JP2009286759A - Sustained-release base made from starch and its application to sustained-release solid formulation - Google Patents
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本発明は、徐放性固形製剤、特に徐放性カプセル製剤の調製に有用な徐放性支持体およびその製造方法に関する。また本発明は、当該徐放性支持体を用いた徐放性固形製剤およびその製造方法、特に徐放性カプセル製剤およびその製造方法に関する。 The present invention relates to a sustained-release support useful for the preparation of a sustained-release solid preparation, particularly a sustained-release capsule preparation, and a method for producing the same. The present invention also relates to a sustained-release solid preparation using the sustained-release support and a method for producing the same, particularly to a sustained-release capsule preparation and a method for producing the same.
固体の製剤形態を有する薬物の体内吸収速度に影響を与える要因の１つは、体液における薬物の溶解速度である。 One factor that affects the absorption rate of a drug having a solid dosage form is the dissolution rate of the drug in a body fluid.
薬物の溶解速度は、製剤の制御放出性もしくは徐放性、遅延放出性、持続放出性または長期持続性といった製剤特性の基礎となるものである。徐放性製剤の利点は、通常の製剤と比較して、薬物投与回数の減少（これによりしばしば患者コンプライアンスの改善をもたらす）、所定時間にわたる治療効果の維持、ならびに即時放出性剤型の投与後に起こりがちな血漿濃度の急激な立ち上がりを消失させることによって、薬物の有害な副作用の出現や強さを低下させることにある。 The dissolution rate of the drug is the basis for the formulation characteristics such as controlled release or sustained release, delayed release, sustained release or long duration of the formulation. The advantages of sustained-release formulations are the reduced number of drug administrations (which often leads to improved patient compliance), the maintenance of therapeutic effects over time, and the administration of immediate release dosage forms compared to regular formulations By eliminating the rapid rise in plasma concentration that tends to occur, the appearance and intensity of harmful side effects of drugs are reduced.
そこで、従来より、薬物放出を徐放化するための多くのマトリックスが提案されている。例えば、ポリ塩化ビニル、ポリエチレンアミド、エチルセルロース、シリコーンおよびポリ（ヒドロキシメチルメタクリレート）などのポリマー材料は、薬物の遅延放出性用ビヒクルとして提案されている（特許文献１〜２、非特許文献１〜２を参照のこと。）
デンプンは、製剤の製造において、希釈剤、増量剤、担体、結合剤、崩壊剤、コーティング剤、増粘剤、および吸湿剤などとして広く使用されている化合物であり、また徐放性をもたらすことも知られている（非特許文献３参照）。例えば、非特許文献４には、物理的に修飾したデンプン（プレゲル化デンプン）が持続放出性錠剤の賦形剤として用いられること、非特許文献５〜７には、熱修飾したデンプンが徐放性経口投与製剤の親水性マトリックスとして用いられること、また特許文献３には高アミロース含有デンプンを糊化した後、架橋したものが錠剤やペレット剤の遅延放出性賦形剤として有効であることが記載されている。さらに特許文献４には、高アミロース含有デンプンを架橋または化学修飾した後、糊化し、次いでこれを乾燥粉末化したものが錠剤の徐放性賦形剤として有効であることが記載されている。
Starch is a compound widely used as a diluent, a bulking agent, a carrier, a binder, a disintegrant, a coating agent, a thickener, a hygroscopic agent and the like in the production of a preparation, and also provides sustained release. Is also known (see Non-Patent Document 3). For example, Non-Patent Document 4 uses physically modified starch (pregelled starch) as an excipient for sustained-release tablets, and Non-Patent
本発明は、従来から賦形剤などとして汎用されているデンプンを原料とした徐放性固形製剤を調製するための徐放性支持体、およびその調製方法を提供することを目的とする。また、本発明は、当該支持体を用いた徐放性固形製剤、特に徐放性カプセル製剤およびその調製方法を提供することを目的とする。 An object of the present invention is to provide a sustained-release support for preparing a sustained-release solid preparation using starch as a raw material, which has been widely used as an excipient, and a method for preparing the same. Another object of the present invention is to provide a sustained-release solid preparation, particularly a sustained-release capsule preparation using the support, and a method for preparing the same.
本発明者らは、上記目的を達成するために日夜鋭意検討していたところ、デンプン懸濁液を電磁波照射して調製したデンプン糊を凍結乾燥することによって、多孔性網目構造を有するマトリックス（スターチ-スポンジ マトリックス）（以下、「ＳＳＭ」ともいう）が形成されること、当該マトリックスにLogPow が０.０９８〜３.２３の範囲にある物質を埋包させることによって、当該物質の体内での溶出性（放出性）を制御することができ、徐放化が可能になることを見出した。かかる知見に基づいて、本発明者らは、上記マトリックス（ＳＳＭ）を徐放性支持体としてこれに薬物を担持させて固形製剤を調製し、被験動物に投与したところ、当該薬物の体内吸収速度が抑制され、投与初期の急激な血漿中濃度の上昇が抑制されるとともに、血漿中濃度を長期にわたって持続的に維持できることを確認した。 The inventors of the present invention have been diligently studying day and night in order to achieve the above object. By lyophilizing starch paste prepared by irradiating starch suspension with electromagnetic waves, a matrix (starch) having a porous network structure can be obtained. -Sponge matrix (hereinafter also referred to as "SSM") is formed, and by embedding a substance having LogPow in the range of 0.098 to 3.23 in the matrix, the substance is dissolved in the body. It has been found that the property (release property) can be controlled and the sustained release becomes possible. Based on this finding, the present inventors prepared a solid preparation by supporting the drug on the matrix (SSM) as a sustained release support and administering it to a test animal. It was confirmed that a rapid increase in plasma concentration at the beginning of administration was suppressed, and that the plasma concentration could be sustained continuously over a long period of time.
本発明はかかる知見に基づいて完成されたものであり、下記の態様を含む。 The present invention has been completed based on such findings and includes the following aspects.
（Ｉ）徐放性支持体、およびその調製方法
（I-1）下記の工程を有する、徐放性固形製剤のための徐放性支持体を調製する方法：
（Ａ）デンプン懸濁液に電磁波を照射してデンプン糊を調製する工程、および
（Ｂ）（Ａ）で得られたデンプン糊を凍結乾燥する工程。
（I-2）上記デンプン懸濁液のデンプン濃度が２〜３％（w/v）である、（I-1）に記載する調製方法。
（I-3）電磁波照射が、２４５０ＭＨｚ、１７０〜７００Ｗの電磁波を１〜２分照射するものである、（I-1）または（I-2）に記載する調製方法。
（I-4）凍結乾燥を、−５１.５〜−５０℃、９.９〜１０.４Ｐａ、２４〜４８時間の条件で行う、（I-1）〜（I-3）のいずれかに記載する調製方法。
（I-5）徐放性固形製剤が、LogPow が０.０９８〜３.２３の範囲にある物質を有効成分とするものである、（I-1）〜（I-4）のいずれかに記載する調製方法。
（I-6）徐放性固形製剤が、経口医薬品または食品である（I-1）〜（I-5）のいずれかに記載する調製方法。
（I-7）（I-1）〜（I-6）のいずれかに記載する調製方法で得られる徐放性固形製剤のための徐放性支持体。
(I) Sustained-release support and method for preparing the same (I-1) A method for preparing a sustained-release support for a sustained-release solid preparation having the following steps:
(A) A step of preparing starch paste by irradiating the starch suspension with electromagnetic waves, and (B) a step of freeze-drying the starch paste obtained in (A).
(I-2) The preparation method according to (I-1), wherein the starch concentration of the starch suspension is 2 to 3% (w / v).
(I-3) The preparation method described in (I-1) or (I-2), in which the electromagnetic wave irradiation is an irradiation of an electromagnetic wave of 2450 MHz and 170 to 700 W for 1 to 2 minutes.
(I-4) Freeze-drying is performed under the conditions of −51.5 to −50 ° C., 9.9 to 10.4 Pa, 24 to 48 hours, and any of (I-1) to (I-3) Preparation method to be described.
(I-5) The sustained-release solid preparation comprises a substance having a LogPow in the range of 0.098 to 3.23 as an active ingredient, in any one of (I-1) to (I-4) Preparation method to be described.
(I-6) The preparation method according to any one of (I-1) to (I-5), wherein the sustained-release solid preparation is an oral drug or food.
(I-7) A sustained-release support for a sustained-release solid preparation obtained by the preparation method described in any one of (I-1) to (I-6).
