JP2009234946A - Combined drug - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、インスリン抵抗性改善薬とカンナビノイド（ＣＢ）１受容体拮抗薬とを組み合わせてなる、アディポネクチン産生増強剤に関する。さらに本発明は、インスリン抵抗性改善薬とＣＢ１受容体拮抗薬とを組み合わせてなる、低アディポネクチン血症、シンドロームＸもしくはメタボリックシンドロームの治療剤または予防剤、および、低アディポネクチン血症に起因する、糖尿病（I型糖尿病、II型糖尿病を含む）、糖尿病合併症（網膜症、腎症、神経症、白内障、冠動脈疾患を含む）、高血圧症、肥満もしくは動脈硬化症の治療または予防のための医薬に関する。 The present invention relates to an adiponectin production enhancer comprising a combination of an insulin sensitizer and a cannabinoid (CB) 1 receptor antagonist. Furthermore, the present invention relates to a therapeutic agent or preventive agent for hypoadiponectinemia, syndrome X or metabolic syndrome, which comprises a combination of an insulin sensitizer and a CB1 receptor antagonist, and diabetes caused by hypoadiponectinemia (Including type I diabetes, type II diabetes), diabetic complications (including retinopathy, nephropathy, neurosis, cataract, coronary artery disease), hypertension, obesity or arteriosclerosis .
更に、本発明は上記医薬を製造するための上記化合物の使用、又は上記医薬を温血動物（好適には人間である）に投与する上記疾病の予防もしくは治療方法に関する。 Furthermore, the present invention relates to the use of the above-mentioned compound for producing the above-mentioned medicine, or a method for preventing or treating the above-mentioned disease, wherein the above-mentioned medicine is administered to a warm-blooded animal (preferably a human).
アディポネクチンは、脂肪細胞から特異的に産生および分泌されるタンパクであり、エネルギーバランス、および、糖もしくは脂質の代謝に密接に関与している（非特許文献１参照）。実際に、循環器系疾患、糖尿病または肥満等の患者では、血中アディポネクチン濃度が低下しており、また、腎臓疾患患者において、血中アディポネクチン濃度が低い患者は、血中アディポネクチン濃度が高い患者より、循環器系疾患による死亡率が高いことが知られている。したがって、血中アディポネクチン濃度の低下した病態、いわゆる低アディポネクチン血症は、これら循環器系疾患（動脈硬化症、高血圧症等）、糖尿病または肥満のような生活習慣病と密接に関連し、これらの根本的な原因の一つであると考えられている（非特許文献２又は３参照）。したがって、低アディポネクチン血症の治療または予防は、低アディポネクチン血症に起因する上記生活習慣病の治療または予防にも有用である。 Adiponectin is a protein that is specifically produced and secreted from adipocytes, and is closely involved in energy balance and sugar or lipid metabolism (see Non-Patent Document 1). In fact, patients with cardiovascular disease, diabetes, obesity, etc. have decreased blood adiponectin levels, and among patients with kidney disease, patients with lower blood adiponectin levels than patients with higher blood adiponectin levels It is known that mortality from cardiovascular diseases is high. Therefore, pathological conditions with decreased blood adiponectin levels, so-called hypoadiponectinemia, are closely related to these cardiovascular diseases (arteriosclerosis, hypertension, etc.), lifestyle-related diseases such as diabetes or obesity. This is considered to be one of the root causes (see Non-Patent Document 2 or 3). Therefore, the treatment or prevention of hypoadiponectinemia is also useful for the treatment or prevention of the lifestyle-related diseases caused by hypoadiponectinemia.
アディポネクチンは、ＴＨＰ-１細胞の血管内皮細胞への接着、接着分子の発現、血管平滑筋細胞の分化およびマクロファージの泡沫細胞化等を抑制する作用を有することが知られている。これらの生体内現象は、動脈硬化の発症の初期段階で起こる本質的な現象であり、アディポネクチンが示すこれらの現象の抑制作用は、動脈硬化症の治療または予防において極めて有用である。また、実際に動物モデルにおいて、アディポネクチン濃度を上昇させることが、動脈硬化症の治療効果を有することが示されている。 Adiponectin is known to have an action of suppressing adhesion of THP-1 cells to vascular endothelial cells, expression of adhesion molecules, differentiation of vascular smooth muscle cells, foaming of macrophages, and the like. These in vivo phenomena are essential phenomena that occur at an early stage of the onset of arteriosclerosis, and the inhibitory action of these phenomena exhibited by adiponectin is extremely useful in the treatment or prevention of arteriosclerosis. Moreover, it has been shown that increasing the adiponectin concentration in an animal model actually has a therapeutic effect on arteriosclerosis.
また、アディポネクチンは、インスリン抵抗性および糖尿病とも密接に関連している。低アディポネクチン血症下では、インスリン抵抗性が増大することが知られており（非特許文献２又は３参照）、動物モデルにおいて、アディポネクチンの投与が、インスリン抵抗性の改善、肝臓での糖産生の抑制等の効果を有し、糖代謝改善作用を示すことが知られている（非特許文献４、５又は６参照）。したがって、血中アディポネクチン濃度を上昇させることは、糖尿病およびそれに起因する糖尿病合併症の治療または予防に有用である。 Adiponectin is also closely associated with insulin resistance and diabetes. It is known that insulin resistance increases under hypoadiponectinemia (see Non-patent Documents 2 and 3). In animal models, administration of adiponectin improves insulin resistance and increases sugar production in the liver. It is known to have an effect such as suppression and to exhibit an action of improving sugar metabolism (see Non-Patent Documents 4, 5 or 6). Therefore, increasing the blood adiponectin concentration is useful for the treatment or prevention of diabetes and diabetic complications resulting therefrom.
インスリン抵抗性の亢進した病態、いわゆるインスリン抵抗性症候群は、糖尿病の主原因となる他、循環器系疾患（動脈硬化症、高血圧症等）または肥満のような生活習慣病の根本的原因であると考えられ、上記生活習慣病の治療または予防において、インスリン抵抗性の改善は、重要な役割を果たしている。すなわち、インスリン抵抗性の改善は、インスリン抵抗性症候群に起因する上記生活習慣病、の治療または予防にも有用である。上述のようにアディポネクチンは、インスリン抵抗性改善作用を有することから（非特許文献４参照）、アディポネクチンの産生を増強する薬剤は、インスリン抵抗性症候群の治療または予防に有用である他、インスリン抵抗性症候群に起因する糖尿病、糖尿病合併症、循環器系疾患（動脈硬化症、高血圧症等）もしくは肥満の治療または予防にも有用である。 Insulin resistance syndrome, a condition with increased insulin resistance, is a major cause of diabetes, as well as a fundamental cause of lifestyle diseases such as cardiovascular diseases (arteriosclerosis, hypertension, etc.) or obesity In the treatment or prevention of the above lifestyle-related diseases, improvement of insulin resistance plays an important role. That is, improvement of insulin resistance is also useful for the treatment or prevention of the above lifestyle-related diseases caused by insulin resistance syndrome. As described above, since adiponectin has an insulin resistance improving action (see Non-Patent Document 4), a drug that enhances the production of adiponectin is useful for the treatment or prevention of insulin resistance syndrome, as well as insulin resistance. It is also useful for treating or preventing diabetes, diabetic complications, cardiovascular diseases (arteriosclerosis, hypertension, etc.) or obesity caused by the syndrome.
