JP2009501798A - Drug-containing implant and method of using the same - Google Patents

Drug-containing implant and method of using the same Download PDF

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Abstract

【課題】対象の長期間の服薬継続を助ける治療方法を提供する。
【解決手段】本発明に係るインプラントは、治療薬剤と、ポリ乳酸（ＰＬＡ）及び随意的にポリグリコール酸（ＰＧＡ）を含むポリマーとを含み、それによって、対象における薬剤の治療レベルを維持し、薬剤を実質的に線形速度で放出し、統合失調症及び他の疾患を治療する。
【選択図】図１The present invention provides a treatment method for helping a subject to continue taking medication for a long period of time.
An implant according to the present invention comprises a therapeutic agent and a polymer comprising polylactic acid (PLA) and optionally polyglycolic acid (PGA), thereby maintaining a therapeutic level of the agent in the subject, The drug is released at a substantially linear rate to treat schizophrenia and other diseases.
[Selection] Figure 1

Description

本発明は、治療薬剤と、ポリ乳酸（ＰＬＡ）及び随意的にポリグリコール酸（ＰＧＡ）を含むポリマーとを含むインプラントを提供する。また、本発明は、対象における治療薬剤の治療レベルを維持する、治療薬剤を実質的に線形速度で放出する、並びに、本発明に係るインプラントを使用して統合失調症及び他の疾患を治療するための方法を提供する。   The present invention provides an implant comprising a therapeutic agent and a polymer comprising polylactic acid (PLA) and optionally polyglycolic acid (PGA). The present invention also maintains the therapeutic level of the therapeutic agent in the subject, releases the therapeutic agent at a substantially linear rate, and treats schizophrenia and other diseases using the implants of the present invention. Providing a method for

服薬の不履行は、統合失調症の再発における最も決定的な要因である。そのため、対象の長期間の服薬継続を助ける治療方法が、実質的に臨床成果を向上させる。従来の統合失調症用の治療薬剤（例えば、リスペリドン）を投薬する方法は、前記薬剤の１ヶ月間又はそれ以下の期間の投与量しか提供しない。したがって、リスペリドン及び他の薬剤の治療レベルを提供する方法が当該技術分野で求められている。   Medication failure is the most critical factor in the recurrence of schizophrenia. Therefore, treatment methods that help the subject continue to take medication for long periods of time substantially improve clinical outcomes. Traditional methods of administering a therapeutic agent for schizophrenia (eg, risperidone) provide only a dose of the agent for a period of one month or less. Accordingly, there is a need in the art for methods that provide therapeutic levels of risperidone and other drugs.

本発明は、治療薬剤と、ポリ乳酸（ＰＬＡ）及び随意的にポリグリコール酸（ＰＧＡ）を含むポリマーとを含むインプラントを提供する。また、本発明は、対象における治療薬剤の治療レベルを維持する、治療薬剤を実質的に線形速度で放出する、並びに、本発明に係るインプラントを使用して統合失調症及び他の疾患を治療するための方法を提供する。   The present invention provides an implant comprising a therapeutic agent and a polymer comprising polylactic acid (PLA) and optionally polyglycolic acid (PGA). The present invention also maintains the therapeutic level of the therapeutic agent in the subject, releases the therapeutic agent at a substantially linear rate, and treats schizophrenia and other diseases using the implants of the present invention. Providing a method for

ある実施形態では、本発明は、生分解性インプラントであって、（ａ）当該インプラントの質量に対して１０〜６０質量％の量で存在する治療薬剤と、（ｂ）当該インプラントの質量に対して４０〜９０質量％の量で存在し、乳酸（ＰＬＡ）及び随意的にリグリコール酸（ＰＧＡ）を含み、前記ＰＬＡ：ＰＧＡのモル比が５０：５０〜１００：０であるポリマーとを含むインプラントを提供する。   In certain embodiments, the present invention provides a biodegradable implant, comprising: (a) a therapeutic agent present in an amount of 10-60% by weight relative to the weight of the implant; and (b) relative to the weight of the implant. Present in an amount of 40-90% by weight, comprising lactic acid (PLA) and optionally liglycolic acid (PGA), wherein the PLA: PGA molar ratio is from 50:50 to 100: 0. Providing an implant.

他の実施形態では、本発明は、対象における治療薬剤の治療レベルを少なくとも約１ヶ月維持するための方法であって、前記対象に、（ａ）前記個々のインプラントの質量に対して１０〜６０質量％の量で存在する治療薬剤と、（ｂ）前記個々のインプラントの質量に対して４０〜９０質量％の量で存在し、乳酸（ＰＬＡ）及び随意的にリグリコール酸（ＰＧＡ）を含み、前記ＰＬＡ：ＰＧＡのモル比が５０：５０〜１００：０であるポリマーを含み、その数が２つ以上である場合は、前記ＰＬＡ：ＰＧＡモル比が、実質的に互いに異ならない１つ以上の個々の生分解性インプラントから成る生分解性インプラントのセットを投与する投与ステップを含む方法を提供する。   In another embodiment, the invention provides a method for maintaining a therapeutic level of a therapeutic agent in a subject for at least about 1 month, wherein the subject is (a) 10-60 with respect to the mass of the individual implant. A therapeutic agent present in an amount of mass%, and (b) present in an amount of 40-90 mass% relative to the mass of said individual implant, comprising lactic acid (PLA) and optionally liglycolic acid (PGA). Including a polymer having a PLA: PGA molar ratio of 50:50 to 100: 0, and when the number is two or more, the PLA: PGA molar ratio is not substantially different from each other. There is provided a method comprising an administration step of administering a set of biodegradable implants comprising a plurality of individual biodegradable implants.

他の実施形態では、本発明は、対象における治療薬剤の治療レベルを少なくとも約３ヶ月維持するための方法であって、（１）（ａ）インプラントの質量に対して１０〜６０質量％の量で存在する治療薬剤と、（ｂ）インプラントの質量に対して４０〜９０質量％の量で存在し、乳酸（ＰＬＡ）及び随意的にリグリコール酸（ＰＧＡ）を含み前記ＰＬＡ：ＰＧＡのモル比が５０：５０〜１００：０であるポリマーとを含有する生分解性インプラントの初期セットを、前記対象に投与する投与ステップと、（２）前記対象に、前記生分解性インプラントの初期セットの放出ピーク時点の近くで、前記生分解性インプラントの初期セットの前記個々の生分解性インプラントとＰＬＡ：ＰＧＡモル比が同等の追加的な個々の生分解性インプラントを含有する１つ以上の生分解性インプラントの維持セットを投与する投与ステップとを含む方法を提供する。前記初期セットの前記個々の生分解性インプラントは、その数が２つ以上である場合は、前記ＰＬＡ：ＰＧＡモル比が実質的に互いに異なり、そのことによって、対象における治療薬剤の治療レベルを少なくとも約３ヶ月維持する。   In another embodiment, the invention provides a method for maintaining a therapeutic level of a therapeutic agent in a subject for at least about 3 months, wherein (1) (a) an amount of 10-60% by weight based on the weight of the implant And (b) the PLA: PGA molar ratio present in an amount of 40-90% by weight, based on the weight of the implant, comprising lactic acid (PLA) and optionally liglycolic acid (PGA). Administering to the subject an initial set of biodegradable implants containing a polymer having a ratio of 50:50 to 100: 0; and (2) releasing the initial set of biodegradable implants to the subject. Near the peak time point, an additional individual biodegradable implant with an equivalent PLA: PGA molar ratio to the individual biodegradable implant of the initial set of biodegradable implants. The method comprising the administration step of administering one or more maintenance set biodegradable implant having. When the number of the individual biodegradable implants of the initial set is two or more, the PLA: PGA molar ratios are substantially different from each other, thereby at least reducing the therapeutic level of the therapeutic agent in the subject. Maintain for about 3 months.

本発明は、治療薬剤と、ポリ乳酸（ＰＬＡ）及び随意的にポリグリコール酸（ＰＧＡ）を含有するポリマーとを含むインプラントを提供する。また、本発明は、対象における治療薬剤の治療レベルを維持するための方法であって、前記治療薬剤を実質的に線形速度で放出することにより、統合失調症及び他の疾患を治療する方法を提供する。   The present invention provides an implant comprising a therapeutic agent and a polymer containing polylactic acid (PLA) and optionally polyglycolic acid (PGA). The present invention also provides a method for maintaining a therapeutic level of a therapeutic agent in a subject, wherein the therapeutic agent is released at a substantially linear rate to treat schizophrenia and other diseases. provide.

ある実施形態では、本発明は、服薬不履行の可能性が高い疾患における薬剤服用順守を向上させるための、埋め込み型の長期間薬剤送達システムを提供する。前記送達システムは、ある実施形態では、埋め込み可能な棒状構造体内で治療薬剤を含み、服薬不履行の可能性が高い疾患を有する対象の薬剤服用順守を向上させる。   In certain embodiments, the present invention provides an implantable long-term drug delivery system to improve drug compliance in diseases with a high probability of non-compliance. The delivery system, in certain embodiments, includes a therapeutic agent within an implantable rod-like structure to improve compliance with a subject having a disease with a high probability of noncompliance.

「埋め込み可能（implantable）」という用語は、様々な実施形態では、対象の例えば、皮下、筋肉内などに挿入可能な組成物を含む。さらなる実施形態では、埋め込み可能な組成物は、取り出し可能でもある。   The term “implantable” in various embodiments includes a composition that can be inserted into a subject, eg, subcutaneously, intramuscularly, and the like. In a further embodiment, the implantable composition is also removable.

「長期間」という用語は、様々な実施形態では、約３ヵ月以上の期間、約４ヵ月以上の期間、約５ヵ月以上の期間、約６ヵ月以上の期間、約７ヵ月以上の期間、約８ヵ月以上の期間、約９ヵ月以上の期間、約１０ヵ月以上の期間、約１１ヵ月以上の期間、約１年以上の期間、又はそれ以上の期間を含む。   The term “long term” refers in various embodiments to a period of about 3 months or more, a period of about 4 months or more, a period of about 5 months or more, a period of about 6 months or more, a period of about 7 months or more, about Includes periods of 8 months or more, periods of about 9 months or more, periods of about 10 months or more, periods of about 11 months or more, periods of about 1 year or more, or longer.

「長期間送達システム」は、ある実施形態では、対象に一旦投与されると、目的の治療薬剤を、服薬不履行の可能性が高い疾患の治療に効果的な用量で、対象に徐々に送達するシステムを含む。前記薬剤は、他の実施形態では、３ヵ月以上の期間、約４ヵ月以上の期間、約５ヵ月以上の期間、約６ヵ月以上の期間、約７ヵ月以上の期間、約８ヵ月以上の期間、約９ヵ月以上の期間、約１０ヵ月以上の期間、約１１ヵ月以上の期間、約１年以上の期間、又はそれ以上の期間に渡って送達される。   A “long term delivery system”, in certain embodiments, once delivered to a subject, gradually delivers the therapeutic agent of interest to the subject at a dose effective to treat a disease that is likely to be non-compliant Includes system. In another embodiment, the drug may have a period of 3 months or more, a period of about 4 months or more, a period of about 5 months or more, a period of about 6 months or more, a period of about 7 months or more, a period of about 8 months or more. , Delivered for a period of about 9 months or more, a period of about 10 months or more, a period of about 11 months or more, a period of about 1 year or more, or more.

「薬剤服用順守の向上」という表現は、ある実施形態では、服薬不履行の可能性が高い疾患の対象が、前記疾患を治療するために目的の治療薬剤を服用する回数の割合の向上を意味する。   The expression “enhanced compliance” means, in one embodiment, an increase in the proportion of times that a subject with a high probability of non-compliance takes the intended therapeutic agent to treat the disease. .

「服薬不履行の可能性が高い疾患」という表現は、ある実施形態では、例えば、統合失調症、双極性障害、認知症、精神錯乱、衝動調節障害、精神病的な憂うつ、薬物中毒などの精神病性障害を含む。また、「服薬不履行の可能性が高い疾患」は、ある実施形態では、患者の服薬不履行率が高い疾患である。前記表現は、他の実施形態では、患者の判断や精神能力に影響を及ぼす疾患を含む。また、前記表現は、他の実施形態では、対象の服薬履行率が低い（例えば、様々な実施形態では、９０％未満、８０％未満、７０％未満、６０％未満、５０％未満、４０％未満、３０％未満である）疾患を含む。   The expression “disease of high probability of non-compliance” refers in some embodiments to psychosis such as, for example, schizophrenia, bipolar disorder, dementia, mental confusion, impulsive dysregulation, psychotic depression, drug addiction, etc. Including obstacles. In addition, the “disease with high possibility of non-compliance” is a disease having a high patient non-compliance rate in an embodiment. In other embodiments, the expression includes a disease that affects a patient's judgment and mental ability. In addition, the expression may also indicate that the subject's compliance rate is low in other embodiments (eg, in various embodiments, less than 90%, less than 80%, less than 70%, less than 60%, less than 50%, 40% Less than 30%).

「治療薬剤」という用語は、ある実施形態では、服薬不履行の可能性が高い疾患を治療するのに使用される薬剤を含む。他の実施形態では、前記治療薬剤は、低ｐＨ環境において溶解度の増加を示す。他の実施形態では、前記治療薬剤は、抗うつ剤である。他の実施形態では、前記治療薬剤は、抗不安剤である。他の実施形態では、前記治療薬剤は、抗精神病剤である。他の実施形態では、前記治療薬剤は、避妊剤ある。   The term “therapeutic agent”, in one embodiment, includes an agent used to treat a disease that is likely to be non-compliant. In another embodiment, the therapeutic agent exhibits increased solubility in a low pH environment. In another embodiment, the therapeutic agent is an antidepressant. In another embodiment, the therapeutic agent is an anxiolytic agent. In another embodiment, the therapeutic agent is an antipsychotic agent. In another embodiment, the therapeutic agent is a contraceptive.

「溶解度の増加」は、他の実施形態では、中性ｐＨでの、溶解度の少なくとも１０％以上の増加を意味する。他の実施形態では、前記表現は、中性ｐＨでの、溶解度の少なくとも２０％以上の増加を意味する。他の実施形態では、前記増加は少なくとも３０％である。他の実施形態では、前記増加は少なくとも４０％である。他の実施形態では、前記増加は少なくとも５０％である。他の実施形態では、前記増加は少なくとも６０％である。他の実施形態では、前記増加は少なくとも７０％である。他の実施形態では、前記増加は少なくとも８０％である。他の実施形態では、前記増加は少なくとも１００％（２倍）である。他の実施形態では、前記増加は少なくとも３倍である。他の実施形態では、前記増加は少なくとも４倍である。他の実施形態では、前記増加は少なくとも５倍である。他の実施形態では、前記増加は少なくとも６倍である。他の実施形態では、前記増加は少なくとも８倍である。他の実施形態では、前記増加は少なくとも３倍である。他の実施形態では、前記増加は少なくとも１０倍である。他の実施形態では、前記増加は少なくとも１５倍である。他の実施形態では、前記増加は少なくとも２０倍である。他の実施形態では、前記増加は少なくとも３０倍である。他の実施形態では、前記増加は少なくとも４０倍である。他の実施形態では、前記増加は少なくとも５０倍である。他の実施形態では、前記増加は少なくとも７０倍である。他の実施形態では、前記増加は少なくとも１００倍である。他の実施形態では、前記増加は少なくとも１５０倍である。他の実施形態では、前記増加は少なくとも２００倍である。他の実施形態では、前記増加は少なくとも３００倍である。他の実施形態では、前記増加は少なくとも５００倍である。他の実施形態では、前記増加は少なくとも１０００倍である。他の実施形態では、前記増加は少なくとも１０００倍より大きい。他の実施形態では、前記薬剤は、中性ｐＨでは、無視できるほど低い溶解度を示す。各可能な形態は、本発明の異なる実施形態に相当する。   “Increased solubility” means, in other embodiments, an increase in solubility of at least 10% at neutral pH. In another embodiment, the expression means an increase in solubility of at least 20% at neutral pH. In another embodiment, the increase is at least 30%. In another embodiment, the increase is at least 40%. In another embodiment, the increase is at least 50%. In another embodiment, the increase is at least 60%. In another embodiment, the increase is at least 70%. In another embodiment, the increase is at least 80%. In another embodiment, the increase is at least 100% (2 times). In another embodiment, the increase is at least 3-fold. In another embodiment, the increase is at least 4-fold. In another embodiment, the increase is at least 5-fold. In another embodiment, the increase is at least 6-fold. In another embodiment, the increase is at least 8-fold. In another embodiment, the increase is at least 3-fold. In another embodiment, the increase is at least 10-fold. In another embodiment, the increase is at least 15-fold. In another embodiment, the increase is at least 20-fold. In another embodiment, the increase is at least 30-fold. In another embodiment, the increase is at least 40-fold. In another embodiment, the increase is at least 50-fold. In another embodiment, the increase is at least 70-fold. In another embodiment, the increase is at least 100 times. In another embodiment, the increase is at least 150-fold. In another embodiment, the increase is at least 200-fold. In another embodiment, the increase is at least 300-fold. In another embodiment, the increase is at least 500-fold. In another embodiment, the increase is at least 1000-fold. In another embodiment, the increase is at least 1000 times greater. In another embodiment, the drug exhibits negligible solubility at neutral pH. Each possible form represents a different embodiment of the present invention.

「低ｐＨ環境」は、他の実施形態では、５．０未満のｐＨを意味する。他の実施形態では、前記表現は、４．５未満のｐＨを意味する。他の実施形態では、前記表現は、４．０未満のｐＨを意味する。他の実施形態では、前記表現は、３．５未満のｐＨを意味する。他の実施形態では、前記表現は、３．０未満のｐＨを意味する。他の実施形態では、前記表現は、２．５未満のｐＨを意味する。他の実施形態では、前記表現は、２．０未満のｐＨを意味する。他の実施形態では、前記表現は、５．０のｐＨを意味する。他の実施形態では、前記表現は、４．５のｐＨを意味する。他の実施形態では、前記表現は、４．０のｐＨを意味する。他の実施形態では、前記表現は、３．５のｐＨを意味する。他の実施形態では、前記表現は、３．０のｐＨを意味する。他の実施形態では、前記表現は、２．５のｐＨを意味する。他の実施形態では、前記表現は、２．０のｐＨを意味する。各可能な形態は、本発明の異なる実施形態に相当する。   “Low pH environment” means a pH of less than 5.0 in other embodiments. In another embodiment, the phrase means a pH of less than 4.5. In another embodiment, the phrase refers to a pH of less than 4.0. In another embodiment, the phrase means a pH of less than 3.5. In another embodiment, the expression means a pH of less than 3.0. In another embodiment, the expression means a pH of less than 2.5. In another embodiment, the phrase means a pH of less than 2.0. In another embodiment, the expression means a pH of 5.0. In another embodiment, the expression means a pH of 4.5. In another embodiment, the phrase refers to a pH of 4.0. In another embodiment, the expression means a pH of 3.5. In another embodiment, the expression means a pH of 3.0. In another embodiment, the expression means a pH of 2.5. In another embodiment, the expression means a pH of 2.0. Each possible form represents a different embodiment of the present invention.

他の実施形態では、本発明は、生分解性インプラントであって、（ａ）当該インプラントの質量に対して１０〜６０質量％の量で存在する治療薬剤と、（ｂ）当該インプラントの質量に対して４０〜９０質量％の量で存在し、ＰＬＡ及び随意的にＰＧＡを含有し、前記ＰＬＡ：ＰＧＡのモル比が５０：５０〜１００：０であるポリマーとを含む生分解性インプラントを提供する。   In another embodiment, the present invention provides a biodegradable implant comprising: (a) a therapeutic agent present in an amount of 10-60% by weight relative to the weight of the implant; and (b) the weight of the implant. A biodegradable implant comprising a polymer present in an amount of 40 to 90% by weight, comprising PLA and optionally PGA, wherein the PLA: PGA molar ratio is 50:50 to 100: 0 To do.

他の実施形態では、本発明に係る方法及び組成物のインプラントは、滅菌インプラントである。他の実施形態では、前記インプラントは、滅菌する必要はない。他の実施形態では、前記インプラントは、実質的に無菌である。他の実施形態では、前記インプラントは滅菌されている。他の実施形態では、前記インプラントは無菌であるが、滅菌カバーを取り外して埋め込むまでの間に、微量の汚染物質が導入される場合がある。各可能な形態は、本発明の異なる実施形態に相当する。   In other embodiments, the implants of the methods and compositions according to the present invention are sterile implants. In other embodiments, the implant need not be sterilized. In another embodiment, the implant is substantially sterile. In another embodiment, the implant is sterilized. In other embodiments, the implant is sterile, but traces of contaminants may be introduced before the sterile cover is removed and implanted. Each possible form represents a different embodiment of the present invention.

ここで使用される「生分解性」という用語は、ある実施形態では、生物学的環境で分解される材料を意味する。他の実施形態では、「生分解性」は、生物学的環境で有限の半減期を有する材料を意味する。他の実施形態では、「生分解性」は、生物学的環境で測定可能な半減期を有する材料を意味する。他の実施形態では、「生分解性」は、生命有機体の内部で分解される材料を意味する。他の実施形態では、「生分解性」は、生命有機体の内部で有限の半減期を有する材料を意味する。他の実施形態では、「生分解性」は、生命有機体の内部で測定可能な半減期を有する材料を意味する。他の実施形態では、「生分解性」は、「生体内分解性」と同意味である。   As used herein, the term “biodegradable” refers, in one embodiment, to a material that is degraded in a biological environment. In another embodiment, “biodegradable” means a material that has a finite half-life in a biological environment. In another embodiment, “biodegradable” means a material that has a measurable half-life in a biological environment. In other embodiments, “biodegradable” refers to a material that degrades within a living organism. In another embodiment, “biodegradable” refers to a material that has a finite half-life within a living organism. In another embodiment, “biodegradable” refers to a material that has a measurable half-life inside a living organism. In other embodiments, “biodegradable” is synonymous with “biodegradable”.

ある実施形態では、前記半減期は、１ヵ月以下である。他の実施形態では、前記半減期は、２ヵ月以下である。他の実施形態では、前記半減期は、３ヵ月以下である。他の実施形態では、前記半減期は、４ヵ月以下である。他の実施形態では、前記半減期は、５ヵ月以下である。他の実施形態では、前記半減期は、６ヵ月以下である。他の実施形態では、前記半減期は、８ヵ月以下である。他の実施形態では、前記半減期は、１０ヵ月以下である。他の実施形態では、前記半減期は、１年以下である。他の実施形態では、前記半減期は、１．５年以下である。他の実施形態では、前記半減期は、２年以下である。他の実施形態では、前記半減期は、３年以下である。他の実施形態では、前記半減期は、４年以下である。他の実施形態では、前記半減期は、５年以下である。他の実施形態では、前記半減期は、７年以下である。他の実施形態では、前記半減期は、１０年以下である。各可能な形態は、本発明の異なる実施形態に相当する。   In one embodiment, the half-life is 1 month or less. In another embodiment, the half-life is 2 months or less. In another embodiment, the half-life is 3 months or less. In another embodiment, the half-life is 4 months or less. In another embodiment, the half-life is 5 months or less. In another embodiment, the half-life is 6 months or less. In another embodiment, the half-life is 8 months or less. In another embodiment, the half-life is 10 months or less. In another embodiment, the half-life is 1 year or less. In another embodiment, the half-life is 1.5 years or less. In another embodiment, the half-life is 2 years or less. In another embodiment, the half-life is 3 years or less. In another embodiment, the half-life is 4 years or less. In another embodiment, the half-life is 5 years or less. In another embodiment, the half-life is 7 years or less. In another embodiment, the half-life is 10 years or less. Each possible form represents a different embodiment of the present invention.

「ポリマー」は、ある実施形態では、個々の単位又はモノマーから成る高分子を意味する。他の実施形態では、前記ポリマーは、分岐ポリマーである。他の実施形態では、前記ポリマーは、線状ポリマーである。他の実施形態では、前記ポリマーは、架橋されたポリマーである。他の実施形態では、前記ポリマーは、当該技術分野で公知の他の種類のポリマーである。各可能な形態は、本発明の異なる実施形態に相当する。   “Polymer” refers, in one embodiment, to a macromolecule composed of individual units or monomers. In another embodiment, the polymer is a branched polymer. In another embodiment, the polymer is a linear polymer. In another embodiment, the polymer is a crosslinked polymer. In another embodiment, the polymer is another type of polymer known in the art. Each possible form represents a different embodiment of the present invention.

ＰＬＡポリマーはＰＬＡのモノマーのみを含むが、ＰＬＡ：ＰＧＡポリマーはＰＬＡ及びＰＧＡのモノマーを含む。ＰＬＡポリマー及びＰＬＡ：ＰＧＡポリマーの使用及び合成方法は、当該技術分野で公知であり、例えば「Macromol Biosci 5(1): 21-9, 2005(Fukushima K et al)」、「Macromol Biosci 15;4(3): 232-7, 2004(Saulnier B et al)」及び「J Colloid Interface Sci 27 1(2): 336-4 1, 2004(Park SJ et al)」に記載されている。各方法は、本発明の異なる実施形態に相当する。   PLA polymers contain only PLA monomers, whereas PLA: PGA polymers contain PLA and PGA monomers. Methods of using and synthesizing PLA polymers and PLA: PGA polymers are known in the art, such as “Macromol Biosci 5 (1): 21-9, 2005 (Fukushima K et al)”, “Macromol Biosci 15; 4 (3): 232-7, 2004 (Saulnier B et al) ”and“ J Colloid Interface Sci 27 1 (2): 336-4 1, 2004 (Park SJ et al) ”. Each method represents a different embodiment of the present invention.

ある実施形態では、本発明に係る方法及び組成物のインプラントは、棒状である。ここに記載されているように、本発明の結果は、リスペリドン及び他の薬剤の長期間の送達を提供するために、棒状のインプラント並びにディスク状のインプラントを使用できることを実証している。他の実施形態では、前記インプラントは、ディスク状である。他の実施形態では、前記インプラントは、円筒状である。他の実施形態では、前記インプラントは、シートである。他の実施形態では、前記インプラントは、生体組織（例えば、皮下組織）内に保持されるのに適切な任意の形状を有する。他の実施形態では、前記インプラントは、皮下腔内での構造的安定性に適切な任意の形状を有する。他の実施形態では、前記インプラントは、皮下腔内での耐性に適切な任意の形状を有する。他の実施形態では、前記インプラントは、当該技術分野で公知の任意の形状を有する。   In certain embodiments, the implants of the methods and compositions according to the invention are rod-shaped. As described herein, the results of the present invention demonstrate that rod-like and disc-like implants can be used to provide long-term delivery of risperidone and other drugs. In another embodiment, the implant is disc-shaped. In another embodiment, the implant is cylindrical. In another embodiment, the implant is a sheet. In other embodiments, the implant has any shape suitable to be retained in living tissue (eg, subcutaneous tissue). In other embodiments, the implant has any shape suitable for structural stability within the subcutaneous space. In other embodiments, the implant has any shape suitable for resistance in the subcutaneous space. In other embodiments, the implant has any shape known in the art.

「棒状」は、ある実施形態では、その断面が実質的に円形であり、その長さが前記断面の直径の少なくとも２倍である形状を意味する。他の実施形態では、前記断面の形状は、本発明の断面形状の他のいずれかである。他の実施形態では、前記長さは、少なくとも前記断面の直径と同程度である。他の実施形態では、前記長さは、前記断面の直径の１．１倍である。他の実施形態では、前記長さは、前記断面の直径の１．２倍である。他の実施形態では、前記長さは、前記断面の直径の１．３倍である。他の実施形態では、前記長さは、前記断面の直径の１．４倍である。他の実施形態では、前記長さは、前記断面の直径の１．５倍である。他の実施形態では、前記長さは、前記断面の直径の１．６倍である。他の実施形態では、前記長さは、前記断面の直径の１．７倍である。他の実施形態では、前記長さは、前記断面の直径の１．８倍である。他の実施形態では、前記長さは、前記断面の直径の１．９倍である。他の実施形態では、前記長さは、前記断面の直径の２．２倍である。他の実施形態では、前記長さは、前記断面の直径の２．５倍である。他の実施形態では、前記長さは、前記断面の直径の３倍である。他の実施形態では、前記長さは、前記断面の直径の４倍である。各可能な形態は、本発明の異なる実施形態に相当する。   “Bar-shaped” means in one embodiment a shape whose cross section is substantially circular and whose length is at least twice the diameter of said cross section. In another embodiment, the cross-sectional shape is any other cross-sectional shape of the present invention. In another embodiment, the length is at least as great as the diameter of the cross section. In another embodiment, the length is 1.1 times the diameter of the cross section. In another embodiment, the length is 1.2 times the diameter of the cross section. In another embodiment, the length is 1.3 times the cross-sectional diameter. In another embodiment, the length is 1.4 times the diameter of the cross section. In another embodiment, the length is 1.5 times the diameter of the cross section. In another embodiment, the length is 1.6 times the diameter of the cross section. In another embodiment, the length is 1.7 times the diameter of the cross section. In another embodiment, the length is 1.8 times the diameter of the cross section. In another embodiment, the length is 1.9 times the diameter of the cross section. In another embodiment, the length is 2.2 times the diameter of the cross section. In another embodiment, the length is 2.5 times the cross-sectional diameter. In another embodiment, the length is three times the cross-sectional diameter. In another embodiment, the length is four times the diameter of the cross section. Each possible form represents a different embodiment of the present invention.

「ディスク状」は、ある実施形態では、実質的に円形で平らな形状を意味する。他の実施形態では、前記形状は、長円形、正方形、長方形などである。厚さは、ある実施形態では、円形、長円形などの直径未満である。他の実施形態では、前記厚さは、前記形状の直径の０．９倍未満である。他の実施形態では、前記厚さは、前記直径の０．８倍未満である。他の実施形態では、前記厚さは、前記直径の０．７倍未満である。他の実施形態では、前記厚さは、前記直径の０．６倍未満である。他の実施形態では、前記厚さは、前記直径の０．５倍未満である。他の実施形態では、前記厚さは、前記直径の０．４倍未満である。他の実施形態では、前記厚さは、前記直径の０．３倍未満である。他の実施形態では、前記厚さは、前記直径の０．２倍未満である。他の実施形態では、前記厚さは、前記直径の０．１倍未満である。各可能な形態は、本発明の異なる実施形態に相当する。   “Disc-like” means, in one embodiment, a substantially circular and flat shape. In another embodiment, the shape is oval, square, rectangular or the like. In some embodiments, the thickness is less than a diameter, such as a circle, oval, etc. In another embodiment, the thickness is less than 0.9 times the diameter of the shape. In another embodiment, the thickness is less than 0.8 times the diameter. In another embodiment, the thickness is less than 0.7 times the diameter. In another embodiment, the thickness is less than 0.6 times the diameter. In another embodiment, the thickness is less than 0.5 times the diameter. In another embodiment, the thickness is less than 0.4 times the diameter. In another embodiment, the thickness is less than 0.3 times the diameter. In another embodiment, the thickness is less than 0.2 times the diameter. In another embodiment, the thickness is less than 0.1 times the diameter. Each possible form represents a different embodiment of the present invention.

ある実施形態では、ここに記載した棒状、ディスク状、円筒状は、実質的に円形の断面形状を有する。他の実施形態では、前記断面の形状は楕円形である。他の実施形態では、前記楕円形は、その周縁が円形である必要はない。他の実施形態では、前記断面形状は、図１６に示した形状のいずれかである。他の実施形態では、前記断面形状は、当該技術分野で公知の他の形状である。本発明では、インプラントからの薬剤の放出速度がインプラントの表面積に比例することが示されている。したがって、ある実施形態では、表面積を一定に保つことにより放出速度を変更することなく、所望の性質を付与するためにインプラントの形状を改変することができる。また、本発明では、インプラントからの薬剤の放出期間は、インプラントのＳＡ：Ｖの比に比例することが示されている。したがって、ある実施形態では、ＳＡ：Ｖの比を一定に保つことにより放出期間を変更することなく、所望の性質を付与するためにインプラントの形状を改変することができる。各形状は、本発明の異なる実施形態に相当する。   In some embodiments, the rod, disk, and cylinder described herein have a substantially circular cross-sectional shape. In another embodiment, the cross-sectional shape is elliptical. In another embodiment, the ellipse need not have a circular periphery. In another embodiment, the cross-sectional shape is any of the shapes shown in FIG. In another embodiment, the cross-sectional shape is another shape known in the art. In the present invention, it has been shown that the rate of drug release from the implant is proportional to the surface area of the implant. Thus, in certain embodiments, the shape of the implant can be modified to impart desired properties without changing the release rate by keeping the surface area constant. The present invention also shows that the duration of drug release from the implant is proportional to the SA: V ratio of the implant. Thus, in certain embodiments, the shape of the implant can be modified to impart desired properties without changing the release period by keeping the SA: V ratio constant. Each shape represents a different embodiment of the present invention.

「実質的に円形」は、他の実施形態では、いずれの断面においても長径が短径の１５０％未満である円又は円様形状を意味する。他の実施形態では、いずれの断面においても長径は短径の１４５％未満である。他の実施形態では、前記割合は、１４０％である。他の実施形態では、前記割合は、１３５％である。他の実施形態では、前記割合は、１３０％である。他の実施形態では、前記割合は、１２５％である。他の実施形態では、前記割合は、１２０％である。他の実施形態では、前記割合は、１１５％である。他の実施形態では、前記割合は、１１０％である。他の実施形態では、前記割合は、１０５％である。   “Substantially circular” means, in other embodiments, a circle or circle-like shape with the major axis being less than 150% of the minor axis in any cross section. In other embodiments, the major axis is less than 145% of the minor axis in any cross section. In another embodiment, the ratio is 140%. In another embodiment, the ratio is 135%. In another embodiment, the ratio is 130%. In another embodiment, the ratio is 125%. In another embodiment, the ratio is 120%. In another embodiment, the ratio is 115%. In another embodiment, the ratio is 110%. In another embodiment, the ratio is 105%.

他の実施形態では、前記最長径は、前記最短径の１５０％以下である。他の実施形態では、前記最長径は、前記最短径の１４５％以下である。他の実施形態では、前記最長径は、前記最短径の１４０％以下である。他の実施形態では、前記最長径は、前記最短径の１３５％以下である。他の実施形態では、前記最長径は、前記最短径の１３０％以下である。他の実施形態では、前記最長径は、前記最短径の１２５％以下である。他の実施形態では、前記最長径は、前記最短径の１２０％以下である。他の実施形態では、前記最長径は、前記最短径の１１５％以下である。他の実施形態では、前記最長径は、前記最短径の１１０％以下である。他の実施形態では、前記最長径は、前記最短径の１０５％以下である。   In another embodiment, the longest diameter is 150% or less of the shortest diameter. In another embodiment, the longest diameter is 145% or less of the shortest diameter. In another embodiment, the longest diameter is 140% or less of the shortest diameter. In another embodiment, the longest diameter is 135% or less of the shortest diameter. In another embodiment, the longest diameter is 130% or less of the shortest diameter. In another embodiment, the longest diameter is 125% or less of the shortest diameter. In another embodiment, the longest diameter is 120% or less of the shortest diameter. In another embodiment, the longest diameter is 115% or less of the shortest diameter. In another embodiment, the longest diameter is 110% or less of the shortest diameter. In another embodiment, the longest diameter is 105% or less of the shortest diameter.

他の実施形態では、最長径の最短径に対する比は、実質的に円形な形状と両立する他の比である。他の実施形態では、前記割合は、実質的に円形な形状と両立する他の割合である。各可能な形態は、本発明の異なる実施形態に相当する。   In other embodiments, the ratio of the longest diameter to the shortest diameter is another ratio that is compatible with a substantially circular shape. In another embodiment, the ratio is another ratio that is compatible with a substantially circular shape. Each possible form represents a different embodiment of the present invention.

他の実施形態では、前記断面積は、本発明の棒状、ディスク状及びシリンダー状のインプラントの長さに渡って実質的に一定である。他の実施形態では、前記断面積は一定ではない。他の実施形態では、前記断面寸法は、本発明に係る棒状、ディスク状、及びシリンダー状のインプラントの長さに渡って実質的に一定である。他の実施形態では、前記断面寸法は一定ではない。各可能な形態は、本発明の異なる実施形態に相当する。   In another embodiment, the cross-sectional area is substantially constant over the length of the rod, disc and cylinder implants of the present invention. In another embodiment, the cross-sectional area is not constant. In another embodiment, the cross-sectional dimension is substantially constant over the length of the rod-like, disc-like and cylindrical implants according to the invention. In another embodiment, the cross-sectional dimension is not constant. Each possible form represents a different embodiment of the present invention.

他の実施形態では、本発明に係るインプラントの断面形状は、長方形である。他の実施形態では、前記断面形状は正方形である。他の実施形態では、前記断面形状は、当該技術分野で公知の他の形状である。   In another embodiment, the cross-sectional shape of the implant according to the present invention is rectangular. In another embodiment, the cross-sectional shape is a square. In another embodiment, the cross-sectional shape is another shape known in the art.

他の実施形態では、インプラントは、一体型である。他の実施形態では、インプラントは、互いに融合させた複数個（１０個以下）の構成要素から成る。他の実施形態では、前記構成要素は、互いに連結している。各可能な形態は、本発明の異なる実施形態に相当する。   In other embodiments, the implant is monolithic. In other embodiments, the implant consists of multiple (less than 10) components fused together. In another embodiment, the components are connected to each other. Each possible form represents a different embodiment of the present invention.

上記した全体形状及び断面形状のそれぞれは、本発明の異なる実施形態に相当する。   Each of the above-described overall shape and cross-sectional shape corresponds to a different embodiment of the present invention.

インプラントの挿入方法は、当該技術分野では公知である。ある実施形態では、インプラントは、「トロカール」と呼ばれる手術器具を使用した最小の侵襲性の処置により挿入される。他の実施形態では、前記インプラントは、ノルプラント（Townsend S "Insertion and removal of Norplant" Netw Fr 6: 8-9, 1991）に使用されるのと同様の処置又は器具セット（トロカール及び栓子）を使用して挿入される。他の実施形態では、棒状のインプラントは、挿入が容易である、及び挿入後の不快感がないという利点を有する（図１５）。他の実施形態では、棒状のインプラントは、インプラントの挿入に必要とする切開が小さいという利点を有する（例えば、様々な実施形態では、約２ｍｍ、３ｍｍ、４ｍｍ、５ｍｍ、６ｍｍ、又は７ｍｍである）。他の実施形態では、このインプラントは、外来患者に埋め込むことができるという利点を有する。前記切開部位は、他の実施形態では、一重縫合又はステリストリップ（steristrip）で閉じられる（図１５）。他の実施形態では、前記インプラントは、当該技術分野で公知の他の外科方法によって挿入される。各方法は、本発明の異なる実施形態に相当する。   Implant insertion methods are known in the art. In certain embodiments, the implant is inserted by a minimally invasive procedure using a surgical instrument called a “trocar”. In another embodiment, the implant is a treatment or instrument set (trocar and obturator) similar to that used in Norplant (Townsend S "Insertion and removal of Norplant" Netw Fr 6: 8-9, 1991). Inserted using. In other embodiments, the rod-like implant has the advantage of being easy to insert and having no discomfort after insertion (FIG. 15). In other embodiments, the rod-like implant has the advantage of requiring a small incision to insert the implant (eg, in various embodiments, it is about 2 mm, 3 mm, 4 mm, 5 mm, 6 mm, or 7 mm). . In other embodiments, the implant has the advantage that it can be implanted in an outpatient. The incision site is closed with a single suture or steristrip in other embodiments (FIG. 15). In another embodiment, the implant is inserted by other surgical methods known in the art. Each method represents a different embodiment of the present invention.

他の実施形態では、本発明に係るインプラントは、患者が数週間ごとに注射を受ける必要がないので、患者の薬剤服用順守が増加するという利点を有する。他の実施形態では、前記インプラントは、患者の自律性が高まるという利点を有する。他の実施形態では、このインプラントは、投与部位における不快感がないという利点を有する。   In another embodiment, the implant according to the invention has the advantage that patient compliance is increased as the patient does not have to be injected every few weeks. In another embodiment, the implant has the advantage of increased patient autonomy. In other embodiments, the implant has the advantage of no discomfort at the site of administration.

他の実施形態では、本発明に係るインプラントは、送達期間中における体温下で安定するという利点を有する。   In another embodiment, the implant according to the invention has the advantage of being stable at body temperature during the delivery period.

他の実施形態では、前記インプラントは、完全に浸食されるので、残留物質を取り出しする必要がないという利点を有する。ある実施形態では、前記侵食は、主に表面侵食である。他の実施形態では、前記侵食は、主にバルク侵食である。他の実施形態では、前記侵食は、相当量の表面侵食及びバルク侵食の組み合わせである。各可能な形態は、本発明の異なる実施形態に相当する。   In another embodiment, the implant is completely eroded and has the advantage that no residual material needs to be removed. In one embodiment, the erosion is primarily surface erosion. In another embodiment, the erosion is primarily bulk erosion. In another embodiment, the erosion is a combination of a significant amount of surface erosion and bulk erosion. Each possible form represents a different embodiment of the present invention.

他の実施形態では、本発明に係る方法及び組成物のインプラントは、容易にその設置場所を特定し、必要に応じて取り出すために、繋留される（図２）。ここに記載されているように、この取り出し方法は、マウス及びラットにおいて成功裏に試験された。他の実施形態では、インプラントを触診した後に小さい切開を形成し、鉗子を使用してインプラントの残留物質を取り出す。   In other embodiments, the implants of the methods and compositions according to the present invention are tethered for easy location and removal as needed (FIG. 2). As described herein, this removal method has been successfully tested in mice and rats. In other embodiments, a small incision is made after palpation of the implant and the residual material of the implant is removed using forceps.

他の実施形態では、前記インプラントは、取り出し可能である。「取り出し可能」は、ある実施形態では、前記インプラントを外科的手段又は他の手段によって取り出せることを意味する。他の実施形態では、「取り出し可能」は、前記インプラントの残存物を取り出せることを意味する。他の実施形態では、「取り出し可能」は、前記インプラントの残存物の大部分を取り出せることを意味する。ある実施形態では、前記インプラントは、インプラント内の薬剤に対する有害反応が原因で取り出される。他の実施形態では、前記インプラントは、医師の決断によって取り出される。他の実施形態では、前記インプラントは、患者の決断によって取り出される。他の実施形態では、前記インプラントは、薬剤の過剰摂取が原因で取り出される。他の実施形態では、前記インプラントは、一連の治療の中止が望ましい他の理由によって取り出される。ここで説明するように（図１５）、本発明に係るインプラントは、取り出しが容易であり、薬剤送達期間を通じて凝集を維持している。他の実施形態では、前記インプラントは、薬剤送達期間を通じて取り出し可能である。他の実施形態では、前記インプラントは、検出可能な薬剤送達期間中を通じて取り出し可能である。他の実施形態では、前記インプラントは、薬剤送達期間を通じて容易に取り出し可能である。他の実施形態では、前記インプラントは、検出可能な薬剤送達期間を通じて容易に取り出し可能である。他の実施形態では、前記インプラントは、薬剤送達期間を通じて凝集している。他の実施形態では、前記インプラントは、検出可能な薬剤送達期間を通じて凝集している。各可能な形態は、本発明の異なる実施形態に相当する。   In another embodiment, the implant is removable. “Removable” means in one embodiment that the implant can be removed by surgical or other means. In another embodiment, “removable” means that the remainder of the implant can be removed. In another embodiment, “removable” means that the majority of the remaining implant can be removed. In certain embodiments, the implant is removed due to an adverse reaction to a drug within the implant. In another embodiment, the implant is removed at the physician's discretion. In another embodiment, the implant is removed by patient decision. In another embodiment, the implant is removed due to drug overdose. In other embodiments, the implant is removed for other reasons where it is desirable to discontinue a series of treatments. As described herein (FIG. 15), the implant according to the present invention is easy to remove and maintains aggregation throughout the drug delivery period. In another embodiment, the implant is removable throughout the drug delivery period. In other embodiments, the implant is removable throughout a detectable drug delivery period. In other embodiments, the implant is easily removable throughout the drug delivery period. In other embodiments, the implant is easily removable through a detectable drug delivery period. In another embodiment, the implant is agglomerated throughout the drug delivery period. In another embodiment, the implant is agglomerated throughout the detectable drug delivery period. Each possible form represents a different embodiment of the present invention.

「容易に取り出し可能」は、他の実施形態では、鉗子又は同様の器具を使用して、取り出せる能力を意味する。他の実施形態では、前記表現は、強い吸引力を用いずに取り出せる能力を意味する。他の実施形態では、前記表現は、周囲組織を取り出す必要がなく、取り出せる能力を意味する。各可能な形態は、本発明の異なる実施形態に相当する。   “Easy to remove” means, in other embodiments, the ability to be removed using forceps or similar instruments. In another embodiment, the expression refers to the ability to be removed without the use of strong suction. In another embodiment, the expression means the ability to remove the surrounding tissue without having to remove it. Each possible form represents a different embodiment of the present invention.

他の実施形態では、本発明に係るインプラントは、ポリマーが構成要素モノマーに分解されるときに内部ｐＨ環境が低下するという利点を示す。他の実施形態では、前記した分解に伴うｐＨ低下は、中性ｐＨでは不溶性（そのため、前記インプラント内にロックされている）でありｐＨが低下すると溶解度が増加する薬剤及び活性物質の時間依存性放出を増大させる。他の実施形態では、前記インプラントにおいて、低ｐＨで薬剤の溶解度が増加したときに、薬剤放出が増大する。他の実施形態では、前記インプラントにおいて、酸性ｐＫａのときに、薬剤放出が増大する。他の実施形態では、前記時間依存性放出が増大すると、化合物の体循環への放出が増加する。   In other embodiments, implants according to the present invention exhibit the advantage that the internal pH environment is reduced when the polymer is degraded to component monomers. In other embodiments, the pH reduction associated with the degradation described above is insoluble at neutral pH (and thus locked in the implant), and the time dependence of drugs and actives that increase solubility as pH decreases. Increase release. In another embodiment, drug release increases in the implant when drug solubility increases at low pH. In another embodiment, drug release is increased in the implant when at acidic pKa. In another embodiment, increasing the time-dependent release increases the release of the compound into the systemic circulation.

他の実施形態では、ｐＨ依存溶解度を有する前記薬剤は、ハロペリドールである。他の実施形態では、ｐＨ依存溶解度を有する前記薬剤は、リスペリドンである。他の実施形態では、ｐＨ依存溶解度を有する前記薬剤は、当該技術分野で公知の薬剤である。各可能な形態は、本発明の異なる実施形態に相当する。   In another embodiment, the agent having pH dependent solubility is haloperidol. In another embodiment, the agent having pH dependent solubility is risperidone. In another embodiment, the drug having pH dependent solubility is a drug known in the art. Each possible form represents a different embodiment of the present invention.

他の実施形態では、分解に伴いｐＨが低下すると、ポリマーの時間に対しての分解速度が増加する。他の実施形態では、前記した分解に伴うｐＨ低下は、結果的にポリマーの分解の自己触媒をもたらす。各可能な形態は、本発明の異なる実施形態に相当する。   In other embodiments, as the pH decreases with degradation, the degradation rate of the polymer over time increases. In other embodiments, the pH reduction associated with the degradation described above results in autocatalysis of polymer degradation. Each possible form represents a different embodiment of the present invention.

他の実施形態では、本発明に係るインプラントは、分解に伴いｐＨが低下するという利点を示す。この利点は、少量の投与形態（例えば、微小粒子）では観察されない。   In another embodiment, the implant according to the invention exhibits the advantage that the pH decreases with degradation. This advantage is not observed with small dosage forms (eg, microparticles).

他の実施形態では、本発明に係る方法及び組成物で使用されるポリマーは、ＰＬＡを含むが、ＰＧＡは含まない。他の実施形態では、前記ポリマーは、ＰＬＡとＰＧＡとを含む。他の実施形態では、前記ポリマーは、ＰＬＡのみから成る。他の実施形態では、前記ポリマーは、ＰＬＡとＰＧＡとから成る。各可能な形態は、本発明の異なる実施形態に相当する。   In other embodiments, the polymers used in the methods and compositions according to the present invention comprise PLA, but not PGA. In another embodiment, the polymer comprises PLA and PGA. In another embodiment, the polymer consists solely of PLA. In another embodiment, the polymer consists of PLA and PGA. Each possible form represents a different embodiment of the present invention.

他の実施形態では、本発明に係る方法及び組成物のインプラントの薬剤搭載量は、３０〜６０％である。ここで説明する（実施例７）ように、本発明の結果は、生分解性インプラントの薬剤搭載量における特定の範囲の有効性を実証している。「薬剤搭載量（drug load）」は、ある実施形態では、インプラント内の薬剤の質量パーセントを意味する。他の実施形態では、「薬剤搭載量」は、前記薬剤の重量パーセントを意味する。他の実施形態では、例えば、前記治療薬剤及び前記ポリマー以外の他の物質が前記インプラント内に存在する場合は、薬剤搭載量は前記他の物質のことを考慮せずに計算される。各可能な形態は、本発明の異なる実施形態に相当する。   In another embodiment, the drug loading of the implant of the methods and compositions according to the invention is 30-60%. As described herein (Example 7), the results of the present invention demonstrate a certain range of effectiveness in drug loading of biodegradable implants. “Drug load” refers, in one embodiment, to the weight percent of drug in the implant. In another embodiment, “drug load” means the weight percent of the drug. In other embodiments, for example, if other substances than the therapeutic drug and the polymer are present in the implant, the drug loading is calculated without taking into account the other substances. Each possible form represents a different embodiment of the present invention.