（II）徐放性固形製剤、およびその調製方法
（II-1）下記の工程を有する徐放性固形製剤の調製方法：
（ａ）デンプン懸濁液に電磁波を照射してデンプン糊を調製する工程、
（ｂ）（ａ）で得られたデンプン糊と、LogPowが０.０９８〜３.２３の範囲にある物質とを混合して混合物を調製する工程、
（ｃ）（ｂ）で得られた混合物をカプセル基剤に充填する工程、および
（ｄ）（ｃ）で得られたカプセルを凍結乾燥する工程。
（II-2）上記デンプン懸濁液のデンプン濃度が２〜３％（w/v）である、（II-1）に記載する調製方法。
（II-3）電磁波照射が、２４５０ＭＨｚ、１７０〜７００Ｗの電磁波を１〜２分照射するものである、（II-1）または（II-2）に記載する調製方法。
（II-4）凍結乾燥を、−５１.５℃〜−５０℃、９.９〜１０.４Ｐａ、２４〜４８時間の条件で行う、（II-1）〜（II-3）のいずれかに記載する調製方法。
（II-5）徐放性固形製剤が、経口医薬品または食品である、（II-1）〜（II-4）のいずれかに記載する調製方法。
（II-6）徐放性固形製剤が、徐放性カプセル製剤である、（II-1）〜（II-5）のいずれかに記載する調製方法。
（II-7）（II-1）〜（II-6）のいずれかに記載する調製方法で得られる徐放性固形製剤。
(II) Sustained release solid preparation and preparation method thereof (II-1) Preparation method of sustained release solid preparation having the following steps:
(A) A step of preparing starch paste by irradiating starch suspension with electromagnetic waves,
(B) A step of preparing a mixture by mixing the starch paste obtained in (a) with a substance having a LogPow in the range of 0.098 to 3.23,
(C) filling the capsule base with the mixture obtained in (b), and (d) lyophilizing the capsule obtained in (c).
(II-2) The preparation method according to (II-1), wherein the starch concentration of the starch suspension is 2 to 3% (w / v).
(II-3) The preparation method described in (II-1) or (II-2), wherein the electromagnetic wave irradiation is an irradiation of an electromagnetic wave of 2450 MHz and 170 to 700 W for 1 to 2 minutes.
(II-4) Any one of (II-1) to (II-3), wherein freeze-drying is performed under the conditions of −51.5 ° C. to −50 ° C., 9.9 to 10.4 Pa, 24 to 48 hours. The preparation method described in 1.
(II-5) The preparation method according to any one of (II-1) to (II-4), wherein the sustained-release solid preparation is an oral drug or a food.
(II-6) The preparation method according to any one of (II-1) to (II-5), wherein the sustained-release solid preparation is a sustained-release capsule preparation.
(II-7) A sustained-release solid preparation obtained by the preparation method described in any one of (II-1) to (II-6).
本発明の徐放性支持体は、賦形剤として汎用されるデンプンを原料として比較的簡単な方法で製造することができる多孔性網目構造物であり、当該多孔性網目構造内にlogPowが0.098〜3.23の範囲にある物質を埋包することにより、当該物質の溶出性（放出性）を徐放化することができる。このため、当該徐放性支持体は、経口用薬物や可食性の機能性成分を、徐放性固形製剤（経口医薬品および食品を含む）として調製するために有効に用いることができる。 The sustained-release support of the present invention is a porous network structure that can be produced by a relatively simple method using starch, which is widely used as an excipient, and has a logPow of 0.098 in the porous network structure. By embedding a substance in the range of ˜3.23, the dissolution (release) of the substance can be gradually released. Therefore, the sustained-release support can be effectively used for preparing oral drugs and edible functional ingredients as sustained-release solid preparations (including oral drugs and foods).
また本発明の方法によれば、上記徐放性支持体を用いて、logPowが0.098〜3.23の範囲にある物質を簡単に徐放性固形製剤、特に徐放性カプセル製剤に調製することができる。斯くして得られる徐放性固形製剤は、投与後、薬物や機能性成分の吸収速度が抑制され、投与初期の急激な血漿中薬物濃度の上昇が抑制されるとともに、血漿中薬物濃度が長時間にわたって持続するという特徴を有する（徐放性持続製剤）。また、本発明の徐放性固形製剤は、デンプン糊の付着性に基づいて、消化管内に付着して滞留させることができ、これにより長時間、効果を持続させることが可能になる。 According to the method of the present invention, a substance having a logPow in the range of 0.098 to 3.23 can be easily prepared into a sustained-release solid preparation, particularly a sustained-release capsule preparation, using the sustained-release support. . The sustained-release solid preparation thus obtained suppresses the absorption rate of drugs and functional components after administration, suppresses a rapid increase in plasma drug concentration at the beginning of administration, and increases the plasma drug concentration. It has the characteristic of lasting over time (sustained release sustained preparation). Moreover, the sustained-release solid preparation of the present invention can adhere and stay in the gastrointestinal tract based on the adhesiveness of starch paste, and this makes it possible to maintain the effect for a long time.
Ｉ．徐放性支持体、およびその調製方法
本発明の徐放性固形製剤のための徐放性支持体は、デンプンを原料として調製される多孔性網目構造物であり、下記の（Ａ）および（Ｂ）の工程を有する方法により調製することができる。
（Ａ）デンプン懸濁液に電磁波を照射してデンプン糊を形成する工程、および
（Ｂ）（Ａ）で得られたデンプン糊を凍結乾燥する工程。
I. Sustained release support and method for preparing the same The sustained release support for the sustained release solid preparation of the present invention is a porous network structure prepared from starch as a raw material, and includes the following (A) and ( It can be prepared by a method having the step B).
(A) A step of irradiating the starch suspension with electromagnetic waves to form starch paste, and (B) a step of freeze-drying the starch paste obtained in (A).
上記本発明の方法で原料として用いるデンプンは、好ましくは、加熱等により変性が生じていない未加熱かつ未変性のデンプンであり、この限りにおいて、一般に流通しているものを広く使用することができる。具体的には、コーンスターチ（うるち種トウモロコシに由来する澱粉）、ワキシーコーンスターチ（もち種トウモロコシに由来する澱粉）、タピオカ澱粉、米澱粉（うるち米に由来する澱粉）、もち米澱粉（もち米に由来する澱粉）、馬鈴薯澱粉（うるち種の馬鈴薯に由来する澱粉）、もち馬鈴薯澱粉（もち種の馬鈴薯に由来する澱粉）、小麦澱粉、甘藷澱粉、およびサゴ澱粉などを挙げることができる。好ましくは、コーンスターチである。 The starch used as a raw material in the method of the present invention is preferably an unheated and unmodified starch that has not been modified by heating or the like. . Specifically, corn starch (starch derived from glutinous corn), waxy corn starch (starch derived from glutinous corn), tapioca starch, rice starch (starch derived from glutinous rice), glutinous rice starch (derived from glutinous rice) And starch), potato starch (starch derived from glutinous potato), glutinous potato starch (starch derived from glutinous potato), wheat starch, sweet potato starch, and sago starch. Corn starch is preferable.
なお、デンプンは、後述する電磁波照射による糊化が可能であれば、エステル型またはエーテル型に修飾した加工デンプンも用いることができる。 In addition, as long as gelatin can be gelatinized by electromagnetic wave irradiation mentioned later, the modified starch modified to the ester type or the ether type can also be used.
デンプン懸濁液は、かかるデンプンを１〜３０℃(室温)、好ましくは１５〜２５℃のイオン交換水あるいは蒸留水に、デンプンが均一になるように懸濁することによって調製することができる。 The starch suspension can be prepared by suspending such starch in ion-exchanged water or distilled water at 1 to 30 ° C. (room temperature), preferably 15 to 25 ° C., so that the starch becomes uniform.
当該デンプン懸濁液中のデンプン濃度としては、２〜３％（w/v）の範囲であることが好ましい。かかるデンプン濃度のデンプン懸濁液を用いることにより、最終的に、デンプンからなる連続相（デンプン相）と５〜２０μｍ、好ましくは９〜１８μｍの平均有効径を持つ細孔から構成される多孔性網目構造を有する徐放性支持体を得ることができる（図２参照）。なお、ここで網目構造の平均孔径は、顕微鏡の視野を利用して定方向最大径を計測することによって求めることができる。 The starch concentration in the starch suspension is preferably in the range of 2 to 3% (w / v). By using a starch suspension with such a starch concentration, the porosity finally composed of a continuous phase consisting of starch (starch phase) and pores having an average effective diameter of 5 to 20 μm, preferably 9 to 18 μm. A sustained-release support having a network structure can be obtained (see FIG. 2). Here, the average pore diameter of the network structure can be obtained by measuring the maximum diameter in the fixed direction using the field of view of the microscope.
デンプン糊は、斯くして調製されるデンプン懸濁液を電磁波照射処理することにより調製することができる。 The starch paste can be prepared by subjecting the starch suspension thus prepared to an electromagnetic wave irradiation treatment.
電磁波とは周波数が５ＭＨｚ〜１ＴＨｚの電波を意味する。上記照射処理において、好ましくは周波数３００ＭＨｚ〜１ＴＨｚ、より好ましくは周波数１０００ＭＨｚ〜３０００ＭＨｚ、特に好ましくは周波数２４００〜２５００ＭＨｚ、特に周波数２４５０ＭＨｚ程度を用いたマイクロ波照射処理である。 An electromagnetic wave means a radio wave having a frequency of 5 MHz to 1 THz. In the irradiation treatment, microwave irradiation treatment is preferably performed using a frequency of 300 MHz to 1 THz, more preferably a frequency of 1000 MHz to 3000 MHz, particularly preferably a frequency of 2400 to 2500 MHz, and particularly a frequency of about 2450 MHz.
