JP2009227599A - Imidazopyridazine derivative - Google Patents

Abstract

<P>PROBLEM TO BE SOLVED: To provide a compound exhibiting cMET-inhibiting activities, pharmacologically acceptable salts thereof, and their hydrates. <P>SOLUTION: There are provided the compound represented by general formula (I), pharmacologically acceptable salts thereof, and their hydrates. In formula (I), the ring A is a cyclohexyl group, a phenyl group or a monocyclic heterocyclic group; Q<SP>1</SP>and Q<SP>2</SP>are each a single bond, NH, S, O or an alkylene group; R<SP>1</SP>is a substituting group; R<SP>2</SP>and R<SP>3</SP>are each a group independently selected, or R<SP>2</SP>and R<SP>3</SP>are bonded together to form =CH<SB>2</SB>or =O; R<SP>4</SP>is a substituent; R<SP>5</SP>is a hydrogen atom, a halogen atom, a 1-4C alkyl group or a 1-4C alkoxy group; the ring B is a phenyl group or a heterocyclic group; and n and m are each an integer of 0-4. <P>COPYRIGHT: (C)2010,JPO&INPIT

Description

本発明は、ｃ−ＭＥＴ阻害作用を有する新規な化合物、その薬理上許容される塩、又はそれらを有効成分として含有する医薬組成物に関する。   The present invention relates to a novel compound having c-MET inhibitory action, a pharmacologically acceptable salt thereof, or a pharmaceutical composition containing them as an active ingredient.

Ｈｅｐａｔｏｃｙｔｅ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ（ＨＧＦ）は、肝細胞増殖因子として細胞増殖促進に働くとともに、上皮細胞の遊走や浸潤を誘導するＳｃａｔｔｅｒ ｆａｃｔｏｒ（ＳＦ）と同一分子であることが知られている。ｃ−ＭＥＴは、このＨＧＦ／ＳＦに対する唯一の受容体として働く膜貫通型チロシンキナーゼである（非特許文献１）。ＨＧＦ／ＳＦ−ＭＥＴシグナル系は、胎児期においては胎盤、肝臓、肢芽、神経系等の正常な発達に必須な生理学的に不可欠なシステムである。一方、癌組織においては、ＨＧＦ／ＳＦ−ＭＥＴシグナルが細胞の増殖、浸潤、転移、さらには転移巣における血管新生といった癌発育進展の全ての段階に関わっていることが知られている。また、胃癌、肝臓癌、大腸癌、乳癌、甲状腺癌、腎臓癌等多くのタイプの癌でｃ−ＭＥＴが高発現しているか恒常的に活性化されており、ｃ−ＭＥＴ活性化が予後と深くかかわっていることを示す臨床報告もある（非特許文献２〜４）。   Hepatocyte growth factor (HGF) is known to be the same molecule as scatter factor (SF) that acts as a hepatocyte growth factor to promote cell growth and induces migration and invasion of epithelial cells. c-MET is a transmembrane tyrosine kinase that acts as the only receptor for this HGF / SF (Non-patent Document 1). The HGF / SF-MET signal system is a physiologically indispensable system essential for normal development of the placenta, liver, limb bud, nervous system and the like in the fetal period. On the other hand, in cancer tissues, it is known that the HGF / SF-MET signal is involved in all stages of cancer growth and development such as cell proliferation, invasion, metastasis, and angiogenesis in metastatic lesions. In addition, c-MET is highly expressed or constantly activated in many types of cancer such as stomach cancer, liver cancer, colon cancer, breast cancer, thyroid cancer, kidney cancer, etc., and c-MET activation is prognostic. There are also clinical reports showing that they are deeply involved (Non-Patent Documents 2 to 4).