他の実施形態では、前記薬剤搭載量は、約４０〜５０％である。他の実施形態では、前記薬剤搭載量は、１〜５％である。他の実施形態では、前記薬剤搭載量は、２〜５％である。他の実施形態では、前記薬剤搭載量は、５〜１０％である。他の実施形態では、前記薬剤搭載量は、１０〜１５％である。他の実施形態では、前記薬剤搭載量は、１５〜２０％である。他の実施形態では、前記薬剤搭載量は、２０〜２５％である。他の実施形態では、前記薬剤搭載量は、２５〜３０％である。他の実施形態では、前記薬剤搭載量は、３０〜３５％である。他の実施形態では、前記薬剤搭載量は、３５〜４０％である。他の実施形態では、前記薬剤搭載量は、４０〜４５％である。他の実施形態では、前記薬剤搭載量は、４５〜５０％である。他の実施形態では、前記薬剤搭載量は、５０〜５５％である。他の実施形態では、前記薬剤搭載量は、５５〜６０％である。他の実施形態では、前記薬剤搭載量は、６０〜６５％である。他の実施形態では、前記薬剤搭載量は、６５〜７０％である。他の実施形態では、前記薬剤搭載量は、７０〜７５％である。他の実施形態では、前記薬剤搭載量は、７５〜８０％である。他の実施形態では、前記薬剤搭載量は、８０〜８５％である。他の実施形態では、前記薬剤搭載量は、８５〜９０％である。他の実施形態では、前記薬剤搭載量は、９０〜９５％である。他の実施形態では、前記薬剤搭載量は、９５〜９９％である。他の実施形態では、前記薬剤搭載量は、５〜１５％である。他の実施形態では、前記薬剤搭載量は、１０〜２０％である。他の実施形態では、前記薬剤搭載量は、１５〜２５％である。他の実施形態では、前記薬剤搭載量は、２０〜３０％である。他の実施形態では、前記薬剤搭載量は、２５〜３５％である。他の実施形態では、前記薬剤搭載量は、３０〜４０％である。他の実施形態では、前記薬剤搭載量は、３５〜４５％である。他の実施形態では、前記薬剤搭載量は、４５〜５５％である。他の実施形態では、前記薬剤搭載量は、５０〜６０％である。他の実施形態では、前記薬剤搭載量は、５５〜６５％である。他の実施形態では、前記薬剤搭載量は、６０〜７０％である。他の実施形態では、前記薬剤搭載量は、７０〜８０％である。他の実施形態では、前記薬剤搭載量は、８０〜９０％である。他の実施形態では、前記薬剤搭載量は、９０〜９９％である。他の実施形態では、前記薬剤搭載量は、５〜２０％である。他の実施形態では、前記薬剤搭載量は、１０〜２５％である。他の実施形態では、前記薬剤搭載量は、１５〜３０％である。他の実施形態では、前記薬剤搭載量は、２０〜３５％である。他の実施形態では、前記薬剤搭載量は、２５〜４０％である。他の実施形態では、前記薬剤搭載量は、３０〜４５％である。他の実施形態では、前記薬剤搭載量は、３５〜５０％である。他の実施形態では、前記薬剤搭載量は、４０〜５５％である。他の実施形態では、前記薬剤搭載量は、４５〜６０％である。他の実施形態では、前記薬剤搭載量は、５０〜６５％である。他の実施形態では、前記薬剤搭載量は、５５〜７０％である。他の実施形態では、前記薬剤搭載量は、５〜２５％である。他の実施形態では、前記薬剤搭載量は、１０〜３０％である。他の実施形態では、前記薬剤搭載量は、１５〜３５％である。他の実施形態では、前記薬剤搭載量は、２０〜４０％である。他の実施形態では、前記薬剤搭載量は、２５〜４５％である。他の実施形態では、前記薬剤搭載量は、３０〜５０％である。他の実施形態では、前記薬剤搭載量は、３５〜５５％である。他の実施形態では、前記薬剤搭載量は、４０〜６０％である。他の実施形態では、前記薬剤搭載量は、４５〜６５％である。他の実施形態では、前記薬剤搭載量は、５０〜７０％である。   In another embodiment, the drug load is about 40-50%. In another embodiment, the drug load is 1-5%. In another embodiment, the drug load is 2-5%. In another embodiment, the drug load is 5-10%. In another embodiment, the drug load is 10-15%. In another embodiment, the drug load is 15-20%. In another embodiment, the drug load is 20-25%. In another embodiment, the drug load is 25-30%. In another embodiment, the drug load is 30-35%. In another embodiment, the drug load is 35-40%. In another embodiment, the drug load is 40-45%. In another embodiment, the drug load is 45-50%. In another embodiment, the drug load is 50-55%. In another embodiment, the drug load is 55-60%. In another embodiment, the drug load is 60-65%. In another embodiment, the drug load is 65-70%. In another embodiment, the drug load is 70-75%. In another embodiment, the drug load is 75-80%. In another embodiment, the drug load is 80-85%. In another embodiment, the drug load is 85-90%. In another embodiment, the drug load is 90-95%. In another embodiment, the drug load is 95-99%. In another embodiment, the drug load is 5-15%. In another embodiment, the drug load is 10-20%. In another embodiment, the drug load is 15-25%. In another embodiment, the drug load is 20-30%. In another embodiment, the drug load is 25-35%. In another embodiment, the drug load is 30-40%. In another embodiment, the drug load is 35-45%. In another embodiment, the drug load is 45-55%. In another embodiment, the drug load is 50-60%. In another embodiment, the drug load is 55-65%. In another embodiment, the drug load is 60-70%. In another embodiment, the drug load is 70-80%. In another embodiment, the drug load is 80-90%. In another embodiment, the drug load is 90-99%. In another embodiment, the drug load is 5-20%. In another embodiment, the drug load is 10-25%. In another embodiment, the drug load is 15-30%. In another embodiment, the drug load is 20-35%. In another embodiment, the drug load is 25-40%. In another embodiment, the drug load is 30-45%. In another embodiment, the drug load is 35-50%. In another embodiment, the drug load is 40-55%. In another embodiment, the drug load is 45-60%. In another embodiment, the drug load is 50-65%. In another embodiment, the drug load is 55-70%. In another embodiment, the drug load is 5-25%. In another embodiment, the drug load is 10-30%. In another embodiment, the drug load is 15-35%. In another embodiment, the drug load is 20-40%. In another embodiment, the drug load is 25-45%. In another embodiment, the drug load is 30-50%. In another embodiment, the drug load is 35-55%. In another embodiment, the drug load is 40-60%. In another embodiment, the drug load is 45-65%. In another embodiment, the drug load is 50-70%.

他の実施形態では、前記薬剤搭載量は、２％である。他の実施形態では、前記薬剤搭載量は、３％である。他の実施形態では、前記薬剤搭載量は、５％である。他の実施形態では、前記薬剤搭載量は、６％である。他の実施形態では、前記薬剤搭載量は、８％である。他の実施形態では、前記薬剤搭載量は、１０％である。他の実施形態では、前記薬剤搭載量は、１２％である。他の実施形態では、前記薬剤搭載量は、１４％である。他の実施形態では、前記薬剤搭載量は、１６％である。他の実施形態では、前記薬剤搭載量は、１８％である。他の実施形態では、前記薬剤搭載量は、２０％である。他の実施形態では、前記薬剤搭載量は、２２％である。他の実施形態では、前記薬剤搭載量は、２４％である。他の実施形態では、前記薬剤搭載量は、２６％である。他の実施形態では、前記薬剤搭載量は、２８％である。他の実施形態では、前記薬剤搭載量は、３０％である。他の実施形態では、前記薬剤搭載量は、３２％である。他の実施形態では、前記薬剤搭載量は、３４％である。他の実施形態では、前記薬剤搭載量は、３６％である。他の実施形態では、前記薬剤搭載量は、３８％である。他の実施形態では、前記薬剤搭載量は、４０％である。他の実施形態では、前記薬剤搭載量は、４２％である。他の実施形態では、前記薬剤搭載量は、４４％である。他の実施形態では、前記薬剤搭載量は、４６％である。他の実施形態では、前記薬剤搭載量は、４８％である。他の実施形態では、前記薬剤搭載量は、５０％である。他の実施形態では、前記薬剤搭載量は、５２％である。他の実施形態では、前記薬剤搭載量は、５４％である。他の実施形態では、前記薬剤搭載量は、５６％である。他の実施形態では、前記薬剤搭載量は、５８％である。他の実施形態では、前記薬剤搭載量は、６０％である。他の実施形態では、前記薬剤搭載量は、６５％である。他の実施形態では、前記薬剤搭載量は、７０％である。各薬剤搭載量は、本発明の異なる実施形態に相当する。   In another embodiment, the drug load is 2%. In another embodiment, the drug load is 3%. In another embodiment, the drug load is 5%. In another embodiment, the drug load is 6%. In another embodiment, the drug load is 8%. In another embodiment, the drug load is 10%. In another embodiment, the drug load is 12%. In another embodiment, the drug load is 14%. In another embodiment, the drug load is 16%. In another embodiment, the drug load is 18%. In another embodiment, the drug load is 20%. In another embodiment, the drug load is 22%. In another embodiment, the drug load is 24%. In another embodiment, the drug load is 26%. In another embodiment, the drug load is 28%. In another embodiment, the drug load is 30%. In another embodiment, the drug load is 32%. In another embodiment, the drug load is 34%. In another embodiment, the drug load is 36%. In another embodiment, the drug load is 38%. In another embodiment, the drug load is 40%. In another embodiment, the drug load is 42%. In another embodiment, the drug load is 44%. In another embodiment, the drug load is 46%. In another embodiment, the drug load is 48%. In another embodiment, the drug load is 50%. In another embodiment, the drug load is 52%. In another embodiment, the drug load is 54%. In another embodiment, the drug load is 56%. In another embodiment, the drug load is 58%. In another embodiment, the drug load is 60%. In another embodiment, the drug load is 65%. In another embodiment, the drug load is 70%. Each drug loading corresponds to a different embodiment of the present invention.

本発明に係る方法及び組成物を説明するのに使用された数値範囲及び他の範囲は、境界値を包含することを理解されたい。前記範囲内の数値又は数値の組み合わせのそれぞれは、本発明の異なる実施形態に相当する。   It should be understood that the numerical ranges and other ranges used to describe the methods and compositions according to the present invention include boundary values. Each numerical value or combination of numerical values within the range corresponds to a different embodiment of the present invention.

「治療薬剤」は、ある実施形態では、対象に投与したときに任意の種類の治療効果又は有益な効果を示す、任意の薬剤又は化合物である。他の実施形態では、本発明に係る方法及び組成物のインプラント内に含有されている前記治療薬剤は、リスペリドンである。他の実施形態では、前記治療薬剤は、９−ＯＨリスペリドンである。他の実施形態では、前記治療薬剤は、チオチキセンである。他の実施形態では、前記治療薬剤は、ハロペリドールである。他の実施形態では、前記治療薬剤は、ヒドロクロロチアジド（ＨＣＴＺ）である。他の実施形態では、前記治療薬剤は、コルチコステロンである。他の実施形態では、前記治療薬剤は、イブプロフェンである。他の実施形態では、前記治療薬剤は、アスピリンである。他の実施形態では、前記治療薬剤は、ピモジド（pimozide）である。他の実施形態では、前記治療薬剤は、アリピプラゾール（aripiprazole）である。他の実施形態では、前記治療薬剤は、オランザピン（olanzapine）である。他の実施形態では、前記治療薬剤は、ドネペジル（donepezil）である。他の実施形態では、前記治療薬剤は、当該技術分野で公知の他の治療薬剤である。   A “therapeutic agent”, in certain embodiments, is any agent or compound that exhibits any type of therapeutic or beneficial effect when administered to a subject. In another embodiment, the therapeutic agent contained within the implant of the methods and compositions according to the invention is risperidone. In another embodiment, the therapeutic agent is 9-OH risperidone. In another embodiment, the therapeutic agent is thiothixene. In another embodiment, the therapeutic agent is haloperidol. In another embodiment, the therapeutic agent is hydrochlorothiazide (HCTZ). In another embodiment, the therapeutic agent is corticosterone. In another embodiment, the therapeutic agent is ibuprofen. In another embodiment, the therapeutic agent is aspirin. In another embodiment, the therapeutic agent is pimozide. In another embodiment, the therapeutic agent is aripiprazole. In another embodiment, the therapeutic agent is olanzapine. In another embodiment, the therapeutic agent is donepezil. In another embodiment, the therapeutic agent is another therapeutic agent known in the art.

ＰＬＡポリマー及びＰＬＡ：ＰＧＡポリマーは、ある実施形態では、前記ポリマーに組み込む前に、前記薬剤を化学的に改変する必要がないという利点を示す。前記薬剤は、ポリマーマトリックスに物理的に混入するだけでよい。したがって、様々な治療薬剤を組み込むことができる。   PLA polymers and PLA: PGA polymers exhibit the advantage that in certain embodiments, the drug does not need to be chemically modified prior to incorporation into the polymer. The drug need only be physically mixed into the polymer matrix. Accordingly, various therapeutic agents can be incorporated.

他の実施形態では、前記治療薬剤は、ドーパミン作用剤である。他の実施形態では、前記ドーパミン作用剤は、アゴニストである。他の実施形態では、前記ドーパミン作用剤は、アンタゴニストである。他の実施形態では、前記ドーパミン作用剤は、半アゴニストである。ある実施形態では、前記ドーパミン作用剤は、モノアミン再取り込み阻害剤である。ある実施形態では、前記ドーパミン作用剤は、モノアミン取り込み促進剤である。   In another embodiment, the therapeutic agent is a dopaminergic agent. In another embodiment, the dopaminergic agent is an agonist. In another embodiment, the dopaminergic agent is an antagonist. In another embodiment, the dopaminergic agent is a semi-agonist. In one embodiment, the dopaminergic agent is a monoamine reuptake inhibitor. In one embodiment, the dopaminergic agent is a monoamine uptake promoter.

別の実施形態では、前記治療薬剤は、次の薬剤の１つである、又は次の薬剤分類の１つに属するものである。降圧剤、抗うつ剤、抗不安剤、抗凝固剤、抗けいれん剤、血糖降下剤、充血除去剤、抗ヒスタミン剤、鎮咳剤、抗炎症剤、抗精神病剤、向知性剤、コレステロール降下剤、抗肥満剤、自己免疫疾患治療剤、性的不能治療剤、抗菌剤及び抗真菌剤、催眠剤、抗パーキンソン病剤、抗生物質、抗ウイルス剤、抗新生物剤、鎮静剤、栄養剤、βブロッカー、吐剤、抗吐剤、利尿剤、抗凝血剤、強心剤、アンドロゲン、コルチコイド、同化剤、成長ホルモン分泌促進剤、抗感染症剤、冠血管拡張剤、炭酸脱水酵素阻害剤、抗原虫剤、胃腸剤、セロトニン拮抗剤、麻酔剤、血糖降下剤、抗アルツハイマー病剤、抗潰瘍剤、抗血小板剤、グリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤、及びホスホジエステラーゼ阻害剤。   In another embodiment, the therapeutic drug is one of the following drugs or belongs to one of the following drug classes. Antihypertensive agent, antidepressant agent, anxiolytic agent, anticoagulant agent, anticonvulsant agent, hypoglycemic agent, decongestant, antihistamine agent, antitussive agent, anti-inflammatory agent, antipsychotic agent, nootropic agent, cholesterol lowering agent, antiobesity agent , Autoimmune disease treatment, sexual disability treatment, antibacterial and antifungal, hypnotic, antiparkinsonian, antibiotic, antiviral, anti-neoplastic, sedative, nutrition, beta blocker, vomiting Antiemetic, diuretic, anticoagulant, cardiotonic, androgen, corticoid, anabolic agent, growth hormone secretagogue, antiinfective agent, coronary vasodilator, carbonic anhydrase inhibitor, antiprotozoal agent, gastrointestinal agent, Serotonin antagonists, anesthetics, hypoglycemic agents, anti-Alzheimer's disease agents, anti-ulcer agents, antiplatelet agents, glycogen phosphorylase inhibitors, and phosphodiesterase inhibitors.

別の実施形態では、前記治療薬剤は、次の薬剤の１つである。クロルプロパミド、フルコナゾール、アトルバスタチン・カルシウム、塩酸ヒドロキシジン、塩酸ドキセピン、ベシル酸アムロジピン、ピロキシカム、セリコキシブ、バルジコキシブ、カルベニシリンインダニルナトリウム、塩酸バカンピシリン、トロレアンドマイシン、及びドキシサイクリンハイクレート。   In another embodiment, the therapeutic agent is one of the following agents. Chlorpropamide, fluconazole, atorvastatin calcium, hydroxyzine hydrochloride, doxepin hydrochloride, amlodipine besylate, piroxicam, sericoxib, baldicoxib, carbenicillin indanyl sodium, bacampicillin hydrochloride, troleandomycin, and doxycycline hydrate.

別の実施形態では、治療薬剤は、次の薬剤の１つである、又は次の薬剤分類の１つに属するものである。白金化合物（例えば、スピロプラチン、シスプラチン、及びカルボプラチン）、メトトレキサート、フルオロウラシル、アドリアマイシン、マイトマイシン、アンサミトシン、ブレオマイシン、シトシンアラビノシド、アラビノシルアデニン、メルカプトポリリシン、ビンクリスチン、ブスルファン、クロラムブシル、メルファラン（例えば、ＰＡＭ、Ｌ−ＰＡＭ又はフェニルアラニンマスタード）、メルカプトプリン、ミトタン、塩酸プロカルバジン・ダクチノマイシン（アクチノマイシンＤ）、塩酸ダウノルビシン、塩酸ドキソルビシン、パクリタキセル及び他のタキセン、ラパマイシン、マニュマイシンＡ、ＴＮＰ−４７０、プリカマイシン（ミトラマイシン）、アミノグルテチミド、エストラムスチンリン酸ナトリウム、フルタミド、酢酸ロイプロリド、酢酸メゲストロール、クエン酸タモキシフェン、テストラクトン、トリロスタン、アムサクリン（ｍ−ＡＭＳＡ）、アスパラギナーゼ（Ｌ−アスパラギナーゼ）エルウィニアアスパラギナーゼ、インターフェロンα−２ａ、インターフェロンα−２ｂ、テニポシド（ＶＭ−２６）、硫酸ビンブラスチン（ＶＬＢ）、硫酸ビンクリスチン、硫酸ブレオマイシン、ヒドロキシウレア、プロカルバジン、及びダカルバジン；***抑制剤（例えば、エトポシド、コルヒチン、及びビンカアルカロイド）、放射性医薬品（例えば、放射性ヨウ素及びリン製剤）；ホルモン（例えば、プロゲスチン、エストロゲン及び抗エストロゲン）；駆虫剤、抗マラリア剤、及び抗結核剤；生物製剤（例えば、免疫血清、抗毒素及び抗毒血清）；狂犬病予防用薬剤；細菌ワクチン；ウイルス性ワクチン；呼吸器官用剤（例えば、キサンチン誘導体のテオフィリン及びアミノフィリン）；甲状腺疾患治療剤（例えば、ヨウ素製剤及び抗甲状腺剤）；キレート剤及び水銀利尿剤を含む心血管系疾患治療剤及び強心配糖体；グルカゴン；血液製剤（例えば、非経口鉄、ヘミン、ヘマトポルフィリン及びそれらの誘導体）；生物反応修飾物質（例えば、ムラミルジペプチド、ムラミルトリペプチド、微生物細胞壁構成成分、リンフォカイン（例えば、リポ多糖類やマクロファージ活性化因子などの細菌内毒素）、細菌のサブユニット（例えば、マイコバクテリウム属、コリネバクテリウム属）、合成ジペプチド・Ｎ−アセチル−ムラミル−Ｌ−アラニル−Ｄ−イソグルタミン）；抗真菌剤（例えば、ケトコナゾール、ナイスタチン、グリセオフルビン、フルシトシン（５−ｆｃ）、ミコナゾール、アンフォテリシンＢ、リシン、シクロスポリン、及びβラクタム系抗生物質（例えば、スルファゼシン））；ホルモン（例えば、成長ホルモン、メラニン細胞刺激ホルモン、エストラジオール、ジプロピオン酸ベクロメタゾン、ベタメタゾン、酢酸ベタメタゾン及びリン酸ベタメタゾンナトリウム、リン酸ベタメタゾン二ナトリウム、リン酸ベタメタゾンナトリウム、酢酸コルチゾン、デキサメタゾン、酢酸デキサメタゾン、リン酸デキサメタゾンナトリウム、フルニソリド、ヒドロコルチゾン、酢酸ヒドロコルチゾン、ヒドロコルチゾンシピオネート、リン酸ヒドロコルチゾンナトリウム、コハク酸ヒドロコルチゾンナトリウム、メチルプレドニゾロン、酢酸メチルプレドニゾロン、コハク酸メチルプレドニゾロンナトリウム、酢酸パラメタゾン、プレドニゾロン、酢酸プレドニゾロン、リン酸プレドニゾロンナトリウム、テブト酸プレドニゾロン、プレドニゾン、トリアムシノロン、トリアムシノロン・アセトニド、トリアムシノロン二酢酸、トリアムシノロン・ヘキサアセトニド、酢酸フルドロコルチゾン、オキシトシン、バソプレシン、及びそれらの誘導体）；ビタミン（例えば、シアノコバラミン・ネイノイック・アシッド、レチノイド及び誘導体（例えば、パルミチン酸レチノール）、及びα−トコフェロール）；ペプチド（例えば、マンガンスーパーオキシドジスムターゼ）；酵素（例えば、アルカリホスファターゼ）；抗アレルギー剤（例えば、アメレキサノックス）；抗凝固剤（例えば、フェンプロクモン及びヘパリン）；循環器官用剤（例えば、プロプラノロール）；代謝増強剤（例えば、グルタチオン）；抗結核剤（例えば、パラアミノサリチル酸、イソニアジド、硫酸カプレオマイシン・サイクロセリン、塩酸エタンブトール・エチオナミド、ピラジンアミド、リファンピン、及び硫酸ストレプトマイシン）；抗ウイルス剤（例えば、アマンタジン・アジドチミジン（ＡＺＴ、ＤＤＩ、フォスカネット、又はジドブジン）、リバビリン及びビダラビン一水和物（アデニン・アラビノシド、ａｒａ−Ａ））；抗狭心症剤（例えば、ジルチアゼム、ニフェジピン、ベラパミル、四硝酸エリトリトール、二硝酸イソソルビド、ニトログリセリン（三硝酸グリセリン）及び四硝酸ペンタエリスリトール）；抗凝血剤（例えば、フェンプロクモン、ヘパリン）；抗生物質（例えば、ダプソン、クロラムフェニコール、ネオマイシン、セファクロル、セファドロキシル、セファレキシン、セフラジン・エリスロマイシン、クリンダマイシン、リンコマイシン、アモキシシリン、アンピシリン、バカンピシリン、カルベニシリン、ジクロキサシリン、シクラシリン、ピクロキサシリン、ヘタシリン、メチシリン、ナフシリン、オキサシリン、ペニシリンＧ及びペニシリンＶを含むペニシリン、チカルシリン・リファンピン及びテトラサイクリン）；抗炎症剤（例えば、ジフルニサル、イブプロフェン、インドメタシン、メクロフェナメイト、メフェナム酸、ナプロキセン、オキシフェンブタゾン、フェニルブタゾン、ピロキシカム、スリンダク、トルメチン、アスピリン及びサリチル酸塩）；抗原虫剤（例えば、クロロキン、ヒドロキシクロロキン、メトロニダゾール、キニーネ及びアンチモン酸メグルミン）；抗リウマチ剤（例えば、ペニシラミン）；麻酔剤（例えば、パレゴリック）；鎮静剤（例えば、コデイン、ヘロイン、メタドン、モルヒネ及びアヘン）；強心配糖体（例えば、デスラノシド、ジギトキシン、ジゴキシン、ジギタリン及びジギタリス）；神経筋遮断薬（例えば、メシル酸アトラクリウム、ガラミントリエチオダイド、臭化ヘキサフルオレニウム、ヨウ化メトクリン、臭化パンクロニウム、塩化サクシニルコリン（塩化スキサメトニウム）、塩化ツボクラリン及び臭化ベクロニウム）；鎮静剤（睡眠剤）（例えば、アモバルビタール、アモバルビタール・ナトリウム、アプロバルビタール、ナトリウムブタバルビタール、抱水クロラール、エスクロルビノール、エチナメート、塩酸フルラゼパム、グルテチミド、塩酸メトトリメプラジン、メチプリロン、塩酸ミダゾラム、パラアルデヒド、ペントバルビタール、ペントバルビタールナトリウム、フェノバルビタールナトリウム、セコバルビタールナトリウム、タルブタール、テマゼパム及びトリアゾラム）；局所麻酔剤（例えば、塩酸ブピバカイン、塩酸クロロプロカイン、塩酸エチドカイン、塩酸リドカイン、塩酸メピバカイン、塩酸プロカイン及び塩酸テトラカイン）；全身麻酔剤（例えば、ドロペリドール、エトミデート、クエン酸フェンタニル・ドロペリドール合剤、塩酸ケタミン、メトヘキシタールナトリウム及びチオペンタールナトリウム）；及び放射性粒子又は放射性イオン（例えば、ストロンチウム、ヨウ化レニウム及びイットリウム）。   In another embodiment, the therapeutic agent is one of the following drugs or belongs to one of the following drug classes. Platinum compounds (e.g., spiroplatin, cisplatin, and carboplatin), methotrexate, fluorouracil, adriamycin, mitomycin, ansamitocin, bleomycin, cytosine arabinoside, arabinosyladenine, mercaptopolylysine, vincristine, busulfan, chlorambucil, melphalan (e.g. PAM, L-PAM or phenylalanine mustard), mercaptopurine, mitotan, procarbazine hydrochloride dactinomycin hydrochloride (actinomycin D), daunorubicin hydrochloride, doxorubicin hydrochloride, paclitaxel and other taxenes, rapamycin, manumycin A, TNP-470, prica Mycin (mitromycin), aminoglutethimide, estramustine sodium phosphate, flutamide Leuprolide acetate, megestrol acetate, tamoxifen citrate, test lactone, trilostane, amsacrine (m-AMSA), asparaginase (L-asparaginase) erwinia asparaginase, interferon α-2a, interferon α-2b, teniposide (VM-26) Vinblastine sulfate (VLB), vincristine sulfate, bleomycin sulfate, hydroxyurea, procarbazine, and dacarbazine; mitotic inhibitors (eg, etoposide, colchicine, and vinca alkaloids), radiopharmaceuticals (eg, radioiodine and phosphorus formulations); hormones ( Eg, progestins, estrogens and antiestrogens); anthelmintics, antimalarials, and antituberculosis agents; biologics (eg, immune sera, antitoxins and antitoxin sera); Disease prevention drugs; bacterial vaccines; viral vaccines; respiratory agents (eg, xanthine derivatives theophylline and aminophylline); thyroid disease treatments (eg, iodine preparations and antithyroid agents); including chelating agents and mercury diuretics Cardiovascular disease therapeutic agents and cardiac glycosides; glucagon; blood products (eg, parenteral iron, hemin, hematoporphyrin and their derivatives); biological response modifiers (eg, muramyl dipeptide, muramyl tripeptide, microbial cell wall) Constituents, lymphokines (eg, bacterial endotoxins such as lipopolysaccharides and macrophage activators), bacterial subunits (eg, Mycobacterium, Corynebacterium), synthetic dipeptides, N-acetyl-muramyl-L -Alanyl-D-isoglutamine); antifungal agents (eg Ketoconazole, nystatin, griseofulvin, flucytosine (5-fc), miconazole, amphotericin B, lysine, cyclosporine, and beta-lactam antibiotics (eg, sulfazecin)); hormones (eg, growth hormone, melanocyte stimulating hormone, estradiol, di Beclomethasone propionate, betamethasone, betamethasone acetate and betamethasone sodium phosphate, betamethasone phosphate disodium, betamethasone sodium phosphate, cortisone acetate, dexamethasone, dexamethasone acetate, dexamethasone sodium phosphate, flunisolide, hydrocortisone, hydrocortisone acetate, hydrocortisone cypionate, Hydrocortisone sodium phosphate, hydrocortisone sodium succinate, methylpre Nizolone, Methyl prednisolone acetate, Methyl prednisolone sodium succinate, Parameterzone acetate, Prednisolone, Prednisolone acetate, Prednisolone sodium phosphate, Prednisolone tebutate, Prednisone, Triamcinolone, Triamcinolone acetonide, Triamcinolone diacetate, Triamcinolone fluacetate Oxytocin, vasopressin, and their derivatives); vitamins (eg, cyanocobalamin, neinoic acid, retinoids and derivatives (eg, retinol palmitate), and α-tocopherol); peptides (eg, manganese superoxide dismutase); enzymes (eg, , Alkaline phosphatase); antiallergic agents (eg, amelexanox) Anticoagulants (eg, fenprocumone and heparin); cardiovascular agents (eg, propranolol); metabolic enhancers (eg, glutathione); antituberculous agents (eg, paraaminosalicylic acid, isoniazid, capreomycin sulfate, cycloserine) , Ethambutol / ethionamide hydrochloride, pyrazineamide, rifampin, and streptomycin sulfate); antiviral agents (eg, amantadine azidothymidine (AZT, DDI, foscanet, or zidovudine), ribavirin and vidarabine monohydrate (adenine arabinoside, ara-A)); anti-anginal agents (eg diltiazem, nifedipine, verapamil, erythritol tetranitrate, isosorbide dinitrate, nitroglycerin (glyceryl trinitrate) and pentaerythritol tetranitrate); Blood agents (eg, fenprocumone, heparin); antibiotics (eg, dapsone, chloramphenicol, neomycin, cefaclor, cefadroxyl, cephalexin, cefradine erythromycin, clindamycin, lincomycin, amoxicillin, ampicillin, bacampicillin, carbenicillin , Dicloxacillin, cyclacillin, picloxacillin, hetacillin, methicillin, nafcillin, oxacillin, penicillin G and penicillin V penicillin, ticarcillin rifampin and tetracycline); , Naproxen, oxyphenbutazone, phenylbutazone, piroxicam, sulindac, tolmeti , Aspirin and salicylates); antiprotozoal agents (eg, chloroquine, hydroxychloroquine, metronidazole, quinine and meglumine antimonate); antirheumatic agents (eg, penicillamine); anesthetics (eg, paregoric); Heroin, methadone, morphine and opium); cardiac glycosides (eg deslanoside, digitoxin, digoxin, digitalin and digitalis); neuromuscular blockers (eg atracurium mesylate, galamine triethiodide, hexaflurobromide) Rhenium, methocrine iodide, pancuronium bromide, succinylcholine chloride (skisamethonium chloride), tubocurarine chloride and vecuronium bromide); sedatives (sleeping agents) (eg, amobarbital, amobarbital sodium, ap Lobarbital, sodium butabarbital, chloral hydrate, eschlorbinol, etinamate, flurazepam hydrochloride, glutethimide, methotremeprazine hydrochloride, methiprilone, midazolam hydrochloride, paraaldehyde, pentobarbital, pentobarbital sodium, phenobarbital sodium, secobarbital sodium Topical anesthetics (eg bupivacaine hydrochloride, chloroprocaine hydrochloride, etidocaine hydrochloride, lidocaine hydrochloride, mepivacaine hydrochloride, procaine hydrochloride and tetracaine hydrochloride); general anesthetics (eg dropperidol, etomidate, citric acid) Fentanyl dropperidol combination, ketamine hydrochloride, methohexital sodium and thiopental sodium); and Morphism particles or radioactive ions (e.g., strontium, iodide rhenium and yttrium).

他の実施形態では、前記治療薬剤は、リスペリドンの代謝物である。他の実施形態では、前記治療薬剤は、上記の薬剤のうちの１つの代謝物である。ある実施形態では、前記代謝物は、活性代謝物である。   In another embodiment, the therapeutic agent is a metabolite of risperidone. In another embodiment, the therapeutic agent is a metabolite of one of the above agents. In certain embodiments, the metabolite is an active metabolite.

他の実施形態では、前記治療薬剤は、慢性的に使用される薬剤である。   In another embodiment, the therapeutic agent is a chronically used agent.

他の実施形態では、前記治療薬剤は、強力な薬剤である。「強力な薬剤」は、ある実施形態では、治療効果を発揮するためには、血中濃度が低い必要がある薬剤を意味する。他の実施形態では、「強力な薬剤」は、治療効果を発揮するためには、組織中濃度が低い必要がある薬剤を意味する。他の実施形態では、「強力な薬剤」は、治療効果を発揮するためには、体中濃度が低い必要がある薬剤を意味する。各可能な形態は、本発明の異なる実施形態に相当する。   In another embodiment, the therapeutic agent is a potent agent. “Powerful drug” means, in one embodiment, a drug that requires a low blood concentration to exert a therapeutic effect. In other embodiments, a “powerful agent” refers to an agent that requires a low tissue concentration to exert a therapeutic effect. In another embodiment, “powerful drug” means a drug that requires a low concentration in the body to exert a therapeutic effect. Each possible form represents a different embodiment of the present invention.

ある実施形態では、強力な薬剤が治療効果を発揮するために必要な前記濃度は、０．０１ｍｇ／ｋｇである。他の実施形態では、前記濃度は、０．０２ｍｇ／ｋｇである。他の実施形態では、前記濃度は、０．０３ｍｇ／ｋｇである。他の実施形態では、前記濃度は、０．０４ｍｇ／ｋｇである。他の実施形態では、前記濃度は、０．０５ｍｇ／ｋｇである。他の実施形態では、前記濃度は、０．０６ｍｇ／ｋｇである。他の実施形態では、前記濃度は、０．０７ｍｇ／ｋｇである。他の実施形態では、前記濃度は、０．０８ｍｇ／ｋｇである。他の実施形態では、前記濃度は、０．０９ｍｇ／ｋｇである。他の実施形態では、前記濃度は、０．１０ｍｇ／ｋｇである。他の実施形態では、前記濃度は、０．１２ｍｇ／ｋｇである。「強力な薬剤」の各定義は、本発明の異なる実施形態に相当する。   In one embodiment, the concentration required for a potent drug to exert a therapeutic effect is 0.01 mg / kg. In another embodiment, the concentration is 0.02 mg / kg. In another embodiment, the concentration is 0.03 mg / kg. In another embodiment, the concentration is 0.04 mg / kg. In another embodiment, the concentration is 0.05 mg / kg. In another embodiment, the concentration is 0.06 mg / kg. In another embodiment, the concentration is 0.07 mg / kg. In another embodiment, the concentration is 0.08 mg / kg. In another embodiment, the concentration is 0.09 mg / kg. In another embodiment, the concentration is 0.10 mg / kg. In another embodiment, the concentration is 0.12 mg / kg. Each definition of “powerful agent” represents a different embodiment of the present invention.

ある実施形態では、強力な薬剤が治療効果を発揮するために必要な前記濃度は、１ナノグラム（ｎｇ）／ｍｌである。他の実施形態では、前記濃度は、１．５ｎｇ／ｍｌである。他の実施形態では、前記濃度は、２ｎｇ／ｍｌである。他の実施形態では、前記濃度は、３ｎｇ／ｍｌである。他の実施形態では、前記濃度は、４ｎｇ／ｍｌである。他の実施形態では、前記濃度は、５ｎｇ／ｍｌである。他の実施形態では、前記濃度は、６ｎｇ／ｍｌである。他の実施形態では、前記濃度は、７ｎｇ／ｍｌである。他の実施形態では、前記濃度は、８ｎｇ／ｍｌである。他の実施形態では、前記濃度は、９ｎｇ／ｍｌである。他の実施形態では、前記濃度は、１０ｎｇ／ｍｌである。他の実施形態では、前記濃度は、１２ｎｇ／ｍｌである。他の実施形態では、前記濃度は、１５ｎｇ／ｍｌである。他の実施形態では、前記濃度は、２０ｎｇ／ｍｌである。「強力な薬剤」の各定義は、本発明の異なる実施形態に相当する。   In certain embodiments, the concentration required for a potent drug to exert a therapeutic effect is 1 nanogram (ng) / ml. In another embodiment, the concentration is 1.5 ng / ml. In another embodiment, the concentration is 2 ng / ml. In another embodiment, the concentration is 3 ng / ml. In another embodiment, the concentration is 4 ng / ml. In another embodiment, the concentration is 5 ng / ml. In another embodiment, the concentration is 6 ng / ml. In another embodiment, the concentration is 7 ng / ml. In another embodiment, the concentration is 8 ng / ml. In another embodiment, the concentration is 9 ng / ml. In another embodiment, the concentration is 10 ng / ml. In another embodiment, the concentration is 12 ng / ml. In another embodiment, the concentration is 15 ng / ml. In another embodiment, the concentration is 20 ng / ml. Each definition of “powerful agent” represents a different embodiment of the present invention.

各治療薬剤は、本発明の異なる実施形態に相当する。   Each therapeutic agent represents a different embodiment of the present invention.

他の実施形態では、本発明に係る方法及び組成物のインプラントは、治療薬剤の組み合わせを含有する。ある実施形態では、前記インプラントは、２つの治療薬剤を含有する。ある実施形態では、前記インプラントは、３つの治療薬剤を含有する。ある実施形態では、前記インプラントは、４つの治療薬剤を含有する。ある実施形態では、前記インプラントは、４つより多くの治療薬剤を含有する。他の実施形態では、前記インプラントは、上記の薬剤のうちの１つとさらなる別の薬剤との組み合わせを含む。他の実施形態では、前記インプラントは、上記した薬剤以外の、２つ以上の薬剤の組み合わせを含む。他の実施形態では、前記インプラントに含有された薬剤の組み合わせは、相乗効果を有する。他の実施形態では、前記インプラントに含有された薬剤の組み合わせは、相加効果を有する。各可能な形態は、本発明の異なる実施形態に相当する。   In other embodiments, the implants of the methods and compositions according to the present invention contain a combination of therapeutic agents. In certain embodiments, the implant contains two therapeutic agents. In certain embodiments, the implant contains three therapeutic agents. In one embodiment, the implant contains four therapeutic agents. In certain embodiments, the implant contains more than four therapeutic agents. In another embodiment, the implant comprises a combination of one of the above drugs and a further drug. In another embodiment, the implant comprises a combination of two or more drugs other than the drugs described above. In another embodiment, the combination of drugs contained in the implant has a synergistic effect. In another embodiment, the combination of drugs contained in the implant has an additive effect. Each possible form represents a different embodiment of the present invention.

上述したように、様々な薬剤をＰＬＡポリマー及びＰＬＡ：ＰＧＡポリマーに組み込むことができる。組み込む前に、薬剤（又は「活性成分」）は、当該技術分野で公知の方法によって作成される。活性成分を含有する薬学的組成物の作成としては、例えば、混合、造粒、又はタブレット形成プロセスが当該技術分野ではよく知られている。前記活性成分は、ある実施形態では、薬学的に許容されるかつ前記活性成分に適合する賦形剤と混合される。他の実施形態では、前記活性成分又は前記活性成分の生理学的に許容される誘導体（例えば、塩、エステル、Ｎ−オキシドなど）の１つは、この目的のために通常使用される添加物（例えば、担体、安定剤、不活性希釈剤など）と混合される。   As described above, various drugs can be incorporated into PLA polymers and PLA: PGA polymers. Prior to incorporation, the drug (or “active ingredient”) is made by methods known in the art. For making pharmaceutical compositions containing active ingredients, for example, mixing, granulating, or tableting processes are well known in the art. The active ingredient is, in one embodiment, mixed with excipients that are pharmaceutically acceptable and compatible with the active ingredient. In another embodiment, the active ingredient or one of the physiologically acceptable derivatives of the active ingredient (e.g. salt, ester, N-oxide, etc.) is added as an additive commonly used for this purpose ( For example, a carrier, a stabilizer, an inert diluent, etc.).

活性成分は、他の実施形態では、中和された薬学的に許容される塩の形態で、前記組成物に組み入れられる。薬学的に許容される塩としては、無機酸（例えば、塩酸、リン酸）、又は有機酸（例えば、酢酸、シュウ酸、酒石酸、マンデル酸など）から作成される酸付加塩（ポリペプチド又は抗体分子の遊離アミノ基から作成される）が挙げられる。また、遊離カルボキシル基から形成される塩は、無機塩基（例えば、ナトリウム、カリウム、アンモニウム、カルシウム、水酸化（第二）鉄など）及び有機塩基（例えば、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、２−エチルアミノエタノール、ヒスチジン、プロカインなど）から作成することができる。   The active ingredient is, in another embodiment, incorporated into the composition in the form of a neutralized pharmaceutically acceptable salt. Pharmaceutically acceptable salts include acid addition salts (polypeptides or antibodies) made from inorganic acids (eg hydrochloric acid, phosphoric acid) or organic acids (eg acetic acid, oxalic acid, tartaric acid, mandelic acid, etc.) Made from the free amino group of the molecule). In addition, salts formed from free carboxyl groups include inorganic bases (eg, sodium, potassium, ammonium, calcium, (hydrauric) iron hydroxide) and organic bases (eg, isopropylamine, trimethylamine, 2-ethylaminoethanol). Histidine, procaine, etc.).

上記の添加物、賦形剤、組成物、及び投与方法のそれぞれは、本発明の異なる実施形態に相当する。   Each of the above additives, excipients, compositions, and methods of administration represents a different embodiment of the present invention.

他の実施形態では、本発明に係る方法及び組成物のポリマーの前記ＰＬＡ：ＰＧＡモル比は、約７５：２５〜１００：０である。他の実施形態では、前記モル比は、８５：１５〜１００：０である。他の実施形態では、前記モル比は、５０：５０〜１００：０である。他の実施形態では、前記モル比は、５０：５０〜５５：４５である。他の実施形態では、前記モル比は、５５：１５〜６０：４０である。他の実施形態では、前記モル比は、６０：４０〜６５：３５である。他の実施形態では、前記モル比は、６５：３５〜７０：３０である。他の実施形態では、前記モル比は、７０：３０〜７５：２５である。他の実施形態では、前記モル比は、７５：２５〜８０：２０である。他の実施形態では、前記モル比は、８０：２０〜８５：１５である。他の実施形態では、前記モル比は、８５：１５〜９０：１０である。他の実施形態では、前記モル比は、９０：１０〜９５：５である。他の実施形態では、前記モル比は、９５：５〜１００：０である。他の実施形態では、前記モル比は、９６：４〜１００：０である。他の実施形態では、前記モル比は、９７：３〜１００：０である。他の実施形態では、前記モル比は、９８：２〜１００：０である。他の実施形態では、前記モル比は、９９：１〜１００：０である。他の実施形態では、前記モル比は、５０：５０〜６０：４０である。他の実施形態では、前記モル比は、５５：４５〜６５：３５である。他の実施形態では、前記モル比は、６０：４０〜７０：３０である。他の実施形態では、前記モル比は、６５：３５〜７５：２５である。他の実施形態では、前記モル比は、７０：３０〜８０：２０である。他の実施形態では、前記モル比は、７５：２５〜８５：１５である。他の実施形態では、前記モル比は、８０：２０〜９０：１０である。他の実施形態では、前記モル比は、８５：１５〜９５：５である。他の実施形態では、前記モル比は、９０：１０〜１００：０である。他の実施形態では、前記モル比は、５０：５０〜６５：３５である。他の実施形態では、前記モル比は、５５：４５〜７０：３０である。他の実施形態では、前記モル比は、６０：４０〜７５：２５である。他の実施形態では、前記モル比は、６５：３５〜８０：２０である。他の実施形態では、前記モル比は、７０：３０〜８５：１５である。他の実施形態では、前記モル比は、７５：２５〜９０：１０である。他の実施形態では、前記モル比は、８０：２０〜９５：５である。他の実施形態では、前記モル比は、８５：１５〜１００：０である。他の実施形態では、前記モル比は、５０：５０〜７０：３０である。他の実施形態では、前記モル比は、５５：４５〜７５：２５である。他の実施形態では、前記モル比は、６０：４０〜８０：２０である。他の実施形態では、前記モル比は、６５：３５〜８５：１５である。他の実施形態では、前記モル比は、７０：３０〜９０：１０である。他の実施形態では、前記モル比は、７５：２５〜９５：０５である。他の実施形態では、前記モル比は、８０：２０〜１００：０である。他の実施形態では、前記モル比は、５０：５０〜７５：２５である。他の実施形態では、前記モル比は、５５：４５〜８０：２０である。他の実施形態では、前記モル比は、６０：４０〜８５：１５である。他の実施形態では、前記モル比は、６５：３５〜９０：１０である。他の実施形態では、前記モル比は、７０：３０〜９５：５である。他の実施形態では、前記モル比は、７５：２５〜１００：０である。   In another embodiment, the PLA: PGA molar ratio of the polymer of the methods and compositions according to the invention is about 75:25 to 100: 0. In another embodiment, the molar ratio is from 85: 15-100: 0. In another embodiment, the molar ratio is from 50:50 to 100: 0. In another embodiment, the molar ratio is from 50:50 to 55:45. In another embodiment, the molar ratio is from 55: 15-60: 40. In another embodiment, the molar ratio is from 60:40 to 65:35. In another embodiment, the molar ratio is from 65: 35-70: 30. In another embodiment, the molar ratio is 70: 30-75: 25. In another embodiment, the molar ratio is from 75: 25-80: 20. In another embodiment, the molar ratio is from 80: 20-85: 15. In another embodiment, the molar ratio is from 85: 15-90: 10. In another embodiment, the molar ratio is from 90: 10-95: 5. In another embodiment, the molar ratio is 95: 5-100: 0. In another embodiment, the molar ratio is from 96: 4 to 100: 0. In another embodiment, the molar ratio is 97: 3-100: 0. In another embodiment, the molar ratio is from 98: 2 to 100: 0. In another embodiment, the molar ratio is 99: 1-100: 0. In another embodiment, the molar ratio is from 50:50 to 60:40. In another embodiment, the molar ratio is from 55: 45-65: 35. In another embodiment, the molar ratio is from 60:40 to 70:30. In another embodiment, the molar ratio is from 65: 35-75: 25. In another embodiment, the molar ratio is 70: 30-80: 20. In another embodiment, the molar ratio is from 75: 25-85: 15. In another embodiment, the molar ratio is from 80: 20-90: 10. In another embodiment, the molar ratio is from 85: 15-95: 5. In another embodiment, the molar ratio is from 90: 10-100: 0. In another embodiment, the molar ratio is from 50:50 to 65:35. In another embodiment, the molar ratio is from 55: 45-70: 30. In another embodiment, the molar ratio is from 60:40 to 75:25. In another embodiment, the molar ratio is from 65: 35-80: 20. In another embodiment, the molar ratio is from 70: 30-85: 15. In another embodiment, the molar ratio is from 75: 25-90: 10. In another embodiment, the molar ratio is from 80: 20-95: 5. In another embodiment, the molar ratio is from 85: 15-100: 0. In another embodiment, the molar ratio is from 50:50 to 70:30. In another embodiment, the molar ratio is from 55: 45-75: 25. In another embodiment, the molar ratio is from 60: 40-80: 20. In another embodiment, the molar ratio is from 65: 35-85: 15. In another embodiment, the molar ratio is 70: 30-90: 10. In another embodiment, the molar ratio is from 75: 25-95: 05. In another embodiment, the molar ratio is from 80: 20-100: 0. In another embodiment, the molar ratio is from 50:50 to 75:25. In another embodiment, the molar ratio is from 55:45 to 80:20. In another embodiment, the molar ratio is from 60:40 to 85:15. In another embodiment, the molar ratio is from 65: 35-90: 10. In another embodiment, the molar ratio is from 70: 30-95: 5. In another embodiment, the molar ratio is 75: 25-100: 0.

他の実施形態では、前記モル比は、５０：５０である。他の実施形態では、前記モル比は、５２：４８である。他の実施形態では、前記モル比は、５４：４６である。   In another embodiment, the molar ratio is 50:50. In another embodiment, the molar ratio is 52:48. In another embodiment, the molar ratio is 54:46.

他の実施形態では、前記モル比は、５６：４４である。他の実施形態では、前記モル比は、５８：４２である。他の実施形態では、前記モル比は、６０：４０である。他の実施形態では、前記モル比は、６２：３８である。他の実施形態では、前記モル比は、６４：３６である。他の実施形態では、前記モル比は、６６：３４である。他の実施形態では、前記モル比は、６８：３２である。他の実施形態では、前記モル比は、７０：３０である。他の実施形態では、前記モル比は、７２：２８である。他の実施形態では、前記モル比は、７４：２６である。他の実施形態では、前記モル比は、７６：２４である。他の実施形態では、前記モル比は、７８：２２である。他の実施形態では、前記モル比は、８０：２０である。他の実施形態では、前記モル比は、８２：１８である。他の実施形態では、前記モル比は、８４：１６である。他の実施形態では、前記モル比は、８６：１４である。他の実施形態では、前記モル比は、８８：１２である。他の実施形態では、前記モル比は、９０：１０である。他の実施形態では、前記モル比は、９２：８である。他の実施形態では、前記モル比は、９４：６である。他の実施形態では、前記モル比は、９６：４である。他の実施形態では、前記モル比は、９７：３である。他の実施形態では、前記モル比は、９８：２である。他の実施形態では、前記モル比は、９９：１である。他の実施形態では、前記モル比は、１００：０（例えば、ＰＧＡが実質的に１％未満）である。   In another embodiment, the molar ratio is 56:44. In another embodiment, the molar ratio is 58:42. In another embodiment, the molar ratio is 60:40. In another embodiment, the molar ratio is 62:38. In another embodiment, the molar ratio is 64:36. In another embodiment, the molar ratio is 66:34. In another embodiment, the molar ratio is 68:32. In another embodiment, the molar ratio is 70:30. In another embodiment, the molar ratio is 72:28. In another embodiment, the molar ratio is 74:26. In another embodiment, the molar ratio is 76:24. In another embodiment, the molar ratio is 78:22. In another embodiment, the molar ratio is 80:20. In another embodiment, the molar ratio is 82:18. In another embodiment, the molar ratio is 84:16. In another embodiment, the molar ratio is 86:14. In another embodiment, the molar ratio is 88:12. In another embodiment, the molar ratio is 90:10. In another embodiment, the molar ratio is 92: 8. In another embodiment, the molar ratio is 94: 6. In another embodiment, the molar ratio is 96: 4. In another embodiment, the molar ratio is 97: 3. In another embodiment, the molar ratio is 98: 2. In another embodiment, the molar ratio is 99: 1. In another embodiment, the molar ratio is 100: 0 (eg, substantially less than 1% PGA).