また近年、脂質代謝異常性疾患、糖尿病、インスリン抵抗性症候群等が複合的に関連して冠動脈疾患のリスクを上昇させる病態としてシンドロームＸ（Syndrome X）、メタボリックシンドローム（metabolic syndrome）等の概念が提唱されている。上記のようにアディポネクチンは、これらシンドロームＸ、メタボリックシンドローム等の因子となるそれぞれの疾患の治療または予防に寄与し得ることから、アディポネクチンの産生を増強する薬剤は、シンドロームＸ、メタボリックシンドローム等の治療または予防にも有用である。 Recently, concepts such as syndrome X (Syndrome X) and metabolic syndrome have been proposed as a pathological condition that increases the risk of coronary artery disease due to a complex association of dyslipidemia, diabetes, and insulin resistance syndrome. Has been. As described above, since adiponectin can contribute to the treatment or prevention of each of the diseases that are factors such as syndrome X and metabolic syndrome, a drug that enhances the production of adiponectin is a treatment such as syndrome X or metabolic syndrome or the like. It is also useful for prevention.
以上のことから、アディポネクチンの産生を増強する薬剤は、インスリン抵抗性を改善する作用を有し、アディポネクチン産生増強剤、低アディポネクチン血症の治療剤または予防剤、インスリン抵抗性改善薬、シンドロームＸもしくはメタボリックシンドロームの治療剤または予防剤、糖尿病（I型糖尿病、II型糖尿病を含む）、糖尿病合併症（網膜症、腎症、神経症、白内障、冠動脈疾患を含む）、高血圧症、肥満もしくは動脈硬化症の治療剤または予防剤、および、低アディポネクチン血症もしくはインスリン抵抗性症候群に起因する、糖尿病、糖尿病合併症（網膜症、腎症、神経症、白内障、冠動脈疾患を含む）、高血圧症、肥満もしくは動脈硬化症の治療剤または予防剤として有用である。 From the above, a drug that enhances the production of adiponectin has an action of improving insulin resistance, and is an adiponectin production enhancer, a therapeutic or preventive agent for hypoadiponectinemia, an insulin resistance ameliorating agent, syndrome X or Treatment or prevention of metabolic syndrome, diabetes (including type I diabetes, type II diabetes), diabetic complications (including retinopathy, nephropathy, neurosis, cataract, coronary artery disease), hypertension, obesity or arteriosclerosis Diabetes, diabetic complications (including retinopathy, nephropathy, neurosis, cataract, coronary artery disease), hypertension, obesity resulting from hypoadiponectinemia or insulin resistance syndrome Alternatively, it is useful as a therapeutic or prophylactic agent for arteriosclerosis.
ＣＢ１受容体拮抗薬は、カンナビノイド(ＣＢ)１受容体を阻害することにより食欲を抑制する効果が知られており、また、欧州においては、抗肥満薬として販売されている。 CB1 receptor antagonists are known to have an effect of suppressing appetite by inhibiting cannabinoid (CB) 1 receptor, and are marketed as anti-obesity drugs in Europe.
また既に、糖尿病治療薬とＣＢ１受容体拮抗薬の組合せについて特許文献1などに開示されている。しかしながら、本発明の特定のインスリン抵抗性改善薬との組み合わせや、アディポネクチンの産生増強作用については知られていない。
本発明者らは、優れたアディポネクチン産生増強作用を有する低アディポネクチン血症、シンドロームＸもしくはメタボリックシンドロームの治療剤または予防剤、および、低アディポネクチン血症に起因する、糖尿病（特に、II型糖尿病）、糖尿病合併症（網膜症、腎症、神経症、白内障、冠動脈疾患を含む）、高血圧症、肥満もしくは動脈硬化症の治療薬の開発を目的として鋭意研究を行った結果、特定のインスリン抵抗性改善薬と、ＣＢ１受容体拮抗薬とを組み合わせることでその目的が達成されることを見出し、本発明を完成した。 The present inventors have provided a therapeutic or preventive agent for hypoadiponectinemia, syndrome X or metabolic syndrome having excellent adiponectin production enhancing action, and diabetes caused by hypoadiponectinemia (particularly type II diabetes), As a result of diligent research aimed at developing therapeutic agents for diabetic complications (including retinopathy, nephropathy, neurosis, cataract, coronary artery disease), hypertension, obesity or arteriosclerosis, specific insulin resistance improvement The inventors have found that the object can be achieved by combining a drug and a CB1 receptor antagonist, thereby completing the present invention.
