JP2009263371A - 抗癌組み合わせ - Google Patents

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Abstract

【課題】抗腫瘍活性を有する、５，６−ジメチルキサンテノン−４−酢酸（ＤＭＸＡＡ）と白金化合物、ビンカアルカロイド、アルキル化剤、アントラサイクリン、トポイソメラーゼI阻害剤、代謝拮抗剤およびトポイソメラーゼII阻害剤から選択される化合物の相乗的な組み合わせを含有する製薬学的化合物を提供する。
【解決手段】治療を必要としているヒトを含む哺乳類に有効量のＤＭＸＡＡまたはその薬学的に許容可能な塩もしくはエステルを投与するステップと、白金化合物、ビンカアルカロイド、アルキル化剤、アントラサイクリン、トポイソメラーゼI阻害剤、代謝拮抗剤およびトポイソメラーゼII阻害剤から選択される有効量の化合物を同時または逐次的に投与するステップとを含む方法。好ましくはカルボプラチン、ゲムシタビン、シスプラチン、５−フルオロウラシル、シクロホスファミド、エトポシド、ビンクリスチンおよびドキソルビシンから選択される。
【選択図】なし

Description

本発明は、抗腫瘍活性を有する化合物５，６−ジメチルキサンテノン−４−酢酸（ＤＭＸＡＡ）と、白金化合物、ビンカアルカロイド、アルキル化剤、アントラサイクリン、トポイソメラーゼI阻害剤、代謝拮抗剤およびトポイソメラーゼII阻害剤から選択される化合物の相乗的な組み合わせに関する。好ましくは、本発明は、化合物５，６−ジメチルキサンテノン−４−酢酸（ＤＭＸＡＡ）と、カルボプラチン、ゲムシタビン、シスプラチン、５−フルオロウラシル、シクロホスファミド、エトポシド、ビンクリスチン、ドキソルビシンおよびイリノテカンから選択される化合物との相乗的な組み合わせに関する。さらに詳細には、本発明は、癌を治療する際のこのような組み合わせの使用と、このような組み合わせを含有する医薬組成物とに関する。
５，６−ジメチルキサンテノン−４−酢酸（ＤＭＸＡＡ）は以下の式で表される。
Figure 2009263371
ＤＭＸＡＡの第Ｉ相臨床試験は最近終了し、動的ＭＲＩ（磁気共鳴画像形成）は、ＤＭＸＡＡは耐用量で腫瘍の血流の有意な低下を誘導することを示している。従って、ＤＭＸＡＡは、活性（腫瘍血流の不可逆的な阻害）がヒト腫瘍において証明された最初の抗血管形成剤の１つである。これらの所見は、抗血管形成作用が腫瘍の長期血流阻止を生じ、広範な出血性壊死領域を生じることを示した、腫瘍またはヒト腫瘍異種移植片を使用した前臨床試験と一致している。しかし、この研究によれば 、腫瘍は、潅流が十分な周辺部に生存している細胞からすぐに再増殖する。ほとんどの前臨床試験において見られる一過的な腫瘍増殖阻止は、第Ｉ相臨床研究において見られる腫瘍の退行がないことに一致し、ＤＭＸＡＡが単一の薬剤として臨床的有用性を有する可能性がないことを示唆している。
カルボプラチン（パラプラチン（登録商標））は、白金が配位した癌化学療法剤である。カルボプラチンの化学名は、ジアミン［１，１−シクロブタンジカルボキシラト（２−）−０，０’］−，（ＳＰ−４−２）白金である。
シスプラチン（プラチノール（登録商標））は、種々の腫瘍種を治療するために使用される白金抗悪性腫瘍剤である。
ゲムシタビン（ジェムザール（登録商標））（ＨＣｌ）は、抗腫瘍作用を示すヌクレオチド類似体である代謝拮抗剤である。ゲムシタビンＨＣｌは２’−デオキシ−２’，２’−ジフルオロシチジン一塩酸塩（ｂ異性体）である。
５−フルオロウラシル（Ａｄｒｕｃｉｌ（登録商標））は注射用抗悪性腫瘍代謝拮抗剤である。その化学名は５−フルオロ−２，４−（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミヂンジオンである。
シクロホスファミド（シトキサン（登録商標））は、注射用凍結乾燥ケーキまたは経口使用錠剤として利用可能である。シクロホスファミドは、ナイトロジェンマスタードに化学的に関連のある合成抗悪性腫瘍剤である。シクロホスファミドの化学名は、２−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］テトラヒドロ−２Ｈ−１３，２−オキサザホスホリン−２−オキシド一水和物である。
ドキソルビシンＨＣｌ（アドリアマイシン（登録商標））は、Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ ｐｅｕｃｅｔｉｕｓ ｖａｒ． ｃａｅｓｉｕｓから単離された細胞毒性アントラサイクリン系抗生物質である。それは、化学名、（８Ｓ、１０Ｓ）−１０−［（３−アミノ−２，３，６−トリデオキシ−ａ−Ｌ−リキソ−ヘキソピラノシル）オキシ］−８−グリコリル−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６，８，１１−トリヒドロキシ−１−メトキシ−５，１２−ナフタセンジオン塩酸塩を持つ。
ビンクリスチン（オンコビン（登録商標）、ＶｉｎｃａｓａｒＰＦＳ（登録商標））、Ｖｉｎｃｒｅｘ（登録商標））はビンカアルカロイド抗悪性腫瘍剤である。
エトポシド（ベペシド（登録商標、これは、ＶＰ−１６としても一般に周知である）はトポイソメラーゼＩＩ阻害剤である。それはポドフィロトキシンの半合成誘導体であり、４’−デメチルエピポドフィロトキシン−９−［４，６−０（Ｒ）−エチリデン−（β）−Ｄ−グルコピラノシドである。エトポシドは経口または静脈内投与用として利用可能である。
イリノテカン（カンプト（登録商標）、カンプトサール（登録商標））はトポイソメラーゼＩ阻害剤である。それは、カンプトテシンの半合成誘導体である。化学名は、（Ｓ）−４，１１−ジエチル−３，４，１２，１４−テトラヒドロ−４−ヒドロキシ−３，１４−ジオキソ−１Ｈ−ピラノ［３’，４’：６，７］−インドリジノール［１，２−ｂ］キノリン−９−イル−［１，４’−ビピペリジン］−１’−カルボキシレート一塩酸塩三水和物である。
驚くべきことに、ＤＭＸＡＡと、白金化合物、ビンカアルカロイド、アルキル化剤、アントラサイクリン、トポイソメラーゼI阻害剤、代謝拮抗剤およびトポイソメラーゼII阻害剤、好ましくは、カルボプラチン、ゲムシタビン、シスプラチン、５−フルオロウラシル、シクロホスファミド、エトポシド、ビンクリスチン、ドキソルビシンおよびイリノテカンから選択される化合物とを同時投与または逐次投与により併用することによって抗腫瘍作用の増強が得られることが見出された。
従って、第１の態様において、本発明は、癌を治療する方法であって、治療を必要としているヒトを含む哺乳類に有効量のＤＭＸＡＡまたはその薬学的に許容可能な塩もしくはエステルを投与するステップと、白金化合物、ビンカアルカロイド、アルキル化剤、アントラサイクリン、トポイソメラーゼI阻害剤、代謝拮抗剤およびトポイソメラーゼII阻害剤から選択される有効量の化合物を同時または逐次的に投与するステップとを含む方法を提供する。
別の態様において、本発明は、癌を治療するための、白金化合物、ビンカアルカロイド、アルキル化剤、アントラサイクリン、トポイソメラーゼI阻害剤、代謝拮抗剤およびトポイソメラーゼII阻害剤から選択される化合物を同時または逐次投与するための医薬品を製造するためのＤＭＸＡＡまたはその薬学的に許容可能な塩もしくはエステルの使用を提供する。
さらに別の態様において、本発明は、癌を治療するための、ＤＭＸＡＡまたはその薬学的に許容可能な塩もしくはエステルと同時または逐次投与するための医薬品を製造するための白金化合物、ビンカアルカロイド、アルキル化剤、アントラサイクリン、トポイソメラーゼI阻害剤、代謝拮抗剤およびトポイソメラーゼII阻害剤から選択される化合物の使用を提供する。