ここに説明するように（実施例５）、本発明の結果は、生分解性インプラントにおける特定のＰＬＡ：ＰＧＡ比の有効性を実証している。ある実施形態では、前記ＰＬＡ：ＰＧＡ比は、モル比である。他の実施形態では、前記ＰＬＡ：ＰＧＡの比は、質量比である。他の実施形態では、前記ＰＬＡ：ＰＧＡの比は、重量比である。他の実施形態では、前記ＰＬＡ：ＰＧＡの比は、容量比である。上記の各ＰＬＡ：ＰＧＡ比は、本発明の異なる実施形態に相当する。   As described herein (Example 5), the results of the present invention demonstrate the effectiveness of certain PLA: PGA ratios in biodegradable implants. In one embodiment, the PLA: PGA ratio is a molar ratio. In another embodiment, the PLA: PGA ratio is a mass ratio. In another embodiment, the PLA: PGA ratio is a weight ratio. In another embodiment, the PLA: PGA ratio is a volume ratio. Each of the above PLA: PGA ratios represents a different embodiment of the present invention.

他の実施形態では、本発明に係る方法及び組成物のポリマーは、クロロホルム中で約０．２〜０．９ｄｌ／ｇの固有粘度を示す。他の実施形態では、前記固有粘度は、０．６〜０．８５ｄｌ／ｇである。他の実施形態では、前記固有粘度は、０．２〜０．３ｄｌ／ｇである。他の実施形態では、前記固有粘度は、０．２５〜０．３５ｄｌ／ｇである。他の実施形態では、前記固有粘度は、０．３〜０．４ｄｌ／ｇである。他の実施形態では、前記固有粘度は、０．３５〜０．４５ｄｌ／ｇである。他の実施形態では、前記固有粘度は、０．４〜０．５ｄｌ／ｇである。他の実施形態では、前記固有粘度は、０．４５〜０．５５ｄｌ／ｇである。他の実施形態では、前記固有粘度は、０．５〜０．６ｄｌ／ｇである。他の実施形態では、前記固有粘度は、０．５５〜０．６５ｄｌ／ｇである。他の実施形態では、前記固有粘度は、０．６〜０．７ｄｌ／ｇである。他の実施形態では、前記固有粘度は、０．６５〜０．７５ｄｌ／ｇである。他の実施形態では、前記固有粘度は、０．７〜０．８ｄｌ／ｇである。他の実施形態では、前記固有粘度は、０．７５〜０．８５ｄｌ／ｇである。他の実施形態では、前記固有粘度は、０．８〜０．９ｄｌ／ｇである。他の実施形態では、前記固有粘度は、０．８５〜０．９５ｄｌ／ｇである。他の実施形態では、前記固有粘度は、０．２〜０．３５ｄｌ／ｇである。他の実施形態では、前記固有粘度は、０．２５〜０．４０ｄｌ／ｇである。他の実施形態では、前記固有粘度は、０．３〜０．４５ｄｌ／ｇである。他の実施形態では、前記固有粘度は、０．３５〜０．５ｄｌ／ｇである。他の実施形態では、前記固有粘度は、０．４〜０．５５ｄｌ／ｇである。他の実施形態では、前記固有粘度は、０．４５〜０．６ｄｌ／ｇである。他の実施形態では、前記固有粘度は、０．５〜０．６５ｄｌ／ｇである。他の実施形態では、前記固有粘度は、０．５５〜０．７０ｄｌ／ｇである。他の実施形態では、前記固有粘度は、０．６〜０．７５ｄｌ／ｇである。他の実施形態では、前記固有粘度は、０．６５〜０．８０ｄｌ／ｇである。他の実施形態では、前記固有粘度は、０．７〜０．８５ｄｌ／ｇである。他の実施形態では、前記固有粘度は、０．７５〜０．９ｄｌ／ｇである。他の実施形態では、前記固有粘度は、０．８〜０．９５ｄｌ／ｇである。他の実施形態では、前記固有粘度は、０．２〜０．４０ｄｌ／ｇである。他の実施形態では、前記固有粘度は、０．２５〜０．４５ｄｌ／ｇである。他の実施形態では、前記固有粘度は、０．３〜０．５ｄｌ／ｇである。他の実施形態では、前記固有粘度は、０．３５〜０．５５ｄｌ／ｇである。他の実施形態では、前記固有粘度は、０．４〜０．６ｄｌ／ｇである。他の実施形態では、前記固有粘度は、０．４５〜０．６５ｄｌ／ｇである。他の実施形態では、前記固有粘度は、０．５〜０．７ｄｌ／ｇである。他の実施形態では、前記固有粘度は、０．５５〜０．７５ｄｌ／ｇである。他の実施形態では、前記固有粘度は、０．６〜０．８ｄｌ／ｇである。他の実施形態では、前記固有粘度は、０．６５〜０．８５ｄｌ／ｇである。他の実施形態では、前記固有粘度は、０．７〜０．９ｄｌ／ｇである。他の実施形態では、前記固有粘度は、０．７５〜０．９５ｄｌ／ｇである。他の実施形態では、前記固有粘度は、０．２〜０．４５ｄｌ／ｇである。他の実施形態では、前記固有粘度は、０．２５〜０．５ｄｌ／ｇである。他の実施形態では、前記固有粘度は、０．３〜０．５５ｄｌ／ｇである。他の実施形態では、前記固有粘度は、０．３５〜０．６ｄｌ／ｇである。他の実施形態では、前記固有粘度は、０．４〜０．６５ｄｌ／ｇである。他の実施形態では、前記固有粘度は、０．４５〜０．７ｄｌ／ｇである。他の実施形態では、前記固有粘度は、０．５〜０．７５ｄｌ／ｇである。他の実施形態では、前記固有粘度は、０．５５〜０．８０ｄｌ／ｇである。他の実施形態では、前記固有粘度は、０．６〜０．８５ｄｌ／ｇである。他の実施形態では、前記固有粘度は、０．６５〜０．９ｄｌ／ｇである。他の実施形態では、前記固有粘度は、０．７〜０．９５ｄｌ／ｇである。   In other embodiments, the polymers of the methods and compositions according to the present invention exhibit an intrinsic viscosity of about 0.2 to 0.9 dl / g in chloroform. In another embodiment, the inherent viscosity is from 0.6-0.85 dl / g. In another embodiment, the inherent viscosity is from 0.2-0.3 dl / g. In another embodiment, the inherent viscosity is from 0.25-0.35 dl / g. In another embodiment, the inherent viscosity is from 0.3-0.4 dl / g. In another embodiment, the inherent viscosity is from 0.35-0.45 dl / g. In another embodiment, the inherent viscosity is from 0.4-0.5 dl / g. In another embodiment, the inherent viscosity is from 0.45-0.55 dl / g. In another embodiment, the inherent viscosity is from 0.5-0.6 dl / g. In another embodiment, the inherent viscosity is from 0.55-0.65 dl / g. In another embodiment, the inherent viscosity is from 0.6-0.7 dl / g. In another embodiment, the inherent viscosity is from 0.65-0.75 dl / g. In another embodiment, the inherent viscosity is from 0.7-0.8 dl / g. In another embodiment, the inherent viscosity is from 0.75-0.85 dl / g. In another embodiment, the inherent viscosity is from 0.8-0.9 dl / g. In another embodiment, the inherent viscosity is from 0.85-0.95 dl / g. In another embodiment, the inherent viscosity is from 0.2-0.35 dl / g. In another embodiment, the inherent viscosity is from 0.25-0.40 dl / g. In another embodiment, the inherent viscosity is from 0.3-0.45 dl / g. In another embodiment, the inherent viscosity is from 0.35-0.5 dl / g. In another embodiment, the inherent viscosity is from 0.4-0.55 dl / g. In another embodiment, the inherent viscosity is from 0.45-0.6 dl / g. In another embodiment, the inherent viscosity is from 0.5-0.65 dl / g. In another embodiment, the inherent viscosity is from 0.55-0.70 dl / g. In another embodiment, the inherent viscosity is from 0.6-0.75 dl / g. In another embodiment, the inherent viscosity is from 0.65-0.80 dl / g. In another embodiment, the inherent viscosity is from 0.7-0.85 dl / g. In another embodiment, the inherent viscosity is from 0.75-0.9 dl / g. In another embodiment, the inherent viscosity is from 0.8-0.95 dl / g. In another embodiment, the inherent viscosity is from 0.2-0.40 dl / g. In another embodiment, the inherent viscosity is from 0.25-0.45 dl / g. In another embodiment, the inherent viscosity is from 0.3-0.5 dl / g. In another embodiment, the inherent viscosity is from 0.35-0.55 dl / g. In another embodiment, the inherent viscosity is from 0.4-0.6 dl / g. In another embodiment, the inherent viscosity is from 0.45-0.65 dl / g. In another embodiment, the inherent viscosity is from 0.5-0.7 dl / g. In another embodiment, the inherent viscosity is from 0.55-0.75 dl / g. In another embodiment, the inherent viscosity is from 0.6-0.8 dl / g. In another embodiment, the inherent viscosity is from 0.65-0.85 dl / g. In another embodiment, the inherent viscosity is from 0.7-0.9 dl / g. In another embodiment, the inherent viscosity is from 0.75-0.95 dl / g. In another embodiment, the inherent viscosity is from 0.2-0.45 dl / g. In another embodiment, the inherent viscosity is from 0.25-0.5 dl / g. In another embodiment, the inherent viscosity is from 0.3-0.55 dl / g. In another embodiment, the inherent viscosity is from 0.35-0.6 dl / g. In another embodiment, the inherent viscosity is from 0.4-0.65 dl / g. In another embodiment, the inherent viscosity is from 0.45-0.7 dl / g. In another embodiment, the inherent viscosity is from 0.5-0.75 dl / g. In another embodiment, the inherent viscosity is from 0.55-0.80 dl / g. In another embodiment, the inherent viscosity is from 0.6-0.85 dl / g. In another embodiment, the inherent viscosity is from 0.65-0.9 dl / g. In another embodiment, the inherent viscosity is from 0.7-0.95 dl / g.

他の実施形態では、前記固有粘度は、０．２ｄｌ／ｇである。他の実施形態では、前記固有粘度は、０．２５ｄｌ／ｇである。他の実施形態では、前記固有粘度は、０．３ｄｌ／ｇである。他の実施形態では、前記固有粘度は、０．３５ｄｌ／ｇである。他の実施形態では、前記固有粘度は、０．４ｄｌ／ｇである。他の実施形態では、前記固有粘度は、０．４５ｄｌ／ｇである。他の実施形態では、前記固有粘度は、０．５ｄｌ／ｇである。他の実施形態では、前記固有粘度は、０．５５ｄｌ／ｇである。他の実施形態では、前記固有粘度は、０．６ｄｌ／ｇである。他の実施形態では、前記固有粘度は、０．６５ｄｌ／ｇである。他の実施形態では、前記固有粘度は、０．７ｄｌ／ｇである。他の実施形態では、前記固有粘度は、０．７５ｄｌ／ｇである。他の実施形態では、前記固有粘度は、０．８ｄｌ／ｇである。他の実施形態では、前記固有粘度は、０．８５ｄｌ／ｇである。他の実施形態では、前記固有粘度は、０．９ｄｌ／ｇである。他の実施形態では、前記固有粘度は、０．９５ｄｌ／ｇである。   In another embodiment, the inherent viscosity is 0.2 dl / g. In another embodiment, the inherent viscosity is 0.25 dl / g. In another embodiment, the inherent viscosity is 0.3 dl / g. In another embodiment, the inherent viscosity is 0.35 dl / g. In another embodiment, the inherent viscosity is 0.4 dl / g. In another embodiment, the inherent viscosity is 0.45 dl / g. In another embodiment, the inherent viscosity is 0.5 dl / g. In another embodiment, the inherent viscosity is 0.55 dl / g. In another embodiment, the inherent viscosity is 0.6 dl / g. In another embodiment, the inherent viscosity is 0.65 dl / g. In another embodiment, the inherent viscosity is 0.7 dl / g. In another embodiment, the inherent viscosity is 0.75 dl / g. In another embodiment, the inherent viscosity is 0.8 dl / g. In another embodiment, the inherent viscosity is 0.85 dl / g. In another embodiment, the inherent viscosity is 0.9 dl / g. In another embodiment, the inherent viscosity is 0.95 dl / g.

上記の各固有粘度は、本発明の異なる実施形態に相当する。   Each of the above intrinsic viscosities corresponds to a different embodiment of the present invention.

「固有粘度（inherent viscosity）」は、ある実施形態では、ポリマーが溶液中で前記溶液の粘度を高める能力の程度を意味する。他の実施形態では、ポリマーの分子量の増加に伴い増加する固有粘度（intrinsic viscosity）は、重合条件に依存し、ポリマーのＰＬＡ：ＰＧＡ比とは無関係に変化し得る。他の実施形態では、前記固有粘度（intrinsic viscosity）は、ゼロ濃度における特定の粘度／濃度比の極限値と定義される。したがって、粘度は、様々な濃度で測定した後に、ゼロ濃度に外挿される。他の実施形態では、「固有粘度（inherent viscosity）」は、「固有粘度（intrinsic viscosity）」と同義語である。「固有粘度」の各定義は、本発明の異なる実施形態に相当する。   “Inherent viscosity” means, in one embodiment, the degree to which a polymer can increase the viscosity of the solution in solution. In other embodiments, the intrinsic viscosity that increases with increasing molecular weight of the polymer depends on the polymerization conditions and can vary independent of the PLA: PGA ratio of the polymer. In another embodiment, the intrinsic viscosity is defined as the limiting value of a specific viscosity / concentration ratio at zero concentration. Therefore, the viscosity is extrapolated to zero concentration after measuring at various concentrations. In another embodiment, “inherent viscosity” is synonymous with “intrinsic viscosity”. Each definition of “intrinsic viscosity” represents a different embodiment of the present invention.

固有粘度の測定方法は、当該技術分野では公知であり、例えば、「J Biomed Mater Res, A 68(1): 43-51（Meek MF et al., 2004）」及び「J Control Release 71(2):165-73（Deng X et al., 2001）」に記載されている。他の実施形態では、固有粘度は、本明細書の実施例１に記載した方法によって測定される。他の実施形態では、固有粘度は、クロロホルム中で測定される。他の実施形態では、固有粘度は、ヘキサフルオロイソプロパノール溶液中で測定される。他の実施形態では、固有粘度は、当該技術分野で公知の他の適切な溶媒中で測定される。他の実施形態では、前記溶媒はＦＤＡクラスＩＩＩ溶媒（低毒性であり、残留溶媒の除去の必要性が最小限に押えられる）である。各方法は、本発明の異なる実施形態に相当する。   Methods for measuring intrinsic viscosity are known in the art, for example “J Biomed Mater Res, A 68 (1): 43-51 (Meek MF et al., 2004)” and “J Control Release 71 (2 ): 165-73 (Deng X et al., 2001). In other embodiments, the intrinsic viscosity is measured by the method described in Example 1 herein. In other embodiments, the intrinsic viscosity is measured in chloroform. In other embodiments, the intrinsic viscosity is measured in a hexafluoroisopropanol solution. In other embodiments, intrinsic viscosity is measured in other suitable solvents known in the art. In another embodiment, the solvent is an FDA Class III solvent (low toxicity, minimizing the need for residual solvent removal). Each method represents a different embodiment of the present invention.

他の実施形態では、本発明に係る方法及び組成物のインプラントは、約１〜３ｍｍ２／ｍｍ３の表面積／体積（ＳＡ：Ｖ）比を有する。他の実施形態では、前記比は、０．５〜１ｍｍ２／ｍｍ３である。他の実施形態では、前記比は、０．７〜１．２ｍｍ２／ｍｍ３である。他の実施形態では、前記比は、０．９〜１．４ｍｍ２／ｍｍ３である。他の実施形態では、前記比は、１．１〜１．６ｍｍ２／ｍｍ３である。他の実施形態では、前記比は、１．３〜１．８ｍｍ２／ｍｍ３である。他の実施形態では、前記比は、１．５〜２ｍｍ２／ｍｍ３である。他の実施形態では、前記比は、２〜２．５ｍｍ２／ｍｍ３である。他の実施形態では、前記比は、２．５〜３ｍｍ２／ｍｍ３である。他の実施形態では、前記比は、３〜３．５ｍｍ２／ｍｍ３である。他の実施形態では、前記比は、３．５〜４ｍｍ２／ｍｍ３である。他の実施形態では、前記比は、４〜４．５ｍｍ２／ｍｍ３である。他の実施形態では、前記比は、４．５〜５ｍｍ２／ｍｍ３である。他の実施形態では、前記比は、５〜５．５ｍｍ２／ｍｍ３である。他の実施形態では、前記比は、５．５〜６ｍｍ２／ｍｍ３である。他の実施形態では、前記比は、０．５〜１．５ｍｍ２／ｍｍ３である。他の実施形態では、前記比は、１〜２ｍｍ２／ｍｍ３である。他の実施形態では、前記比は、１．５〜２．５ｍｍ２／ｍｍ３である。他の実施形態では、前記比は、２〜３ｍｍ２／ｍｍ３である。他の実施形態では、前記比は、２．５〜３．５ｍｍ２／ｍｍ３である。他の実施形態では、前記比は、３〜４ｍｍ２／ｍｍ３である。他の実施形態では、前記比は、３．５〜４．５ｍｍ２／ｍｍ３である。他の実施形態では、前記比は、４〜５ｍｍ２／ｍｍ３である。他の実施形態では、前記比は、４．５〜５．５ｍｍ２／ｍｍ３である。他の実施形態では、前記比は、５〜６ｍｍ２／ｍｍ３である。他の実施形態では、前記比は、５．５〜６．５ｍｍ２／ｍｍ３である。他の実施形態では、前記比は、６〜７ｍｍ２／ｍｍ３である。他の実施形態では、前記比は、６．５〜７．５ｍｍ２／ｍｍ３である。他の実施形態では、前記比は、７〜８ｍｍ２／ｍｍ３である。他の実施形態では、前記比は、０．５〜２ｍｍ２／ｍｍ３である。他の実施形態では、前記比は、１〜２．５ｍｍ２／ｍｍ３である。他の実施形態では、前記比は、１．５〜３ｍｍ２／ｍｍ３である。他の実施形態では、前記比は、２〜３．５ｍｍ２／ｍｍ３である。他の実施形態では、前記比は、２．５〜４ｍｍ２／ｍｍ３である。他の実施形態では、前記比は、３〜４．５ｍｍ２／ｍｍ３である。他の実施形態では、前記比は、３．５〜５ｍｍ２／ｍｍ３である。他の実施形態では、前記比は、４〜５．５ｍｍ２／ｍｍ３である。他の実施形態では、前記比は、４．５〜６ｍｍ２／ｍｍ３である。他の実施形態では、前記比は、５〜６．５ｍｍ２／ｍｍ３である。他の実施形態では、前記比は、５．５〜７ｍｍ２／ｍｍ３である。他の実施形態では、前記比は、６〜７．５ｍｍ２／ｍｍ３である。他の実施形態では、前記比は、６．５〜８ｍｍ２／ｍｍ３である。他の実施形態では、前記比は、０．５〜２．５ｍｍ２／ｍｍ３である。他の実施形態では、前記比は、１〜３ｍｍ２／ｍｍ３である。他の実施形態では、前記比は、１．５〜３．５ｍｍ２／ｍｍ３である。他の実施形態では、前記比は、２〜４ｍｍ２／ｍｍ３である。他の実施形態では、前記比は、２．５〜４．５ｍｍ２／ｍｍ３である。他の実施形態では、前記比は、３〜５ｍｍ２／ｍｍ３である。他の実施形態では、前記比は、３．５〜５．５ｍｍ２／ｍｍ３である。他の実施形態では、前記比は、４〜６ｍｍ２／ｍｍ３である。他の実施形態では、前記比は、４．５〜６．５ｍｍ２／ｍｍ３である。他の実施形態では、前記比は、５〜７ｍｍ２／ｍｍ３である。他の実施形態では、前記比は、５．５〜７．５ｍｍ２／ｍｍ３である。他の実施形態では、前記比は、６〜８ｍｍ２／ｍｍ３である。他の実施形態では、前記比は、０．５〜３．５ｍｍ２／ｍｍ３である。他の実施形態では、前記比は、１〜４ｍｍ２／ｍｍ３である。他の実施形態では、前記比は、１．５〜４．５ｍｍ２／ｍｍ３である。他の実施形態では、前記比は、２〜５ｍｍ２／ｍｍ３である。他の実施形態では、前記比は、２．５〜５．５ｍｍ２／ｍｍ３である。他の実施形態では、前記比は、３〜６ｍｍ２／ｍｍ３である。他の実施形態では、前記比は、３．５〜６．５ｍｍ２／ｍｍ３である。他の実施形態では、前記比は、４〜７ｍｍ２／ｍｍ３である。他の実施形態では、前記比は、４．５〜７．５ｍｍ２／ｍｍ３である。他の実施形態では、前記比は、６〜８ｍｍ２／ｍｍ３である。他の実施形態では、前記比は、０．５〜４．５ｍｍ２／ｍｍ３である。他の実施形態では、前記比は、１〜５ｍｍ２／ｍｍ３である。他の実施形態では、前記比は、１．５〜５．５ｍｍ２／ｍｍ３である。他の実施形態では、前記比は、２〜６ｍｍ２／ｍｍ３である。他の実施形態では、前記比は、２．５〜６．５ｍｍ２／ｍｍ３である。他の実施形態では、前記比は、３〜７ｍｍ２／ｍｍ３である。他の実施形態では、前記比は、３．５〜７．５ｍｍ２／ｍｍ３である。他の実施形態では、前記比は、４〜８ｍｍ２／ｍｍ３である。他の実施形態では、前記比は、４．５〜８．５ｍｍ２／ｍｍ３である。 In other embodiments, the implants of the methods and compositions according to the present invention have a surface area / volume (SA: V) ratio of about 1-3 mm 2 / mm 3 . In another embodiment, the ratio is from 0.5-1 mm < 2 > / mm < 3 >. In another embodiment, the ratio is from 0.7-1.2 mm < 2 > / mm < 3 >. In another embodiment, the ratio is from 0.9-1.4 mm < 2 > / mm < 3 >. In another embodiment, the ratio is from 1.1-1.6 mm < 2 > / mm < 3 >. In another embodiment, the ratio is from 1.3-1.8 mm < 2 > / mm < 3 >. In another embodiment, the ratio is from 1.5-2 mm < 2 > / mm < 3 >. In another embodiment, the ratio is 2-2.5 mm < 2 > / mm < 3 >. In another embodiment, the ratio is 2.5~3mm 2 / mm 3. In another embodiment, the ratio is 3~3.5mm 2 / mm 3. In another embodiment, the ratio is from 3.5-4 mm < 2 > / mm < 3 >. In another embodiment, the ratio is from 4-4.5 mm < 2 > / mm < 3 >. In another embodiment, the ratio is from 4.5-5 mm < 2 > / mm < 3 >. In another embodiment, the ratio is from 5-5.5 mm < 2 > / mm < 3 >. In another embodiment, the ratio is from 5.5-6 mm < 2 > / mm < 3 >. In another embodiment, the ratio is from 0.5-1.5 mm < 2 > / mm < 3 >. In another embodiment, the ratio is 1-2 mm < 2 > / mm < 3 >. In another embodiment, the ratio is from 1.5-2.5 mm < 2 > / mm < 3 >. In another embodiment, the ratio is 2~3mm 2 / mm 3. In another embodiment, the ratio is from 2.5-3.5 mm < 2 > / mm < 3 >. In another embodiment, the ratio is 3~4mm 2 / mm 3. In another embodiment, the ratio is from 3.5-4.5 mm < 2 > / mm < 3 >. In another embodiment, the ratio is from 4-5 mm < 2 > / mm < 3 >. In another embodiment, the ratio is from 4.5-5.5 mm < 2 > / mm < 3 >. In another embodiment, the ratio is from 5-6 mm < 2 > / mm < 3 >. In another embodiment, the ratio is from 5.5-6.5 mm < 2 > / mm < 3 >. In another embodiment, the ratio is from 6-7 mm < 2 > / mm < 3 >. In another embodiment, the ratio is 6.5-7.5 mm < 2 > / mm < 3 >. In another embodiment, the ratio is from 7-8 mm < 2 > / mm < 3 >. In another embodiment, the ratio is from 0.5-2 mm < 2 > / mm < 3 >. In another embodiment, the ratio is from 1-2.5 mm < 2 > / mm < 3 >. In another embodiment, the ratio is from 1.5-3 mm < 2 > / mm < 3 >. In another embodiment, the ratio is 2-3.5 mm < 2 > / mm < 3 >. In another embodiment, the ratio is from 2.5-4 mm < 2 > / mm < 3 >. In another embodiment, the ratio is from 3-4.5 mm < 2 > / mm < 3 >. In another embodiment, the ratio is from 3.5-5 mm < 2 > / mm < 3 >. In another embodiment, the ratio is 4-5.5 mm < 2 > / mm < 3 >. In another embodiment, the ratio is from 4.5-6 mm < 2 > / mm < 3 >. In another embodiment, the ratio is 5-6.5 mm < 2 > / mm < 3 >. In another embodiment, the ratio is 5.5-7 mm < 2 > / mm < 3 >. In another embodiment, the ratio is from 6-7.5 mm < 2 > / mm < 3 >. In another embodiment, the ratio is 6.5-8 mm < 2 > / mm < 3 >. In another embodiment, the ratio is from 0.5-2.5 mm < 2 > / mm < 3 >. In another embodiment, the ratio is 1~3mm 2 / mm 3. In another embodiment, the ratio is from 1.5-3.5 mm < 2 > / mm < 3 >. In another embodiment, the ratio is from 2-4 mm < 2 > / mm < 3 >. In another embodiment, the ratio is from 2.5-4.5 mm < 2 > / mm < 3 >. In another embodiment, the ratio is 3~5mm 2 / mm 3. In another embodiment, the ratio is from 3.5-5.5 mm < 2 > / mm < 3 >. In another embodiment, the ratio is from 4-6 mm < 2 > / mm < 3 >. In another embodiment, the ratio is from 4.5-6.5 mm < 2 > / mm < 3 >. In another embodiment, the ratio is from 5-7 mm < 2 > / mm < 3 >. In another embodiment, the ratio is from 5.5-7.5 mm < 2 > / mm < 3 >. In another embodiment, the ratio is from 6-8 mm < 2 > / mm < 3 >. In another embodiment, the ratio is from 0.5-3.5 mm < 2 > / mm < 3 >. In another embodiment, the ratio is 1-4 mm < 2 > / mm < 3 >. In another embodiment, the ratio is from 1.5-4.5 mm < 2 > / mm < 3 >. In another embodiment, the ratio is 2-5 mm < 2 > / mm < 3 >. In another embodiment, the ratio is from 2.5-5.5 mm < 2 > / mm < 3 >. In another embodiment, the ratio is 3~6mm 2 / mm 3. In another embodiment, the ratio is from 3.5-6.5 mm < 2 > / mm < 3 >. In another embodiment, the ratio is from 4-7 mm < 2 > / mm < 3 >. In another embodiment, the ratio is from 4.5-7.5 mm < 2 > / mm < 3 >. In another embodiment, the ratio is from 6-8 mm < 2 > / mm < 3 >. In another embodiment, the ratio is from 0.5-4.5 mm < 2 > / mm < 3 >. In another embodiment, the ratio is from 1-5 mm < 2 > / mm < 3 >. In another embodiment, the ratio is from 1.5-5.5 mm < 2 > / mm < 3 >. In another embodiment, the ratio is 2-6 mm < 2 > / mm < 3 >. In another embodiment, the ratio is from 2.5-6.5 mm < 2 > / mm < 3 >. In another embodiment, the ratio is from 3-7 mm < 2 > / mm < 3 >. In another embodiment, the ratio is from 3.5-7.5 mm < 2 > / mm < 3 >. In another embodiment, the ratio is from 4-8 mm < 2 > / mm < 3 >. In another embodiment, the ratio is from 4.5-8.5 mm < 2 > / mm < 3 >.

他の実施形態では、前記比は、０．５ｍｍ２／ｍｍ３である。他の実施形態では、前記比は、０．６ｍｍ２／ｍｍ３である。他の実施形態では、前記比は、０．７ｍｍ２／ｍｍ３である。他の実施形態では、前記比は、０．８ｍｍ２／ｍｍ３である。他の実施形態では、前記比は、１．０ｍｍ２／ｍｍ３である。他の実施形態では、前記比は、１．５ｍｍ２／ｍｍ３である。他の実施形態では、前記比は、２ｍｍ２／ｍｍ３である。他の実施形態では、前記比は、２．５ｍｍ２／ｍｍ３である。他の実施形態では、前記比は、３ｍｍ２／ｍｍ３である。他の実施形態では、前記比は、３．５ｍｍ２／ｍｍ３である。他の実施形態では、前記比は、４ｍｍ２／ｍｍ３である。他の実施形態では、前記比は、４．５ｍｍ２／ｍｍ３である。他の実施形態では、前記比は、５ｍｍ２／ｍｍ３である。他の実施形態では、前記比は、５．５ｍｍ２／ｍｍ３である。他の実施形態では、前記比は、６ｍｍ２／ｍｍ３である。他の実施形態では、前記比は、６．５ｍｍ２／ｍｍ３である。他の実施形態では、前記比は、７ｍｍ２／ｍｍ３である。上記の各ＳＡ：Ｖ比は、本発明の異なる実施形態に相当する。 In another embodiment, the ratio is 0.5 mm < 2 > / mm < 3 >. In another embodiment, the ratio is 0.6 mm < 2 > / mm < 3 >. In another embodiment, the ratio is 0.7 mm < 2 > / mm < 3 >. In another embodiment, the ratio is 0.8 mm < 2 > / mm < 3 >. In another embodiment, the ratio is 1.0 mm < 2 > / mm < 3 >. In another embodiment, the ratio is 1.5 mm < 2 > / mm < 3 >. In another embodiment, the ratio is 2 mm < 2 > / mm < 3 >. In another embodiment, the ratio is 2.5 mm < 2 > / mm < 3 >. In another embodiment, the ratio is 3 mm < 2 > / mm < 3 >. In another embodiment, the ratio is 3.5 mm < 2 > / mm < 3 >. In another embodiment, the ratio is 4 mm < 2 > / mm < 3 >. In another embodiment, the ratio is 4.5 mm < 2 > / mm < 3 >. In another embodiment, the ratio is 5 mm < 2 > / mm < 3 >. In another embodiment, the ratio is 5.5 mm < 2 > / mm < 3 >. In another embodiment, the ratio is 6 mm < 2 > / mm < 3 >. In another embodiment, the ratio is 6.5 mm < 2 > / mm < 3 >. In another embodiment, the ratio is 7 mm < 2 > / mm < 3 >. Each of the above SA: V ratios represents a different embodiment of the present invention.

ここに記載されているように（実施例６）、本発明の結果は、生分解性インプラントにおける特定範囲のＳＡ：Ｖ比の有効性を実証している。ＳＡ：Ｖ比の測定方法は、当該技術分野で公知である。ＳＡ：Ｖ比は、ある実施形態では、形状（例えば、規則正しい形状の場合）の測定から表面積及び体積を計算することにより求められる。他の実施形態では（不規則な形状の場合）、表面積は、ＢＥＴ（Brunauer, Emmett and Teller）装置を使用して計算される（J de Kanel and J W Morse, J Phys E: Sci Instrum 12: 272-273, 1979）。他の実施形態では、表面積は、当該技術分野で公知の他の方法によって測定される。他の実施形態では、体積は、水又は他の液体の変位によって測定される。他の実施形態では、体積は、当該技術分野で公知の他の方法によって測定される。各可能な形態は、本発明の異なる実施形態に相当する。   As described herein (Example 6), the results of the present invention demonstrate the effectiveness of a specific range of SA: V ratios in biodegradable implants. Methods for measuring the SA: V ratio are known in the art. The SA: V ratio is determined in one embodiment by calculating the surface area and volume from measurement of shape (eg, in the case of a regular shape). In other embodiments (for irregular shapes), the surface area is calculated using a BET (Brunauer, Emmett and Teller) apparatus (J de Kanel and JW Morse, J Phys E: Sci Instrum 12: 272). -273, 1979). In other embodiments, the surface area is measured by other methods known in the art. In other embodiments, the volume is measured by displacement of water or other liquid. In other embodiments, the volume is measured by other methods known in the art. Each possible form represents a different embodiment of the present invention.

他の実施形態では、本発明に係る方法及び組成物のインプラントは、約１〜５ｍｍの長さを有する。「長さ」は、ある実施形態では、インプラントの最長の寸法を意味する。他の実施形態では、「長さ」は、例えば、円筒形状のインプラントの場合は、ストレージ・エッジの寸法（straight-edge dimension）を意味する。例えば、「ストレージ・エッジの寸法」は、完全な直線である必要はなく、例えばわずかな曲線であってもよい。各可能な形態は、本発明の異なる実施形態に相当する。   In other embodiments, the implants of the methods and compositions according to the present invention have a length of about 1-5 mm. “Length” means, in one embodiment, the longest dimension of the implant. In other embodiments, “length” means the storage-edge dimension, for example, in the case of a cylindrical implant. For example, the “storage edge dimension” need not be a perfect straight line, but may be a slight curve, for example. Each possible form represents a different embodiment of the present invention.

他の実施形態では、前記インプラントの長さは、１〜２ｍｍである。他の実施形態では、前記長さは、０．５〜１．０ｍｍである。他の実施形態では、前記長さは、１．５〜２ｍｍである。他の実施形態では、前記長さは、２〜２．５ｍｍである。他の実施形態では、前記長さは、２．５〜３ｍｍである。他の実施形態では、前記長さは、３〜３．５ｍｍである。他の実施形態では、前記長さは、３．５〜４ｍｍである。他の実施形態では、前記長さは、４〜４．５ｍｍである。他の実施形態では、前記長さは、４．５〜５ｍｍである。他の実施形態では、前記長さは、５〜５．５ｍｍである。他の実施形態では、前記長さは、０．５〜１．５ｍｍである。他の実施形態では、前記長さは、１．５〜２．５ｍｍである。他の実施形態では、前記長さは、２〜３ｍｍである。他の実施形態では、前記長さは、２．５〜３．５ｍｍである。他の実施形態では、前記長さは、３〜４ｍｍである。他の実施形態では、前記長さは、３．５〜４．５ｍｍである。他の実施形態では、前記長さは、４〜５ｍｍである。他の実施形態では、前記長さは、４．５〜５．５ｍｍである。他の実施形態では、前記長さは、５〜６ｍｍである。他の実施形態では、前記長さは、０．５〜２ｍｍである。他の実施形態では、前記長さは、１〜２．５ｍｍである。他の実施形態では、前記長さは、１．５〜３ｍｍである。他の実施形態では、前記長さは、２〜３．５ｍｍである。他の実施形態では、前記長さは、２．５〜４ｍｍである。他の実施形態では、前記長さは、３〜４．５ｍｍである。他の実施形態では、前記長さは、３．５〜５ｍｍである。他の実施形態では、前記長さは、４〜５．５ｍｍである。他の実施形態では、前記長さは、４．５〜６ｍｍである。他の実施形態では、前記長さは、０．５〜２．５ｍｍである。他の実施形態では、前記長さは、１〜３ｍｍである。他の実施形態では、前記長さは、１．５〜３．５ｍｍである。他の実施形態では、前記長さは、２〜４ｍｍである。他の実施形態では、前記長さは、２．５〜４．５ｍｍである。他の実施形態では、前記長さは、３〜５ｍｍである。他の実施形態では、前記長さは、３．５〜５．５ｍｍである。他の実施形態では、前記長さは、４〜６ｍｍである。他の実施形態では、前記長さは、４．５〜６．５ｍｍである。他の実施形態では、前記長さは、５〜７ｍｍである。他の実施形態では、前記長さは、０．５〜３．５ｍｍである。他の実施形態では、前記長さは、１〜４ｍｍである。他の実施形態では、前記長さは、２〜５ｍｍである。他の実施形態では、前記長さは、３〜６ｍｍである。他の実施形態では、前記長さは、４〜７ｍｍである。他の実施形態では、前記長さは、５〜８ｍｍである。他の実施形態では、前記長さは、０．５〜４．５ｍｍである。他の実施形態では、前記長さは、１〜５ｍｍである。他の実施形態では、前記長さは、２〜６ｍｍである。他の実施形態では、前記長さは、３〜７ｍｍである。   In another embodiment, the length of the implant is 1-2 mm. In another embodiment, the length is from 0.5-1.0 mm. In another embodiment, the length is from 1.5-2 mm. In another embodiment, the length is from 2-2.5 mm. In another embodiment, the length is from 2.5-3 mm. In another embodiment, the length is from 3-3.5 mm. In another embodiment, the length is from 3.5-4 mm. In another embodiment, the length is from 4-4.5 mm. In another embodiment, the length is from 4.5-5 mm. In another embodiment, the length is from 5-5.5 mm. In another embodiment, the length is from 0.5-1.5 mm. In another embodiment, the length is from 1.5-2.5 mm. In another embodiment, the length is from 2-3 mm. In another embodiment, the length is from 2.5-3.5 mm. In another embodiment, the length is from 3-4 mm. In another embodiment, the length is from 3.5-4.5 mm. In another embodiment, the length is from 4-5 mm. In another embodiment, the length is from 4.5-5.5 mm. In another embodiment, the length is from 5-6 mm. In another embodiment, the length is from 0.5-2 mm. In another embodiment, the length is from 1-2.5 mm. In another embodiment, the length is from 1.5-3 mm. In another embodiment, the length is from 2-3.5 mm. In another embodiment, the length is from 2.5-4 mm. In another embodiment, the length is from 3-4.5 mm. In another embodiment, the length is from 3.5-5 mm. In another embodiment, the length is from 4-5.5 mm. In another embodiment, the length is from 4.5-6 mm. In another embodiment, the length is from 0.5-2.5 mm. In another embodiment, the length is from 1-3 mm. In another embodiment, the length is from 1.5-3.5 mm. In another embodiment, the length is from 2-4 mm. In another embodiment, the length is from 2.5-4.5 mm. In another embodiment, the length is from 3-5 mm. In another embodiment, the length is from 3.5-5.5 mm. In another embodiment, the length is from 4-6 mm. In another embodiment, the length is from 4.5-6.5 mm. In another embodiment, the length is from 5-7 mm. In another embodiment, the length is from 0.5-3.5 mm. In another embodiment, the length is from 1-4 mm. In another embodiment, the length is from 2-5 mm. In another embodiment, the length is from 3-6 mm. In another embodiment, the length is from 4-7 mm. In another embodiment, the length is from 5-8 mm. In another embodiment, the length is from 0.5-4.5 mm. In another embodiment, the length is from 1-5 mm. In another embodiment, the length is from 2-6 mm. In another embodiment, the length is from 3-7 mm.

他の実施形態では、前記インプラントの長さは、０．５ｍｍである。他の実施形態では、前記長さは、０．６ｍｍである。他の実施形態では、前記長さは、０．７ｍｍである。他の実施形態では、前記長さは、０．８ｍｍである。他の実施形態では、前記長さは、０．９ｍｍである。他の実施形態では、前記長さは、１．０ｍｍである。他の実施形態では、前記長さは、１．２ｍｍである。他の実施形態では、前記長さは、１．４ｍｍである。他の実施形態では、前記長さは、１．６ｍｍである。他の実施形態では、前記長さは、１．８ｍｍである。他の実施形態では、前記長さは、２．０ｍｍである。他の実施形態では、前記長さは、２．２ｍｍである。他の実施形態では、前記長さは、２．４ｍｍである。
他の実施形態では、前記長さは、２．６ｍｍである。他の実施形態では、前記長さは、２．８ｍｍである。他の実施形態では、前記長さは、３．０ｍｍである。他の実施形態では、前記長さは、３．５ｍｍである。他の実施形態では、前記長さは、４ｍｍである。他の実施形態では、前記長さは、４．５ｍｍである。他の実施形態では、前記長さは、５ｍｍである。他の実施形態では、前記長さは、５．５ｍｍである。他の実施形態では、前記長さは、６ｍｍである。他の実施形態では、前記長さは、７ｍｍである。他の実施形態では、前記長さは、８ｍｍである。上記の各長さは、本発明の異なる実施形態に相当する。 In another embodiment, the length of the implant is 0.5 mm. In another embodiment, the length is 0.6 mm. In another embodiment, the length is 0.7 mm. In another embodiment, the length is 0.8 mm. In another embodiment, the length is 0.9 mm. In another embodiment, the length is 1.0 mm. In another embodiment, the length is 1.2 mm. In another embodiment, the length is 1.4 mm. In another embodiment, the length is 1.6 mm. In another embodiment, the length is 1.8 mm. In another embodiment, the length is 2.0 mm. In another embodiment, the length is 2.2 mm. In another embodiment, the length is 2.4 mm.
In another embodiment, the length is 2.6 mm. In another embodiment, the length is 2.8 mm. In another embodiment, the length is 3.0 mm. In another embodiment, the length is 3.5 mm. In another embodiment, the length is 4 mm. In another embodiment, the length is 4.5 mm. In another embodiment, the length is 5 mm. In another embodiment, the length is 5.5 mm. In another embodiment, the length is 6 mm. In another embodiment, the length is 7 mm. In another embodiment, the length is 8 mm. Each of the above lengths corresponds to a different embodiment of the present invention.

他の実施形態では、本発明に係る方法及び組成物のインプラントは、約２〜４ｍｍの直径を有する。「直径」は、ある実施形態では、前記インプラントの断面を横切る距離を意味する。他の実施形態では、例えばディスク状インプラントの場合は、前記断面を横切る前記距離は、上記の長さよりも長いことがある。他の実施形態では、例えば棒状インプラントの場合は、前記断面を横切る前記距離は、上記の長さよりも短い。他の実施形態では、前記断面は、円形である必要はなく、上述したように、楕円、正方形、長方形などであってもよい。したがって、他の実施形態では、前記直径は、断面における最長又は最短の直径の幾何平均である。他の実施形態では、前記直径は、断面における最長又は最短の直径の算術平均である。他の実施形態では、前記様々な直径における最長のものである。他の実施形態では、前記直径は、例えば正方形又は長方形の場合は、断面の対角を横切る距離である。他の実施形態では、前記直径は、例えば直径がインプラントの長さによって異なる場合は、最大の断面を横切る距離である。他の実施形態では、前記直径は、最大の断面を横切る平均距離である。各可能な形態は、本発明の異なる実施形態に相当する。   In other embodiments, the implants of the methods and compositions according to the present invention have a diameter of about 2-4 mm. “Diameter” means, in one embodiment, the distance across the cross section of the implant. In other embodiments, for example in the case of a disc-shaped implant, the distance across the cross-section may be longer than the above length. In another embodiment, for example in the case of a rod-like implant, the distance across the cross-section is shorter than the above length. In other embodiments, the cross-section need not be circular and may be oval, square, rectangular, etc., as described above. Thus, in another embodiment, the diameter is the geometric mean of the longest or shortest diameter in cross section. In another embodiment, the diameter is the arithmetic average of the longest or shortest diameters in cross section. In other embodiments, the longest of the various diameters. In another embodiment, the diameter is the distance across the cross-section diagonal, for example in the case of a square or rectangle. In another embodiment, the diameter is the distance across the largest cross section, for example where the diameter varies with the length of the implant. In another embodiment, the diameter is the average distance across the largest cross section. Each possible form represents a different embodiment of the present invention.

他の実施形態では、前記直径は、約２〜４ｍｍである。他の実施形態では、前記直径は、０．５〜１ｍｍである。他の実施形態では、前記直径は、１〜１．５ｍｍである。他の実施形態では、前記直径は、１．５〜２ｍｍである。他の実施形態では、前記直径は、２〜２．５ｍｍである。他の実施形態では、前記直径は、２．５〜３ｍｍである。他の実施形態では、前記直径は、３〜３．５ｍｍである。他の実施形態では、前記直径は、３．５〜４ｍｍである。他の実施形態では、前記直径は、４〜４．５ｍｍである。他の実施形態では、前記直径は、４．５〜５ｍｍである。他の実施形態では、前記直径は、５〜５．５ｍｍである。他の実施形態では、前記直径は、５．５〜６ｍｍである。他の実施形態では、前記直径は、０．５〜１．５ｍｍである。他の実施形態では、前記直径は、１〜２ｍｍである。他の実施形態では、前記直径は、１．５〜２．５ｍｍである。他の実施形態では、前記直径は、２〜３ｍｍである。他の実施形態では、前記直径は、２．５〜３．５ｍｍである。他の実施形態では、前記直径は、３〜４ｍｍである。他の実施形態では、前記直径は、３．５〜４．５ｍｍである。他の実施形態では、前記直径は、４〜５ｍｍである。他の実施形態では、前記直径は、４．５〜５．５ｍｍである。他の実施形態では、前記直径は、５〜６ｍｍである。他の実施形態では、前記直径は、０．５〜２ｍｍである。他の実施形態では、前記直径は、１〜２．５ｍｍである。他の実施形態では、前記直径は、１．５〜３ｍｍである。他の実施形態では、前記直径は、２〜３．５ｍｍである。他の実施形態では、前記直径は、２．５〜４ｍｍである。他の実施形態では、前記直径は、３〜４．５ｍｍである。他の実施形態では、前記直径は、３．５〜５ｍｍである。他の実施形態では、前記直径は、４〜５．５ｍｍである。他の実施形態では、前記直径は、４．５〜６ｍｍである。他の実施形態では、前記直径は、１〜３ｍｍである。他の実施形態では、前記直径は、１．５〜３．５ｍｍである。他の実施形態では、前記直径は、２〜４ｍｍである。他の実施形態では、前記直径は、２．５〜４．５ｍｍである。他の実施形態では、前記直径は、３〜５ｍｍである。他の実施形態では、前記直径は、３．５〜５．５ｍｍである。他の実施形態では、前記直径は、４〜６ｍｍである。他の実施形態では、前記直径は、１〜４ｍｍである。他の実施形態では、前記直径は、２〜５ｍｍである。他の実施形態では、前記直径は、３〜６ｍｍである。他の実施形態では、前記直径は、４〜７ｍｍである。   In another embodiment, the diameter is about 2-4 mm. In another embodiment, the diameter is from 0.5-1 mm. In another embodiment, the diameter is from 1-1.5 mm. In another embodiment, the diameter is from 1.5-2 mm. In another embodiment, the diameter is from 2-2.5 mm. In another embodiment, the diameter is from 2.5-3 mm. In another embodiment, the diameter is from 3-3.5 mm. In another embodiment, the diameter is from 3.5-4 mm. In another embodiment, the diameter is from 4-4.5 mm. In another embodiment, the diameter is from 4.5-5 mm. In another embodiment, the diameter is from 5-5.5 mm. In another embodiment, the diameter is from 5.5-6 mm. In another embodiment, the diameter is from 0.5-1.5 mm. In another embodiment, the diameter is from 1-2 mm. In another embodiment, the diameter is from 1.5-2.5 mm. In another embodiment, the diameter is from 2-3 mm. In another embodiment, the diameter is from 2.5-3.5 mm. In another embodiment, the diameter is from 3-4 mm. In another embodiment, the diameter is from 3.5-4.5 mm. In another embodiment, the diameter is from 4-5 mm. In another embodiment, the diameter is from 4.5-5.5 mm. In another embodiment, the diameter is from 5-6 mm. In another embodiment, the diameter is from 0.5-2 mm. In another embodiment, the diameter is from 1-2.5 mm. In another embodiment, the diameter is from 1.5-3 mm. In another embodiment, the diameter is from 2-3.5 mm. In another embodiment, the diameter is from 2.5-4 mm. In another embodiment, the diameter is from 3-4.5 mm. In another embodiment, the diameter is from 3.5-5 mm. In another embodiment, the diameter is from 4-5.5 mm. In another embodiment, the diameter is from 4.5-6 mm. In another embodiment, the diameter is from 1-3 mm. In another embodiment, the diameter is from 1.5-3.5 mm. In another embodiment, the diameter is from 2-4 mm. In another embodiment, the diameter is from 2.5-4.5 mm. In another embodiment, the diameter is from 3-5 mm. In another embodiment, the diameter is from 3.5-5.5 mm. In another embodiment, the diameter is from 4-6 mm. In another embodiment, the diameter is from 1-4 mm. In another embodiment, the diameter is from 2-5 mm. In another embodiment, the diameter is from 3-6 mm. In another embodiment, the diameter is from 4-7 mm.

他の実施形態では、前記直径は、０．５ｍｍである。他の実施形態では、前記直径は、０．６ｍｍである。他の実施形態では、前記直径は、０．７ｍｍである。他の実施形態では、前記直径は、０．８ｍｍである。他の実施形態では、前記直径は、０．９ｍｍである。他の実施形態では、前記直径は、１．０ｍｍである。他の実施形態では、前記直径は、１．２ｍｍである。他の実施形態では、前記直径は、１．４ｍｍである。他の実施形態では、前記直径は、１．６ｍｍである。他の実施形態では、前記直径は、１．８ｍｍである。他の実施形態では、前記直径は、２．０ｍｍである。他の実施形態では、前記直径は、２．２ｍｍである。他の実施形態では、前記直径は、２．４ｍｍである。他の実施形態では、前記直径は、２．６ｍｍである。他の実施形態では、前記直径は、２．８ｍｍである。他の実施形態では、前記直径は、３．０ｍｍである。他の実施形態では、前記直径は、３．２ｍｍである。他の実施形態では、前記直径は、３．４ｍｍである。他の実施形態では、前記直径は、３．６ｍｍである。他の実施形態では、前記直径は、３．８ｍｍである。他の実施形態では、前記直径は、４．０ｍｍである。他の実施形態では、前記直径は、４．２ｍｍである。他の実施形態では、前記直径は、５ｍｍである。他の実施形態では、前記直径は、５．５ｍｍである。他の実施形態では、前記直径は、６ｍｍである。上記の各直径は、本発明の異なる実施形態に相当する。   In another embodiment, the diameter is 0.5 mm. In another embodiment, the diameter is 0.6 mm. In another embodiment, the diameter is 0.7 mm. In another embodiment, the diameter is 0.8 mm. In another embodiment, the diameter is 0.9 mm. In another embodiment, the diameter is 1.0 mm. In another embodiment, the diameter is 1.2 mm. In another embodiment, the diameter is 1.4 mm. In another embodiment, the diameter is 1.6 mm. In another embodiment, the diameter is 1.8 mm. In another embodiment, the diameter is 2.0 mm. In another embodiment, the diameter is 2.2 mm. In another embodiment, the diameter is 2.4 mm. In another embodiment, the diameter is 2.6 mm. In another embodiment, the diameter is 2.8 mm. In another embodiment, the diameter is 3.0 mm. In another embodiment, the diameter is 3.2 mm. In another embodiment, the diameter is 3.4 mm. In another embodiment, the diameter is 3.6 mm. In another embodiment, the diameter is 3.8 mm. In another embodiment, the diameter is 4.0 mm. In another embodiment, the diameter is 4.2 mm. In another embodiment, the diameter is 5 mm. In another embodiment, the diameter is 5.5 mm. In another embodiment, the diameter is 6 mm. Each of the above diameters represents a different embodiment of the invention.