本発明は、
（１）5-｛4-[(6-メトキシ-1-メチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル)メトキシ]ベンジル｝-1,3-チアゾリジン-2,4-ジオン又は薬理上許容される塩とＣＢ１受容体拮抗薬とを有効成分として含有する、アディポネクチン産生を増強するための医薬、
（２）低アディポネクチン血症を治療又は予防するための上記（１）に記載の医薬、
（３）低アディポネクチン血症に起因する、シンドロームＸ、メタボリックシンドローム、糖尿病、糖尿病合併症、高血圧症、肥満もしくは動脈硬化症を治療又は予防するための上記（１）に記載の医薬、
（４）低アディポネクチン血症に起因する、II型糖尿病を治療又は予防するための上記（１）に記載の医薬、
（５）5-｛4-[(6-メトキシ-1-メチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル)メトキシ]ベンジル｝-1,3-チアゾリジン-2,4-ジオン又は薬理上許容される塩が、5-｛4-[(6-メトキシ-1-メチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル)メトキシ]ベンジル｝-1,3-チアゾリジン-2,4-ジオン塩酸塩である、上記（１）乃至（４）に記載の医薬、
（６）ＣＢ１受容体拮抗薬が、下式
The present invention
(1) 5- {4-[(6-Methoxy-1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl) methoxy] benzyl} -1,3-thiazolidine-2,4-dione or a pharmaceutically acceptable salt And a CB1 receptor antagonist as an active ingredient, a pharmaceutical for enhancing adiponectin production,
(2) The medicament according to (1) above for treating or preventing hypoadiponectinemia,
(3) The medicament according to (1) above for treating or preventing syndrome X, metabolic syndrome, diabetes, diabetic complications, hypertension, obesity or arteriosclerosis caused by hypoadiponectinemia,
(4) The medicament according to (1) above for treating or preventing type II diabetes caused by hypoadiponectinemia,
(5) 5- {4-[(6-Methoxy-1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl) methoxy] benzyl} -1,3-thiazolidine-2,4-dione or a pharmaceutically acceptable salt Is 5- {4-[(6-methoxy-1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl) methoxy] benzyl} -1,3-thiazolidine-2,4-dione hydrochloride (1 ) To (4),
(6) The CB1 receptor antagonist has the following formula
で表される、タラナバン、リモナバン塩酸塩、スリナバン又はSLV-319である上記（１）乃至（５）に記載の医薬、
（７）ＣＢ１受容体拮抗薬が、下式
The pharmaceutical according to any one of (1) to (5) above, which is represented by the formula: taranaban, rimonabant hydrochloride, sulinabane or SLV-319,
(7) CB1 receptor antagonist has the following formula
で表される、リモナバン塩酸塩である上記（１）乃至（５）に記載の医薬、
（８）アディポネクチン産生増強剤を製造するための5-｛4-[(6-メトキシ-1-メチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル)メトキシ]ベンジル｝-1,3-チアゾリジン-2,4-ジオン又は薬理上許容される塩とＣＢ１受容体拮抗薬の使用、
（９）5-｛4-[(6-メトキシ-1-メチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル)メトキシ]ベンジル｝-1,3-チアゾリジン-2,4-ジオン又は薬理上許容される塩が、5-｛4-[(6-メトキシ-1-メチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル)メトキシ]ベンジル｝-1,3-チアゾリジン-2,4-ジオン塩酸塩である、上記（８）に記載の使用、
（１０）ＣＢ１受容体拮抗薬が、下式
The pharmaceutical according to any one of (1) to (5) above, which is rimonabant hydrochloride represented by:
(8) 5- {4-[(6-Methoxy-1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl) methoxy] benzyl} -1,3-thiazolidine-2,4 for producing an adiponectin production enhancer Use of dione or a pharmacologically acceptable salt and a CB1 receptor antagonist,
(9) 5- {4-[(6-Methoxy-1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl) methoxy] benzyl} -1,3-thiazolidine-2,4-dione or a pharmaceutically acceptable salt Is 5- {4-[(6-methoxy-1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl) methoxy] benzyl} -1,3-thiazolidine-2,4-dione hydrochloride (8 ) Use,
(10) The CB1 receptor antagonist has the following formula
で表される、タラナバン、リモナバン塩酸塩、スリナバン又はSLV-319である上記（８）又は（８）に記載の使用、
（１１）ＣＢ１受容体拮抗薬が、下式
Represented by the use of (8) or (8) above, which is taranaban, rimonabant hydrochloride, sulinaban or SLV-319,
(11) The CB1 receptor antagonist has the following formula
で表される、リモナバン塩酸塩である上記（８）又は（９）に記載の使用、
（１２）5-｛4-[(6-メトキシ-1-メチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル)メトキシ]ベンジル｝-1,3-チアゾリジン-2,4-ジオン又は薬理上許容される塩とＣＢ１受容体拮抗薬とを有効成分として含有する薬剤を投与することによる、低アディポネクチン血症、シンドロームＸ、メタボリックシンドローム、糖尿病、糖尿病合併症、高血圧症、肥満もしくは動脈硬化症の治療法又は予防法である。
The use according to (8) or (9) above, which is rimonabant hydrochloride represented by:
(12) 5- {4-[(6-Methoxy-1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl) methoxy] benzyl} -1,3-thiazolidine-2,4-dione or a pharmaceutically acceptable salt And prevention of hypoadiponectinemia, syndrome X, metabolic syndrome, diabetes, diabetic complications, hypertension, obesity or arteriosclerosis by administering a drug containing CB1 receptor antagonist and CB1 receptor antagonist as active ingredients Is the law.
本発明において、「カンナビノイド（ＣＢ）１受容体拮抗薬」とは、ＣＢ１受容体を阻害する薬剤であれば特に限定はないが、例えば、
In the present invention, the “cannabinoid (CB) 1 receptor antagonist” is not particularly limited as long as it is a drug that inhibits the CB1 receptor.
国際公開第2003/77847号パンフレット、米国特許第6,972,295号等に記載のN-[(1S,2S)-3-(4-クロロフェニル)-2-(3-シアノフェニル)-1-メチルプロピル]-2-メチル-2-[[5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]オキシ]プロパンアミド（一般名：タラナバン）、米国特許第5,624,941号、国際公開第2003/040105号パンフレット等に記載の1H-ピラゾール-3-カルボキサミド,5-(4-クロロフェニル)-1-(2,4-ジクロロフェニル)-4-メチル-N-ピペリジニル 塩酸塩（一般名：リモナバン 塩酸塩）、国際公開第2000/170700号パンフレット、米国特許第6,476,060号等に記載の(4S)-(-)-3-(4-クロロフェニル)-N-メチル-N’-[(4-クロロフェニル)スルホニル]-4-フェニル-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-1-カルボキサミジン（SLV-319）、国際公開第2000/46209号公報、米国特許第6,432,984号、米国特許第6,645,985号等に記載の5-(4-ブロモフェニル)-1-(2,4-ジクロロフェニル)-4-エチル-N-(ピペリジン-1-イル)-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド（一般名：スリナバン）などが挙げられ、好適にはリモナバン 塩酸塩である。これらの化合物は、その分子内に不斉炭素原子や不飽和結合を有する場合、各種異性体が存在する。これらの異性体、及びこれらの異性体の混合物がすべて単一の式で示されている。従って、本発明はそれら異性体の任意の割合の混合物をもすべて含むものである。 N-[(1S, 2S) -3- (4-chlorophenyl) -2- (3-cyanophenyl) -1-methylpropyl]-described in WO2003 / 77847 pamphlet, US Pat. No. 6,972,295, etc. 2-methyl-2-[[5- (trifluoromethyl) pyridin-2-yl] oxy] propanamide (generic name: taranaban), US Patent No. 5,624,941, International Publication No. 2003/040105, etc. 1H-pyrazole-3-carboxamide, 5- (4-chlorophenyl) -1- (2,4-dichlorophenyl) -4-methyl-N-piperidinyl hydrochloride (generic name: rimonabant hydrochloride), International Publication No. 2000/170700 (4S)-(−)-3- (4-chlorophenyl) -N-methyl-N ′-[(4-chlorophenyl) sulfonyl] -4-phenyl-4, described in US Pat. No. 6,476,060, etc. 5- (4) described in 5-dihydro-1H-pyrazole-1-carboxamidine (SLV-319), WO 2000/46209, US Pat. No. 6,432,984, US Pat. No. 6,645,985, etc. -Bromophenyl) -1- (2,4-dichlorophenyl) -4-ethyl-N- (piperidin-1-yl) -1H-pyrazole-3-carboxamide (generic name: Srinaban), etc. Rimonabant hydrochloride. These compounds have various isomers when they have an asymmetric carbon atom or an unsaturated bond in the molecule. These isomers and mixtures of these isomers are all represented by a single formula. Accordingly, the present invention includes all mixtures of these isomers in an arbitrary ratio.