さらに別の態様において、本発明は、ＤＭＸＡＡまたはその薬学的に許容可能な塩もしくはエステルと、白金化合物、ビンカアルカロイド、アルキル化剤、アントラサイクリン、トポイソメラーゼI阻害剤、代謝拮抗剤およびトポイソメラーゼII阻害剤から選択される化合物との組み合わせを提供する。
本発明のさらに別の態様によると、ＤＭＸＡＡまたはその薬学的に許容可能な塩もしくはエステルと、白金化合物、ビンカアルカロイド、アルキル化剤、アントラサイクリン、トポイソメラーゼI阻害剤、代謝拮抗剤およびトポイソメラーゼII阻害剤から選択される化合物を、別個に投与するために関連して含むキットが提供される。
好適な白金化合物の例は、シスプラチンおよびカルボプラチンである。
好適なビンカアルカロイドの例は、ビンクリスチンである。
好適なアルキル化剤の例は、シクロホスファミドである。
好適なアントラサイクリンはドキソルビシンである。
好適なトポイソメラーゼＩＩ阻害剤の例は、エトポシドである。
好適な代謝拮抗剤の例は、ゲムシタビンおよび５−フルオロウラシルである。
好適なトポイソメラーゼＩ阻害剤の例は、イリノテカンである。
従って、本発明において、白金化合物、ビンカアルカロイド、アルキル化剤、アントラサイクリン、トポイソメラーゼI阻害剤、代謝拮抗剤およびトポイソメラーゼII阻害剤から選択される化合物は、例えば、カルボプラチン、ゲムシタビン、シスプラチン、５−フルオロウラシル、シクロホスファミド、エトポシド、ビンクリスチン、ドキソルビシンおよびイリノテカンから選択される化合物であってもよい。
本発明の一実施態様において、白金化合物、ビンカアルカロイド、アルキル化剤、アントラサイクリン、トポイソメラーゼI阻害剤、代謝拮抗剤およびトポイソメラーゼII阻害剤から選択される化合物はカルボプラチン、ゲムシタビン、シスプラチン、５−フルオロウラシル、シクロホスファミド、エトポシド、ビンクリスチンおよびドキソルビシンから選択される化合物である。
本発明の別の実施態様において、白金化合物、ビンカアルカロイド、アルキル化剤、アントラサイクリン、トポイソメラーゼI阻害剤、代謝拮抗剤およびトポイソメラーゼII阻害剤から選択される化合物はカルボプラチン、ゲムシタビン、シスプラチン、シクロホスファミド、エトポシド、ビンクリスチンおよびイリノテカンから選択される化合物である。
本発明の別の実施態様において、白金化合物、ビンカアルカロイド、アルキル化剤、アントラサイクリン、トポイソメラーゼI阻害剤、代謝拮抗剤およびトポイソメラーゼII阻害剤から選択される化合物は、カルボプラチン、ゲムシタビン、シスプラチン、シクロホスファミド、エトポシドおよびビンクリスチンから選択される化合物である。
本発明の別の実施態様において、白金化合物、ビンカアルカロイド、アルキル化剤、アントラサイクリン、トポイソメラーゼI阻害剤、代謝拮抗剤およびトポイソメラーゼII阻害剤から選択される化合物は、ゲムシタビン、シスプラチン、５−フルオロウラシル、ドキソルビシンおよびイリノテカンから選択される化合物である。
本発明の別の実施態様において、白金化合物、ビンカアルカロイド、アルキル化剤、アントラサイクリン、トポイソメラーゼI阻害剤、代謝拮抗剤およびトポイソメラーゼII阻害剤から選択される化合物はゲムシタビン、シスプラチンおよびイリノテカンから選択される化合物である。
本発明の別の実施態様において、白金化合物、ビンカアルカロイド、アルキル化剤、アントラサイクリン、トポイソメラーゼI阻害剤、代謝拮抗剤およびトポイソメラーゼII阻害剤から選択される化合物はゲムシタビン、シスプラチン、５−フルオロウラシルおよびドキソルビシンから選択される化合物である。
本発明の別の実施態様において、抗体が存在しない場合に、ＤＭＸＡＡは使用されるかもしくは存在し、またはＤＭＸＡＡおよび白金化合物、ビンカアルカロイド、アルキル化剤、アントラサイクリン、トポイソメラーゼI阻害剤、代謝拮抗剤およびトポイソメラーゼII阻害剤から選択される化合物は使用されるかまたは存在する。
本発明の別の実施態様において、白金化合物、ビンカアルカロイド、アルキル化剤、アントラサイクリン、トポイソメラーゼI阻害剤、代謝拮抗剤およびトポイソメラーゼII阻害剤から選択される化合物が５−フルオロウラシルまたはドキソルビシンである場合、抗体が存在しない場合に、ＤＭＸＡＡは使用されるかもしくは存在し、またはＤＭＸＡＡおよび白金化合物、ビンカアルカロイド、アルキル化剤、アントラサイクリン、トポイソメラーゼI阻害剤、代謝拮抗剤およびトポイソメラーゼII阻害剤から選択される化合物は使用されるかまたは存在する。
ＤＭＸＡＡまたはその薬学的に許容可能な塩もしくはエステルと、白金化合物、ビンカアルカロイド、アルキル化剤、アントラサイクリン、トポイソメラーゼI阻害剤、代謝拮抗剤およびトポイソメラーゼII阻害剤から選択される化合物は、同時投与または逐次投与されてもよい。好ましくは、ＤＭＸＡＡまたはその薬学的に許容可能な塩もしくはエステルと、白金化合物、ビンカアルカロイド、アルキル化剤、アントラサイクリン、トポイソメラーゼI阻害剤、代謝拮抗剤およびトポイソメラーゼII阻害剤から選択される化合物は同時投与される。
好ましくは、ＤＭＸＡＡまたはその薬学的に許容可能な塩もしくはエステルと、白金化合物、ビンカアルカロイド、アルキル化剤、アントラサイクリン、トポイソメラーゼI阻害剤、代謝拮抗剤およびトポイソメラーゼII阻害剤から選択される化合物とが増強作用を示す比率で存在する。
「増強作用を示す比率」という用語は、本明細書において、ＤＭＸＡＡまたはその薬学的に許容可能な塩もしくはエステルと、白金化合物、ビンカアルカロイド、アルキル化剤、アントラサイクリン、トポイソメラーゼI阻害剤、代謝拮抗剤およびトポイソメラーゼII阻害剤から選択される化合物は、組み合わせの抗腫瘍作用が、ＤＭＸＡＡ単独の抗腫瘍作用または白金化合物、ビンカアルカロイド、アルキル化剤、アントラサイクリン、トポイソメラーゼI阻害剤、代謝拮抗剤およびトポイソメラーゼII阻害剤から選択される化合物単独の抗腫瘍作用または個々の成分の作用に基づいて組み合わせについて予測される付加的な作用の抗腫瘍作用より大きくなるような比率で存在することを示すために使用される。従って、個々の成分は、増強作用を示す比率で存在する場合には、組み合わせにおいて相乗的に作用する。
ＤＭＸＡＡと、代謝拮抗剤、例えば、ゲムシタビンおよび５−フルオロウラシルの、癌を治療するための使用が成功する可能性がある増強作用を示す比率は、ＤＭＸＡＡ：代謝拮抗剤が１：１０００〜１：２の範囲である。好適には、増強作用を示す比率は、１：７５〜１：５の範囲である。さらに別の増強作用を示す比率は、１：５０〜１：１０の範囲である。好ましい増強作用を示す比率は、１：３０〜１：１５の範囲であり、さらに好ましくは、ＤＭＸＡＡ：代謝拮抗剤１：２５〜１：２０の範囲である。
ＤＭＸＡＡと白金化合物、例えば、カルボプラチンまたはシスプラチンの、癌を治療するための使用が成功する可能性がある増強作用を示す比率は、２０：１〜１：２０の範囲である。例えば、カルボプラチンの場合では、癌を治療するための使用が成功する可能性がある増強作用を示す比率は、ＤＭＸＡＡ：カルボプラチンが、１：２０〜１：１の範囲である。好適には、カルボプラチンの場合では、増強作用を示す比率は、１：１６〜１：２の範囲である。カルボプラチンの場合のさらに別の増強作用を示す比率は、１：１０〜１：２の範囲である。カルボプラチンの場合の好ましい増強作用を示す比率は、１：８〜１：３の範囲であり、さらに好ましくは、ＤＭＸＡＡ：カルボプラチンが、１：６〜１：４の範囲である。同様に、シスプラチンの場合には、癌を治療するための使用が成功する可能性がある増強作用を示す比率は、ＤＭＸＡＡ：シスプラチンが、２０：１〜１：１の範囲である。好適には、シスプラチンの場合には、増強作用を示す比率は、１０：１〜１：１の範囲である。シスプラチンの場合のさらに別の増強作用を示す比率は、８：１〜１：１の範囲である。シスプラチンの場合の好ましい増強作用を示す比率は、６：１〜２：１の範囲であり、さらに好ましくはＤＭＸＡＡ：シスプラチンが、４：１〜２：１の範囲である。
