5S) -5- [3- (2-Amino-cyclohexylamino) -propyl] -4-[(R) -2-amino-3- (2,4-dimethyl-phenyl) -propyl ] -2-Methyl-piperazin-1-yl} -2-naphthalen-2-yl-ethanone The following compounds were synthesized by the method of Scheme 1. N-1-Boc-1,2-diaminocyclohexane was used for the synthesis of 1-11, which was treated with TFA / DCM to give the product. After purification, the compounds were tested as described above to give the indicated results. The mass was analyzed to be 584.4 (M + H).

１−（（２Ｒ，５Ｓ）−４−［（Ｒ）−２−ジメチルアミノ−３−（２，４−ジメチル−フェニル）−プロピル］−２−メチル−５−｛３−［メチル−（１−メチル−ピロリジン−３−イル）−アミノ］−プロピル｝−ピペラジン−１−イル）−２−ナフタレン−２−イル−エタノン
下記の化合物はスキーム１の方法によって合成した。実施例５の生成物を１−１２の方法にかけると生成物が得られた。精製後、本化合物を上述したように試験すると、表示した結果が得られた。質量は、６１２．９（Ｍ＋Ｈ）であると分析された。

1-((2R, 5S) -4-[(R) -2-dimethylamino-3- (2,4-dimethyl-phenyl) -propyl] -2-methyl-5- {3- [methyl- (1 -Methyl-pyrrolidin-3-yl) -amino] -propyl} -piperazin-1-yl) -2-naphthalen-2-yl-ethanone The following compounds were synthesized by the method of Scheme 1. The product of Example 5 was subjected to the method 1-12 to obtain the product. After purification, the compounds were tested as described above to give the indicated results. The mass was analyzed to be 612.9 (M + H).

１−｛（２Ｒ，５Ｓ）−５−｛３−［（２−ジメチルアミノ−シクロヘキシル）−メチル−アミノ］プロピル｝−４−［（Ｒ）−２−ジメチルアミノ−３−（２，４−ジメチル−フェニル）−プロピル］−２−メチル−ピペラジン−１−イル｝−２−ナフタレン−２−イル−エタノン
下記の化合物はスキーム１の方法によって合成した。実施例６の生成物を１−１２の方法にかけると生成物が得られた。精製後、本化合物を上述したように試験すると、表示した結果が得られた。質量は、６５４．９（Ｍ＋Ｈ）であると分析された。

1-{(2R, 5S) -5- {3-[(2-dimethylamino-cyclohexyl) -methyl-amino] propyl} -4-[(R) -2-dimethylamino-3- (2,4- Dimethyl-phenyl) -propyl] -2-methyl-piperazin-1-yl} -2-naphthalen-2-yl-ethanone The following compounds were synthesized by the method of Scheme 1. The product of Example 6 was subjected to the method 1-12 to obtain the product. After purification, the compounds were tested as described above to give the indicated results. The mass was analyzed to be 654.9 (M + H).

１−（（２Ｒ，５Ｓ）−４−［（Ｒ）−２−ジメチルアミノ−３−（２，４−ジメチル−フェニル）−プロピル］−５−｛３−［（２−ジメチルアミノ−エチル）−メチル−アミノ］−プロピル｝−２−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−ナフタレン−２−イル−エタノン
下記の化合物はスキーム１の方法によって合成した。精製後、本化合物を上述したように試験すると、表示した結果が得られた。質量は、５９９．７（Ｍ＋Ｈ）であると分析された。

1-((2R, 5S) -4-[(R) -2-dimethylamino-3- (2,4-dimethyl-phenyl) -propyl] -5- {3-[(2-dimethylamino-ethyl) -Methyl-amino] -propyl} -2-methyl-piperazin-1-yl) -2-naphthalen-2-yl-ethanone The following compounds were synthesized by the method of Scheme 1. After purification, the compounds were tested as described above to give the indicated results. The mass was analyzed to be 599.7 (M + H).

１−｛（２Ｒ，５Ｓ）−４−［（Ｒ）−２−ジメチルアミノ−３−（２，４−ジメチル−フェニル）−プロピル］−２−メチル−５−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロピル］−ピペラジン−１−イル｝−２−ナフタレン−２−ｌ−エタノン
下記の化合物はスキーム１の方法によって合成した。実施例４の生成物を１−１２の方法にかけると生成物が得られた。精製後、本化合物を上述したように試験すると、表示した結果が得られた。質量は、５９７．７（Ｍ＋Ｈ）であると分析された。

1-{(2R, 5S) -4-[(R) -2-dimethylamino-3- (2,4-dimethyl-phenyl) -propyl] -2-methyl-5- [3- (4-methyl- Piperazin-1-yl) -propyl] -piperazin-1-yl} -2-naphthalene-2-l-ethanone The following compounds were synthesized by the method of Scheme 1. The product of Example 4 was subjected to the method 1-12 to obtain the product. After purification, the compounds were tested as described above to give the indicated results. The mass was analyzed to be 597.7 (M + H).

１−｛（２Ｒ，５Ｓ）−４−［（Ｒ）−２−アミノ−３−（２，４−ジメチル−フェニル）−プロピル］−５−［４−（２−アミノ−エチルアミノ）−ベンジル］−２−メチル−ピペラジン−１−イル｝−２−ナフタレン−２−イル−エタノン
下記の化合物はスキーム１の方法によって合成した。中間体１−４の合成のためには、Ｌ−Ｏｒｎ（Ｂｏｃ）−ＯＭｅの代わりにＬ−４’−（Ｃｂ_２−アミノ）−フェニルアラニンメチルエステルを使用した。１−１１のアナログをＴＦＡ／ＤＣＭによって処理すると生成物が得られた。精製後、本化合物を上述したように試験すると、表示した結果が得られた。質量は、５７８（Ｍ＋Ｈ）であると分析された。

1-{(2R, 5S) -4-[(R) -2-amino-3- (2,4-dimethyl-phenyl) -propyl] -5- [4- (2-amino-ethylamino) -benzyl ] -2-Methyl-piperazin-1-yl} -2-naphthalen-2-yl-ethanone The following compounds were synthesized by the method of Scheme 1. For the synthesis of Intermediate 1-4, L-4 ′-(Cb ₂ -amino) -phenylalanine methyl ester was used instead of L-Orn (Boc) -OMe. Treatment of the 1-11 analog with TFA / DCM gave the product. After purification, the compounds were tested as described above to give the indicated results. The mass was analyzed to be 578 (M + H).

（Ｒ）−２−アミノ−１−｛（２Ｒ，５Ｓ）−４−［（Ｒ）−２−アミノ−３−（２，４−ジクロロ−フェニル）−プロピオニル］−５−［３−（２−アミノ−エチルアミノ）−プロピル］−２−イソブチル−ピペラジン−１−イル｝−３−（２，４−ジクロロ−フェニル）−プロパン−１−オン
下記の化合物は、スキーム５の方法によって、Ｑ−ＣＯＯＨとしてのＢｏｃ−Ｄ−２，４ジクロロ−フェニルアラニンおよびＮＨ_２−ＣＨ（Ｒ_２）−ＣＯＯＭｅとしてのＤ−Ｌｅｕ−ＯＭｅを使用して合成した。精製後、本化合物を上述したように試験すると、表示した結果が得られた。質量は、６７２．３（Ｍ＋Ｈ）であると分析された。

０．１および０．３ｍｇ／ｋｇの用量レベルでのマウスモデルＩＮ給餌試験では、コントロール動物に比した各々０．７％および３．１％の体重の平均減少が２０時間後に観察された。 (R) -2-amino-1-{(2R, 5S) -4-[(R) -2-amino-3- (2,4-dichloro-phenyl) -propionyl] -5- [3- (2 -Amino-ethylamino) -propyl] -2-isobutyl-piperazin-1-yl} -3- (2,4-dichloro-phenyl) -propan-1-one Synthesized using Boc-D-2,4dichloro-phenylalanine as —COOH and D-Leu-OMe as NH ₂ —CH (R ₂ ) —COOMe. After purification, the compounds were tested as described above to give the indicated results. The mass was analyzed to be 672.3 (M + H).

In the mouse model IN feeding study at dose levels of 0.1 and 0.3 mg / kg, mean weight loss of 0.7% and 3.1%, respectively, compared to control animals was observed after 20 hours.

（Ｒ）−２−アミノ−１−［（２Ｒ，５Ｓ）−５−［３−（２−アミノ−エチルアミノ）−プロピル］−４−（（Ｒ）−２−アミノ−３−ナフタレン−２−イル−プロピオニル）−２−イソブチル−ピペラジン−１−イル］−３−ナフタレン−２−イル−プロパン−１−オン
下記の化合物は、スキーム５の方法によって、Ｑ−ＣＯＯＨとしてのＢｏｃ−Ｄ−２’−ナフチルアラニン酸およびＮＨ_２−ＣＨ（Ｒ_２）−ＣＯＯＭｅとしてのＤ−Ｌｅｕ−ＯＭｅを使用して合成した。精製後、本化合物を上述したように試験すると、表示した結果が得られた。質量は、６３６．６（Ｍ＋Ｈ）であると分析された。

０．１、０．３および１ｍｇ／ｋｇの用量レベルでのマウスモデルＩＮ給餌試験では、コントロール動物に比した各々１％、３％および３．２％の体重の平均減少が２０時間後に観察された。 (R) -2-amino-1-[(2R, 5S) -5- [3- (2-amino-ethylamino) -propyl] -4-((R) -2-amino-3-naphthalene-2 -Yl-propionyl) -2-isobutyl-piperazin-1-yl] -3-naphthalen-2-yl-propan-1-one The following compounds are prepared according to the method of Scheme 5 as Boc-D- as Q-COOH: Synthesized using 2′-naphthylalanic acid and D-Leu-OMe as NH ₂ —CH (R ₂ ) —COOMe. After purification, the compounds were tested as described above to give the indicated results. The mass was analyzed to be 636.6 (M + H).

In mouse model IN feeding studies at dose levels of 0.1, 0.3 and 1 mg / kg, mean body weight loss of 1%, 3% and 3.2%, respectively, compared to control animals was observed after 20 hours. It was.

（Ｒ）−２−アミノ−１−｛（２Ｒ，５Ｓ）−４−［（Ｒ）−２−アミノ−３−（２，４−ジメチル−フェニル）−プロピオニル］−５−［３−（２−アミノ−エチルアミノ）−プロピル］−２−シクロヘキシルメチル−ピペラジン−１−イル｝−３−（２，４−ジメチル−フェニル）−プロパン−１−オン
下記の化合物は、スキーム５の方法によって、Ｑ−ＣＯＯＨとしてのＢｏｃ−２，４−ジメチル−フェニルアラニンおよびＮＨ_２−ＣＨ（Ｒ_２）−ＣＯＯＭｅとしてのＤ−ｃｙｃｌｏｈｅｘｙｌａｌａｍｉｎｅを使用して合成した。精製後、本化合物を上述したように試験すると、表示した結果が得られた。質量は、６３２．８（Ｍ＋Ｈ）であると分析された。

(R) -2-amino-1-{(2R, 5S) -4-[(R) -2-amino-3- (2,4-dimethyl-phenyl) -propionyl] -5- [3- (2 -Amino-ethylamino) -propyl] -2-cyclohexylmethyl-piperazin-1-yl} -3- (2,4-dimethyl-phenyl) -propan-1-one The following compounds are obtained by the method of Scheme 5: Boc-2,4-dimethyl-as Q-COOH - it was synthesized using D-cyclohexylalamine as phenylalanine and _{NH 2 -CH (R 2) -COOMe} . After purification, the compounds were tested as described above to give the indicated results. The mass was analyzed to be 632.8 (M + H).

（Ｒ）−２−アミノ−１−｛（２Ｒ，５Ｓ）−４−［（Ｒ）−２−アミノ−３−（２，４−ジクロロ−フェニル）−プロピオニル］−５−［３−（２−アミノ−エチルアミノ）−プロピル］−２−シクロヘキシルメチル−ピペラジン−１−イル｝−３−（２，４−ジクロロ−フェニル）−プロパン−１−オン
下記の化合物は、スキーム５の方法によって、Ｑ−ＣＯＯＨとしてのＢｏｃ−２，４−ジクロロ−フェニルアラニンおよびＮＨ_２−ＣＨ（Ｒ_２）−ＣＯＯＭｅとしてのＤ−ｃｙｃｌｏｈｅｘｙｌａｌａｍｉｎｅを使用して合成した。精製後、本化合物を上述したように試験すると、表示した結果が得られた。質量は、７１２．６（Ｍ＋Ｈ）であると分析された。

(R) -2-amino-1-{(2R, 5S) -4-[(R) -2-amino-3- (2,4-dichloro-phenyl) -propionyl] -5- [3- (2 -Amino-ethylamino) -propyl] -2-cyclohexylmethyl-piperazin-1-yl} -3- (2,4-dichloro-phenyl) -propan-1-one Boc-2,4-dichloro as Q-COOH - was synthesized using D-cyclohexylalamine as phenylalanine and _{NH 2 -CH (R 2) -COOMe} . After purification, the compounds were tested as described above to give the indicated results. The mass was analyzed to be 712.6 (M + H).

（Ｒ）−２−アミノ−１−［（２Ｒ，５Ｓ）−５−［３−（２−アミノ−エチルアミノ）−プロピル］−４−（（Ｒ）−２−アミノ−３−ナフタレン−２−イル−プロピオニル）−２−シクロヘキシルメチル−ピペラジン−１−イル］−３−ナフタレン−２−イル−プロパン−１−オン
下記の化合物は、スキーム５の方法によって、Ｑ−ＣＯＯＨとしてのＢｏｃ−Ｄ−２’−ナフチルアラニン酸およびＮＨ_２−ＣＨ（Ｒ_２）−ＣＯＯＭｅとしてのＤ−ｃｙｃｌｏｈｅｘｙｌａｌａｍｉｎｅを使用して合成した。精製後、本化合物を上述したように試験すると、表示した結果が得られた。質量は、６７６．６（Ｍ＋Ｈ）であると分析された。

(R) -2-amino-1-[(2R, 5S) -5- [3- (2-amino-ethylamino) -propyl] -4-((R) -2-amino-3-naphthalene-2 -Yl-propionyl) -2-cyclohexylmethyl-piperazin-1-yl] -3-naphthalen-2-yl-propan-1-one The following compound is prepared according to the method of Scheme 5 as Boc-D as Q-COOH. 2'naphthylalanine acid and _NH 2 _-CH was synthesized using D-cyclohexylalamine as (R 2) -COOMe. After purification, the compounds were tested as described above to give the indicated results. The mass was analyzed to be 676.6 (M + H).