本発明において、「インスリン抵抗性改善薬」とは、インスリン抵抗性を改善しインスリン感受性を増強する薬剤の総称である。
In the present invention, the “insulin resistance improving drug” is a general term for drugs that improve insulin resistance and enhance insulin sensitivity.
5-｛4-[(6-メトキシ-1-メチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル)メトキシ]ベンジル｝-1,3-チアゾリジン-2,4-ジオンは、以下の式 5- {4-[(6-Methoxy-1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl) methoxy] benzyl} -1,3-thiazolidine-2,4-dione has the following formula
で表され、米国特許第5,886,014号、国際公開第00/71540号パンフレット等に記載の方法にしたがって、製造することができる。5-｛4-[(6-メトキシ-1-メチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル)メトキシ]ベンジル｝-1,3-チアゾリジン-2,4-ジオン又はその薬理上許容される塩は、その分子内に不斉炭素原子を有するので、光学異性体が存在する。これらの異性体、及びこれらの異性体の混合物がすべて単一の式で示されている。従って、本発明は光学異性体および光学異性体の任意の割合の混合物をもすべて含むものである。5-｛4-[(6-メトキシ-1-メチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル)メトキシ]ベンジル｝-1,3-チアゾリジン-2,4-ジオン又はその薬理上許容される塩は、好適には5-｛4-[(6-メトキシ-1-メチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル)メトキシ]ベンジル｝-1,3-チアゾリジン-2,4-ジオン塩酸塩である。 And can be produced according to the method described in US Pat. No. 5,886,014, pamphlet of International Publication No. 00/71540, and the like. 5- {4-[(6-Methoxy-1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl) methoxy] benzyl} -1,3-thiazolidine-2,4-dione or a pharmacologically acceptable salt thereof is Since it has an asymmetric carbon atom in the molecule, optical isomers exist. These isomers and mixtures of these isomers are all represented by a single formula. Accordingly, the present invention includes all optical isomers and mixtures of optical isomers in an arbitrary ratio. 5- {4-[(6-Methoxy-1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl) methoxy] benzyl} -1,3-thiazolidine-2,4-dione or a pharmacologically acceptable salt thereof is 5- {4-[(6-Methoxy-1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl) methoxy] benzyl} -1,3-thiazolidine-2,4-dione hydrochloride is preferred.
本発明において、「その薬理上許容される塩」とは、アミノ基のような塩基性の基を有する場合には酸と反応させることにより、又、カルボキシル基のような酸性基を有する場合には塩基と反応させることにより、塩にすることができるので、その塩を示す。
In the present invention, “a pharmacologically acceptable salt thereof” means a case where a basic group such as an amino group is reacted with an acid, and a case where an acidic group such as a carboxyl group is present. Indicates a salt by reacting with a base to form a salt.
塩基性基に基づく塩としては、好適には、弗化水素酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、沃化水素酸塩のようなハロゲン化水素酸塩、硝酸塩、過塩素酸塩、硫酸塩、燐酸塩等の無機酸塩；メタンスルホン酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩のような低級アルカンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、p-トルエンスルホン酸塩のようなアリ−ルスルホン酸塩、酢酸塩、りんご酸塩、フマ−ル酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、アスコルビン酸塩、酒石酸塩、蓚酸塩、マレイン酸塩等の有機酸塩；及び、グリシン塩、リジン塩、アルギニン塩、オルニチン塩、グルタミン酸塩、アスパラギン酸塩のようなアミノ酸塩を挙げることができる。好適には、ハロゲン化水素酸塩又は無機酸塩であり、更に好適には、塩酸塩である。 The salt based on the basic group is preferably a hydrohalide such as hydrofluoride, hydrochloride, hydrobromide, hydroiodide, nitrate, perchlorate, sulfuric acid. Inorganic acid salts such as salts and phosphates; lower alkane sulfonates such as methane sulfonate, trifluoromethane sulfonate and ethane sulfonate, aliquots such as benzene sulfonate and p-toluene sulfonate Organic acid salts such as sulfonate, acetate, malate, fumarate, succinate, citrate, ascorbate, tartrate, succinate, maleate; and glycine salt, lysine Mention may be made of amino acid salts such as salts, arginine salts, ornithine salts, glutamates, aspartates. Preferred are hydrohalide salts or inorganic acid salts, and more preferred are hydrochlorides.
一方、酸性基に基づく塩としては、好適には、ナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩のようなアルカリ金属塩、カルシウム塩、マグネシウム塩のようなアルカリ土類金属塩、アルミニウム塩、鉄塩等の金属塩；アンモニウム塩のような無機塩、t-オクチルアミン塩、ジベンジルアミン塩、モルホリン塩、グルコサミン塩、フェニルグリシンアルキルエステル塩、エチレンジアミン塩、N-メチルグルカミン塩、グアニジン塩、ジエチルアミン塩、トリエチルアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、N,N’-ジベンジルエチレンジアミン塩、クロロプロカイン塩、プロカイン塩、ジエタノ−ルアミン塩、N-ベンジルフェネチルアミン塩、ピペラジン塩、テトラメチルアンモニウム塩、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン塩のような有機塩等のアミン塩；及び、グリシン塩、リジン塩、アルギニン塩、オルニチン塩、グルタミン酸塩、アスパラギン酸塩のようなアミノ酸塩を挙げることができる。 On the other hand, the salt based on an acidic group is preferably an alkali metal salt such as a sodium salt, potassium salt or lithium salt, an alkaline earth metal salt such as a calcium salt or magnesium salt, an aluminum salt or an iron salt. Metal salt; inorganic salt such as ammonium salt, t-octylamine salt, dibenzylamine salt, morpholine salt, glucosamine salt, phenylglycine alkyl ester salt, ethylenediamine salt, N-methylglucamine salt, guanidine salt, diethylamine salt, Triethylamine salt, dicyclohexylamine salt, N, N'-dibenzylethylenediamine salt, chloroprocaine salt, procaine salt, diethanolamine salt, N-benzylphenethylamine salt, piperazine salt, tetramethylammonium salt, tris (hydroxymethyl) aminomethane Organic salts such as salt And amino acid salts such as glycine salt, lysine salt, arginine salt, ornithine salt, glutamate, aspartate.