したがって、ＨＧＦ／ＳＦ−ＭＥＴシグナル系は癌発育進展を制御するための分子標的になりうると考えられている。現在、ｃ−ＭＥＴ阻害活性を有する多くの化合物が臨床試験中である。またｃ−ＭＥＴ阻害活性を有する化合物として、例えば、トリアゾロピリダジン系化合物等（特許文献１〜２）が報告されている。
国際特許公報第２００７／０６４７９７号パンフレット 国際特許公報第２００７／０１３６７３号パンフレット Ｊ． Ｃｅｌｌ Ｐｈｙｓｉｏｌ．，１７３：１８３−１８６，１９９７ Ｎａｔｕｒｅ，３９９：１５５−１５６、１９８９ Ｏｎｃｏｇｅｎｅ，６：１９９７−２００３，１９９１ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．，５３：５３５５−５３６０，１９９３ Therefore, it is considered that the HGF / SF-MET signal system can be a molecular target for controlling cancer growth progression. Currently, many compounds with c-MET inhibitory activity are in clinical trials. Moreover, as a compound which has c-MET inhibitory activity, a triazolo pyridazine type compound etc. (patent documents 1-2) are reported, for example.
International Patent Publication No. 2007/064797 pamphlet International Patent Publication No. 2007/013673 Pamphlet J. et al. Cell Physiol. 173: 183-186, 1997 Nature, 399: 155-156, 1989. Oncogene, 6: 1997-2003, 1991. Cancer Res. 53: 5355-5360, 1993.

本発明者らは、ｃ−ＭＥＴ阻害活性を有する誘導体について鋭意研究を行った結果、一般式（I）で表される本発明の化合物が、ｃ−ＭＥＴのキナーゼ活性を強力に阻害し、かつ優れた細胞増殖抑制効果を示すことを見出し、本発明を完成した。
したがって、本発明の目的は、優れたｃ−ＭＥＴ阻害作用を有する化合物、その薬理上許容される塩、又はその水和物を提供することである。
本発明の他の目的は、前記化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物、特に抗腫瘍剤を提供することである。 As a result of intensive studies on derivatives having c-MET inhibitory activity, the present inventors have shown that the compound of the present invention represented by the general formula (I) strongly inhibits the kinase activity of c-MET, and The present invention was completed by finding an excellent cell growth inhibitory effect.
Accordingly, an object of the present invention is to provide a compound having an excellent c-MET inhibitory action, a pharmacologically acceptable salt thereof, or a hydrate thereof.
Another object of the present invention is to provide a pharmaceutical composition, particularly an antitumor agent, containing the compound or a pharmacologically acceptable salt thereof as an active ingredient.

すなわち、本発明は、
・ 下記一般式（Ｉ）： That is, the present invention
-The following general formula (I):

［式（Ｉ）中、
環Ａは、シクロヘキシル基、フェニル基、又は５員若しくは６員の単環性複素環基であり、
Ｑ^１及びＱ^２は、単結合、ＮＨ、Ｓ、Ｏ及びＣ_１−Ｃ_４アルキレン基（該Ｃ_１−Ｃ_４アルキレン基はヒドロキシ基、ハロゲン原子、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル基及びＣ_１−Ｃ_４アルコキシ基からなる群より選択される１個の置換基を有していてもよい）からなる群より、それぞれ独立して選択されることを示し、
Ｒ^１はヒドロキシ基、ハロゲン原子、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル基、ハロゲノＣ_１−Ｃ_４アルキル基、Ｃ_１−Ｃ_４アルコキシ基、アミノ基、カルバモイル基、Ｎ−（Ｃ_１−Ｃ_４アルキル）カルバモイル基、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ_１−Ｃ_４アルキル）カルバモイル基、ピペリジニル基からなる群より、同一又は異なって選択される置換基であり、
Ｒ^２及びＲ^３は、水素原子、ヒドロキシ基、ハロゲン原子、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル基及びＣ_１−Ｃ_４アルコキシ基からなる群より、それぞれ独立して選択される基であるか、又はＲ^２とＲ^３は一緒となって＝ＣＨ_２若しくは＝Ｏを形成してもよく、
Ｒ^４はヒドロキシ基、ハロゲン原子、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル基及びＣ_１−Ｃ_４アルコキシ基からなる群より、同一又は異なって選択される置換基であり、
Ｒ^５は、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル基、又はＣ_１−Ｃ_４アルコキシ基であり、
環Ｂは、フェニル基、５員若しくは６員の単環性複素環基、又は６員から１２員の二環性複素環基であり、
ｎ及びｍは、それぞれ独立して０から４のいずれかの整数であることを示す。］
で表される化合物、その薬理上許容される塩、又はそれらの水和物、 [In the formula (I),
Ring A is a cyclohexyl group, a phenyl group, or a 5-membered or 6-membered monocyclic heterocyclic group,
Q ¹ and Q ² are a single bond, NH, S, O and a C ₁ -C ₄ alkylene group (the C ₁ -C ₄ alkylene group is a hydroxy group, a halogen atom, a C ₁ -C ₄ alkyl group and a C _1- Each independently selected from the group consisting of (which may have one substituent selected from the group consisting of C ₄ alkoxy groups),
R ¹ is a hydroxy group, a halogen atom, a C ₁ -C ₄ alkyl group, a halogeno C ₁ -C ₄ alkyl group, a C ₁ -C ₄ alkoxy group, an amino group, a carbamoyl group, or N- (C ₁ -C ₄ alkyl). A substituent selected from the group consisting of a carbamoyl group, an N, N-di (C ₁ -C ₄ alkyl) carbamoyl group and a piperidinyl group, the same or different;
R ² and R ³ are groups independently selected from the group consisting of a hydrogen atom, a hydroxy group, a halogen atom, a C ₁ -C ₄ alkyl group and a C ₁ -C ₄ alkoxy group, or R ² and R ³ together may form ═CH ₂ or ═O,
R ⁴ is a substituent selected from the group consisting of a hydroxy group, a halogen atom, a C ₁ -C ₄ alkyl group and a C ₁ -C ₄ alkoxy group, the same or different,
R ⁵ is a hydrogen atom, a halogen atom, a C ₁ -C ₄ alkyl group, or a C ₁ -C ₄ alkoxy group,
Ring B is a phenyl group, a 5-membered or 6-membered monocyclic heterocyclic group, or a 6- to 12-membered bicyclic heterocyclic group,
n and m each independently represent an integer of 0 to 4. ]
Or a pharmacologically acceptable salt thereof, or a hydrate thereof,