例えば周波数２４００〜２５００ＭＨｚ、特に周波数２４５０ＭＨｚの電磁波を採用した一般に電子レンジとして用いられる装置の電力は、業務用で１５００〜２０００Ｗ、家庭用で１７０〜１０００Ｗである。即ち、電磁波照射装置の一般的な操業条件は、上記周波数で電力量は１７０〜２０００Ｗの範囲である。このような電磁波照射条件で、本発明の効果を有効に発揮させるには、電磁波を２４００〜２５００ＭＨｚ、好ましくは２４５０ＭＨｚとし、デンプン糊１００ｇ当たり、電磁波照射装置の規模やサイズなどに応じての電力量を１７０〜２０００Ｗ、好ましくは５００〜７００Ｗの範囲として、２０秒間〜３分間、好ましくは１〜２分間照射することが望ましい。なお、上記デンプン分散液の電磁波照射処理は、室温で行うことが好ましい。 For example, the power of a device generally used as a microwave oven that employs an electromagnetic wave having a frequency of 2400 to 2500 MHz, particularly a frequency of 2450 MHz, is 1500 to 2000 W for business use and 170 to 1000 W for home use. That is, the general operating condition of the electromagnetic wave irradiation apparatus is that the electric energy is in the range of 170 to 2000 W at the above frequency. In order to effectively exert the effect of the present invention under such electromagnetic wave irradiation conditions, the electromagnetic wave is set to 2400 to 2500 MHz, preferably 2450 MHz, and the amount of power corresponding to the scale or size of the electromagnetic wave irradiation device per 100 g of starch paste. Is within the range of 170 to 2000 W, preferably 500 to 700 W, and it is desirable to irradiate for 20 seconds to 3 minutes, preferably 1 to 2 minutes. In addition, it is preferable to perform the electromagnetic wave irradiation process of the said starch dispersion at room temperature.
斯くして調製されるデンプン糊は、次いで凍結乾燥することで、本発明の徐放性支持体を調製することができる。凍結乾燥は、まず上記処理で得られたデンプン糊を凍結し、次いでこれを真空凍結乾燥機にかけることで行うことができる。なお、デンプン糊は、凍結前に、予め流動性を均一にするために、十分撹拌しておくことが望ましい。 The starch paste thus prepared can then be freeze-dried to prepare the sustained-release support of the present invention. Freeze-drying can be performed by first freezing the starch paste obtained by the above treatment and then applying it to a vacuum freeze-dryer. In addition, it is desirable that the starch paste is sufficiently stirred in advance to make the fluidity uniform before freezing.
凍結条件は特に制限されないが、好ましくは−８０℃程度の低温で急速に冷凍する方法を用いることができる。凍結乾燥条件は、制限はされないものの、温度として−８０℃〜−３５℃、好ましくは−８０℃〜−７０℃、より好ましくは−５５℃〜−５０℃、特に−５１.５℃〜−５０℃；減圧条件として８.１〜１１.１Ｐａ、好ましくは９.９〜１０.４Ｐａ；乾燥処理時間として６〜４８時間、好ましくは１２〜４８時間、より好ましくは２４〜４８時間を用いることができる。 The freezing conditions are not particularly limited, but a method of rapidly freezing at a low temperature of about −80 ° C. can be preferably used. The lyophilization conditions are not limited, but the temperature is -80 ° C to -35 ° C, preferably -80 ° C to -70 ° C, more preferably -55 ° C to -50 ° C, particularly -51.5 ° C to -50 ° C. ° C; 8.1 to 11.1 Pa, preferably 9.9 to 10.4 Pa as decompression conditions; 6 to 48 hours, preferably 12 to 48 hours, more preferably 24 to 48 hours, as the drying treatment time. it can.
斯くして、デンプンからなる連続相と細孔を有する多孔性網目構造を有したスポンジ状の支持体（starch−sponge matrix：SSM）を調製することができる。かかる支持体は徐放性支持体（徐放性基材）として機能し、これにLogPow（partition coefficient）が０.０９８〜３.２３の範囲になる物質を埋包させることにより、それら物質についてＳＳＭからの放出性（溶出性）を制御することができ、これにより、たとえば医療用として供される薬物や機能性食品の消化管吸収を制御することができる（徐放化）。 Thus, a sponge-like support (starch-sponge matrix: SSM) having a porous network structure having a continuous phase composed of starch and pores can be prepared. Such a support functions as a sustained-release support (sustained-release substrate), and by embedding a substance having a LogPow (partition coefficient) in the range of 0.098 to 3.23, Release from SSM (elution) can be controlled, and thereby, for example, gastrointestinal absorption of drugs and functional foods for medical use can be controlled (sustained release).
本発明で対象とする物質、すなわち徐放化対象物質は、LogPowが０.０９８〜３.２３の範囲、好ましくはLogPowが１〜３の範囲にある物質である。LogPowは物質の物理学的特性の一つで、分配係数（油/水分配係数、Pow）の常用対数値を示し、この値が大きくなるほど、脂溶性（疎水性）が高いことを示す。 The substance targeted by the present invention, that is, the sustained release substance, is a substance having a LogPow in the range of 0.098 to 3.23, and preferably a LogPow in the range of 1 to 3. LogPow is one of the physical properties of substances, and shows the common logarithm of the partition coefficient (oil / water partition coefficient, Pow). The larger this value, the higher the fat solubility (hydrophobicity).
本発明では、分配係数として、１−オクタノールと水系中での分配係数であるPow（１−オクタノール/水分配係数）を用いる。当該分配係数は、日本工業規格Z7260-107「分配係数（1-オクタノール/水）の測定−フラスコ振とう法」に基づいて測定することができる（測定温度：２０〜２５±２℃）。具体的には、一定量の被験物質を１−オクタノールに溶解し、１−オクタノールと水の二つの溶媒相中に加えて十分に混合した後、二相に分離し、各相中の被験物質濃度を測定し、下記式に従って分配係数（Pow）を求めることによって行われる。次いで、比較を容易にするために得た分配係数から、その常用対数（LogPow）を算出する。 In the present invention, 1-octanol and Pow (1-octanol / water partition coefficient) which is a partition coefficient in an aqueous system are used as a partition coefficient. The distribution coefficient can be measured based on Japanese Industrial Standard Z7260-107 “Measurement of distribution coefficient (1-octanol / water) —flask shaking method” (measurement temperature: 20 to 25 ± 2 ° C.). Specifically, a certain amount of a test substance is dissolved in 1-octanol, added to two solvent phases of 1-octanol and water, mixed well, then separated into two phases, and the test substance in each phase This is done by measuring the concentration and determining the partition coefficient (Pow) according to the following formula: Next, the common logarithm (LogPow) is calculated from the distribution coefficient obtained for easy comparison.
本発明の方法が適応可能な物質は、そのLogPow値が上記範囲にあるものであればよく、その限りにおいて特に制限されない。好ましくは生体内で機能する生理活性物質、特に経口投与による疾病治療に用いられる薬物（ヒト用薬物および動物用薬物を含む）および健康増進や疾病の予防または改善に用いられる食物成分（機能性食物成分）であることが望ましい。 The substance to which the method of the present invention can be applied is not particularly limited as long as its LogPow value is in the above range. Physiologically active substances that preferably function in vivo, especially drugs used for the treatment of diseases by oral administration (including human drugs and veterinary drugs) and food ingredients (functional foods) used for health promotion and prevention or improvement of diseases Component).
薬物としてより具体的には、実施例で使用されるインドメタシンおよびニフェジピンの他、ベラパミル、ジルチアゼム、シクロスポリン、タクロリムス、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、テストステロン、アセトアミノフェン、ジクロロフェナックナトリウム、フェロジピン、オメプラゾール、シプロフロキサシン、ノルフロキサシン、ジフェンヒドラミン、フェキソフェナジン、エピナスチン、オロパタジン、アムロジピン、エホニジピン、ニカルジピン、ニソルジピン、ニトレンジピン、ニルバジピン、フェロジピン、ベニジピン、カプトプリル、エナラプリル、イミダプリル、ロサルタンカリウム、カンデサルタンシレキセチル、バルサルタン、エトドラク、ピロキシカム、アンピロキシカム、メロキシカム、セレコキシブ、ロキソプロフェン、ケトプロフェン、アプリンジン、シロスタゾール、コエンザイムQ10、などを挙げることができる。なお、これらに限定されず、ビタミン類、解熱剤、鎮痛剤、消炎剤、抗潰瘍剤、強心剤、抗凝固剤、止血剤、骨吸収抑制剤、血管新生抑制剤、抗うつ剤、抗腫瘍剤、鎮咳去痰剤、筋弛緩剤、抗てんかん剤、抗アレルギー剤、不整脈治療剤、血管拡張剤、降圧利尿剤、糖尿病治療剤、抗結核剤、ホルモン剤、麻薬拮抗剤、抗細菌剤、抗真菌剤及び抗ウイルス剤などに属する、LogPowが０.０９８〜３.２３の薬物も含まれる。 More specifically, in addition to indomethacin and nifedipine used in the examples, verapamil, diltiazem, cyclosporine, tacrolimus, prednisolone, methylprednisolone, testosterone, acetaminophen, dichlorophenac sodium, felodipine, omeprazole, ciprofl Loxacin, norfloxacin, diphenhydramine, fexofenadine, epinastine, olopatadine, amlodipine, efonidipine, nicardipine, nisoldipine, nitrendipine, nilvadipine, felodipine, benidipine, captopril, enalapril, imidapril, losartan potassium, cesartan dolecantoxicam , Ampiroxicam, meloxicam, celecoxib, Kisopurofen can include ketoprofen, aprindine, cilostazol, coenzyme Q10, and the like. In addition, it is not limited to these, vitamins, antipyretic agents, analgesics, anti-inflammatory agents, anti-ulcer agents, cardiotonic agents, anticoagulants, hemostatic agents, bone resorption inhibitors, angiogenesis inhibitors, antidepressants, antitumor agents, Antitussive expectorant, muscle relaxant, antiepileptic agent, antiallergic agent, antiarrhythmic agent, vasodilator, antihypertensive diuretic, antidiabetic agent, antituberculosis agent, hormone agent, narcotic antagonist, antibacterial agent, antifungal agent And drugs with LogPow of 0.098 to 3.23 belonging to antiviral agents and the like.