本発明の医薬組成物は、例えば、低アディポネクチン血症、シンドロームＸもしくはメタボリックシンドロームの治療剤または予防剤、および、低アディポネクチン血症に起因する、糖尿病（I型糖尿病、II型糖尿病を含む）、糖尿病合併症（網膜症、腎症、神経症、白内障、冠動脈疾患を含む）、高血圧症、肥満もしくは動脈硬化症等の治療又は予防に有効である。
The pharmaceutical composition of the present invention includes, for example, a therapeutic or preventive agent for hypoadiponectinemia, syndrome X or metabolic syndrome, and diabetes (including type I diabetes and type II diabetes) caused by hypoadiponectinemia, It is effective for the treatment or prevention of diabetic complications (including retinopathy, nephropathy, neurosis, cataract, coronary artery disease), hypertension, obesity or arteriosclerosis.
本発明において、ＣＢ１受容体拮抗薬は、１種又は２種以上用いることができる。 In the present invention, one or more CB1 receptor antagonists can be used.
ＣＢ１受容体拮抗薬と、5-｛4-[(6-メトキシ-1-メチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル)メトキシ]ベンジル｝-1,3-チアゾリジン-2,4-ジオン及びその薬理上許容される塩とは、配合剤の形態で投与することができる。また、それぞれの単剤を同時に投与することもできる。また、それぞれの単剤を適当な間隔をおいて相前後して投与することもできる。かかる薬剤の投与によりもたらされる効果が達成されるのに許容される投与間隔は、臨床上又は動物実験により確認することができる。 CB1 receptor antagonist, 5- {4-[(6-methoxy-1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl) methoxy] benzyl} -1,3-thiazolidine-2,4-dione and pharmacology thereof The top acceptable salt can be administered in the form of a combination drug. Moreover, each single agent can also be administered simultaneously. In addition, each single agent can be administered in succession at an appropriate interval. The dosing interval allowed to achieve the effect brought about by the administration of such a drug can be confirmed clinically or by animal experiments.
本発明の医薬は、錠剤、カプセル剤、丸剤、顆粒剤又は細粒等の経口投与が可能な製剤で使用することができるが、好適には、錠剤である。
The medicament of the present invention can be used in preparations that can be administered orally, such as tablets, capsules, pills, granules, or fine granules, but are preferably tablets.
上記製剤は、適宜、製薬学的に許容される添加物を含有してもよい。そのような添加物は、例えば、賦形剤（例えば、乳糖、白糖、ブドウ糖、マンニトール、ソルビトールのような糖誘導体；トウモロコシデンプン、馬鈴薯デンプン、α化デンプン、デキストリン、カルボキシメチルデンプン、カルボキシメチルデンプンナトリウムのようなデンプン誘導体；予めゼラチン化したデンプン；結晶セルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルメロース、カルメロースカルシウム、クロスカルメロース、クロスカルメロースナトリウムのようなセルロース誘導体；アラビアゴム；デキストラン；プルラン；軽質無水ケイ酸、ケイ酸カルシウム、珪酸水和物、合成ケイ酸アルミニウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムのようなケイ酸塩誘導体；リン酸二カルシウムのようなリン酸塩誘導体；塩化ナトリウムのような塩化塩誘導体；炭酸カルシウムのような炭酸塩誘導体；硫酸カルシウムのような硫酸塩誘導体；又はこれらの混合物）、結合剤（例えば、上記の賦形剤で例示した化合物；ゼラチン；ポリビニルピロリドン；マクロゴール；又はこれらの混合物）、崩壊剤（例えば、上記の賦形剤で例示した化合物；架橋ポリビニルピロリドン；又はこれらの混合物）、滑沢剤（例えば、ステアリン酸；ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウムのようなステアリン酸金属塩；安息香酸ナトリウムのような安息香酸金属塩；ビーガム、ゲイロウのようなワックス類；硼酸；グリコール；フマル酸、アジピン酸のようなカルボン酸類；硫酸ナトリウムのような硫酸金属塩；ロイシン；ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸マグネシウムのようなラウリル硫酸金属塩；上記の賦形剤で例示したケイ酸塩誘導体；上記の賦形剤で例示したデンプン誘導体；水素化植物油；カルナバロウ；蔗糖脂肪酸エステル；又はこれらの混合物）、安定剤（例えば、安息香酸；安息香酸ナトリウムのような安息香酸金属塩；メチルパラベン、プロピルパラベンのようなパラオキシ安息香酸エステル類；クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェニルエチルアルコールのようなアルコール類；塩化ベンザルコニウム；フェノール、クレゾールのようなフェノール類；チメロサール；無水酢酸；ソルビン酸；又はこれらの混合物）、流動化剤（例えば、上記の賦形剤で例示したケイ酸塩誘導体；タルク；又はこれらの混合物）、界面活性剤（例えば、ポリソルベート80のようなポリソルベート類；ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油60のようなポリオキシエチレン硬化ヒマシ油類；ソルビタン脂肪酸エステル類；蔗糖脂肪酸エステル類；ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール類；ポリオキシエチレン脂肪酸エーテル類；ステアリン酸ポリオキシル類；又はこれらの混合物、好適には、ポリソルベート80、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油60又はこれらの混合物）、着色剤（例えば、黄色三二酸化鉄、三二酸化鉄、黒酸化鉄）、抗酸化剤、矯味矯臭剤（例えば、通常使用される、甘味料、酸味料、香料等）又は希釈剤であり得、使用される添加剤の種類及び量は、錠剤、カプセル剤又は他の投与形態薬剤により異なるが、製剤の分野の周知の技術に選択される。 The said formulation may contain a pharmaceutically acceptable additive suitably. Such additives include, for example, excipients (eg sugar derivatives such as lactose, sucrose, glucose, mannitol, sorbitol; corn starch, potato starch, pregelatinized starch, dextrin, carboxymethyl starch, carboxymethyl starch sodium Starch derivatives such as: pregelatinized starch; cellulose such as crystalline cellulose, methylcellulose, hydroxypropylcellulose, low substituted hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, carmellose, carmellose calcium, croscarmellose, croscarmellose sodium Derivatives; gum arabic; dextran; pullulan; light anhydrous silicic acid, calcium silicate, silicic acid hydrate, synthetic aluminum silicate, metasilicic acid aluminate Silicate derivatives such as gnesium; phosphate derivatives such as dicalcium phosphate; chloride derivatives such as sodium chloride; carbonate derivatives such as calcium carbonate; sulfate derivatives such as calcium sulfate; ), Binders (eg, compounds exemplified in the above excipients; gelatin; polyvinylpyrrolidone; macrogol; or mixtures thereof), disintegrants (eg, compounds exemplified in the above excipients; cross-linked polyvinyl Pyrrolidone; or mixtures thereof), lubricants (eg, stearic acid; metal stearates such as calcium stearate and magnesium stearate; metal benzoates such as sodium benzoate; waxes such as bee gum and gay wax) Boric acid; glycol; carboxylic acids such as fumaric acid and adipic acid; sodium sulfate Metal sulfates such as thorium; leucine; metal lauryl sulfates such as sodium lauryl sulfate and magnesium lauryl sulfate; silicate derivatives exemplified by the above excipients; starch derivatives exemplified by the above excipients; hydrogen Carnauba wax; sucrose fatty acid esters; or mixtures thereof), stabilizers (eg, benzoic acid; benzoic acid metal salts such as sodium benzoate; paraoxybenzoic acid esters such as methylparaben and propylparaben; chlorobutanol; Alcohols such as benzyl alcohol and phenylethyl alcohol; benzalkonium chloride; phenols such as phenol and cresol; thimerosal; acetic anhydride; sorbic acid; or a mixture thereof], fluidizing agents (for example, the above-mentioned shaping) Silicate derivatives exemplified by the agent; Or mixtures thereof), surfactants (eg, polysorbates such as polysorbate 80; polyoxyethylene hydrogenated castor oils such as polyoxyethylene hydrogenated castor oil 60; sorbitan fatty acid esters; sucrose fatty acid esters; poly; Oxyethylene polyoxypropylene glycols; polyoxyethylene fatty acid ethers; stearic acid polyoxyls; or mixtures thereof, preferably polysorbate 80, polyoxyethylene hydrogenated castor oil 60 or mixtures thereof), colorants (eg, Yellow iron sesquioxide, iron sesquioxide, black iron oxide), antioxidants, flavoring agents (for example, commonly used sweeteners, acidulants, flavorings, etc.) or additives that can be used and diluents The type and amount depends on the tablet, capsule or other dosage form drug, Selected from well-known techniques.