ＤＭＸＡＡとアルキル化剤、例えば、シクロホスファミドの、癌を治療するための使用が成功する可能性がある増強作用を示す比率は、ＤＭＸＡＡ：アルキル化剤が、１：１００〜１：２の範囲である。好適には、増強作用を示す比率は、１：５０〜１：５の範囲である。さらに別の増強作用を示す比率は、１：３０〜１：５の範囲である。好ましい増強作用を示す比率は、１：２０〜１：８の範囲であり、さらに好ましくはＤＭＸＡＡ：アルキル化剤が、１：１６〜１：１２の範囲である。
ＤＭＸＡＡとトポイソメラーゼＩＩ阻害剤、例えば、エトポシドの、癌を治療するための使用が成功する可能性がある増強作用を示す比率は、ＤＭＸＡＡ：トポイソメラーゼＩＩ阻害剤が、１０：１〜１：１０の範囲である。好適には、増強作用を示す比率は、５：１〜１：５の範囲である。さらに別の増強作用を示す比率は、５：１〜１：３の範囲である。好ましい増強作用を示す比率は、３：１〜１：２の範囲であり、さらに好ましくは、ＤＭＸＡＡ：トポイソメラーゼＩＩ阻害剤が、２：１〜１：２の範囲である。
ＤＭＸＡＡとビンカアルカロイド、例えば、ビンクリスチンの、癌を治療するための使用が成功する可能性がある増強作用を示す比率は、ＤＭＸＡＡ：ビンカアルカロイドが、２００：１〜５：１の範囲である。好適には増強作用を示す比率は、１５０：１〜１０：１の範囲である。さらに別の増強作用を示す比率は、１００：１〜４０：１の範囲である。好ましい増強作用を示す比率は、１００：１〜６０：１の範囲であり、さらに好ましくはＤＭＸＡＡ：ビンカアルカロイドが、９０：１〜７０：１の範囲である。
ＤＭＸＡＡとアントラサイクリン、例えば、ドキソルビシンの、癌を治療するための使用が成功する可能性がある増強作用を示す比率は、ＤＭＸＡＡ：アントラサイクリンが、５０：１〜１：１の範囲である。好適には、増強作用を示す比率は、２５：１〜１：１の範囲である。さらに別の増強作用を示す比率は、１６：１〜２：１の範囲である。好ましい増強作用を示す比率は、８：１〜２：１の範囲であり、さらに好ましくは、ＤＭＸＡＡ：アントラサイクリンが、６：１〜４：１の範囲である。
好ましくは、ＤＭＸＡＡの製薬学的に許容されうる塩はナトリウム塩である。
一実施態様において、白金化合物、ビンカアルカロイド、アルキル化剤、アントラサイクリン、トポイソメラーゼI阻害剤、代謝拮抗剤およびトポイソメラーゼII阻害剤から選択される化合物はカルボプラチンである。
一実施態様において、白金化合物、ビンカアルカロイド、アルキル化剤、アントラサイクリン、トポイソメラーゼI阻害剤、代謝拮抗剤およびトポイソメラーゼII阻害剤から選択される化合物はゲムシタビンである。
一実施態様において、白金化合物、ビンカアルカロイド、アルキル化剤、アントラサイクリン、トポイソメラーゼI阻害剤、代謝拮抗剤およびトポイソメラーゼII阻害剤から選択される化合物はシスプラチンである。
一実施態様において、白金化合物、ビンカアルカロイド、アルキル化剤、アントラサイクリン、トポイソメラーゼI阻害剤、代謝拮抗剤およびトポイソメラーゼII阻害剤から選択される化合物は５−フルオロウラシルである。
一実施態様において、白金化合物、ビンカアルカロイド、アルキル化剤、アントラサイクリン、トポイソメラーゼI阻害剤、代謝拮抗剤およびトポイソメラーゼII阻害剤から選択される化合物はシクロホスファミドである。
一実施態様において、白金化合物、ビンカアルカロイド、アルキル化剤、アントラサイクリン、トポイソメラーゼI阻害剤、代謝拮抗剤およびトポイソメラーゼII阻害剤から選択される化合物はエトポシドである。
一実施態様において、白金化合物、ビンカアルカロイド、アルキル化剤、アントラサイクリン、トポイソメラーゼI阻害剤、代謝拮抗剤およびトポイソメラーゼII阻害剤から選択される化合物はビンクリスチンである。
一実施態様において、白金化合物、ビンカアルカロイド、アルキル化剤、アントラサイクリン、トポイソメラーゼI阻害剤、代謝拮抗剤およびトポイソメラーゼII阻害剤から選択される化合物はドキソルビシンである。
一実施態様において、白金化合物、ビンカアルカロイド、アルキル化剤、アントラサイクリン、トポイソメラーゼI阻害剤、代謝拮抗剤およびトポイソメラーゼII阻害剤から選択される化合物はイリノテカンである。
抗癌剤として有効であるのに必要とされる、ＤＭＸＡＡまたはその薬学的に許容可能な塩もしくはエステルと、白金化合物、ビンカアルカロイド、アルキル化剤、アントラサイクリン、トポイソメラーゼI阻害剤、代謝拮抗剤およびトポイソメラーゼII阻害剤から選択される化合物との組み合わせの量は当然のことながら異なり、最終的には医療担当者の判断による。考慮される因子には、投与経路および製剤の性質、哺乳類の体重、年齢および全身の状態並びに治療対象の疾患の性質および重傷度が挙げられる。
癌を治療するために、ＤＭＸＡＡまたはその薬学的に許容可能な塩もしくはエステルを、白金化合物、ビンカアルカロイド、アルキル化剤、アントラサイクリン、トポイソメラーゼI阻害剤、代謝拮抗剤およびトポイソメラーゼII阻害剤から選択される化合物とともにヒトに同時投与または逐次投与するのに好適な有効量は、例えば、５００〜４９００ｍｇ／ｍ２の範囲である。例えば、６００〜４９００ｍｇ／ｍ２の範囲であり、好適には６００〜３１００ｍｇ／ｍ２の範囲であり、さらに好適には１０００〜２５００ｍｇ／ｍ２の範囲であり、特に１１００〜１５００ｍｇ／ｍ２の範囲である。または、ＤＭＸＡＡまたはその薬学的に許容可能な塩もしくはエステルの量は、例えば、２５００〜４０００ｍｇ／ｍ２の範囲であってもよく、好適には１２００〜３５００ｍｇ／ｍ２の範囲であってもよく、さらに好適には２０００〜３０００ｍｇ／ｍ２の範囲であってもよく、よりさらに好適には１２００〜２５００ｍｇ／ｍ２の範囲であってもよく、特に２５００〜３５００ｍｇ／ｍ２の範囲であってもよく、さらに特に２２５０〜２７５０ｍｇ／ｍ２の範囲であってもよい。好ましくは、ＤＭＸＡＡまたはその薬学的に許容可能な塩もしくはエステルは１週間ごとまたは３週間ごとに１回静脈内投与される。
癌を治療するために、ＤＭＸＡＡまたはその薬学的に許容可能な塩もしくはエステルとともにヒトに同時投与または逐次投与するための白金化合物、例えば、カルボプラチンまたはシスプラチンの好適な有効量は、例えば、１０〜５００ｍｇ／ｍ２の範囲である。
カルボプラチンの場合、癌を治療するためにＤＭＸＡＡまたはその薬学的に許容可能な塩もしくはエステルとともにヒトに同時投与または逐次投与するための好適な有効量は、例えば、１００〜５００ｍｇ／ｍ２の範囲である。例えば、１００〜３００ｍｇ／ｍ２の範囲であり、好適には２５０〜４００ｍｇ／ｍ２の範囲であり、さらに好適には１５０〜３５０ｍｇ／ｍ２の範囲であり、特に１５０〜２５０ｍｇ／ｍ２の範囲であり、さらに特に１７５〜２２５ｍｇ／ｍ２の範囲である。
同様に、シスプラチンの場合、癌を治療するためにＤＭＸＡＡまたはその薬学的に許容可能な塩もしくはエステルとともにヒトに同時投与または逐次投与するための好適な有効量は、例えば、１０〜２００ｍｇ／ｍ２の範囲である。例えば、２０〜１５０ｍｇ／ｍ２の範囲であり、好適には３０〜１２０ｍｇ／ｍ２の範囲であり、さらに好適には４０〜１００ｍｇ／ｍ２の範囲であり、特に４０〜８０ｍｇ／ｍ２の範囲であり、さらに特に６０〜１００ｍｇ／ｍ２の範囲であり、好ましくは７５〜１００ｍｇ／ｍ２の範囲である。
好ましくは、白金化合物、例えば、カルボプラチンまたはシスプラチンは、４週間ごとに１回静脈内投与される。