また機能性の食物成分としてより具体的には、エイコサペンタエン酸、クルクミン、オイゲノール、エキナセア、カルシフェロール、カロテノイド、β―カロテン、ギンコライド、ギンセノシド、グルコサミン、クレソン、ケルセチン、コエンザイムQ10、トコトリエノール、トコフェロール、ナイアシン、パントテン酸、ビタミンＡ、ビタミンＤ、ビタミンＥ、ビタミンＫ、芳香族アミノ酸、ポリフェノール、メラトニン、などを挙げることができる。また、成分が数種類含有される機能性食物類の軟エキス類、エタノール抽出物、乾燥エキス類も対象とすることができる。 More specifically, functional food ingredients include eicosapentaenoic acid, curcumin, eugenol, echinacea, calciferol, carotenoid, β-carotene, ginkgolide, ginsenoside, glucosamine, watercresson, quercetin, coenzyme Q10, tocotrienol, tocopherol, niacin , Pantothenic acid, vitamin A, vitamin D, vitamin E, vitamin K, aromatic amino acid, polyphenol, melatonin, and the like. In addition, soft extracts of functional foods containing several types of components, ethanol extracts, and dry extracts can also be targeted.
なお、本発明が対象とする物質には、LogPowが０.０９８〜３.２３の範囲になるように疎水化処理が施された物質であってもよく、活性本体そのものが上記LogPow値を有している必要はない。 The substance targeted by the present invention may be a substance that has been subjected to a hydrophobic treatment so that LogPow is in the range of 0.098 to 3.23, and the active body itself has the above-mentioned LogPow value. You don't have to.
II．徐放性固形製剤、およびその調製方法
本発明の徐放性固形製剤は、前述する徐放性支持体にLogPowが０.０９８〜３.２３の範囲にある物質が埋包されてなる製剤であり、下記の（ａ）〜（ｄ）工程を有する方法により調製することができる。
（ａ）デンプン懸濁液に電磁波を照射してデンプン糊を調製する工程、
（ｂ）（ａ）で得られたデンプン糊と、LogPowが０.０９８〜３.２３の範囲にある物質とを混合して混合物を調製する工程、
（ｃ）（ｂ）で得られた混合物をカプセル基剤に充填する工程、および
（ｄ）（ｃ）で得られたカプセルを凍結乾燥する工程。
II. Sustained release solid preparation and preparation method thereof The sustained release solid preparation of the present invention is a preparation in which a substance having a LogPow in the range of 0.098 to 3.23 is embedded in the above-mentioned sustained release support. Yes, it can be prepared by a method having the following steps (a) to (d).
(A) A step of preparing starch paste by irradiating starch suspension with electromagnetic waves,
(B) A step of preparing a mixture by mixing the starch paste obtained in (a) with a substance having a LogPow in the range of 0.098 to 3.23,
(C) filling the capsule base with the mixture obtained in (b), and (d) lyophilizing the capsule obtained in (c).
斯くして、物質を徐放的に放出する特性を有する徐放性支持体が、当該物質を埋包した状態で、カプセル基剤内に直接形成される。 Thus, a sustained-release support having the property of releasing the substance in a sustained release is directly formed in the capsule base with the substance embedded.
上記方法の工程（ａ）において、原料として用いるデンプンの種類、デンプン懸濁液の調製方法、およびデンプン懸濁液への電磁波照射によるデンプン糊の調製方法には、Ｉで詳説したデンプンの種類や操作方法（条件を含む）を同様に用いることができる。また工程（ｂ）で用いる物質についても、上記Ｉで詳説するように、LogPowが０.０９８〜３.２４の範囲にある物質を同様に用いることができる。好ましくは生体内で機能する生理活性物質であり、より好ましくは経口投与による疾病治療に用いられる薬物（ヒト用薬物および動物用薬物を含む）および健康増進や疾病の予防または改善に用いられる食物成分（機能性食物成分）である。 In the step (a) of the above method, the types of starch used as a raw material, the method for preparing the starch suspension, and the method for preparing the starch paste by irradiating the starch suspension with electromagnetic wave include the types of starch detailed in I Operating methods (including conditions) can be used as well. As for the substance used in step (b), as described in detail in I above, a substance having a LogPow in the range of 0.098 to 3.24 can be used as well. Preferably, it is a physiologically active substance that functions in vivo, more preferably drugs (including human drugs and veterinary drugs) used for disease treatment by oral administration, and food ingredients used for health promotion and disease prevention or improvement. (Functional food ingredient).
徐放性支持体にかかる物質を埋包させる方法としては、（ａ）工程で得られるデンプン糊と薬物とを均質になるように混合して混合物を調製し〔（ｂ）工程〕、次いで、得られた混合物を凍結乾燥する方法を挙げることができる〔（ｄ）工程〕。また、デンプン糊と物質との混合物をカプセル基剤に充填し（（ｃ）工程）、得られたカプセルを凍結乾燥することによって〔（ｄ）工程〕、カプセル基剤内に、薬物を徐放性支持体に埋包させた状態で、直接形成することができる。 As a method for embedding the substance on the sustained-release support, a mixture is prepared by mixing the starch paste and drug obtained in the step (a) so as to be homogeneous [step (b)], then The method of freeze-drying the obtained mixture can be mentioned [(d) process]. In addition, the capsule base is filled with a mixture of starch paste and substance (step (c)), and the obtained capsule is freeze-dried [step (d)], whereby the drug is gradually released into the capsule base. It can be directly formed in the state of being embedded in a sex support.
（ｂ）工程において、デンプン糊と物質（徐放対象物質）との混合比率は、本発明の効果を有するかぎり特に制限されないが、デンプン糊１００重量部に対する徐放対象物質の割合として、通常１５００〜８５００重量部、好ましくは３０００〜７０００重量部、より好ましくは３０００〜５０００重量部を挙げることができる。 In the step (b), the mixing ratio of the starch paste and the substance (substance for sustained release) is not particularly limited as long as it has the effect of the present invention, but the ratio of the substance for sustained release to 100 parts by weight of starch paste is usually 1500. -8500 parts by weight, preferably 3000-7000 parts by weight, more preferably 3000-5000 parts by weight.
（ｃ）工程において、デンプン糊と徐放対象物質との混合物のカプセル基剤への充填は、後ろの実施例で説明するように、市販のカプセル基材のキャップおよび胴体の接合部分に細孔をあけ、この孔から、シリンジ等を用いて上記混合物を注入することで実施することができる。かかるデンプン糊と徐放対象物質を含む混合物を含むカプセルは、水分を完全に除去するために、細孔をそのままにした状態で、凍結乾燥処理する。凍結乾燥処理は、上記Ｉで説明した条件を用いて行うことができる。凍結乾燥後、カプセルのキャップを回転させて孔を封鎖することで、目的の薬物を含む徐放性固形製剤、特に徐放性カプセル製剤を調製することができる。 In step (c), filling the capsule base with the mixture of the starch paste and the substance to be sustained-released has pores in the joint part of the cap and body of the commercially available capsule base, as will be described in the following examples. And the mixture can be injected from this hole using a syringe or the like. The capsule containing the mixture containing the starch paste and the sustained release target substance is freeze-dried with the pores left intact in order to completely remove moisture. The freeze-drying process can be performed using the conditions described in I above. After freeze-drying, the capsule cap is rotated to seal the pores, whereby a sustained-release solid preparation containing the target drug, particularly a sustained-release capsule preparation, can be prepared.
なお、カプセル基剤は、従来から公知のカプセル基剤であれば特に制限されない。公知のカプセル基剤としては、例えば、ゼラチン製、ヒドロキシプロピルメチルセルロース製、セルロースエーテル製、プルラン製、ポリビニルアルコール製、ポリビニルアルコール・アクリル酸・メチルメタクリレートコポリマー製、ポリエチレングリコール配合ゼラチン製などを例示することができる。また、その大きさも特に制限されず、例えば＃００、＃０、＃１、＃２、＃３、＃４、および＃５のいずれの大きさのカプセル基剤をも使用することができる。 The capsule base is not particularly limited as long as it is a conventionally known capsule base. Examples of known capsule bases include gelatin, hydroxypropyl methylcellulose, cellulose ether, pullulan, polyvinyl alcohol, polyvinyl alcohol / acrylic acid / methyl methacrylate copolymer, polyethylene glycol-containing gelatin, and the like. Can do. Also, the size is not particularly limited, and for example, capsule bases of any size of # 00, # 0, # 1, # 2, # 3, # 4, and # 5 can be used.