他の実施形態では、本発明に係る方法及び組成物のインプラントは、約０．７５グラム（ｇ）以下の質量を有する。ここに記載されているように、本発明は、有効量のリスペリドンをヒトに６ヵ月間に渡って送達するためにインプラントを約０．７５ｇ以下で使用することの実現可能性を実証している（実施例１４）。他の実施形態では、本発明は、有効量のリスペリドンを１年間に渡って送達するためにインプラントを約１．５ｇ以下で使用することの実現可能性を実証している。他の実施形態では、前記インプラントは、約０．１グラム（ｇ）以下の質量を有する。他の実施形態では、前記質量は、０．２ｇ以下である。他の実施形態では、前記質量は、０．３ｇ以下である。他の実施形態では、前記質量は、０．４ｇ以下である。他の実施形態では、前記質量は、０．５ｇ以下である。他の実施形態では、前記質量は、０．６ｇ以下である。他の実施形態では、前記質量は、０．７ｇ以下である。他の実施形態では、前記質量は、０．８ｇ以下である。他の実施形態では、前記質量は、０．９ｇ以下である。他の実施形態では、前記質量は、１．０ｇ以下である。他の実施形態では、前記質量は、１．１ｇ以下である。他の実施形態では、前記質量は、１．２ｇ以下である。他の実施形態では、前記質量は、１．３ｇ以下である。他の実施形態では、前記質量は、１．４ｇ以下である。他の実施形態では、前記質量は、１．５ｇ以下である。他の実施形態では、前記質量は、１．６ｇ以下である。他の実施形態では、前記質量は、１．７ｇ以下である。他の実施形態では、前記質量は、１．８ｇ以下である。他の実施形態では、前記質量は、１．９ｇ以下である。他の実施形態では、前記質量は、２ｇ以下である。他の実施形態では、前記質量は、２．２ｇ以下である。他の実施形態では、前記質量は、２．４ｇ以下である。他の実施形態では、前記質量は、２．６ｇ以下である。他の実施形態では、前記質量は、２．８ｇ以下である。他の実施形態では、前記質量は、３ｇ以下である。   In other embodiments, the implants of the methods and compositions according to the present invention have a mass of about 0.75 grams (g) or less. As described herein, the present invention demonstrates the feasibility of using an implant of about 0.75 g or less to deliver an effective amount of risperidone to a human over 6 months. (Example 14). In other embodiments, the present invention demonstrates the feasibility of using an implant at about 1.5 g or less to deliver an effective amount of risperidone over a year. In another embodiment, the implant has a mass of about 0.1 grams (g) or less. In another embodiment, the mass is 0.2 g or less. In another embodiment, the mass is 0.3 g or less. In another embodiment, the mass is 0.4 g or less. In another embodiment, the mass is 0.5 g or less. In another embodiment, the mass is 0.6 g or less. In another embodiment, the mass is 0.7 g or less. In another embodiment, the mass is 0.8 g or less. In another embodiment, the mass is 0.9 g or less. In another embodiment, the mass is 1.0 g or less. In another embodiment, the mass is 1.1 g or less. In another embodiment, the mass is 1.2 g or less. In another embodiment, the mass is 1.3 g or less. In another embodiment, the mass is 1.4 g or less. In another embodiment, the mass is 1.5 g or less. In another embodiment, the mass is 1.6 g or less. In another embodiment, the mass is 1.7 g or less. In another embodiment, the mass is 1.8 g or less. In another embodiment, the mass is 1.9 g or less. In another embodiment, the mass is 2 g or less. In another embodiment, the mass is 2.2 g or less. In another embodiment, the mass is 2.4 g or less. In another embodiment, the mass is 2.6 g or less. In another embodiment, the mass is 2.8 g or less. In another embodiment, the mass is 3 g or less.

他の実施形態では、前記質量は、０．１ｇである。他の実施形態では、前記質量は、０．２ｇである。他の実施形態では、前記質量は、０．３ｇである。他の実施形態では、前記質量は、０．４ｇである。他の実施形態では、前記質量は、０．５ｇである。他の実施形態では、前記質量は、０．６ｇである。他の実施形態では、前記質量は、０．７ｇである。他の実施形態では、前記質量は、０．８ｇである。他の実施形態では、前記質量は、０．９ｇである。他の実施形態では、前記質量は、１ｇである。他の実施形態では、前記質量は、１．１ｇである。他の実施形態では、前記質量は、１．２ｇである。他の実施形態では、前記質量は、１．３ｇである。他の実施形態では、前記質量は、１．４ｇである。他の実施形態では、前記質量は、１．５ｇである。他の実施形態では、前記質量は、１．６ｇである。他の実施形態では、前記質量は、１．７ｇである。他の実施形態では、前記質量は、１．８ｇである。他の実施形態では、前記質量は、１．９ｇである。他の実施形態では、前記質量は、２ｇである。他の実施形態では、前記質量は、２．２ｇである。他の実施形態では、前記質量は、２．４ｇである。他の実施形態では、前記質量は、２．６ｇである。他の実施形態では、前記質量は、２．８ｇである。他の実施形態では、前記質量は、３ｇである。   In another embodiment, the mass is 0.1 g. In another embodiment, the mass is 0.2 g. In another embodiment, the mass is 0.3 g. In another embodiment, the mass is 0.4 g. In another embodiment, the mass is 0.5 g. In another embodiment, the mass is 0.6 g. In another embodiment, the mass is 0.7 g. In another embodiment, the mass is 0.8 g. In another embodiment, the mass is 0.9 g. In another embodiment, the mass is 1 g. In another embodiment, the mass is 1.1 g. In another embodiment, the mass is 1.2 g. In another embodiment, the mass is 1.3 g. In another embodiment, the mass is 1.4 g. In another embodiment, the mass is 1.5 g. In another embodiment, the mass is 1.6 g. In another embodiment, the mass is 1.7 g. In another embodiment, the mass is 1.8 g. In another embodiment, the mass is 1.9 g. In another embodiment, the mass is 2 g. In another embodiment, the mass is 2.2 g. In another embodiment, the mass is 2.4 g. In another embodiment, the mass is 2.6 g. In another embodiment, the mass is 2.8 g. In another embodiment, the mass is 3 g.

他の実施形態では、前記質量は、約０．１〜０．３ｇである。他の実施形態では、前記質量は、０．２〜０．４ｇである。他の実施形態では、前記質量は、０．３〜０．５ｇである。他の実施形態では、前記質量は、０．４〜０．６ｇである。他の実施形態では、前記質量は、０．５〜０．７ｇである。他の実施形態では、前記質量は、０．６〜０．８ｇである。他の実施形態では、前記質量は、０．７〜０．９ｇである。他の実施形態では、前記質量は、０．８〜１．０ｇである。他の実施形態では、前記質量は、０．１〜０．４ｇである。他の実施形態では、前記質量は、０．２〜０．５ｇである。他の実施形態では、前記質量は、０．３〜０．６ｇである。他の実施形態では、前記質量は、０．４〜０．７ｇである。他の実施形態では、前記質量は、０．５〜０．８ｇである。他の実施形態では、前記質量は、０．６〜０．９ｇである。他の実施形態では、前記質量は、０．７〜１．０ｇである。他の実施形態では、前記質量は、０．１〜０．５ｇである。他の実施形態では、前記質量は、０．２〜０．６ｇである。他の実施形態では、前記質量は、０．３〜０．７ｇである。他の実施形態では、前記質量は、０．４〜０．８ｇである。他の実施形態では、前記質量は、０．５〜０．９ｇである。他の実施形態では、前記質量は、０．６〜１．０ｇである。他の実施形態では、前記質量は、０．８〜１．２ｇである。他の実施形態では、前記質量は、ｌ．０〜１．４ｇである。他の実施形態では、前記質量は、１．２〜１．６ｇである。他の実施形態では、前記質量は、１．４〜１．８ｇである。他の実施形態では、前記質量は、１．６〜２ｇである。他の実施形態では、前記質量は、１．８〜２．２ｇである。他の実施形態では、前記質量は、２〜２．４ｇである。他の実施形態では、前記質量は、２．５〜２．９ｇである。他の実施形態では、前記質量は、０．１〜０．６ｇである。他の実施形態では、前記質量は、０．２〜０．７ｇである。他の実施形態では、前記質量は、０．３〜０．８ｇである。他の実施形態では、前記質量は、０．４〜０．９ｇである。他の実施形態では、前記質量は、０．５〜１．０ｇである。他の実施形態では、前記質量は、０．６〜１．１ｇである。他の実施形態では、前記質量は、０．８〜１．３ｇである。他の実施形態では、前記質量は、１．０〜１．５ｇである。他の実施形態では、前記質量は、１．２〜１．７ｇである。他の実施形態では、前記質量は、１．４〜１．９ｇである。他の実施形態では、前記質量は、１．６〜２．１ｇである。他の実施形態では、前記質量は、１．８〜２．３ｇである。他の実施形態では、前記質量は、２〜２．５ｇである。他の実施形態では、前記質量は、２．５〜３ｇである。他の実施形態では、前記質量は、０．１〜０．８ｇである。他の実施形態では、前記質量は、０．２〜０．９ｇである。他の実施形態では、前記質量は、０．３〜１．１ｇである。他の実施形態では、前記質量は、０．５〜１．２ｇである。他の実施形態では、前記質量は、０．６〜１．３ｇである。他の実施形態では、前記質量は、０．８〜１．５ｇである。他の実施形態では、前記質量は、１．０〜１．７ｇである。他の実施形態では、前記質量は、１．２〜１．９ｇである。他の実施形態では、前記質量は、１．６〜２．１ｇである。他の実施形態では、前記質量は、１．８〜２．５ｇである。他の実施形態では、前記質量は、２〜２．７ｇである。他の実施形態では、前記質量は、０．１〜１．１ｇである。他の実施形態では、前記質量は、０．２〜１．２ｇである。他の実施形態では、前記質量は、０．３〜１．３ｇである。他の実施形態では、前記質量は、０．５〜１．５ｇである。他の実施形態では、前記質量は、０．６〜１．６ｇである。他の実施形態では、前記質量は、０．８〜１．８ｇである。他の実施形態では、前記質量は、１．０〜２ｇである。他の実施形態では、前記質量は、１．５〜２．５ｇである。他の実施形態では、前記質量は、２〜３ｇである。他の実施形態では、前記質量は、０．２〜１．７ｇである。他の実施形態では、前記質量は、０．３〜１．８ｇである。他の実施形態では、前記質量は、０．５〜２ｇである。他の実施形態では、前記質量は、０．８〜２．３ｇである。他の実施形態では、前記質量は、１．０〜２．５ｇである。他の実施形態では、前記質量は、１．５〜３ｇである。他の実施形態では、前記質量は、０．２〜２．２ｇである。他の実施形態では、前記質量は、０．３〜２．３ｇである。他の実施形態では、前記質量は、０．５〜２．５ｇである。他の実施形態では、前記質量は、０．８〜２．８ｇである。他の実施形態では、前記質量は、１〜３ｇである。   In another embodiment, the mass is from about 0.1-0.3 g. In another embodiment, the mass is from 0.2-0.4 g. In another embodiment, the mass is from 0.3-0.5 g. In another embodiment, the mass is from 0.4-0.6 g. In another embodiment, the mass is from 0.5-0.7 g. In another embodiment, the mass is from 0.6-0.8 g. In another embodiment, the mass is from 0.7-0.9 g. In another embodiment, the mass is from 0.8-1.0 g. In another embodiment, the mass is from 0.1-0.4 g. In another embodiment, the mass is from 0.2-0.5 g. In another embodiment, the mass is from 0.3-0.6 g. In another embodiment, the mass is from 0.4-0.7 g. In another embodiment, the mass is from 0.5-0.8 g. In another embodiment, the mass is from 0.6-0.9 g. In another embodiment, the mass is from 0.7-1.0 g. In another embodiment, the mass is from 0.1-0.5 g. In another embodiment, the mass is from 0.2-0.6 g. In another embodiment, the mass is from 0.3-0.7 g. In another embodiment, the mass is from 0.4-0.8 g. In another embodiment, the mass is from 0.5-0.9 g. In another embodiment, the mass is from 0.6-1.0 g. In another embodiment, the mass is from 0.8-1.2 g. In another embodiment, the mass is: l. 0 to 1.4 g. In another embodiment, the mass is from 1.2-1.6 g. In another embodiment, the mass is from 1.4-1.8 g. In another embodiment, the mass is from 1.6-2 g. In another embodiment, the mass is from 1.8-2.2 g. In another embodiment, the mass is from 2-2.4 g. In another embodiment, the mass is from 2.5-2.9 g. In another embodiment, the mass is from 0.1-0.6 g. In another embodiment, the mass is from 0.2-0.7 g. In another embodiment, the mass is from 0.3-0.8 g. In another embodiment, the mass is from 0.4-0.9 g. In another embodiment, the mass is from 0.5-1.0 g. In another embodiment, the mass is from 0.6-1.1 g. In another embodiment, the mass is from 0.8-1.3 g. In another embodiment, the mass is from 1.0-1.5 g. In another embodiment, the mass is from 1.2-1.7 g. In another embodiment, the mass is from 1.4-1.9 g. In another embodiment, the mass is from 1.6-2.1 g. In another embodiment, the mass is from 1.8-2.3 g. In another embodiment, the mass is from 2-2.5 g. In another embodiment, the mass is from 2.5-3 g. In another embodiment, the mass is from 0.1-0.8 g. In another embodiment, the mass is from 0.2-0.9 g. In another embodiment, the mass is from 0.3-1.1 g. In another embodiment, the mass is from 0.5-1.2 g. In another embodiment, the mass is from 0.6-1.3 g. In another embodiment, the mass is from 0.8-1.5 g. In another embodiment, the mass is from 1.0-1.7 g. In another embodiment, the mass is from 1.2-1.9 g. In another embodiment, the mass is from 1.6-2.1 g. In another embodiment, the mass is from 1.8-2.5 g. In another embodiment, the mass is from 2-2.7 g. In another embodiment, the mass is from 0.1-1.1 g. In another embodiment, the mass is from 0.2-1.2 g. In another embodiment, the mass is from 0.3-1.3 g. In another embodiment, the mass is from 0.5-1.5 g. In another embodiment, the mass is from 0.6-1.6 g. In another embodiment, the mass is from 0.8-1.8 g. In another embodiment, the mass is from 1.0-2 g. In another embodiment, the mass is from 1.5-2.5 g. In another embodiment, the mass is from 2-3 g. In another embodiment, the mass is from 0.2-1.7 g. In another embodiment, the mass is from 0.3-1.8 g. In another embodiment, the mass is from 0.5-2 g. In another embodiment, the mass is from 0.8-2.3 g. In another embodiment, the mass is from 1.0-2.5 g. In another embodiment, the mass is from 1.5-3 g. In another embodiment, the mass is from 0.2-2.2 g. In another embodiment, the mass is from 0.3-2.3 g. In another embodiment, the mass is from 0.5-2.5 g. In another embodiment, the mass is from 0.8-2.8 g. In another embodiment, the mass is from 1-3 g.

上記の各質量は、本発明の異なる実施形態に相当する。   Each of the above masses corresponds to a different embodiment of the present invention.

他の実施形態では、本発明に係る方法及び組成物のインプラントは、溶媒キャスト法を含む工程によって作成される。他の実施形態では、前記インプラントは、圧縮成形を含む工程によって作成される。他の実施形態では、前記インプラントは、溶融混合を含む工程によって作成される。他の実施形態では、前記インプラントは、界面活性剤の使用を必要としない溶融混合押出法（melt mix extrusion）を含む工程によって作成される。他の実施形態では、前記インプラントは、エマルジョンの使用を必要としない溶融混合押出法を含む工程によって作成される。他の実施形態では、前記インプラントは、界面活性剤又はエマルジョンの使用を必要としない溶融混合押出法を含む工程によって作成される。他の実施形態では、前記インプラントは、押出成形を含む工程によって作成される。ある実施形態では、前記押出成形は、高圧押出成形である。ある実施形態では、圧縮成形によって作成されたインプラントは、高密度を示す。他の実施形態では、圧縮成形によって作成されたインプラントは、向上した均一性を示す。他の実施形態では、様々な形状のインプラントを、圧縮成形によって作成することができる。他の実施形態では、押出成形によって作成されたインプラントの場合は、作成中の材料損失が少ない。各可能な形態は、本発明の異なる実施形態に相当する。   In other embodiments, implants of methods and compositions according to the present invention are made by a process that includes a solvent casting process. In another embodiment, the implant is made by a process that includes compression molding. In another embodiment, the implant is made by a process that includes melt mixing. In another embodiment, the implant is made by a process that includes a melt mix extrusion that does not require the use of a surfactant. In another embodiment, the implant is made by a process that includes a melt mixed extrusion process that does not require the use of an emulsion. In another embodiment, the implant is made by a process that includes a melt mixed extrusion process that does not require the use of a surfactant or emulsion. In another embodiment, the implant is made by a process that includes extrusion. In one embodiment, the extrusion is high pressure extrusion. In certain embodiments, implants made by compression molding exhibit a high density. In other embodiments, implants made by compression molding exhibit improved uniformity. In other embodiments, various shapes of implants can be made by compression molding. In other embodiments, for implants made by extrusion, there is less material loss during creation. Each possible form represents a different embodiment of the present invention.

他の実施形態では、本発明に係るインプラントは、乳化工程を利用する技術よりも、潜在的な薬剤搭載量が大きいという利点を示す。他の実施形態では、本発明に係るインプラントは、洗浄剤が不要な工程（例えば、溶媒キャスト法）を使用するために、潜在的な薬剤搭載量がより大きいという利点を示す。各可能な形態は、本発明の異なる実施形態に相当する。   In other embodiments, the implant according to the present invention has the advantage of a higher potential drug loading than techniques that utilize an emulsification process. In other embodiments, implants according to the present invention show the advantage of higher potential drug loading due to the use of processes that do not require cleaning agents (eg, solvent casting methods). Each possible form represents a different embodiment of the present invention.

他の実施形態では、服薬不履行の可能性が高い疾患を有する対象を治療するための方法を提供する。この方法は、埋め込み可能な棒状構造体を備える長期間送達システム内に含有されている目的の治療薬剤を、対象に投与することを含む。   In other embodiments, a method for treating a subject having a disease that is likely to be non-compliant is provided. The method includes administering to a subject a therapeutic agent of interest contained within a long-term delivery system comprising an implantable rod-like structure.

他の実施形態では、本発明は、服薬不履行の可能性が高い疾患を有する対象を治療する薬学的組成物を作成するための、本発明に係るインプラント又はインプラントのセットの使用を提供する。   In another embodiment, the present invention provides the use of an implant or a set of implants according to the present invention for making a pharmaceutical composition for treating a subject having a disease with a high probability of noncompliance.

他の実施形態では、本発明は、対象内での薬剤の治療レベルを少なくとも約１ヵ月間維持するための方法であって、１つ以上の個々の生分解性インプラントから成る生分解性インプラントのセットを前記対象に投与するステップを含む方法を提供する。前記生分解性インプラントは、（ａ）インプラントの質量に対して１０〜６０質量％の量で存在する治療薬剤と、（ｂ）インプラントの質量に対して４０〜９０質量％の量で存在し、ＰＬＡ及び随意的にＰＧＡを含み、かつＰＬＡ：ＰＧＡのモル比が５０：５０〜１００：０であるポリマーとを有し、前記生分解性インプラントが２つ以上の場合は、ＰＬＡ：ＰＧＡのモル比は実質的に互いに異ならない。   In another embodiment, the invention provides a method for maintaining a therapeutic level of a drug in a subject for at least about 1 month, comprising a biodegradable implant comprising one or more individual biodegradable implants. A method is provided comprising administering a set to the subject. The biodegradable implant is present in (a) a therapeutic agent present in an amount of 10-60% by weight relative to the weight of the implant; and (b) in an amount of 40-90% by weight relative to the weight of the implant; A polymer comprising PLA and optionally PGA and having a PLA: PGA molar ratio of 50:50 to 100: 0, wherein there are two or more biodegradable implants, the PLA: PGA molar The ratios are not substantially different from each other.

他の実施形態では、本発明は、対象内での薬剤の治療レベルを少なくとも約２ヵ月間維持するための方法であって、１つ以上の個々の生分解性インプラントから成る生分解性インプラントのセットを前記対象に投与するステップを含む方法を提供する。前記生分解性インプラントは、（ａ）インプラントの質量に対して１０〜６０質量％の量で存在する治療薬剤と、（ｂ）インプラントの質量に対して４０〜９０質量％の量で存在し、ＰＬＡ及び随意的にＰＧＡを含み、かつＰＬＡ：ＰＧＡのモル比が５０：５０〜１００：０であるポリマーとを有し、前記生分解性インプラントが２つ以上の場合は、ＰＬＡ：ＰＧＡのモル比は実質的に互いに異ならない。   In another embodiment, the invention relates to a method for maintaining a therapeutic level of a drug in a subject for at least about 2 months, comprising a biodegradable implant comprising one or more individual biodegradable implants. A method is provided comprising administering a set to the subject. The biodegradable implant is present in (a) a therapeutic agent present in an amount of 10-60% by weight relative to the weight of the implant; and (b) in an amount of 40-90% by weight relative to the weight of the implant; A polymer comprising PLA and optionally PGA and having a PLA: PGA molar ratio of 50:50 to 100: 0, wherein there are two or more biodegradable implants, the PLA: PGA molar The ratios are not substantially different from each other.

他の実施形態では、本発明は、対象内での薬剤の治療レベルを少なくとも約３ヵ月間維持するための方法であって、１つ以上の個々の生分解性インプラントから成る生分解性インプラントのセットを前記対象に投与するステップを含む方法を提供する。前記生分解性インプラントは、（ａ）インプラントの質量に対して１０〜６０質量％の量で存在する治療薬剤と、（ｂ）インプラントの質量に対して４０〜９０質量％の量で存在し、ＰＬＡ及び随意的にＰＧＡを含み、かつＰＬＡ：ＰＧＡのモル比が５０：５０〜１００：０であるポリマーとを有し、前記生分解性インプラントが２つ以上の場合は、ＰＬＡ：ＰＧＡのモル比は実質的に互いに異ならない。   In another embodiment, the invention provides a method for maintaining a therapeutic level of a drug in a subject for at least about 3 months, comprising a biodegradable implant comprising one or more individual biodegradable implants. A method is provided comprising administering a set to the subject. The biodegradable implant is present in (a) a therapeutic agent present in an amount of 10-60% by weight relative to the weight of the implant; and (b) in an amount of 40-90% by weight relative to the weight of the implant; A polymer comprising PLA and optionally PGA and having a PLA: PGA molar ratio of 50:50 to 100: 0, wherein there are two or more biodegradable implants, the PLA: PGA molar The ratios are not substantially different from each other.

他の実施形態では、本発明は、対象内での薬剤の治療レベルを少なくとも約４ヵ月間維持するための方法であって、１つ以上の個々の生分解性インプラントから成る生分解性インプラントのセットを前記対象に投与するステップを含む方法を提供する。前記生分解性インプラントは、（ａ）インプラントの質量に対して１０〜６０質量％の量で存在する治療薬剤と、（ｂ）インプラントの質量に対して４０〜９０質量％の量で存在し、ＰＬＡ及び随意的にＰＧＡを含み、かつＰＬＡ：ＰＧＡのモル比が５０：５０〜１００：０であるポリマーとを有し、前記生分解性インプラントが２つ以上の場合は、ＰＬＡ：ＰＧＡのモル比は実質的に互いに異ならない。   In another embodiment, the invention relates to a method for maintaining a therapeutic level of a drug in a subject for at least about 4 months, comprising a biodegradable implant comprising one or more individual biodegradable implants. A method is provided comprising administering a set to the subject. The biodegradable implant is present in (a) a therapeutic agent present in an amount of 10-60% by weight relative to the weight of the implant; and (b) in an amount of 40-90% by weight relative to the weight of the implant; A polymer comprising PLA and optionally PGA and having a PLA: PGA molar ratio of 50:50 to 100: 0, wherein there are two or more biodegradable implants, the PLA: PGA molar The ratios are not substantially different from each other.

他の実施形態では、本発明は、対象内での薬剤の治療レベルを約４ヵ月間以上維持するための方法であって、１つ以上の個々の生分解性インプラントから成る生分解性インプラントのセットを前記対象に投与するステップを含む方法を提供する。前記生分解性インプラントは、（ａ）インプラントの質量に対して１０〜６０質量％の量で存在する治療薬剤と、（ｂ）インプラントの質量に対して４０〜９０質量％の量で存在し、ＰＬＡ及び随意的にＰＧＡを含み、かつＰＬＡ：ＰＧＡのモル比が５０：５０〜１００：０であるポリマーとを有し、前記生分解性インプラントが２つ以上の場合は、ＰＬＡ：ＰＧＡのモル比は実質的に互いに異ならない。   In another embodiment, the present invention provides a method for maintaining a therapeutic level of a drug in a subject for about 4 months or more, comprising a biodegradable implant comprising one or more individual biodegradable implants. A method is provided comprising administering a set to the subject. The biodegradable implant is present in (a) a therapeutic agent present in an amount of 10-60% by weight relative to the weight of the implant; and (b) in an amount of 40-90% by weight relative to the weight of the implant; A polymer comprising PLA and optionally PGA and having a PLA: PGA molar ratio of 50:50 to 100: 0, wherein there are two or more biodegradable implants, the PLA: PGA molar The ratios are not substantially different from each other.

他の実施形態では、本発明は、対象内での薬剤の治療レベルを上記の期間の１つの期間の間維持する薬学的組成物の作成のための、本発明に係るインプラント又はインプラントのセットの使用を提供する。   In another embodiment, the present invention provides an implant or set of implants according to the present invention for the production of a pharmaceutical composition that maintains a therapeutic level of a drug in a subject for one period of the above period. Provide use.

他の実施形態では、前記個々のインプラントは、ＰＬＡ：ＰＧＡのモル比に加えて、他のパラメータ（例えば、薬剤搭載量、質量、ＳＡ：Ｖ比、長さ、直径、又はポリマーの固有粘度）についても互いに同等である。他の実施形態では、前記個々のインプラントは、ＰＬＡ：ＰＧＡのモル比については同等であるが、他のパラメータについては同等ではない。他の実施形態では、前記個々のインプラントは、ＰＬＡ：ＰＧＡのモル比に加えて、前記他のパラメータの２つについても同等である。他の実施形態では、前記個々のインプラントは、ＰＬＡ：ＰＧＡのモル比に加えて、前記他のパラメータの３つについても同等である。他の実施形態では、前記個々のインプラントは、ＰＬＡ：ＰＧＡのモル比に加えて、前記他のパラメータの４つについても同等である。他の実施形態では、前記個々のインプラントは、ＰＬＡ：ＰＧＡのモル比に加えて、前記他のパラメータの５つについても同等である。他の実施形態では、前記個々のインプラントは、ＰＬＡ：ＰＧＡのモル比に加えて、前記他のパラメータの全てについても同等である各可能な形態は、本発明の異なる実施形態に相当する。   In other embodiments, the individual implants have other parameters in addition to the PLA: PGA molar ratio (eg, drug loading, mass, SA: V ratio, length, diameter, or intrinsic viscosity of the polymer). Are equivalent to each other. In another embodiment, the individual implants are equivalent for the PLA: PGA molar ratio, but not for the other parameters. In another embodiment, the individual implants are equivalent for two of the other parameters in addition to the PLA: PGA molar ratio. In another embodiment, the individual implants are equivalent for three of the other parameters in addition to the PLA: PGA molar ratio. In another embodiment, the individual implants are equivalent for the other four parameters in addition to the PLA: PGA molar ratio. In another embodiment, the individual implants are equivalent for five of the other parameters in addition to the PLA: PGA molar ratio. In other embodiments, each possible form in which the individual implants are equivalent for all of the other parameters in addition to the PLA: PGA molar ratio represents a different embodiment of the present invention.

他の実施形態では、前記個々のインプラントは、ＰＬＡ：ＰＧＡの比の代わりに、薬剤搭載量について互いに同等である。他の実施形態では、前記個々のインプラントは、ＰＬＡ：ＰＧＡの比の代わりに、質量について互いに同等である。他の実施形態では、前記個々のインプラントは、ＰＬＡ：ＰＧＡの比の代わりに、ＳＡ：Ｖ比について互いに同等である。他の実施形態では、前記個々のインプラントは、ＰＬＡ：ＰＧＡの比の代わりに、長さについて互いに同等である。他の実施形態では、前記個々のインプラントは、ＰＬＡ：ＰＧＡの比の代わりに、直径について互いに同等である。他の実施形態では、前記個々のインプラントは、ＰＬＡ：ＰＧＡの比の代わりに、固有粘度について互いに同等である。他の実施形態では、前記個々のインプラントは、前記パラメータの２つについて互いに同等である。他の実施形態では、前記個々のインプラントは、前記パラメータの３つについて互いに同等である。他の実施形態では、前記個々のインプラントは、前記パラメータの４つについて互いに同等である。他の実施形態では、前記個々のインプラントは、前記パラメータの全てについて互いに同等である。各可能な形態は、本発明の異なる実施形態に相当する。   In another embodiment, the individual implants are equivalent to one another in drug loading, instead of a PLA: PGA ratio. In another embodiment, the individual implants are equivalent to one another in mass, instead of a PLA: PGA ratio. In another embodiment, the individual implants are equivalent to each other in the SA: V ratio instead of the PLA: PGA ratio. In another embodiment, the individual implants are equivalent to one another in length, instead of a PLA: PGA ratio. In another embodiment, the individual implants are equivalent to one another in diameter instead of the PLA: PGA ratio. In another embodiment, the individual implants are equivalent to one another in terms of intrinsic viscosity instead of a PLA: PGA ratio. In another embodiment, the individual implants are equivalent to each other for two of the parameters. In another embodiment, the individual implants are equivalent to one another for three of the parameters. In another embodiment, the individual implants are equivalent to one another for the four parameters. In another embodiment, the individual implants are equivalent to each other for all of the parameters. Each possible form represents a different embodiment of the present invention.

他の実施形態では、ＰＬＡ：ＰＧＡの比は、前記個々のインプラントの間では実質的に不変である（例えば、前記個々のインプラントのそれぞれは、ＰＬＡ：ＰＧＡの比が異なる部分で構成されていない）。他の実施形態では、このことは、前記個々のインプラントの薬剤搭載量についても当てはまる。他の実施形態では、このことは、前記個々のインプラントの質量についても当てはまる。他の実施形態では、このことは、前記個々のインプラントのＳＡ：Ｖについても当てはまる。他の実施形態では、このことは、前記個々のインプラントの長さについても当てはまる。他の実施形態では、このことは、前記個々のインプラントの直径についても当てはまる。他の実施形態では、このことは、前記個々のインプラントのポリマーの固有粘度についても当てはまる。各可能な形態は、本発明の異なる実施形態に相当する。   In other embodiments, the PLA: PGA ratio is substantially unchanged between the individual implants (eg, each of the individual implants is not composed of portions with different PLA: PGA ratios). ). In other embodiments, this is also true for the drug loading of the individual implants. In other embodiments, this is also true for the mass of the individual implants. In other embodiments, this is also true for the SA: V of the individual implants. In other embodiments, this is also true for the length of the individual implants. In other embodiments, this is also true for the diameter of the individual implant. In other embodiments, this is also true for the intrinsic viscosity of the polymer of the individual implant. Each possible form represents a different embodiment of the present invention.

ここに記載されているように、本発明は、治療薬剤レベルの長期間に渡る維持を、単一ポリマーのシステム（例えば、同一のインプラントのセット）によって達成できることを実証する。さらに、ウサギにおける単一ポリマーのインプラントは（図３Ｂ）、個々のポリマーによって血清中薬剤濃度がほぼ対称パターンとなることが実証された。さらに、図３Ｂに示すように、相関係数（Ｒ２）が０．８６のデータのトレンドラインは、約６ヵ月後に最大放出値を示した。   As described herein, the present invention demonstrates that long-term maintenance of therapeutic drug levels can be achieved with a single polymer system (eg, the same set of implants). Furthermore, single polymer implants in rabbits (FIG. 3B) demonstrated that the individual drug resulted in a nearly symmetrical pattern of serum drug concentrations. Furthermore, as shown in FIG. 3B, the trend line of data with a correlation coefficient (R2) of 0.86 showed a maximum release value after about 6 months.

他の実施形態では、本発明は、対象内での薬剤の治療レベルを少なくとも約３ヵ月間維持するための方法であって、（１）１つ以上の個々の生分解性インプラントから成る初期セットを前記対象に投与するステップと、（２）前記初期セットの放出ピーク時点の近くで、１つ以上の個々の生分解性インプラントから成る維持セットを前記対象に投与する投与ステップとを含む方法を提供する。前記初期セットの生分解性インプラントは、（ａ）インプラントの質量に対して１０〜６０質量％の量で存在する治療薬剤と、（ｂ）インプラントの質量に対して４０〜９０質量％の量で存在し、ＰＬＡ及び随意的にＰＧＡを含み、かつＰＬＡ：ＰＧＡのモル比が５０：５０〜１００：０であるポリマーとを有する。前記維持セットの生分解性インプラントは、ＰＬＡ：ＰＧＡモル比が前記初期セットの前記個々の生分解性インプラントと同一である追加的な個々の生分解性インプラントから成る。この方法では、前記初期セットの個々の生分解性インプラントが２つ以上の場合は、ＰＬＡ：ＰＧＡのモル比は実質的に互いに異ならない。   In another embodiment, the invention provides a method for maintaining a therapeutic level of a drug in a subject for at least about 3 months, comprising: (1) an initial set of one or more individual biodegradable implants Administering to the subject, and (2) administering to the subject a maintenance set comprising one or more individual biodegradable implants near the initial set of release peak times. provide. The initial set of biodegradable implants comprises: (a) a therapeutic agent present in an amount of 10-60% by weight relative to the weight of the implant; and (b) an amount of 40-90% by weight relative to the weight of the implant. And a polymer comprising PLA and optionally PGA and having a PLA: PGA molar ratio of 50:50 to 100: 0. The maintenance set of biodegradable implants consists of additional individual biodegradable implants having a PLA: PGA molar ratio that is identical to the individual biodegradable implants of the initial set. In this method, the PLA: PGA molar ratio is not substantially different from one another when the initial set of two or more individual biodegradable implants is more than one.

他の実施形態では、本発明は、対象内での薬剤の治療レベルを少なくとも約１年間維持するための方法であって、（１）１つ以上の個々の生分解性インプラントから成る初期セットを前記対象に投与するステップと、（２）前記初期セットの放出ピーク時点の近くで、１つ以上の個々の生分解性インプラントから成る維持セットを前記対象に投与する投与ステップとを含む方法を提供する。前記初期セットの生分解性インプラントは、（ａ）インプラントの質量に対して１０〜６０質量％の量で存在する治療薬剤と、（ｂ）インプラントの質量に対して４０〜９０質量％の量で存在し、ＰＬＡ及び随意的にＰＧＡを含み、かつＰＬＡ：ＰＧＡのモル比が５０：５０〜１００：０であるポリマーとを有する。前記維持セットの生分解性インプラントは、ＰＬＡ：ＰＧＡモル比が前記初期セットの前記個々の生分解性インプラントと同一である追加的な個々の生分解性インプラントから成る。この方法では、前記初期セットの個々の生分解性インプラントが２つ以上の場合は、ＰＬＡ：ＰＧＡのモル比は実質的に互いに異ならない。   In another embodiment, the invention provides a method for maintaining a therapeutic level of a drug in a subject for at least about 1 year, comprising: (1) an initial set of one or more individual biodegradable implants. Providing a method comprising: administering to the subject; and (2) administering to the subject a maintenance set comprising one or more individual biodegradable implants near a time of peak release of the initial set. To do. The initial set of biodegradable implants comprises: (a) a therapeutic agent present in an amount of 10-60% by weight relative to the weight of the implant; and (b) an amount of 40-90% by weight relative to the weight of the implant. And a polymer comprising PLA and optionally PGA and having a PLA: PGA molar ratio of 50:50 to 100: 0. The maintenance set of biodegradable implants consists of additional individual biodegradable implants having a PLA: PGA molar ratio that is identical to the individual biodegradable implants of the initial set. In this method, the PLA: PGA molar ratio is not substantially different from one another when the initial set of two or more individual biodegradable implants is more than one.

「放出ピーク時点」は、他の実施形態では、放出が最大になる時点である。他の実施形態では、この用語は、インプラント投与前の実験に基づいた、ヒトの対象における放出ピーク時点の平均を意味する。各可能な形態は、本発明の異なる実施形態に相当する。   The “release peak time” is, in other embodiments, the point at which release is maximized. In another embodiment, the term refers to the average peak release time in human subjects based on experiments prior to implant administration. Each possible form represents a different embodiment of the present invention.

放出ピーク時点の「近くで」は、他の実施形態では、放出ピーク時点の１週間以内を意味する。他の実施形態では、この用語は、放出ピーク時点の１０日以内を意味する。他の実施形態では、この用語は、放出ピーク時点の２週間以内を意味する。他の実施形態では、この用語は、放出ピーク時点の３週間以内を意味する。他の実施形態では、この用語は、放出ピーク時点の４週間以内を意味する。他の実施形態では、この用語は、放出ピーク時点の５週間以内を意味する。他の実施形態では、この用語は、放出ピーク時点の６週間以内を意味する。他の実施形態では、この用語は、放出ピーク時点の２ヵ月以内を意味する。   “Near” the peak release time point, in other embodiments, means within one week of the peak release time. In another embodiment, the term refers to within 10 days of the peak release time. In another embodiment, the term refers to within 2 weeks of the peak release time. In another embodiment, the term refers to within 3 weeks of the peak release time. In another embodiment, the term refers to within 4 weeks of the peak release time. In another embodiment, the term refers to within 5 weeks of the peak release time. In another embodiment, the term refers to within 6 weeks of the peak release time. In another embodiment, the term refers to within 2 months of the peak release time.

他の実施形態では、この用語は、放出率が最大レベルから１０％以内の時点での投与を意味する。他の実施形態では、この用語は、放出率が最大レベルから５％以内の時点での投与を意味する。他の実施形態では、この用語は、放出率が最大レベルから１５％以内の時点での投与を意味する。他の実施形態では、この用語は、放出率が最大レベルから２０％以内の時点での投与を意味する。他の実施形態では、この用語は、放出率が最大レベルから２５％以内の時点での投与を意味する。他の実施形態では、この用語は、放出率が最大レベルから３０％以内の時点での投与を意味する。他の実施形態では、この用語は、放出率が最大レベルから３５％以内の時点での投与を意味する。他の実施形態では、この用語は、放出率が最大レベルから４０％以内の時点での投与を意味する。他の実施形態では、この用語は、放出率が最大レベルから５０％以内の時点での投与を意味する。各可能な形態は、本発明の異なる実施形態に相当する。   In another embodiment, the term refers to administration at a time when the release rate is within 10% of the maximum level. In another embodiment, the term refers to administration at a time when the release rate is within 5% of the maximum level. In another embodiment, the term refers to administration at a time when the release rate is within 15% of the maximum level. In another embodiment, the term refers to administration at a time when the release rate is within 20% of the maximum level. In another embodiment, the term refers to administration at a point in time when the release rate is within 25% of the maximum level. In another embodiment, the term refers to administration at a time when the release rate is within 30% of the maximum level. In another embodiment, the term refers to administration at a time when the release rate is within 35% of the maximum level. In another embodiment, the term refers to administration at a time when the release rate is within 40% of the maximum level. In another embodiment, the term refers to administration at a time point when the release rate is within 50% of the maximum level. Each possible form represents a different embodiment of the present invention.

他の実施形態では、本発明は、対象内での薬剤の治療レベルを長期間に渡って維持するための方法であって、（１）１つ以上の個々の生分解性インプラントから成る初期セットを前記対象に投与するステップと、（２）前記初期セットの放出ピーク時点の近くで、１つ以上の個々の生分解性インプラントから成る維持セットを前記対象に投与する投与ステップとを含む方法を提供する。前記初期セットの生分解性インプラントは、（ａ）インプラントの質量に対して１０〜６０質量％の量で存在する治療薬剤と、（ｂ）インプラントの質量に対して４０〜９０質量％の量で存在し、ＰＬＡ及び随意的にＰＧＡを含み、かつＰＬＡ：ＰＧＡのモル比が５０：５０〜１００：０であるポリマーとを有する。前記維持セットの生分解性インプラントは、ＰＬＡ：ＰＧＡモル比が前記初期セットの前記個々の生分解性インプラントと同一である追加的な個々の生分解性インプラントから成る。この方法では、前記初期セットの個々の生分解性インプラントが２つ以上の場合は、ＰＬＡ：ＰＧＡのモル比は実質的に互いに異ならない。   In another embodiment, the present invention provides a method for maintaining a therapeutic level of a drug in a subject for an extended period of time, comprising: (1) an initial set of one or more individual biodegradable implants Administering to the subject, and (2) administering to the subject a maintenance set comprising one or more individual biodegradable implants near the initial set of release peak times. provide. The initial set of biodegradable implants comprises: (a) a therapeutic agent present in an amount of 10-60% by weight relative to the weight of the implant; and (b) an amount of 40-90% by weight relative to the weight of the implant. And a polymer comprising PLA and optionally PGA and having a PLA: PGA molar ratio of 50:50 to 100: 0. The maintenance set of biodegradable implants consists of additional individual biodegradable implants having a PLA: PGA molar ratio that is identical to the individual biodegradable implants of the initial set. In this method, the PLA: PGA molar ratio is not substantially different from one another when the initial set of two or more individual biodegradable implants is more than one.

「長期間」は、他の実施形態では、少なくとも６ヵ月の期間を意味する。他の実施形態では、この用語は、少なくとも４ヵ月の期間を意味する。他の実施形態では、この用語は、少なくとも５ヵ月の期間を意味する。他の実施形態では、この用語は、少なくとも７ヵ月の期間を意味する。他の実施形態では、この用語は、少なくとも８ヵ月の期間を意味する。他の実施形態では、この用語は、少なくとも９ヵ月の期間を意味する。他の実施形態では、この用語は、少なくとも１０ヵ月の期間を意味する。他の実施形態では、この用語は、少なくとも１２ヵ月の期間を意味する。他の実施形態では、この用語は、少なくとも１４ヵ月の期間を意味する。他の実施形態では、この用語は、少なくとも１６ヵ月の期間を意味する。他の実施形態では、この用語は、少なくとも１８ヵ月の期間を意味する。他の実施形態では、この用語は、少なくとも２１ヵ月の期間を意味する。他の実施形態では、この用語は、少なくとも２４ヵ月の期間を意味する。他の実施形態では、この用語は、２４ヵ月以上の期間を意味する。各可能な形態は、本発明の異なる実施形態に相当する。   “Long term” means, in another embodiment, a period of at least 6 months. In another embodiment, the term refers to a period of at least 4 months. In another embodiment, the term refers to a period of at least 5 months. In another embodiment, the term refers to a period of at least 7 months. In another embodiment, the term refers to a period of at least 8 months. In another embodiment, the term refers to a period of at least 9 months. In another embodiment, the term refers to a period of at least 10 months. In another embodiment, the term refers to a period of at least 12 months. In another embodiment, the term refers to a period of at least 14 months. In another embodiment, the term refers to a period of at least 16 months. In another embodiment, the term refers to a period of at least 18 months. In another embodiment, the term refers to a period of at least 21 months. In another embodiment, the term refers to a period of at least 24 months. In another embodiment, the term refers to a period of 24 months or longer. Each possible form represents a different embodiment of the present invention.

他の実施形態では、前記維持セットの個々の生分解性インプラントが２つ以上の場合は、ＰＬＡ：ＰＧＡのモル比は実質的に互いに異ならない。他の実施形態では、前記初期セット及び前記維持セットの個々の生分解性インプラントは、ＰＬＡ：ＰＧＡのモル比について実質的に各セット内又はセット間で異ならない。各可能な形態は、本発明の異なる実施形態に相当する。   In another embodiment, the PLA: PGA molar ratio is not substantially different from one another when there are more than one individual biodegradable implant in the maintenance set. In other embodiments, the individual biodegradable implants of the initial set and the maintenance set do not differ substantially within or between each set of PLA: PGA molar ratios. Each possible form represents a different embodiment of the present invention.

他の実施形態では、ステップ（ｂ）は、前記対象内の前記薬剤レベルを所望の期間に維持するために、必要に応じて繰り返される。   In other embodiments, step (b) is repeated as necessary to maintain the drug level in the subject for a desired period of time.

他の実施形態では、前記維持セットは、前回投与のインプラントのセットからの薬剤放出の低下が始まる時点の近くで投与される。   In another embodiment, the maintenance set is administered near a point in time when a decrease in drug release from the previously administered set of implants begins.

他の実施形態では、本発明は、対象内での薬剤の治療レベルを上記の期間の１つの期間の間維持する薬学的組成物を作成するための、（ａ）本発明に係る生分解性インプラントの初期セット、及び（ｂ）本発明に係る生分解性インプラントの維持セットの使用を提供する。   In another embodiment, the invention provides (a) a biodegradable according to the invention for making a pharmaceutical composition that maintains a therapeutic level of a drug in a subject for one period of the above period. There is provided the use of an initial set of implants, and (b) a maintenance set of biodegradable implants according to the present invention.

ある実施形態では、前記維持セットは、６ヵ月に１回投与される。他の実施形態では、前記維持セットは、約５ヵ月の期間の後に投与される。他の実施形態では、前記期間は、約４ヵ月である。他の実施形態では、前記期間は、約３ヵ月である。他の実施形態では、前記期間は、約２ヵ月である。他の実施形態では、前記期間は、約６週間である。他の実施形態では、前記期間は、約１ヵ月である。他の実施形態では、前記期間は、約７ヵ月である。他の実施形態では、前記期間は、約８ヵ月である。他の実施形態では、前記期間は、約９ヵ月である。他の実施形態では、前記期間は、約１０ヵ月である。他の実施形態では、前記期間は、約１１ヵ月である。他の実施形態では、前記期間は、約１２ヵ月である。他の実施形態では、前記期間は、約１４ヵ月である。他の実施形態では、前記期間は、約１６ヵ月である。他の実施形態では、前記期間は、約１８ヵ月である。他の実施形態では、前記期間は、約２０ヵ月である。他の実施形態では、前記期間は、約２２ヵ月である。他の実施形態では、前記期間は、約２４ヵ月である。他の実施形態では、前記期間は、約３０ヵ月である。他の実施形態では、前記期間は、約３６ヵ月である。各可能な形態は、本発明の異なる実施形態に相当する。   In one embodiment, the maintenance set is administered once every 6 months. In another embodiment, the maintenance set is administered after a period of about 5 months. In another embodiment, the period is about 4 months. In another embodiment, the period is about 3 months. In another embodiment, the period is about 2 months. In another embodiment, the period is about 6 weeks. In another embodiment, the period is about 1 month. In another embodiment, the period is about 7 months. In another embodiment, the period is about 8 months. In another embodiment, the period is about 9 months. In another embodiment, the period is about 10 months. In another embodiment, the period is about 11 months. In another embodiment, the period is about 12 months. In another embodiment, the period is about 14 months. In another embodiment, the period is about 16 months. In another embodiment, the period is about 18 months. In another embodiment, the period is about 20 months. In another embodiment, the period is about 22 months. In another embodiment, the period is about 24 months. In another embodiment, the period is about 30 months. In another embodiment, the period is about 36 months. Each possible form represents a different embodiment of the present invention.