（２）環Ｂが、フェニル基、ピリジル基、ピラジニル基、ピリミジニル基、ピリダジニル基、イミダゾピリミジニル基、イミダゾチアゾリル基、イミダゾピリダジニル基、ピラゾロピリミジニル基、キノリル基、イソキノリル基、１，２，３，４−テトラヒドトキノリル基、又はキナゾリル基である前記（１）に記載の化合物、その薬理上許容される塩、又はそれらの水和物、
（３）Ｒ^５が水素原子又はメチル基である前記（１）又は（２）に記載の化合物、その薬理上許容される塩、又はそれらの水和物、
（４）Ｑ^２がイミダゾピリダジン環の６位に結合し、かつ、−Ｑ^１−Ｑ^２−が単結合、−ＮＨ−、−Ｓ−、−Ｏ−、−ＣＨ（ＣＨ_３）−Ｏ−、−ＣＨ_２−、−ＣＨ（ＯＨ）−、又は−ＣＨ_２−ＮＨ−である前記（１）から（３）のいずれか一に記載の化合物、その薬理上許容される塩、又はそれらの水和物、
（５）環Ａがシクロヘキシル基、フェニル基、ピリジル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、ピリダジニル基、ピラゾリル基、チエニル基、又はチアゾリル基である前記（１）から（４）のいずれか一に記載の化合物、その薬理上許容される塩、又はそれらの水和物、 (2) Ring B is phenyl group, pyridyl group, pyrazinyl group, pyrimidinyl group, pyridazinyl group, imidazopyrimidinyl group, imidazothiazolyl group, imidazopyridazinyl group, pyrazolopyrimidinyl group, quinolyl group, isoquinolyl group, The compound according to the above (1), a pharmacologically acceptable salt thereof, or a hydrate thereof, which is a 1,2,3,4-tetrahydroquinolyl group or a quinazolyl group,
(3) The compound according to (1) or (2) above, wherein R ⁵ is a hydrogen atom or a methyl group, a pharmacologically acceptable salt thereof, or a hydrate thereof,
(4) Q ² is bonded to the 6-position of the imidazopyridazine ring, and -Q ¹ -Q ² -is a single bond, —NH—, —S—, —O—, —CH (CH ₃ ) —O—. , —CH ₂ —, —CH (OH) —, or —CH ₂ —NH—, the compound according to any one of (1) to (3) above, a pharmacologically acceptable salt thereof, or a Hydrate,
(5) The ring A is any one of (1) to (4), wherein the ring A is a cyclohexyl group, a phenyl group, a pyridyl group, a pyrimidinyl group, a pyrazinyl group, a pyridazinyl group, a pyrazolyl group, a thienyl group, or a thiazolyl group. A compound, a pharmacologically acceptable salt thereof, or a hydrate thereof,