例えば、錠剤の場合には、全薬剤組成物中、結合剤の含量は、通常、1乃至10重量部(好適には、2乃至5重量部)であり、崩壊剤の含量は、通常、1乃至40重量部(好適には、5乃至30重量部)であり、滑沢剤の含量は、通常、0.1乃至10重量部(好適には、0.5乃至3重量部)であり、流動化剤の含量は、0.1乃至10重量部(好適には、0.5乃至5重量部))である。 For example, in the case of tablets, the content of the binder is usually 1 to 10 parts by weight (preferably 2 to 5 parts by weight) in the total drug composition, and the content of the disintegrant is usually 1 To 40 parts by weight (preferably 5 to 30 parts by weight), and the lubricant content is usually 0.1 to 10 parts by weight (preferably 0.5 to 3 parts by weight). The content is 0.1 to 10 parts by weight (preferably 0.5 to 5 parts by weight).
本発明の医薬組成物は、薬学的に許容される添加物を用いて周知の方法（例えば、水を用いる混練方法、湿式粒状化方法等）により容易に製造される。そのような製造の例として、例えば、有効成分、安定化剤、賦形剤、結合剤、崩壊剤及び必要に応じて他の種類の助剤等を添加し、高速撹拌造粒機により混合し、得られた混合物に結合剤の水溶液を加えて練合し、造粒物を得る。その得られた造粒物を、流動層乾燥機を用いて乾燥し、乾燥した造粒物を、破砕造粒整粒機を用いて、スクリーンを強制的に通過させ、滑沢剤、崩壊剤及び必要に応じて他の種類の助剤等を加えてＶ型混合機で混合させ、得られた混合物を打錠し、又はカプセルに詰めることにより、それぞれ、錠剤又カプセル剤を製造することができる。 The pharmaceutical composition of the present invention is easily produced by a known method (for example, a kneading method using water, a wet granulation method, etc.) using a pharmaceutically acceptable additive. Examples of such production include, for example, the addition of active ingredients, stabilizers, excipients, binders, disintegrants and other types of auxiliaries as required, and mixing with a high speed agitation granulator. Then, an aqueous solution of a binder is added to the obtained mixture and kneaded to obtain a granulated product. The obtained granulated product is dried using a fluidized bed dryer, and the dried granulated product is forcibly passed through a screen using a crushing granulator and granulating agent. If necessary, other types of auxiliaries and the like may be added and mixed in a V-type mixer, and the resulting mixture may be tableted or filled into capsules to produce tablets or capsules, respectively. it can.
得られた錠剤は、必要に応じて、糖衣又はコーティング（好適には、コーティング）を施すことができる。例えば、得られた錠剤に、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、タルク、酸化チタン、乳糖、トリアセチン又はポリエチレングリコール、黄色三二酸化鉄若しくは三二酸化鉄、及び水からなるコーティング液を、パンコーティング機中で噴霧することにより、フィルムコーティングを施すことができる。 The obtained tablet can be sugar-coated or coated (preferably, coated) as necessary. For example, by spraying the obtained tablet with a coating solution consisting of hydroxypropylmethylcellulose, talc, titanium oxide, lactose, triacetin or polyethylene glycol, yellow iron or iron dioxide, and water in a pan coating machine. Film coating can be applied.
又、上記の高速撹拌造粒機により混合し、結合剤の水溶液を加えて練合して得られた練合物を、押し出し造粒機を用いて、顆粒とした後、柵式乾燥機により乾燥し、乾燥した顆粒物を、破砕造粒整粒機を用いて、スクリーンを強制的に通過させることにより、顆粒剤を製造することができる。 Moreover, after mixing with the high-speed agitation granulator and adding the aqueous solution of the binder and kneading, the kneaded product is granulated with an extrusion granulator, and then with a fence dryer. Granules can be produced by forcing the dried granules to pass through a screen using a crushing and granulating machine.
上記医薬製剤中に含まれる有効成分化合物の量は、特に限定されず広範囲に適宜選択されるが、通常全組成物中1〜70重量％、好ましくは1〜30重量％含まれる量とするのが適当である。 The amount of the active ingredient compound contained in the pharmaceutical preparation is not particularly limited and is appropriately selected within a wide range, but is usually 1 to 70% by weight, preferably 1 to 30% by weight in the total composition. Is appropriate.
本発明において使用されるそれぞれの薬剤剤の投与量と投与比率は、個々の物質の活性、患者の症状、年齢、体重等の種々の条件により大幅に変化しうる。 The dose and dose ratio of each drug used in the present invention can vary greatly depending on various conditions such as the activity of individual substances, patient symptoms, age, body weight and the like.