斯くして、薬物が埋包された徐放性支持体をカプセル基剤内に直接形成されることにより、本発明の徐放性固形製剤、特に徐放性カプセル製剤を調製することができる。 Thus, a sustained-release solid preparation, particularly a sustained-release capsule preparation of the present invention can be prepared by directly forming a sustained-release support in which a drug is embedded in a capsule base.
上記で調製される本発明の徐放性固形製剤は、さらにその表面に腸溶化処理が施されてもよい。腸溶化処理とは、固形製剤の表面を、胃内の酸性ｐＨ域で溶解せず、腸内の中性〜弱アルカリ性ｐＨ域で溶解する腸溶性材料でコーティングする処理である。腸溶性コーティング基材は、従来から公知の基材であれば特に制限されない。公知の腸溶性コーティング基材としては、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（ＨＰＭＣＰ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（ＨＰＭＣＡＳ）、セルロースアセテートフタレート（ＣＡＰ）、カルボキシメチルエチルセルロース（ＣＭＥＣ）、メタクリル酸−アクリル酸エチルエステル共重合体またはメタクリル酸−メタクリル酸メチルエステル共重合体等が挙げられる。 The sustained-release solid preparation of the present invention prepared above may be further subjected to enteric treatment on the surface thereof. The enteric treatment is a treatment in which the surface of a solid preparation is coated with an enteric material that does not dissolve in the acidic pH range in the stomach but dissolves in the neutral to weak alkaline pH range in the intestine. The enteric coating substrate is not particularly limited as long as it is a conventionally known substrate. Known enteric coating substrates include, for example, hydroxypropylmethylcellulose (HPMC), hydroxypropylmethylcellulose phthalate (HPMCP), hydroxypropylmethylcellulose acetate succinate (HPMCAS), cellulose acetate phthalate (CAP), carboxymethylethylcellulose (CMEC), Examples include methacrylic acid-acrylic acid ethyl ester copolymer and methacrylic acid-methacrylic acid methyl ester copolymer.
実験例４に示すように、本発明の徐放性固形製剤は、体内投与後、カプセルが崩壊し、腸内で外殻の糊化が生じると、そこで粘膜付着性が増大し、これによって消化管内の局所に留まることができる。このため、上記するように腸溶化処理された本発明の徐放性固形製剤によれば、小腸や大腸の任意の場所に薬物を送達し、目的部位で滞留させ、薬物を徐放的かつ持続的に体内に供給することが可能になる。 As shown in Experimental Example 4, when the sustained-release solid preparation of the present invention is administered into the body, the capsule disintegrates and gelatinization of the outer shell occurs in the intestine. Can remain locally in the tube. Therefore, according to the sustained-release solid preparation of the present invention entericized as described above, the drug is delivered to any place in the small intestine or large intestine and retained at the target site, so that the drug is sustained-released and sustained. Can be supplied to the body.
本発明の徐放性固形製剤は、内容成分に応じて、経口医薬品（ヒト用、動物用を含む）や食品（特にサプリメントなどの機能性食品）として用いることができる。 The sustained-release solid preparation of the present invention can be used as oral pharmaceuticals (including humans and animals) and foods (especially functional foods such as supplements) depending on the content components.
以下、実施例および実験例を示して本発明を説明するが、本発明はかかる実施例などによって制限されるものではない。なお、下記の実施例および実験例において、ＳＳＭとは、デンプン糊を凍結乾燥して形成される多孔性網目構造をもつスポンジ様のマトリックス（starch-sponge matrix スターチスポンジマトリックス）を意味する。 EXAMPLES Hereinafter, although an Example and an experiment example are shown and this invention is demonstrated, this invention is not restrict | limited by this Example etc. In the following Examples and Experimental Examples, SSM means a sponge-like matrix (starch-sponge matrix) having a porous network structure formed by freeze-drying starch paste.
実施例１ ＳＳＭの調製とその構造
デンプンとしてコーンスターチを用いて本発明のＳＳＭを調製した。
Example 1 Preparation of SSM and its structure The SSM of the present invention was prepared using corn starch as the starch.
具体的には、まずコーンスターチを２〜３％（w/v）の濃度範囲でイオン交換水に分散させた後、２４５０ＭＨｚ（700W）のマイクロ波を一分間照射して、デンプン糊を形成させた。これを氷上で零度まで冷却させた後、流動性を均一にするために乳鉢上で撹拌し、次いでディープフリーザー（VT-78、日本フリーザー製）を用いて、これを−８０℃で急速凍結した。 Specifically, corn starch was first dispersed in ion-exchanged water in a concentration range of 2 to 3% (w / v) and then irradiated with microwaves of 2450 MHz (700 W) for 1 minute to form starch paste. . After cooling this to zero on ice, it was stirred on a mortar to make the fluidity uniform, and then rapidly frozen at −80 ° C. using a deep freezer (VT-78, manufactured by Nippon Freezer). .
次いで得られた凍結物を、−５０℃、９.９Ｐａの温度および圧力条件で２４時間かけて凍結乾燥機（FDU-1200、EYELA製）により凍結乾燥することで、マシュマロ状のスターチスポンジを調製した。３％（w/v）濃度のコーンスターチ分散液から調製したデンプン糊から得られたスターチスポンジの構造を電子顕微鏡で観察した結果を、図１（倍率：（Ａ）×500、（Ｂ）×1500）に示す。この結果から、上記３％（w/v）濃度のデンプン糊を凍結乾燥させることにより、デンプンから形成される連続相と平均孔径１５μｍの細孔を有する多孔性網目構造が形成されることが確認された。なお、孔径の測定は顕微鏡法により定方向最大径を計測することにより行った。 Next, the obtained frozen product was freeze-dried with a freeze-dryer (FDU-1200, manufactured by EEYLA) at −50 ° C. and a temperature and pressure of 9.9 Pa for 24 hours to prepare a marshmallow starch sponge. did. FIG. 1 (magnification: (A) × 500, (B) × 1500) shows the result of observation of the structure of starch sponge obtained from starch paste prepared from a corn starch dispersion having a concentration of 3% (w / v) with an electron microscope. ). From this result, it was confirmed that by freeze-drying the starch paste having the concentration of 3% (w / v), a porous network structure having a continuous phase formed from starch and pores having an average pore diameter of 15 μm was formed. It was done. The pore diameter was measured by measuring the maximum diameter in the fixed direction by a microscope.
また、図２に示すように、ＳＳＭを作成するデンプン濃度を２〜３％（w/v）の範囲で調節することにより、多孔性網目構造を構成する細孔の有効粒子径を５〜２０μｍ、特に９〜１８μｍに調整することができることがわかった。 Further, as shown in FIG. 2, the effective particle size of the pores constituting the porous network structure is adjusted to 5 to 20 μm by adjusting the starch concentration for producing SSM in the range of 2 to 3% (w / v). In particular, it was found that the thickness could be adjusted to 9 to 18 μm.
実施例２ 薬物含有ＳＳＭカプセル製剤
（１）モデル薬物の調製
ＳＳＭに埋包させるモデル薬物として脂溶性の異なる下記の薬物を用いた。
(a)ウラニン：LogPow＝0.098
(b)インドメタシン：LogPow＝1.18
(c)ニフェジピン：LogPow＝3.23
ここで、「LogPow」は薬物の物理学的特性の一つで、分配係数の常用対数値を示す。この値が小さくなるほど水溶性が高く、値が大きくなるほど脂溶性が高いことを示す。なお、上記ウラニン、インドメタシンおよびニフェジピンは、それぞれ低、中および高程度の脂溶性を示す製剤のモデル薬物として当業界で汎用されているものである。
Example 2 Drug-containing SSM capsule formulation (1) Preparation of model drug The following drugs having different fat solubility were used as model drugs to be embedded in SSM.
(a) Uranine: LogPow = 0.098
(b) Indomethacin: LogPow = 1.18
(c) Nifedipine: LogPow = 3.23
Here, “LogPow” is one of the physical properties of the drug and indicates the common logarithm of the distribution coefficient. It shows that water solubility is so high that this value becomes small, and that fat solubility is so high that a value is large. The uranin, indomethacin and nifedipine are widely used in the art as model drugs for preparations having low, medium and high lipid solubility, respectively.
（２）薬物含有ＳＳＭ化カプセル製剤の調製
下記の手順に従って、上記各モデル薬物（ウラニン、インドメタシン、ニフェジピン）を含有するＳＳＭ化カプセル製剤を調製した。
(2) Preparation of Drug-Containing SSM Capsule Formulation According to the following procedure, an SSM capsule formulation containing each model drug (uranin, indomethacin, nifedipine) was prepared.
(2-1) コーンスターチを、濃度が２、２.５および３％（w/v）となるようにイオン交換水に分散させた後、２４５０ＭＨｚ（700W）のマイクロ波を一分間照射して、デンプン糊を形成させた。
(2-2)これを氷上で零度になるまで冷却させた後、各モデル薬物を、混合物150μｌ中に５ｍｇ含まれるように添加して、乳鉢上で均一になるように混合し、デンプン糊と各モデル薬物（ウラニン、インドメタシン、ニフェジピン）の混合物を調製した。
(2-3)市販のゼラチンカプセル（5号カプセル使用：内径4mm、長さ10mm、内容積150μl）のキャップおよび胴体の接合部分にドリルを用いて直径約３００μｍの孔をあけ、この孔から、上記混合物の１５０μl（モデル薬物5mg含有）を、注射シリンジを用いて注入した。
(2-1) After dispersing corn starch in ion-exchanged water so that the concentration is 2, 2.5 and 3% (w / v), it is irradiated with microwaves of 2450 MHz (700 W) for 1 minute, A starch paste was formed.