（Ｒ）−２−アミノ−１−｛（２Ｓ，５Ｒ）−４−［（Ｒ）−２−アミノ−３−（２，４−ジメチル−フェニル）−プロピオニル］−２−［３−（２−アミノ−エチルアミノ）−プロピル］−５−イソブチル−ピペラジン−１−イル｝−３−（２，４−ジメチル−フェニル）−プロパン−１−オン
下記の化合物は、スキーム５の方法によって、Ｑ−ＣＯＯＨとしてのＢｏｃ−２，４−ジメチル−フェニルアラニンおよびＮＨ_２−ＣＨ（Ｒ_２）−ＣＯＯＭｅとしてのＤ−Ｌｅｕ−ＯＭｅを使用して合成した。精製後、本化合物を上述したように試験すると、表示した結果が得られた。質量は、５９２．９（Ｍ＋Ｈ）であると分析された。

(R) -2-amino-1-{(2S, 5R) -4-[(R) -2-amino-3- (2,4-dimethyl-phenyl) -propionyl] -2- [3- (2 -Amino-ethylamino) -propyl] -5-isobutyl-piperazin-1-yl} -3- (2,4-dimethyl-phenyl) -propan-1-one Synthesized using Boc-2,4-dimethyl-phenylalanine as —COOH and D-Leu-OMe as NH ₂ —CH (R ₂ ) —COOMe. After purification, the compounds were tested as described above to give the indicated results. The mass was analyzed to be 592.9 (M + H).

１−｛（２Ｒ，５Ｓ）−４−［（Ｒ）−２−アミノ−３−（２，４−ジクロロ−フェニル）−プロピル］−５−［３−（２−アミノ−エチルアミノ）−プロピル］−２−イソブチル−ピペラジン−１−イル｝−２−ナフタレン−２−イル−エタノン
下記の化合物はスキーム３の方法によって合成した。精製後、本化合物を上述したように試験すると、表示した結果が得られた。質量は、６１２（Ｍ＋Ｈ）であると分析された。

絶食動物における３ｍｇ／ｋｇの用量レベルでのマウスモデルＩＰ給餌試験では、２０時間後にコントロール動物に比した食物摂取量における３０％の平均減少が観察された。
０．１、０．３および１ｍｇ／ｋｇの用量レベルでのマウスモデルＩＮ給餌試験では、コントロール動物に比した各々３％、３．５％および６．２％の体重の平均減少が２０時間後に観察された。 1-{(2R, 5S) -4-[(R) -2-amino-3- (2,4-dichloro-phenyl) -propyl] -5- [3- (2-amino-ethylamino) -propyl ] -2-Isobutyl-piperazin-1-yl} -2-naphthalen-2-yl-ethanone The following compounds were synthesized by the method of Scheme 3. After purification, the compounds were tested as described above to give the indicated results. The mass was analyzed to be 612 (M + H).

In a mouse model IP feeding study at a dose level of 3 mg / kg in fasted animals, a 30% average reduction in food intake relative to control animals was observed after 20 hours.
In mouse model IN feeding studies at dose levels of 0.1, 0.3 and 1 mg / kg, mean body weight loss of 3%, 3.5% and 6.2% respectively compared to control animals after 20 hours. Observed.

（Ｒ）−２−アミノ−１−｛（２Ｒ，５Ｓ）−４−［（Ｓ）−２−アミノ−３−（２，４−ジクロロ−フェニル）−プロピオニル］−５−［４−（２−アミノ−エチルアミノ）−ブチル］−２−イソブチル−ピペラジン−１−イル｝−３−（２，４−ジクロロ−フェニル）−プロパン−１−オン
下記の化合物は、スキーム４の方法によって、Ｑ−ＣＯＯＨとしてのＢｏｃ−２，４−ジクロロ−フェニルアラニンおよびＮＨ_２−ＣＨ（Ｒ_２）−ＣＯＯＭｅとしてのＤ−Ｌｅｕ−ＯＭｅを使用して合成した。精製後、本化合物を上述したように試験すると、表示した結果が得られた。質量は、６８７（Ｍ＋Ｈ）であると分析された。

(R) -2-Amino-1-{(2R, 5S) -4-[(S) -2-amino-3- (2,4-dichloro-phenyl) -propionyl] -5- [4- (2 -Amino-ethylamino) -butyl] -2-isobutyl-piperazin-1-yl} -3- (2,4-dichloro-phenyl) -propan-1-one Synthesized using Boc-2,4-dichloro-phenylalanine as —COOH and D-Leu-OMe as NH ₂ —CH (R ₂ ) —COOMe. After purification, the compounds were tested as described above to give the indicated results. The mass was analyzed to be 687 (M + H).

（Ｒ）−２−アミノ−１−［（２Ｒ，５Ｓ）−５−［４−（２−アミノ−エチルアミノ）−ブチル］−４−（（Ｓ）−２−アミノ−３−ナフタレン−２−イル−プロピオニル）−２−イソブチル−ピペラジン−１−イル］−３−ナフタレン−２−イル−プロパン−１−オン
下記の化合物は、スキーム４の方法によって、Ｑ−ＣＯＯＨとしてのＢｏｃ−Ｄ−２’−ナフチルアラニン酸およびＮＨ_２−ＣＨ（Ｒ_２）−ＣＯＯＭｅとしてのＤ−Ｌｅｕ−ＯＭｅを使用して合成した。精製後、本化合物を上述したように試験すると、表示した結果が得られた。質量は、６５１．３（Ｍ＋Ｈ）であると分析された。

０．１および０．３ｍｇ／ｋｇの用量レベルでの摂食動物でのマウスモデルＩＮ給餌試験では、コントロール動物に比した各々１．２％および３％の体重の平均減少が２０時間後に観察された。 (R) -2-amino-1-[(2R, 5S) -5- [4- (2-amino-ethylamino) -butyl] -4-((S) -2-amino-3-naphthalene-2 -Yl-propionyl) -2-isobutyl-piperazin-1-yl] -3-naphthalen-2-yl-propan-1-one The following compounds are prepared according to the method of Scheme 4 as Boc-D- as Q-COOH: 2'naphthylalanine acid and _NH 2 _-CH was synthesized using D-Leu-OMe as a (R 2) -COOMe. After purification, the compounds were tested as described above to give the indicated results. The mass was analyzed to be 651.3 (M + H).

In a mouse model IN feeding study in fed animals at dose levels of 0.1 and 0.3 mg / kg, an average reduction in body weight of 1.2% and 3%, respectively, compared to control animals was observed after 20 hours. It was.

（Ｒ）−２−アミノ−１−｛（２Ｒ，５Ｓ）−４−［（Ｓ）−２−アミノ−３−（２，４−ジメチル−フェニル）−プロピオニル］−５−［４−（２−アミノ−エチルアミノ）−ブチル］−２−イソブチル−ピペラジン−１−イル｝−３−（２，４−ジクロロ−フェニル）−プロパン−１−オン
下記の化合物は、スキーム４の方法によって、Ｑ−ＣＯＯＨとしてのＢｏｃ−２，４−ジメチル−フェニルアラニンおよびＮＨ_２−ＣＨ（Ｒ_２）−ＣＯＯＭｅとしてのＤ−Ｌｅｕ−ＯＭｅを使用して合成した。精製後、本化合物を上述したように試験すると、表示した結果が得られた。質量は、６０７．４（Ｍ＋Ｈ）であると分析された。

(R) -2-amino-1-{(2R, 5S) -4-[(S) -2-amino-3- (2,4-dimethyl-phenyl) -propionyl] -5- [4- (2 -Amino-ethylamino) -butyl] -2-isobutyl-piperazin-1-yl} -3- (2,4-dichloro-phenyl) -propan-1-one Synthesized using Boc-2,4-dimethyl-phenylalanine as —COOH and D-Leu-OMe as NH ₂ —CH (R ₂ ) —COOMe. After purification, the compounds were tested as described above to give the indicated results. The mass was analyzed to be 607.4 (M + H).

（Ｓ）−２−アミノ−１−｛（２Ｓ，５Ｒ）−４−［（Ｒ）−２−アミノ−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−プロピオニル］−２−［４−（２−アミノ−エチルアミノ）−ブチル］−５−イソブチル−ピペラジン−１−イル｝−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−プロパン−１−オン
下記の化合物は、スキーム４の方法によって、Ｑ−ＣＯＯＨとしてのＢｏｃ−３，４−ジクロロ−フェニルアラニンおよびＮＨ_２−ＣＨ（Ｒ_２）−ＣＯＯＭｅとしてのＤ−Ｌｅｕ−ＯＭｅを使用して合成した。精製後、本化合物を上述したように試験すると、表示した結果が得られた。質量は、６８７．２（Ｍ＋Ｈ）であると分析された。

０．１および０．３ｍｇ／ｋｇの用量レベルでのマウスモデルＩＮ給餌試験では、コントロール動物に比した各々０．６％および４．９％の体重の平均減少が２０時間後に観察された。 (S) -2-Amino-1-{(2S, 5R) -4-[(R) -2-amino-3- (3,4-dichloro-phenyl) -propionyl] -2- [4- (2 -Amino-ethylamino) -butyl] -5-isobutyl-piperazin-1-yl} -3- (3,4-dichloro-phenyl) -propan-1-one Synthesized using Boc-3,4-dichloro-phenylalanine as —COOH and D-Leu-OMe as NH ₂ —CH (R ₂ ) —COOMe. After purification, the compounds were tested as described above to give the indicated results. The mass was analyzed to be 687.2 (M + H).

In the mouse model IN feeding study at dose levels of 0.1 and 0.3 mg / kg, an average reduction in body weight of 0.6% and 4.9%, respectively, compared to control animals was observed after 20 hours.

（Ｒ）−２−アミノ−１−［（２Ｓ，５Ｒ）−２−［４−（２−アミノ−エチルアミノ）−ブチル］−４−（（Ｒ）−２−アミノ−３−ナフタレン−２−イル−プロピオニル）−２−シクロヘキシルメチル−ピペラジン−１−イル］−３−ナフタレン−２−イル−プロパン−１−オン
下記の化合物は、スキーム４の方法によって、Ｑ−ＣＯＯＨとしてのＢｏｃ−Ｄ−２’−ナフチルアラニンおよびＮＨ_２−ＣＨ（Ｒ_２）−ＣＯＯＭｅとしてのＤ−シクロヘキシルアラニンを使用して合成した。精製後、本化合物を上述したように試験すると、表示した結果が得られた。質量は、６９１．３（Ｍ＋Ｈ）であると分析された。

０．１および０．３ｍｇ／ｋｇの用量レベルでのマウスモデルＩＮ給餌試験では、コントロール動物に比した各々１．６％および２．６％の体重の平均減少が２０時間後に観察された。 (R) -2-Amino-1-[(2S, 5R) -2- [4- (2-amino-ethylamino) -butyl] -4-((R) -2-amino-3-naphthalene-2 -Yl-propionyl) -2-cyclohexylmethyl-piperazin-1-yl] -3-naphthalen-2-yl-propan-1-one It was synthesized using 2'-naphthylalanine and _NH 2 _-CH (R 2) -COOMe as the D- cyclohexylalanine. After purification, the compounds were tested as described above to give the indicated results. The mass was analyzed to be 691.3 (M + H).

In the mouse model IN feeding study at dose levels of 0.1 and 0.3 mg / kg, an average decrease in body weight of 1.6% and 2.6%, respectively, compared to control animals was observed after 20 hours.

（Ｒ）−２−アミノ−１−｛（２Ｓ，５Ｒ）−４−［（Ｒ）−２−アミノ−３−（２，４−ジクロロ−フェニル）−プロピオニル］−２−［４−（２−アミノ−エチルアミノ）−ブチル］−５−シクロヘキシルメチル−ピペラジン−１−イル｝−３−（２，４−ジクロロ−フェニル）−プロパン−１−オン
下記の化合物は、スキーム４の方法によって、Ｑ−ＣＯＯＨとしてのＢｏｃ−２，４−ジクロロ−フェニルアラニンおよびＮＨ_２−ＣＨ（Ｒ_２）−ＣＯＯＭｅとしてのＤ−シクロヘキシルアラニンを使用して合成した。精製後、本化合物を上述したように試験すると、表示した結果が得られた。質量は、７２７（Ｍ＋Ｈ）であると分析された。

(R) -2-Amino-1-{(2S, 5R) -4-[(R) -2-amino-3- (2,4-dichloro-phenyl) -propionyl] -2- [4- (2 -Amino-ethylamino) -butyl] -5-cyclohexylmethyl-piperazin-1-yl} -3- (2,4-dichloro-phenyl) -propan-1-one The following compounds are obtained by the method of Scheme 4, Boc-2,4-dichloro as Q-COOH - it was synthesized using phenylalanine and _NH 2 _-CH (R 2) -COOMe as the D- cyclohexylalanine. After purification, the compounds were tested as described above to give the indicated results. The mass was analyzed to be 727 (M + H).

（Ｒ）−２−アミノ−１−｛（２Ｒ，５Ｓ）−４−［（Ｒ）−２−アミノ−３−（２，４−ジクロロ−フェニル）−プロピオニル］−５−［３−（２−アミノ−エチルアミノ）−プロピル］−２−メチル−ピペラジン−１−イル｝−３−（２，４−ジクロロ−フェニル）−プロパン−１−オン
下記の化合物は、スキーム５の方法によって、Ｑ−ＣＯＯＨとしてのＢｏｃ−２，４−ジクロロ−フェニルアラニンおよびＮＨ_２−ＣＨ（Ｒ_２）−ＣＯＯＭｅとしてのＤ−Ａｌａ−ＯＭｅを使用して合成した。精製後、本化合物を上述したように試験すると、表示した結果が得られた。質量は、６３１（Ｍ＋Ｈ）であると分析された。

(R) -2-amino-1-{(2R, 5S) -4-[(R) -2-amino-3- (2,4-dichloro-phenyl) -propionyl] -5- [3- (2 -Amino-ethylamino) -propyl] -2-methyl-piperazin-1-yl} -3- (2,4-dichloro-phenyl) -propan-1-one Synthesized using Boc-2,4-dichloro-phenylalanine as —COOH and D-Ala-OMe as NH ₂ —CH (R ₂ ) —COOMe. After purification, the compounds were tested as described above to give the indicated results. The mass was analyzed to be 631 (M + H).