他の実施形態では、前記維持セットの前記個々のインプラントは、前記初期セットの前記個々のインプラントと、ＰＬＡ：ＰＧＡのモル比に加えて、他のパラメータ（例えば、薬剤搭載量、質量、ＳＡ：Ｖ比、長さ、直径、又はポリマーの固有粘度）についても互いに同等である。他の実施形態では、前記維持セットの前記個々のインプラントは、前記初期セットの前記個々のインプラントと、ＰＬＡ：ＰＧＡのモル比の代わりに、前記パラメータの１つについて同等である。他の実施形態では、前記維持セットの前記個々のインプラントは、前記初期セットの前記個々のインプラントと、ＰＬＡ：ＰＧＡのモル比については同等であるが、他のパラメータについては同等ではない。他の実施形態では、前記維持セットの前記個々のインプラントは、前記初期セットの前記個々のインプラントと、ＰＬＡ：ＰＧＡの比に加えて、前記他のパラメータの２つについて同等である。他の実施形態では、前記維持セットの前記個々のインプラントは、前記初期セットの前記個々のインプラントと、ＰＬＡ：ＰＧＡの比に加えて、前記他のパラメータの３つについて同等である。他の実施形態では、前記維持セットの前記個々のインプラントは、前記初期セットの前記個々のインプラントと、ＰＬＡ：ＰＧＡの比に加えて、前記他のパラメータの４つについて同等である。他の実施形態では、前記維持セットの前記個々のインプラントは、前記初期セットの前記個々のインプラントと、ＰＬＡ：ＰＧＡの比に加えて、前記他のパラメータの５つについて同等である。他の実施形態では、前記維持セットの前記個々のインプラントは、前記初期セットの前記個々のインプラントと、ＰＬＡ：ＰＧＡの比に加えて、前記他のパラメータの全てについて同等である。他の実施形態では、前記維持セットの前記個々のインプラントは、前記初期セットの前記個々のインプラントと、前記他のパラメータの２つについて同等であるが、ＰＬＡ：ＰＧＡの比にについては同等ではない。他の実施形態では、前記維持セットの前記個々のインプラントは、前記初期セットの前記個々のインプラントと、前記他のパラメータの３つについて同等であるが、ＰＬＡ：ＰＧＡの比にについては同等ではない。他の実施形態では、前記維持セットの前記個々のインプラントは、前記初期セットの前記個々のインプラントと、前記他のパラメータの４つについて同等であるが、ＰＬＡ：ＰＧＡの比にについては同等ではない。他の実施形態では、前記維持セットの前記個々のインプラントは、前記初期セットの前記個々のインプラントと、前記他のパラメータの５つについて同等であるが、ＰＬＡ：ＰＧＡの比にについては同等ではない。各可能な形態は、本発明の異なる実施形態に相当する。   In another embodiment, the individual implants of the maintenance set have other parameters (eg, drug loading, mass, SA :) in addition to the individual implants of the initial set and a PLA: PGA molar ratio. V ratio, length, diameter, or intrinsic viscosity of the polymer are also equivalent to each other. In another embodiment, the individual implants of the maintenance set are equivalent to the individual implants of the initial set for one of the parameters, instead of a PLA: PGA molar ratio. In another embodiment, the individual implants of the maintenance set are equivalent to the individual implants of the initial set for a PLA: PGA molar ratio, but not for other parameters. In another embodiment, the individual implants of the maintenance set are equivalent to the individual implants of the initial set for two of the other parameters in addition to the PLA: PGA ratio. In another embodiment, the individual implants of the maintenance set are equivalent to the individual implants of the initial set for three of the other parameters in addition to the PLA: PGA ratio. In another embodiment, the individual implants of the maintenance set are equivalent to the individual implants of the initial set for four of the other parameters in addition to a PLA: PGA ratio. In another embodiment, the individual implants in the maintenance set are equivalent to the individual implants in the initial set for the five other parameters in addition to the PLA: PGA ratio. In another embodiment, the individual implants of the maintenance set are equivalent to all of the other parameters in addition to the PLA: PGA ratio with the individual implants of the initial set. In another embodiment, the individual implants of the maintenance set are equivalent to the individual implants of the initial set for two of the other parameters, but not to the PLA: PGA ratio. . In another embodiment, the individual implants of the maintenance set are equivalent to the individual implants of the initial set for three of the other parameters, but not for the PLA: PGA ratio. . In another embodiment, the individual implants of the maintenance set are equivalent to the individual implants of the initial set for four of the other parameters, but not for the PLA: PGA ratio. . In another embodiment, the individual implants of the maintenance set are equivalent to the individual implants of the initial set for five of the other parameters, but not for the PLA: PGA ratio. . Each possible form represents a different embodiment of the present invention.

他の実施形態では、前記維持セットの前記個々のインプラントは、前記初期セットの前記個々のインプラントにおいて上述した特性のいずれかを有する。各可能な形態は、本発明の異なる実施形態に相当する。   In other embodiments, the individual implants of the maintenance set have any of the characteristics described above for the individual implants of the initial set. Each possible form represents a different embodiment of the present invention.

本発明で実証されたように、単一ポリマー・セットからの放出特性がほぼ対称であることにより、薬剤送達を無期限に持続させるために、ほぼ６ヵ月毎にインプラントの埋め込みを重ね合わせながら行うことが可能となる（図１３Ｂ）。ある実施形態では、この方法により、あるセットからの放出の着実な減少を、それに続くセットからの放出の緩やかな開始によって相殺することができる。   As demonstrated in the present invention, the release characteristics from a single polymer set are nearly symmetrical, so that implant implantation is performed approximately every 6 months with overlapping implants to sustain drug delivery indefinitely (FIG. 13B). In some embodiments, this method allows a steady decrease in emissions from one set to be offset by subsequent gradual onset of emissions from the set.

他の実施形態では、本発明に係る方法によって、薬剤の治療レベルが維持される期間は、１ヵ月である。他の実施形態では、前記期間は、１．５ヵ月である。他の実施形態では、前記期間は、２ヵ月である。他の実施形態では、前記期間は、２．５ヵ月である。他の実施形態では、前記期間は、３ヵ月である。他の実施形態では、前記期間は、３．５ヵ月である。他の実施形態では、前記期間は、４ヵ月である。他の実施形態では、前記期間は、５ヵ月である。他の実施形態では、前記期間は、６ヵ月である。他の実施形態では、前記期間は、７ヵ月である。他の実施形態では、前記期間は、８ヵ月である。他の実施形態では、前記期間は、９ヵ月である。他の実施形態では、前記期間は、１０ヵ月である。他の実施形態では、前記期間は、１１ヵ月である。他の実施形態では、前記期間は、１２ヵ月である。他の実施形態では、前記期間は、１３ヵ月である。他の実施形態では、前記期間は、１４ヵ月である。他の実施形態では、前記期間は、１５ヵ月である。他の実施形態では、前記期間は、１６ヵ月である。他の実施形態では、前記期間は、１７ヵ月である。他の実施形態では、前記期間は、１８ヵ月である。   In another embodiment, the period during which a therapeutic level of a drug is maintained by the method according to the present invention is one month. In another embodiment, the period is 1.5 months. In another embodiment, the period is 2 months. In another embodiment, the period is 2.5 months. In another embodiment, the period is 3 months. In another embodiment, the period is 3.5 months. In another embodiment, the period is 4 months. In another embodiment, the period is 5 months. In another embodiment, the period is 6 months. In another embodiment, the period is 7 months. In another embodiment, the period is 8 months. In another embodiment, the period is 9 months. In another embodiment, the period is 10 months. In another embodiment, the period is 11 months. In another embodiment, the period is 12 months. In another embodiment, the period is 13 months. In another embodiment, the period is 14 months. In another embodiment, the period is 15 months. In another embodiment, the period is 16 months. In another embodiment, the period is 17 months. In another embodiment, the period is 18 months.

他の実施形態では、前記期間は、前記生分解性インプラントの初期セットの投与ステップの１ヵ月後に始まる。他の実施形態では、前記期間は、前記初期投与の１週間後に始まる。他の実施形態では、前記期間は、前記初期投与の２週間後に始まる。他の実施形態では、前記期間は、前記初期投与の３週間後に始まる。他の実施形態では、前記期間は、前記初期投与の５週間後に始まる。他の実施形態では、前記期間は、前記初期投与の６週間後に始まる。他の実施形態では、前記期間は、前記初期投与の２ヵ月後に始まる。他の実施形態では、前記期間は、前記初期投与の２．５ヵ月後に始まる。他の実施形態では、前記期間は、前記初期投与の３ヵ月後に始まる。   In another embodiment, the period begins one month after the administration step of the initial set of biodegradable implants. In another embodiment, the period begins 1 week after the initial administration. In another embodiment, the period begins 2 weeks after the initial administration. In another embodiment, the period begins 3 weeks after the initial administration. In another embodiment, the period begins 5 weeks after the initial administration. In another embodiment, the period begins 6 weeks after the initial administration. In another embodiment, the period begins 2 months after the initial administration. In another embodiment, the period begins 2.5 months after the initial administration. In another embodiment, the period begins 3 months after the initial administration.

上記の各期間は、本発明の異なる実施形態に相当する。   Each of the above periods corresponds to a different embodiment of the present invention.

他の実施形態では、本発明に係る方法は、１つ以上の異なる生分解性インプラントのスターターセットを対象に投与するステップをさらに含む。前記スターターセットのインプラントは、オリジナルセットのインプラントに対して、ＰＬＡ：ＰＧＡモル比が異なり、初期セットのインプラントよりも早く、薬剤放出の定常レベルに到達する。他の実施形態では、スターターセットのインプラントは、オリジナルセットのインプラントに対して、薬剤搭載量が異なる。他の実施形態では、スターターセットのインプラントは、オリジナルセットのインプラントに対して、ＳＡ：Ｖの比が異なる。他の実施形態では、スターターセットのインプラントは、オリジナルセットのインプラントに対して、質量が異なる。他の実施形態では、スターターセットのインプラントは、オリジナルセットのインプラントに対して、長さが異なる。他の実施形態では、スターターセットのインプラントは、オリジナルセットのインプラントに対して、直径が異なる。他の実施形態では、スターターセットのインプラントは、オリジナルセットのインプラントに対して、ポリマーの固有粘度が異なる。他の実施形態では、スターターセットのインプラントは、オリジナルセットのインプラントに対して、前記特性の２つが異なる。他の実施形態では、スターターセットのインプラントは、オリジナルセットのインプラントに対して、前記特性の３つが異なる。他の実施形態では、スターターセットのインプラントは、オリジナルセットのインプラントに対して、前記特性の４つが異なる。他の実施形態では、スターターセットのインプラントは、オリジナルセットのインプラントに対して、前記特性の全てが異なる。各可能な形態は、本発明の異なる実施形態に相当する。   In another embodiment, the method according to the invention further comprises the step of administering to the subject a starter set of one or more different biodegradable implants. The starter set implants have a different PLA: PGA molar ratio than the original set implants and reach a steady level of drug release earlier than the initial set implants. In other embodiments, the starter set implants have different drug loadings than the original set implants. In other embodiments, the starter set implants have a different SA: V ratio than the original set implants. In other embodiments, the starter set implants have a different mass than the original set implants. In other embodiments, the starter set implants are different in length from the original set implants. In other embodiments, the starter set implant is different in diameter from the original set implant. In other embodiments, the starter set implant has a different intrinsic viscosity of the polymer than the original set implant. In other embodiments, the starter set implant differs from the original set implant in two of the above characteristics. In another embodiment, the starter set implant differs from the original set implant in three of the above characteristics. In another embodiment, the starter set implant differs from the original set implant in four of the above characteristics. In other embodiments, the starter set implant differs from the original set implant in all of the above characteristics. Each possible form represents a different embodiment of the present invention.

他の実施形態では、スターターセットのインプラントは、ＰＬＡ：ＰＧＡ比、薬剤搭載量、長さ、直径、ＳＡ：Ｖ比、及び固有粘度が、実質的に互いに異ならない。他の実施形態では、スターターセットのインプラントは、前記パラメータの１つについて実質的に互いに異なる。他の実施形態では、スターターセットのインプラントは、前記パラメータの１つ以上について実質的に互いに異なる。他の実施形態では、スターターセットのインプラントは、互いに異なる放出特性を有する。各可能な形態は、本発明の異なる実施形態に相当する。   In other embodiments, the starter set implants are substantially different from each other in PLA: PGA ratio, drug loading, length, diameter, SA: V ratio, and intrinsic viscosity. In other embodiments, the starter set implants are substantially different from one another for one of the parameters. In other embodiments, the starter set implants are substantially different from one another for one or more of the parameters. In other embodiments, the starter set implants have different release characteristics. Each possible form represents a different embodiment of the present invention.

他の実施形態では、スターターセットのインプラントは、初期セットの個々のインプラントにおいて上記した特性のいずれかを有する。各特性は、本発明の異なる実施形態に相当する。   In other embodiments, the starter set implants have any of the properties described above for the initial set of individual implants. Each characteristic corresponds to a different embodiment of the invention.

他の実施形態では、インプラントの初期セットと、同一のインプラントの維持セットとを含む本発明に係る方法では、スターターセットのインプラントは、初期セットのインプラントと共に投与される。「と共に」は、ある実施形態では、１つ以上のインプラントの他のセットと同日に投与することを意味する。他の実施形態では、「と共に」は、単一の操作又は工程の間に投与することを意味する。他の実施形態では、「と共に」は、インプラントの他のセットの投与から１日以内に投与することを意味する。他の実施形態では、「と共に」は、インプラントの他のセットの投与から２日以内に投与することを意味する。他の実施形態では、「と共に」は、インプラントの他のセットの投与から３日以内に投与することを意味する。他の実施形態では、「と共に」は、インプラントの他のセットの投与から４日以内に投与することを意味する。他の実施形態では、「と共に」は、インプラントの他のセットの投与から１週間以内に投与することを意味する。他の実施形態では、「と共に」は、インプラントの他のセットの投与から２週間以内に投与することを意味する。他の実施形態では、「と共に」は、インプラントの他のセットの投与から３週間以内に投与することを意味する。他の実施形態では、「と共に」は、インプラントの他のセットの投与から１ヵ月以内に投与することを意味する。の実施形態では、「と共に」は、インプラントの他のセットの投与から２ヵ月以内に投与することを意味する。各可能な形態は、本発明の異なる実施形態に相当する。   In another embodiment, in a method according to the invention comprising an initial set of implants and a maintenance set of identical implants, the starter set implant is administered together with the initial set of implants. “In conjunction with” in one embodiment means that it is administered on the same day as another set of one or more implants. In other embodiments, “with” means administration during a single operation or step. In other embodiments, “with” means administered within one day of administration of the other set of implants. In other embodiments, “with” means administered within 2 days of administration of the other set of implants. In other embodiments, “with” means administered within 3 days of administration of the other set of implants. In other embodiments, “with” means administered within 4 days of administration of the other set of implants. In other embodiments, “with” means administered within one week of administration of the other set of implants. In other embodiments, “with” means administered within 2 weeks of administration of the other set of implants. In other embodiments, “with” means administered within 3 weeks of administration of the other set of implants. In other embodiments, “with” means administered within one month of administration of the other set of implants. In this embodiment, “with” means to be administered within 2 months of administration of the other set of implants. Each possible form represents a different embodiment of the present invention.

他の実施形態では、ここに記載されているように（実施例１６）、スターターセットのインプラントによって、薬剤の治療レベルにより早く到達することが可能となる。他の実施形態では、維持セットのインプラントの投与時には存在しない薬剤レベルをスターターセットのインプラントが補うので、スターターセットのインプラントが存在のおかげで、初期セットのインプラントに必要なインプラントの数は少なくなる（維持セットのインプラントに対して）。   In other embodiments, as described herein (Example 16), the starter set implants allow the therapeutic level of the drug to be reached earlier. In other embodiments, the starter set implant compensates for drug levels that are not present during administration of the maintenance set implant, so the number of implants required for the initial set implant is reduced due to the presence of the starter set implant ( For maintenance set implants).

本発明では、単一ポリマーの放出特性を複合ポリマーの放出特性と比較することによって、スターターセットのより急速な放出を可能にする能力を示した。複合ポリマーについて、初期の時点で、より高い血中レベルが観察された（図１及び３Ａ）。   In the present invention, the ability to allow a more rapid release of the starter set was demonstrated by comparing the release characteristics of a single polymer with the release characteristics of a composite polymer. For the composite polymer, higher blood levels were observed at an early time point (FIGS. 1 and 3A).

他の実施形態では、スターターセットのインプラントを初期インプラントと共に投与する代わりに、治療レベルにより早く到達させるために、インプラントの数をより多くする（維持セットのインプラントに対して）。   In other embodiments, instead of administering the starter set implant with the initial implant, the number of implants is increased (relative to the maintenance set implants) to reach the therapeutic level faster.

他の実施形態では、インプラントの初期セットを投与するステップは可逆的である。他の実施形態では、インプラントのスターターセットを投与するステップは可逆的である。ある実施形態では、「可逆的」は、外科的手段又は他の手段によってインプラント・セットの残存物を取り出せる能力を意味する。ある実施形態では、「可逆的」は、１つ以上のインプラントの残存物を取り出せることを意味する。他の実施形態では、「可逆的」は、インプラント・セットの残存物の大部分を取り出せることを意味する。他の実施形態では、「可逆的」は、１つ以上のインプラントの残存物の大部分を取り出せることを意味する。各可能な形態は、本発明の異なる実施形態に相当する。   In other embodiments, the step of administering the initial set of implants is reversible. In other embodiments, the step of administering the starter set of implants is reversible. In one embodiment, “reversible” means the ability to remove the remaining implant set by surgical or other means. In one embodiment, “reversible” means that the residue of one or more implants can be removed. In other embodiments, “reversible” means that the majority of the remaining implant set can be removed. In other embodiments, “reversible” means that the majority of the residue of one or more implants can be removed. Each possible form represents a different embodiment of the present invention.

他の実施形態では、本発明に係る方法の対象は、ヒトである。他の実施形態では、前記対象は、霊長類である。他の実施形態では、前記対象は、哺乳動物である。他の実施形態では、前記対象は、齧歯動物である。他の実施形態では、前記対象は、実験動物である。他の実施形態では、前記対象は、家畜である。他の実施形態では、前記対象は、雄である。他の実施形態では、前記対象は、雌である。他の実施形態では、前記対象は、当該技術分野で公知の他の対象である。各可能な形態は、本発明の異なる実施形態に相当する。   In another embodiment, the subject of the method according to the invention is a human. In another embodiment, the subject is a primate. In another embodiment, the subject is a mammal. In another embodiment, the subject is a rodent. In another embodiment, the subject is a laboratory animal. In another embodiment, the subject is livestock. In another embodiment, the subject is a male. In another embodiment, the subject is a female. In another embodiment, the subject is another subject known in the art. Each possible form represents a different embodiment of the present invention.

他の実施形態では、上記のいずれかのセットの個々のインプラントは、本発明に係るインプラントのいずれかの長さを有する。他の実施形態では、前記個々のインプラントは、本発明に係るインプラントのいずれかの長さの組み合わせを有する。   In other embodiments, the individual implants of any of the above sets have the length of any of the implants according to the present invention. In other embodiments, the individual implants have any combination of lengths of implants according to the present invention.

他の実施形態では、上記のいずれかのセットの個々のインプラントを投与するステップは、可逆的である。他の実施形態では、上記のいずれかのセットを投与するステップは、可逆的である。他の実施形態では、「可逆的」は、上記した意味の１つを意味する。各可能な形態は、本発明の異なる実施形態に相当する。   In other embodiments, administering the individual implants of any of the above sets is reversible. In other embodiments, administering any of the above sets is reversible. In other embodiments, “reversible” means one of the above-mentioned meanings. Each possible form represents a different embodiment of the present invention.

他の実施形態では、上記のいずれかのセットの個々のインプラントは、本発明に係るインプラントのいずれかの直径を有する。他の実施形態では、前記個々のインプラントは、本発明に係るインプラントのいずれかの直径の組み合わせを有する。   In other embodiments, the individual implants of any of the above sets have the diameter of any of the implants according to the present invention. In other embodiments, the individual implants have any combination of diameters of implants according to the present invention.

他の実施形態では、上記のいずれかのセットの前記個々のインプラントは、本発明に係るインプラントの任意のＳＡ：Ｖ比を有する。他の実施形態では、前記個々のインプラントは、本発明に係るインプラントのいずれかのＳＡ：Ｖの組み合わせを有する。   In other embodiments, the individual implants of any of the above sets have any SA: V ratio of an implant according to the invention. In another embodiment, the individual implants have any SA: V combination of implants according to the invention.

他の実施形態では、上記のいずれかのセットの個々のインプラントは、本発明に係るインプラントの任意の質量を有する。他の実施形態では、前記個々のインプラントは、本発明に係るインプラントのいずれかの質量の組み合わせを有する。   In other embodiments, the individual implants of any of the above sets have any mass of an implant according to the present invention. In other embodiments, the individual implants have any mass combination of implants according to the present invention.

他の実施形態では、上記のいずれかのセットの個々のインプラントは、単一の構造体（例えば、棒状構造体、束状構造体など）に組み合わせされる。他の実施形態では、前記構造体は、本発明に係るインプラントのいずれかの長さを有する。他の実施形態では、前記構造体は、本発明に係るインプラントのいずれかの直径を有する。他の実施形態では、前記構造体は、本発明に係るインプラントのいずれかのＳＡ：Ｖ比を有する。他の実施形態では、前記構造体は、本発明に係るインプラントのいずれかの質量を有する。他の実施形態では、前記構造体は、埋め込む構造体の数を減少させることを可能にする。各可能な形態は、本発明の異なる実施形態に相当する。   In other embodiments, the individual implants of any of the above sets are combined into a single structure (eg, bar structure, bundle structure, etc.). In another embodiment, the structure has any length of an implant according to the invention. In another embodiment, the structure has the diameter of any of the implants according to the invention. In another embodiment, the structure has an SA: V ratio of any of the implants according to the invention. In another embodiment, the structure has the mass of any of the implants according to the invention. In another embodiment, the structure allows to reduce the number of embedded structures. Each possible form represents a different embodiment of the present invention.

他の実施形態では、上記のいずれかのセットの前記個々の生分解性インプラントは、本発明に係るインプラントいずれかの特性を有する。各特性は、本発明の異なる実施形態に相当する。   In other embodiments, the individual biodegradable implants of any of the above sets have the characteristics of any of the implants according to the invention. Each characteristic corresponds to a different embodiment of the invention.

他の実施形態では、本発明に係る方法は、インプラントの放出速度が十分に高くなるまでに治療薬剤レベルに到達させるかつ前記治療レベルを維持するために、治療薬剤をインプラントの初期セットと共に異なる経路で投与するステップをさらに含む。他の実施形態では、同様な治療効果を有する異なる薬剤を、インプラントの初期セットと共に投与する。当該技術分野で公知の任意の経路を使用し得る。各経路は、本発明の異なる実施形態に相当する。   In other embodiments, the method according to the present invention provides different pathways for the therapeutic agent with the initial set of implants to reach and maintain the therapeutic agent level until the release rate of the implant is sufficiently high. Further comprising the step of administering. In other embodiments, different agents with similar therapeutic effects are administered with the initial set of implants. Any route known in the art can be used. Each path represents a different embodiment of the present invention.

他の実施形態では、本発明は、治療薬剤を対象の生体組織内に、数ヵ月間に渡って、実質的に線形速度で放出する方法であって、本発明に係るインプラント又はインプラントのセットを対象に投与するステップを含む方法を提供する。   In another embodiment, the present invention provides a method for releasing a therapeutic agent into a living tissue of a subject over a period of months at a substantially linear rate, comprising: an implant or set of implants according to the present invention. A method is provided that includes administering to a subject.

他の実施形態では、本発明は、チオチキセンを対象の生体組織内に、数ヵ月間に渡って、実質的に線形速度で放出する方法であって、チオチキセンを含有する本発明に係るインプラントを対象に投与するステップを含む方法を提供する。   In another embodiment, the present invention is a method of releasing thiothixene into a living tissue of a subject over a period of months at a substantially linear rate, wherein the subject is an implant according to the present invention containing thiothixene. A method comprising the steps of:

他の実施形態では、本発明は、ハロペリドールを対象の生体組織内に、数ヵ月間に渡って、実質的に線形速度で放出する方法であって、ハロペリドールを含有する本発明に係るインプラントを対象に投与するステップを含む方法を提供する。   In another embodiment, the present invention is a method of releasing haloperidol into a living tissue of a subject over a period of months at a substantially linear rate, wherein the subject is an implant according to the present invention containing haloperidol. A method comprising the steps of:

他の実施形態では、本発明は、ＨＣＴＺを対象の生体組織内に、数ヵ月間に渡って、実質的に線形速度で放出する方法であって、ＨＣＴＺを含有する本発明に係るインプラントを対象に投与するステップを含む方法を提供する。   In another embodiment, the present invention is a method for releasing HCTZ into a living tissue of a subject over a period of months at a substantially linear rate, wherein the subject is an implant according to the present invention containing HCTZ. A method comprising the steps of:

他の実施形態では、本発明は、イブプロフェンを対象の生体組織内に、数ヵ月間に渡って、実質的に線形速度で放出する方法であって、イブプロフェンを含有する本発明に係るインプラントを投与するステップを含む方法を提供する。   In another embodiment, the present invention provides a method of releasing ibuprofen into a living tissue of a subject over a period of months at a substantially linear rate, comprising administering an implant according to the present invention containing ibuprofen. A method comprising the steps of:

他の実施形態では、本発明は、アスピリンを対象の生体組織内に、数ヵ月間に渡って、実質的に線形速度で放出する方法であって、アスピリンを含有する本発明に係るインプラントを対象に投与するステップを含む方法を提供する。   In another embodiment, the present invention is a method for releasing aspirin into a living tissue of a subject over a period of months at a substantially linear rate, wherein the subject is an implant according to the present invention containing aspirin. A method comprising the steps of:

他の実施形態では、本発明は、コルチコステロンを対象の生体組織内に、数ヵ月間に渡って、実質的に線形速度で放出する方法であって、コルチコステロンを含有する本発明に係るインプラントを対象に投与するステップを含む方法を提供する。   In another embodiment, the present invention provides a method for releasing corticosterone into a living tissue of a subject over a period of months at a substantially linear rate, wherein the present invention comprises corticosterone. There is provided a method comprising administering such an implant to a subject.

「数ヵ月間」は、様々な実施形態では、本発明のいずれかの期間を意味する。各期間は、本発明の異なる実施形態に相当する。   “Months” means any period of the present invention in various embodiments. Each period corresponds to a different embodiment of the present invention.

他の実施形態では、本発明は、治療薬剤を対象の生体組織内に、数週間に渡って、実質的に線形速度で放出する方法であって、本発明に係るインプラント又はインプラントのセットを対象に投与するステップを含む方法を提供する。   In another embodiment, the present invention is a method of releasing a therapeutic agent into a living tissue of a subject over a period of weeks at a substantially linear rate, which is directed to an implant or set of implants according to the present invention. A method comprising the steps of:

前記治療薬剤は、様々な実施形態では、本発明のいずれかの治療薬剤である。各薬剤は、本発明の異なる実施形態に相当する。   The therapeutic agent is, in various embodiments, any therapeutic agent of the present invention. Each drug represents a different embodiment of the present invention.

ある実施形態では、本発明に係る方法及び組成物における実質的に線形な速度は、定常状態の放出相における前記インプラントの放出速度である。「定常状態」は、ある実施形態では、インプラントが実質的に線形な放出速度を示す期間を意味する（実施例１０に例示されている）。   In certain embodiments, the substantially linear rate in the methods and compositions according to the present invention is the release rate of the implant in a steady state release phase. “Steady state” means, in one embodiment, the period of time during which the implant exhibits a substantially linear release rate (illustrated in Example 10).

ある実施形態では、実質的な線形速度は、０．１ｍｇ／日である。他の実施形態では、前記速度は、０．２ｍｇ／日である。他の実施形態では、前記速度は、０．３ｍｇ／日である。他の実施形態では、前記速度は、０．４ｍｇ／日である。他の実施形態では、前記速度は、０．５ｍｇ／日である。他の実施形態では、前記速度は、０．６ｍｇ／日である。他の実施形態では、前記速度は、０．８ｍｇ／日である。他の実施形態では、前記速度は、１ｍｇ／日である。他の実施形態では、前記速度は、１．２ｍｇ／日である。他の実施形態では、前記速度は、１．５ｍｇ／日である。他の実施形態では、前記速度は、１．８ｍｇ／日である。他の実施形態では、前記速度は、２．０ｍｇ／日である。他の実施形態では、前記速度は、２．５ｍｇ／日である。他の実施形態では、前記速度は、３ｍｇ／日である。他の実施形態では、前記速度は、３．５ｍｇ／日である。他の実施形態では、前記速度は、４ｍｇ／日である。他の実施形態では、前記速度は、５ｍｇ／日である。他の実施形態では、前記速度は、６ｍｇ／日である。他の実施形態では、前記速度は、７ｍｇ／日である。他の実施形態では、前記速度は、８ｍｇ／日である。他の実施形態では、前記速度は、１０ｍｇ／日である。各速度は、本発明の異なる実施形態に相当する。   In certain embodiments, the substantially linear rate is 0.1 mg / day. In another embodiment, the rate is 0.2 mg / day. In another embodiment, the rate is 0.3 mg / day. In another embodiment, the rate is 0.4 mg / day. In another embodiment, the rate is 0.5 mg / day. In another embodiment, the rate is 0.6 mg / day. In another embodiment, the rate is 0.8 mg / day. In another embodiment, the rate is 1 mg / day. In another embodiment, the rate is 1.2 mg / day. In another embodiment, the rate is 1.5 mg / day. In another embodiment, the rate is 1.8 mg / day. In another embodiment, the rate is 2.0 mg / day. In another embodiment, the rate is 2.5 mg / day. In another embodiment, the rate is 3 mg / day. In another embodiment, the rate is 3.5 mg / day. In another embodiment, the rate is 4 mg / day. In another embodiment, the rate is 5 mg / day. In another embodiment, the rate is 6 mg / day. In another embodiment, the rate is 7 mg / day. In another embodiment, the rate is 8 mg / day. In another embodiment, the rate is 10 mg / day. Each speed represents a different embodiment of the present invention.

他の実施形態では、前記速度は、約０．１〜０．３ｍｇ／日である。他の実施形態では、前記速度は、約０．２〜０．４ｍｇ／日である。他の実施形態では、前記速度は、約０．３〜０．５ｍｇ／日である。他の実施形態では、前記速度は、約０．４〜０．６ｍｇ／日である。他の実施形態では、前記速度は、約０．５〜０．７ｍｇ／日である。他の実施形態では、前記速度は、約０．６〜０．８ｍｇ／日である。他の実施形態では、前記速度は、約０．７〜０．９ｍｇ／日である。他の実施形態では、前記速度は、約０．８〜１．０ｍｇ／日である。他の実施形態では、前記速度は、約０．１〜０．４ｍｇ／日である。他の実施形態では、前記速度は、約０．２〜０．５ｍｇ／日である。他の実施形態では、前記速度は、約０．３〜０．６ｍｇ／日である。他の実施形態では、前記速度は、約０．４〜０．７ｍｇ／日である。他の実施形態では、前記速度は、約０．５〜０．８ｍｇ／日である。他の実施形態では、前記速度は、約０．６〜０．９ｍｇ／日である。他の実施形態では、前記速度は、約０．８〜１．１ｍｇ／日である。他の実施形態では、前記速度は、約１．０〜１．３ｍｇ／日である。他の実施形態では、前記速度は、約１．５〜１．８ｍｇ／日である。他の実施形態では、前記速度は、約０．１〜０．５ｍｇ／日である。他の実施形態では、前記速度は、約０．２〜０．６ｍｇ／日である。他の実施形態では、前記速度は、約０．３〜０．７ｍｇ／日である。他の実施形態では、前記速度は、約０．４〜０．８ｍｇ／日である。他の実施形態では、前記速度は、約０．５〜０．９ｍｇ／日である。他の実施形態では、前記速度は、約０．６〜１．０ｍｇ／日である。他の実施形態では、前記速度は、約０．８〜１．２ｍｇ／日である。他の実施形態では、前記速度は、約１．０〜１．４ｍｇ／日である。他の実施形態では、前記速度は、約１．５〜１．９ｍｇ／日である。他の実施形態では、前記速度は、約２〜２．４ｍｇ／日である。他の実施形態では、前記速度は、約０．１〜０．６ｍｇ／日である。他の実施形態では、前記速度は、約０．２〜０．７ｍｇ／日である。他の実施形態では、前記速度は、約０．３〜０．８ｍｇ／日である。他の実施形態では、前記速度は、約０．５〜１．０ｍｇ／日である。他の実施形態では、前記速度は、約０．６〜１．１ｍｇ／日である。他の実施形態では、前記速度は、約０．８〜１．３ｍｇ／日である。他の実施形態では、前記速度は、約１．０〜１．５ｍｇ／日である。他の実施形態では、前記速度は、約１．５〜２ｍｇ／日である。他の実施形態では、前記速度は、約２〜２．５ｍｇ／日である。他の実施形態では、前記速度は、約２．５〜３ｍｇ／日である。他の実施形態では、前記速度は、約３〜３．５ｍｇ／日である。他の実施形態では、前記速度は、約３．５〜４ｍｇ／日である。他の実施形態では、前記速度は、約４〜４．５ｍｇ／日である。他の実施形態では、前記速度は、約０．３〜１．３ｍｇ／日である。他の実施形態では、前記速度は、約０．５〜１．５ｍｇ／日である。他の実施形態では、前記速度は、約０．８〜１．８ｍｇ／日である。他の実施形態では、前記速度は、約１．０〜２ｍｇ／日である。他の実施形態では、前記速度は、約１．５〜２．５ｍｇ／日である。他の実施形態では、前記速度は、約２〜３ｍｇ／日である。他の実施形態では、前記速度は、約２．５〜３．５ｍｇ／日である。他の実施形態では、前記速度は、約３〜４ｍｇ／日である。他の実施形態では、前記速度は、約３．５〜４．５ｍｇ／日である。他の実施形態では、前記速度は、約４〜５ｍｇ／日である。他の実施形態では、前記速度は、約０．５〜２ｍｇ／日である。他の実施形態では、前記速度は、約１．０〜２．５ｍｇ／日である。他の実施形態では、前記速度は、約１．５〜３ｍｇ／日である。他の実施形態では、前記速度は、約２〜３．５ｍｇ／日である。他の実施形態では、前記速度は、約２．５〜４ｍｇ／日である。他の実施形態では、前記速度は、約３〜４．５ｍｇ／日である。他の実施形態では、前記速度は、約３．５〜５ｍｇ／日である。他の実施形態では、前記速度は、約０．５〜２．５ｍｇ／日である。他の実施形態では、前記速度は、約１〜３ｍｇ／日である。他の実施形態では、前記速度は、約１．５〜３．５ｍｇ／日である。他の実施形態では、前記速度は、約２〜４ｍｇ／日である。他の実施形態では、前記速度は、約２．５〜４．５ｍｇ／日である。他の実施形態では、前記速度は、約３〜５ｍｇ／日である。他の実施形態では、前記速度は、約１〜４ｍｇ／日である。他の実施形態では、前記速度は、約１．５〜４．５ｍｇ／日である。他の実施形態では、前記速度は、約２〜５ｍｇ／日である。他の実施形態では、前記速度は、約３〜６ｍｇ／日である。   In another embodiment, the rate is from about 0.1-0.3 mg / day. In another embodiment, the rate is from about 0.2-0.4 mg / day. In another embodiment, the rate is from about 0.3-0.5 mg / day. In another embodiment, the rate is from about 0.4-0.6 mg / day. In another embodiment, the rate is from about 0.5-0.7 mg / day. In another embodiment, the rate is from about 0.6-0.8 mg / day. In another embodiment, the rate is from about 0.7-0.9 mg / day. In another embodiment, the rate is from about 0.8-1.0 mg / day. In another embodiment, the rate is from about 0.1-0.4 mg / day. In another embodiment, the rate is from about 0.2-0.5 mg / day. In another embodiment, the rate is from about 0.3-0.6 mg / day. In another embodiment, the rate is from about 0.4-0.7 mg / day. In another embodiment, the rate is from about 0.5-0.8 mg / day. In another embodiment, the rate is from about 0.6-0.9 mg / day. In another embodiment, the rate is from about 0.8-1.1 mg / day. In another embodiment, the rate is from about 1.0-1.3 mg / day. In another embodiment, the rate is from about 1.5-1.8 mg / day. In another embodiment, the rate is from about 0.1-0.5 mg / day. In another embodiment, the rate is from about 0.2-0.6 mg / day. In another embodiment, the rate is from about 0.3-0.7 mg / day. In another embodiment, the rate is from about 0.4-0.8 mg / day. In another embodiment, the rate is from about 0.5-0.9 mg / day. In another embodiment, the rate is from about 0.6-1.0 mg / day. In another embodiment, the rate is from about 0.8-1.2 mg / day. In another embodiment, the rate is from about 1.0-1.4 mg / day. In another embodiment, the rate is from about 1.5-1.9 mg / day. In another embodiment, the rate is from about 2-2.4 mg / day. In another embodiment, the rate is from about 0.1-0.6 mg / day. In another embodiment, the rate is from about 0.2-0.7 mg / day. In another embodiment, the rate is from about 0.3-0.8 mg / day. In another embodiment, the rate is from about 0.5-1.0 mg / day. In another embodiment, the rate is from about 0.6-1.1 mg / day. In another embodiment, the rate is from about 0.8-1.3 mg / day. In another embodiment, the rate is from about 1.0-1.5 mg / day. In another embodiment, the rate is from about 1.5-2 mg / day. In another embodiment, the rate is about 2-2.5 mg / day. In another embodiment, the rate is from about 2.5-3 mg / day. In another embodiment, the rate is from about 3-3.5 mg / day. In another embodiment, the rate is about 3.5-4 mg / day. In another embodiment, the rate is about 4-4.5 mg / day. In another embodiment, the rate is from about 0.3-1.3 mg / day. In another embodiment, the rate is from about 0.5-1.5 mg / day. In another embodiment, the rate is from about 0.8-1.8 mg / day. In another embodiment, the rate is from about 1.0-2 mg / day. In another embodiment, the rate is from about 1.5-2.5 mg / day. In another embodiment, the rate is about 2-3 mg / day. In another embodiment, the rate is from about 2.5-3.5 mg / day. In another embodiment, the rate is about 3-4 mg / day. In another embodiment, the rate is from about 3.5-4.5 mg / day. In another embodiment, the rate is about 4-5 mg / day. In another embodiment, the rate is about 0.5-2 mg / day. In another embodiment, the rate is from about 1.0-2.5 mg / day. In another embodiment, the rate is from about 1.5-3 mg / day. In another embodiment, the rate is about 2-3.5 mg / day. In another embodiment, the rate is from about 2.5-4 mg / day. In another embodiment, the rate is about 3-4.5 mg / day. In another embodiment, the rate is about 3.5-5 mg / day. In another embodiment, the rate is from about 0.5-2.5 mg / day. In another embodiment, the rate is from about 1-3 mg / day. In another embodiment, the rate is from about 1.5-3.5 mg / day. In another embodiment, the rate is about 2-4 mg / day. In another embodiment, the rate is from about 2.5-4.5 mg / day. In another embodiment, the rate is about 3-5 mg / day. In another embodiment, the rate is about 1-4 mg / day. In another embodiment, the rate is from about 1.5-4.5 mg / day. In another embodiment, the rate is about 2-5 mg / day. In another embodiment, the rate is about 3-6 mg / day.

上記の各速度は、本発明の異なる実施形態に相当する。   Each of the above speeds corresponds to a different embodiment of the present invention.

他の実施形態では、本発明は、リスペリドンを対象の生体組織内に、少なくとも１ヵ月間、実質的に線形速度で放出する方法であって、リスペリドンを含有する本発明に係るインプラント又はインプラントのセットを前記対象に投与するステップを含む方法を提供する。   In another embodiment, the present invention provides a method for releasing risperidone into a living tissue of a subject at a substantially linear rate for at least one month, the implant or set of implants comprising risperidone Is provided to the subject.

他の実施形態では、本発明は、リスペリドンを対象の生体組織内に、少なくとも２ヵ月間、実質的に線形速度で放出する方法であって、リスペリドンを含有する本発明に係るインプラント又はインプラントのセットを前記対象に投与するステップを含む方法を提供する。   In another embodiment, the present invention provides a method of releasing risperidone into a living tissue of a subject at a substantially linear rate for at least two months, the implant or set of implants comprising risperidone Is provided to the subject.

他の実施形態では、本発明は、リスペリドンを対象の生体組織内に、少なくとも３ヵ月間、実質的に線形速度で放出する方法であって、リスペリドンを含有する本発明に係るインプラント又はインプラントのセットを前記対象に投与するステップを含む方法を提供する。   In another embodiment, the present invention provides a method of releasing risperidone into a living tissue of a subject at a substantially linear rate for at least 3 months, the implant or set of implants comprising risperidone Is provided to the subject.

他の実施形態では、本発明は、リスペリドンを対象の生体組織内に、少なくとも４ヵ月間、実質的に線形速度で放出する方法であって、リスペリドンを含有する本発明に係るインプラント又はインプラントのセットを前記対象に投与するステップを含む方法を提供する。   In another embodiment, the present invention is a method of releasing risperidone into a living tissue of a subject at a substantially linear rate for at least 4 months, the implant or set of implants according to the present invention containing risperidone Is provided to the subject.

他の実施形態では、本発明は、リスペリドンを対象の生体組織内に、少なくとも５ヵ月間、実質的に線形速度で放出する方法であって、リスペリドンを含有する本発明に係るインプラント又はインプラントのセットを前記対象に投与するステップを含む方法を提供する。   In another embodiment, the present invention provides a method of releasing risperidone into a living tissue of a subject at a substantially linear rate for at least 5 months, wherein the implant or set of implants according to the invention contains risperidone. Is provided to the subject.

他の実施形態では、本発明は、リスペリドンを対象の生体組織内に、少なくとも６ヵ月間、実質的に線形速度で放出する方法であって、リスペリドンを含有する本発明に係るインプラント又はインプラントのセットを前記対象に投与するステップを含む方法を提供する。   In another embodiment, the present invention provides a method of releasing risperidone into a living tissue of a subject at a substantially linear rate for at least 6 months, wherein the implant or set of implants according to the invention contains risperidone. Is provided to the subject.

他の実施形態では、本発明は、リスペリドンを対象の生体組織内に、少なくとも７ヵ月間、実質的に線形速度で放出する方法であって、リスペリドンを含有する本発明に係るインプラント又はインプラントのセットを前記対象に投与するステップを含む方法を提供する。   In another embodiment, the present invention provides a method for releasing risperidone into a living tissue of a subject at a substantially linear rate for at least 7 months, the implant or set of implants comprising risperidone Is provided to the subject.

他の実施形態では、本発明は、リスペリドンを対象の生体組織内に、少なくとも８ヵ月間、実質的に線形速度で放出する方法であって、リスペリドンを含有する本発明に係るインプラント又はインプラントのセットを前記対象に投与するステップを含む方法を提供する。   In another embodiment, the present invention provides a method of releasing risperidone into a living tissue of a subject at a substantially linear rate for at least 8 months, wherein the implant or set of implants contains risperidone. Is provided to the subject.

他の実施形態では、本発明は、リスペリドンを対象の生体組織内に、少なくとも９ヵ月間、実質的に線形速度で放出する方法であって、リスペリドンを含有する本発明に係るインプラント又はインプラントのセットを前記対象に投与するステップを含む方法を提供する。   In another embodiment, the present invention provides a method of releasing risperidone into a living tissue of a subject at a substantially linear rate for at least 9 months, wherein the implant or set of implants according to the invention contains risperidone. Is provided to the subject.

他の実施形態では、本発明は、リスペリドンを対象の生体組織内に、少なくとも１０ヵ月間、実質的に線形速度で放出する方法であって、リスペリドンを含有する本発明に係るインプラント又はインプラントのセットを前記対象に投与するステップを含む方法を提供する。   In another embodiment, the present invention provides a method for releasing risperidone into a living tissue of a subject at a substantially linear rate for at least 10 months, wherein the implant or set of implants according to the invention contains risperidone. Is provided to the subject.

他の実施形態では、本発明は、リスペリドンを対象の生体組織内に、少なくとも１１ヵ月間、実質的に線形速度で放出する方法であって、リスペリドンを含有する本発明に係るインプラント又はインプラントのセットを前記対象に投与するステップを含む方法を提供する。   In another embodiment, the present invention provides a method of releasing risperidone into a living tissue of a subject at a substantially linear rate for at least 11 months, the implant or set of implants according to the invention containing risperidone. Is provided to the subject.

他の実施形態では、本発明は、リスペリドンを対象の生体組織内に、少なくとも１２ヵ月間、実質的に線形速度で放出する方法であって、リスペリドンを含有する本発明に係るインプラント又はインプラントのセットを前記対象に投与するステップを含む方法を提供する。   In another embodiment, the present invention provides a method for releasing risperidone into a living tissue of a subject at a substantially linear rate for at least 12 months, wherein the implant or set of implants contains risperidone. Is provided to the subject.

他の実施形態では、本発明は、リスペリドンを対象の生体組織内に、少なくとも１４ヵ月間、実質的に線形速度で放出する方法であって、リスペリドンを含有する本発明に係るインプラント又はインプラントのセットを前記対象に投与するステップを含む方法を提供する。   In another embodiment, the present invention provides a method of releasing risperidone into a living tissue of a subject at a substantially linear rate for at least 14 months, wherein the implant or set of implants according to the invention contains risperidone. Is provided to the subject.

他の実施形態では、本発明は、リスペリドンを対象の生体組織内に、少なくとも１６ヵ月間、実質的に線形速度で放出する方法であって、リスペリドンを含有する本発明に係るインプラント又はインプラントのセットを前記対象に投与するステップを含む方法を提供する。   In another embodiment, the present invention provides a method of releasing risperidone into a living tissue of a subject at a substantially linear rate for at least 16 months, the implant or set of implants according to the present invention containing risperidone. Is provided to the subject.

他の実施形態では、本発明は、リスペリドンを対象の生体組織内に、少なくとも１８ヵ月間、実質的に線形速度で放出する方法であって、リスペリドンを含有する本発明に係るインプラント又はインプラントのセットを前記対象に投与するステップを含む方法を提供する。   In another embodiment, the present invention provides a method for releasing risperidone into a living tissue of a subject at a substantially linear rate for at least 18 months, the implant or set of implants according to the invention containing risperidone. Is provided to the subject.

他の実施形態では、本発明は、ヒトの統合失調症を治療する方法であって、本発明に係るインプラント又はインプラントのセットをヒトに投与するステップを含む方法を提供する。   In another embodiment, the present invention provides a method of treating human schizophrenia, comprising administering to a human an implant or set of implants according to the present invention.

ある実施形態では、前記統合失調症は、緊張型統合失調症である。他の実施形態では、前記統合失調症は、妄想型統合失調症である。他の実施形態では、前記統合失調症は、解体型統合失調症である。他の実施形態では、前記統合失調症は、鑑別不能型統合失調症である。他の実施形態では、前記統合失調症は、残遺型統合失調症である。他の実施形態では、前記統合失調症は、陰性又は欠損型統合失調症である。他の実施形態では、前記統合失調症は、精神病である。他の実施形態では、前記統合失調症は、当該技術分野で公知の他の種類の統合失調症である。各可能な形態は、本発明の異なる実施形態に相当する。   In one embodiment, the schizophrenia is tension schizophrenia. In another embodiment, the schizophrenia is paranoid schizophrenia. In another embodiment, the schizophrenia is dismantle schizophrenia. In another embodiment, the schizophrenia is indistinguishable schizophrenia. In another embodiment, the schizophrenia is remnant schizophrenia. In another embodiment, the schizophrenia is negative or defective schizophrenia. In another embodiment, the schizophrenia is psychosis. In another embodiment, the schizophrenia is another type of schizophrenia known in the art. Each possible form represents a different embodiment of the present invention.

ここに記載されているように、本発明に係る方法は、リスペリドンの長期間送達及び統合失調症の治療において効果的であった（実施例８及び９）。インビボでのリスペリドンの血清中濃度は、放出期間の大部分において目標範囲の２〜１５ｎｇ／ｍｌ（Foster RH and Goa KL (1998) Pharmacoeconomics 14: 97-133）以内であった（図１及び３）。   As described herein, the method according to the present invention was effective in the long-term delivery of risperidone and the treatment of schizophrenia (Examples 8 and 9). The in vivo serum concentration of risperidone was within the target range of 2-15 ng / ml (Foster RH and Goa KL (1998) Pharmacoeconomics 14: 97-133) for most of the release period (FIGS. 1 and 3). .

他の実施形態では、本発明は、ヒトの双極性障害を治療する方法であって、本発明に係るインプラント又はインプラントのセットをヒトに投与するステップを含む方法を提供する。   In another embodiment, the present invention provides a method of treating a human bipolar disorder comprising administering to a human an implant or set of implants according to the present invention.

他の実施形態では、本発明は、ヒトの認知症を治療する方法であって、本発明に係るインプラント又はインプラントのセットをヒトに投与するステップを含む方法を提供する。   In another embodiment, the present invention provides a method of treating human dementia, comprising administering to a human an implant or set of implants according to the present invention.

他の実施形態では、本発明は、ヒトの精神錯乱を治療する方法であって、本発明に係るインプラント又はインプラントのセットをヒトに投与するステップを含む方法を提供する。   In another embodiment, the present invention provides a method of treating human mental confusion comprising the step of administering to a human an implant or set of implants according to the present invention.

他の実施形態では、本発明は、ヒトの動揺を治療する方法であって、本発明に係るインプラント又はインプラントのセットをヒトに投与するステップを含む方法を提供する。   In another embodiment, the present invention provides a method of treating human sway, comprising administering an implant or set of implants according to the present invention to a human.

他の実施形態では、本発明は、ヒトの衝動調節障害を治療する方法であって、本発明に係るインプラント又はインプラントのセットをヒトに投与するステップを含む方法を提供する。   In another embodiment, the present invention provides a method of treating a human impulse control disorder comprising administering to a human an implant or set of implants according to the present invention.

他の実施形態では、本発明は、ヒトの精神病的な憂うつを治療する方法であって、本発明に係るインプラント又はインプラントのセットをヒトに投与するステップを含む方法を提供する。   In another embodiment, the present invention provides a method of treating a human psychotic depression, comprising administering to a human an implant or set of implants according to the present invention.

他の実施形態では、本発明は、ヒトの統合失調症を治療する方法であって、対象内の薬剤の治療レベルを維持する上記の方法の１つを行うことを含む方法を提供する。   In another embodiment, the present invention provides a method of treating human schizophrenia, comprising performing one of the above methods of maintaining a therapeutic level of a drug within a subject.

他の実施形態では、本発明は、ヒトの双極性障害を治療する方法であって、対象内の薬剤の治療レベルを維持する上記の方法の１つを行うことを含む方法を提供する。   In another embodiment, the present invention provides a method of treating a human bipolar disorder, comprising performing one of the above methods for maintaining a therapeutic level of a drug in a subject.

他の実施形態では、本発明は、ヒトの認知症を治療する方法であって、対象内の薬剤の治療レベルを維持する上記の方法の１つを行うことを含む方法を提供する。   In another embodiment, the present invention provides a method of treating human dementia, comprising performing one of the above methods to maintain a therapeutic level of a drug within a subject.