(2-2) After cooling this to zero on ice, add each model drug so that 5 mg is contained in 150 μl of the mixture, mix evenly on the mortar, and mix with starch paste. A mixture of each model drug (uranin, indomethacin, nifedipine) was prepared.
(2-3) A commercially available gelatin capsule (No. 5 capsule used: inner diameter 4 mm,
(2-4)注入後、直ちにディープフリーザー（VT-78、日本フリーザー製）を用いて、−８０℃で急速に凍結し、得られた凍結物を凍結乾燥機（FDU-1200、EYELA製）により、−５０℃、９.９Ｐａの条件で２４時間かけて凍結乾燥した。なお、水分を完全に除去するために、上記凍結乾燥はカプセル基剤上に孔があいた状態で行う。
(2-5)凍結乾燥後、カプセルのキャップを回転させて孔を封鎖し、薬物含有ＳＳＭ化カプセル製剤とした。
(2-4) Immediately after injection, use a deep freezer (VT-78, manufactured by Nihon Freezer) and quickly freeze at -80 ° C. Was freeze-dried for 24 hours under the conditions of −50 ° C. and 9.9 Pa. In order to completely remove moisture, the lyophilization is performed in a state where there are pores on the capsule base.
(2-5) After freeze-drying, the capsule cap was rotated to seal the pores to obtain a drug-containing SSM capsule preparation.
なお、比較対照のため、モデル薬物を用いないでデンプン糊だけをゼラチンカプセルに注入し、上記と同様にＳＳＭ化カプセル製剤（比較ＳＳＭ化カプセル製剤）を調製した。 For comparison, only a starch paste was injected into a gelatin capsule without using a model drug, and an SSM capsule preparation (comparative SSM capsule preparation) was prepared in the same manner as described above.
斯くして得られた各薬物をそれぞれ５ｍｇ含有するＳＳＭ化カプセル製剤（薬物：ウラニン、インドメタシン、ニフェジピン）および比較ＳＳＭ化カプセル製剤のうち、２.５％（w/v）濃度のデンプン糊を使用して調製した製剤について、各カプセル内容物の構造を、位相差顕微鏡で観察した結果を図３に示す。 Using SSM-encapsulated preparations (drugs: uranin, indomethacin, nifedipine) and comparative SSM-encapsulated capsule formulations containing 5 mg of each drug thus obtained, starch paste having a concentration of 2.5% (w / v) was used. The results of observation of the structure of each capsule content with a phase contrast microscope are shown in FIG.
この結果から、水溶性の高いウラニンは、デンプン糊を凍結乾燥することによって形成されたＳＳＭの網目構造の、デンプンから形成される連続相に溶解した状態で存在するのに対して、水溶性が中程度（脂溶性が中程度）のインドメタシン、および水溶性の低い（脂溶性が高い）ニフェジピンは、ＳＳＭの網目構造の連続層に完全には溶解しないか、または一部は溶解するが、多くの薬物粒子がＳＳＭの細孔部に詰まった状態で存在していることがわかった。このことから、本発明の方法によって形成されたＳＳＭの網目構造内での薬物の存在様式は、薬物とＳＳＭのデンプンとの物理化学的相互作用によって規定されるものであり、薬物のLogPow値が高くなるほど（つまり脂溶性が高くなるほど）、ＳＳＭのデンプン連続相に取り込まれる割合が低くなることがわかる。また、薬物そのものはLogPow値が高く疎水性が高くても、界面活性剤などを用いて薬物表面の極性を変えるなど、疎水性を低める処理を行うことによって、当該薬物をＳＳＭの網目構造の連続相に取り込ませることが可能となり、所望の放出制御を行うことができると考えられる。 From this result, the highly water-soluble uranin is present in the SSM network formed by freeze-drying starch paste in a dissolved state in the continuous phase formed from starch. Moderate (medium fat-soluble) indomethacin and poorly water-soluble (highly fat-soluble) nifedipine do not dissolve completely or partially dissolve in the continuous layer of the SSM network, but many The drug particles were found to be present in the state of being clogged in the pores of the SSM. From this, the existence pattern of the drug in the SSM network formed by the method of the present invention is defined by the physicochemical interaction between the drug and the starch of SSM, and the LogPow value of the drug is It can be seen that the higher the amount (that is, the higher the fat solubility), the lower the proportion incorporated into the SSM starch continuous phase. In addition, even if the drug itself has a high LogPow value and high hydrophobicity, the drug can be made to have a continuous SSM network structure by performing a treatment to reduce the hydrophobicity, such as changing the polarity of the drug surface using a surfactant or the like. It is considered that the desired release control can be performed because it can be incorporated into the phase.
実験例１ インビトロ溶出試験
（１）インビトロ溶出特性
＜試験方法＞
実施例２で調製した各モデル薬物（ウラニン、インドメタシン、ニフェジピン）をそれぞれ５ｍｇ含有するＳＳＭ化カプセル製剤（デンプン濃度；２、２.５および３％（w/v））について、発明者が自作した小容量用（200ml）の溶出試験機を用いて薬物の溶出性を調べた。当該溶出試験機は、日本薬局方で規定される溶出試験法の第１法（回転バスケット法）に準じたものであり、容器の内容量を規定の900mlから200mlに縮小させている。
Experimental Example 1 In vitro dissolution test (1) In vitro dissolution characteristics <Test method>
The inventor made the SSM capsule preparation (starch concentration; 2, 2.5 and 3% (w / v)) containing 5 mg of each model drug (uranin, indomethacin, nifedipine) prepared in Example 2 Drug dissolution was examined using a small volume (200 ml) dissolution tester. The dissolution tester is based on the first dissolution test method (rotating basket method) prescribed by the Japanese Pharmacopoeia, and the internal volume of the container is reduced from the prescribed 900 ml to 200 ml.
具体的には、試験液として、ウラニンおよびインドメタシンについては日本薬局方(第15改定）の溶出試験第２液（37±0.5℃）を用い、またニフェジピンについてはこれにTween80を０.５％(w/v)の濃度で添加した溶液（37±0.5℃）を用いた。また操作は、日本薬局方(第15改定）の溶出試験法で規定される第１法に準じて行った。 Specifically, as the test solution, the second dissolution solution (37 ± 0.5 ° C) of the Japanese Pharmacopoeia (15th revision) is used for uranin and indomethacin, and Tween 80 is added to 0.5% (for nifedipine). A solution (37 ± 0.5 ° C.) added at a concentration of w / v) was used. The operation was performed in accordance with the first method prescribed by the dissolution test method of the Japanese Pharmacopoeia (15th revision).
＜試験結果＞
ウラニン含有ＳＳＭ化カプセル製剤（デンプン濃度；２、２.５および３％（w/v）、ウラニン含量5ｍｇ）のインビトロ溶出性を示す結果を図４に、インドメタシン含有ＳＳＭ化カプセル製剤（デンプン濃度；２、２.５および３％（w/v）、インドメタシン含有量5mg）のインビトロ溶出性を示す結果を図５に、およびニフェジピン含有ＳＳＭ化カプセル製剤（デンプン濃度；２、２.５および３％（w/v）、ニフェジピン含有量5mg）のインビトロ溶出性を示す結果を図６に、それぞれ示す。なお、各図中、controlは、コーンスターチと被験薬物とを被験薬物が16.7％(w/w)の濃度になるよう単純混合し、５号ゼラチンカプセル中に被験薬物が５ｍｇとなるように調製したものを用いた結果である。
<Test results>
The results showing the in vitro dissolution of uranin-containing SSM-encapsulated formulations (starch concentrations; 2, 2.5 and 3% (w / v),
これらの結果からわかるように、水溶性の高いウラニンを含有するＳＳＭ化カプセル製剤からのウラニンの放出は、ＳＳＭのデンプン濃度を２％（w/v）、２.５％（w/v）および３％（w/v）と変化させても、その溶出性に大きな変化は認められなかったのに対して、脂溶性の高いインドメタシンまたはニフェジピンを含有するＳＳＭ化カプセル製剤からのインドメタシンまたはニフェジピンの溶出性は、ＳＳＭのデンプン濃度を高くするほど、濃度依存的に抑制されることが判明した。 As can be seen from these results, the release of uranin from SSM-encapsulated formulations containing highly water-soluble uranin reduced the SSM starch concentration to 2% (w / v), 2.5% (w / v) and Even when the concentration was changed to 3% (w / v), no significant change was observed in the dissolution property, whereas indomethacin or nifedipine was dissolved from SSM-encapsulated formulations containing highly soluble indomethacin or nifedipine. It was found that the sex was suppressed in a concentration-dependent manner as the starch concentration of SSM was increased.