（Ｒ）−２−アミノ−１−｛（２Ｒ，５Ｓ）−４−［（Ｒ）−２−アミノ−３−（２，４−ジメチル−フェニル）−プロピオニル］−５−［３−（２−アミノ−エチルアミノ）−プロピル］−２−メチル−ピペラジン−１−イル｝−３−（２，４−ジクロロ−フェニル）−プロパン−１−オン
下記の化合物は、スキーム５の方法によって、Ｑ−ＣＯＯＨとしてのＢｏｃ−２，４−ジメチル−フェニルアラニンおよびＮＨ_２−ＣＨ（Ｒ_２）−ＣＯＯＭｅとしてのＤ−Ａｌａ−ＯＭｅを使用して合成した。精製後、本化合物を上述したように試験すると、表示した結果が得られた。質量は、５５１．３（Ｍ＋Ｈ）であると分析された。

(R) -2-amino-1-{(2R, 5S) -4-[(R) -2-amino-3- (2,4-dimethyl-phenyl) -propionyl] -5- [3- (2 -Amino-ethylamino) -propyl] -2-methyl-piperazin-1-yl} -3- (2,4-dichloro-phenyl) -propan-1-one Synthesized using Boc-2,4-dimethyl-phenylalanine as —COOH and D-Ala-OMe as NH ₂ —CH (R ₂ ) —COOMe. After purification, the compounds were tested as described above to give the indicated results. The mass was analyzed to be 551.3 (M + H).

（Ｒ）−２−アミノ−１−［（２Ｒ，５Ｓ）−５−［３−（２−アミノ−エチルアミノ）−プロピル］−４−（（Ｒ）−２−アミノ−３−ナフタレン−２−イル−プロピオニル）−２−メチル−ピペラジン−１−イル］−３−ナフタレン−２−イル−プロパン−１−オン
下記の化合物は、スキーム５の方法によって、Ｑ−ＣＯＯＨとしてのＢｏｃ−Ｄ−２’−ナフチルアラニン酸およびＮＨ_２−ＣＨ（Ｒ_２）−ＣＯＯＭｅとしてのＤ−Ａｌａ−ＯＭｅを使用して合成した。精製後、本化合物を上述したように試験すると、表示した結果が得られた。質量は、５９５．２（Ｍ＋Ｈ）であると分析された。

(R) -2-amino-1-[(2R, 5S) -5- [3- (2-amino-ethylamino) -propyl] -4-((R) -2-amino-3-naphthalene-2 -Yl-propionyl) -2-methyl-piperazin-1-yl] -3-naphthalen-2-yl-propan-1-one The following compounds are prepared according to the method of Scheme 5 as Boc-D- as Q-COOH: 2'naphthylalanine acid and _NH 2 _-CH was synthesized using D-Ala-OMe as a (R 2) -COOMe. After purification, the compounds were tested as described above to give the indicated results. The mass was analyzed to be 595.2 (M + H).

（Ｒ）−２−アミノ−１−｛（２Ｒ，５Ｓ）−４−［（Ｒ）−２−アミノ−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−プロピオニル］−５−［３−（２−アミノ−エチルアミノ）−プロピル］−２−メチル−ピペラジン−１−イル｝−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−プロパン−１−オン
下記の化合物は、スキーム５の方法によって、Ｑ−ＣＯＯＨとしてのＢｏｃ−３，４−ジクロロ−フェニルアラニンおよびＮＨ_２−ＣＨ（Ｒ_２）−ＣＯＯＭｅとしてのＤ−Ａｌａ−ＯＭｅを使用して合成した。精製後、本化合物を上述したように試験すると、表示した結果が得られた。質量は、６３１（Ｍ＋Ｈ）であると分析された。

(R) -2-amino-1-{(2R, 5S) -4-[(R) -2-amino-3- (3,4-dichloro-phenyl) -propionyl] -5- [3- (2 -Amino-ethylamino) -propyl] -2-methyl-piperazin-1-yl} -3- (3,4-dichloro-phenyl) -propan-1-one Synthesized using Boc-3,4-dichloro-phenylalanine as —COOH and D-Ala-OMe as NH ₂ —CH (R ₂ ) —COOMe. After purification, the compounds were tested as described above to give the indicated results. The mass was analyzed to be 631 (M + H).

１−｛（２Ｒ，５Ｓ）−４−［（Ｒ）−２−アミノ−３−（２，４−ジクロロ−フェニル）−プロピル］−５−［３−（３−アミノ−プロピルアミノ）−プロピル］−２−イソブチル−ピペラジン−１−イル｝−２−ナフタレン−２−イル−エタノン
下記の化合物はスキーム３の方法によって合成した。Ｎ−Ｂｏｃ−１，３−プロパンジアミンを中間体３−７の合成のために使用した。精製後、本化合物を上述したように試験すると、表示した結果が得られた。質量は、６２５．８（Ｍ＋Ｈ）であると分析された。

1-{(2R, 5S) -4-[(R) -2-amino-3- (2,4-dichloro-phenyl) -propyl] -5- [3- (3-amino-propylamino) -propyl ] -2-Isobutyl-piperazin-1-yl} -2-naphthalen-2-yl-ethanone The following compounds were synthesized by the method of Scheme 3. N-Boc-1,3-propanediamine was used for the synthesis of Intermediate 3-7. After purification, the compounds were tested as described above to give the indicated results. The mass was analyzed to be 625.8 (M + H).

１−｛（２Ｒ，５Ｓ）−５−［３−（４−アミノ−ブチルアミノ）−プロピル］−４−［（Ｒ）−２−アミノ−３−（２，４−ジクロロ−フェニル）−プロピル］−２−イソブチル−ピペラジン−１−イル｝−２−ナフタレン−２−イル−エタノン
下記の化合物はスキーム３の方法によって合成した。Ｎ−Ｂｏｃ−１，４−ブタンジアミンを中間体３−７の合成のために使用した。精製後、本化合物を上述したように試験すると、表示した結果が得られた。質量は、６３９．７（Ｍ＋Ｈ）であると分析された。

1-{(2R, 5S) -5- [3- (4-amino-butylamino) -propyl] -4-[(R) -2-amino-3- (2,4-dichloro-phenyl) -propyl ] -2-Isobutyl-piperazin-1-yl} -2-naphthalen-2-yl-ethanone The following compounds were synthesized by the method of Scheme 3. N-Boc-1,4-butanediamine was used for the synthesis of Intermediate 3-7. After purification, the compounds were tested as described above to give the indicated results. The mass was analyzed to be 639.7 (M + H).

１−｛（２Ｒ，５Ｓ）−４−［（Ｒ）−２−アミノ−３−（２，４−ジクロロ−フェニル）−プロピル］−５−［３−（５−アミノ−ペンチルアミノ）−プロピル］−２−イソブチル−ピペラジン−１−イル｝−２−ナフタレン−２−イル−エタノン
下記の化合物はスキーム３の方法によって合成した。Ｎ−Ｂｏｃ−１，５−ヘプタンジアミンを中間体３−７の合成のために使用した。精製後、本化合物を上述したように試験すると、表示した結果が得られた。質量は、６５３．８（Ｍ＋Ｈ）であると分析された。

1-{(2R, 5S) -4-[(R) -2-amino-3- (2,4-dichloro-phenyl) -propyl] -5- [3- (5-amino-pentylamino) -propyl ] -2-Isobutyl-piperazin-1-yl} -2-naphthalen-2-yl-ethanone The following compounds were synthesized by the method of Scheme 3. N-Boc-1,5-heptanediamine was used for the synthesis of Intermediate 3-7. After purification, the compounds were tested as described above to give the indicated results. The mass was analyzed to be 653.8 (M + H).

１−｛（２Ｒ，５Ｓ）−５−｛３−［（２−アミノ−エチル）−メチル−アミノ］−プロピル｝−４−［（Ｒ）−３−（２，４−ジクロロ−フェニル）−２−ジメチルアミノ−プロピル］−２−イソブチル−ピペラジン−１−イル｝−２−ナフタレン−２−イル−エタノン
下記の化合物はスキーム３の方法によって合成した。アミンのメチル化は、２−１２の合成に記載した方法によって実施した。精製後、本化合物を上述したように試験すると、表示した結果が得られた。質量は、６５３．６（Ｍ＋Ｈ）であると分析された。

先行実施例は、一般的もしくは詳細に記載した本発明の反応物および／または合成条件を先行実施例において使用した反応物と置換することによって、繰り返して類似の成功を得ることができる。 1-{(2R, 5S) -5- {3-[(2-amino-ethyl) -methyl-amino] -propyl} -4-[(R) -3- (2,4-dichloro-phenyl)- 2-Dimethylamino-propyl] -2-isobutyl-piperazin-1-yl} -2-naphthalen-2-yl-ethanone The following compounds were synthesized by the method of Scheme 3. Amine methylation was performed by the method described in Synthesis of 2-12. After purification, the compounds were tested as described above to give the indicated results. The mass was analyzed to be 653.6 (M + H).

The preceding examples can be repeated with similar success by substituting the reactants and / or synthesis conditions of the invention described in general or detail for the reactants used in the preceding examples.

これらの好ましい実施形態を特別に参照しながら本発明を詳細に記載してきたが、その他の実施形態も同一の結果を達成できる。本発明の変形および修飾は当業者には明白であるし、そのような修飾および同等物のすべてを含むことが意図されている。上記に記載したすべての参考文献、特許出願、特許、および刊行物、ならびに対応する特許出願の全開示は、これにより参照して本明細書に組み込まれる。   Although the invention has been described in detail with particular reference to these preferred embodiments, other embodiments can achieve the same results. Variations and modifications of the invention will be apparent to those skilled in the art and are intended to include all such modifications and equivalents. The entire disclosures of all references, patent applications, patents and publications mentioned above and the corresponding patent applications are hereby incorporated herein by reference.

Claims (20)

構造Ｉの式：

（式中、
Ｊは、置換もしくは未置換の芳香族炭素環、置換もしくは未置換の非芳香族炭素環、置換もしくは未置換の芳香族縮合二環式炭素環基、環が結合−ＣＨ_２−もしくは−Ｏ−によって結合されている置換もしくは未置換の２つの芳香族炭素環式環基、および置換もしくは未置換の芳香族縮合二環式複素環基からなる群から選択される環構造であり、各々の場合に環は５もしくは６個の環原子を含む；
Ｗは、少なくとも１つのカチオン中心、水素結合供与体もしくは水素結合受容体を備えるジアミンヘテロ原子単位である；
Ｑは、フェニル、置換フェニル、ナフチルおよび置換ナフチルからなる群から選択される芳香族炭素環である；
Ｌ_１は、結合、または炭素、硫黄、酸素および窒素からなる群から選択される１〜８個の骨格原子を含むリンカー単位である；
Ｌ_２は、結合または−（ＣＨ_２）_ｚ−である；
Ｌ_３は、結合、または炭素、硫黄、酸素および窒素からなる群から選択される１〜９個の骨格原子を含むリンカー単位である；
Ｒ_１ａ、Ｒ_１ｂ、Ｒ_２ａ、およびＲ_２ｂの１つもしくは２つは、Ｒ_１ａおよびＲ_１ｂの少なくとも１つならびにＲ_２ａおよびＲ_２ｂの少なくとも１つは水素であることを前提として、独立してＣ_１〜Ｃ_６脂肪族直鎖もしくは分枝鎖であり、Ｒ_１ａ、Ｒ_１ｂ、Ｒ_２ａ、およびＲ_２ｂの残りは水素である；
またはＲ_１ａ、Ｒ_１ｂ、Ｒ_２ａ、およびＲ_２ｂの１つは

であり、Ｒ_１ａ、Ｒ_１ｂ、Ｒ_２ａ、およびＲ_２ｂの残りは水素である；または
Ｒ_１ａおよびＲ_１ｂは一緒に＝Ｏを形成し、Ｒ_２ａおよびＲ_２ｂの１つはＣ_１〜Ｃ_６脂肪族直鎖もしくは分枝鎖、

であり、Ｒ_２ａおよびＲ_２ｂの残りは水素である；
Ｘは、ＣＨ_２、Ｃ＝ＯもしくはＣ＝Ｓである；
ｚは、１〜６の指標値である；および
ｙは、０〜５の指標値である；
星印で表示した炭素原子は任意の立体化学的配置を有していてよい）を有する化合物またはそのエナンチオマー、立体異性体もしくはジアステレオマー、またはそれらの医薬上許容される塩。 Formula of structure I:

(Where
J is a substituted or unsubstituted aromatic carbocyclic ring, a substituted or unsubstituted non-aromatic carbocyclic ring, a substituted or unsubstituted aromatic fused bicyclic carbocyclic group, and a ring is bonded to —CH ₂ — or —O—. A ring structure selected from the group consisting of two substituted or unsubstituted aromatic carbocyclic ring groups joined by and a substituted or unsubstituted aromatic fused bicyclic heterocyclic group, in each case The ring contains 5 or 6 ring atoms;
W is a diamine heteroatom unit with at least one cation center, hydrogen bond donor or hydrogen bond acceptor;
Q is an aromatic carbocycle selected from the group consisting of phenyl, substituted phenyl, naphthyl and substituted naphthyl;
L ₁ is a bond or a linker unit comprising 1 to 8 skeletal atoms selected from the group consisting of carbon, sulfur, oxygen and nitrogen;
L ₂ is a bond or — (CH ₂ ) _z —;
L ₃ is a bond or a linker unit comprising 1 to 9 skeletal atoms selected from the group consisting of carbon, sulfur, oxygen and nitrogen;
One or two of R _1a , R _1b , R _2a , and R _2b are independent, provided that at least one of R _1a and R _1b and at least one of R _2a and R _2b are hydrogen. A C ₁ -C ₆ aliphatic straight or branched chain, the remainder of R _1a , R _1b , R _2a , and R _2b is hydrogen;
Or one of R _1a , R _1b , R _2a , and R _2b is

And the remainder of R _1a , R _1b , R _2a , and R _2b is hydrogen; or R _1a and R _1b together form ═O, and one of R _2a and R _2b is C ₁ -C ₆ aliphatic straight or branched chain,

And the remainder of R _2a and R _2b is hydrogen;
X is CH ₂ , C═O or C═S;
z is an index value from 1 to 6; and y is an index value from 0 to 5;
Or an enantiomer, stereoisomer or diastereomer thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein the carbon atom indicated with an asterisk may have any stereochemical configuration. Ｊは、未置換または１つまたは複数の環置換基で置換されている

である、請求項１に記載の化合物。 J is unsubstituted or substituted with one or more ring substituents

The compound of claim 1, wherein Ｊは、ヒドロキシル、ハロゲン、スルホンアミド、アルキル、−Ｏ−アルキル、アリール、および−Ｏ−アリールからなる群から独立して選択される１つまたは複数の環置換基で置換されている、請求項１に記載の化合物。   J is substituted with one or more ring substituents independently selected from the group consisting of hydroxyl, halogen, sulfonamido, alkyl, -O-alkyl, aryl, and -O-aryl. 1. The compound according to 1. Ｑは、