他の実施形態では、本発明は、ヒトの精神錯乱を治療する方法であって、対象内の薬剤の治療レベルを維持する上記の方法の１つを行うことを含む方法を提供する。   In another embodiment, the present invention provides a method of treating human mental confusion, comprising performing one of the above methods to maintain a therapeutic level of a drug in a subject.

他の実施形態では、本発明は、ヒトの動揺を治療する方法であって、対象内の薬剤の治療レベルを維持する上記の方法の１つを行うことを含む方法を提供する。   In other embodiments, the present invention provides a method of treating human sway, comprising performing one of the above methods of maintaining a therapeutic level of a drug in a subject.

他の実施形態では、本発明は、ヒトの衝動調節障害を治療する方法であって、対象内の薬剤の治療レベルを維持する上記の方法の１つを行うことを含む方法を提供する。   In another embodiment, the present invention provides a method of treating a human impulse control disorder, comprising performing one of the above methods of maintaining a therapeutic level of a drug in a subject.

他の実施形態では、本発明は、ヒトの精神病的な憂うつを治療する方法であって、対象内の薬剤の治療レベルを維持する上記の方法の１つを行うことを含む方法を提供する。   In another embodiment, the present invention provides a method of treating a human psychotic depression, comprising performing one of the above methods for maintaining a therapeutic level of a drug in a subject.

他の実施形態では、本発明は、統合失調症を治療する薬学的組成物の作成のための本発明に係るインプラント又はインプラントのセットの使用を提供する。他の実施形態では、本発明は、統合失調症を治療するための本発明に係るインプラント又はインプラントのセットを含む組成物を提供する。   In another embodiment, the present invention provides the use of an implant or a set of implants according to the present invention for the production of a pharmaceutical composition for treating schizophrenia. In another embodiment, the present invention provides a composition comprising an implant or a set of implants according to the present invention for treating schizophrenia.

他の実施形態では、本発明は、双極性障害を治療する薬学的組成物の作成のための本発明に係るインプラント又はインプラントのセットの使用を提供する。他の実施形態では、本発明は、双極性障害を治療するための本発明に係るインプラント又はインプラントのセットを含む組成物を提供する。   In another embodiment, the present invention provides the use of an implant or set of implants according to the present invention for the production of a pharmaceutical composition for treating bipolar disorder. In another embodiment, the present invention provides a composition comprising an implant or a set of implants according to the present invention for treating bipolar disorder.

他の実施形態では、本発明は、認知症を治療する薬学的組成物の作成のための本発明に係るインプラント又はインプラントのセットの使用を提供する。他の実施形態では、本発明は、認知症を治療するための本発明に係るインプラント又はインプラントのセットを含む組成物を提供する。   In another embodiment, the present invention provides the use of an implant or set of implants according to the present invention for the preparation of a pharmaceutical composition for treating dementia. In another embodiment, the present invention provides a composition comprising an implant or a set of implants according to the present invention for treating dementia.

他の実施形態では、本発明は、精神錯乱を治療する薬学的組成物の作成のための本発明に係るインプラント又はインプラントのセットの使用を提供する。他の実施形態では、本発明は、精神錯乱を治療するための本発明に係るインプラント又はインプラントのセットを含む組成物を提供する。   In another embodiment, the present invention provides the use of an implant or set of implants according to the present invention for the preparation of a pharmaceutical composition for treating mental confusion. In another embodiment, the present invention provides a composition comprising an implant or a set of implants according to the present invention for treating mental confusion.

他の実施形態では、本発明は、動揺を治療する薬学的組成物の作成のための本発明に係るインプラント又はインプラントのセットの使用を提供する。他の実施形態では、本発明は、動揺を治療するための本発明に係るインプラント又はインプラントのセットを含む組成物を提供する。   In another embodiment, the present invention provides the use of an implant or set of implants according to the present invention for the production of a pharmaceutical composition for treating sway. In another embodiment, the present invention provides a composition comprising an implant or a set of implants according to the present invention for treating sway.

他の実施形態では、本発明は、衝動調節障害を治療する薬学的組成物の作成のための本発明に係るインプラント又はインプラントのセットの使用を提供する。他の実施形態では、本発明は、衝動調節障害を治療するための本発明に係るインプラント又はインプラントのセットを含む組成物を提供する。   In another embodiment, the present invention provides the use of an implant or set of implants according to the present invention for the production of a pharmaceutical composition for treating impulse control disorders. In another embodiment, the present invention provides a composition comprising an implant or a set of implants according to the present invention for treating impulse control disorders.

他の実施形態では、本発明は、精神病的な憂うつを治療する薬学的組成物の作成のための本発明に係るインプラント又はインプラントのセットの使用を提供する。他の実施形態では、本発明は、精神病的な憂うつを治療するための本発明に係るインプラント又はインプラントのセットを含む組成物を提供する。   In another embodiment, the present invention provides the use of an implant or set of implants according to the present invention for the production of a pharmaceutical composition for treating psychotic depression. In another embodiment, the present invention provides a composition comprising an implant or a set of implants according to the present invention for treating psychotic depression.

上記のいずれかの疾患に対して、本発明によって提供される治療の期間は、本発明の期間のいずれかであり得る。各期間は、本発明の異なる実施形態に相当する。   For any of the above diseases, the duration of treatment provided by the present invention can be any of the periods of the present invention. Each period corresponds to a different embodiment of the present invention.

「治療」は、ある実施形態では、治療的介入を意味する。他の実施形態では、この用語は、予防的介入を意味する。他の実施形態では、この用語は、疾患又は障害の症状の改善を意味する。他の実施形態では、この用語は、治療の対象となっている疾患又は障害によって二次的に発生する症状、疾患又は障害の改善を意味する。他の実施形態では、「治療」は、疾患の進行を遅延させることを意味する。各可能な形態は、本発明の異なる実施形態に相当する。   “Treatment” refers, in one embodiment, to therapeutic intervention. In other embodiments, the term refers to prophylactic intervention. In another embodiment, the term refers to amelioration of symptoms of the disease or disorder. In another embodiment, the term refers to the amelioration of symptoms, diseases or disorders secondary to the disease or disorder being treated. In another embodiment, “treatment” means delaying the progression of the disease. Each possible form represents a different embodiment of the present invention.

上記の疾患の重症度を診断及び評価する方法は、当該技術分野では公知であり、例えば、米国精神医学会（Washington D.C.）出版の「Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders (DSM)」に記載されている。各方法は、本発明の異なる実施形態に相当する。他の実施形態では、統合失調症又は上記の他の疾患は、リスペリドン治療の有効性の評価方法において上記した方法によって診断される。   Methods for diagnosing and evaluating the severity of the above diseases are known in the art and are described, for example, in “Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders (DSM)” published by the American Psychiatric Association (Washington DC). Yes. Each method represents a different embodiment of the present invention. In other embodiments, schizophrenia or other diseases described above are diagnosed by the methods described above in the method of assessing the effectiveness of risperidone treatment.

動物及びヒトにおけるリスペリドン治療の有効性を評価する方法は、当該技術分野では公知である。動物の場合は、リスペリドン治療の有効性は、例えば、ＰＰＩ（後述する）、自発運動、ロータロッド、及びカタレプシー評価によって評価され得る。自発運動は、ある実施形態では、「ホームケージ（home cage）」活動モニターシステム（MedAssociates, St. Albans, VT）によって測定される。このシステムでは、標準的で清潔なホームケージが、フォトビーム・フレーム内に置かれる。このフレームでは、互いに１．２５インチ離れた８ビームのアレイ上に２つのレベルのセンサーが配置している。コンピュータ検出システムが、移動パラメータ（ambulations parameter）のために、フォトビームの遮断をモニターする。動物がケージ内で動くことによるフォトビームの遮断数によって全移動が求められる。データはパーソナルコンピュータの医用ソフトウェアに記録され、例えば、各活動モニター期間あたり、５分間隔で合計で３０分間モニターされる。ラットは、通常は、最初のアンフェタミンの投与前に、装置及びタスクに数日間慣らされる。   Methods for assessing the effectiveness of risperidone treatment in animals and humans are known in the art. In the case of animals, the effectiveness of risperidone treatment can be assessed by, for example, PPI (described below), locomotor activity, rotarod, and catalepsy assessment. Spontaneous movement is measured in one embodiment by a “home cage” activity monitoring system (MedAssociates, St. Albans, VT). In this system, a standard clean home cage is placed in the photobeam frame. In this frame, two levels of sensors are placed on an array of 8 beams that are 1.25 inches apart. A computer detection system monitors the interruption of the photo beam for the ambulations parameter. Total movement is determined by the number of intercepted photobeams as the animal moves in the cage. The data is recorded in the personal computer's medical software and monitored, for example, at 5 minute intervals for a total of 30 minutes per activity monitoring period. Rats are usually accustomed to equipment and tasks for several days prior to the first amphetamine administration.

他の実施形態では、リスペリドン治療の有効性を評価するために、ロータロッドが使用される。ある実施形態では、運動機能を測定するために、ロータロッド・トレッドミルを加速する装置（Stoelting Co., Wood Dale, IL）が使用される。ラットは、装置に順応させるために、静止したロータロッドに置かれる。速度を、その後、２から２０ｒｐｍまで、除々に増加させる。平衡及び姿勢を維持する際の最大スコアを固定する（例えば５分間、Lelas S, Wong H et al, J Pharmacol Exp Ther 309: 293-302, 2004）。このテストは、前記期間が経過したとき、又は、動物がロッドから落ちたときに終了する。   In other embodiments, rotarod is used to assess the effectiveness of risperidone treatment. In one embodiment, a device (Stoelting Co., Wood Dale, IL) that accelerates a rotarod treadmill is used to measure motor function. The rat is placed on a stationary rotarod to adapt to the device. The speed is then gradually increased from 2 to 20 rpm. The maximum score for maintaining balance and posture is fixed (eg, 5 minutes, Lelas S, Wong H et al, J Pharmacol Exp Ther 309: 293-302, 2004). The test ends when the period has elapsed or when the animal has fallen from the rod.

他の実施形態では、リスペリドン治療の有効性を評価するために、カタレプシー評価が使用される。カタレプシーは、リスペリドン・インプラントによる運動効果を評価するために、動物（例えば、ラット）において検査される。ラットをその前脚がケージ側面と対向するように位置させ、通常の姿勢を取り戻すのに要する時間が記録される。４本の足の全てをケージの底面につける通常の姿勢を取り戻すのに要する時間が増加した場合は、リスペリドンによって二次的に運動障害が発生したことを示す。   In other embodiments, catalepsy assessment is used to assess the effectiveness of risperidone treatment. Catalepsy is examined in animals (eg, rats) to assess the motor effects of risperidone implants. The rat is positioned with its front leg facing the side of the cage and the time required to regain normal posture is recorded. An increase in the time required to regain the normal posture with all four feet on the bottom of the cage indicates a secondary movement disorder caused by risperidone.

他の実施形態では、リスペリドン治療の有効性を評価するために、聴性驚愕反応が使用される。聴性驚愕反応は、大きな音刺激後の、定量化可能の反射性運動である。プレパルス抑制（Prepulse inhibition：ＰＰＩ）は、より低い程度の感覚刺激が予め与えられることによって、驚愕反応が低下したときに生じる（Hoffman HS, Searle JL (1965) J Comp Physiol Psychol 60:53-58）。ＰＰＩは、アポモルヒネ（ＡＰＯ）やアンフェタミン（ＡＭＰＨ）などのドーパミン（ＤＡ）アゴニストを投与することによって、弱めることができる（Mansbach RS, Geyer MA (1989). Neuropsychopharmacol 2: 299-308; Swerdlow NR et al, (1991). J Pharmacol Exp Ther 256: 530-536; Swerdlow NR et al, Neuropsychopharmacol 18: 50-56）。したがって、ＤＡ受容体アゴニストによるＰＰＩの弱化は、統合失調症で見られる感覚入力プロセスの障害を試験するための、効果的な動物モデルである。   In other embodiments, an auditory startle response is used to assess the effectiveness of risperidone treatment. The auditory startle response is a quantifiable reflex movement after a loud sound stimulus. Prepulse inhibition (PPI) occurs when the startle response is reduced by pre-applying a lower degree of sensory stimulation (Hoffman HS, Searle JL (1965) J Comp Physiol Psychol 60: 53-58) . PPI can be attenuated by administering dopamine (DA) agonists such as apomorphine (APO) and amphetamine (AMPH) (Mansbach RS, Geyer MA (1989). Neuropsychopharmacol 2: 299-308; Swerdlow NR et al (1991). J Pharmacol Exp Ther 256: 530-536; Swerdlow NR et al, Neuropsychopharmacol 18: 50-56). Thus, PPI weakening by DA receptor agonists is an effective animal model for testing impaired sensory input processes seen in schizophrenia.

聴性誘発電位を記録する方法は、当該技術分野では公知である。ある実施形態では、聴性誘発電位は、三極の電極集合体の定位埋め込みによって記録することができる。他の実施形態では、前記集合体は、聴性誘発電位を麻酔をかけない状態で記録するために使用される。これらの方法は、当該技術分野で公知であり、例えば、「Connolly et al., 2003; Connolly et al. , 2004; Maxwell et aL, 2004; Siegel et al., 2005」に記載されている。   Methods for recording auditory evoked potentials are known in the art. In certain embodiments, auditory evoked potentials can be recorded by stereotactic implantation of a triode electrode assembly. In another embodiment, the assembly is used to record auditory evoked potentials without anesthesia. These methods are known in the art and are described, for example, in “Connolly et al., 2003; Connolly et al., 2004; Maxwell et aL, 2004; Siegel et al., 2005”.

動物におけるリスペリドンの有効性を評価する他の方法としては、行動観察がある。これは、当該技術分野で公知であり、例えば、「Brockington A et al., Cocaine cross-sensitization to dopamine uptake inhibitors: unique effects of GBR12909. Pharmacol Biochem Behav 53: 911-918, 1996」に記載されている。例えば、下記の行動が観察され、その行動が５分間に存在するか否かのスコアが付けられる。静寂状態、嗅ぐ動作、舐める動作、齧る動作、毛づくろい、移動（４本の脚で）、立ち上がり（両方の前脚をケージの底面から離す）、ヘッドダウン（動物の立姿勢、鼻が水平位よりも下にある状態で５秒間以上歩く又は走る）、体を揺らす動作（動物の頭又は体が３秒間以上に律動的に揺れる動き）、旋回（連続的な円で５秒間以上歩く又は走る）。   Another method of assessing the effectiveness of risperidone in animals is behavioral observation. This is known in the art and is described, for example, in “Brockington A et al., Cocaine cross-sensitization to dopamine uptake inhibitors: unique effects of GBR12909. Pharmacol Biochem Behav 53: 911-918, 1996”. . For example, the following behavior is observed and a score is given as to whether the behavior exists for 5 minutes. Silence, sniffing, licking, scolding, grooming, moving (with four legs), standing up (both front legs away from the bottom of the cage), head down (animal standing position, nose horizontal) Walking or running for more than 5 seconds under the condition below, movement of shaking the body (animal head or body shaking rhythmically for more than 3 seconds), turning (walking or running for more than 5 seconds in a continuous circle) ).

他の実施形態では、リスペリドン治療の有効性は、脳試料（皮質、海馬、線条体、及び／又は小脳）におけるドーパミンＤ２及び／又はセロトニン５ＨＴ１Ａ／２Ａ／２Ｃ受容体の発現を定量化することによって評価される。リスペリドンは、ドーパミンＤ２受容体の発現を増加させ、セロトニン５ＨＴ１Ａ／２Ａ／２Ｃ受容体の発現を減少させる。セロトニン受容体のウェスタンブロットには、ポリクローナル抗体であるＡＢ５４０６（Chemicon, Temecula, CA）、ＰＣ１７６Ｌ（Calbiochem, CA）、又はＡＢ５６５５（Chemicon）を使用することができる。Ｄ２受容体のウェスタンブロットには、ポリクローナル抗体であるＷＲ−３５２６（Research and Diagnostic Antibodies, Berkeley, CA）を使用することができる。各可能な形態は、本発明の異なる実施形態に相当する。 In other embodiments, the efficacy of risperidone therapy quantify the expression of dopamine D 2 and / or serotonin 5HT 1A / 2A / 2C receptors in brain samples (cortex, hippocampus, striatum, and / or cerebellum) Is evaluated by Risperidone may increase the expression of dopamine D 2 receptors, reduces the expression of serotonin 5HT 1A / 2A / 2C receptors. Polyclonal antibodies AB5406 (Chemicon, Temecula, CA), PC176L (Calbiochem, CA), or AB5655 (Chemicon) can be used for Western blotting of serotonin receptors. D 2 The western blot receptors, WR-3526 is a polyclonal antibody (Research and Diagnostic Antibodies, Berkeley, CA) can be used. Each possible form represents a different embodiment of the present invention.

ヒトにおけるリスペリドンの有効性を評価する方法は、例えば、「Heresco-Levy U et al., Biol Psychiatry 2005 57(6): 577- 85」、「Moller HJ et al., Tnt Clin Psychophannacol. 2005 20(3): 121-30」、及び「Hirschfeld RM et al., Am J Psychiatry. 2004 161(6): 1057-65」に記載されている。他の実施形態では、リスペリドン投与の理由である障害の程度でヒトにおけるリスペリドンの有効性を評価する方法では、ＤＳＭ−ＩＶが使用される。動物におけるリスペリドンの有効性を評価する上記の各方法は、ヒトに使用され得る。逆もまた同様である。   Methods for assessing the efficacy of risperidone in humans are, for example, “Heresco-Levy U et al., Biol Psychiatry 2005 57 (6): 577-85”, “Moller HJ et al., Tnt Clin Psychophannacol. 2005 20 ( 3): 121-30 ”and“ Hirschfeld RM et al., Am J Psychiatry. 2004 161 (6): 1057-65 ”. In another embodiment, DSM-IV is used in a method of assessing the effectiveness of risperidone in humans with the degree of disorder that is the reason for risperidone administration. Each of the above methods for assessing the effectiveness of risperidone in animals can be used in humans. The reverse is also true.

リスペリドンの有効性を評価する上記の方法のそれぞれは、本発明の異なる実施形態に相当する。   Each of the above methods for assessing the effectiveness of risperidone represents a different embodiment of the present invention.

他の実施形態では、本発明は、薬剤搭載量が約２０〜３０質量％の治療薬剤と、７０〜８０質量％のポリマーとを含むインプラントを提供する。前記ポリマーは、ＰＬＡ及び随意的にＰＧＡを含み、ＰＬＡ：ＰＧＡの質量比は８０：２０〜１００：０である。前記インプラントは、下記の式によって決定される半径Ｒ０を有する

Figure 2009501798
但し、「ｅｒｆ（ｘ）」は、
Figure 2009501798
である。
ｄＭｄ／ｄｔは、時間ｔにおける、治療薬剤の定常状態における望ましい放出速度である。Ｄはマトリックス内への水の拡散係数であり、ｋは反応速度であり、Ｃｗは時間ｔにおけるインプラント内の水の濃度である。ｋは下記の式によって決定される。
Figure 2009501798
ただし、Ｓは治療薬剤の水中での溶解度であり、ｋは０．０５〜０．３３の間の定数である。 In another embodiment, the present invention provides an implant comprising a drug loading of about 20-30% by weight of a therapeutic agent and 70-80% by weight of a polymer. The polymer comprises PLA and optionally PGA, with a PLA: PGA mass ratio of 80:20 to 100: 0. The implant has a radius R 0 determined by the following equation:
Figure 2009501798
However, “erf (x)”
Figure 2009501798
It is.
dM d / dt is the desired release rate of the therapeutic agent at steady state at time t. D is the diffusion coefficient of water into the matrix, k is the reaction rate, and Cw is the concentration of water in the implant at time t. k is determined by the following equation.
Figure 2009501798
Where S is the solubility of the therapeutic agent in water and k is a constant between 0.05 and 0.33.

ある実施形態では、上記のインプラントに含まれる治療薬剤は、リスペリドンである。他の実施形態では、前記治療薬剤はハロペリドールであり、Ｄは１．７×１０−１０であり、ｋは０．０７である（実施例１０）。他の実施形態では、前記治療薬剤はチオチキセンであり、Ｄは９×１０−１０であり、ｋは０．０６である。他の実施形態では、前記治療薬剤はＨＣＴＺであり、Ｄは２．１×１０−６であり、ｋは０．２６である。他の実施形態では、前記治療薬剤はコルチコステロンであり、Ｄは２．５×１０−７であり、ｋは０．３３である。他の実施形態では、前記治療薬剤はイブプロフェンであり、Ｄは７．０×１０−６であり、ｋは０．１６である。他の実施形態では、前記治療薬剤はアスピリンであり、Ｄは８．０×１０−２であり、ｋは０．０６である。他の実施形態では、前記治療薬は、当該技術分野で公知の他の薬剤である。各可能な形態は、本発明の異なる実施形態に相当する。 In certain embodiments, the therapeutic agent contained in the implant is risperidone. In another embodiment, the therapeutic agent is haloperidol, D is 1.7 × 10 −10 , and k is 0.07 (Example 10). In another embodiment, the therapeutic agent is thiothixene, D is 9 × 10 −10 , and k is 0.06. In another embodiment, the therapeutic agent is HCTZ, D is 2.1 × 10 −6 , and k is 0.26. In another embodiment, the therapeutic agent is corticosterone, D is 2.5 × 10 −7 , and k is 0.33. In another embodiment, the therapeutic agent is ibuprofen, D is 7.0 × 10 −6 , and k is 0.16. In another embodiment, the therapeutic agent is aspirin, D is 8.0 × 10 −2 , and k is 0.06. In another embodiment, the therapeutic agent is another agent known in the art. Each possible form represents a different embodiment of the present invention.

他の実施形態では、分解反応速度係数のｋは、薬剤の溶解度とＯＨ基の存在との組み合わせとして与えられる薬剤特性に依存する（実施例１１）。水溶解度が同じ薬剤については、ポリマーの加水分解速度はＯＨ基の密度と共に増加する。一方、ＯＨ基の密度が同じ薬剤では、ｋは溶解度の増加と共に減少する。他の実施形態では、実施例１０に記載したように、ｋは実験的に決定されている。   In other embodiments, the degradation reaction rate coefficient k depends on drug properties given as a combination of drug solubility and the presence of OH groups (Example 11). For drugs with the same water solubility, the hydrolysis rate of the polymer increases with the density of OH groups. On the other hand, for drugs with the same OH group density, k decreases with increasing solubility. In other embodiments, k is determined experimentally, as described in Example 10.

他の実施形態では、前記薬剤の存在は、ポリマーの分解速度に作用する。ある実施形態では、前記薬剤は、ポリマーマトリックス内への水の拡散に影響を与えることによって、ポリマーの分解速度に作用する。他の実施形態では、前記薬剤は、分解反応の速度に影響を与えることによって、ポリマーの分解速度に作用する。他の実施形態では、前記薬剤は、上記のメカニズムの組み合わせによって、ポリマーの分解速度に作用する。各可能な形態は、本発明の異なる実施形態に相当する。   In another embodiment, the presence of the drug affects the degradation rate of the polymer. In certain embodiments, the agent affects the degradation rate of the polymer by affecting the diffusion of water into the polymer matrix. In another embodiment, the agent affects the degradation rate of the polymer by affecting the rate of the degradation reaction. In another embodiment, the drug affects the degradation rate of the polymer by a combination of the above mechanisms. Each possible form represents a different embodiment of the present invention.

他の実施形態では、本発明は、本発明の方程式（例えば、方程式４、５ａ、又は５ｂ）を使用することによって、治療薬剤の目的の放出速度を達成するインプラントを設計する方法を提供する。   In other embodiments, the present invention provides a method of designing an implant that achieves a desired release rate of a therapeutic agent by using an equation of the present invention (eg, equations 4, 5a, or 5b).

他の実施形態では、本発明は、本発明の方程式（例えば、実施例１２の方程式８、９、又は１０）を使用することによって、治療薬剤の目的の血中濃度を達成するインプラントを設計する方法を提供する。   In other embodiments, the present invention designs implants that achieve the desired blood concentration of the therapeutic agent by using the equations of the present invention (eg, equations 8, 9, or 10 of Example 12). Provide a method.

他の実施形態では、本発明は、時間ｔにおける薬剤放出速度ｄＭｄ／ｄｔを達成する方法であって、本発明の方程式（例えば、方程式４、５ａ、又は５ｂ）を使用して半径が決定されたインプラントを投与するステップを含む方法を提供する。 In other embodiments, the present invention is a method for achieving a drug release rate dM d / dt at time t, wherein the radius is determined using an equation of the present invention (eg, Equation 4, 5a, or 5b). A method comprising administering a modified implant.

他の実施形態では、本発明は、時間ｔにおける血清中濃度ｘを達成する方法であって、本発明の方程式（例えば、方程式８、９、又は１０）を使用して半径が決定されたインプラントを投与するステップを含む方法を提供する。   In other embodiments, the present invention is a method of achieving a serum concentration x at time t, wherein the radius is determined using an equation of the present invention (eg, Equation 8, 9, or 10). A method comprising the steps of:

本発明に係る方法のいずれも、本発明に係るインプラントのいずれかを使用し得る。本発明に係る方法と本発明に係るインプラントとの組み合わせのそれぞれは、本発明の異なる実施形態に相当する。   Any of the methods according to the present invention may use any of the implants according to the present invention. Each combination of the method according to the invention and the implant according to the invention corresponds to a different embodiment of the invention.

他の実施形態では、本発明は、本発明に係る方法の実施に使用される試薬を含有するキットを提供する。他の実施形態では、本発明は、本発明に係るインプラントを含むキットを提供する。   In another embodiment, the present invention provides a kit containing reagents used in the practice of the method according to the present invention. In another embodiment, the present invention provides a kit comprising an implant according to the present invention.

≪実施例１：サルにおけるＰＬＧＡインプラントからのハロペリドールの長期放出≫   Example 1: Long-term release of haloperidol from PLGA implants in monkeys

＜材料及び実験方法＞   <Material and experimental method>

対象   Target

２匹のサル（カニクイザル、Rangos Research Facility）のそれぞれにＰＬＧＡ（ポリ（ｄ，１−乳酸グリコール酸））コポリマーを含むインプラントを投与した。実験サルに投与したこのインプラントは、４０質量％のハロペリドールと下記の表２に記載されている６０質量％のＰＬＧＡポリマーの内の１つとを含んでいた。対照のサルに投与したインプラントは、表２に記載されているＰＬＧＡポリマーを１００％含んでいた。ＰＬＧＡポリマーは、Medisorb（登録商標）Alkermes、（Cincinnati, OH）から調達した。ハロペリドールは、その血清中濃度が２〜１０ｎｇ／ｍｌになるように、１２ヶ月間における投与量を平均して１ｍｇ／ｋｇ／日になるようにした。   Each of two monkeys (Cynomolgus monkey, Rangos Research Facility) was administered an implant containing PLGA (poly (d, 1-lactic glycolic acid)) copolymer. This implant administered to experimental monkeys contained 40% by weight haloperidol and one of the 60% by weight PLGA polymers listed in Table 2 below. Implants administered to control monkeys contained 100% of the PLGA polymers listed in Table 2. PLGA polymer was sourced from Medisorb® Alkermes, (Cincinnati, OH). Haloperidol was administered at an average dose of 1 mg / kg / day for 12 months so that its serum concentration was 2 to 10 ng / ml.

表２．第１の実験に使用されたインプラントにおける、ポリ乳酸：ポリグリコール酸（ＰＬＡ：ＰＧＡ）のモル比及びＰＬＧＡポリマーの固有粘度。表中の固有粘度は、クロロホルム中のｄｌ／ｇの単位で表示されており、２５サイズのCannon-Fenskeガラス毛細管粘度計を使用して３０℃、０．５ｄｌ／ｇで測定した。

Figure 2009501798
Table 2. Polylactic acid: polyglycolic acid (PLA: PGA) molar ratio and PLGA polymer intrinsic viscosity in the implant used in the first experiment. The intrinsic viscosity in the table is expressed in units of dl / g in chloroform, and was measured at 30 ° C. and 0.5 dl / g using a 25-size Cannon-Fenske glass capillary viscometer.
Figure 2009501798

インプラントの製造   Implant manufacturing

ポリマー及びハロペリドール（Sigma, St. Louis, MO）を６０／４０の質量比で混合し、それに対してアセトン（Fisher Scientific, Pittsburgh, PA）で溶媒キャスト法を行った。形成された膜を、直径が２０ｍｍ、平均厚さが１．２２±０．０ｍｍ、質量が４９３±２ｍｇ、密度が１．２８±０．０ｇ／ｃｃのディスク状のインプラントに圧縮成形した。   The polymer and haloperidol (Sigma, St. Louis, MO) were mixed at a mass ratio of 60/40, to which a solvent casting method was performed with acetone (Fisher Scientific, Pittsburgh, PA). The formed membrane was compression molded into a disk-like implant having a diameter of 20 mm, an average thickness of 1.22 ± 0.0 mm, a mass of 493 ± 2 mg, and a density of 1.28 ± 0.0 g / cc.

薬物動態の測定：   Pharmacokinetic measurements:

毎月２回、血液を採取した。血液を遠心分離し、分析するときまでに血清を−８０℃で凍結した。各時点に各動物におけるリスペリドン及び９−ＯＨリスペリドンの血清中濃度を２回測定した。遠心分離で試料を分離し、高圧液体クロマトグラフィー（high-pressure liquid chromatography（ＨＰＬＣ））における紫外線（ＵＶ）検出でハロペリドールのレベルを測定した（図１）。対照動物に対して行った分析では、薬剤のレベルはゼロであった。   Blood was collected twice a month. The blood was centrifuged and the serum was frozen at -80 ° C until analysis. Serum concentrations of risperidone and 9-OH risperidone in each animal were measured twice at each time point. The sample was separated by centrifugation, and the level of haloperidol was measured by ultraviolet (UV) detection in high-pressure liquid chromatography (HPLC) (FIG. 1). In the analysis performed on the control animals, the drug level was zero.

≪結果≫   ≪Result≫

全ての実施例では、インプラントは良好な耐容性を示し、皮膚において副作用が観察されることはなかった。図１に示されているように、ハロペリドールの放出を４４３日間測定した。最初の２２４日間では、平均血清中濃度は、１つの例外（４０日目における２７．１ｎｇ／ｍｌ）を除き、１０．５±１．５ｎｇ／ｍｌであった。次の１７６日間では、ハロペリドールの血清中レベルは、より低い４．０±０．４ｎｇ／ｍｌの平均濃度に維持された。最後の４５日間では、このレベルはさらに減少した（平均血清中濃度は、１．２±０．３ｎｇ／ｍｌ）。   In all examples, the implants were well tolerated and no side effects were observed in the skin. As shown in FIG. 1, the release of haloperidol was measured for 443 days. For the first 224 days, the mean serum concentration was 10.5 ± 1.5 ng / ml with one exception (27.1 ng / ml on day 40). In the next 176 days, serum levels of haloperidol were maintained at a lower mean concentration of 4.0 ± 0.4 ng / ml. In the last 45 days, this level was further reduced (mean serum concentration was 1.2 ± 0.3 ng / ml).

したがって、生分解性のインプラントを使用することによって、サルにおいてハロペリドールの放出を１４ヶ月間維持することができた。   Therefore, the release of haloperidol in monkeys could be maintained for 14 months by using biodegradable implants.

≪実施例２：ウサギにおけるＰＬＧＡインプラントからのハロペリドールの長期放出≫   Example 2: Long-term release of haloperidol from PLGA implants in rabbits

＜材料及び実験方法＞   <Material and experimental method>

実験設計   Experimental design

２つのインプラント・システムについて調べた。第１のシステムは５個の異なるポリマーのインプラント（実施例１と同様）を含み、第２のシステムは単一ポリマーを有する５個のインプラントを含んでいた。単一ポリマーのモデルを使用する目的は、１年間に放出を維持すると同時に最初の放出レベルの上昇を低減するためである。   Two implant systems were investigated. The first system included 5 different polymer implants (similar to Example 1) and the second system included 5 implants with a single polymer. The purpose of using a single polymer model is to maintain the release in one year while reducing the increase in the initial release level.

対象   Target

体重が４．０〜５．７ｋｇのウサギ（１２羽（Covance, Denver, PA））を使用した。単一ポリマー（１００％ＰＬＡ）と４０％のハロペリドールとを含むインプラントを、全薬剤投与量が４１８±７ｍｇ／ｋｇになるように５羽のウサギに投与した。それによって、予想送達期間である３６５日間における１日当たりに投与される薬剤量は１．１３±０．０２ｍｇ／ｋｇ／日であった。他の５羽のウサギには、組み合わされたポリマーのシステム（７５：２５、８５：１５、９０：１０（ＩＶ：高）、９０：１０（ＩＶ：低）、及び１００：０のＰＬＧＡ）を含むインプラントを投与した。この群の平均投与量は４７３±４ｍｇ／ｋｇであり、予想放出期間は３６５日であり、１日当たりの平均投与量は１．２９±０．０３ｍｇ／ｋｇ／日であった。対照として２匹のウサギに薬剤を含まないインプラントを投与した。１つの対照ウサギには、単一ポリマーの条件を模倣するために、１００％のＰＬＡインプラントを投与した。他方の対照には、組み合わされたポリマー・システムを反映するために、７５：２５、８５：１５、９０：１０（ＩＶ：高）、９０：１０（ＩＶ：低）、及び１００：０のＰＬＧＡから成るインプラントを施した。   Rabbits (12 birds (Covance, Denver, PA)) weighing 4.0-5.7 kg were used. Implants containing a single polymer (100% PLA) and 40% haloperidol were administered to 5 rabbits at a total drug dose of 418 ± 7 mg / kg. Thereby, the amount of drug administered per day in the expected delivery period of 365 days was 1.13 ± 0.02 mg / kg / day. The other five rabbits have a combined polymer system (75:25, 85:15, 90:10 (IV: high), 90:10 (IV: low), and 100: 0 PLGA). The implant containing was administered. The average dose for this group was 473 ± 4 mg / kg, the expected release period was 365 days, and the average dose per day was 1.29 ± 0.03 mg / kg / day. As a control, two rabbits received the drug-free implant. One control rabbit received 100% PLA implant to mimic the single polymer condition. The other control includes 75:25, 85:15, 90:10 (IV: high), 90:10 (IV: low), and 100: 0 PLGA to reflect the combined polymer system. An implant consisting of

インプラントの製造   Implant manufacturing

インプラントは、実施例１に記載されている手法を使用して作成した。この
場合、平均質量は５３６±２ｍｇであり、密度は１．２４±０．００ｇ／ｃｃであった。検視の際のインプラント部位の特定を容易にするために、インプラントをその部位に連結した。 The implant was made using the procedure described in Example 1. In this case, the average mass was 536 ± 2 mg and the density was 1.24 ± 0.00 g / cc. In order to facilitate the identification of the implant site during the autopsy, the implant was connected to that site.

薬物動態の評価   Evaluation of pharmacokinetics

固相抽出（Solid phase extraction：ＳＰＥ）は、Waters 20-postion SPE真空マニホールド及びWaters Oasis MCX SPEカートリッジ（３ｍｌ／６０μｇカートリッジ）を使用して行った。メタノール及び水でカートリッジをコンディショニングし、２％のリン酸を含む試料をロードし、５％のメタノールを含む０．１Ｎの塩酸でカートリッジを洗浄し、次に１００％のアセトニトリルで洗浄した。その後、５％のＮＨ４ＯＨ（１００％のアセトニトリルに溶かした状態で）で溶出した。窒素下で試料を乾燥させ、１００μｌの移動相に再溶解し、ボルテックスした後、５分間遠心分離した。７５μｌの再溶解した試料を自動サンプラーにロードした。５０μｌが注入された。ＨＰＬＣは、Waters XTerra RP 18 のカラム（５μｍ、４．６×１５０ｍｍ）を使用して行った。流速は１．０ｍｌ／分であり、流出時間は３０分であった。移動相及び試料の緩衝液は、５５％のＨ２Ｏ、３５％のアセトニトリル、及び１０％の１００ｍＭの重炭酸アンモニウムで構成されており、そのｐＨは１０であった。ピークは、波長２８０ｎｍで検出された。リスペリドン及び９−ＯＨリスペリドンの標準溶液は、正常なラット血清で作成し（１．２５〜５０ｎｇ／ｍｌの範囲で）、抽出し、それぞれの化合物の標準曲線及び保持時間を得るためにそれぞれの流出に使用した。リスペリドン及び９−ＯＨリスペリドンの保持時間は、それぞれ８．６及び５．９分であった。 Solid phase extraction (SPE) was performed using a Waters 20-postion SPE vacuum manifold and a Waters Oasis MCX SPE cartridge (3 ml / 60 μg cartridge). The cartridge was conditioned with methanol and water, a sample containing 2% phosphoric acid was loaded, the cartridge was washed with 0.1N hydrochloric acid containing 5% methanol, and then washed with 100% acetonitrile. Thereafter, elution was performed with 5% NH 4 OH (in a state of being dissolved in 100% acetonitrile). Samples were dried under nitrogen, redissolved in 100 μl of mobile phase, vortexed and centrifuged for 5 minutes. 75 μl of redissolved sample was loaded into the autosampler. 50 μl was injected. HPLC was performed using a Waters XTerra RP 18 column (5 μm, 4.6 × 150 mm). The flow rate was 1.0 ml / min and the outflow time was 30 minutes. The mobile phase and sample buffer consisted of 55% H 2 O, 35% acetonitrile, and 10% 100 mM ammonium bicarbonate, and the pH was 10. A peak was detected at a wavelength of 280 nm. Standard solutions of risperidone and 9-OH risperidone were made with normal rat serum (in the range of 1.25 to 50 ng / ml) and extracted to obtain a standard curve and retention time for each compound for each effluent. Used for. The retention times for risperidone and 9-OH risperidone were 8.6 and 5.9 minutes, respectively.

組織病理学   Histopathology

中間病理分析のために９ヵ月後に５羽のウサギを屠殺し、残りの７羽のウサギは、その４ヵ月後に屠殺した。インプラントを投与した全てのウサギにおいて、インプラントの残存物が元の場所に連結していたことが確認された（図２）。   Five rabbits were sacrificed 9 months later for interim pathological analysis, and the remaining 7 rabbits were sacrificed 4 months later. In all rabbits that received the implant, it was confirmed that the implant residue was linked to its original location (FIG. 2).

インプラントを取り出す際、残存インプラントは移植後の２８２日目には平均して元の大きさの１７％であり、移植後の４２３日目には元の大きさの５％であった。ＨＰＬＣ／紫外分光法及びＮＭＲ分光法により、残存インプラントでハロペリドール及びＰＬＧＡの分解産物の存在が確認された。残存インプラントの薬剤含量に関してＨＰＬＣ分析を行ったところ、２８２日目に取り出されたインプラントのリスペリドンは平均して１０重量％残存し、４２３日目に取り出されたインプラントのリスペリドンは平均して９重量％残存していることが示された。ＮＭＲは、Varian Unity Inova 300 Mhz機器にて２５℃で行い、スペクトルは、Vnmr 6. lbソフトウェア（Varian, Inc., Palo Alto, CA）を使用して分析した（図２Ｃ）。ＰＬＡ（(Alkermes 100DL、ＩＶ：高）及びハロペリドールの対照試料をＤＭＳＯ及びクロロホルム（ＣＤＣｌ３）に溶解した状態で分析し、各化合物の関心のあるピークを特定した（図２のＤ及びＥ）。ウサギからインプラントを取り出し、最初ＤＭＳＯ−ｄ６に溶解し、ろ過で残存物を除去し、クロロホルムに溶解した。ハロペリドールの予想される全てのピークがＤＭＳＯで見られた。５．２〜５．４ｐｐｍにおける小さなピークはＰＬＡの−ＣＨのピークを示し、ポリマーの低濃度領域ではＰＬＡのＣＨ３ピークがハロペリドールのピークによって不明瞭になっていたと考えられる。ＣＤＣ１３の試料は、８．１及び７．４ｐｐｍにおいてハロペリドールに特徴的なピークを示したが、ＤＭＳＯの試料よりも強度が低かった（おそらく、ハロペリドールの大部分がＤＭＳＯに抽出されたため）。クロロホルム分画は、０．９、１．２、３．９、及び４．５においてＰＬＡの分解産物である乳酸に相当するピークを示した。   Upon removal of the implant, the remaining implant averaged 17% of the original size on day 282 after transplantation and 5% of the original size on day 423 after transplantation. HPLC / ultraviolet spectroscopy and NMR spectroscopy confirmed the presence of haloperidol and PLGA degradation products in the remaining implants. An HPLC analysis of the drug content of the remaining implants revealed that 10% by weight of the risperidone of the implant removed on day 282 remained on average and 9% by weight of the risperidone of the implant removed on day 423 It was shown to remain. NMR was performed on a Varian Unity Inova 300 Mhz instrument at 25 ° C. and spectra were analyzed using Vnmr 6. lb software (Varian, Inc., Palo Alto, Calif.) (FIG. 2C). PLA ((Alkermes 100DL, IV: high)) and haloperidol control samples were analyzed in DMSO and chloroform (CDCl3) to identify peaks of interest for each compound (D and E in FIG. 2). The implant was removed from and first dissolved in DMSO-d6, the residue was removed by filtration and dissolved in chloroform, and all the expected peaks of haloperidol were seen in DMSO, small at 5.2-5.4 ppm The peak shows the -CH peak of PLA, and it is thought that the CH3 peak of PLA was obscured by the haloperidol peak in the low concentration region of the polymer.The CDC13 samples were haloperidol at 8.1 and 7.4 ppm. It showed a characteristic peak but was less intense than the DMSO sample (probably Because most of the Peridoru is extracted in DMSO). Chloroform fraction, 0.9,1.2,3.9, and showed a peak corresponding to the lactic acid degradation products of PLA in 4.5.

インプラントはカプセル形成を引き起こさず、それによって、簡単に除去された。ＨＰＬＣ／紫外分光法及びＮＭＲ分光法により、残存インプラントにおいてハロペリドール及びＰＬＧＡの分解産物が確認された。組織学的分析により、ウサギの全ての器官系が正常であることが示された。   The implant did not cause capsule formation and was thereby easily removed. HPLC / ultraviolet spectroscopy and NMR spectroscopy confirmed haloperidol and PLGA degradation products in the remaining implants. Histological analysis showed that all organ systems of the rabbit were normal.

≪結果≫   ≪Result≫

同様な実験をウサギに対して行った。この場合、異なるポリマーから成る５個のインプラント（実施例１と同様）を、単一ポリマーから成る５個のインプラントと比較した。複合ポリマー・システムを投与したウサギは、３６０日間に４．０±０．６ｎｇ／ｍｌのレベルのハロペリドールを有していた。高濃度のハロペリドールが確認される初期の期間は、最初の１９８日間であった（平均血清中濃度は６．１±０．７ｎｇ／ｍｌ）（図３Ａ）。ハロペリドールのレベルは、３２０日目までには平均して１．１±０．３ｎｇ／ｍｌまでに除々に減少し、３６０日目には検出可能以下のレベルにまで低下した。単一ポリマー・システムを投与したウサギは、より対称的な放出特性を示し、平均血清中濃度は、２．５±０．４ｎｇ／ｍｌであり、複合ポリマー・システムで観察された結果と同様に３６０日目には検出可能以下のレベルにまで低下した（図３Ｂ）。   A similar experiment was performed on rabbits. In this case, 5 implants made of different polymers (similar to Example 1) were compared to 5 implants made of a single polymer. Rabbits administered the composite polymer system had a haloperidol level of 4.0 ± 0.6 ng / ml for 360 days. The initial period when high concentrations of haloperidol were observed was the first 198 days (mean serum concentration 6.1 ± 0.7 ng / ml) (FIG. 3A). The level of haloperidol gradually decreased to an average of 1.1 ± 0.3 ng / ml by day 320 and decreased to below detectable levels by day 360. Rabbits administered with a single polymer system showed more symmetric release characteristics, with an average serum concentration of 2.5 ± 0.4 ng / ml, similar to the results observed with the composite polymer system On day 360, it dropped to a level below detectable (FIG. 3B).

したがって、ウサギから得られた結果は、サルの分析結果を確証するものであり、生分解性のインプラントを使用すると、１２ヶ月間のハロペリドール放出を達成できることを示す。また、これらの結果は、単一ポリマー・システムを使用すると、場合によっては、複合ポリマー・システムを使用するときよりもより対称的な放出特性が達成されることを示す。   Thus, the results obtained from rabbits confirm the results of monkey analysis and show that 12 months of haloperidol release can be achieved using biodegradable implants. These results also show that using a single polymer system, in some cases, more symmetric release characteristics are achieved than using a composite polymer system.

≪実施例３：放出速度に対するインプラントの形状の効果≫   «Example 3: Effect of implant shape on release rate»

＜材料及び実験方法＞   <Material and experimental method>

４０％のハロペリドールと６０％のＰＬＧＡ（５０：５０）とを含むインプラントを溶媒キャスティング法で作成した。この物質をディスク状に圧縮形成した、又は高圧ピストン押出機（DACA Instruments, Goleta, CA）を使用して棒状になるように１００℃でゆっくりと押出した。出来上がった棒状又はディスク状のインプラントは、同じ重量を有していた。これらの形状のインプラントの表面積の容量に対する比（ＳＡ：Ｖ）に関して、ディスク状（半径：３ｍｍ、厚さ：１．６ｍｍ）のものは１．９２であり、棒状（半径：１．８ｍｍ、長さ：４．５）のものは１．５６であった。   Implants containing 40% haloperidol and 60% PLGA (50:50) were made by solvent casting. This material was compression molded into a disk or slowly extruded at 100 ° C. into a rod using a high pressure piston extruder (DACA Instruments, Goleta, Calif.). The finished rod or disk implants had the same weight. Regarding the ratio of the surface area to the capacity (SA: V) of the implants of these shapes, the disk shape (radius: 3 mm, thickness: 1.6 mm) is 1.92, and the rod shape (radius: 1.8 mm, long) Sa: 4.5) was 1.56.

放出特性を確認するために、これらのインプラントを５００ｍｌのリン酸緩衝生理食塩水（phosphate buffered saline：ＰＢＳ）（ｐＨ７．０、３７℃、４０ｒｐｍ）に入れ、暗下に置いた。   In order to confirm the release characteristics, these implants were placed in 500 ml of phosphate buffered saline (PBS) (pH 7.0, 37 ° C., 40 rpm) and placed in the dark.

≪結果≫   ≪Result≫

ハロペリドールの放出に対するインプラントの形状（棒状及びディスク状）の効果を調べた。２つの形状に関する放出特性は、ほぼ同じであった（図４）。したがって、対象において治療レベルの薬剤を長期で送達及び維持するために、棒状のインプラントを使用することができる。   The effect of implant shape (rod and disk) on the release of haloperidol was investigated. The release characteristics for the two shapes were almost the same (FIG. 4). Thus, rod shaped implants can be used to deliver and maintain therapeutic levels of drugs in a subject over time.

≪実施例４：生理溶液におけるリスペリドンの安定性≫   Example 4: Stability of risperidone in physiological solution

生理溶液におけるリスペリドンの長期安定性を評価するために、１０ｍｇのリスペリドンを１００μｌのアセトニトリルに溶解し、次に１，０００ｍｌのＰＢＳ（０．９％のＮａＣｌ、０．０１ＭのＮａＯＨ、０．０１ＭのＮａＨ２ＰＯ４、ｐＨ７．０）に溶解し、１０，０００ナノグラムｎｇ／ｍｌの最終溶液を作成した。この溶液を遮光性の琥珀色のビンに入れ、３７℃で１分間４０の回転数で振った。１週間に３回、試料を１ｍｌ取り出し、その薬剤濃度を紫外分光法（Amersham Biosciences, Buckinghamshire, UK）で測定した。薬剤の濃度はわずかにしか変化しなかった（３４３日間に１．４％、１日当たり０．００４％に相当する、トレンドライン：ｙ＝−０．０００４ｘ＋９．７７７）。紫外分光光度法及びＨＰＬＣを使用してこの分析を再び行った（図５）。ＨＰＬＣと紫外分光光度法との間に０．９９の相関係数が確認された。これは、紫外分光光度法がリスペリドンの濃度をインビトロで分析する正確な方法であることを示す。 To assess the long-term stability of risperidone in physiological solution, 10 mg risperidone was dissolved in 100 μl acetonitrile, then 1,000 ml PBS (0.9% NaCl, 0.01 M NaOH, 0.01 M (NaH 2 PO 4 , pH 7.0) to make a final solution of 10,000 nanogram ng / ml. This solution was put into a light-shielding amber bottle and shaken at 37 ° C. for 1 minute at 40 rpm. Three times a week, 1 ml of a sample was removed and its drug concentration was measured by ultraviolet spectroscopy (Amersham Biosciences, Buckinghamshire, UK). The drug concentration changed only slightly (1.4% in 343 days, corresponding to 0.004% per day, trend line: y = −0.0004x + 9.777). This analysis was performed again using ultraviolet spectrophotometry and HPLC (Figure 5). A correlation coefficient of 0.99 was confirmed between HPLC and UV spectrophotometry. This indicates that ultraviolet spectrophotometry is an accurate method for analyzing the concentration of risperidone in vitro.

したがって、リスペリドンは、生理溶液では長期にわたって安定することが判明した。   Thus, risperidone was found to be stable over long periods in physiological solutions.