（２）カプセル崩壊後のゴーストマトリックスの形成
なお、各モデル薬物（ウラニン、インドメタシン、ニフェジピン）を含有するＳＳＭ化カプセル製剤を３７℃の上記各試験液中に３時間浸漬保温したところ、いずれのカプセル製剤もカプセルの形状が３時間にわたるまで維持されていることが確認された（図７）。このことから、上記の薬物含有ＳＳＭ化カプセル製剤は、ＳＳＭの形状を残しながら、内部の薬物を徐々に放出させていることがわかる。すなわち、環境水分によりカプセルが崩壊した後、ＳＳＭの外側を水分が徐々に浸食することによりＳＳＭから薬物が外部に放出され、これにより、ＳＳＭから薬物が抜けたいわゆるゴーストマトリックスが形成されているものと考えられる。このゴーストマトリックス自体は環境の水分により徐々に侵食されていくが、薬物を長時間にわたり保持する担体であり、その形成が内部の薬物の徐放化を促進している一要因であると考えられる。
(2) Formation of ghost matrix after capsule disintegration When SSM capsule preparation containing each model drug (uranin, indomethacin, nifedipine) was immersed in each test solution at 37 ° C. for 3 hours, any capsule was obtained. It was confirmed that the formulation also maintained the capsule shape for 3 hours (FIG. 7). From this, it can be seen that the above-mentioned drug-containing SSM capsule preparation gradually releases the internal drug while leaving the SSM shape. That is, after the capsule has collapsed due to environmental moisture, the water gradually erodes the outside of the SSM, so that the drug is released from the SSM, thereby forming a so-called ghost matrix from which the drug has escaped from the SSM. it is conceivable that. This ghost matrix itself is gradually eroded by moisture in the environment, but it is a carrier that holds the drug for a long time, and its formation is considered to be one factor that promotes the sustained release of the drug inside. .
実験例２ インビボラット投与試験／血漿中薬物濃度（その１）
＜試験方法＞
実施例２で調製した各モデル薬物（ウラニン、インドメタシン、ニフェジピン）を含有するＳＳＭ化カプセル製剤（デンプン濃度；２、２.５および３％（w/v）、薬物含量それぞれ5mg）を、１０〜１２週齢のWistar雄性ラットに十二指腸投与し、次いで経時的に採血して、投与後の血漿中薬物濃度を経時的に測定した（0〜360分）。なお、カプセル製剤の十二指腸投与は、十二指腸の胆汁の出口から約２ｃｍ上部を、血管を避けて５ｍｍ程度切開し、この切開部から十二指腸内にカプセル製剤を挿入することで行った。挿入後、縫合糸で３ステッチ縫い、外科用ボンドを用いて消化管内部液の漏出と出血がないように処置した。
Experimental Example 2 In Vivo Rat Administration Test / Plasma Drug Concentration (Part 1)
<Test method>
SSM-modified capsule preparations (starch concentrations; 2, 2.5 and 3% (w / v),
また対照製剤として、コーンスターチと被験薬物とを被験薬物が１６.７％(w/w)の濃度になるよう単純混合し、５号ゼラチンカプセル中に被験薬物が５ｍｇとなるように充填して調製したものを用い、当該製剤についても上記試験を行った（control試験）。 As a control preparation, corn starch and the test drug are simply mixed so that the test drug has a concentration of 16.7% (w / w), and filled in a No. 5 gelatin capsule so that the test drug becomes 5 mg. The above-mentioned test was also conducted on the preparation using the prepared product (control test).
＜試験結果＞
ウラニン含有ＳＳＭ化カプセル製剤（デンプン濃度；２、２.５および３％（w/v）、ウラニン含量5ｍｇ）をラットに投与した後の血漿中薬物濃度推移を図８に、インドメタシン含有ＳＳＭ化カプセル製剤（デンプン濃度；２、２.５および３％（w/v）、インドメタシン含有量5mg）をラットに投与した後の血漿中薬物濃度推移を図９に、ニフェジピン含有ＳＳＭ化カプセル製剤（デンプン濃度；２、２.５および３％（w/v）、ニフェジピン含有量5mg）をラットに投与した後の血漿中薬物濃度推移を図１０に、それぞれ示す。また、各モデル薬物含有ＳＳＭ化カプセル製剤について得られた血漿中薬物濃度推移から、血漿中薬物濃度−時間曲線下面積（AUCo-T）を求め、対比した結果を、図１１に示す。なお、各図中、controlは、それぞれ対照製剤をラットに投与したときの結果を示す。
<Test results>
FIG. 8 shows the transition of drug concentration in plasma after administration of uranin-containing SSM capsule preparation (starch concentration: 2, 2.5 and 3% (w / v),
これらの結果からわかるように、水溶性の高いウラニンを含有するＳＳＭ化カプセル製剤については、対照製剤に比べて、ウラニンの最高血漿中濃度がデンプン濃度の増加とともに低下したが、消失相には大きな違いは見られなかった（図８参照）。中程度の脂溶性を有するインドメタシンについては、対照製剤に比べて、ウラニンと同様に、インドメタシンの最高血漿中濃度がデンプン濃度の増加とともに低下し、また一方で、デンプン濃度の増加に伴って、吸収速度の低下と消失速度の低下が認められた（図９参照）。特に、２.５％（w/v）濃度のデンプン糊を用いて調製したカプセル製剤では、投与後の血漿中薬物濃度が、検討を行った少なくとも５時間のあいだじゅう一定となり、吸収クリアランスと全身クリアランスが等しくなっている状態が長く観察された。このことから、当該インドメタシン含有ＳＳＭ化カプセル製剤は、投薬後の急激な血漿中薬物濃度の立ち上がりを防ぎ、有効な一定の血漿中濃度を長時間持続させるという特性を有していることが確認された。また、ニフェジピン含有ＳＳＭ化カプセル製剤もまた、対照製剤に比べて、デンプン濃度に依存してニフェジピンの血漿中薬物濃度および吸収速度が低下することが観察された。さらにインドメタシン含有ＳＳＭ化カプセル製剤と比較して、さらに吸収速度が低下することが認められた（図１０参照）。 As can be seen from these results, the maximum plasma concentration of uranin decreased with increasing starch concentration in the SSM-encapsulated formulation containing highly water-soluble uranin, but the disappearance phase was large. There was no difference (see Figure 8). For indomethacin with moderate lipid solubility, the maximum plasma concentration of indomethacin decreases with increasing starch concentration, as with uranin, while absorption increases with increasing starch concentration, as compared to the control formulation. A decrease in speed and a decrease in disappearance speed were observed (see FIG. 9). In particular, in a capsule preparation prepared using a starch paste with a concentration of 2.5% (w / v), the plasma drug concentration after administration is constant for at least 5 hours after the study, and absorption clearance and systemic It was observed for a long time that the clearances were equal. From this, it has been confirmed that the indomethacin-containing SSM-encapsulated formulation has characteristics of preventing a rapid rise in plasma drug concentration after administration and maintaining an effective constant plasma concentration for a long time. It was. It was also observed that the nifedipine-containing SSM-encapsulated formulation also reduced the nifedipine plasma drug concentration and absorption rate depending on the starch concentration compared to the control formulation. Furthermore, it was recognized that the absorption rate was further reduced as compared with the indomethacin-containing SSM-encapsulated formulation (see FIG. 10).
以上のことから、薬物含有ＳＳＭ化カプセル製剤の薬物の体内吸収（消化管吸収）は、ＳＳＭを形成するデンプン濃度、デンプンと薬物の物理学的相互作用、および消化管内での薬物の溶解性と分配に起因すると考えられる。すなわち、さまざまな脂溶性（logPow＝0.098〜3.23）を有する薬物に対し本発明のＳＳＭ化といった製剤設計を施すことにより、投与後初期の急激な血漿中薬物濃度の上昇を回避したり、徐放化、また至適な血漿中薬物濃度の長時間にわたる維持（長期持続化）が可能になる。 From the above, the in vivo absorption (gastrointestinal absorption) of the drug in the drug-containing SSM capsule preparation is based on the starch concentration that forms SSM, the physical interaction between the starch and the drug, and the solubility of the drug in the gastrointestinal tract. Probably due to distribution. That is, by applying a pharmaceutical design such as SSM conversion of the present invention to drugs having various fat solubility (logPow = 0.998 to 3.23), a rapid increase in plasma drug concentration in the initial stage after administration can be avoided or sustained release. In addition, it is possible to maintain an optimal plasma drug concentration over a long period of time (long-term persistence).
実験例３ インビボラット投与試験／血漿中薬物濃度（その２）
（１）比較カプセル製剤の調製
モデル薬物としてインドメタシンを用い、実施例２（２）の手順（2-1）〜(2-4)の方法に従ってインドメタシン含有ＳＳＭ化カプセル製剤（デンプン濃度；２.５％（w/v）、インドメタシン５ｍｇ含有）を調製した。
Experimental Example 3 In Vivo Rat Administration Test / Plasma Drug Concentration (Part 2)
(1) Preparation of Comparative Capsule Formulation Indomethacin-containing SSM capsule formulation (starch concentration; 2.5) according to the procedure (2-1) to (2-4) of Example 2 (2) using indomethacin as a model drug % (W / v) containing 5 mg of indomethacin).