（式中、Ｒ_３ａ、Ｒ_３ｂおよびＲ_３ｃは、任意の環置換基であり、１つまたは複数が存在する場合は、同一もしくは相違しており、独立してヒドロキシル、ハロゲン、アルキル、−Ｏ−アルキル、アリール、もしくは−Ｏ−アリールである）である、請求項１に記載の化合物。 Q is

Wherein R _3a , R _3b and R _3c are optional ring substituents, and when one or more are present, they are the same or different and are independently hydroxyl, halogen, alkyl, —O The compound of claim 1, which is -alkyl, aryl, or —O-aryl. Ｒ_３ａ、Ｒ_３ｂまたはＲ_３ｃの少なくとも１つは、−ＣＨ_３または−Ｏ−ＣＨ_３である、請求項４に記載の化合物。 At least one of R _{3a, R 3b} or _{R 3c} is -CH ₃ or -O-CH _3, The compound of claim 4. Ｒ_３ａ、Ｒ_３ｂまたはＲ_３ｃの少なくとも１つは、−Ｃｌまたは−ＣＦ_３である、請求項４に記載の化合物。 R _3a, at least one of _{R 3b} or _{R 3c} is -Cl or -CF _3, A compound according to claim 4. ＱおよびＪは同一である、請求項１に記載の化合物。   2. A compound according to claim 1 wherein Q and J are the same. Ｗは、アミン、アミド、アルコール、カルボン酸、エーテル、エステル、またはウレアを含む、請求項１に記載の化合物。   The compound of claim 1, wherein W comprises an amine, amide, alcohol, carboxylic acid, ether, ester, or urea. Ｗは、

（Ｒ_４は、
ＮＨ、
Ｒ_５がジアミンを含むことを前提として、Ｏ、
Ｒ_５がジアミンを含むことを前提として、ＣＨ_２、
Ｒ_５がジアミンを含むことを前提として、Ｃ_６Ｈ_５、
Ｎ（−ＣＨ_２）_ｚ（Ｎ（ＣＨ_２）_ｚはＲ_５と一緒に環を形成する）、
Ｎ（−（ＣＨ_２）_ｙ−ＣＨ_３）、
ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）、
Ｒ_５がＮを含まないことを前提として、ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ、
Ｒ_５がジアミンを含むことを前提として、Ｃ（＝Ｏ）、
Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ、
Ｒ_５がジアミンを含むことを前提として、Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ、または
Ｒ_５がジアミンを含むことを前提として、Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）である、
Ｒ_５は、
Ｒ_４が１つのＮを含むことを前提として、ＮＨ_２、
Ｒ_４がジアミンを含むことを前提として、ヒドロキシル、
Ｒ_４がジアミンを含むことを前提として、ＣＨ_３、
ＮＨ−（−ＣＨ_２）_ｚ（ＮＨ−（ＣＨ_２）_ｚはＲ_４と一緒に環を形成する）、
ＮＨ−（ＣＨ_２）_ｙ−ＣＨ_３、
Ｎ（−（ＣＨ_２）_ｙ−ＣＨ_３）_２、
ＮＨ−（ＣＨ_２）_ｚ−ＮＨ_２、
ＮＨ−（ＣＨ_２）_ｚ−ＮＨ−（ＣＨ_２）_ｙ−ＣＨ_３、
ＮＨ−（ＣＨ_２）_ｚ−Ｎ−（（ＣＨ_２）_ｙ−ＣＨ_３）_２、
Ｎ（−（ＣＨ_２）_ｙ−ＣＨ_３）−（ＣＨ_２）_ｚ−ＮＨ（ＣＨ_２）_ｙ−ＣＨ_３、
Ｎ（−（ＣＨ_２）_ｙ−ＣＨ_３）−（ＣＨ_２）_ｚ−Ｎ（（ＣＨ_２）_ｙ−ＣＨ_３）_２、
ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ_２）_ｙ−ＮＨ_２、
Ｒ_４がジアミンを含むことを前提として、Ｏ−（ＣＨ_２）_ｙ−ＣＨ_３、
ＳＯ_２−ＮＨ_２、
ＳＯ_２−ＮＨ−（ＣＨ_２）_ｙ−ＣＨ_３、
ＳＯ_２−Ｎ（−（ＣＨ_２）_ｙ−ＣＨ_３）_２、
Ｒ_４がジアミンを含むことを前提として、ＳＯ_２−（ＣＨ_２）_ｙ−ＣＨ_３、

（式中、Ｒ_４がＮを含む場合はＮが１つだけ存在し、Ｒ_４がジアミンを含む場合はＮが存在せず、さもなければＲ_５がジアミンを含むことを前提として、位置１〜５の０、１つまたは複数は、位置１についてはＮから、および位置２〜５についてはＳ、ＯもしくはＮＨから選択されるヘテロ原子である）、

（式中、Ｒ_６を含むＲ_５は、Ｒ_４がＮを含む場合はＮを１つだけ含み、Ｒ_４がジアミンを含む場合はＮが存在せず、さもなければＲ_６を含むＲ_５がジアミンを含むことを前提として、位置１〜５の０、１もしくは２つは、位置１およびＲ_６が結合している位置であってＣを含まない場合についてはＮから、さもなければＳ、ＯもしくはＮＨから選択されるヘテロ原子である）、

（式中、ＳまたはＯである位置が１つを超えないことを前提とし、そしてさらにＲ_４がＮを含む場合はＮが１つだけ存在し、Ｒ_４がジアミンを含む場合はＮが存在せず、さもなければＲ_５がジアミンを含むことを前提として、隣接環原子間の少なくとも１つの結合は二重結合であり、位置１〜５の０もしくは１つまたは複数は、位置１および任意の二重結合位置についてはＮから、さもなければ位置２〜５についてはＳ、ＯもしくはＮＨから選択されるヘテロ原子である）、

（式中、ＳまたはＯである位置が１つを超えないことを前提とし、そしてさらにＲ_４がＮを含む場合はＲ_６を含むＲ_５はＮを１つだけ含み、Ｒ_４がジアミンを含む場合はＮが存在せず、さもなければＲ_６を含むＲ_５がジアミンを含むことを前提として、隣接環原子間の少なくとも１つの結合は二重結合であり、位置１〜５の１つもしくは複数は任意で、位置１、Ｒ_６が結合している位置であってＣを含まない場合、および任意の二重結合位置についてはＮから、さもなければ位置２〜５についてはＳ、ＯもしくはＮＨから選択されるヘテロ原子である）、

（式中、ＳまたはＯである位置が１つを超えないことを前提とし、そしてさらにＲ_４がＮを含む場合はＮが１つだけ存在し、Ｒ_４がジアミンを含む場合はＮが存在せず、さもなければＲ_５がジアミンを含むことを前提として、隣接環原子間の少なくとも１つの結合は二重結合であり、オキソは環状炭素に結合しており、位置１〜５の残りの１つもしくは複数は任意で、位置１および任意の二重結合位置についてはＮから、さもなければ位置２〜５についてはＳ、ＯもしくはＮＨから選択されるヘテロ原子である）、

（式中、ＳまたはＯである位置が１つを超えないことを前提とし、そしてさらにＲ_４がＮを含む場合はＲ_６を含むＲ_５はＮを１つだけ含み、Ｒ_４がジアミンを含む場合はＮが存在せず、さもなければＲ_６を含むＲ_５がジアミンを含むことを前提として、隣接環原子間の少なくとも１つの結合は二重結合であり、オキソは環状炭素に結合しており、位置１〜５の１つもしくは複数は任意で、位置１、Ｒ_６が結合している位置であってＣを含まない場合、および任意の二重結合位置についてはＮから、さもなければ位置２〜５についてはＳ、ＯもしくはＮＨから選択されるヘテロ原子である）、

（式中、Ｒ_４がＮを含む場合はＲ_５がＲ_６と一緒にＮを１つだけ含み、Ｒ_４がジアミンを含む場合はＮが存在せず、さもなければＲ_６を含むＲ_５がジアミンを含むことを前提として、位置１〜６の１つまたは複数は、位置１についてはＮから、位置２〜６についてはＳ、ＯもしくはＮＨから選択されるヘテロ原子である）、

（式中、Ｒ_４がＮを含む場合はＲ_６を含むＲ_５がＮを１つだけ含み、Ｒ_４がジアミンを含む場合はＮが存在せず、さもなければＲ_６を含むＲ_５がジアミンを含むことを前提として、位置１〜６の０、１もしくは２つは、位置１およびＲ_６が結合している位置であってＣを含まない場合についてはＮから、さもなければＳ、ＯもしくはＮＨから選択されるヘテロ原子である）、

（式中、ＳまたはＯである位置が２つを超えないことを前提とし、そしてさらにＲ_４がＮを含む場合はＲ_５がＲ_６と一緒にＮを１つだけ含み、Ｒ_４がジアミンを含む場合はＮが存在せず、さもなければＲ_６を含むＲ_５がジアミンを含むことを前提として、隣接環原子間の少なくとも１つの結合は二重結合であり、位置１〜６の１つまたは複数は、位置１および任意の二重結合位置についてはＮから、さもなければ位置２〜６についてはＳ、ＯもしくはＮＨまたはＮ−（ＣＨ_２）_ｙ−ＣＨ_３から選択されるヘテロ原子である）、

（式中、ＳまたはＯである位置は２つを超えないことを前提とし、そしてさらにＲ_４がＮを含む場合はＲ_６を含むＲ_５がＮを１つだけ含み、Ｒ_４がジアミンを含む場合はＮが存在せず、さもなければＲ_６を含むＲ_５がジアミンを含むことを前提として、隣接環原子間の少なくとも１つの結合は二重結合であり、位置１〜６の１つまたは複数は任意で、位置１および任意の二重結合位置についてはＮから、さもなければ位置２〜６についてはＳ、ＯもしくはＮＨから選択されるヘテロ原子である）、

（式中、ＳまたはＯである位置は２つを超えないことを前提とし、そしてさらにＲ_４がＮを含む場合はＮが１つだけ存在し、Ｒ_４がジアミンを含む場合はＮが存在せず、さもなければＲ_５がジアミンを含むことを前提として、隣接環原子間の少なくとも１つの結合は二重結合であり、オキソは環状炭素に結合しており、位置１〜６の残りの１つもしくは複数は、位置１および任意の二重結合位置についてはＮから、さもなければ位置２〜６についてはＳ、ＯもしくはＮＨから選択されるヘテロ原子である）、または

（式中、ＳまたはＯである位置が２つを超えないことを前提とし、そしてさらにＲ_４がＮを含む場合はＲ_６を含むＲ_５はＮを１つだけ含み、Ｒ_４がジアミンを含む場合はＮが存在せず、さもなければＲ_６を含むＲ_５がジアミンを含むことを前提として、隣接環原子間の少なくとも１つの結合は二重結合であり、オキソは環状炭素に結合しており、位置１〜６の１つもしくは複数は任意で、位置１、Ｒ_６が結合している位置であってＣを含まない場合、および任意の二重結合位置についてはＮから、さもなければ位置２〜６についてはＳ、ＯもしくはＮＨから選択されるヘテロ原子である）である；
Ｒ_６は、ヒドロキシル、（ＣＨ_２）_ｙ−ＣＨ_３、（ＣＨ_２）_ｙ−ＮＨ_２、ＮＨ_２、ＮＨ−（ＣＨ_２）_ｙ−ＣＨ_３もしくはＮ（−（ＣＨ_２）_ｙ−ＣＨ_３）_２である；
ｔは、０〜６の指標値である；
ｚは、１〜６の指標値である；および
ｙは、各々の場合に独立して０〜５の指標値である；
上記における任意のＮＨもしくはＮＨ_２は、各々Ｎ−ＰｒｇもしくはＮＨ−Ｐｒｇによって置換されてよいが、各Ｐｒｇは独立してアミン保護基であることを前提とする）である、請求項１に記載の化合物。 W is

_{(R 4} is,
NH,
Assuming that R ₅ contains a diamine, O,
Assuming that R ₅ contains a diamine, CH ₂ ,
C ₆ H ₅ , assuming that R ₅ contains a diamine,
N (—CH ₂ ) _z (N (CH ₂ ) _z forms a ring with R ₅ ),
N (— (CH ₂ ) _y —CH ₃ ),
NH-C (= O),
Assuming R ₅ does not contain N, NH—C (═O) —NH,
Assuming R ₅ contains a diamine, C (= O),
C (= O) -NH,
Assuming that R ₅ contains a diamine, C (═O) —O, or assuming that R ₅ contains a diamine, it is O—C (═O).
R ₅ is
Assuming that R ₄ contains one N, NH ₂ ,
Assuming that R ₄ contains a diamine, hydroxyl,
Assuming that R ₄ contains a diamine, CH ₃ ,
NH — (— CH ₂ ) _z (NH— (CH ₂ ) _z forms a ring together with R ₄ ),
NH— (CH ₂ ) _y —CH ₃ ,
N (— (CH ₂ ) _y —CH ₃ ) ₂ ,
NH— (CH ₂ ) _z —NH ₂ ,
_{NH- (CH 2) z -NH- (} CH 2) y -CH 3,
_{NH- (CH 2) z -N -} ((CH 2) y -CH 3) 2,
N (— (CH ₂ ) _y —CH ₃ ) — (CH ₂ ) _z —NH (CH ₂ ) _y —CH ₃ ,
_{N (- (CH 2) y} -CH 3) - (CH 2) z -N ((CH 2) y -CH 3) 2,
NH—C (═O) — (CH ₂ ) _y —NH ₂ ,
Assuming that R ₄ contains a diamine, O— (CH ₂ ) _y —CH ₃ ,
SO ₂ -NH _{2,
SO 2 -NH- (CH 2) y} -CH 3,
_{SO 2 -N (- (CH 2} ) y -CH 3) 2,
Assuming that R ₄ contains a diamine, SO ₂ — (CH ₂ ) _y —CH ₃ ,

(Wherein, there is only N one is if R ₄ contains N, if R ₄ contains a diamine absent N, otherwise the assumption that R ₅ contains a diamine, position 1 0, 1 or more of -5 are heteroatoms selected from N for position 1 and S, O or NH for positions 2-5)

(Wherein, _{R 5} containing _{R 6} comprises only one N _{if R 4} contains N, _{if R 4} contains a diamine absent N, otherwise _{R 5} containing _{R 6} 0, 1 or 2 at positions 1 to 5 are positions to which positions 1 and R ₆ are bonded and do not contain C, assuming that N contains a diamine. , A heteroatom selected from O or NH),