癌を治療するためにＤＭＸＡＡまたはその薬学的に許容可能な塩もしくはエステルとともにヒトに同時投与または逐次投与するための代謝拮抗剤、例えば、ゲムシタビンまたは５−フルオロウラシルの好適な有効量は、例えば、４００〜２０００ｍｇ／ｍ２の範囲である。例えば、５００〜１５００ｍｇ／ｍ２の範囲であり、好適には６００〜１２００ｍｇ／ｍ２の範囲であり、さらに好適には６００〜１０００ｍｇ／ｍ２の範囲であり、特に８００〜１２００ｍｇ／ｍ２の範囲ｍｇ／ｍ２の範囲であり、さらに特に８００〜１０００ｍｇ／ｍ２の範囲であり、好ましくは７５０〜９８０ｍｇ／ｍ２の範囲であり、さらに好ましくは７５０〜９６５ｍｇ／ｍ２の範囲である。
癌を治療するためにＤＭＸＡＡまたはその薬学的に許容可能な塩もしくはエステルとともにヒトに同時投与または逐次投与するための代謝拮抗剤、例えば、ゲムシタビンまたは５−フルオロウラシルの好適な有効量は、例えば、２〜２０ｍｇ／ｋｇの範囲である。例えば、２〜１５ｍｇ／ｋｇの範囲であり、好適には２〜８ｍｇ／ｋｇの範囲であり、さらに好適には６〜１２ｍｇ／ｋｇの範囲であり、特に４〜１０ｍｇ／ｋｇの範囲であり、好ましくは４〜６ｍｇ／ｋｇの範囲である。
好ましくは、ゲムシタビンは毎週１回静脈内投与され、好ましくは、５−フルオロウラシル約２週間にわたって隔日投与される。
癌を治療するためにＤＭＸＡＡまたはその薬学的に許容可能な塩もしくはエステルとともにヒトに同時投与または逐次投与するためのアルキル化剤、例えば、シクロホスファミドの好適な有効量は、例えば、１００〜１０００ｍｇ／ｍ２の範囲である。例えば、２００〜８００ｍｇ／ｍ２の範囲であり、好適には２００〜５００ｍｇ／ｍ２の範囲であり、さらに好適には３５０〜７００ｍｇ／ｍ２の範囲であり、特に４５０〜６５０ｍｇ／ｍ２の範囲であり、さらに特に５００〜６００ｍｇ／ｍ２の範囲であり、好ましくは５５０〜６５０ｍｇ／ｍ２の範囲である。
好ましくは、アルキル化剤、例えば、シクロホスファミドは４週間ごとに１回静脈内投与される。
癌を治療するためにＤＭＸＡＡまたはその薬学的に許容可能な塩もしくはエステルとともにヒトに同時投与または逐次投与するためのトポイソメラーゼＩＩ阻害剤、例えば、エトポシドの好適な有効量は、例えば、５〜１５０ｍｇ／ｍ２の範囲である。例えば、５〜１２０ｍｇ／ｍ２の範囲であり、好適には１０〜１００ｍｇ／ｍ２の範囲であり、さらに好適には１５〜５０ｍｇ／ｍ２の範囲であり、特に６０〜１２０ｍｇ／ｍ２の範囲であり、さらに特に３５〜７５ｍｇ／ｍ２の範囲であり、好ましくは３０〜６０ｍｇ／ｍ２の範囲である。
好ましくは、トポイソメラーゼＩＩ阻害剤は、例えば、４〜７日間毎日静脈内投与される。
癌を治療するためにＤＭＸＡＡまたはその薬学的に許容可能な塩もしくはエステルとともにヒトに同時投与または逐次投与するためのビンカアルカロイド、例えば、ビンクリスチンの好適な有効量は、例えば、０．１〜２．０ｍｇ／ｍ２の範囲である。例えば、０．１２５〜１．７５ｍｇ／ｍ２の範囲であり、好適には０．１５〜１．５ｍｇ／ｍ２の範囲であり、さらに好適には０．２〜１．４ｍｇ／ｍ２の範囲であり、特に０．６〜１．４ｍｇ／ｍ２の範囲であり、さらに特に０．８〜１．４ｍｇ／ｍ２の範囲であり、好ましくは０．５〜１．０ｍｇ／ｍ２の範囲である。
好ましくは、ビンカアルカロイド、例えば、ビンクリスチンは毎週１回静脈内投与される。
癌を治療するためにＤＭＸＡＡまたはその薬学的に許容可能な塩もしくはエステルとともにヒトに同時投与または逐次投与するためのアントラサイクリン、例えば、ドキソルビシンの好適な有効量は、例えば、５〜１００ｍｇ／ｍ２の範囲である。例えば、１０〜８０ｍｇ／ｍ２の範囲であり、好適には２０〜６０ｍｇ／ｍ２の範囲であり、さらに好適には４０〜７５ｍｇ／ｍ２の範囲であり、特に２０〜５０ｍｇ／ｍ２の範囲であり、さらに特に１５〜３５ｍｇ／ｍ２の範囲であり、好ましくは４０〜６０ｍｇ／ｍ２の範囲である。
好ましくは、アントラサイクリン、例えば、ドキソルビシンは３〜４週間ごとに１回静脈内投与される。
ＤＭＸＡＡまたはその薬学的に許容可能な塩もしくはエステルと、白金化合物、ビンカアルカロイド、アルキル化剤、アントラサイクリン、トポイソメラーゼI阻害剤、代謝拮抗剤およびトポイソメラーゼII阻害剤から選択される化合物は任意の好適な形態で投与されうる。しかし、本発明により使用するためには、ＤＭＸＡＡまたはその薬学的に許容可能な塩もしくはエステルと白金化合物、ビンカアルカロイド、アルキル化剤、アントラサイクリン、トポイソメラーゼI阻害剤、代謝拮抗剤およびトポイソメラーゼII阻害剤から選択される化合物との組み合わせは、好ましくは、医薬製剤として提供される。
医薬製剤は、作用成分（すなわち、ＤＭＸＡＡまたはその薬学的に許容可能な塩もしくはエステルと、白金化合物、ビンカアルカロイド、アルキル化剤、アントラサイクリン、トポイソメラーゼI阻害剤、代謝拮抗剤およびトポイソメラーゼII阻害剤から選択される化合物との組み合わせ）、１つ以上の薬学的に許容可能な担体、必要に応じて他の治療用および／または予防用成分を含む。担体は、製剤の他の成分と適合性であり、レシピエントに有害でないという意味において許容可能でなければならない。
従って、本発明は、ＤＭＸＡＡまたはその薬学的に許容可能な塩もしくはエステルと、白金化合物、ビンカアルカロイド、アルキル化剤、アントラサイクリン、トポイソメラーゼI阻害剤、代謝拮抗剤およびトポイソメラーゼII阻害剤から選択される化合物との組み合わせを、１つ以上の薬学的に許容可能な担体と関連して含む医薬製剤を提供する。
本発明は、ＤＭＸＡＡまたはその薬学的に許容可能な塩もしくはエステルと、白金化合物、ビンカアルカロイド、アルキル化剤、アントラサイクリン、トポイソメラーゼI阻害剤、代謝拮抗剤およびトポイソメラーゼII阻害剤から選択される化合物との組み合わせに１つ以上の薬学的に許容可能な担体を関連させるステップを含む、医薬製剤を調製する方法をさらに提供する。
医薬製剤は、経口、局所（皮膚、口腔内および舌下を含む）、経直腸および非経口（皮下、皮内、筋肉内および静脈内を含む）投与並びに経鼻胃管による投与に好適なものを含む。製剤は、適当な場合には、別個の投与単位で都合よく提供されてもよく、薬学分野において既知の方法のいずれかによって調製されうる。方法は全て、作用成分に薬学的に許容可能な担体、例えば、液体担体または細分割された固形担体または両者と関連させるステップと、必要な場合には、生成物を望ましい剤形に形成するステップとを含む。
好ましくは、医薬製剤は非経口投与用に適合され、最も好ましくは静脈内投与用に適用される。例えば、化合物は、当技術分野において既知の各化合物用の製剤を使用して静脈内に投与することができる。
担体が固形である経口投与に好適な医薬製剤は、最も好ましくは、各々が所定の量の作用成分を含有するボーラス、カプセルまたは錠剤などの単位用量製剤として提供される。錠剤は、必要に応じて１つ以上の補助成分と共に圧縮または成形することによって製造することができる。圧縮錠剤は、必要に応じて結合剤、潤滑剤、不活性な希釈剤、潤滑剤、界面活性剤または分散剤と混合した粉末または顆粒などの自由流動形態の作用化合物を好適な機械で圧縮することによって製造することができる。成形錠剤は、不活性な液体希釈剤を成形することによって製造することができる。錠剤は、必要に応じて、コーティングされてもよく、コーティングしない場合には、必要に応じて、分割してもよい。カプセルは、作用成分単独または１つ以上の補助成分をカプセルシェルに充填し、次いでそれらを通常の方法で密封することによって製造することができる。カシェ剤はカプセルに類似しており、作用成分および任意の補助成分がライスペーパー外皮内に密封されている。ＤＭＸＡＡまたはその薬学的に許容可能な塩もしくはエステルと、白金化合物、ビンカアルカロイド、アルキル化剤、アントラサイクリン、トポイソメラーゼI阻害剤、代謝拮抗剤およびトポイソメラーゼII阻害剤から選択される化合物との組み合わせは、別個の顆粒として製剤化されてもよく、例えば、投与前に水に懸濁してもまたは食物に振りかけてもよい。顆粒は、例えば、小袋に包装されてもよい。担体が液体である経口投与に好適な製剤は、水性液体もしくは非水性液体の溶液もしくは懸濁液または水中油型エマルジョンとして提供することができる。