≪実施例５：リスペリドンの放出に対するＰＬＡ：ＰＧＡ比の効果≫   Example 5: Effect of PLA: PGA ratio on release of risperidone

インビトロでのリスペリドンの放出に対するＰＬＡ：ＰＧＡ比の効果を評価するために、５０：５０、６５：３５、及び７５：２５のＰＬＧＡ含有の異なるポリマーからのリスペリドンの放出を評価した。実施例１にしたがってインプラントを作成した。この場合、リスペリドン（RBI, Flanders, NJ）は２０％であり、ＰＬＧＡ（Alkermes）は８０％であった。各種類のインプラントの３つの複製物を、５００ｍｌのＰＢＳが入った別々の遮光性ビンに入れ、３７℃、４０ｒｐｍで振った。毎週３回、各ビンから１ｍｌのアリコートを採取し、紫外分光光度法で分析した。尚、紫外分光光度法の後は、容量を一定に保つために１ｍｌの緩衝液を入れた。７５：２５のポリマーが、最も遅い放出を示した（図６Ａ）。   To evaluate the effect of the PLA: PGA ratio on risperidone release in vitro, the release of risperidone from different polymers containing PLGA of 50:50, 65:35, and 75:25 was evaluated. An implant was made according to Example 1. In this case, risperidone (RBI, Flanders, NJ) was 20% and PLGA (Alkermes) was 80%. Three replicates of each type of implant were placed in separate light blocking bottles containing 500 ml of PBS and shaken at 37 ° C., 40 rpm. Three ml each week, 1 ml aliquots were taken from each bottle and analyzed by ultraviolet spectrophotometry. After the ultraviolet spectrophotometry, 1 ml of a buffer solution was added to keep the volume constant. The 75:25 polymer showed the slowest release (FIG. 6A).

別の調査では、複数のマウスの間でポリマーの効果の一貫性を評価した。８匹のマウスに２０％のリスペリドン薬剤を含む７５：２５のＰＬＡ：ＰＧＡのインプラントを投与し、４２日後にリスペリドン及び９−ＯＨリスペリドンの血清中濃度を測定した。表１に結果を示す。そこでは、放出速度（ｍｇ／ｋｇ／日）（インプラントにあるリスペリドンの重量／マウスの体重／放出の推定日数（１２０）を計算することで求めた）も示す。   Another study evaluated the consistency of the effects of the polymer among multiple mice. Eight mice were administered 75:25 PLA: PGA implants containing 20% risperidone drug, and serum concentrations of risperidone and 9-OH risperidone were measured 42 days later. Table 1 shows the results. It also shows the release rate (mg / kg / day) (determined by calculating the weight of risperidone in the implant / body weight of the mouse / the estimated number of days of release (120)).

表１．上の８匹のマウスにリスペリドンを含有するインプラントを投与した。下の５匹のマウスには、リスペリドンを含有しない対照インプラントを投与した。

Figure 2009501798
Table 1. The top 8 mice received an implant containing risperidone. The lower five mice received a control implant containing no risperidone.
Figure 2009501798

≪実施例６：リスペリドンの放出にへの、表面積の容量に対する比の効果≫   Example 6: Effect of ratio of surface area to volume on release of risperidone

＜材料及び実験方法＞   <Material and experimental method>

この調査では、各条件に４つの棒状インプラントを使用した。この棒状のインプラントにおける表面積の容量に対する比（ＳＡ：Ｖ）は２．７５及び６．１７であり、両方とも３０％のリスペリドン薬剤と７５：２５のＰＬＧＡとを含んでいた。これらの棒状インプラントを、ＰＢＳ含有の異なるビンに入れ、３７℃、４０ｒｐｍで振った。毎週３回、０．３ｍｌの試料を採取し、ＨＰＬＣ及び紫外分光光度法（Bio-teck Instruments, Winoo ski, VT）で分析した。   In this study, four rod implants were used for each condition. The ratio of surface area to volume (SA: V) in this rod-like implant was 2.75 and 6.17, both containing 30% risperidone drug and 75:25 PLGA. These rod-like implants were placed in different bottles containing PBS and shaken at 37 ° C. and 40 rpm. Samples of 0.3 ml were taken three times weekly and analyzed by HPLC and UV spectrophotometry (Bio-teck Instruments, Winooski, VT).

≪結果≫   ≪Result≫

リスペリドンの放出に対するＳＡ：Ｖ比の効果を評価するために、同じ構成物で構成されるが、ＳＡ：Ｖ比が異なる棒状インプラントからのリスペリドンの放出を測定した。ＳＡ：Ｖ比が異なる２つの棒状インプラントの放出パターンは、放出後の４４日間では異なっていた。半径がより小さな棒状インプラント（ＳＡ：Ｖ比はより大きい）の方が、より速い放出を示した（図６Ｂ）。したがって、直径がより大きな棒状インプラント（ＳＡ：Ｖ比はより小さい）は、直径がより小さな棒状インプラントよりもさらに長期の薬剤送達を示す。   To assess the effect of SA: V ratio on risperidone release, the release of risperidone from rod-like implants composed of the same composition but different SA: V ratios was measured. The release pattern of two rod implants with different SA: V ratios was different for 44 days after release. Rod implants with smaller radii (with a higher SA: V ratio) showed faster release (FIG. 6B). Thus, larger diameter rod-like implants (smaller SA: V ratio) show longer drug delivery than smaller diameter rod-like implants.

これらの結果は、生分解性インプラントからの放出がＳＡ：Ｖ比と関数関係（下記の方程式（８）によって示される）にあることを示すことによって、それによって、実施例３の結果をさらに確証するものである。したがって、生分解性のインプラントからの長期の薬剤放出を可能にするために、棒状並びにディスク状を利用することができる。   These results further confirm the results of Example 3 by showing that the release from the biodegradable implant is in a functional relationship with the SA: V ratio (shown by equation (8) below). To do. Thus, rods as well as discs can be utilized to allow long-term drug release from biodegradable implants.

≪実施例７：インプラントにおけるリスペリドンの最適な量の決定≫   Example 7: Determination of optimal amount of risperidone in implant

インプラントにおけるリスペリドンの最適な濃度を決定するために、単一ポリマー（８５：１５ＰＬＧＡ）と、１０重量％、２０重量％、３０重量％、４０重量％、５０重量％、又は６０重量％のリスペリドンとを組み合わせてインプラントを作成した（図７）。それぞれのインプラントの質量は約５０ｍｇであるので、それぞれ、５、１０、１５、２０、２５、及び３０ｍｇの薬剤を含むことになる。１０％及び６０％の薬剤を含んできたインプラントの薬剤の大部分が最初の３０日間以内に放出されたのに対し、２０％、３０％、４０％、及び５０％の薬剤を含むインプラントは、リスペリドンをより遅く放出した。また、５０％の薬剤を含むインプラントは、リスペリドンをさらに遅く放出した。最も線形的な放出パターンは、４０％及び５０％のリスペリドンで達成され、それらの曲線は分析期間中には同様であった。   To determine the optimal concentration of risperidone in the implant, a single polymer (85:15 PLGA) and 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, or 60% by weight of risperidone An implant was created by combining (FIG. 7). Since the mass of each implant is about 50 mg, it will contain 5, 10, 15, 20, 25, and 30 mg of drug, respectively. Implants containing 20%, 30%, 40%, and 50% drug, whereas most of the implant drug that contained 10% and 60% drug was released within the first 30 days, Risperidone was released more slowly. Also, implants containing 50% drug released risperidone more slowly. The most linear release pattern was achieved with 40% and 50% risperidone and the curves were similar during the analysis period.

≪実施例８：リスペリドンのインプラントは、インプラント投与の１４及び２１日後にＰＰＩ及びＰ２０を増加させ、アンフェタミン誘導のＮ−４０誘発電位減少を阻害する。≫   Example 8: Risperidone implants increase PPI and P20 14 and 21 days after implant administration and inhibit amphetamine-induced N-40 evoked potential decrease. ≫

＜材料及び実験方法＞   <Material and experimental method>

リスペリドンを含むインプラントを投与したところ、４２日後には、リスペリドンの血清中濃度は７．３±０．６８ｎｇ／ｍｌ（平均値±標準誤差）となり、９−ＯＨリスペリドンの血清中濃度は８．１±０．９５となった。脳におけるリスペリドン及び９−ＯＨリスペリドンの濃度は、それぞれ６．２±１．４５及び４．６±０．５２ｎｇであった。ディスク状のインプラント（ＳＡ：Ｖ比は２．３４）は、８５：１５のＰＬＧＡ（ＩＶは０．６６〜０．８０）及び２０％のリスペリドン薬剤で作成した。麻酔無しで聴性誘発反応を記録するための３極電極集合体（PlasticsOne Inc., Roanoke, VA）を定位でマウス（Ｃ５７／ＢＬ／６Ｊ）にインプラントする（Connolly et al., 2003; Connolly et al., 2004; Maxwell et al., 2004; Siegel et al., 2005）前に、マウスにリスペリドンを含むインプラント又はポリマーのみを投与した（それぞれ８匹）。聴性驚愕反応の驚愕及びプレパルス抑制（ＰＰＩ）の検査は、「Gould TJ et al., Sensorimotor gating deficits in transgenic mice expressing a constitutively active form of Gs alpha. Neuropsychopharmacol 29: 494-501」に記載の方法にしたがってインプラント投与後の１４日目及び２１日目の間に行った。誘発電位の記録は、電極の設置の２８日後に行った。薬剤に対する暴露試験の記録は、２ｍｇ／ｋｇのアンフェタミンの注入（腹腔内）の６分後に始め、アンフェタミン投与前の記録と比較した。Micro 1401ハードウェア及びSpikeS（CED, Cambridge, England）ソフトウェアで刺激を引き起こし、ケージの上部に連結しているスピーカで送信した。一連の５０回のホワイトノイズ（継続時間：それぞれ１０ミリ秒、合計で５００ミリ秒）のクリックを行った。各ホワイトノイズの間の間隔は９秒間であり、それらの大きさはバックグラウンドの７０ｄｂに対して８５ｄｂであった。波形を、１〜５００Ｈｚの間でフィルターし、刺激開始に基準線を補正し、動きアーチファクトに関する個々のスイープを、二乗平均平方根振幅の２倍の基準（criteria of two times the root mean squared amplitude）に基づいて除去した。平均波は、刺激の５０ミリ秒前から刺激終了の２００ミリ秒後まで形成された。刺激開始前にマウスを１５分間Faradayケージ順応させた。   When an implant containing risperidone was administered, after 42 days, the serum concentration of risperidone was 7.3 ± 0.68 ng / ml (mean value ± standard error), and the serum concentration of 9-OH risperidone was 8.1. It was ± 0.95. The concentrations of risperidone and 9-OH risperidone in the brain were 6.2 ± 1.45 and 4.6 ± 0.52 ng, respectively. Disc-like implants (SA: V ratio of 2.34) were made with 85:15 PLGA (IV 0.66-0.80) and 20% risperidone drug. A triode assembly (PlasticsOne Inc., Roanoke, VA) for recording auditory evoked responses without anesthesia is implanted stereotactically in mice (C57 / BL / 6J) (Connolly et al., 2003; Connolly et al ., 2004; Maxwell et al., 2004; Siegel et al., 2005) mice were given only implants or polymers containing risperidone (8 each). Auditory startle response startle and prepulse inhibition (PPI) tests are performed according to the method described in “Gould TJ et al., Sensorimotor gating deficits in transgenic mice expressing a constitutively active form of Gs alpha. Neuropsychopharmacol 29: 494-501”. The test was performed between the 14th day and 21st day after the implant administration. Evoked potentials were recorded 28 days after electrode installation. Drug exposure test records began 6 minutes after the infusion of 2 mg / kg amphetamine (intraperitoneal) and were compared to records prior to amphetamine administration. Stimulation was triggered with Micro 1401 hardware and SpikeS (CED, Cambridge, England) software and transmitted with a speaker connected to the top of the cage. A series of 50 clicks of white noise (duration: 10 ms each, total 500 ms) were performed. The interval between each white noise was 9 seconds and their magnitude was 85 db versus 70 db in the background. The waveform is filtered between 1 and 500 Hz, the baseline is corrected at the start of stimulation, and individual sweeps for motion artifacts to a criterion of two times the root mean squared amplitude Removed on the basis. The average wave was formed from 50 milliseconds before stimulation to 200 milliseconds after the end of stimulation. Mice were acclimated to the Faraday cage for 15 minutes before the start of stimulation.

＜結果＞   <Result>

マウス（Ｃ５７ＢＬ／６Ｊ）には、リスペリドン（ｎ＝８）又はポリマーを含むインプラントのみを投与し、インプラントした３極電極集合体で聴性誘発反応を麻酔無しで記録した。リスペリドンによって、驚愕の度合いが変化することはなかったが（図８Ａ）、対照と比較してＰＰＩが増加した（図８Ｂ）。また、リスペリドンのインプラントによって、対照のマウスと比較してＰ２０（ヒトＰ５０の類似体）が増加し（図９Ａ）、アンフェタミン誘発のＮ４０（ヒトＮ１００の類似体）の減少が低下した（図９Ｂ）。Ｐ５０及びＮ１００における異常は、聴覚反応の発生及び調節に関連する神経構造の異常を反映するものであり、統合失調症における一般的な神経学的障害の情報を提供するものである（Adler LE, Olincy A et al, Schizophr Bull 24: 189-202, 1998; Freedman R, Adler LB et al, Harv Rev Psychiatry 2: 179-192, 1994）。   Mice (C57BL / 6J) received only risperidone (n = 8) or an implant containing a polymer and the auditory evoked response was recorded without anesthesia on the implanted triode assembly. Risperidone did not change the degree of startle (FIG. 8A), but increased PPI compared to the control (FIG. 8B). Also, risperidone implants increased P20 (analogue of human P50) compared to control mice (FIG. 9A) and decreased amphetamine-induced decrease of N40 (analogue of human N100) (FIG. 9B). . Abnormalities in P50 and N100 reflect neural structural abnormalities associated with the development and regulation of auditory responses and provide information on general neurological impairment in schizophrenia (Adler LE, Olincy A et al, Schizophr Bull 24: 189-202, 1998; Freedman R, Adler LB et al, Harv Rev Psychiatry 2: 179-192, 1994).

≪実施例９：リスペリドン・インプラントを投与すると、ＰＰＩ及びＰ２０が増加し、アンフェタミン誘導のＮ４０誘発電位の減少が阻害される。≫   Example 9: Administration of risperidone implant increases PPI and P20 and inhibits amphetamine-induced decrease in N40-evoked potential. ≫

驚愕反応、ＰＰＩ、Ｐ２０、及びＮ４０に対する実施例８のリスペリドン・インプラントの効果を評価するための実験を行った。この場合、リスペリドン・インプラントを投与した動物では、これらの全てのパラメータに関して大きな効果が観察された。これらの効果は、実施例５乃至７の放出速度の増大及びその後の薬剤の血清中濃度の増加と一致するものであった。   Experiments were conducted to evaluate the effect of the risperidone implant of Example 8 on startle response, PPI, P20, and N40. In this case, a large effect was observed for all these parameters in animals administered risperidone implants. These effects were consistent with the increased release rate of Examples 5-7 and the subsequent increase in serum concentration of the drug.

≪実施例１０：加水分解型の生分解性インプラントの放出速度は、薬剤の溶解度及びインプラントの分解速度を基に求めることができる。≫   Example 10 The release rate of a hydrolyzable biodegradable implant can be determined based on the solubility of the drug and the degradation rate of the implant. ≫

＜材料及び実験方法＞   <Material and experimental method>

薬剤   Drug

次の６個の薬剤について調べた。
（１）チオチキセン：Ｎ，Ｎ−ジメチル−９−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピリデン］チオキサンテン−２−スルホンアミド
（２）ハロペリドール：４−［４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドリキシー１−ピペリジル］−１−（４−フルオフェニル）−ブタン−１−オン
（３）ヒドロクロロチアジド（Hydrochlorothiazide：ＨＣＴＺ）：９−クロロー５，５−ジオキソ−５λ６−チアー２，４−ジアザビシクロ［４．４．０］デカ−６，８，１０−トリエン−８−スルホンアミド
（４）コルチコステロン：１１−ヒドロキシ−１７−（２−ヒドロキシアセチル）−１０，１３−ジメチル−１，２，６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−テトラデカヒドロシクロペンタフェナントレン−３−オン
（５）イブプロフェン：２−［４−（２−メチルプロピル）フェニル］プロパン酸
（６）アスピリン：２−アセチルオキシ安息香酸 The following six drugs were examined.
(1) Thiothixene: N, N-dimethyl-9- [3- (4-methylpiperazin-1-yl) propylidene] thioxanthene-2-sulfonamide (2) Haloperidol: 4- [4- (4-chlorophenyl) -4-Hydroxy-1-piperidyl] -1- (4-fluorophenyl) -butan-1-one (3) Hydrochlorothiazide (HCTZ): 9-chloro-5,5-dioxo-5λ 6 -thia 2,4- Diazabicyclo [4.4.0] deca-6,8,10-triene-8-sulfonamide (4) corticosterone: 11-hydroxy-17- (2-hydroxyacetyl) -10,13-dimethyl-1, 2,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-tetradecahydrocyclopentaphenanthrene-3- Down (5) Ibuprofen: 2- [4- (2-methylpropyl) phenyl] propanoic acid (6) Aspirin: 2- acetyloxy benzoic acid

これらの薬剤の特性を表３に示す。全ての薬剤は、Sigma-Aldrich, Inc.から調達した。   The properties of these drugs are shown in Table 3. All drugs were sourced from Sigma-Aldrich, Inc.

表３．この実施形態で使用された薬剤の特性

Figure 2009501798
＊下記のように１４日後に測定した。
＊＊ｋは１／日の単位であり、Ｄは無次元値である。図１１に示されているように、図１０にプロッティングされたデータを方程式（４）に当てはめることによって得られた。 Table 3. Properties of the drug used in this embodiment
Figure 2009501798
* Measured after 14 days as described below.
** k is a unit of 1 / day, and D is a dimensionless value. As shown in FIG. 11, the data plotted in FIG. 10 was obtained by fitting to equation (4).

紫外線（ＵＶ）スキャン   Ultraviolet (UV) scan

薬剤を、インビトロで予想される溶解度にしたがってｐＨ７．４のＰＢＳに溶解した。２００〜４００ｎｍの範囲内の薬剤溶液の吸光度をスキャンした（対照として、食塩水を含むキュベットを使用した）。それぞれの薬剤に関するＵＶ吸収パターンを生成し、最大値が発生した波長を次のインビトロの分析に使用した。ランバート・ベアの法則で吸光度を濃度に変換できるように、ＰＢＳに溶解しているそれぞれの薬剤に関する標準曲線を作成した。   The drug was dissolved in PBS pH 7.4 according to the expected solubility in vitro. The absorbance of drug solution in the range of 200-400 nm was scanned (a cuvette containing saline was used as a control). A UV absorption pattern for each drug was generated and the wavelength at which the maximum occurred was used for subsequent in vitro analysis. A standard curve was generated for each drug dissolved in PBS so that absorbance could be converted to concentration according to Lambert Bear's law.

ポリマー／薬剤ペレットの作成   Making polymer / drug pellets

溶媒キャスト法から４００ｍｇの５０：５０のＰＬＧＡ及び１００ｍｇの薬剤から２０質量％の薬剤を有する膜を作成した。ポリマー及び薬剤を４５ミリリットル（ｍＬ）のアセトン（Fisher Scientific, Inc.）に溶解し、ボルテックスし、蒸発皿に流し、真空下（３インチＨｇ）４０℃で少量の気流を当てて乾燥させた。７日後にオーブンから前記皿を取り出した。蒸発後の残留物はポリマー及び薬剤の混合薄膜であり、その外観は均質であった。溶媒が完全除去されたことを確認するためにこの薄膜を丁寧に計量し、Teflon（登録商標）でコーティングされたペレットプレスを使用して、１ｍｍの厚さ及び１．２ｍｍの直径を有するディスク型のペレットに圧縮した（２５キロポンド（ｋｌｂ）及び６０℃で）。ペレットを丁寧に計量し、その密度を求めた。薬剤が０％である陰性対照も、同様な方法で５００ｍｇのポリマー（薬剤を使用せずに）から作成した。   A membrane with 20% drug by weight was made from 400 mg 50:50 PLGA and 100 mg drug from the solvent cast method. The polymer and drug were dissolved in 45 milliliters (mL) of acetone (Fisher Scientific, Inc.), vortexed, poured into an evaporating dish and dried under vacuum (3 inches Hg) at 40 ° C. with a small stream of air. After 7 days, the dish was removed from the oven. The residue after evaporation was a mixed film of polymer and drug, and its appearance was homogeneous. A disc mold having a thickness of 1 mm and a diameter of 1.2 mm, using a pellet press coated with Teflon®, carefully weighing this thin film to confirm that the solvent has been completely removed. Into pellets (at 25 kilolbs (klb) and 60 ° C.). The pellet was carefully weighed to determine its density. A negative control with 0% drug was made in the same way from 500 mg of polymer (without drug).

水における薬剤の溶解度   Solubility of drugs in water

０．５〜２００ｍｇの質量の薬剤を、質量が大きくなる順に１０〜５０ｍＬの蒸留水を有する蓋の付いたガラス・ジャー（Wheaton, Inc.）に入れ、１４日間２１℃で穏やかに混合した。定期間隔で１ｍＬのアリコートを採取して紫外分光法で最大飽和濃度を測定した。   0.5-200 mg of drug was placed in a glass jar with lid (Wheaton, Inc.) with 10-50 mL of distilled water in order of increasing mass and gently mixed at 21 ° C. for 14 days. 1 mL aliquots were taken at regular intervals and the maximum saturation concentration was measured by ultraviolet spectroscopy.

インビトロでの薬剤放出の分析   Analysis of drug release in vitro

互いに均質な４つのペレットから成るセットのそれぞれに関して分析を３重に行った。５００ｍＬのＰＢＳ溶液を有する蓋の付いた琥珀ガラスのジャー（Wheaton, Inc.）にそれぞれのペレットを加え、３７℃暗下で穏やかに振った。定期間隔でそれぞれの溶液から１ｍＬのアリコートを採取して紫外分光法で分析した。また、実験期間中の生理食塩水における各薬剤の安定性を評価するために、ＰＢＳ及び１０ｍｇの薬剤を含む（２０％の薬剤を含有する５０ｍｇのペレットの予想される最大放出量に相当する）陽性対照のジャーも使用した。   The analysis was performed in triplicate for each set of 4 pellets that were homogeneous from each other. Each pellet was added to a capped glass jar (Wheaton, Inc.) with 500 mL PBS solution and shaken gently in the dark at 37 ° C. A 1 mL aliquot was taken from each solution at regular intervals and analyzed by ultraviolet spectroscopy. Also, to evaluate the stability of each drug in saline during the experimental period, PBS and 10 mg drug are included (corresponding to the expected maximum release of 50 mg pellet containing 20% drug). A positive control jar was also used.

６つの薬剤のＰＬＧＡマトリックスからの放出を調べた。図１０には、ペレットから放出された薬剤の量（ｆ）が時間（ｔ）の関数としてプロットされている。長期には全ての薬剤が放出され、ｆ＝約１であった。放出された薬剤（Δｆ）及び時間（Δｔ）の間の線形関係からも明らかなように、この完全放出前の領域では、放出速度はかなり一定であった。   The release of six drugs from the PLGA matrix was examined. In FIG. 10, the amount of drug released from the pellet (f) is plotted as a function of time (t). In the long term all the drug was released, f = about 1. As is apparent from the linear relationship between drug released (Δf) and time (Δt), the release rate was fairly constant in this pre-release region.

これらの結果は、単一型の生分解性のポリマーによって線形パターンの薬剤放出を達成できることを示すものである。   These results indicate that a linear pattern of drug release can be achieved with a single type of biodegradable polymer.

上記の薬剤放出の測定から他の２つの特徴が明らかになった。第１の特徴として、一部の薬剤（例えば、チオチキセン）が実験開始と共に放出されるのに対して、他の薬剤（例えば、ハロペリドール）は放出誘導期間（測定可能な量の薬剤放出が確認されない期間）を示した。また、定常放出（一定のΔｆ／Δｔ）では、それぞれの異なる薬剤は異なる放出速度を示した。したがって、定常状態における放出速度及び薬剤が放出された全期間の両方で違いが確認された。目視で観察すると、それぞれ異なる薬剤を含有するペレットが異なる速度で溶解し、異なる期間（ＵＶ分光法でｆ＝約１になるまでの期間）の後には肉眼で見えなくなることがわかる。したがって、ポリマーからの薬剤の放出速度は、２つのグローバル・パラメータで特徴付けることができる。それらは、遅延期間（すなわち、定常状態の放出速度に達するまでの期間）及び定常状態における放出速度である。   Two other features emerged from the above drug release measurements. As a first feature, some drugs (eg, thiothixene) are released at the start of the experiment, while other drugs (eg, haloperidol) do not have a release induction period (a measurable amount of drug release is confirmed) Period). Also, with steady release (constant Δf / Δt), each different drug showed a different release rate. Thus, a difference was observed both in the steady state release rate and in the entire period during which the drug was released. Visual observation reveals that the pellets containing different drugs dissolve at different rates and become invisible to the naked eye after different periods (periods until f = about 1 by UV spectroscopy). Thus, the rate of drug release from the polymer can be characterized by two global parameters. They are the delay period (ie, the period until the steady state release rate is reached) and the release rate at steady state.

上記のマトリックスのそれぞれには同じポリマーが使用された。したがって、マトリックスの遅延期間及び定常状態における放出速度の相違は、マトリックスの薬剤成分によるものである。薬剤マトリックスの放出速度における相違は、ポリマーマトリックス内の薬剤の分散及び溶出速度、及び／又はポリマーの分解速度の相違による可能性がある。ペレットが異なる速度で消失することからわかるように、この実験で使用されたマトリックスのポリマーの分解速度は互いに異なる。したがって、薬剤は重合体の分解速度に影響する。   The same polymer was used for each of the above matrices. Thus, the difference in matrix lag period and release rate at steady state is due to the drug component of the matrix. Differences in drug matrix release rates may be due to differences in drug dispersion and dissolution rates within the polymer matrix and / or polymer degradation rates. As can be seen from the disappearance of the pellets at different rates, the degradation rates of the matrix polymers used in this experiment differ from each other. Thus, the drug affects the degradation rate of the polymer.

組み込まれた薬剤のポリマー分解に対する効果を理解するために、本発明のデータに基づいて下記の分解プロセスのモデルを作成した。ポリマーマトリックスでの薬剤の移動度（拡散）は、ポリマーの分解速度と比較して無視できるほどかなり小さいと思われる。したがって、薬剤放出は主にポリマーの分解を介して生じる。ポリマーＰＬＧＡの乳酸及びグリコール酸への分解は水との反応を介して次のように起きる。
（Ｃ３Ｈ４Ｏ２）ｘ（Ｃ２Ｈ２Ｏ２）ｙ＋２Ｈ２Ｏ→ＣＨ３ＣＨＯＨＣＯＯＨ＋ＨＣＨＯＨＣＯＯＨ
したがって、分解速度は、水分子の存在に依存する。水がペレットの中に拡散できないシステムでは、表面侵食が起きる。水のポリマーへの拡散性が高いシステムでは、バルク侵食が起きる。 In order to understand the effect of incorporated drugs on polymer degradation, the following degradation process model was created based on the data of the present invention. The mobility (diffusion) of the drug in the polymer matrix appears to be negligibly small compared to the degradation rate of the polymer. Thus, drug release occurs primarily through polymer degradation. Degradation of the polymer PLGA to lactic acid and glycolic acid occurs through reaction with water as follows.
(C 3 H 4 O 2 ) x (C 2 H 2 O 2 ) y + 2H 2 O → CH 3 CHOHCOOH + HCHOHCOOH
Therefore, the degradation rate depends on the presence of water molecules. In systems where water cannot diffuse into the pellet, surface erosion occurs. In systems where water is highly diffusible, bulk erosion occurs.

分解反応はポリマー及び水の間の一次反応であると思われる。したがって、２つの物質の局所濃度に比例する。しかしながら、ポリマーがペレットの大部分を構成するので、その濃度はあらゆる領域で固定されている。したがって、分解反応は、水の局所濃度に比例する（拡散率の関数）。ポリマーペレットへの水の拡散係数をＤと定義すると、水に関する拡散／反応の方程式は下記の（１）となる。

Figure 2009501798
但し、反応速度であるｋ（ポリマーの局所濃度を含む）は一定である。適切な境界条件では、粒子の境界における水の濃度は溶液値ｃｗ ０によって調節され、最初（ｔ＝０において）は、粒子における水の濃度は０である。 The degradation reaction appears to be a primary reaction between the polymer and water. Therefore, it is proportional to the local concentration of the two substances. However, since the polymer constitutes the majority of the pellet, its concentration is fixed in all regions. Thus, the decomposition reaction is proportional to the local concentration of water (a function of diffusivity). If the diffusion coefficient of water into the polymer pellets is defined as D, the diffusion / reaction equation for water is (1) below.
Figure 2009501798
However, the reaction rate k (including the local concentration of the polymer) is constant. With appropriate boundary conditions, the concentration of water at the boundary of the particles is adjusted by the solution value c w 0 , and initially (at t = 0), the concentration of water at the particles is zero.

方程式（１）は、Ｄが０に近いシステムにおいて、水がポリマー粒子へ拡散することがなく、ペレット内のｃｗが０であり、全ての反応がポリマー／溶液の接触面で起きることを示す。反応速度と比較して拡散速度が大きいシステムでは、水は浸透し、バルク浸食で粒子全体を分解する。水の濃度プロファイルは、ペレットが半無限溶媒であると仮定することで求めることができる。拡散距離がペレットの大きさに比べて小さい最初の段階及び定常段階では、この仮定は適切である。 Equation (1) is, D in the system close to zero, no water can diffuse into the polymer particles, a c w is 0 in the pellet, indicating that all of the reaction occurs at the interface polymer / solution . In systems where the diffusion rate is large compared to the reaction rate, water penetrates and bulk erosion breaks down the entire particle. The water concentration profile can be determined by assuming that the pellet is a semi-infinite solvent. This assumption is appropriate for the initial and stationary stages where the diffusion distance is small compared to the pellet size.

ポリマー／溶液の接触面からの距離をｘと定義すると、次の式が成り立つことが判明した。

Figure 2009501798
任意の位置（ｘ）で水と反応し、分解したポリマーの量は、下記の式（３．ａ）のように時間の積分で求めることができる。
Figure 2009501798
但し、ｄＭｐ（ｘ，ｔ）は、ｘ点におけるポリマーペレットの質量の変化である。したがって、分解したポリマーの全質量は下記の式（３．ｂ）で表される。
Figure 2009501798
また、放出された薬剤の量Ｍｄ（薬剤の拡散を無視して）は式（４）で表される。
Figure 2009501798
但し、φは粒子中の薬剤の重量分率である。最初、ｔが小さいとき、Ｍｄは下記の式（５．ａ）で表される。
Figure 2009501798
一方のその後の時点での放出速度は下記の式（５．ｂ）で表される。
Figure 2009501798
When the distance from the polymer / solution contact surface was defined as x, it was found that the following equation was established.
Figure 2009501798
The amount of polymer that has reacted with water and decomposed at an arbitrary position (x) can be determined by integration of time as shown in the following equation (3.a).
Figure 2009501798
However, dM p (x, t) is a change in the mass of the polymer pellet at the point x. Therefore, the total mass of the decomposed polymer is represented by the following formula (3.b).
Figure 2009501798
In addition, the amount M d of the released drug (ignoring drug diffusion) is expressed by Equation (4).
Figure 2009501798
Where φ is the weight fraction of the drug in the particles. Initially, when t is small, M d is expressed by the following equation (5.a).
Figure 2009501798
On the other hand, the release rate at a later time is expressed by the following equation (5.b).
Figure 2009501798

したがって、最初、放出された薬剤の量は時間の３／２乗にしたがって増加するが、その際の放出速度（傾き）は水の拡散係数Ｄのみに依存する。時間が経つにつれ、時間に対する薬剤の放出量は線形になる。このとき、システムは「定常状態」に達し、その際の分解速度及び放出される薬剤の量は時間に対して一定となる。したがって、放出速度は、拡散定数と反応定数との間の比によって変化する。   Therefore, initially, the amount of drug released increases with the 3/2 power of time, but the release rate (slope) at that time depends only on the diffusion coefficient D of water. Over time, the amount of drug released over time becomes linear. At this time, the system reaches “steady state” and the degradation rate and the amount of drug released are constant over time. Thus, the release rate varies with the ratio between the diffusion constant and the reaction constant.

方程式（４）によって表されるモデルは、図１０に示されている６つの薬剤に関する薬剤放出データと合致する（ハロペリドール及びアスピリンのカーブは、図１１に示す）。検査した薬剤が様々なので（ハロペリドール及びアスピリンは非常に異なる）、これは注目すべき結果である。後期で見られる値の逸脱は、ペレットの大きさが有限であることから生じた。   The model represented by equation (4) agrees with the drug release data for the six drugs shown in FIG. 10 (haloperidol and aspirin curves are shown in FIG. 11). This is a noteworthy result because the drugs tested are different (haloperidol and aspirin are very different). The deviations in values seen in the later stages resulted from the finite size of the pellets.

したがって、生分解性のマトリックスからの薬剤の放出速度は、Ｄ及びｋの２つのパラメータのみを含むモデルで求めることができる。   Therefore, the release rate of the drug from the biodegradable matrix can be determined by a model including only two parameters D and k.

≪実施例１１：放出の方程式におけるパラメータＤ及びＫは、薬剤の溶解度及びヒドロキシル基の密度から求めることができる。≫   Example 11 Parameters D and K in the release equation can be determined from drug solubility and hydroxyl group density. ≫

全ての薬剤に関して分解反応の係数であるパラメータｋが１桁以内しか変化しなかった（０．０５〜０．３３）のに対して、拡散係数であるＤが８桁変化したことが確認された（表２）。   It was confirmed that D, which is a diffusion coefficient, was changed by 8 orders of magnitude, while the parameter k, which is a coefficient of degradation reaction, only changed within 1 order (0.05 to 0.33) for all drugs. (Table 2).

固体のポリマー媒体における分子の拡散定数は、Ｄ０ｅ ｓｕｐ［−δε］で表される。但し、Ｄ０は比例係数、εは活性化エネルギー又は相互作用エネルギー、δはとりわけシステムの温度に依存する熱力学定数である。この場合、ポリマー・マトリックス及び温度は同じなので、全てのポリマー／薬剤ペレットに関してＤ０及びδは同じである。しかしながら、活性化エネルギーεは、拡散因子とマトリックスとの間の特定の相互作用に影響されやすく、したがって、薬剤の種類及びその搭載量（質量分率）によって異なる。また、水での薬剤（理想混合物と仮定して）の溶解度も、εで表すことができる。溶解度Ｓは、Ｓ０ｅ−ｓｕｐ［−δε］に等しい。但し、Ｓ０は比例係数であり、σは熱力学定数である。Ｄ及びＳの関係を組み合わせると、下記の関係が導かれる。

Figure 2009501798
この場合、かっこ内の数式はシステムの定数である。 The diffusion constant of a molecule in a solid polymer medium is represented by D 0 e sup [−δε]. Where D 0 is the proportionality coefficient, ε is the activation energy or interaction energy, and δ is a thermodynamic constant that depends inter alia on the temperature of the system. In this case, since the polymer matrix and temperature are the same, D 0 and δ are the same for all polymer / drug pellets. However, the activation energy ε is susceptible to a specific interaction between the diffusion factor and the matrix and thus varies depending on the type of drug and its loading (mass fraction). The solubility of the drug in water (assuming an ideal mixture) can also be expressed as ε. The solubility S is equal to S 0 e-sup [−δε]. However, S 0 is a proportionality factor, sigma is thermodynamically constant. Combining the relationship of D and S leads to the following relationship:
Figure 2009501798
In this case, the formula in parentheses is a system constant.

図１２に示されているように、溶解度のデータを方程式（６）に当てはめた。溶解度へのＤの依存性は、指数法則で表され、その際の係数は約５．３である。   As shown in FIG. 12, the solubility data was fitted to equation (6). The dependence of D on solubility is expressed by an exponential law, with a coefficient of about 5.3.

結論として、２０％の薬剤を含有するＰＬＧＡインプラントの定常状態における薬剤放出速度を予想するのに方程式（４）で表されるモデルを使用することができる。Ｄは溶解度の５．３乗に比例し、ｋは約０．０５〜０．３３の範囲内の数字である。   In conclusion, the model represented by equation (4) can be used to predict the steady state drug release rate of a PLGA implant containing 20% drug. D is proportional to the solubility to the power of 5.3, and k is a number in the range of about 0.05 to 0.33.

≪実施例１２：ＰＬＧＡポリマーインプラントの薬剤放出の測定、並びに時間及びインプラントの特性に応じた血清中薬剤濃度≫   Example 12 Measurement of Drug Release of PLGA Polymer Implant and Serum Drug Concentration According to Time and Implant Characteristics

実施例１０〜１１が分解及び放出速度に対する薬剤／ポリマー／水の相互作用の効果を調べることに焦点を当てたものであるので、元のモデルに無限に大きいインプラントが使用された。本実施例は、インビボでの薬剤の時間依存の濃度を説明するものである。そこで、（１）インプラントの有限サイズ及び（２）薬剤吸収及びクリアランス（代謝速度）を考慮するために、前モデルを改変した。インプラントからの薬剤の放出速度は、インプラントの表面積（ＳＡ）に比例する。インプラントの質量の変化に関して補正すると、インプラントのＳＡであるＡを下記の方程式（７）で表すことができる。但し、Ｒ（ｔ）は時間ｔにおけるインプラントの半径、Ｒ０は最初の半径、Ｄはマトリックスへの水の拡散の係数、ｋは反応速度、Ｃｗは水の濃度である。

Figure 2009501798
Since Examples 10-11 focused on investigating the effects of drug / polymer / water interactions on degradation and release rates, infinitely large implants were used in the original model. This example illustrates the time-dependent concentration of a drug in vivo. Therefore, the previous model was modified to take into account (1) the finite size of the implant and (2) drug absorption and clearance (metabolic rate). The rate of drug release from the implant is proportional to the surface area (SA) of the implant. Correcting for changes in the mass of the implant, A, the SA of the implant, can be expressed by the following equation (7). Where R (t) is the radius of the implant at time t, R 0 is the initial radius, D is the coefficient of water diffusion into the matrix, k is the reaction rate, and C w is the concentration of water.
Figure 2009501798

したがって、方程式（８）にしたがって単位時間当たりの薬剤の放出速度を測定することができる。

Figure 2009501798
但し、「ｅｒｆ（ｘ）」は
Figure 2009501798
である。 Therefore, the drug release rate per unit time can be measured according to equation (8).
Figure 2009501798
However, “erf (x)”
Figure 2009501798
It is.

リスペリドンの代謝速度は、血液中のこの薬剤の指数関数的な減衰として表すことができる。その場合、特有の減衰速度τは薬剤及び代謝速度によって異なる。したがって、薬剤の有効濃度に関して、方程式（９）で示す複雑な関数が得られる。この関数は非対称となる可能性があり、非対称の度合いは、所定の薬剤に特有の代謝時間であるτの値によって決まる。τの値が高いと、代謝速度が小さいことになるので、関数はより対称的となる。τの値が低いと、代謝が速くなり、ピークがｔ＝０に接近するので、関数はさらに非対称になる。

Figure 2009501798
The metabolic rate of risperidone can be expressed as an exponential decay of this drug in the blood. In that case, the specific decay rate τ depends on the drug and the metabolic rate. Therefore, the complex function shown in equation (9) is obtained for the effective concentration of the drug. This function can be asymmetric, and the degree of asymmetry depends on the value of τ, the metabolic time characteristic of a given drug. Higher values of τ will result in lower metabolic rates and therefore a more symmetric function. Lower values of τ result in faster metabolism and the function becomes more asymmetric as the peak approaches t = 0.
Figure 2009501798

時間の関数としての薬剤の濃度は、複雑な関数である。誤差関数は、ｅｒｆ（ｘ）〜１−ｅ−７ｘ／４として近似することができ、薬剤濃度に関する方程式（１０）が得られる。ａ１はインプラント中の全薬剤含量に等しい定数であり、変数ａ２は代謝速度に等しい定数であり、変数ａ３はインプラントからの薬剤の拡散を示すものであり、変数ａ４はポリマーの分解を示し、全放出時間に影響するものである。本発明者らは、ウサギのハロペリドールのデータを当てはめることで、係数τ＝約０．０２７であることを引き出した。これは、ウサギにおけるハロペリドールの血清中半減期が約１３０分であることを示し、文献「Wurzburger RJ, Miller RL et al, J Pharmacol Exp Ther 217: 757-763」で公開されたデータと一致する。この方程式は、０．８７の相関係数（Ｒ２）でウサギのインビボのデータに適合する。

Figure 2009501798
The concentration of drug as a function of time is a complex function. The error function can be approximated as erf (x) ˜1 −e −7x / 4 , and equation (10) for drug concentration is obtained. a 1 is a constant equal to the total drug content in the implant, variable a 2 is a constant equal to the metabolic rate, variable a 3 indicates the diffusion of the drug from the implant, and variable a 4 is the degradation of the polymer Which affects the total release time. The inventors derived that the coefficient τ = approximately 0.027 by fitting the rabbit haloperidol data. This indicates that the serum half-life of haloperidol in rabbits is about 130 minutes, and is consistent with the data published in the literature “Wurzburger RJ, Miller RL et al, J Pharmacol Exp Ther 217: 757-763”. This equation fits rabbit in vivo data with a correlation coefficient (R 2 ) of 0.87.
Figure 2009501798

≪実施例１３：ＰＬＧＡポリマーのインプラントからの薬剤放出に対するポリマーの組成及び固有粘度の効果の評価≫   Example 13: Evaluation of the effect of polymer composition and intrinsic viscosity on drug release from PLGA polymer implants

ＰＬＧＡポリマーのインプラントからの薬剤放出に対するポリマーの組成及び固有粘度の効果を評価するために、実施例１〜７に記載されているようにポリマーの構成物及び固有粘度を変えた。   In order to evaluate the effect of polymer composition and intrinsic viscosity on drug release from PLGA polymer implants, the polymer composition and intrinsic viscosity were varied as described in Examples 1-7.

≪実施例１４：ヒトの対象に投与するリスペリドン・インプラントのスケールアップ≫   Example 14 Scale Up of Risperidone Implant to be Administered to Human Subjects

リスペリドンの代謝は生物の種類によって異なる。ウサギ及びサルは、ヒトと同じ血漿中濃度のリスペリドンを得るためには、ヒトの約１５〜３０倍の投与量を必要とする（Bacopoulos NG, Redmond DE, et al, J Pharmacoll Exp Ther 212: 1-5; Jibiki I, Kubota T, et al., Jpn J Psychiatry Neurol 47: 627-629; Klintenberg R, Gunne L, Andren PB (2002) Mov Disord 17: 360-365）。したがって、上記の動物実験に使用された絶対投与量は、体重の違いに関わらず、ヒトに必要な薬剤量に近似する。リスペリドンをデボー製剤としてヒトに投与する際に約１ｍｇ／ｋｇ／月（一般的には、約１．８ｍｇ／日）の投与量が必要となるので、６００ｍｇのリスペリドンを含有するインプラント・システムを５０ｋｇの患者に投与すると、この患者は１年分の治療を受けることになる。したがって、動物実験で使用されるインプラントの設計では、リスペリドンを１年間投与するために４０％のリスペリドンを含有するインプラントが１．５グラム必要となる。１．２ｇ／ｃｃの密度及び３．６ｍｍの直径を有する棒状のインプラントを使用する場合は、このインプラントの長さは約６．５ｃｍである必要がある。   The metabolism of risperidone varies depending on the type of organism. Rabbits and monkeys require approximately 15-30 times the dose of humans to obtain the same plasma concentration of risperidone as humans (Bacopoulos NG, Redmond DE, et al, J Pharmacoll Exp Ther 212: 1 -5; Jibiki I, Kubota T, et al., Jpn J Psychiatry Neurol 47: 627-629; Klintenberg R, Gunne L, Andren PB (2002) Mov Disord 17: 360-365). Therefore, the absolute dose used in the animal experiments described above approximates the amount of drug required for humans regardless of differences in body weight. When administering risperidone as a devoted formulation to humans, a dose of about 1 mg / kg / month (typically about 1.8 mg / day) is required, so an implant system containing 600 mg of risperidone is 50 kg Would receive one year of treatment. Thus, an implant design used in animal studies requires 1.5 grams of an implant containing 40% risperidone to administer risperidone for one year. If a rod-like implant with a density of 1.2 g / cc and a diameter of 3.6 mm is used, the length of this implant should be about 6.5 cm.

下記のパラメータ内のリスペリドン・インプラントをヒトに投与する。
薬剤の搭載量は約３０〜６０％
ＰＬＡ：ＰＧＡのモル比は約５０：５０〜１００：０
形状は棒状
ＳＡ：Ｖの比は約１．５〜２ A risperidone implant within the following parameters is administered to a human.
Drug loading is about 30-60%
The molar ratio of PLA: PGA is about 50:50 to 100: 0.
The shape is rod-shaped SA: V ratio is about 1.5-2

例えば、３〜５ｍｍの長さ及び２〜３．６ｍｍの直径を有する棒状のインプラントは、目的のＳＡ：Ｖを示す。１つ以上のインプラントを投与すると、実施例２で見られるように、リスペリドンのレベルは約６ヶ月目にピークに達し、インプラント投与後の２〜８ヶ月間に治療レベルが達成される（図１３Ａ）。   For example, a rod-like implant having a length of 3 to 5 mm and a diameter of 2 to 3.6 mm exhibits the desired SA: V. When one or more implants are administered, the level of risperidone peaks at about 6 months, as seen in Example 2, and therapeutic levels are achieved in 2-8 months after implant administration (FIG. 13A). ).

≪実施例１５：リスペリドン・インプラントのサイクル投与により、長期にわたって治療レベルのリスペリドンを実現することができる。≫   Example 15: Cyclical administration of risperidone implants can achieve therapeutic levels of risperidone over time. ≫

約６ヶ月ごとに新しいセットのインプラントを導入することによって、実施例１４に記載の対称的な放出特性を利用して長期に治療レベルの薬剤を提供することができる。例えば、長さが３．２ｃｍであり、１００％のＰＬＡを有する２つの棒状のインプラントを６ヶ月ごとに投与する。図１３Ｃに示されているように、後に投与されたインプラントのセットによる薬剤レベルは、前に投与されたインプラントのセットによる薬剤レベルが減少する速度と同じ速度で増加する。   By introducing a new set of implants about every six months, the symmetrical release characteristics described in Example 14 can be utilized to provide therapeutic levels of drugs over time. For example, two rod-like implants that are 3.2 cm long and have 100% PLA are administered every 6 months. As shown in FIG. 13C, the drug level due to the subsequently administered set of implants increases at the same rate as the drug level due to the previously administered set of implants decreases.

≪実施例１６：最初のインプラント投与の際に、薬剤をより速く放出するポリマーを使用することで初期の薬剤レベルを高めることができる。≫   Example 16: Initial drug levels can be increased by using polymers that release drug faster during initial implant administration. ≫

単一ポリマーのシステムにおける欠点は、最初のインプラント投与後に治療レベルに達するまでに時間がかかるということである。したがって、最初のインプラント投与の際に、より速く薬剤濃度を上げる別のインプラントを使用する。表４に記載されている１つ以上のインプラントが使用される。表４に記載されている速放出型のインプラントの放出速度及びその結果生じる血清中濃度は、方程式８〜１０のａ１及びａ４のパラメータ（薬剤含量（全投与量）及びポリマーの分解（ＰＬＧＡ比及び固有粘度）に関連する）を変えることで求めることができる。   The disadvantage of single polymer systems is that it takes time to reach therapeutic levels after the initial implant administration. Therefore, another implant that increases the drug concentration faster is used during the initial implant administration. One or more implants listed in Table 4 are used. The release rate of the rapid release implants listed in Table 4 and the resulting serum concentrations were determined using the parameters a1 and a4 in Equations 8-10 (drug content (total dose) and degradation of the polymer (PLGA ratio and It can be obtained by changing (inherent viscosity).

表４．最初のインプラント投与の際に使用される別のポリマーインプラント。インプラントは、４０〜６０％のリスペリドンを含み、０．１５ｍｇ／日の送達量を示す。各棒状インプラントは、３．６ｍｍの直径及び１立方センチメートル当たり１．２グラム（ｇ／ｃｃ）の密度を有し、約１２５ｍｇ／ｃｍである。

Figure 2009501798
Table 4. Another polymer implant used during initial implant administration. The implant contains 40-60% risperidone and exhibits a delivery of 0.15 mg / day. Each rod implant has a diameter of 3.6 mm and a density of 1.2 grams per cubic centimeter (g / cc), and is approximately 125 mg / cm.
Figure 2009501798

例えば、図１４Ａでは、約４、８、１６、及び１２週間の半減期、並びにそれぞれ約４、８、及び２４週間の放出期間を示す４つの速放出型インプラントからの放出パターンが示されている。例えば、最初の６ヶ月間の半分に必要な薬剤を含むインプラントのセットは、平均の長さが０．８であり、それぞれ５０：５０、６５：３５、７５：２５、及び８５：１５のＰＬＧＡから成る４つインプラントを含む。このセットを、残りの半分の薬剤を提供する遅放出型のインプラントと組み合わせて投与する。インプラントのこの組み合わせを最初に投与するとき、インプラント投与後の数日以内に薬剤が治療レベルに達し、遅放出型のインプラントを６ヶ月間隔で投与することによって無限にこのレベルを維持することができる（図１４）。   For example, FIG. 14A shows a release pattern from four fast-release implants showing a half-life of about 4, 8, 16, and 12 weeks and a release period of about 4, 8, and 24 weeks, respectively. . For example, a set of implants containing the drug needed for half of the first 6 months has an average length of 0.8, 50:50, 65:35, 75:25, and 85:15 PLGA, respectively. 4 implants consisting of This set is administered in combination with a slow release implant that provides the other half of the drug. When this combination of implants is administered for the first time, the drug reaches a therapeutic level within a few days after implant administration and can be maintained indefinitely by administering slow release implants at 6-month intervals. (FIG. 14).

≪実施例１７：滅菌及び生分解性のＰＬＧＡ−リスペリドンのインプラントは、リスペリドンを長期に放出する。≫   Example 17: Sterilized and biodegradable PLGA-risperidone implants release risperidone over time. ≫

滅菌リスペリドン・インプラントのインビトロでの放出特性を見た。図１７に示されているように、０〜５８日間にインプラントから薬剤が放出され、その後、薬剤が放出されることはなかった。したがって、滅菌ＰＬＧＡ−リスペリドン・インプラントは、本発明の方法に適切な放出特性を提供する。   The in vitro release characteristics of sterile risperidone implants were observed. As shown in FIG. 17, drug was released from the implant between 0 and 58 days, after which no drug was released. Accordingly, sterile PLGA-risperidone implants provide release characteristics suitable for the method of the present invention.