(Provided that there is no more than one position in which S or O is present, and if R ₄ contains N then only one N is present, and if R ₄ contains a diamine, N is present. Otherwise, provided that R ₅ includes a diamine, at least one bond between adjacent ring atoms is a double bond, and 0 or one or more of positions 1-5 is at position 1 and any The double bond position of N is a heteroatom selected from N, otherwise the positions 2 to 5 are selected from S, O or NH),

(Wherein, include only R ₅ is a single N containing R ₆ when assuming that the position is S or O does not exceed one, and further wherein R ₄ comprises an N, R ₄ is a diamine If present, at least one bond between adjacent ring atoms is a double bond, assuming that there is no N, otherwise R ₅ including R ₆ includes a diamine, and one of positions 1-5 Or a plurality is optional, from position 1, where R ₆ is bonded and does not contain C, and for any double bond position from N, otherwise for positions 2-5, S, O Or a heteroatom selected from NH),

(Provided that there is no more than one position in which S or O is present, and if R ₄ contains N then only one N is present, and if R ₄ contains a diamine, N is present. Otherwise, provided that R ₅ contains a diamine, at least one bond between adjacent ring atoms is a double bond, oxo is bonded to a cyclic carbon, and the remaining positions 1-5 One or more is optional and is a heteroatom selected from N for position 1 and any double bond position, otherwise from S, O or NH for positions 2-5),

(Wherein, include only R ₅ is a single N containing R ₆ when assuming that the position is S or O does not exceed one, and further wherein R ₄ comprises an N, R ₄ is a diamine If present, at least one bond between adjacent ring atoms is a double bond and oxo is bonded to a cyclic carbon, provided that N is not present, otherwise R ₅ including R ₆ includes a diamine. One or more of positions 1-5 are optional, position 1, where R ₆ is bonded and does not contain C, and for any double bond position from N For positions 2-5 are heteroatoms selected from S, O or NH),

(Including only one N together _{R 5} is a _{R 6} when wherein _{the R 4} comprises an N, _{R 5 if R 4} contains a diamine absent N, otherwise containing _{R 6} Where one or more of positions 1-6 is a heteroatom selected from N for position 1 and S, O or NH for positions 2-6),

(Wherein, include only _{R 5} is a single N containing _{R 6 if R 4} contains N, there are no N _{if R 4} contains a diamine or else is _{R 5} containing _{R 6} Assuming that a diamine is included, 0, 1 or 2 at positions 1-6 are positions where position 1 and R ₆ are bonded and do not contain C, from N, otherwise S, A heteroatom selected from O or NH),

(Provided that there are no more than two positions where S or O, and if R ₄ contains N then R ₅ contains only one N together with R ₆ and R ₄ is a diamine) If at least one bond between adjacent ring atoms is a double bond, assuming that N is not present, otherwise R ₅ including R ₆ includes a diamine, One or more is a heteroatom selected from N for position 1 and any double bond positions, otherwise from S, O or NH or N— (CH ₂ ) _y —CH ₃ for positions 2-6 ),

(Wherein, the position is S or O is assumed that no more than two, and further comprises only R ₅ is a single N containing R ₆ if R ₄ contains N, R ₄ is a diamine If present, at least one bond between adjacent ring atoms is a double bond, assuming that there is no N, otherwise R ₅ including R ₆ includes a diamine, and one of positions 1-6 Or a plurality is optional and is a heteroatom selected from N for position 1 and any double bond position, otherwise from S, O or NH for positions 2-6),

(Wherein the position of S or O is premised on not more than two, and when R ₄ contains N, only one N is present, and when R ₄ contains a diamine, N is present. Otherwise, provided that R ₅ contains a diamine, at least one bond between adjacent ring atoms is a double bond, oxo is bonded to a cyclic carbon, and the remaining positions 1-6 One or more are heteroatoms selected from N for position 1 and any double bond position, otherwise from S, O or NH for positions 2-6), or

(Wherein, include only R ₅ is a single N containing R ₆ when assuming that the position is S or O does not exceed two, and further wherein R ₄ comprises an N, R ₄ is a diamine If present, at least one bond between adjacent ring atoms is a double bond and oxo is bonded to a cyclic carbon, provided that N is not present, otherwise R ₅ including R ₆ includes a diamine. One or more of positions 1-6 are optional, position 1, where R ₆ is bonded and does not contain C, and for any double bond position from N For positions 2-6 are heteroatoms selected from S, O or NH);
R ₆ is hydroxyl, (CH ₂ ) _y —CH ₃ , (CH ₂ ) _y —NH ₂ , NH ₂ , NH— (CH ₂ ) _y —CH ₃ or N (— (CH ₂ ) _y —CH ₃ ). ₂ ;
t is an index value of 0-6;
z is an index value from 1 to 6; and y is an index value from 0 to 5 independently in each case;
2. Any NH or NH ₂ in the above may be substituted by N-Prg or NH-Prg, respectively, provided that each Prg is independently an amine protecting group). Compound. 各Ｐｒｇは、独立してアセチル、アダマンチルオキシ、ベンゾイル、ベンジル、ベンジルオキシ、ｔ−ブトキシカルボニル、メシチレン−２−スルホニル、４−メトキシ−２，３−６−トリメチル−ベンゼンスルホニル、２，２，４，６，７−ペンタメチルジヒドロベンゾフラン−５−スルホニル、２，２，５，７，８−ペンタメチルクロマン−６−スルホニル、もしくはトシルである、請求項９に記載の化合物。   Each Prg is independently acetyl, adamantyloxy, benzoyl, benzyl, benzyloxy, t-butoxycarbonyl, mesitylene-2-sulfonyl, 4-methoxy-2,3-6-trimethyl-benzenesulfonyl, 2,2,4 , 6,7-Pentamethyldihydrobenzofuran-5-sulfonyl, 2,2,5,7,8-pentamethylchroman-6-sulfonyl, or tosyl. Ｗは、

（Ｒ_４は、
ＮＨ、
Ｒ_５がジアミンを含むことを前提として、Ｏ、
Ｒ_５がジアミンを含むことを前提として、ＣＨ_２、
Ｎ（−ＣＨ_２）_ｚ（式中、Ｎ（ＣＨ_２）_ｚはＲ_５と一緒に環を形成する）、
Ｎ（−（ＣＨ_２）_ｙ−ＣＨ_３）、
ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）、
Ｒ_５がＮを含まないことを前提として、ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ、
Ｃ（＝Ｏ）、Ｒ_５がジアミンを含むことを前提として、
Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ、
Ｒ_５がジアミンを含むことを前提として、Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ、または
Ｒ_５がジアミンを含むことを前提として、Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）、
Ｒ_５は、
Ｒ_４が１つのＮを含むことを前提として、ＮＨ_２、
Ｒ_４がジアミンを含むことを前提として、ヒドロキシル、
ＣＲ_４がジアミンを含むことを前提として、ＣＨ_３、
ＮＨ−（−ＣＨ_２）_ｚ（ＮＨ−（ＣＨ_２）_ｚはＲ_４と一緒に環を形成する）、
ＮＨ−（ＣＨ_２）_ｙ−ＣＨ_３、
Ｎ（−（ＣＨ_２）_ｙ−ＣＨ_３）_２、
ＮＨ−（ＣＨ_２）_ｚ−ＮＨ_２、
ＮＨ−（ＣＨ_２）_ｚ−ＮＨ−（ＣＨ_２）_ｙ−ＣＨ_３、
ＮＨ−（ＣＨ_２）_ｚ−Ｎ−（（ＣＨ_２）_ｙ−ＣＨ_３）_２、
Ｎ（−（ＣＨ_２）_ｙ−ＣＨ_３）−（ＣＨ_２）_ｚ−ＮＨ（ＣＨ_２）_ｙ−ＣＨ_３、
Ｎ（−（ＣＨ_２）_ｙ−ＣＨ_３）−（ＣＨ_２）_ｚ−Ｎ（（ＣＨ_２）_ｙ−ＣＨ_３）_２、
ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ_２）_ｙ−ＮＨ_２、
Ｒ_４がジアミンを含むことを前提として、Ｏ−（ＣＨ_２）_ｙ−ＣＨ_３、
ＳＯ_２−ＮＨ_２、
ＳＯ_２−ＮＨ−（ＣＨ_２）_ｙ−ＣＨ_３、
ＳＯ_２−Ｎ（−（ＣＨ_２）_ｙ−ＣＨ_３）_２、
Ｒ_４がジアミンを含むことを前提として、ＳＯ_２−（ＣＨ_２）_ｙ−ＣＨ_３、

（式中、Ｒ_４がＮを含む場合はＮが１つだけ存在し、Ｒ_４がジアミンを含む場合はＮが存在せず、さもなければＲ_５がジアミンを含むことを前提として、位置１〜５の０、１つまたは複数は、位置１についてはＮから、および位置２〜５についてはＳ、ＯもしくはＮＨから選択されるヘテロ原子である）、

（式中、Ｒ_６を含むＲ_５は、Ｒ_４がＮを含む場合はＮを１つだけ含み、Ｒ_４がジアミンを含む場合はＮが存在せず、さもなければＲ_６を含むＲ_５がジアミンを含むことを前提として、位置１〜５の０、１もしくは２つは、位置１およびＲ_６が結合している位置であってＣを含まない場合についてはＮから、さもなければＳ、ＯもしくはＮＨから選択されるヘテロ原子である）、

（式中、ＳまたはＯである位置が１つを超えないことを前提とし、そしてさらにＲ_４がＮを含む場合はＮが１つだけ存在し、Ｒ_４がジアミンを含む場合はＮが存在せず、さもなければＲ_５がジアミンを含むことを前提として、隣接環原子間の少なくとも１つの結合は二重結合であり、位置１〜５の０もしくは１つまたは複数は、位置１および任意の二重結合位置についてはＮから、さもなければ位置２〜５についてはＳ、ＯもしくはＮＨから選択されるヘテロ原子である）、

（式中、ＳまたはＯである位置が１つを超えないことを前提とし、そしてさらにＲ_４がＮを含む場合はＲ_６を含むＲ_５はＮを１つだけ含み、Ｒ_４がジアミンを含む場合はＮが存在せず、さもなければＲ_６を含むＲ_５がジアミンを含むことを前提として、隣接環原子間の少なくとも１つの結合は二重結合であり、位置１〜５の１つもしくは複数は任意で、位置１、Ｒ_６が結合している位置であってＣを含まない場合、および任意の二重結合位置についてはＮから、さもなければ位置２〜５についてはＳ、ＯもしくはＮＨから選択されるヘテロ原子である）、

（式中、ＳまたはＯである位置が１つを超えないことを前提とし、そしてさらにＲ_４がＮを含む場合はＮが１つだけ存在し、Ｒ_４がジアミンを含む場合はＮが存在せず、さもなければＲ_５がジアミンを含むことを前提として、隣接環原子間の少なくとも１つの結合は二重結合であり、オキソは環状炭素に結合しており、位置１〜５の残りの１つもしくは複数は任意で、位置１および任意の二重結合位置についてはＮから、さもなければ位置２〜５についてはＳ、ＯもしくはＮＨから選択されるヘテロ原子である）、

（式中、ＳまたはＯである位置が１つを超えないことを前提とし、そしてさらにＲ_４がＮを含む場合はＲ_６を含むＲ_５はＮを１つだけ含み、Ｒ_４がジアミンを含む場合はＮが存在せず、さもなければＲ_６を含むＲ_５がジアミンを含むことを前提として、隣接環原子間の少なくとも１つの結合は二重結合であり、ヒドロキシルは環状炭素に結合しており、位置１〜５の１つもしくは複数は任意で、位置１、Ｒ_６が結合している位置であってＣを含まない場合、および任意の二重結合位置についてはＮから、さもなければ位置２〜５についてはＳ、ＯもしくはＮＨから選択されるヘテロ原子である）、

（式中、Ｒ_４がＮを含む場合はＲ_５がＲ_６と一緒にＮを１つだけ含み、Ｒ_４がジアミンを含む場合はＮが存在せず、さもなければＲ_６を含むＲ_５がジアミンを含むことを前提として、位置１〜６の１つまたは複数は、位置１についてはＮから、位置２〜６についてはＳ、ＯもしくはＮＨから選択されるヘテロ原子である）、

（式中、Ｒ_４がＮを含む場合はＲ_６を含むＲ_５がＮを１つだけ含み、Ｒ_４がジアミンを含む場合はＮが存在せず、さもなければＲ_６を含むＲ_５がジアミンを含むことを前提として、位置１〜６の０、１もしくは２つは、位置１およびＲ_６が結合している位置であってＣを含まない場合についてはＮから、さもなければＳ、ＯもしくはＮＨから選択されるヘテロ原子である）、

（式中、ＳまたはＯである位置が２つを超えないことを前提とし、そしてさらにＲ_４がＮを含む場合はＲ_５がＲ_６と一緒にＮを１つだけ含み、Ｒ_４がジアミンを含む場合はＮが存在せず、さもなければＲ_６を含むＲ_５がジアミンを含むことを前提として、隣接環原子間の少なくとも１つの結合は二重結合であり、位置１〜６の１つまたは複数は、位置１および任意の二重結合位置についてはＮから、さもなければ位置２〜６についてはＳ、ＯもしくはＮＨまたはＮ−（ＣＨ_２）_ｙ−ＣＨ_３から選択されるヘテロ原子である）、

（式中、ＳまたはＯである位置は２つを超えないことを前提とし、そしてさらにＲ_４がＮを含む場合はＲ_６を含むＲ_５がＮを１つだけ含み、Ｒ_４がジアミンを含む場合はＮが存在せず、さもなければＲ_６を含むＲ_５がジアミンを含むことを前提として、隣接環原子間の少なくとも１つの結合は二重結合であり、位置１〜６の１つまたは複数は任意で、位置１および任意の二重結合位置についてはＮから、さもなければ位置２〜６についてはＳ、ＯもしくはＮＨから選択されるヘテロ原子である）、

（式中、ＳまたはＯである位置は２つを超えないことを前提とし、そしてさらにＲ_４がＮを含む場合はＮが１つだけ存在し、Ｒ_４がジアミンを含む場合はＮが存在せず、さもなければＲ_５がジアミンを含むことを前提として、隣接環原子間の少なくとも１つの結合は二重結合であり、オキソは環状炭素に結合しており、位置１〜６の残りの１つもしくは複数は、位置１および任意の二重結合位置についてはＮから、さもなければ位置２〜６についてはＳ、ＯもしくはＮＨから選択されるヘテロ原子である）、または