経口投与用の製剤は、作用成分が適当な放出制御マトリックスで製剤化されているまたは好適な放出制御フィルムでコーティングされている徐放性剤形、例えば、錠剤を含む。このような製剤は、予防的な使用に特に都合が良い場合がある。
作用成分はまた、経鼻胃管を介した投与に好適な溶液または懸濁液として製剤化することもできる。
担体が固形である直腸投与に好適な医薬製剤は、最も好ましくは、単位用量の坐剤として提供される。好適な担体には、カカオ脂および当技術上通常使用される他の材料が挙げられる。坐剤は、活性な組み合わせに軟化または融解した担体を混合し、次に冷却し、成形することによって好適に製造することができる。
非経口投与に好適な医薬製剤は、活性な組み合わせの水性または油性基剤の滅菌溶液または懸濁液を含む。注射用製剤は１回大量注射または持続注入用に適合させることができる。このような製剤は、便利なことに、製剤の導入時から使用時まで密封されている単位用量または多数回用量容器で提供される。または、作用成分は、使用時に発熱物質を含有しない滅菌水などの好適な基剤で構成される粉末形態であってもよい。
医薬製剤は、例えば、リポソーム製剤の形態であってもよい。
ＤＭＸＡＡまたはその薬学的に許容可能な塩もしくはエステルと、白金化合物、ビンカアルカロイド、アルキル化剤、アントラサイクリン、トポイソメラーゼI阻害剤、代謝拮抗剤およびトポイソメラーゼII阻害剤から選択される化合物との組み合わせは、筋肉内注射または例えば、皮下もしくは筋肉内への埋め込みによって投与することができる長時間作用型の持続製剤として製剤化することもできる。持続製剤は、例えば、好適なポリマーもしくは疎水性材料またはイオン交換樹脂を含んでもよい。このような長時間作用型の製剤は、予防的な使用に特に便利である。
上記の担体成分以外に、上記の種々の投与経路用の医薬製剤は、適宜、希釈剤、緩衝剤、矯味矯臭剤、結合剤、界面活性剤、増粘剤、潤滑剤、保存剤（抗酸化剤を含む）等および製剤を、目的のレシピエントの血液と等張にする目的で加える物質などの追加の担体成分を１つ以上含むことができることが理解されるべきである。
ＤＭＸＡＡは、引用することにより本明細書の一部をなすものとする、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ３４（１）：２１７−２２、１９９１年１月に記載されている方法により製造することができる。
白金化合物、ビンカアルカロイド、アルキル化剤、アントラサイクリン、トポイソメラーゼI阻害剤、代謝拮抗剤およびトポイソメラーゼII阻害剤、例えば、カルボプラチン、ゲムシタビン、シスプラチン、５−フルオロウラシル、シクロホスファミド、エトポシド、ビンクリスチン、ドキソルビシンおよびイリノテカンは既知の化合物であり、当業者に既知の方法によって製造することができる。
本発明は、上記の好適で好ましい群の組み合わせ全てを含むことが理解されるべきである。
本発明により治療することができる癌には、充実性腫瘍、例えば、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、乳癌、膵臓癌、卵巣癌、結腸直腸癌、前立腺癌および胃癌が挙げられるが、これらに限定されない。
化学療法剤単独（ｉ．ｐ．）（○）または薬剤とＤＭＸＡＡ（８０μｍｏｌ／ｋｇ）の同時投与（●）でマウスを治療した後のＭＤＡＨ−Ｍｃａ−４腫瘍の増殖遅延を例示する。値は、６〜８匹のマウスからなる群の平均±ｓｅｍであり、数を括弧内に示す死亡数（ｄ）または治癒数（ｃ）を無視する。*および**は、対応する対照と比較した増殖遅延の有意さについて、それぞれｐ＜０．０５および＜０．０１を示す（±ＤＭＸＡＡ）。 左側のパネル：カルボプラチン単独（３１６μｍｏｌ／ｋｇ）の投与（●）またはＤＭＸＡＡ（８０μｍｏｌ／ｋｇ）（○）との同時投与後の遊離白金の血漿中濃度である。右側のパネル：カルボプラチン単独（３１６μｍｏｌ／ｋｇ）の投与（●）またはＤＭＸＡＡ（８０μｍｏｌ／ｋｇ）（○）との同時投与後の総白金の腫瘍内濃度である。
本発明は、ここで、以下の実施例によって例示されるが、限定する意図のものではない。
［材料と方法］
化合物：
Ａｕｋｌａｎｄ Ｃａｎｃｅｒ Ｓｏｃｉｅｔｙ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｃｅｎｔｒｅで合成したＤＭＸＡＡの原液は、リン酸緩衝生理食塩液中で調製し、遮光して、凍結保存した。シスプラチン（Ｓｉｇｍａ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．，ミズーリ州セントルイス）は０．９％生理食塩液に溶解した。カルボプラチンおよび５−フルオロウラシル（Ｂｒｉｓｔｏｌ Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ、Ｓｅｒｍｏｎｉｔａ、イタリア）並びにシクロホスファミド（Ｍｅａｄ Ｊｏｈｎｓｏｎ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ、ニュージャージー州プリンストン）の原液は滅菌水で稀釈した。ドキソルビシン（Ｆａｒｍｉｔａｌｉａ Ｃａｒｌｏ Ｅｒｂａ Ｐｔｙ Ｌｔｄ，クレイトンノース、オーストラリア）、エトポシドおよびビンクリスチン（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ、Ｓｅｒｍｏｎｉｔａ、イタリア）は、０．９％の生理食塩液を使用して稀釈した。全ての化合物は、０．０１ｍｌ／体重１ｇの量を腹腔内注射によってマウスに投与した。
動物と腫瘍：
マウス乳癌ＭＤＡＨ−Ｍｃａ−４腫瘍は、第６移植世代で液体窒素中で保存したストックから増殖させた。腫瘍（使用時には第８移植世代）は２０μｌの細胞懸濁液（７ｍｇの濃縮細胞）から増殖させ、雌Ｃ３Ｈ／ＨｅＮマウス（処理時２２〜２５ｇ）の右腓腹筋に筋肉内接種した。マウスは、腫瘍＋脚の径が１０〜１１ｍｍ（０．５〜０．７ｇの腫瘍）に達したとき開始した治療群に無作為に割り付けた。
宿主毒性および抗腫瘍作用：
予測したＭＴＤ（パイロット実験または文献から推定した最大耐用量）まで１．３３倍ずつ増加した容量範囲の化学療法剤でマウスを治療した。毒性は、治療の４日後に測定した死亡率および体重低下として評価した。瀕死状態の動物は実験を終了にし、分析では薬剤による死亡として処理した。腫瘍を有する脚の径は、治療後週３回測定した。抗腫瘍作用は、治療群および対照群について１３ｍｍ（１．５ｇの腫瘍）のエンドポイントに達する時間の差として規定される腫瘍増殖遅延から評価した。治療の１２０日後に動物に明らかな腫瘍が認められない場合には、応答は治癒と分類した。腫瘍増殖阻止の統計学的有意さは、治療群間の差のｐ−値を評価するためのダネット検定を用いた、Ｗｉｎｄｏｗｓ（登録商標）用ＳＡＳを使用したＡＮＯＶＡによって試験した。治癒（治療後１２０日を越えても腫瘍が認められない）の実質的な数を用いた実験では、統計学的有意さはＷｉｎｄｏｗｓ（登録商標）用のＳＡＳを使用したクラスカル・ワリスノンパラメトリック分散分析によって試験し、治療群と対照群の差は、Ｓｉｇｍａｓｔａｔ ｖ２．０を使用したＤｕｎｎ’ｓ検定によって試験した。用量−応答曲線の勾配および標準誤差は、Ｓｉｇｍａｓｔａｔを使用した直線回帰によって求め、ＤＭＦ（用量調節因子）はＤＭＸＡＡを併用した場合の勾配／ＤＭＸＡＡを併用しない場合の勾配として算出した。