（６）Ｒ^１がヒドロキシ基、フッ素原子、塩素原子、メチル基、エチル基、トリフルオロメチル基、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、アミノ基、カルバモイル基、Ｎ−メチルカルバモイル基、Ｎ−エチルカルバモイル基、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル基、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルカルバモイル基、２−ピペリジニル基、３−ピペリジニル基、及び４−ピペリジニル基からなる群より、同一又は異なって選択される置換基であり、かつ、ｎが０から３のいずれかの整数である前記（１）から（５）のいずれか一に記載の化合物、その薬理上許容される塩、又はそれらの水和物、
（７）Ｒ^２が水素原子、ヒドロキシ基、フッ素原子、又はメチル基であり、かつＲ^３が水素原子又はフッ素原子である前記（１）から（６）のいずれか一に記載の化合物、その薬理上許容される塩、又はそれらの水和物、
（８）Ｒ^４がヒドロキシ基、塩素原子及びフッ素原子からなる群より、同一又は異なって選択される置換基であり、かつ、ｍが０から２のいずれかの整数である前記（１）から（７）のいずれか一に記載の化合物、その薬理上許容される塩、又はそれらの水和物、 (6) R ¹ is hydroxy group, fluorine atom, chlorine atom, methyl group, ethyl group, trifluoromethyl group, methoxy group, ethoxy group, propoxy group, amino group, carbamoyl group, N-methylcarbamoyl group, N-ethyl Substituents selected from the group consisting of a carbamoyl group, an N, N-dimethylcarbamoyl group, an N-methyl-N-ethylcarbamoyl group, a 2-piperidinyl group, a 3-piperidinyl group, and a 4-piperidinyl group. And n is an integer from 0 to 3, the compound according to any one of (1) to (5), a pharmacologically acceptable salt thereof, or a hydrate thereof,
(7) The compound according to any one of (1) to (6), wherein R ² is a hydrogen atom, a hydroxy group, a fluorine atom, or a methyl group, and R ³ is a hydrogen atom or a fluorine atom, A pharmacologically acceptable salt, or a hydrate thereof,
(8) From the above (1), wherein R ⁴ is a substituent selected from the group consisting of a hydroxy group, a chlorine atom and a fluorine atom, the same or different, and m is an integer of 0 to 2 The compound according to any one of (7), a pharmacologically acceptable salt thereof, or a hydrate thereof,

（９）前記（１）において、下記より選択されるいずれか１つの化合物、その薬理上許容される塩、又はそれらの水和物：
４−｛［６−（３−クロロフェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］メチル｝フェノール、
４−｛［６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾイル−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］メチル｝フェノール、
４−｛［６−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾイル−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］メチル｝フェノール、
４−｛［６−（チオフェン−２−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］メチル｝フェノール、
４−｛［６−（チオフェン−３−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］メチル｝フェノール、
４−（｛６−［（５−クロロピリジン−３−イル）オキシ］イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル｝メチル）フェノール、
４−［６−（３−クロロフェニルアミノ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イルメチル］フェノール、
４−｛１−［６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾ−ル−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］エチル｝フェノール、
６−［６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾ−ル−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イルメチル］キノリン、
６−｛１−［６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾ−ル−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］エチル｝キノリン、 (9) In the above (1), any one compound selected from the following, a pharmacologically acceptable salt thereof, or a hydrate thereof:
4-{[6- (3-chlorophenyl) imidazo [1,2-b] pyridazin-3-yl] methyl} phenol,
4-{[6- (1-methyl-1H-pyrazoyl-4-yl) imidazo [1,2-b] pyridazin-3-yl] methyl} phenol,
4-{[6- (1-ethyl-1H-pyrazoyl-4-yl) imidazo [1,2-b] pyridazin-3-yl] methyl} phenol,
4-{[6- (thiophen-2-yl) imidazo [1,2-b] pyridazin-3-yl] methyl} phenol,
4-{[6- (thiophen-3-yl) imidazo [1,2-b] pyridazin-3-yl] methyl} phenol,
4-({6-[(5-chloropyridin-3-yl) oxy] imidazo [1,2-b] pyridazin-3-yl} methyl) phenol,
4- [6- (3-chlorophenylamino) imidazo [1,2-b] pyridazin-3-ylmethyl] phenol,
4- {1- [6- (1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) imidazo [1,2-b] pyridazin-3-yl] ethyl} phenol,
6- [6- (1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) imidazo [1,2-b] pyridazin-3-ylmethyl] quinoline,
6- {1- [6- (1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) imidazo [1,2-b] pyridazin-3-yl] ethyl} quinoline,