（式中、ＳまたはＯである位置が２つを超えないことを前提とし、そしてさらにＲ_４がＮを含む場合はＲ_６を含むＲ_５はＮを１つだけ含み、Ｒ_４がジアミンを含む場合はＮが存在せず、さもなければＲ_６を含むＲ_５がジアミンを含むことを前提として、隣接環原子間の少なくとも１つの結合は二重結合であり、オキソは環状炭素に結合しており、位置１〜６の１つもしくは複数は任意で、位置１、Ｒ_６が結合している位置であってＣを含まない場合、および任意の二重結合位置についてはＮから、さもなければ位置２〜６についてはＳ、ＯもしくはＮＨから選択されるヘテロ原子である）である；
Ｒ_６は、ヒドロキシル、（ＣＨ_２）_ｙ−ＣＨ_３、（ＣＨ_２）_ｙ−ＮＨ_２、ＮＨ_２、ＮＨ−（ＣＨ_２）_ｙ−ＣＨ_３もしくはＮ（−（ＣＨ_２）_ｙ−ＣＨ_３）_２である；
Ｒ_７は、任意で置換されたシクロアルカンもしくはアリール環を含むＣ_４〜Ｃ_１０脂肪族である；
ｚは、１〜６の指標値である；および
ｙは、各々の場合に独立して０〜５の指標値である；
上記における任意のＮＨもしくはＮＨ_２は、各々Ｎ−ＰｒｇもしくはＮＨ−Ｐｒｇによって置換されてよいが、各Ｐｒｇは独立してアミン保護基である）、請求項１に記載の化合物。 W is

_{(R 4} is,
NH,
Assuming that R ₅ contains a diamine, O,
Assuming that R ₅ contains a diamine, CH ₂ ,
N (—CH ₂ ) _z (where N (CH ₂ ) _z forms a ring together with R ₅ ),
N (— (CH ₂ ) _y —CH ₃ ),
NH-C (= O),
Assuming R ₅ does not contain N, NH—C (═O) —NH,
Assuming C (= O), R ₅ contains a diamine,
C (= O) -NH,
Assuming that R ₅ contains a diamine, C (═O) —O, or assuming that R ₅ contains a diamine, O—C (═O),
R ₅ is
Assuming that R ₄ contains one N, NH ₂ ,
Assuming that R ₄ contains a diamine, hydroxyl,
Assuming CR ₄ contains a diamine, CH ₃ ,
NH — (— CH ₂ ) _z (NH— (CH ₂ ) _z forms a ring together with R ₄ ),
NH— (CH ₂ ) _y —CH ₃ ,
N (— (CH ₂ ) _y —CH ₃ ) ₂ ,
NH— (CH ₂ ) _z —NH ₂ ,
_{NH- (CH 2) z -NH- (} CH 2) y -CH 3,
_{NH- (CH 2) z -N -} ((CH 2) y -CH 3) 2,
N (— (CH ₂ ) _y —CH ₃ ) — (CH ₂ ) _z —NH (CH ₂ ) _y —CH ₃ ,
_{N (- (CH 2) y} -CH 3) - (CH 2) z -N ((CH 2) y -CH 3) 2,
NH—C (═O) — (CH ₂ ) _y —NH ₂ ,
Assuming that R ₄ contains a diamine, O— (CH ₂ ) _y —CH ₃ ,
SO ₂ -NH _{2,
SO 2 -NH- (CH 2) y} -CH 3,
_{SO 2 -N (- (CH 2} ) y -CH 3) 2,
Assuming that R ₄ contains a diamine, SO ₂ — (CH ₂ ) _y —CH ₃ ,

(Wherein, there is only N one is if R ₄ contains N, if R ₄ contains a diamine absent N, otherwise the assumption that R ₅ contains a diamine, position 1 0, 1 or more of -5 are heteroatoms selected from N for position 1 and S, O or NH for positions 2-5)

(Wherein, _{R 5} containing _{R 6} comprises only one N _{if R 4} contains N, _{if R 4} contains a diamine absent N, otherwise _{R 5} containing _{R 6} 0, 1 or 2 at positions 1 to 5 are positions to which positions 1 and R ₆ are bonded and do not contain C, assuming that N contains a diamine. , A heteroatom selected from O or NH),

(Provided that there is no more than one position in which S or O is present, and if R ₄ contains N then only one N is present, and if R ₄ contains a diamine, N is present. Otherwise, provided that R ₅ includes a diamine, at least one bond between adjacent ring atoms is a double bond, and 0 or one or more of positions 1-5 is at position 1 and any The double bond position of N is a heteroatom selected from N, otherwise the positions 2 to 5 are selected from S, O or NH),

(Wherein, include only R ₅ is a single N containing R ₆ when assuming that the position is S or O does not exceed one, and further wherein R ₄ comprises an N, R ₄ is a diamine If present, at least one bond between adjacent ring atoms is a double bond, assuming that there is no N, otherwise R ₅ including R ₆ includes a diamine, and one of positions 1-5 Or a plurality is optional, from position 1, where R ₆ is bonded and does not contain C, and for any double bond position from N, otherwise for positions 2-5, S, O Or a heteroatom selected from NH),

(Provided that there is no more than one position in which S or O is present, and if R ₄ contains N then only one N is present, and if R ₄ contains a diamine, N is present. Otherwise, provided that R ₅ contains a diamine, at least one bond between adjacent ring atoms is a double bond, oxo is bonded to a cyclic carbon, and the remaining positions 1-5 One or more is optional and is a heteroatom selected from N for position 1 and any double bond position, otherwise from S, O or NH for positions 2-5),

(Wherein, include only R ₅ is a single N containing R ₆ when assuming that the position is S or O does not exceed one, and further wherein R ₄ comprises an N, R ₄ is a diamine If present, at least one bond between adjacent ring atoms is a double bond and hydroxyl is bonded to a cyclic carbon, provided that N is not present, otherwise R ₅ including R ₆ includes a diamine. One or more of positions 1-5 are optional, position 1, where R ₆ is bonded and does not contain C, and for any double bond position, from N For positions 2-5 are heteroatoms selected from S, O or NH),

(Including only one N together _{R 5} is a _{R 6} when wherein _{the R 4} comprises an N, _{R 5 if R 4} contains a diamine absent N, otherwise containing _{R 6} Where one or more of positions 1-6 is a heteroatom selected from N for position 1 and S, O or NH for positions 2-6),

(Wherein, include only _{R 5} is a single N containing _{R 6 if R 4} contains N, there are no N _{if R 4} contains a diamine or else is _{R 5} containing _{R 6} Assuming that a diamine is included, 0, 1 or 2 at positions 1-6 are positions where position 1 and R ₆ are bonded and do not contain C, from N, otherwise S, A heteroatom selected from O or NH),

(Provided that there are no more than two positions where S or O, and if R ₄ contains N then R ₅ contains only one N together with R ₆ and R ₄ is a diamine) If at least one bond between adjacent ring atoms is a double bond, assuming that N is not present, otherwise R ₅ including R ₆ includes a diamine, One or more is a heteroatom selected from N for position 1 and any double bond positions, otherwise from S, O or NH or N— (CH ₂ ) _y —CH ₃ for positions 2-6 ),

(Wherein, the position is S or O is assumed that no more than two, and further comprises only R ₅ is a single N containing R ₆ if R ₄ contains N, R ₄ is a diamine If present, at least one bond between adjacent ring atoms is a double bond, assuming that there is no N, otherwise R ₅ including R ₆ includes a diamine, and one of positions 1-6 Or a plurality is optional and is a heteroatom selected from N for position 1 and any double bond position, otherwise from S, O or NH for positions 2-6),

(Wherein the position of S or O is premised on not more than two, and when R ₄ contains N, only one N is present, and when R ₄ contains a diamine, N is present. Otherwise, provided that R ₅ contains a diamine, at least one bond between adjacent ring atoms is a double bond, oxo is bonded to a cyclic carbon, and the remaining positions 1-6 One or more are heteroatoms selected from N for position 1 and any double bond position, otherwise from S, O or NH for positions 2-6), or

(Wherein, include only R ₅ is a single N containing R ₆ when assuming that the position is S or O does not exceed two, and further wherein R ₄ comprises an N, R ₄ is a diamine If present, at least one bond between adjacent ring atoms is a double bond and oxo is bonded to a cyclic carbon, provided that N is not present, otherwise R ₅ including R ₆ includes a diamine. One or more of positions 1-6 are optional, position 1, where R ₆ is bonded and does not contain C, and for any double bond position from N For positions 2-6 are heteroatoms selected from S, O or NH);
R ₆ is hydroxyl, (CH ₂ ) _y —CH ₃ , (CH ₂ ) _y —NH ₂ , NH ₂ , NH— (CH ₂ ) _y —CH ₃ or N (— (CH ₂ ) _y —CH ₃ ). ₂ ;
R ₇ is a C ₄ -C ₁₀ aliphatic containing an optionally substituted cycloalkane or aryl ring;
z is an index value from 1 to 6; and y is an index value from 0 to 5 independently in each case;
_2. A compound according to claim 1, wherein any NH or NH2 in the above may be substituted by N-Prg or NH-Prg, respectively, each Prg independently being an amine protecting group). 各Ｐｒｇは、独立してアセチル、アダマンチルオキシ、ベンゾイル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニル、メシチレン−２−スルホニル、４−メトキシ−２，３−６−トリメチル−ベンゼンスルホニル、２，２，４，６，７−ペンタメチルジヒドロベンゾフラン−５−スルホニル、２，２，５，７，８−ペンタメチルクロマン−６−スルホニル、９−フルオレニルメトキシカルボニルもしくはトシルである、請求項１１に記載の化合物。   Each Prg is independently acetyl, adamantyloxy, benzoyl, benzyl, benzyloxycarbonyl, t-butoxycarbonyl, mesitylene-2-sulfonyl, 4-methoxy-2,3-6-trimethyl-benzenesulfonyl, 2,2, 12. The composition of claim 11, which is 4,6,7-pentamethyldihydrobenzofuran-5-sulfonyl, 2,2,5,7,8-pentamethylchroman-6-sulfonyl, 9-fluorenylmethoxycarbonyl or tosyl. Compound. 式：

（式中、
Ｒ_８の各存在は、独立してＨもしくは＝Ｏである；
Ｒ_９の各存在は、独立して水素もしくはＮ（Ｒ_１０ａＲ_１０ｂ）である；
Ｒ_１０ａおよびＲ_１０ｂの各存在は、独立して水素、アセチル、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、イソブチル、ベンジル、ベンゾイル、ヘキサノイル、プロピオニル、ブタノイル、ペンタノイル、ヘプタノイル、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、シクロブチル、シクロブチルメチル、シクロヘキシル、シクロヘキシルメチル、もしくはポリエチレングリコールである；
ｖは、各々の場合に独立して０〜２の指標値である；および
ｙは、各々の場合に独立して０〜５の指標値である；
Ｒ_９が水素でない場合は、星印で表示した炭素原子は任意の立体化学的配置を有していてよい）の請求項１に記載の化合物。 formula:

(Where
Each occurrence of R ₈ is independently H or ═O;
Each occurrence of R ₉ is independently hydrogen or N (R _10a R _10b );
Each _occurrence of R _10a and R _10b is independently hydrogen, acetyl, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, pentyl, hexyl, isobutyl, benzyl, benzoyl, hexanoyl, propionyl, butanoyl, pentanoyl, heptanoyl, cyclopropyl, Cyclopropylmethyl, cyclobutyl, cyclobutylmethyl, cyclohexyl, cyclohexylmethyl, or polyethylene glycol;
v is independently an index value of 0 to 2 in each case; and y is an index value of 0 to 5 independently in each case;
The compound according to claim 1, wherein when R ₉ is not hydrogen, the carbon atom indicated by an asterisk may have any stereochemical configuration. 前記ポリエチレングリコールは、１００〜５０，０００の式分子量を有する、請求項１３に記載の化合物。   14. The compound of claim 13, wherein the polyethylene glycol has a formula molecular weight of 100 to 50,000. Ｒ_２ａおよびＲ_２ｂの１つは

であり、Ｒ_２ａおよびＲ_２ｂの残りならびにＲ_１ａおよびＲ_１ｂの両方が水素である、請求項１に記載の化合物。 One of R _2a and R _2b is