腫瘍血流阻止：
腫瘍血流は、薬物治療から種々の経過時間に静脈内投与した蛍光潅流マーカーＨｏｅｃｈｓｔ ３３３４２（８ｍｇ／ｍｌの生理食塩液溶液）を使用して評価した。マウスを２分後に犠牲にし、凍結切片（１４μｍ）を各腫瘍の遠位、中心および近位領域から調製した。ＵＶ−１Ａフィルターブロック（励起３６５ｎｍ、バリアフィルター４００ｎｍおよびダイクロイックミラー４００ｎｍ）を使用したＮｉｋｏｎ落射蛍光顕微鏡を用いて１０倍で切片を調査した。染色点のスコアリングのために８１スクエア（１００×１００μｍ）のグリッドを使用した。周辺領域と（潅流が十分でない）中心領域の偏りを回避するために、各切片の全領域をスコアリングした。正常な組織は除外したが、壊死領域は対象とした。スチューデントのｔ−検定（Ｓｉｇｍａ Ｓｔａｔ、バージョン−２．０、Ｊａｎｄｅｌ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ｌｉｍｉｔｅｄ）を使用して群間の差を有意さについて処理した。
薬物動態：
ＭＤＡＨ−Ｍｃａ−４腫瘍（０．５〜０．７ｇ）を有する雌Ｃ３Ｈ／ＨｅＮマウスにカルボプラチン（３１６μｍｏｌ／ｋｇ）、ＤＭＸＡＡ（８０μｍｏｌ／ｋｇ）を腹腔内に注射するか、または同じ用量のカルボプラチンおよびＤＭＸＡＡを同時に投与した。種々の経過時に、麻酔したマウスの後眼窩静脈叢からヘパリン処理した試験管に採血し、遠心分離によって血漿を分離した。腫瘍を速やかに切開し、−８０℃で凍結した。２〜５匹のマウスからなる群を各経過時点に使用した。
白金のＩＣＰ−ＭＳ（誘導結合型プラズマ−質量分析）分析：
血漿および腫瘍中の白金濃度は以下の以前に報告されたＩＣＰ−ＭＳ方法を使用して測定した。腫瘍は重量を測定し、７０％の硝酸（Ｒｉｅｄｅｌ−ｄｅ−Ｈａｅｎ、Ｓｅｅｌｚｅ、ドイツ）の１ｍｌを含有する１５ｍｌのスクリューキャップ付き試験管に入れ、室温において終夜放置した。翌日、ドラフトチャンバにおいた、砂を入れた電気式フライパン中で９０℃において２時間腫瘍を消化した。冷却後、溶解化した腫瘍組織を、Ｍｉｌｌｉ−Ｑ水を使用して１０ｍｌの容量フラスコで容量を合わせ、ＩＣＰ−ＭＳに導入した。血漿は、血漿タンパク質をメタノール沈殿させることによって分析用に調製した。血漿を等容量の氷冷メタノールに添加し、混合して、−２０℃において１８時間放置した。試料を遠心分離し、少量の上清を０．１％の硝酸で稀釈（１：４０）してから、ＩＣＰ−ＭＳに導入した。
ＩＣＰ−ＭＳシステムは、ニッケルサンプリングコーン付きＨｅｗｌｅｔｔ Ｐａｃｋａｒｄ ＨＰ ４５００ ＩＣＰ−ＭＳ、Ｂａｂｉｎｇｔｏｎ（ｖ型溝）ネブライザーおよび２℃に維持されたＳｃｏｔｔダブルパススプレーチャンバーを備えた。白金は、滞留時間１００ｍｓおよび反復時間（ｒｅｐｌｉｃａｔｅ ｔｉｍｅ）６０００ｍｓで１９５ａｍｕで読んだ。検量線は広い範囲（０．５〜５０００ｎｇ／ｍｌ）にわたって直線（ｒ２＞０．９８）であった。アッセイ内およびアッセイ間変動並びに回収率は許容限界内であった。定量限界は、血漿１ｍｌあたり１２．５ｐｇの白金であり、腫瘍組織１ｇあたり１０ｎｇの白金であった。
ＤＭＸＡＡのＨＰＬＣ分析：
血漿中のＤＭＸＡＡ濃度は、以下のように測定した。少量の血漿（５０μｌ）を１ｍｌの氷冷したアセトニトリル：メタノール（３：１ｖ／ｖ）で処理し、遠心分離し、得られた上清を、Ｓｐｅｅｄ−Ｖａｃ溶媒濃縮器（Ｓａｖａｎｔ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ，ニューヨーク）を使用して留去した。残渣を１０ｍＭの酢酸アンモニウム緩衝液（ｐＨ５）の２００μｌに溶解し、２５μｌを、ダイオードアレイ検出器（２７８ｎｍ）および蛍光検出器を備えたＨＰ１１００システムを使用したＨＰＬＣで分析した。使用したカラムは、３．２ｍｍ×１５０ｍｍ Ｃ８ ５μｍカラム（Ａｌｌｔｉｍａ Ａｓｓｏｃｉａｔｅｓ Ｉｎｃ．イリノイ州デアフィールド）で、流速は０．７ｍｌ／分であり、移動相は１６％アセトニトリル（ｖ／ｖ）の１０ｍＭ酢酸アンモニウム緩衝液（ｐＨ５）であった。ＤＭＸＡＡの保持時間は７．３分であった。対照血漿の上昇は、０．１〜１００μＭにおけるアッセイの直線性（ｒ２＝０．９９９）を示した。アッセイ内およびアッセイ間精度および正確さにより、変動係数は＜７％であり、平均回収率は７０％であった。蛍光による検出感度の下限（シグナル：ノイズ比は３）は０．１μＭであった。
薬物動態モデル化：
薬物動態データのモデル化は、ＭｏｄｅｌＭａｋｅｒバージョン４．０（Ｃｈｅｒｗｌｌ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ｌｉｍｉｔｅｄ，Ｔｈｅ Ｍａｇｄａｌｅｎ Ｃｅｎｔｅｒ，Ｏｘｆｏｒｄ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｐａｒｋ，Ｏｘｆｏｒｄ ＯＸ４ ４ＧＡ，英国）を使用して実施した。以下の薬物動態パラメーターを使用した。Ｋａｂｓは中心コンパートメント内の１次吸収速度定数、Ｃｌは全身クリアランス、Ｃｌｉｎｔｅｒはコンパートメント間のクリアランス、Ｖｄは中心コンパートメントのみかけの分布体積、Ｖｄ２は第２のコンパートメントのみかけの分布体積、Ｋｍはミカエリス・メンテン定数、Ｖｍａｘは理論的な最大速度、ＡＵＣは濃度−時間曲線下面積である。全ての化合物について、投与した用量は全て中心コンパートメントに達したと仮定した（すなわち、バイオアベイラビリティ１００％）。曲線全体を比較し、Ｆ検定を使用して治療群間の差を検定し、この差が有意である場合には（すなわち、ｐ≦０．０５）、両群の個々のモデルパラメーター各々の推定値を、両側ｔ−検定を使用して検定した。血漿および腫瘍中の遊離および総白金濃度は、薬物動態が直線であると仮定して、１コンパートメントオープンモデルを当てはめた。ＤＭＸＡＡの血漿濃度は、飽和（ミカエリス・メンテン）***動態の１コンパートメントオープンモデルを使用して当てはめた。
［結果］
ＭＤＡＨ−Ｍｃａ−４腫瘍に対するＤＭＸＡＡ＋化学療法剤の作用 ＤＭＸＡＡ／細胞毒性薬剤の組み合わせの抗腫瘍作用および宿主毒性は、毒性限界まで化学療法剤の用量を変更し、一定のＤＭＸＡＡ用量（８０μｍｏｌ／ｋｇ、約ＭＴＤの８０％）を同時投与し、図１に例示するように、その後の腫瘍増殖遅延を評価することによって評価した。検討した７つの薬剤のうち、４つ（ドキソルビシン、５−フルオロウラシル、シクロホスファミドおよびシスプラチン）は、用量応答関係によって示されるようにこの腫瘍に対してかなりの作用を示し、（表１に記録する）ＭＴＤでは直線回帰による有意な勾配および約１０日のかなり有意な増殖遅延を提供した。他の３つの化合物（カルボプラチン、エトポシドおよびビンクリスチン）は本質的に不活性であり、個々の治療群は有意な作用を示さなかった（しかし、カルボプラチンは直線回帰によって弱い正の用量応答を示した）。
ＤＭＸＡＡ単独は、８０μｍｏｌ／ｋｇの単独薬剤としてかなりの作用を示し、一過的な退行および３．５〜８．３日（全体平均は６．６±０．６日）の平均腫瘍増殖遅延を示した。この用量のＤＭＸＡＡの同時投与は、ドキソルビシンの宿主毒性を増加し、化学療法剤のＭＴＤは、組み合わせにおいて１用量レベル（１．３３倍）低下した（表１）。他の化合物では、ＤＭＸＡＡの同時投与は正規のＭＴＤを変更しなかったが、組み合わせにおいて体重低下が大きかったことによって示されるように、いくつかの追加の毒性が明らかになった。