上記医薬製剤中に含まれるＣＢ１受容体拮抗薬の量は、特に限定されず広範囲に適宜選択されるが、通常全組成物中1〜70重量％、好ましくは1〜40重量％含まれる量とするのが適当である。 The amount of the CB1 receptor antagonist contained in the pharmaceutical preparation is not particularly limited and is appropriately selected within a wide range, but is usually 1 to 70% by weight, preferably 1 to 40% by weight in the total composition. It is appropriate to do.
その投与量は、症状、年令、体重、剤型等によって異なるが、通常は成人に対して１日、下限として0.001mg（好ましくは0.01mg、更に好ましくは0.1mg）であり、上限として2000mg（好ましくは200mg、更に好ましくは100mg）を投与することができる。リモナバン塩酸塩としては、通常は成人に対して１日、5mg〜20mgの範囲で投与することができ、好ましくは、5mg、10mg又は20mgである。 The dosage varies depending on symptoms, age, body weight, dosage form, etc., but is usually 0.001 mg (preferably 0.01 mg, more preferably 0.1 mg) as the lower limit for adults, and 2000 mg as the upper limit. (Preferably 200 mg, more preferably 100 mg) can be administered. As rimonabant hydrochloride, it can be normally administered to an adult in a range of 5 mg to 20 mg per day, and preferably 5 mg, 10 mg or 20 mg.
上記医薬製剤中に含まれる5-｛4-[(6-メトキシ-1-メチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル)メトキシ]ベンジル｝-1,3-チアゾリジン-2,4-ジオン又はその薬理上許容される塩の量は、特に限定されず広範囲に適宜選択されるが、通常全組成物中1〜70重量％、好ましくは1〜30重量％含まれる量とするのが適当である。 5- {4-[(6-Methoxy-1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl) methoxy] benzyl} -1,3-thiazolidine-2,4-dione or its pharmacology contained in the above pharmaceutical preparation The amount of the salt allowed above is not particularly limited and is appropriately selected within a wide range. Usually, it is appropriate that the amount is 1 to 70% by weight, preferably 1 to 30% by weight in the total composition.
その投与量は、症状、年令、体重、剤型等によって異なるが、通常は成人に対して１日、0.5mg 〜2.0mgの範囲で投与することができ、好ましくは、0.5mg、1.0mg、1.5mgまたは2.0mgである。 The dose varies depending on symptoms, age, body weight, dosage form, etc., but can usually be administered to adults in the range of 0.5 mg to 2.0 mg daily, preferably 0.5 mg, 1.0 mg 1.5 mg or 2.0 mg.
本発明において、ＣＢ１受容体拮抗薬と5-｛4-[(6-メトキシ-1-メチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル)メトキシ]ベンジル｝-1,3-チアゾリジン-2,4-ジオン又はその薬理上許容される塩とは、それぞれ上記の投与量を１日１回、又は数回に分割して、それぞれ同時に、又は時間を異にして別々に投与される。 In the present invention, a CB1 receptor antagonist and 5- {4-[(6-methoxy-1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl) methoxy] benzyl} -1,3-thiazolidine-2,4-dione Or the pharmacologically acceptable salt thereof is divided into the above-mentioned dosage once or divided into several times a day, and is administered separately at the same time or at different times.
本発明によれば、インスリン抵抗性改善薬である5-｛4-[(6-メトキシ-1-メチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル)メトキシ]ベンジル｝-1,3-チアゾリジン-2,4-ジオン又はその薬理上許容される塩とＣＢ１受容体拮抗薬を組み合わせて使用することにより、優れたアディポネクチンの産生に対する増強作用を発揮し、低アディポネクチン血症、シンドロームＸもしくはメタボリックシンドロームの治療剤または予防剤、および、低アディポネクチン血症に起因する、糖尿病（I型糖尿病、II型糖尿病を含む）、糖尿病合併症（網膜症、腎症、神経症、白内障、冠動脈疾患を含む）、高血圧症、肥満もしくは動脈硬化症を効果的に予防及び治療することができる。 According to the present invention, an insulin sensitizer 5- {4-[(6-methoxy-1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl) methoxy] benzyl} -1,3-thiazolidine-2, By using 4-dione or a pharmacologically acceptable salt thereof in combination with a CB1 receptor antagonist, it exerts an excellent enhancing effect on the production of adiponectin and is a therapeutic agent for hypoadiponectinemia, syndrome X or metabolic syndrome Diabetes (including type I diabetes, type II diabetes), diabetic complications (including retinopathy, nephropathy, neurosis, cataract, coronary artery disease), hypertension due to prophylactic agents and hypoadiponectinemia Thus, obesity or arteriosclerosis can be effectively prevented and treated.
次に実施例等をあげて本発明を更に詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。 EXAMPLES Next, although an Example etc. are given and this invention is demonstrated further in detail, this invention is not limited to these.
インスリン抵抗性改善薬である、5-｛4-[(6-メトキシ-1-メチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル)メトキシ]ベンジル｝-1,3-チアゾリジン-2,4-ジオン塩酸塩（化合物Ａ）は、米国特許第5,886,014号、国際公開第00/71540号パンフレット等に記載の方法にしたがって、製造することができる。 5- {4-[(6-Methoxy-1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl) methoxy] benzyl} -1,3-thiazolidine-2,4-dione hydrochloride, an insulin sensitizer (Compound A) can be produced according to the method described in US Pat. No. 5,886,014, International Publication No. 00/71540, etc.
リモナバン塩酸塩（化合物Ｂ）は、米国特許第5,624,941号、国際公開第2003/040105号パンフレット等に記載の方法に準じて製造することができる。 Rimonabant hydrochloride (compound B) can be produced according to the methods described in US Pat. No. 5,624,941, International Publication No. 2003/040105, etc.
＜試験例１＞
化合物Ａと化合物Ｂの併用によるアディポネクチン産生増強作用
糖尿病を発症した（血糖値400 mg/dL以上）11週齢の雌性ZDFラット（ZDF/Crl-Leprfa、日本チャールス・リバー株式会社）を、血糖値および体重が群間で均一になるように、対照群、化合物Ａ投与群、化合物Ｂ投与群および併用群に割り付けた（各群６例）。
<Test Example 1>
Adiponectin production enhancing action by combined use of Compound A and Compound B 11 weeks old female ZDF rats (ZDF / Crl-Lepr fa , Charles River Japan, Inc.) who developed diabetes (blood glucose level 400 mg / dL or higher) The control group, the compound A administration group, the compound B administration group and the combination group were assigned so that the values and body weights were uniform among the groups (6 cases in each group).