The compound of claim 1 wherein R _2a and the remainder of R _2b and both R _1a and R _1b are hydrogen. 式：
（Ｒ）−２−アミノ−１−［（２Ｓ，５Ｒ）−２−［４−（２−アミノ−エチルアミノ）−ブチル］−５−イソブチル−４−（２−ナフタレン−２−イル−アセチル）−ピペラジン−１−イル］−３−（２，４−ジクロロ−フェニル）−プロパン−１−オン；
１−｛（２Ｒ，５Ｓ）−４−［（Ｒ）−２−アミノ−３−（２，４−ジクロロ−フェニル）−プロピル］−５−［４−（２−アミノ−エチルアミノ）−ブチル］−２−イソブチル−ピペラジン−１−イル｝−２−ナフタレン−２−イル−エタノン；
１−｛（２Ｒ，５Ｓ）−４−［（Ｒ）−２−アミノ−３−（２，４−ジクロロ−フェニル）−プロピル］−５−［４−（２−アミノ−エチルアミノ）−ブチル］−２−イソブチル−ピペラジン−１−イル｝−２−ナフタレン−２−イル−エタノン；
１−｛（２Ｒ，５Ｓ）−４−［（Ｒ）−２−アミノ−３−（２，４−ジメチル−フェニル）−プロピル］−５−［３−（２−アミノ−エチルアミノ）−プロピル］−２−メチル−ピペラジン−１−イル｝−２−ナフタレン−２−イル−エタノン；
１−｛（−２Ｒ，５Ｓ）−４−［（Ｒ）−２−アミノ−３−（２，４−ジメチル−フェニル）−プロピル］−２−メチル−５−［３−（ピロリジン−３−イルアミノ）−プロピル］−ピペラジン−１−イル｝−２−ナフタレン−２−イル−エタノン；
１−｛（２Ｒ，５Ｓ）−５−［３−（２−アミノ−シクロヘキシルアミノ）−プロピル］−４−［（Ｒ）−２−アミノ−３−（２，４−ジメチル−フェニル）−プロピル］−２−メチル−ピペラジン−１−イル｝−２−ナフタレン−２−イル−エタノン；
１−（（−２Ｒ，５Ｓ）−４−［（Ｒ）−２−ジメチルアミノ−３−（２，４−ジメチル−フェニル）−プロピル］−２−メチル−５−｛３−［メチル−（１−メチル−ピロリジン−３−イル）−アミノ］−プロピル｝−ピペラジン−１−イル）−２−ナフタレン−２−イル−エタノン；
１−｛（２Ｒ，５Ｓ）−５−｛３−［（２−ジメチルアミノ−シクロヘキシル）−メチル−アミノ］プロピル］−４−［（Ｒ）−２−ジメチルアミノ−３−（２，４−ジメチル−フェニル）−プロピル］−２−メチル−ピペラジン−１−イル｝−２−ナフタレン−２−イル−エタノン；
１−（（２Ｒ，５Ｓ）−４−［（Ｒ）−２−ジメチルアミノ−３−（２，４−ジメチル−フェニル）−プロピル］−５−｛３−［（２−ジメチルアミノ−エチル）−メチル−アミノ］−プロピル｝−２−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−ナフタレン−２−イル−エタノン；
１−｛（−２Ｒ，５Ｓ）−４−［（Ｒ）−２−ジメチルアミノ−３−（２，４−ジメチル−フェニル）−プロピル］−２−メチル−５−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロピル］−ピペラジン−１−イル｝−２−ナフタレン−２−ｌ−エタノン；
１−｛（２Ｒ，５Ｓ）−４−［（Ｒ）−２−アミノ−３−（２，４−ジメチル−フェニル）−プロピル］−５−［４−（２−アミノ−エチルアミノ）−ベンジル］−２−メチル−ピペラジン−１−イル｝−２−ナフタレン−２−イル−エタノン；
（Ｒ）−２−アミノ−１−｛（２Ｒ，５Ｓ）−４−［（Ｒ）−２−アミノ−３−（２，４−ジクロロ−フェニル）−プロピオニル］−５−［３−（２−アミノ−エチルアミノ）−プロピル］−２−イソブチル−ピペラジン−１−イル｝−３−（２，４−ジクロロ−フェニル）−プロパン−１−オン；
（Ｒ）−２−アミノ−１−［（２Ｒ，５Ｓ）−５−［３−（２−アミノ−エチルアミノ）−プロピル］−４−（（Ｒ）−２−アミノ−３−ナフタレン−２−イル−プロピオニル）−２−イソブチル−ピペラジン−１−イル］−３−ナフタレン−２−イル−プロパン−１−オン；
（Ｒ）−２−アミノ−１−｛（２Ｒ，５Ｓ）−４−［（Ｒ）−２−アミノ−３−（２，４−ジメチル−フェニル）−プロピオニル］−５−［３−（２−アミノ−エチルアミノ）−プロピル］−２−シクロヘキシルメチル−ピペラジン−１−イル｝−３−（２，４−ジメチル−フェニル）−プロパン−１−オン；
（Ｒ）−２−アミノ−１−｛（２Ｒ，５Ｓ）−４−［（Ｒ）−２−アミノ−３−（２，４−ジクロロ−フェニル）−プロピオニル］−５−［３−（２−アミノ−エチルアミノ）−プロピル］−２−シクロヘキシルメチル−ピペラジン−１−イル｝−３−（２，４−ジクロロ−フェニル）−プロパン−１−オン；
（Ｒ）−２−アミノ−１−［（２Ｒ，５Ｓ）−５−［３−（２−アミノ−エチルアミノ）−プロピル］−４−（（Ｒ）−２−アミノ−３−ナフタレン−２−イル−プロピオニル）−２−シクロヘキシルメチル−ピペラジン−１−イル］−３−ナフタレン−２−イル−プロパン−１−オン；
（Ｒ）−２−アミノ−１−｛（２Ｓ，５Ｒ）−４−［（Ｒ）−２−アミノ−３−（２，４−ジメチル−フェニル）−プロピオニル］−２−［３−（２−アミノ−エチルアミノ）−プロピル］−５−イソブチル−ピペラジン−１−イル｝−３−（２，４−ジメチル−フェニル）−プロパン−１−オン；
１−｛（２Ｒ，５Ｓ）−４−［（Ｒ）−２−アミノ−３−（２，４−ジクロロ−フェニル）−プロピル］−５−［３−（２−アミノ−エチルアミノ）−プロピル］−２−イソブチル−ピペラジン−１−イル｝−２−ナフタレン−２−イル−エタノン；
（Ｒ）−２−アミノ−１−｛（２Ｒ，５Ｓ）−４−［（Ｓ）−２−アミノ−３−（２，４−ジクロロ−フェニル）−プロピオニル］−５−［４−（２−アミノ−エチルアミノ）−ブチル］−２−イソブチル−ピペラジン−１−イル｝−３−（２，４−ジクロロ−フェニル）−プロパン−１−オン；
（Ｒ）−２−アミノ−１−［（２Ｒ，５Ｓ）−５−［４−（２−アミノ−エチルアミノ）−ブチル］−４−（（Ｓ）−２−アミノ−３−ナフタレン−２−イル−プロピオニル）−２−イソブチル−ピペラジン−１−イル］−３−ナフタレン−２−イル−プロパン−１−オン；
（Ｒ）−２−アミノ−１−｛（２Ｒ，５Ｓ）−４−［（Ｓ）−２−アミノ−３−（２，４−ジメチル−フェニル）−プロピオニル］−５−［４−（２−アミノ−エチルアミノ）−ブチル］−２−イソブチル−ピペラジン−１−イル｝−３−（２，４−ジメチル−フェニル）−プロパン−１−オン；
（Ｓ）−２−アミノ−１−｛（２Ｓ，５Ｒ）−４−［（Ｒ）−２−アミノ−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−プロピオニル］−２−［４−（２−アミノ−エチルアミノ）−ブチル］−５−イソブチル−ピペラジン−１−イル｝−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−プロパン−１−オン；
（Ｒ）−２−アミノ−１−［（２Ｓ，５Ｒ）−２−［４−（２−アミノ−エチルアミノ）−ブチル］−４−（（Ｒ）−２−アミノ−３−ナフタレン−２−イル−プロピオニル）−５−シクロヘキシルメチル−ピペラジン−１−イル］−３−ナフタレン−２−イル−プロパン−１−オン；
（Ｒ）−２−アミノ−１−｛（２Ｓ，５Ｒ）−４−［（Ｒ）−２−アミノ−３−（２，４−ジクロロ−フェニル）−プロピオニル］−２−［４−（２−アミノ−エチルアミノ）−ブチル］−５−シクロヘキシルメチル−ピペラジン−１−イル｝−３−（２，４−ジクロロ−フェニル）−プロパン−１−オン；
（Ｒ）−２−アミノ−１−｛（２Ｒ，５Ｓ）−４−［（Ｒ）−２−アミノ−３−（２，４−ジクロロ−フェニル）−プロピオニル］−５−［３−（２−アミノ−エチルアミノ）−プロピル］−２−メチル−ピペラジン−１−イル｝−３−（２，４−ジクロロ−フェニル）−プロパン−１−オン；
（Ｒ）−２−アミノ−１−｛（２Ｒ，５Ｓ）−４−［（Ｒ）−２−アミノ−３−（２，４−ジメチル−フェニル）−プロピオニル］−５−［３−（２−アミノ−エチルアミノ）−プロピル］−２−メチル−ピペラジン−１−イル｝−３−（２，４−ジメチル−フェニル）−プロパン−１−オン；
（Ｒ）−２−アミノ−１−［（２Ｒ，５Ｓ）−５−［３−（２−アミノ−エチルアミノ）−プロピル］−４−（（Ｒ）−２−アミノ−３−ナフタレン−２−イル−プロピオニル）−２−メチル−ピペラジン−１−イル］−３−ナフタレン−２−イル−プロパン−１−オン；
（Ｒ）−２−アミノ−１−｛（２Ｒ，５Ｓ）−４−［（Ｒ）−２−アミノ−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−プロピオニル］−５−［３−（２−アミノ−エチルアミノ）−プロピル］−２−メチル−ピペラジン−１−イル｝−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−プロパン−１−オン；
１−｛（２Ｒ，５Ｓ）−４−［（Ｒ）−２−アミノ−３−（２，４−ジクロロ−フェニル）−プロピル］−５−［３−（３−アミノ−プロピルアミノ）−プロピル］−２−イソブチル−ピペラジン−１−イル｝−２−ナフタレン−２−イル−エタノン；
１−｛（２Ｒ，５Ｓ）−５−［３−（４−アミノ−ブチルアミノ）−プロピル］−４−［（Ｒ）−２−アミノ−３−（２，４−ジクロロ−フェニル）−プロピル］−２−イソブチル−ピペラジン−１−イル｝−２−ナフタレン−２−イル−エタノン；
１−｛（２Ｒ，５Ｓ）−４−［（Ｒ）−２−アミノ−３−（２，４−ジクロロ−フェニル）−プロピル］−５−［３−（５−アミノ−ペンチルアミノ）−プロピル］−２−イソブチル−ピペラジン−１−イル｝−２−ナフタレン−２−イル−エタノン；または
１−｛（２Ｒ，５Ｓ）−５−｛３−［（２−アミノ−エチル）−メチル−アミノ］プロピル｝−４−［（Ｒ）−３−（２，４−ジクロロ−フェニル）−２−ジメチルアミノ−プロピル］−２−イソブチル−ピペラジン−１−イル｝−２−ナフタレン−２−イル−エタノンの、請求項１に記載の化合物またはそれらの医薬上許容される塩。 formula:
(R) -2-Amino-1-[(2S, 5R) -2- [4- (2-amino-ethylamino) -butyl] -5-isobutyl-4- (2-naphthalen-2-yl-acetyl) ) -Piperazin-1-yl] -3- (2,4-dichloro-phenyl) -propan-1-one;
1-{(2R, 5S) -4-[(R) -2-amino-3- (2,4-dichloro-phenyl) -propyl] -5- [4- (2-amino-ethylamino) -butyl ] -2-isobutyl-piperazin-1-yl} -2-naphthalen-2-yl-ethanone;
1-{(2R, 5S) -4-[(R) -2-amino-3- (2,4-dichloro-phenyl) -propyl] -5- [4- (2-amino-ethylamino) -butyl ] -2-isobutyl-piperazin-1-yl} -2-naphthalen-2-yl-ethanone;
1-{(2R, 5S) -4-[(R) -2-amino-3- (2,4-dimethyl-phenyl) -propyl] -5- [3- (2-amino-ethylamino) -propyl ] -2-Methyl-piperazin-1-yl} -2-naphthalen-2-yl-ethanone;
1-{(-2R, 5S) -4-[(R) -2-amino-3- (2,4-dimethyl-phenyl) -propyl] -2-methyl-5- [3- (pyrrolidine-3- Ylamino) -propyl] -piperazin-1-yl} -2-naphthalen-2-yl-ethanone;
1-{(2R, 5S) -5- [3- (2-Amino-cyclohexylamino) -propyl] -4-[(R) -2-amino-3- (2,4-dimethyl-phenyl) -propyl ] -2-Methyl-piperazin-1-yl} -2-naphthalen-2-yl-ethanone;
1-((-2R, 5S) -4-[(R) -2-dimethylamino-3- (2,4-dimethyl-phenyl) -propyl] -2-methyl-5- {3- [methyl- ( 1-methyl-pyrrolidin-3-yl) -amino] -propyl} -piperazin-1-yl) -2-naphthalen-2-yl-ethanone;
1-{(2R, 5S) -5- {3-[(2-dimethylamino-cyclohexyl) -methyl-amino] propyl] -4-[(R) -2-dimethylamino-3- (2,4- Dimethyl-phenyl) -propyl] -2-methyl-piperazin-1-yl} -2-naphthalen-2-yl-ethanone;
1-((2R, 5S) -4-[(R) -2-dimethylamino-3- (2,4-dimethyl-phenyl) -propyl] -5- {3-[(2-dimethylamino-ethyl) -Methyl-amino] -propyl} -2-methyl-piperazin-1-yl) -2-naphthalen-2-yl-ethanone;
1-{(-2R, 5S) -4-[(R) -2-dimethylamino-3- (2,4-dimethyl-phenyl) -propyl] -2-methyl-5- [3- (4-methyl -Piperazin-1-yl) -propyl] -piperazin-1-yl} -2-naphthalene-2-l-ethanone;
1-{(2R, 5S) -4-[(R) -2-amino-3- (2,4-dimethyl-phenyl) -propyl] -5- [4- (2-amino-ethylamino) -benzyl ] -2-Methyl-piperazin-1-yl} -2-naphthalen-2-yl-ethanone;
(R) -2-amino-1-{(2R, 5S) -4-[(R) -2-amino-3- (2,4-dichloro-phenyl) -propionyl] -5- [3- (2 -Amino-ethylamino) -propyl] -2-isobutyl-piperazin-1-yl} -3- (2,4-dichloro-phenyl) -propan-1-one;
(R) -2-amino-1-[(2R, 5S) -5- [3- (2-amino-ethylamino) -propyl] -4-((R) -2-amino-3-naphthalene-2 -Yl-propionyl) -2-isobutyl-piperazin-1-yl] -3-naphthalen-2-yl-propan-1-one;
(R) -2-amino-1-{(2R, 5S) -4-[(R) -2-amino-3- (2,4-dimethyl-phenyl) -propionyl] -5- [3- (2 -Amino-ethylamino) -propyl] -2-cyclohexylmethyl-piperazin-1-yl} -3- (2,4-dimethyl-phenyl) -propan-1-one;
(R) -2-amino-1-{(2R, 5S) -4-[(R) -2-amino-3- (2,4-dichloro-phenyl) -propionyl] -5- [3- (2 -Amino-ethylamino) -propyl] -2-cyclohexylmethyl-piperazin-1-yl} -3- (2,4-dichloro-phenyl) -propan-1-one;
(R) -2-amino-1-[(2R, 5S) -5- [3- (2-amino-ethylamino) -propyl] -4-((R) -2-amino-3-naphthalene-2 -Yl-propionyl) -2-cyclohexylmethyl-piperazin-1-yl] -3-naphthalen-2-yl-propan-1-one;
(R) -2-amino-1-{(2S, 5R) -4-[(R) -2-amino-3- (2,4-dimethyl-phenyl) -propionyl] -2- [3- (2 -Amino-ethylamino) -propyl] -5-isobutyl-piperazin-1-yl} -3- (2,4-dimethyl-phenyl) -propan-1-one;
1-{(2R, 5S) -4-[(R) -2-amino-3- (2,4-dichloro-phenyl) -propyl] -5- [3- (2-amino-ethylamino) -propyl ] -2-isobutyl-piperazin-1-yl} -2-naphthalen-2-yl-ethanone;
(R) -2-Amino-1-{(2R, 5S) -4-[(S) -2-amino-3- (2,4-dichloro-phenyl) -propionyl] -5- [4- (2 -Amino-ethylamino) -butyl] -2-isobutyl-piperazin-1-yl} -3- (2,4-dichloro-phenyl) -propan-1-one;
(R) -2-amino-1-[(2R, 5S) -5- [4- (2-amino-ethylamino) -butyl] -4-((S) -2-amino-3-naphthalene-2 -Yl-propionyl) -2-isobutyl-piperazin-1-yl] -3-naphthalen-2-yl-propan-1-one;
(R) -2-amino-1-{(2R, 5S) -4-[(S) -2-amino-3- (2,4-dimethyl-phenyl) -propionyl] -5- [4- (2 -Amino-ethylamino) -butyl] -2-isobutyl-piperazin-1-yl} -3- (2,4-dimethyl-phenyl) -propan-1-one;
(S) -2-Amino-1-{(2S, 5R) -4-[(R) -2-amino-3- (3,4-dichloro-phenyl) -propionyl] -2- [4- (2 -Amino-ethylamino) -butyl] -5-isobutyl-piperazin-1-yl} -3- (3,4-dichloro-phenyl) -propan-1-one;
(R) -2-Amino-1-[(2S, 5R) -2- [4- (2-amino-ethylamino) -butyl] -4-((R) -2-amino-3-naphthalene-2 -Yl-propionyl) -5-cyclohexylmethyl-piperazin-1-yl] -3-naphthalen-2-yl-propan-1-one;
(R) -2-Amino-1-{(2S, 5R) -4-[(R) -2-amino-3- (2,4-dichloro-phenyl) -propionyl] -2- [4- (2 -Amino-ethylamino) -butyl] -5-cyclohexylmethyl-piperazin-1-yl} -3- (2,4-dichloro-phenyl) -propan-1-one;
(R) -2-amino-1-{(2R, 5S) -4-[(R) -2-amino-3- (2,4-dichloro-phenyl) -propionyl] -5- [3- (2 -Amino-ethylamino) -propyl] -2-methyl-piperazin-1-yl} -3- (2,4-dichloro-phenyl) -propan-1-one;
(R) -2-amino-1-{(2R, 5S) -4-[(R) -2-amino-3- (2,4-dimethyl-phenyl) -propionyl] -5- [3- (2 -Amino-ethylamino) -propyl] -2-methyl-piperazin-1-yl} -3- (2,4-dimethyl-phenyl) -propan-1-one;
(R) -2-amino-1-[(2R, 5S) -5- [3- (2-amino-ethylamino) -propyl] -4-((R) -2-amino-3-naphthalene-2 -Yl-propionyl) -2-methyl-piperazin-1-yl] -3-naphthalen-2-yl-propan-1-one;
(R) -2-amino-1-{(2R, 5S) -4-[(R) -2-amino-3- (3,4-dichloro-phenyl) -propionyl] -5- [3- (2 -Amino-ethylamino) -propyl] -2-methyl-piperazin-1-yl} -3- (3,4-dichloro-phenyl) -propan-1-one;
1-{(2R, 5S) -4-[(R) -2-amino-3- (2,4-dichloro-phenyl) -propyl] -5- [3- (3-amino-propylamino) -propyl ] -2-isobutyl-piperazin-1-yl} -2-naphthalen-2-yl-ethanone;
1-{(2R, 5S) -5- [3- (4-amino-butylamino) -propyl] -4-[(R) -2-amino-3- (2,4-dichloro-phenyl) -propyl ] -2-isobutyl-piperazin-1-yl} -2-naphthalen-2-yl-ethanone;
1-{(2R, 5S) -4-[(R) -2-amino-3- (2,4-dichloro-phenyl) -propyl] -5- [3- (5-amino-pentylamino) -propyl ] -2-isobutyl-piperazin-1-yl} -2-naphthalen-2-yl-ethanone; or 1-{(2R, 5S) -5- {3-[(2-amino-ethyl) -methyl-amino ] Propyl} -4-[(R) -3- (2,4-dichloro-phenyl) -2-dimethylamino-propyl] -2-isobutyl-piperazin-1-yl} -2-naphthalen-2-yl- 2. A compound according to claim 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof of ethanone. 構造ＩＩの式：