宿主毒性に対するこの小さな影響とは異なり、ＤＭＸＡＡの同時投与は、腫瘍増殖遅延の大きな延長を生じた（表１）。ＤＭＸＡＡの寄与は、直線回帰によって各用量応答曲線の勾配を求めることによって評価し、ＤＭＸＡＡのＤＭＦは、ＤＭＸＡＡを併用する場合およびＤＭＸＡＡを併用しない場合の勾配の比として算出した。この基準によると、相乗作用の大きさは、ビンクリスチン＞（カルボプラチン、シスプラチン、シクロホスファミド、エトポシド、ドキソルビシン）＞５−フルオロウラシルの順で低下した。これらの化合物の各々については、後者を除いて、ＤＭＦは単一より有意に大きかった。別の基準として、組み合わせのＭＴＤで得られる最大腫瘍増殖遅延も、全ての化合物の相乗作用を示し、増殖遅延は１５〜３０日であった。
ＤＭＸＡＡおよびカルボプラチンの薬物動態：
薬物動態的な相互作用がＤＭＸＡＡとカルボプラチンの相乗的治療相互作用の基礎となるかどうかを推定するための研究を実施した。この研究は、治療についての研究と同じサイズのＭＤＡＨ−Ｍｃａ−４腫瘍を有するＣ3Ｈマウスにおいて実施した。カルボプラチン（３１６μｍｏｌ／ｋｇ、ｉ．ｐ．）の投与後の血漿からのＰｔのクリアランス（除タンパク質後、ＩＣＰ−ＭＳによって測定）は２相性であり、ＤＭＸＡＡの同時投与による影響を受けなかった（図２）。腫瘍中の総Ｐｔも２相性の動態を示し、ＤＭＸＡＡの同時投与による影響を受けなかった。ＤＭＸＡＡの影響がないのは、直線の薬物動態の２コンパートメントオープンモデルとして腫瘍の薬物動態を用いて血漿をモデル化することによって確認し、表２のモデルのパラメーターを提供し、ＤＭＸＡＡの有意な影響がないことを示した。
この研究は、ＤＭＸＡＡなどの抗血管形成剤は、固形腫瘍を治療する際に従来の細胞毒性薬剤と相乗的に併用する可能性を有するという仮説を試験している。この比較研究に使用した早期継代乳癌ＭＤＡＨ−Ｍｃａ−４は、（単一薬剤投与を使用して）試験した細胞毒性薬剤のほとんどに適度に不応性であったが、ドキソルビシン、５−フルオロウラシル、シクロホスファミドおよびシスプラチンに有意な応答を示した。ＤＭＸＡＡ単独は、これら４つの薬剤とほぼ同じ大きさの単一薬剤として一定の作用を示したが、化学療法剤もＤＭＸＡＡも長期退行または治癒を示さなかった。
しかし、ＤＭＸＡＡと細胞毒性薬剤の同時投与は応答の顕著な増加を生じた（図１）。この相互作用は、ＤＭＸＡＡを追加する結果、細胞毒性薬剤の用量応答曲線の勾配の増加に基づいて相乗性（超相加性：super-additive）であると分類することができる。この相互作用は、ＤＭＦ（ＤＭＸＡＡを併用する場合およびＤＭＸＡＡを併用しない場合の直線回帰勾配の比）として定量するとき、５−フルオロウラシルを除いて、全ての薬剤の単一の場合より有意に大きかった。ＤＭＸＡＡとの相互作用は、単一薬剤の任意の作用を示さなかったいくつかの化合物に実質的な活性を生じたことは注目すべきである。
Figure 2009263371
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［材料と方法］
雌ＭＦ１ヌードマウスの右側横腹に５×１０６細胞を皮下注射することによって、ヒト腫瘍異種移植片（ＰＳＮ１）を樹立した。ＰＳＮ１は膵臓癌である。治療前に、腫瘍を直径６〜８ｍｍまで増殖させた（約０．１５ｃｍ３の体積）。治療日に各群の平均体積が統計学的に差がないような方法で治療群を無作為に割り付けた。ＤＭＸＡＡおよびゲムシタビン（Ｅｌｉ Ｌｉｌｌｙ＆Ｃｏｍｐａｎｙ、インディアナ）を生理食塩液で稀釈し、側方の尾静脈を介して、腫瘍を有するヌードマウスに静脈内注射した。組み合わせ治療のために、２箇所の側方の尾静脈に逐次的に注射することによって２つの薬剤を投与した。対照マウスは治療しなかった。
腫瘍は、週に２〜３回、直行する３つの次元で測定し、体積は、治療日の体積と比較した腫瘍体積として表した。体積が少なくとも３倍になるまで腫瘍を測定した。エンドポイントは、腫瘍体積が３倍になる時間とした。
［結果］
以下の表は、カラムに見出し「中央値」、ＤＭＸＡＡを併用したゲムシタビンまたはＤＭＸＡＡを併用しないゲムシタビンで治療したＰＳＮ１膵臓癌異種移植片の腫瘍体積が３倍になる時間の中央値を示す。列の見出し「治療−対照」は、治療群の３倍になる時間マイナス対照群の３倍になる時間、すなわち、未治療の腫瘍を上回る薬剤または薬剤併用の利点を示す。
ゲムシタビンのデータは、体積が２倍になる時間および３倍になる時間として分析した。両方の場合において、２つの薬剤の併用は相乗的であり、併用について治療マイナス対照は、単独で投与した各薬剤の合計より大きかった。
Figure 2009263371
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Claims (30)

  1. 癌を治療する方法であって、治療を必要としているヒトを含む哺乳類に有効量のＤＭＸＡＡまたはその薬学的に許容可能な塩もしくはエステルを投与するステップと、白金化合物、ビンカアルカロイド、アルキル化剤、アントラサイクリン、トポイソメラーゼI阻害剤、代謝拮抗剤およびトポイソメラーゼII阻害剤から選択される有効量の化合物を同時または逐次的に投与するステップとを含む方法。
  2. 前記ＤＭＸＡＡまたはその薬学的に許容可能な塩もしくはエステルと、白金化合物、ビンカアルカロイド、アルキル化剤、アントラサイクリン、トポイソメラーゼI阻害剤、代謝拮抗剤およびトポイソメラーゼII阻害剤から選択される前記化合物とを、増強作用が生じる比率で投与する請求項１に記載の方法。
  3. 前記ＤＭＸＡＡまたはその薬学的に許容可能な塩もしくはエステルと、白金化合物、ビンカアルカロイド、アルキル化剤、アントラサイクリン、トポイソメラーゼI阻害剤、代謝拮抗剤およびトポイソメラーゼII阻害剤から選択される前記化合物とを同時に投与する請求項１または２に記載の方法。
  4. 前記ＤＭＸＡＡまたはその薬学的に許容可能な塩もしくはエステルと、白金化合物、ビンカアルカロイド、アルキル化剤、アントラサイクリン、トポイソメラーゼI阻害剤、代謝拮抗剤およびトポイソメラーゼII阻害剤から選択される前記化合物を逐次的に投与する請求項１または２に記載の方法。
  5. 白金化合物、ビンカアルカロイド、アルキル化剤、アントラサイクリン、トポイソメラーゼI阻害剤、代謝拮抗剤およびトポイソメラーゼII阻害剤から選択される前記化合物が、カルボプラチン、ゲムシタビン、シスプラチン、５−フルオロウラシル、シクロホスファミド、エトポシド、ビンクリスチン、ドキソルビシンおよびイリノテカンから選択される化合物である請求項１〜４のいずれかに記載の方法。
  6. 白金化合物、ビンカアルカロイド、アルキル化剤、アントラサイクリン、トポイソメラーゼI阻害剤、代謝拮抗剤およびトポイソメラーゼII阻害剤から選択される前記化合物が、カルボプラチン、ゲムシタビン、シスプラチン、５−フルオロウラシル、シクロホスファミド、エトポシド、ビンクリスチンおよびドキソルビシンから選択される化合物である請求項５に記載の方法。
  7. 癌を治療するための、白金化合物、ビンカアルカロイド、アルキル化剤、アントラサイクリン、トポイソメラーゼI阻害剤、代謝拮抗剤およびトポイソメラーゼII阻害剤から選択される化合物を同時または逐次投与するための医薬品を製造するためのＤＭＸＡＡまたはその薬学的に許容可能な塩もしくはエステルの使用。
  8. 癌を治療するための、ＤＭＸＡＡまたはその薬学的に許容可能な塩もしくはエステルと同時または逐次投与するための医薬品を製造するための白金化合物、ビンカアルカロイド、アルキル化剤、アントラサイクリン、トポイソメラーゼI阻害剤、代謝拮抗剤およびトポイソメラーゼII阻害剤から選択される化合物の使用。
  9. 前記ＤＭＸＡＡまたはその薬学的に許容可能な塩もしくはエステルと、白金化合物、ビンカアルカロイド、アルキル化剤、アントラサイクリン、トポイソメラーゼI阻害剤、代謝拮抗剤およびトポイソメラーゼII阻害剤から選択される前記化合物とが、増強作用を示す比率で存在する請求項７または８に記載の使用。