（１０）前記（１）から（９）のいずれか一に記載された化合物、その薬理上許容される塩、又はそれらの水和物を有効成分として含有する医薬組成物、
（１１）前記（１）から（９）のいずれか一に記載された化合物、その薬理上許容される塩、又はそれらの水和物を有効成分として含有する抗腫瘍剤、
（１２）腫瘍が悪性黒色腫、大腸癌、卵巣癌、甲状腺癌、胆管癌、神経膠腫、肺癌、肉腫、乳癌及び／又は肝癌である前記（１１）に記載の抗腫瘍剤、
（１３）腫瘍がｃ−ＭＥＴ変異型腫瘍である前記（１１）又は（１２）に記載の抗腫瘍剤に関する。 (10) A pharmaceutical composition comprising the compound according to any one of (1) to (9), a pharmacologically acceptable salt thereof, or a hydrate thereof as an active ingredient,
(11) An antitumor agent comprising, as an active ingredient, the compound described in any one of (1) to (9), a pharmacologically acceptable salt thereof, or a hydrate thereof,
(12) The antitumor agent according to (11), wherein the tumor is malignant melanoma, colon cancer, ovarian cancer, thyroid cancer, bile duct cancer, glioma, lung cancer, sarcoma, breast cancer and / or liver cancer,
(13) The antitumor agent according to (11) or (12), wherein the tumor is a c-MET mutant tumor.

また、本発明は、前記（１）から（９）から選択されるいずれか一に記載された化合物、その薬理上許容される塩若しくはその水和物、前記（１０）に記載された医薬組成物、又は上記（１１）から（１３）から選択されるいずれか一に記載された抗腫瘍剤を温血動物（好ましくはヒト）に投与することからなる腫瘍の予防、治療若しくは再発予防方法を提供する。   The present invention also relates to a compound described in any one of (1) to (9), a pharmacologically acceptable salt thereof or a hydrate thereof, and a pharmaceutical composition described in (10). Or a method for preventing, treating or preventing recurrence of a tumor, comprising administering an antitumor agent described in any one of (11) to (13) above to a warm-blooded animal (preferably human) provide.

本発明の一般式（Ｉ）を有する化合物又はその薬理上許容される塩は、強力なｃ−ＭＥＴ阻害活性を有し、かつ優れた細胞増殖抑制効果を有する。したがって、本発明の化合物、その薬理上許容される塩、又は本発明の化合物若しくはその薬理上許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物は、腫瘍治療剤、特に、胃癌、大腸癌、肝癌、胆管癌、膵癌、肺癌、卵巣癌、乳癌、甲状腺癌、神経膠腫、肉腫等の腫瘍の治療剤として有用である。上記腫瘍の中でも、ｃ−ＭＥＴの変異が認められる腫瘍の治療薬として有効である。   The compound having the general formula (I) of the present invention or a pharmacologically acceptable salt thereof has a strong c-MET inhibitory activity and an excellent cell growth inhibitory effect. Therefore, a compound of the present invention, a pharmacologically acceptable salt thereof, or a pharmaceutical composition containing the compound of the present invention or a pharmacologically acceptable salt thereof as an active ingredient is a tumor therapeutic agent, particularly gastric cancer, colon cancer, It is useful as a therapeutic agent for tumors such as liver cancer, bile duct cancer, pancreatic cancer, lung cancer, ovarian cancer, breast cancer, thyroid cancer, glioma and sarcoma. Among the above tumors, it is effective as a therapeutic agent for tumors in which c-MET mutation is observed.