また比較製剤は次のようにして調製した。まず、実施例２（２）の手順（2-1）、(2-2)の方法に従ってインドメタシン含有ＳＳＭを作製し、それを粉砕後、乳鉢で研和して粉末状とした。次いでかかる粉末を、市販のゼラチンカプセル（5号カプセル使用：内径4mm、長さ10mm、内容積150μｌ)に充填し、インドメタシンＳＳＭ化粉末含有カプセル製剤（インドメタシン５ｍｇ含有）とした（比較製剤）。
A comparative preparation was prepared as follows. First, indomethacin-containing SSM was prepared according to the procedures (2-1) and (2-2) of Example 2 (2), pulverized, and then ground in a mortar to obtain a powder. The powder was then filled into a commercially available gelatin capsule (5 capsules used: inner diameter 4 mm,
（２）試験方法
実施例２で調製したインドメタシン含有ＳＳＭ化カプセル製剤、上記で調製した比較製剤、および対照製剤〔コーンスターチとインドメタシンを１６.７％の濃度で単純混合したものを市販のゼラチンカプセル（5号カプセル使用：内径4mm、長さ10mm、内容積150μｌ）に充填したもの〕（いずれもインドメタシン５ｍｇ含有）について、実験例２と同様の方法で、ラットに十二指腸投与し、次いで経時的に採血して、投与後の血漿中の薬物濃度を経時的に測定した（0〜360分）。
(2) Test method Indomethacin-containing SSM-encapsulated preparation prepared in Example 2, comparative preparation prepared above, and control preparation [commercially prepared gelatin capsules obtained by simply mixing corn starch and indomethacin at a concentration of 16.7% ( No. 5 capsule used: Filled in 4 mm inner diameter, 10 mm length, 150 μl inner volume) (both containing 5 mg of indomethacin), administered to the duodenum in the same manner as in Experimental Example 2, and then collected blood over time Then, the drug concentration in plasma after administration was measured over time (0 to 360 minutes).
（３）試験結果
結果を図１２に示す。図１２に示すように、インドメタシン含有ＳＳＭを粉末状にした場合（比較製剤）の血漿中インドメタシン濃度は、吸収に必要な有効面積が増えるため、本発明のインドメタシン含有ＳＳＭ化カプセル製剤よりも上昇するものの、ピークを過ぎたあとの消失は対照製剤（単純にインドメタシンとデンプンを混ぜてカプセルに充填したカプセル製剤）と同じように消失（傾きを持って減少）した。一方、本発明のインドメタシン含有ＳＳＭ化カプセル製剤は、少なくとも検討した投与後６時間にわたって血漿濃度が一定に保たれた。このことから、本発明の薬物含有ＳＳＭ化カプセル製剤は血漿中の薬物濃度を持続的に一定にする特性に優れていることが確認された。
(3) Test results The results are shown in FIG. As shown in FIG. 12, when indomethacin-containing SSM is powdered (comparative preparation), the plasma indomethacin concentration is higher than that of the indomethacin-containing SSM capsule preparation of the present invention because the effective area required for absorption increases. However, the disappearance after the peak disappeared (decreased with a slope) in the same manner as the control preparation (a capsule preparation in which indomethacin and starch were simply mixed and filled into a capsule). On the other hand, the plasma concentration of the indomethacin-containing SSM-encapsulated formulation of the present invention was kept constant for at least 6 hours after the examined administration. From this, it was confirmed that the drug-containing SSM-encapsulated preparation of the present invention is excellent in the property of continuously maintaining the drug concentration in plasma.
実験例４ インビボラット投与試験／Ｘ線消化管造影
＜試験方法＞
モデル薬物５ｍｇに代えて、造影剤である硫酸バリウムを１０ｍｇ含むＳＳＭ化カプセル製剤（デンプン濃度：２.５％（w/v））を、実施例２の方法に準じて調製した。これを実験例２と同様の方法で、ラットの十二指腸に投与し、経時的にＸ線による消化管造影を行った（0〜360分）。また比較対照製剤として、硫酸バリウムとコーンスターチを単純に混合し、３３.３％倍散を作製して、これを市販のゼラチンカプセル（5号カプセル使用：内径4mm、長さ10mm、内容積150μｌ)に充填してカプセル製剤（硫酸バリウム10mg含有）を調製し、当該製剤についても上記と同様に経時的に消化管造影を行った（control試験）。
Experimental Example 4 In Vivo Rat Administration Test / X-ray Gastrointestinal Imaging <Test Method>
Instead of 5 mg of the model drug, an SSM capsule preparation (starch concentration: 2.5% (w / v)) containing 10 mg of barium sulfate as a contrast agent was prepared according to the method of Example 2. This was administered to the duodenum of rats in the same manner as in Experimental Example 2, and gastrointestinal imaging with X-rays was performed over time (0 to 360 minutes). As a comparative preparation, barium sulfate and corn starch are simply mixed to prepare 33.3% doubling powder, which is a commercially available gelatin capsule (No. 5 capsule used: ID 4 mm,
＜試験結果＞
比較対照製剤の消化管造影の結果を図１３に、造影剤含有ＳＳＭ化カプセル製剤の結果を図１４に示す。図１３からわかるように、比較対照製剤は、投与後消化管内を移動し、投与後９０分までには、カプセルの陰影は消失し、バリウムの陰影が腸全体に広がった。これに対して、造影剤含有ＳＳＭ化カプセル製剤については、投与後３６０分にわたって、カプセルの陰影がほぼ一定の位置で観察された（図１４）。
<Test results>
FIG. 13 shows the results of gastrointestinal imaging of the comparative control preparation, and FIG. 14 shows the results of the SSM-encapsulated preparation containing contrast medium. As can be seen from FIG. 13, the comparative preparation moved in the gastrointestinal tract after administration, and by 90 minutes after administration, the shadow of the capsule disappeared and the shadow of barium spread throughout the intestine. In contrast, with the contrast agent-containing SSM-encapsulated capsule formulation, the shadow of the capsule was observed at a substantially constant position for 360 minutes after administration (FIG. 14).
このことから、本発明の薬物含有ＳＳＭ化カプセル製剤は、単純にデンプンと薬物を混合した製剤とは異なり、投与後、カプセルが崩壊し、腸内で外殻の糊化が生じると、そこで粘膜付着性が増大し、これによって消化管内の局所に留まることができること、それによって薬物を効率よく高濃度に供給できると考えられる。また、本発明の薬物含有ＳＳＭ化カプセル製剤にたとえばｐＨ感応性ポリマーを用いて腸溶コーティングを施すことにより、小腸や大腸の任意の場所に薬物を送達し、その目的とする部位で滞留させ、薬物を持続的かつ徐放的に体内へ供給することが可能となる。 From this, the drug-containing SSM capsule preparation of the present invention is different from a preparation in which starch and a drug are simply mixed. When the capsule disintegrates after administration and gelatinization of the outer shell occurs in the intestine, It is believed that adhesion can be increased and thereby remain locally in the gastrointestinal tract, thereby efficiently supplying the drug at a high concentration. In addition, by applying an enteric coating to the drug-containing SSM capsule preparation of the present invention using, for example, a pH-sensitive polymer, the drug is delivered to any place in the small or large intestine and retained at the target site, It becomes possible to supply the drug into the body in a sustained and sustained release manner.
以上の実験例から、本発明の方法により、デンプンを利用してカプセル内に、多孔性網目構造をもつスポンジ様のマトリックス（starch-sponge matrix スターチスポンジマトリックス；ＳＳＭ）を形成し、この中に薬物を埋包することにより、生体内への付着性あるいは局所滞留性を付与することができること、またこれにより、ＳＳＭからの薬物の放出を制御（徐放性、持続性）することができる。これによって薬物の効果の持続性と、血漿薬物濃度の急激な立ち上がりを抑制することによって副作用が軽減できるカプセル製剤、および薬物送達を目的としたカプセル製剤を調製することが可能である。 From the above experimental examples, according to the method of the present invention, a starch-sponge matrix having a porous network structure (starch-sponge matrix; SSM) is formed in a capsule using starch, and a drug is contained therein. By embedding, it is possible to impart adhesion in the living body or local retention, and it is possible to control the release of the drug from the SSM (sustained release, sustained). As a result, it is possible to prepare a capsule preparation capable of reducing side effects by suppressing the persistence of the effect of the drug and rapid rise in plasma drug concentration, and a capsule preparation for the purpose of drug delivery.
Claims (6)
（Ａ）デンプン懸濁液に電磁波を照射してデンプン糊を調製する工程、および
（Ｂ）（Ａ）で得られたデンプン糊を凍結乾燥する工程。 A method of preparing a sustained release support for a sustained release solid formulation having the following steps:
(A) A step of preparing starch paste by irradiating the starch suspension with electromagnetic waves, and (B) a step of freeze-drying the starch paste obtained in (A).
（ａ）デンプン懸濁液に電磁波を照射してデンプン糊を調製する工程、
（ｂ）（ａ）で得られたデンプン糊と、LogPow が０.０９８〜３.２３の範囲にある物質とを混合して混合物を調製する工程、
（ｃ）（ｂ）で得られた混合物をカプセル基剤に充填する工程、および
（ｄ）（ｃ）で得られたカプセルを凍結乾燥する工程。 Preparation method of sustained-release solid preparation having the following steps:
(A) A step of preparing starch paste by irradiating starch suspension with electromagnetic waves,
(B) A step of preparing a mixture by mixing the starch paste obtained in (a) with a substance having a LogPow in the range of 0.098 to 3.23,
(C) filling the capsule base with the mixture obtained in (b), and (d) lyophilizing the capsule obtained in (c).
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