  10. 前記ＤＭＸＡＡまたはその薬学的に許容可能な塩もしくはエステルと、白金化合物、ビンカアルカロイド、アルキル化剤、アントラサイクリン、トポイソメラーゼI阻害剤、代謝拮抗剤およびトポイソメラーゼII阻害剤から選択される前記化合物とを同時に投与する請求項７〜９のいずれかに記載の使用。
  11. 前記ＤＭＸＡＡまたはその薬学的に許容可能な塩もしくはエステルと、白金化合物、ビンカアルカロイド、アルキル化剤、アントラサイクリン、トポイソメラーゼI阻害剤、代謝拮抗剤およびトポイソメラーゼII阻害剤から選択される前記化合物とを逐次的に投与する請求項７〜９のいずれかに記載の使用。
  12. 白金化合物、ビンカアルカロイド、アルキル化剤、アントラサイクリン、トポイソメラーゼI阻害剤、代謝拮抗剤およびトポイソメラーゼII阻害剤から選択される前記化合物が、カルボプラチン、ゲムシタビン、シスプラチン、５−フルオロウラシル、シクロホスファミド、エトポシド、ビンクリスチン、ドキソルビシンおよびイリノテカンから選択される化合物である請求項７〜１１のいずれかに記載の使用。
  13. 白金化合物、ビンカアルカロイド、アルキル化剤、アントラサイクリン、トポイソメラーゼI阻害剤、代謝拮抗剤およびトポイソメラーゼII阻害剤から選択される前記化合物が、カルボプラチン、ゲムシタビン、シスプラチン、５−フルオロウラシル、シクロホスファミド、エトポシド、ビンクリスチンおよびドキソルビシンから選択される化合物である請求項１２に記載の使用。
  14. ＤＭＸＡＡまたはその薬学的に許容可能な塩もしくはエステルと、白金化合物、ビンカアルカロイド、アルキル化剤、アントラサイクリン、トポイソメラーゼI阻害剤、代謝拮抗剤およびトポイソメラーゼII阻害剤から選択される化合物との組み合わせ。
  15. 前記ＤＭＸＡＡまたはその薬学的に許容可能な塩もしくはエステルと、白金化合物、ビンカアルカロイド、アルキル化剤、アントラサイクリン、トポイソメラーゼI阻害剤、代謝拮抗剤およびトポイソメラーゼII阻害剤から選択される前記化合物とが、増強作用を示す比率で存在する請求項１４に記載の組み合わせ。
  16. 白金化合物、ビンカアルカロイド、アルキル化剤、アントラサイクリン、トポイソメラーゼI阻害剤、代謝拮抗剤およびトポイソメラーゼII阻害剤から選択される前記化合物が、カルボプラチン、ゲムシタビン、シスプラチン、５−フルオロウラシル、シクロホスファミド、エトポシド、ビンクリスチン、ドキソルビシンおよびイリノテカンから選択される化合物である請求項１４または１５に記載の組み合わせ。
  17. 白金化合物、ビンカアルカロイド、アルキル化剤、アントラサイクリン、トポイソメラーゼI阻害剤、代謝拮抗剤およびトポイソメラーゼII阻害剤から選択される前記化合物が、カルボプラチン、ゲムシタビン、シスプラチン、５−フルオロウラシル、シクロホスファミド、エトポシド、ビンクリスチンおよびドキソルビシンから選択される化合物である請求項１６に記載の組み合わせ。
  18. ＤＭＸＡＡまたはその薬学的に許容可能な塩もしくはエステルと、白金化合物、ビンカアルカロイド、アルキル化剤、アントラサイクリン、トポイソメラーゼI阻害剤、代謝拮抗剤およびトポイソメラーゼII阻害剤から選択される化合物との組み合わせを、１つ以上の薬学的に許容可能な担体と関連させて含む医薬製剤。
  19. 前記製剤が静脈内投与用に適用される請求項１８に記載の医薬製剤。
  20. 前記ＤＭＸＡＡまたはその薬学的に許容可能な塩もしくはエステルと、白金化合物、ビンカアルカロイド、アルキル化剤、アントラサイクリン、トポイソメラーゼI阻害剤、代謝拮抗剤およびトポイソメラーゼII阻害剤から選択される前記化合物とが、増強作用を示す比率で存在する請求項１８または１９に記載の医薬製剤。
  21. 白金化合物、ビンカアルカロイド、アルキル化剤、アントラサイクリン、トポイソメラーゼI阻害剤、代謝拮抗剤およびトポイソメラーゼII阻害剤から選択される前記化合物が、カルボプラチン、ゲムシタビン、シスプラチン、５−フルオロウラシル、シクロホスファミド、エトポシド、ビンクリスチン、ドキソルビシンおよびイリノテカンから選択される化合物である請求項１８〜２０のいずれかに記載の医薬製剤。
  22. 白金化合物、ビンカアルカロイド、アルキル化剤、アントラサイクリン、トポイソメラーゼI阻害剤、代謝拮抗剤およびトポイソメラーゼII阻害剤から選択される前記化合物が、カルボプラチン、ゲムシタビン、シスプラチン、５−フルオロウラシル、シクロホスファミド、エトポシド、ビンクリスチンおよびドキソルビシンから選択される化合物である請求項２１に記載の医薬製剤。
  23. ＤＭＸＡＡまたはその薬学的に許容可能な塩もしくはエステルと、白金化合物、ビンカアルカロイド、アルキル化剤、アントラサイクリン、トポイソメラーゼI阻害剤、代謝拮抗剤およびトポイソメラーゼII阻害剤から選択される化合物との組み合わせに、１つ以上の薬学的に許容可能な担体を関連させるステップを含む、医薬製剤の調製方法。
  24. 前記ＤＭＸＡＡまたはその薬学的に許容可能な塩もしくはエステルと、白金化合物、ビンカアルカロイド、アルキル化剤、アントラサイクリン、トポイソメラーゼI阻害剤、代謝拮抗剤およびトポイソメラーゼII阻害剤から選択される前記化合物とが、増強作用を示す比率で存在する請求項２３に記載の方法。
  25. 白金化合物、ビンカアルカロイド、アルキル化剤、アントラサイクリン、トポイソメラーゼI阻害剤、代謝拮抗剤およびトポイソメラーゼII阻害剤から選択される前記化合物が、カルボプラチン、ゲムシタビン、シスプラチン、５−フルオロウラシル、シクロホスファミド、エトポシド、ビンクリスチン、ドキソルビシンおよびイリノテカンから選択される化合物である請求項２３または２４に記載の方法。
  26. 白金化合物、ビンカアルカロイド、アルキル化剤、アントラサイクリン、トポイソメラーゼI阻害剤、代謝拮抗剤およびトポイソメラーゼII阻害剤から選択される前記化合物が、カルボプラチン、ゲムシタビン、シスプラチン、５−フルオロウラシル、シクロホスファミド、エトポシド、ビンクリスチンおよびドキソルビシンから選択される化合物である請求項２５に記載の方法。
  27. ＤＭＸＡＡまたはその薬学的に許容可能な塩もしくはエステルと、白金化合物、ビンカアルカロイド、アルキル化剤、アントラサイクリン、トポイソメラーゼI阻害剤、代謝拮抗剤およびトポイソメラーゼII阻害剤から選択される化合物とを、別個に投与するために関連して含むキット。
  28. 前記ＤＭＸＡＡまたはその薬学的に許容可能な塩もしくはエステルと、白金化合物、ビンカアルカロイド、アルキル化剤、アントラサイクリン、トポイソメラーゼI阻害剤、代謝拮抗剤およびトポイソメラーゼII阻害剤から選択される前記化合物とが、増強作用を示す比率で存在する請求項２７に記載のキット。
  29. 白金化合物、ビンカアルカロイド、アルキル化剤、アントラサイクリン、トポイソメラーゼI阻害剤、代謝拮抗剤およびトポイソメラーゼII阻害剤から選択される前記化合物が、カルボプラチン、ゲムシタビン、シスプラチン、５−フルオロウラシル、シクロホスファミド、エトポシド、ビンクリスチン、ドキソルビシンおよびイリノテカンから選択される化合物である請求項２７または２８に記載のキット。
  30. 白金化合物、ビンカアルカロイド、アルキル化剤、アントラサイクリン、トポイソメラーゼI阻害剤、代謝拮抗剤およびトポイソメラーゼII阻害剤から選択される前記化合物が、カルボプラチン、ゲムシタビン、シスプラチン、５−フルオロウラシル、シクロホスファミド、エトポシド、ビンクリスチンおよびドキソルビシンから選択される化合物である請求項２９に記載のキット。
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