全群において飼料（FR-2、株式会社船橋農場）は自由摂取とし、対照群には0.5%カルボキシメチルセルロース溶液（0.5% CMC）を、化合物Ａ投与群には化合物Ａ 0.2 mg/kgを、化合物Ｂ投与群には化合物Ｂ １ mg/kgを、併用群には化合物Ａ 0.2 mg/kgおよび化合物Ｂ １ mg/kgを投与した。化合物Ａおよび化合物Ｂはそれぞれ0.5% CMCに懸濁した。１日１回強制経口投与を7日間行い、血漿アディポネクチン濃度を比較した。各個体の尾静脈より採取した血液から血漿を分離し、ラジオイムノアッセイキット（Mouse Adiponectin RIA Kit, Linco Research, Inc.）を用いて血漿アディポネクチン濃度を測定した。ガンマカウンターを用いて放射活性を計測し、測定された放射活性から血漿アディポネクチン濃度を算出した（測定単位：μg/mL）。結果を図１に示す。 In all groups, feed (FR-2, Funabashi Farm Co., Ltd.) can be freely consumed, 0.5% carboxymethylcellulose solution (0.5% CMC) is used in the control group, 0.2 mg / kg of compound A is administered in the compound A administration group, compound Compound B 1 mg / kg was administered to the B administration group, and Compound A 0.2 mg / kg and Compound B 1 mg / kg were administered to the combination group. Compound A and Compound B were each suspended in 0.5% CMC. Forcible oral administration was performed once a day for 7 days, and plasma adiponectin concentrations were compared. Plasma was separated from blood collected from the tail vein of each individual, and plasma adiponectin concentration was measured using a radioimmunoassay kit (Mouse Adiponectin RIA Kit, Linco Research, Inc.). Radioactivity was measured using a gamma counter, and the plasma adiponectin concentration was calculated from the measured radioactivity (unit of measurement: μg / mL). The results are shown in FIG.
図１において、化合物Ａと化合物Ｂの併用投与は、単剤のときと比較して有意な血漿アディポネクチンの増加作用を示した。従って、5-[4-(6-メトキシ-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イルメトキシ)ベンジル]チアゾリジン-2,4-ジオンとＣＢ１受容体拮抗薬を組み合わせて投与することは、特に優れたアディポネクチン産生増強作用を有するため、アディポネクチン産生増強剤、低アディポネクチン血症治療剤または予防剤、インスリン抵抗性改善薬、および、低アディポネクチン血症もしくはインスリン抵抗性症候群に起因する、糖尿病（特に、II型糖尿病）、糖尿病合併症（網膜症、腎症、神経症、白内障、冠動脈疾患を含む）、高血圧症、肥満もしくは動脈硬化症の治療剤または予防剤等として有用である。 In FIG. 1, the combined administration of Compound A and Compound B showed a significant increase in plasma adiponectin compared to the single agent. Therefore, it is particularly excellent to administer a combination of 5- [4- (6-methoxy-1-methyl-1H-benzimidazol-2-ylmethoxy) benzyl] thiazolidine-2,4-dione and a CB1 receptor antagonist. Adiponectin production enhancer, adiponectin production enhancer, hypoadiponectinemia therapeutic or preventive agent, insulin resistance ameliorating agent, and diabetes caused by hypoadiponectinemia or insulin resistance syndrome (particularly II Type diabetes), diabetic complications (including retinopathy, nephropathy, neurosis, cataract, coronary artery disease), hypertension, obesity, or arteriosclerosis.
＜製剤例＞
（１）カプセル剤
化合物Ａ 1 mg
リモナバン塩酸塩 10 mg
ラクトース 110 mg
コーン・スターチ 57 mg
ステアリン酸マグネシウム 2 mg
合計 180 mg
上記で示される各成分の粉末を良く混合し、カプセルに詰めることによりカプセル剤を製造することができる。
（２）錠剤
化合物Ａ 1 mg
リモナバン塩酸塩 10 mg
ラクトース 86 mg
コーン・スターチ 42 mg
微結晶セルロース 6 mg
ヒドロキシプロピルセルロース 4 mg
ステアリン酸マグネシウム 1 mg
合計 150 mg
上記で示される各成分の粉末を良く混合し、各150mg重量の錠剤に圧縮成型する。必要ならば、これらの錠剤は糖またはフィルムで被覆してもよい。
（３）顆粒剤
化合物Ａ 1 mg
リモナバン塩酸塩 10 mg
ラクトース 710 mg
コーン・スターチ 210 mg
微結晶セルロース 39 mg
ヒドロキシプロピルセルロース 30 mg
合計 1000 mg
上記で示される各成分の粉末を良く混合し、結合剤の水溶液を加えて練合して得られた練合物を顆粒とした後、乾燥した顆粒物を破砕造粒整粒機を用いてスクリーンを強制的に通過させることにより、顆粒剤を製造することができる。
<Formulation example>
(1) Capsule Compound A 1 mg
Rimonabant hydrochloride 10 mg
Lactose 110 mg
Corn starch 57 mg
Magnesium stearate 2 mg
180 mg total
Capsules can be produced by thoroughly mixing the powders of the components shown above and filling the capsules.
(2) Tablet Compound A 1 mg
Rimonabant hydrochloride 10 mg
Lactose 86 mg
Corn starch 42 mg
Microcrystalline cellulose 6 mg
Hydroxypropylcellulose 4 mg
Magnesium stearate 1 mg
150 mg total
The powder of each component shown above is mixed well and compressed into tablets each weighing 150 mg. If necessary, these tablets may be coated with sugar or film.
(3) Granules Compound A 1 mg
Rimonabant hydrochloride 10 mg
Lactose 710 mg
Corn starch 210 mg
Microcrystalline cellulose 39 mg
Hydroxypropylcellulose 30 mg
1000 mg total
After thoroughly mixing the powders of each component shown above, adding an aqueous solution of a binder and kneading the mixture into granules, the dried granules are screened using a crushing and granulating machine. A granule can be produced by forcibly passing through.
Claims (12)
で表される、タラナバン、リモナバン塩酸塩、スリナバン又はSLV-319である請求項１乃至５に記載の医薬。 The CB1 receptor antagonist has the following formula
The medicament according to any one of claims 1 to 5, which is taranavan, rimonabant hydrochloride, sulinabane or SLV-319 represented by the formula:
で表される、リモナバン塩酸塩である請求項１乃至５に記載の医薬。 The CB1 receptor antagonist has the following formula
The medicament according to any one of claims 1 to 5, which is rimonabant hydrochloride represented by the formula:
で表される、タラナバン、リモナバン塩酸塩、スリナバン又はSLV-319である請求項８又は９に記載の使用。 The CB1 receptor antagonist has the following formula
The use according to claim 8 or 9, which is represented by the formula: taranaban, rimonabant hydrochloride, sulinaban or SLV-319.
で表される、リモナバン塩酸塩である請求項８又は９に記載の使用。 The CB1 receptor antagonist has the following formula
The use according to claim 8 or 9, which is rimonabant hydrochloride represented by:
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