（式中、
Ｊは、置換もしくは未置換の芳香族炭素環、置換もしくは未置換の非芳香族炭素環、置換もしくは未置換の芳香族縮合二環式炭素環基、環が結合、−ＣＨ_２−、もしくは−Ｏ−によって結合されている置換もしくは未置換の２つの芳香族炭素環式環基、および置換もしくは未置換の芳香族縮合二環式複素環基からなる群から選択される環構造であり、各々の場合に環は５もしくは６個の環原子を含む；
Ｑは、フェニル、置換フェニル、ナフチルおよび置換ナフチルからなる群から選択される芳香族炭素環である；
Ｒ_１ａ、Ｒ_１ｂ、Ｒ_２ａ、およびＲ_２ｂの１つもしくは２つは、Ｒ_１ａおよびＲ_１ｂの少なくとも１つならびにＲ_２ａおよびＲ_２ｂの少なくとも１つは水素であることを前提として、独立してＣ_１〜Ｃ_６脂肪族直鎖もしくは分枝鎖であり、Ｒ_１ａ、Ｒ_１ｂ、Ｒ_２ａ、およびＲ_２ｂの残りは水素である；
またはＲ_１ａ、Ｒ_１ｂ、Ｒ_２ａ、およびＲ_２ｂの１つは

であり、Ｒ_１ａ、Ｒ_１ｂ、Ｒ_２ａ、およびＲ_２ｂの残りは水素である；
またはＲ_１ａおよびＲ_１ｂは一緒に＝Ｏを形成し、Ｒ_２ａおよびＲ_２ｂの１つはＣ_１〜Ｃ_６脂肪族直鎖もしくは分枝鎖、

であり、Ｒ_２ａおよびＲ_２ｂの残りは水素である；
Ｒ_４は、ＮＨ、Ｎ（−（ＣＨ_２）_ｙ−ＣＨ_３）、ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）、もしくはＣ（＝Ｏ）−ＮＨである；
Ｒ_５は、ＮＨ_２、ＮＨ−（ＣＨ_２）_ｙ−ＣＨ_３、もしくはＮ（−（ＣＨ_２）_ｙ−ＣＨ_３）_２である；
Ｒ_８は、各々の場合に独立してＨもしくは＝Ｏである；
Ｒ_９は、各々の場合に独立してＨもしくはＮ（Ｒ_１０ａ）（Ｒ_１０ｂ）である；
Ｒ_１０ａおよびＲ_１０ｂは、各々独立して水素、アセチル、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、イソブチル、ベンジル、ペンチル、ヘキシル、ベンゾイル、ヘキサノイル、プロピオニル、ブタノイル、ペンタノイル、ヘプタノイル、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、シクロブチル、シクロブチルメチル、シクロヘキシル、もしくはシクロヘキシルメチルである；
ｙは、各々の場合に独立して０〜５の指標値である；および
ｚは、１〜６の指標値である；
星印で表示した炭素原子は任意の立体化学的配置を有していてよい）を有する化合物またはそのエナンチオマー、立体異性体もしくはジアステレオマー、またはそれらの医薬上許容される塩。 Formula of structure II:

(Where
J is a substituted or unsubstituted aromatic carbocyclic ring, a substituted or unsubstituted non-aromatic carbocyclic ring, a substituted or unsubstituted aromatic fused bicyclic carbocyclic group, a ring is bonded, —CH ₂ —, or — A ring structure selected from the group consisting of two substituted or unsubstituted aromatic carbocyclic ring groups connected by O-, and a substituted or unsubstituted aromatic fused bicyclic heterocyclic group, each In the case the ring contains 5 or 6 ring atoms;
Q is an aromatic carbocycle selected from the group consisting of phenyl, substituted phenyl, naphthyl and substituted naphthyl;
One or two of R _1a , R _1b , R _2a , and R _2b are independent, provided that at least one of R _1a and R _1b and at least one of R _2a and R _2b are hydrogen. A C ₁ -C ₆ aliphatic straight or branched chain, the remainder of R _1a , R _1b , R _2a , and R _2b is hydrogen;
Or one of R _1a , R _1b , R _2a , and R _2b is

And the remainder of R _1a , R _1b , R _2a , and R _2b is hydrogen;
Or R _1a and R _1b together form ═O, and one of R _2a and R _2b is a C ₁ -C ₆ aliphatic straight or branched chain,

And the remainder of R _2a and R _2b is hydrogen;
R ₄ is NH, N (— (CH ₂ ) _y —CH ₃ ), NH—C (═O), or C (═O) —NH;
R ₅ is NH ₂ , NH— (CH ₂ ) _y —CH ₃ , or N (— (CH ₂ ) _y —CH ₃ ) ₂ ;
R ₈ is independently H or ═O in each case;
R ₉ is independently in each case H or N (R _10a ) (R _10b );
R _10a and R _10b are each independently hydrogen, acetyl, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, pentyl, hexyl, isobutyl, benzyl, pentyl, hexyl, benzoyl, hexanoyl, propionyl, butanoyl, pentanoyl, heptanoyl, cyclo Propyl, cyclopropylmethyl, cyclobutyl, cyclobutylmethyl, cyclohexyl, or cyclohexylmethyl;
y is independently an index value of 0 to 5 in each case; and z is an index value of 1 to 6;
Or an enantiomer, stereoisomer or diastereomer thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein the carbon atom indicated with an asterisk may have any stereochemical configuration. 請求項１に記載の化合物および医薬上許容される担体を含む医薬組成物。   A pharmaceutical composition comprising the compound of claim 1 and a pharmaceutically acceptable carrier. 構造Ｉ：

（式中、
Ｊは、置換もしくは未置換の芳香族炭素環、置換もしくは未置換の非芳香族炭素環、置換もしくは未置換の芳香族縮合二環式炭素環基、環が結合、−ＣＨ_２−、もしくは−Ｏ−によって結合されている二置換もしくは未置換の芳香族炭素環式環基、および置換もしくは未置換の芳香族縮合二環式複素環基からなる群から選択される環構造であり、各々の場合に環は５もしくは６個の環原子を含む；
Ｗは、少なくとも１つのカチオン中心、水素結合供与体もしくは水素結合受容体を備えるジアミンヘテロ原子単位である；
Ｑは、フェニル、置換フェニル、ナフチルおよび置換ナフチルからなる群から選択される芳香族炭素環である；
Ｌ_１は、炭素、硫黄、酸素および窒素からなる群から選択される１〜８個の骨格原子を含む結合もしくはリンカー単位である；
Ｌ_２は、結合または−（ＣＨ_２）_ｚ−である；
Ｌ_３は、炭素、硫黄、酸素および窒素からなる群から選択される１〜９個の骨格原子を含む結合もしくはリンカー単位である；
Ｒ_１ａ、Ｒ_１ｂ、Ｒ_２ａ、およびＲ_２ｂの１つもしくは２つは、Ｒ_１ａおよびＲ_１ｂの少なくとも１つならびにＲ_２ａおよびＲ_２ｂの少なくとも１つが水素であることを前提として、独立してＣ_１〜Ｃ_６脂肪族直鎖もしくは分枝鎖であり、Ｒ_１ａ、Ｒ_１ｂ、Ｒ_２ａ、およびＲ_２ｂの残りは水素である；
またはＲ_１ａ、Ｒ_１ｂ、Ｒ_２ａ、およびＲ_２ｂの１つは

であり、Ｒ_１ａ、Ｒ_１ｂ、Ｒ_２ａ、およびＲ_２ｂの残りは水素である；
またはＲ_１ａおよびＲ_１ｂは一緒に＝Ｏを形成し、Ｒ_２ａおよびＲ_２ｂの１つはＣ_１〜Ｃ_６脂肪族直鎖もしくは分枝鎖、

であり、Ｒ_２ａおよびＲ_２ｂの残りは水素である；
Ｘは、ＣＨ_２、Ｃ＝ＯもしくはＣ＝Ｓである；
ｚは、１〜６の指標値である；および
ｙは、０〜５の指標値である；
星印で表示した炭素原子は任意の立体化学的配置を有していてよい）の、ヒトまたは非ヒト哺乳動物におけるメラノコルチン受容体機能における変化に応じた症状を治療するための薬剤として使用するための化合物またはそのエナンチオマー、立体異性体もしくはジアステレオマー、またはそれらの医薬上許容される塩。 Structure I:

(Where
J is a substituted or unsubstituted aromatic carbocyclic ring, a substituted or unsubstituted non-aromatic carbocyclic ring, a substituted or unsubstituted aromatic fused bicyclic carbocyclic group, a ring is bonded, —CH ₂ —, or — A ring structure selected from the group consisting of a disubstituted or unsubstituted aromatic carbocyclic ring group linked by O- and a substituted or unsubstituted aromatic fused bicyclic heterocyclic group, In some cases the ring contains 5 or 6 ring atoms;
W is a diamine heteroatom unit with at least one cation center, hydrogen bond donor or hydrogen bond acceptor;
Q is an aromatic carbocycle selected from the group consisting of phenyl, substituted phenyl, naphthyl and substituted naphthyl;
L ₁ is a bond or linker unit comprising 1 to 8 skeletal atoms selected from the group consisting of carbon, sulfur, oxygen and nitrogen;
L ₂ is a bond or — (CH ₂ ) _z —;
L ₃ is a bond or linker unit comprising 1 to 9 skeletal atoms selected from the group consisting of carbon, sulfur, oxygen and nitrogen;
One or two of R _1a , R _1b , R _2a , and R _2b are independently provided that at least one of R _1a and R _1b and at least one of R _2a and R _2b are hydrogen. C ₁ -C ₆ aliphatic linear or branched, the remainder of R _1a , R _1b , R _2a , and R _2b is hydrogen;
Or one of R _1a , R _1b , R _2a , and R _2b is

And the remainder of R _1a , R _1b , R _2a , and R _2b is hydrogen;
Or R _1a and R _1b together form ═O, and one of R _2a and R _2b is a C ₁ -C ₆ aliphatic straight or branched chain,

And the remainder of R _2a and R _2b is hydrogen;
X is CH ₂ , C═O or C═S;
z is an index value from 1 to 6; and y is an index value from 0 to 5;
For use as a drug to treat symptoms in response to changes in melanocortin receptor function in human or non-human mammals, where the carbon atom indicated by the asterisk may have any stereochemical configuration) Or an enantiomer, stereoisomer or diastereomer thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof. 前記症状は、男性の性的機能不全、女性の性的機能不全、摂食障害、適正体重超過、肥満症、適正体重不足および悪液質からなる群から選択される、請求項１９に記載の使用。   The symptom is selected from the group consisting of male sexual dysfunction, female sexual dysfunction, eating disorder, overweight, obesity, underweight and cachexia. use.