滅菌インプラント及び非滅菌インプラントの特性をさらに調べるために、実施例５に示されている方法を使用してマウスに滅菌又は非滅菌ＰＬＧＡ−リスペリドン・インプラントを投与した。１４、２７、５６、又は８３日後にインプラントを取り出し、マウスを屠殺し、血清中のリスペリドンの濃度を測定した。５６日以内に屠殺された最初の３つの群では、血清中リスペリドン濃度は、１４日目には７〜１０ｎｇ／ｍｌであり、２７及び５６日目には１５〜２０ｎｇ／ｍｌまでに増加した。８３日目にインプラントを取り除いたとき、血清中に検出可能な薬剤が確認されなかった（図１８）。これは、インビトロにおける放出パターン（上記の実施例）及びリスペリドンの残存量に関する結果（下記の実施例）と一致する。   To further investigate the properties of sterile and non-sterile implants, mice were administered sterile or non-sterile PLGA-risperidone implants using the method shown in Example 5. Implants were removed after 14, 27, 56, or 83 days, mice were sacrificed, and the concentration of risperidone in the serum was measured. In the first three groups that were sacrificed within 56 days, serum risperidone concentrations were 7-10 ng / ml on day 14 and increased to 15-20 ng / ml on days 27 and 56. When the implant was removed on day 83, no detectable drug was identified in the serum (FIG. 18). This is consistent with the in vitro release pattern (above example) and the results for the remaining amount of risperidone (below example).

要約すると、滅菌及び非滅菌インプラントは、５６日間に薬剤を送達し、８３日目までに完全に分解することなく、取り出し可能な状態を維持していた。したがって、滅菌及び非滅菌インプラントの間には著しい差は見られなかった。よって、上記の実施例で示されたインプラントの全ての特性は、滅菌及び非滅菌インプラントに当てはまるものである。   In summary, sterile and non-sterile implants delivered the drug in 56 days and remained removable without complete degradation by day 83. Thus, there was no significant difference between sterile and non-sterile implants. Thus, all properties of the implants shown in the above examples apply to sterile and non-sterile implants.

≪実施例１８：取り出した後のインプラントの残存量≫   «Example 18: remaining amount of implant after removal»

前の実施例において、マウスからインプラントを取り出した際にリスペリドンの残存量を測定した。図１９に示されているように、インプラントに搭載されている薬剤のパーセンテージは初期値である３０％から時間と共に減少した（すなわち、ポリマーの分解速度よりも速い速度で薬剤が放出された）。したがって、インプラントは、薬剤が放出された期間をかなり過ぎた後も完全に分解することがなく、取り出し可能な状態を維持していた。これは、本発明に係るインプラントを、薬剤放出期間の所望の時点で取り出すことができることを意味する。しかしながら、本発明に係るインプラントは生分解性であるために、取り出す必要はない。   In the previous example, the residual amount of risperidone was measured when the implant was removed from the mouse. As shown in FIG. 19, the percentage of drug loaded on the implant decreased with time from the initial value of 30% (ie, drug was released at a rate faster than the degradation rate of the polymer). Therefore, the implant was not fully degraded after a considerable period of time during which the drug was released, and remained in a removable state. This means that the implant according to the invention can be removed at a desired point in the drug release period. However, the implant according to the invention is biodegradable and does not need to be removed.

≪実施例１９：インビトロにおける低ｐＨでのリスペリドンの安定性≫   Example 19 Stability of Risperidone at Low pH in Vitro

低ｐＨの環境がリスペリドンに影響を与えるか否かを確認するために、リスペリドンを４．４〜７．４のｐＨで１７２日間保存したところ、完全に安定していたことが判明した（図２０）。リスペリドンを２．０及び３．０のｐＨで６８日間保存しても、同様な結果が観察された。したがって、リスペリドンは中性のｐＨ及び低ｐＨでは安定する。   To confirm whether the low pH environment affects risperidone, risperidone was stored at a pH of 4.4 to 7.4 for 172 days and found to be completely stable (FIG. 20). ). Similar results were observed when risperidone was stored at pH of 2.0 and 3.0 for 68 days. Therefore, risperidone is stable at neutral and low pH.

霊長類にハロペリドールのインプラントを施し、長期（４４３日）にわたってハロペリドールを検出する様子を示すである。Fig. 3 shows the appearance of detecting haloperidol over a long period of time (443 days) by applying a haloperidol implant to a primate. （Ａ）手術する際のウサギにおけるインプラントの設置を示す写真である。連結されているインプラント（白い矢印）が示されている。撮影しやすくするために大きく切開した。（Ｂ）２つの止血鉗子の間の連結位置で分解したインプラント（黒の矢印）を示す解剖写真である。インプラントを取り出した際に線維症は観察されなかった。両方の写真のスケール・バーは２０ｍｍである。(A) It is a photograph which shows installation of the implant in the rabbit at the time of an operation. Connected implants (white arrows) are shown. A large incision was made to facilitate photographing. (B) It is an anatomical photograph which shows the implant (black arrow) decomposed | disassembled in the connection position between two hemostatic forceps. No fibrosis was observed when the implant was removed. The scale bar for both photos is 20 mm. ＤＭＳＯ−ｄ６におけるＰＬＡ及び４０％（ｗ／ｗ）のハロペリドールの混合物の１ＨＮＭＲスペクトルを示す図である。差し込み図はハロペリドール及びＰＬＡの化学構造を示すものである。FIG. 6 shows a 1 HNMR spectrum of a mixture of PLA and 40% (w / w) haloperidol in DMSO-d6. The inset shows the chemical structure of haloperidol and PLA. ＤＭＳＯ−ｄ６におけるウサギの試料。ピークは、対照スペクトルで見られたハロペリドールのピークと一致する。Rabbit sample in DMSO-d6. The peak is consistent with the haloperidol peak seen in the control spectrum. クロロホルムにおけるウサギの試料。０．９、１．２、３．９、及び４．５におけるピークは、ＰＬＡの分解産物である乳酸に対応する。Rabbit sample in chloroform. The peaks at 0.9, 1.2, 3.9, and 4.5 correspond to lactic acid, a degradation product of PLA. ウサギにおけるポリマーインプラント（複合ポリマー・システム）から放出されたハロペリドールの血清中濃度を示す図である。５羽のウサギに関する平均値±標準誤差が表示されている。データはトレンドラインと共に示されている。FIG. 6 shows serum concentrations of haloperidol released from polymer implants (composite polymer system) in rabbits. Mean values ± standard error for 5 rabbits are displayed. Data is shown along with the trend line. ビットにおけるポリマーインプラント（単一ポリマー・システム）から放出されたハロペリドールの血清中濃度を示す図である。５羽のウサギに関する平均値±標準誤差が表示されている。データはトレンドラインと共に示されている。FIG. 5 shows the serum concentration of haloperidol released from a polymer implant (single polymer system) in the bit. Mean values ± standard error for 5 rabbits are displayed. Data is shown along with the trend line. ディスク状及び棒状のインプラントによるインビトロでの濃度の蓄積を示す図である。各点は、ディスク状又は棒状のインプラントに関して３回行われた分析のデータの平均値を表す。FIG. 4 shows in vitro concentration accumulation by disc-like and rod-like implants. Each point represents the average of the data of the analysis performed three times for a disc-shaped or rod-shaped implant. 生理水溶液におけるリスペリドンの安定性を示す図である。リスペリドンの残量対時間のグラフである。ｙ切片は、１０．２３ｍｇ（ＨＰＬＣで得られた値）及び１０．２３ｍｇ（紫外分光法で得られた値）を示すものである。同様に、ＨＰＬＣで得られた切片の傾きは０．０１であり、紫外分光法で得られた切片の傾きは０．００である。It is a figure which shows the stability of the risperidone in the physiological aqueous solution. It is a graph of the remaining amount of risperidone versus time. The y-intercept indicates 10.23 mg (value obtained by HPLC) and 10.23 mg (value obtained by ultraviolet spectroscopy). Similarly, the slope of the intercept obtained by HPLC is 0.01, and the slope of the intercept obtained by ultraviolet spectroscopy is 0.00. Ａにおける陽性対照の値、並びに表面積の体積に対する比に関する分析（図６Ｂ）における試料の値をＨＰＬＣ及び紫外分光法で分析し、比較した。これらの方法における相関係数は０．９９（１８２試料）である。これは、紫外分光法がインビトロの水溶液における薬剤レベルを測定する正確な方法であることを示す。The value of the positive control in A and the value of the sample in the analysis for the ratio of surface area to volume (FIG. 6B) were analyzed and compared by HPLC and UV spectroscopy. The correlation coefficient in these methods is 0.99 (182 samples). This indicates that ultraviolet spectroscopy is an accurate method for measuring drug levels in aqueous solutions in vitro. Ａポリマーの構成の影響を示す図である。２０％のリスペリドンと５０：５０、６５：３５、又は７５：２５のＰＬＧＡとを含むインプラントからの放出で蓄積するリスペリドンの量を示す。データは、蓄積量／全放出量で表されている。各点は、３つのインプラントに関する平均値±標準誤差（ＳＥＭ）を表す。全放出は、それぞれ、約４０、８０、１２０日目に起きた。It is a figure which shows the influence of the structure of A polymer. The amount of risperidone that accumulates upon release from an implant containing 20% risperidone and 50:50, 65:35, or 75:25 PLGA is shown. Data are expressed as accumulated / total released. Each point represents the mean ± standard error (SEM) for the three implants. Total release occurred at about 40, 80, and 120 days, respectively. ＳＡの体積に対する比の影響を示す図である。２８〜４４日目の間で、より小さな半径を有する（したがって、ＳＡ：Ｖの比がより大きい）棒状インプラント（丸印）がより大きな半径を有する棒状インプラント（三角印）よりも高い蓄積濃度を示すことから分かるように、インビトロでは、より小さな半径を有する棒状インプラントは、より大きな半径を有する棒状インプラントよりも速く薬剤を放出する。点は、４つの棒状インプラントから得られた平均値±標準誤差を表す。データは、ＨＰＬＣ及び紫外分光法で分析され、図５と同様に同じ結果を示した。It is a figure which shows the influence of ratio with respect to the volume of SA. Between days 28-44, rod implants with smaller radii (and thus a higher SA: V ratio) (circles) have a higher cumulative concentration than rod implants with larger radii (triangles). As can be seen, in vitro, rod-shaped implants with smaller radii release the drug faster than rod-shaped implants with larger radii. The points represent the mean value ± standard error obtained from the four rod implants. The data was analyzed by HPLC and UV spectroscopy and showed the same results as in FIG. ８５：１５のＰＬＧＡと、１０、２０、３０、４０、５０、又は６０重量％のリスペリドンとを含むインプラントからのインビトロでの放出によるリスペリドンの蓄積を示す図である。この図では、インビトロ水溶液におけるリスペリドンの蓄積質量（平均値±標準誤差）を示す。FIG. 5 shows the accumulation of risperidone upon in vitro release from implants containing 85:15 PLGA and 10, 20, 30, 40, 50, or 60 wt% risperidone. In this figure, the accumulated mass (average value ± standard error) of risperidone in an in vitro aqueous solution is shown. 明確にするために、４０％のリスペリドンを含むインプラントの放出パターンのみを示す図である。パターンをさらに明らかにするために、０．９９の相関係数を有するトレンドラインも示されている。For clarity, only the release pattern of an implant containing 40% risperidone is shown. To further clarify the pattern, a trend line with a correlation coefficient of 0.99 is also shown. 薬剤の搭載量に応じた放出パターンの比較を容易にするために、３０、４０、５０、及び６０％のリスペリドンを含むインプラントからの累積放出量を、全薬剤量に対するパーセンテージで示す図である。各種類のインプラント平均値も示されている。これらの４つのインプラントのそれぞれに関するトレンドラインの相関係数（Ｒ２）は０．９９であった。見やすくするために、１０％及び２０％の薬剤を含むインプラントに関する曲線を省略した。FIG. 6 shows cumulative release from implants containing 30, 40, 50, and 60% risperidone as a percentage of total drug dose to facilitate comparison of release patterns as a function of drug loading. Average values for each type of implant are also shown. The trend line correlation coefficient (R 2 ) for each of these four implants was 0.99. Curves for implants containing 10% and 20% drug were omitted for clarity. さらに明確にするために、４０％の薬剤を含むインプラントに関する曲線のみが示されている。For further clarity, only the curve for an implant containing 40% drug is shown. リスペリドンが驚愕の程度を増加させないことを示す図である。リスペリドン・インプラント投与の１４及び２１日後には、驚愕の程度に関して差がほとんど見られない。FIG. 5 shows that risperidone does not increase the level of startle. There is little difference in the degree of startle 14 and 21 days after administration of the risperidone implant. リスペリドンがＰＰＩを増加させることを示す図である。リスペリドン・インプラント投与の１４及び２１日後には、リスペリドン・インプラントによってＰＰＩが増加する（ｐ＝０．０５２）。FIG. 5 shows that risperidone increases PPI. At 14 and 21 days after administration of the risperidone implant, the PPI is increased by the risperidone implant (p = 0.052). リスペリドンが、Ｃ５７ＢＬ／６ＪのマウスにおいてＰ２０を増加させる（ｐ＝０．０３）ことを示す図である。FIG. 5 shows that risperidone increases P20 (p = 0.03) in C57BL / 6J mice. リスペリドンが、Ｃ５７ＢＬ／６ＪのマウスにおいてアンフェタミンによるＮ４０の減少を低下させる（ｐ＝０．０２）ことを示す図である。FIG. 5 shows that risperidone reduces the decrease of N40 by amphetamine in C57BL / 6J mice (p = 0.02). 時間に応じた薬剤の放出量（全量に対する）を異なる薬剤に関して示した図である。全ての放出パターンがＳ字型であったが、初期放出の領域における放出速度、一定の放出領域（Δｆ／Δｔが一定の領域）における傾き、及び全放出（ｆ＝１）にかかった期間はかなり異なっていた。It is the figure which showed the discharge | release amount (with respect to the whole quantity) of the chemical | medical agent according to time regarding different chemical | medical agents. All the release patterns were S-shaped, but the release rate in the initial release region, the slope in the constant release region (region where Δf / Δt is constant), and the period taken for the total release (f = 1) It was quite different. ハロペリドール（Ａ）及びイブプロフェン（Ｂ）のデータを、方程式４に当てはめる（パラメータＤ及びｋを使用して）際に得られるグラフを示す図である。（Ａ）ｋは約０．１（１／日）であり、Ｄは０．０４５である。（Ｂ）ｋは約０．１６４（１／日）であり、Ｄは０．０５１である。FIG. 6 shows a graph obtained when fitting the data for haloperidol (A) and ibuprofen (B) to Equation 4 (using parameters D and k). (A) k is about 0.1 (1 / day) and D is 0.045. (B) k is about 0.164 (1 / day), and D is 0.051. １４日後の水における薬剤の最大溶解度（ｍｇ／ｍＬ）と、ポリマー／薬剤の複合体への水の拡散の係数であるＤとの関係を示す図である（図１０のデータを方程式４に当てはめることで計算した）Ｄは、溶解度の５．３乗に比例する。FIG. 11 shows the relationship between the maximum drug solubility (mg / mL) in water after 14 days and D, which is the coefficient of diffusion of water into the polymer / drug complex (the data in FIG. 10 is applied to Equation 4). D) is proportional to the solubility to the power of 5.3. １つ以上の単一ポリマーのインプラントから放出される薬剤の血清中濃度のパターンを示す図である。FIG. 5 shows a pattern of serum concentrations of a drug released from one or more single polymer implants. ４つの単一ポリマーインプラントのシステムを投与する際の複数の放出パターンを示す図である。尚、インプラントは６ヶ月ごとに投与される。矢印はインプラントの投与を示す。FIG. 4 shows multiple release patterns when administering a system of four single polymer implants. Implants are administered every 6 months. Arrows indicate implant administration. 個々のインプラントからの薬剤の放出（点線）が重複することによって生じる全血清中薬剤濃度が実線で示されている。薬剤レベルは多少変動するが、任意のインプラントによって薬剤の濃度のピークが発生する時点付近で他のインプラントを投与する限り、目的の薬剤濃度は維持される。矢印はインプラントの投与を示す。The total serum drug concentration resulting from overlapping drug release from individual implants (dotted line) is shown as a solid line. The drug level will vary somewhat, but the desired drug concentration will be maintained as long as other implants are administered near the point at which the peak drug concentration occurs with any implant. Arrows indicate implant administration. ４つの速放出型のインプラントのセットによって発生する血清中薬剤濃度を示す図である。FIG. 6 shows serum drug concentrations generated by a set of four fast release implants. ５つのポリマー・システムによって発生する血清中薬剤濃度を示す図である。これらのポリマー・システムでは、４つの速分解型のポリマー・システム（スターターセット）が、維持セットとして６ヶ月ごとにインプラントされる長期間持続型のポリマーの１つと組み合わされる。全薬剤濃度は実線で示されており、個々のポリマーからの放出パターンは点線で示されている。約１週間で目的の薬剤レベルに達することができ、その後、薬剤レベルは多少変動する。FIG. 6 shows serum drug concentrations generated by five polymer systems. In these polymer systems, four fast-degrading polymer systems (starter sets) are combined with one of the long-lasting polymers that are implanted every six months as a maintenance set. The total drug concentration is shown as a solid line, and the release pattern from the individual polymers is shown as a dotted line. The target drug level can be reached in about one week, after which the drug level varies somewhat. 棒状のインプラントの挿入及び取り出しを示す写真である。（Ａ）４ｍｍの穴を介した１ｃｍの棒状インプラントの挿入を示す写真である。（Ｂ）トロカールを使用して４ｍｍの穴を通じて１ｃｍのインプラントを挿入する様子を示す写真である。（Ｃ）一重縫合で閉じた後のインプラント部位を示す写真である。（Ｄ）１０分後のマウス（ケージの中）の様子を示す写真である。尚、マウスには苦痛の兆候が見られなかった。（Ｅ）インプラント投与の２週間後のマウスを示す写真である。インプラント部位は完全に治癒し、苦痛又は有害性が確認されなかった。（Ｆ）インプラントの取り出しが可能であるかどうかを確認するために、インプラント投与の２又は４週間後に、サブセットのマウスからインプラントを取り出した。（Ｇ）各時点でインプラントを容易に取り出すことができ、インプラントが付着する、又は傷が形成されることはなかった。矢印は、取り出されたインプラントを示す。（Ｈ）インプラントを除去した１０分後のマウスのケージ内での様子を示す写真である。その後、これらのグループのマウスを屠殺し、血清中リスペリドン及び９−ＯＨのレベルを測定した。無菌のリスペリドン・インプラントによる血清中リスペリドンのレベルは、インプラント投与の２週間後には７．３であり、４週間後には１２．８であった。It is a photograph which shows insertion and removal of a rod-shaped implant. (A) A photograph showing insertion of a 1 cm rod-shaped implant through a 4 mm hole. (B) A photograph showing how a 1 cm implant is inserted through a 4 mm hole using a trocar. (C) It is a photograph which shows the implant site | part after closing with a single suture. (D) A photograph showing the state of the mouse (in the cage) after 10 minutes. The mice showed no signs of distress. (E) Photograph showing a mouse 2 weeks after implant administration. The implant site was completely healed and no pain or harm was identified. (F) Implants were removed from a subset of mice 2 or 4 weeks after implant administration to see if the implants could be removed. (G) The implant could be easily removed at each time point, and the implant did not attach or become flawed. The arrow indicates the removed implant. (H) It is a photograph showing a state in a cage of a mouse 10 minutes after removal of the implant. These groups of mice were then sacrificed and serum risperidone and 9-OH levels were measured. Serum risperidone levels with sterile risperidone implants were 7.3 2 weeks after implant administration and 12.8 after 4 weeks. 本発明の代表的な棒状、ディスク状、及びシリンダー状のインプラント（これらのリストは制限するものではない）の断面形状を示す図であるFIG. 2 is a diagram showing the cross-sectional shape of representative rod-like, disc-like, and cylindrical-like implants of the present invention (these lists are not limiting). インプラントによるインビトロのリスペリドン濃度。値は平均値±標準誤差として示されており、ｎ＝４である。In vitro risperidone concentration by implants. Values are shown as mean ± standard error, n = 4. マウスにおける、各時点での滅菌インプラント（Ｓ）及び未滅菌インプラント（Ｕ）の放出パターンを示す図である。FIG. 4 shows the release pattern of sterile implants (S) and unsterile implants (U) at each time point in mice. マウスから取り出されたインプラントにおけるリスペリドンの含量（インプラントの質量に対するパーセンテージとして表されている）。Risperidone content in implants removed from mice (expressed as a percentage of implant mass). ｐＨ７．４、６．４、５．４、及び４．４の水溶液におけるリスペリドンの安定性を示す図である。全ての試料は安定していた。尚、検査の７７日間には、薬剤の質量は、極わずかにしか変化しなかった（ｐＨ７．４に関しては０．０６％、ｐＨ６．４に関しては０．０４％、ｐＨ５．４に関しては０．１０％、ｐＨ４．４に関しては０．００％）。（It is a figure which shows the stability of the risperidone in the aqueous solution of pH 7.4, 6.4, 5.4, and 4.4. All samples were stable. It should be noted that the mass of the drug changed only slightly during the 77 days of the test (0.06% for pH 7.4, 0.04% for pH 6.4, and 0.2 for pH 5.4). 10%, 0.00% for pH 4.4). ( ｐＨ２．０〜７．４におけるリスペリドンの安定性を示す図である。It is a figure which shows the stability of risperidone in pH2.0-7.4.

Claims (81)

服薬不履行の可能性が高い疾患における薬剤服用順守を向上させるための埋め込み型の長期間薬剤送達システムであって、
ポリ乳酸（ＰＬＡ）及び随意的にポリグリコール酸（ＰＧＡ）を含み、前記ＰＬＡ：ＰＧＡのモル比が５０：５０〜１００：０であるポリマーを有する埋め込み型の棒状構造体と、
前記棒状構造体に収容された治療薬剤とを含むことを特徴とするシステム。 An implantable long-term drug delivery system for improving drug compliance in diseases with a high probability of non-compliance,
An embedded rod-like structure comprising a polymer comprising polylactic acid (PLA) and optionally polyglycolic acid (PGA), wherein the PLA: PGA molar ratio is 50:50 to 100: 0;
A therapeutic agent contained in the rod-like structure. 請求項１に記載の埋め込み型の長期間薬剤送達システムであって、
前記棒状構造体が、薬剤送達期間中に取り出し可能であることを特徴とするシステム。 The implantable long-term drug delivery system according to claim 1,
A system wherein the rod-like structure is removable during a drug delivery period. 請求項１に記載の埋め込み型の長期間薬剤送達システムであって、
前記治療薬剤が、前記棒状構造体の質量に対して３０〜６０質量％の量で存在することを特徴とするシステム。 The implantable long-term drug delivery system according to claim 1,
The therapeutic agent is present in an amount of 30 to 60% by mass relative to the mass of the rod-like structure. 請求項１に記載の埋め込み型の長期間薬剤送達システムであって、
前記治療薬剤が、低ｐＨ環境で、溶解度の増加を示すことを特徴とするシステム。 The implantable long-term drug delivery system according to claim 1,
A system wherein the therapeutic agent exhibits increased solubility in a low pH environment. 請求項１に記載の埋め込み型の長期間薬剤送達システムであって、
前記治療薬剤が、リスペリドン、９−ＯＨリスペリドン、又はそれらの活性代謝物であることを特徴とするシステム。 The implantable long-term drug delivery system according to claim 1,
The system wherein the therapeutic agent is risperidone, 9-OH risperidone, or an active metabolite thereof. 請求項１に記載の埋め込み型の長期間薬剤送達システムであって、
前記治療薬剤が、チオチキセン、ハロペリドール、ヒドロクロロチアジド（ＨＣＴＺ）、コルチコステロン、イブプロフェン、アスピリン、又はそれらの活性代謝物であることを特徴とするシステム。 The implantable long-term drug delivery system according to claim 1,
The system wherein the therapeutic agent is thiothixene, haloperidol, hydrochlorothiazide (HCTZ), corticosterone, ibuprofen, aspirin, or active metabolites thereof. 請求項１に記載の埋め込み型の長期間薬剤送達システムであって、
前記ＰＬＡ：ＰＧＡのモル比が、７５：２５〜１００：０であることを特徴とするシステム。 The implantable long-term drug delivery system according to claim 1,
The PLA: PGA molar ratio is 75:25 to 100: 0. 請求項１に記載の埋め込み型の長期間薬剤送達システムであって、
前記治療薬剤が、抗うつ剤であることを特徴とするシステム。 The implantable long-term drug delivery system according to claim 1,
The system wherein the therapeutic agent is an antidepressant. 請求項１に記載の埋め込み型の長期間薬剤送達システムであって、
前記治療薬剤が、抗不安剤であることを特徴とするシステム。 The implantable long-term drug delivery system according to claim 1,
The system wherein the therapeutic agent is an anxiolytic agent. 請求項１に記載の埋め込み型の長期間薬剤送達システムであって、
前記治療薬剤が、抗精神病剤であることを特徴とするシステム。 The implantable long-term drug delivery system according to claim 1,
The system wherein the therapeutic agent is an antipsychotic agent. 請求項１に記載の埋め込み型の長期間薬剤送達システムであって、
前記治療薬剤が、避妊剤であることを特徴とするシステム。 The implantable long-term drug delivery system according to claim 1,
The system wherein the therapeutic agent is a contraceptive. 請求項１に記載の埋め込み型の長期間薬剤送達システムであって、
前記棒状構造体が、１〜４ｍｍ２／ｍｍ３の表面積／体積比を有することを特徴とするシステム。 The implantable long-term drug delivery system according to claim 1,
The system, wherein the rod-like structure has a surface area / volume ratio of 1 to 4 mm 2 / mm 3 . 請求項１に記載の埋め込み型の長期間薬剤送達システムであって、
前記棒状構造体が、１〜３ｃｍの長さを有することを特徴とするシステム。 The implantable long-term drug delivery system according to claim 1,
The rod-like structure has a length of 1 to 3 cm. 請求項１に記載の埋め込み型の長期間薬剤送達システムであって、
前記棒状構造体が、２〜４ｍｍの直径を有することを特徴とするシステム。 The implantable long-term drug delivery system according to claim 1,
The system according to claim 1, wherein the rod-like structure has a diameter of 2 to 4 mm. 生分解性インプラントであって、
治療薬剤と、ポリ乳酸（ＰＬＡ）及び随意的にポリグリコール酸（ＰＧＡ）を含むポリマーとを含み、
前記治療薬剤が、当該インプラントの質量に対して１０〜６０質量％の量で存在し、
前記ポリマーが、当該インプラントの質量に対して４０〜９０質量％の量で存在することを特徴とするインプラント。 A biodegradable implant,
A therapeutic agent and a polymer comprising polylactic acid (PLA) and optionally polyglycolic acid (PGA),
The therapeutic agent is present in an amount of 10 to 60% by weight relative to the weight of the implant;
Implant, characterized in that the polymer is present in an amount of 40 to 90% by weight, based on the weight of the implant. 請求項１５に記載の生分解性インプラントであって、
棒状であることを特徴とするインプラント。 The biodegradable implant according to claim 15,
Implant characterized by being rod-shaped. 請求項１５に記載の生分解性インプラントであって、
実質的に円形の断面を有することを特徴とするインプラント。 The biodegradable implant according to claim 15,
Implant having a substantially circular cross section. 請求項１５に記載の生分解性インプラントであって、
実質的に楕円形の断面を有することを特徴とするインプラント。 The biodegradable implant according to claim 15,
Implant having a substantially oval cross section. 請求項１５に記載の生分解性インプラントであって、
１〜４ｍｍ２／ｍｍ３の表面積／体積比を有することを特徴とするインプラント。 The biodegradable implant according to claim 15,
Implant having a surface area / volume ratio of 1-4 mm 2 / mm 3 . 請求項１５に記載の生分解性インプラントであって、
１〜３ｃｍの長さを有することを特徴とするインプラント。 The biodegradable implant according to claim 15,
Implant having a length of 1 to 3 cm. 請求項１５に記載の生分解性インプラントであって、
２〜４ｍｍの直径を有することを特徴とするインプラント。 The biodegradable implant according to claim 15,
Implant having a diameter of 2 to 4 mm. 請求項１５に記載の生分解性インプラントであって、
前記ＰＬＡ：ＰＧＡのモル比が、７５：２５〜１００：０であることを特徴とするインプラント。 The biodegradable implant according to claim 15,
Implant wherein the PLA: PGA molar ratio is 75: 25-100: 0. 請求項１５に記載の生分解性インプラントであって、
薬剤送達期間中に取り出し可能であることを特徴とするインプラント。 The biodegradable implant according to claim 15,
An implant characterized in that it can be removed during a drug delivery period. 請求項１５に記載の生分解性インプラントであって、
当該インプラントは、低ｐＨ内部環境を示すことを特徴とするインプラント。 The biodegradable implant according to claim 15,
The implant is characterized by exhibiting a low pH internal environment. 請求項２４に記載の生分解性インプラントであって、
前記低ｐＨ内部環境は、低ｐＨで溶解度を増加させることにより、薬剤の放出を促進することを特徴とするインプラント。 A biodegradable implant according to claim 24,
The implant characterized in that the low pH internal environment promotes drug release by increasing solubility at low pH. 請求項１５に記載の生分解性インプラントであって、
界面活性剤又は乳剤の使用を必要としない、溶媒キャスティング法、溶融混合、又は溶融混合押出法から選択されるステップを含むプロセスにより製造されることを特徴とするインプラント。 The biodegradable implant according to claim 15,
An implant characterized in that it is manufactured by a process comprising steps selected from solvent casting, melt mixing, or melt mixing extrusion without the use of surfactants or emulsions. 請求項１５に記載の生分解性インプラントであって、
前記治療薬剤が、前記埋め込み物の３０〜６０質量％の量で存在することを特徴とするインプラント。 The biodegradable implant according to claim 15,
Implant, characterized in that the therapeutic agent is present in an amount of 30-60% by weight of the implant. 請求項１５に記載の生分解性インプラントであって、
前記治療薬剤が、リスペリドン、９−ＯＨリスペリドン、又はそれらの活性代謝物であることを特徴とするインプラント。 The biodegradable implant according to claim 15,
An implant, wherein the therapeutic agent is risperidone, 9-OH risperidone, or an active metabolite thereof. 請求項１５に記載の生分解性インプラントであって、
前記治療薬剤が、チオチキセン、ハロペリドール、ヒドロクロロチアジド（ＨＣＴＺ）、コルチコステロン、イブプロフェン、アスピリン、又はそれらの活性代謝物であることを特徴とするインプラント。 The biodegradable implant according to claim 15,
An implant wherein the therapeutic agent is thiothixene, haloperidol, hydrochlorothiazide (HCTZ), corticosterone, ibuprofen, aspirin, or an active metabolite thereof. 請求項１５に記載の生分解性インプラントであって、
前記治療薬剤が、抗うつ剤であることを特徴とするインプラント。 The biodegradable implant according to claim 15,
An implant, wherein the therapeutic agent is an antidepressant. 請求項１５に記載の生分解性インプラントであって、
前記治療薬剤が、抗不安剤であることを特徴とするインプラント。 The biodegradable implant according to claim 15,
An implant, wherein the therapeutic agent is an anxiolytic agent. 請求項１５に記載の生分解性インプラントであって、
前記治療薬剤が、抗精神病剤であることを特徴とするインプラント。 The biodegradable implant according to claim 15,
An implant wherein the therapeutic agent is an antipsychotic agent. 請求項１５に記載の生分解性インプラントであって、
前記治療薬剤が、避妊剤であることを特徴とするインプラント。 The biodegradable implant according to claim 15,
An implant characterized in that the therapeutic agent is a contraceptive. ヒトの統合失調症を治療するための方法であって、
請求項１５に記載の生分解性インプラントを前記ヒトに投与するステップを含むことを特徴とする方法。 A method for treating human schizophrenia comprising:
16. A method comprising administering to the human a biodegradable implant according to claim 15. ヒトの双極性障害、認知症、精神錯乱、動揺、衝動調節障害、又は精神病的な憂うつを治療するための方法であって、
請求項１５に記載の生分解性インプラントを前記ヒトに投与するステップを含むことを特徴とする方法。 A method for treating human bipolar disorder, dementia, mental confusion, agitation, impulsive dysregulation, or psychotic depression, comprising:
16. A method comprising administering to the human a biodegradable implant according to claim 15. 服薬不履行の可能性が高い疾患の対象を治療するための方法であって、
長期間薬剤送達システムに含まれた治療薬剤を前記対象に投与する投与ステップを含み、
前記長期間薬剤送達システムは、治療薬剤及びポリマーを含有する埋め込み型の棒状構造体を含み、
前記ポリマーは、ポリ乳酸（ＰＬＡ）、及び随意的にポリグリコール酸（ＰＧＡ）を含み、
前記ＰＬＡ：ＰＧＡのモル比は、５０：５０〜１００：０であることを特徴とする方法。 A method for treating a subject with a disease that is likely to be noncompliant
Administering to said subject a therapeutic agent contained in a long-term drug delivery system;
The long term drug delivery system includes an implantable rod-like structure containing a therapeutic agent and a polymer;
The polymer comprises polylactic acid (PLA), and optionally polyglycolic acid (PGA),
The PLA: PGA molar ratio is 50:50 to 100: 0. 請求項３６に記載の方法であって、
前記対象がヒトであることを特徴とする方法。 37. The method of claim 36, comprising:
The method wherein the subject is a human. 請求項３６に記載の方法であって、
前記投与ステップが、薬剤送達期間中に可逆的であることを特徴とする方法。 37. The method of claim 36, comprising:
The method wherein the administering step is reversible during the drug delivery period. 請求項３６に記載の方法であって、
前記治療薬剤が、前記棒状構造体の質量に対して３０〜６０質量％の量で存在することを特徴とする方法。 37. The method of claim 36, comprising:
The method wherein the therapeutic agent is present in an amount of 30 to 60% by mass relative to the mass of the rod-like structure. 請求項３６に記載の方法であって、
前記治療薬剤が、リスペリドン、９−ＯＨリスペリドン、又はそれらの活性代謝物であることを特徴とする方法。 37. The method of claim 36, comprising:
The method wherein the therapeutic agent is risperidone, 9-OH risperidone, or an active metabolite thereof. 請求項３６に記載の方法であって、
前記ＰＬＡ：ＰＧＡのモル比が、８５：１５〜１００：０であることを特徴とする方法。 37. The method of claim 36, comprising:
The PLA: PGA molar ratio is 85: 15-100: 0. 請求項３６に記載の方法であって、
前記棒状構造体が、１〜４ｍｍ２／ｍｍ３の表面積／体積比を有することを特徴とする方法。 37. The method of claim 36, comprising:
The method, wherein the rod-like structure has a surface area / volume ratio of 1 to 4 mm 2 / mm 3 . 請求項３６に記載の方法であって、
前記棒状構造体が、１〜３ｃｍの長さを有することを特徴とする方法。 37. The method of claim 36, comprising:
The rod-shaped structure has a length of 1 to 3 cm. 請求項３６に記載の方法であって、
前記棒状構造体が、２〜４ｍｍの直径を有することを特徴とする方法。 37. The method of claim 36, comprising:
The method according to claim 1, wherein the rod-like structure has a diameter of 2 to 4 mm. 請求項３６に記載の方法であって、
前記棒状構造体が、０．７５ｇ以下の質量を有することを特徴とする方法。 37. The method of claim 36, comprising:
The method wherein the rod-like structure has a mass of 0.75 g or less. 請求項３６に記載の方法であって、
前記長期間送達システムが、１つ以上の異なる生分解性の棒状構造体のスターターセットをさらに含み、
前記異なる棒状構造体は、請求項３６に記載の棒状構造体に対して、薬剤搭載量、ＰＬＡ：ＰＧＡモル比、表面積／体積比、質量、長さ、直径、又は固有粘度が異なり、請求項３６に記載の棒状構造体よりも早く、薬剤放出の定常レベルに到達することを特徴とする方法。 37. The method of claim 36, comprising:
The long-term delivery system further comprises a starter set of one or more different biodegradable rod structures;
The different rod-like structure differs from the rod-like structure according to claim 36 in a drug loading amount, PLA: PGA molar ratio, surface area / volume ratio, mass, length, diameter, or intrinsic viscosity. 37. A method of reaching a steady level of drug release earlier than the rod-like structure of 36. 請求項４６に記載の方法であって、
前記１つ以上の異なる生分解性の棒状構造体は、その数が２つ以上である場合は、前記ＰＬＡ：ＰＧＡのモル比が実質的に互いに異なることを特徴とする方法。 47. The method of claim 46, comprising:
The method wherein the one or more different biodegradable rod-like structures have substantially different PLA: PGA molar ratios when the number is two or more. ヒトの統合失調症を治療するための方法であって、
請求項３６に記載の方法を前記ヒトに実施することを特徴とする方法。 A method for treating human schizophrenia comprising:
40. A method of performing the method of claim 36 on the human. 対象における治療薬剤の治療レベルを少なくとも約１ヶ月維持するための方法であって、
前記対象に、１つ以上の個々の生分解性インプラントのセットを投与する投与ステップを含み、
前記個々の生分解性インプラントのそれぞれは、前記治療薬剤と、乳酸（ＰＬＡ）及び随意的にリグリコール酸（ＰＧＡ）を含み、前記ＰＬＡ：ＰＧＡのモル比が５０：５０〜１００：０であるポリマーとを含有し、
前記治療薬剤が、前記個々のインプラントの質量に対して１０〜６０質量％の量で存在し、
前記ポリマーが、前記個々のインプラントの質量に対して４０〜９０質量％の量で存在し、
前記個々のインプラントは、その数が２つ以上である場合は、前記ＰＬＡ：ＰＧＡモル比が、実質的に互いに異ならないことを特徴とする方法。 A method for maintaining a therapeutic level of a therapeutic agent in a subject for at least about 1 month, comprising:
Administering to said subject one or more individual sets of biodegradable implants;
Each of the individual biodegradable implants comprises the therapeutic agent, lactic acid (PLA) and optionally liglycolic acid (PGA), wherein the PLA: PGA molar ratio is 50:50 to 100: 0. Containing a polymer,
The therapeutic agent is present in an amount of 10-60% by weight relative to the weight of the individual implants;
The polymer is present in an amount of 40-90% by weight, based on the weight of the individual implants;
When the number of the individual implants is two or more, the PLA: PGA molar ratio is not substantially different from each other. 請求項４９に記載の方法であって、
前記対象がヒトであることを特徴とする方法。 50. The method of claim 49, comprising:
The method wherein the subject is a human. 請求項４９に記載の方法であって、
前記投与ステップは、薬剤送達期間中に可逆的であることを特徴とする方法。 50. The method of claim 49, comprising:
The method wherein the administering step is reversible during the drug delivery period. 請求項４９に記載の方法であって、
前記個々の生分解性インプラントのそれぞれが、低ｐＨ内部環境を示すことを特徴とする方法。 50. The method of claim 49, comprising:
Each of said individual biodegradable implants exhibits a low pH internal environment. 請求項５２に記載の方法であって、
前記低ｐＨ内部環境は、低ｐＨで溶解度を増加させることにより、薬剤の放出を促進することを特徴とする方法。 53. The method of claim 52, comprising:
The method wherein the low pH internal environment facilitates drug release by increasing solubility at low pH. 請求項４９に記載の方法であって、
前記個々の生分解性インプラントが、棒状であることを特徴とする方法。 50. The method of claim 49, comprising:
A method wherein the individual biodegradable implants are rod-shaped. 請求項４９に記載の方法であって、
前記治療薬剤が、前記個々の生分解性インプラントの質量に対して、３０〜６０質量％の量で存在することを特徴とする方法。 50. The method of claim 49, comprising:
The method wherein the therapeutic agent is present in an amount of 30-60% by weight, based on the weight of the individual biodegradable implant. 請求項４９に記載の方法であって、
前記治療薬剤が、リスペリドン、９−ＯＨリスペリドン、又はそれらの活性代謝物であることを特徴とする方法。 50. The method of claim 49, comprising:
The method wherein the therapeutic agent is risperidone, 9-OH risperidone, or an active metabolite thereof. 請求項４９に記載の方法であって、
前記ＰＬＡ：ＰＧＡのモル比が、８５：１５〜１００：０であることを特徴とする方法。 50. The method of claim 49, comprising:
The PLA: PGA molar ratio is 85: 15-100: 0. 請求項４９に記載の方法であって、
前記個々の生分解性インプラントが、１〜４ｍｍ２／ｍｍ３の表面積／体積比を有することを特徴とする方法。 50. The method of claim 49, comprising:
The method wherein the individual biodegradable implants have a surface area / volume ratio of 1-4 mm 2 / mm 3 . 請求項４９に記載の方法であって、
前記個々の生分解性インプラントが、１〜３ｃｍの長さを有することを特徴とする方法。 50. The method of claim 49, comprising:
The method wherein the individual biodegradable implant has a length of 1 to 3 cm. 請求項４９に記載の方法であって、
前記個々の生分解性インプラントが、２〜４ｍｍの直径を有することを特徴とする方法。 50. The method of claim 49, comprising:
The method wherein the individual biodegradable implants have a diameter of 2-4 mm. 請求項４９に記載の方法であって、
前記個々の生分解性インプラントが、約０．７５ｇ以下の質量を有することを特徴とする方法。 50. The method of claim 49, comprising:
The individual biodegradable implant has a mass of about 0.75 g or less. 請求項４９に記載の方法であって、
１つ以上の異なる生分解性インプラントのスターターセットを前記対象に投与するステップをさらに含み、
前記異なる生分解性インプラントは、請求項４９に記載の生分解性インプラントのセットに対して、薬剤搭載量、ＰＬＡ：ＰＧＡモル比、表面積／体積比、質量、長さ、直径、又は固有粘度が異なり、請求項４９に記載の生分解性インプラントのセットよりも早く、薬剤放出の定常レベルに到達することを特徴とする方法。 50. The method of claim 49, comprising:
Further comprising administering to the subject a starter set of one or more different biodegradable implants;
49. The different biodegradable implants have a drug loading, PLA: PGA molar ratio, surface area / volume ratio, mass, length, diameter, or intrinsic viscosity relative to the set of biodegradable implants of claim 49. Unlike, the method of reaching a steady level of drug release earlier than the set of biodegradable implants of claim 49. 請求項６２に記載の方法であって、
前記異なる生分解性インプラントは、その数が２つ以上である場合は、前記ＰＬＡ：ＰＧＡモル比が実質的に互いに異なることを特徴とする方法。 64. The method of claim 62, comprising:
The method wherein the PLA: PGA molar ratios are substantially different from each other when the different biodegradable implants are two or more in number. ヒトの統合失調症を治療するための方法であって、
請求項４９に記載の方法を前記ヒトに実施することを特徴とする方法。 A method for treating human schizophrenia comprising:
50. A method comprising performing the method of claim 49 on the human. 対象における治療薬剤の治療レベルを少なくとも約３ヶ月維持するための方法であって、
（ａ）治療薬剤と、ポリ乳酸（ＰＬＡ）及び随意的にポリグリコール酸（ＰＧＡ）を含み、前記ＰＬＡ：ＰＧＡのモル比が５０：５０〜１００：０であるポリマーとを含有し、前記治療薬剤が１０〜６０質量％の量で存在し、前記ポリマーが４０〜９０質量％の量で存在し、その数が２つ以上である場合は前記ＰＬＡ：ＰＧＡモル比において実質的に互いに異ならない１つ以上の個々の生分解性インプラントの初期セットを、前記対象に投与する投与ステップと、
（ｂ）前記対象に、前記初期セットの放出ピーク時点の近くで、前記初期セットの個々の生分解性インプラントとＰＬＡ：ＰＧＡモル比が同等の追加的な個々の生分解性インプラントを含有する１つ以上の生分解性インプラントの維持セットを投与する投与ステップと、
（ｃ）必要に応じて前記ステップ（ｂ）を繰り返すステップと
を含むことを特徴とする方法。 A method for maintaining a therapeutic level of a therapeutic agent in a subject for at least about 3 months, comprising:
(A) a therapeutic agent and a polymer comprising polylactic acid (PLA) and optionally polyglycolic acid (PGA), wherein the PLA: PGA molar ratio is 50:50 to 100: 0, and the treatment When the drug is present in an amount of 10-60% by weight, the polymer is present in an amount of 40-90% by weight and the number is two or more, the PLA: PGA molar ratio is not substantially different from each other. Administering an initial set of one or more individual biodegradable implants to the subject;
(B) The subject contains an additional individual biodegradable implant with an equivalent PLA: PGA molar ratio to the initial set of individual biodegradable implants near the time of the initial set of release peaks 1 An administration step of administering a maintenance set of two or more biodegradable implants;
(C) repeating the step (b) as necessary. 請求項６５に記載の方法であって、
前記対象がヒトであることを特徴とする方法。 66. The method of claim 65, comprising:
The method wherein the subject is a human. 請求項６５に記載の方法であって、
前記投与ステップが、薬剤送達期間中に可逆的であることを特徴とする方法。 66. The method of claim 65, comprising:
The method wherein the administering step is reversible during the drug delivery period. 請求項６５に記載の方法であって、
前記初期セットの前記個々の生分解性インプラントのそれぞれが、低ｐＨ内部環境を示すことを特徴とする方法。 66. The method of claim 65, comprising:
Each of the individual biodegradable implants of the initial set exhibits a low pH internal environment. 請求項６８に記載の方法であって、
前記低ｐＨ内部環境は、低ｐＨで溶解度を増加させることにより、薬剤の放出を促進することを特徴とする方法。 69. The method of claim 68, comprising:
The method wherein the low pH internal environment facilitates drug release by increasing solubility at low pH. 請求項６５に記載の方法であって、
前記初期セットの前記個々の生分解性インプラントが、棒状であることを特徴とする方法。 66. The method of claim 65, comprising:
The method wherein the individual biodegradable implants of the initial set are rod-shaped. 請求項６５に記載の方法であって、
前記初期セットの前記個々の生分解性インプラントが、ディスク状であることを特徴とする方法。 66. The method of claim 65, comprising:
The method of claim 1, wherein the individual biodegradable implants of the initial set are disk-shaped. 請求項６５に記載の方法であって、
前記治療薬剤が、前記初期セットの前記個々の生分解性インプラントの質量に対して３０〜６０質量％の量で存在することを特徴とする方法。 66. The method of claim 65, comprising:
The method wherein the therapeutic agent is present in an amount of 30-60% by weight relative to the weight of the individual biodegradable implants of the initial set. 請求項６５に記載の方法であって、
前記治療薬剤が、リスペリドン、９−ＯＨリスペリドン、又はそれらの活性代謝物であることを特徴とする方法。 66. The method of claim 65, comprising:
The method wherein the therapeutic agent is risperidone, 9-OH risperidone, or an active metabolite thereof. 請求項６５に記載の方法であって、
前記ＰＬＡ：ＰＧＡのモル比が、８５：１５〜１００：０であることを特徴とする方法。 66. The method of claim 65, comprising:
The PLA: PGA molar ratio is 85: 15-100: 0. 請求項６５に記載の方法であって、
前記初期セットの前記個々の生分解性インプラントが、体積比が１〜４ｍｍ２／ｍｍ３の表面積を有することを特徴とする方法。 66. The method of claim 65, comprising:
The method wherein the individual biodegradable implants of the initial set have a surface area with a volume ratio of 1-4 mm 2 / mm 3 . 請求項６５に記載の方法であって、
前記初期セットの前記個々の生分解性インプラントが、１〜５ｍｍの長さを有することを特徴とする方法。 66. The method of claim 65, comprising:
The method wherein the individual biodegradable implants of the initial set have a length of 1-5 mm. 請求項６５に記載の方法であって、
前記初期セットの前記個々の生分解性インプラントが、２〜４ｍｍの直径を有することを特徴とする方法。 66. The method of claim 65, comprising:
The method wherein the individual biodegradable implants of the initial set have a diameter of 2-4 mm. 請求項６５に記載の方法であって、
前記初期セットの前記個々の生分解性インプラントが、０．７５ｇ以下の質量を有することを特徴とする方法。 66. The method of claim 65, comprising:
The method wherein the individual biodegradable implants of the initial set have a mass of 0.75 g or less. 請求項６５に記載の方法であって、
前記生分解性インプラントの初期セットと共に、１つ以上の異なる生分解性インプラントのスターターセットを投与するステップをさらに含み、
前記異なる生分解性インプラントは、前記生分解性インプラントの初期セットに対して、薬剤搭載量、ＰＬＡ：ＰＧＡモル比、表面積／体積比、質量、長さ、直径、又は固有粘度が異なり、前記生分解性インプラントの初期セットよりも早く、薬剤放出の定常レベルに到達することを特徴とする方法。 66. The method of claim 65, comprising:
Administering a starter set of one or more different biodegradable implants with the initial set of biodegradable implants;
The different biodegradable implants differ from the initial set of biodegradable implants in drug loading, PLA: PGA molar ratio, surface area / volume ratio, mass, length, diameter, or intrinsic viscosity, A method characterized in that a steady level of drug release is reached earlier than an initial set of degradable implants. 請求項７９に記載の方法であって、
前記１つ以上の異なる生分解性インプラントは、その数が２つ以上である場合は、前記ＰＬＡ：ＰＧＡモル比が実質的に互いに異なることを特徴とする方法。 80. The method of claim 79, comprising:
The method wherein the one or more different biodegradable implants have substantially different PLA: PGA molar ratios when the number is two or more. ヒトの統合失調症を治療するための方法であって、
請求項６５に記載の方法を前記ヒトに実施することを特徴とする方法。 A method for treating human schizophrenia comprising:
66. A method of performing the method of claim 65 on the human.
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