本明細書における「Ｃ_１−Ｃ_４アルキル基」とは、炭素数１から４個の直鎖又は分岐鎖アルキル基であり、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基及びｔｅｒｔ−ブチル基等を例示できる。「Ｃ_１−Ｃ_４アルコキシ基」とは、前記「Ｃ_１−Ｃ_４アルキル基」と酸素原子とから形成される基であり、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基及びイソプロポキシ基等を例示できる。「ハロゲン原子」としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子及びヨウ素原子等を例示できる。「ハロゲノＣ_１−Ｃ_４アルキル基」とは、前記Ｃ_１−Ｃ_４アルキル基に１から３個の同一又は異なる前記ハロゲン原子が置換した基であり、フルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、クロロメチル基、ジクロロメチル基、トリクロロメチル基、２−フルオロエチル基、１，２−ジフルオロエチル基、２−トリフルオロエチル基、２−クロロエチル基、１，２−ジクロロエチル基及び２−トリクロロエチル基等を例示できる。
本明細書における「Ｎ−（Ｃ_１−Ｃ_４アルキル）カルバモイル基」とは、カルバモイル基の窒素原子に、前記Ｃ_１−Ｃ_４アルキル基が置換したものであり、Ｎ−メチルカルバモイル基、Ｎ−エチルカルバモイル基、Ｎ−プロピルカルバモイル基、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル基及びＮ−ｓｅｃ−ブチルカルバモイル基等を例示できる。「Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ_１−Ｃ_４アルキル）カルバモイル基」とは、カルバモイル基の窒素原子に、２個の同一又は異なる上記Ｃ_１−Ｃ_４アルキル基が置換したものであり、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル基、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルカルバモイル基、Ｎ−メチル−Ｎ−プロピルカルバモイル基、Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル基及びＮ−エチル−Ｎ−プロピルカルバモイル基等を例示できる。 The “C ₁ -C ₄ alkyl group” in the present specification is a linear or branched alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, and includes a methyl group, an ethyl group, a propyl group, an isopropyl group, a butyl group, and an isobutyl group. , Sec-butyl group, tert-butyl group and the like. The “C ₁ -C ₄ alkoxy group” is a group formed from the “C ₁ -C ₄ alkyl group” and an oxygen atom, and examples thereof include a methoxy group, an ethoxy group, a propoxy group, and an isopropoxy group. . Examples of the “halogen atom” include a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom and an iodine atom. The “halogeno C ₁ -C ₄ alkyl group” is a group in which 1 to 3 identical or different halogen atoms are substituted on the C ₁ -C ₄ alkyl group, and includes a fluoromethyl group, a difluoromethyl group, a trifluoro group. Methyl, chloromethyl, dichloromethyl, trichloromethyl, 2-fluoroethyl, 1,2-difluoroethyl, 2-trifluoroethyl, 2-chloroethyl, 1,2-dichloroethyl and 2 -A trichloroethyl group etc. can be illustrated.
In the present specification, the “N- (C ₁ -C ₄ alkyl) carbamoyl group” is a group in which the C ₁ -C ₄ alkyl group is substituted on the nitrogen atom of the carbamoyl group, and the N-methylcarbamoyl group, N -Ethylcarbamoyl group, N-propylcarbamoyl group, N-tert-butylcarbamoyl group, N-sec-butylcarbamoyl group and the like can be exemplified. The “N, N-di (C ₁ -C ₄ alkyl) carbamoyl group” is a group in which two identical or different C ₁ -C ₄ alkyl groups are substituted on the nitrogen atom of the carbamoyl group, Examples thereof include N-dimethylcarbamoyl group, N-methyl-N-ethylcarbamoyl group, N-methyl-N-propylcarbamoyl group, N, N-diethylcarbamoyl group and N-ethyl-N-propylcarbamoyl group.

環Ａ及び環Ｂの定義における「５員又は６員の単環性複素環基」とは、窒素原子、酸素原子、又は硫黄原子のいずれかの原子を同一又は異なって１から３個含む５員又は６員の飽和、部分飽和又は芳香族の環状置換基であり、フリル基、チエニル基、ピロリル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、ピロリジニル基、イミダゾリジニル基及びピラゾリジニル基等の５員単環性複素環基、ピラニル基、チオピラニル基、ピリジル基、ピラジニル基、ピリミジニル基、ピリダジニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基及びモルホリニル基等の６員単環性複素環基を例示できる。   The “5-membered or 6-membered monocyclic heterocyclic group” in the definition of ring A and ring B is the same or different and contains 1 to 3 of any one atom of nitrogen atom, oxygen atom or sulfur atom. A 6-membered or 6-membered saturated, partially saturated or aromatic cyclic substituent, furyl, thienyl, pyrrolyl, imidazolyl, pyrazolyl, triazolyl, tetrazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, oxazolyl, isoxazolyl Groups such as 5-membered monocyclic heterocyclic groups such as pyrrolidinyl group, imidazolidinyl group and pyrazolidinyl group, pyranyl group, thiopyranyl group, pyridyl group, pyrazinyl group, pyrimidinyl group, pyridazinyl group, piperidinyl group, piperazinyl group and morpholinyl group Examples thereof include a membered monocyclic heterocyclic group.

環Ｂの定義における「６員から１２員の二環性複素環基」とは、窒素原子、酸素原子、又は硫黄原子のいずれかの原子を同一又は異なって１から４個含む６員から１２員の飽和、部分飽和、又は芳香族の２環性環状置換基であり、ベンゾフリル基、インドリニル基、イソインドリニル基、インドリジニル基、ベンゾピラニル基、ベンズイミダゾリニル基、プリニル基、ピロロピリミジニル基、ピリドピリミジニル基、イミダゾピラジニル基、イミダゾピリジル基、イミダゾピリミジニル基、イミダゾチアゾリル基、イミダゾピリダジニル基、ピラゾロピリミジニル基、キノリル基、イソキノリル基、１，２，３，４−テトラヒドロキノリル基及びキナゾリニル基等の２環性複素環基を例示できる。
Ｑ^１及びＱ^２の定義における「Ｃ_１−Ｃ_４アルキレン基」とは、炭素数１から４個の直鎖状しくは分岐状の２価基であり、メチレン基、エチレン基及びプロピレン基等を例示できる。
Ｑ^１及びＱ^２の定義における「ヒドロキシ基、ハロゲン原子、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル基及びＣ_１−Ｃ_４アルコキシ基からなる群より選択される１個の置換基を有していてもよいＣ_１−Ｃ_４アルキレン基」とは、ヒドロキシメチレン基、ヒドロキシエチレン基、フルオロメチレン基、フルオロエチレン基、メチルメチレン基、エチルメチレン基、メチルエチレン基、エチルエチレン基、メトキシメチレン基、エトキシメチレン基、メトキシエチレン基及びエトキシエチレン基等を例示できる。 The “6-membered to 12-membered bicyclic heterocyclic group” in the definition of ring B is a 6-membered to 12-membered structure containing 1 to 4 of the same or different nitrogen atom, oxygen atom, or sulfur atom. Saturated, partially saturated or aromatic bicyclic cyclic substituents, including benzofuryl, indolinyl, isoindolinyl, indolizinyl, benzopyranyl, benzimidazolinyl, purinyl, pyrrolopyrimidinyl, pyrido Pyrimidinyl group, imidazopyrazinyl group, imidazopyridyl group, imidazopyrimidinyl group, imidazothiazolyl group, imidazopyridazinyl group, pyrazolopyrimidinyl group, quinolyl group, isoquinolyl group, 1,2,3,4-tetrahydro Bicyclic heterocyclic groups such as quinolyl group and quinazolinyl group can be exemplified.
The “C ₁ -C ₄ alkylene group” in the definition of Q ¹ and Q ² is a linear or branched divalent group having 1 to 4 carbon atoms, such as methylene group, ethylene group and propylene group. Can be illustrated.
In the definition of Q ¹ and Q ² , it may have one substituent selected from the group consisting of a hydroxy group, a halogen atom, a C ₁ -C ₄ alkyl group and a C ₁ -C ₄ alkoxy group ₁ -C ₄ is an alkylene group ", hydroxymethylene group, hydroxyethylene group, fluoromethylene group, fluoroethylene group, methylmethylene group, ethylmethylene group, methylethylene group, ethylethylene group, methoxymethylene group, ethoxy methylene group, A methoxyethylene group, an ethoxyethylene group, etc. can be illustrated.

環Ａは、シクロヘキシル基、フェニル基、又は５員若しくは６員の単環性複素環である。すなわち、環Ａは５員若しくは６員の飽和、部分飽和、又は芳香族の環状置換基であり、該環状置換基は窒素原子、酸素原子、又は硫黄原子等の複素原子を１から３個含んでいてもよい。環Ａとして好適には、シクロヘキシル基、フェニル基、ピリジル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、ピリダジニル基、ピラゾリル基、チエニル基、又はチアゾリル基である。さらに好適には、フェニル基、ピリジル基、チエニル基、又はピラゾリル基である。
一般式（Ｉ）において−（Ｒ^１）ｎは、ｎ個の同一又は異なるＲ^１が、環Ａ上に置換していることを示す。
Ｒ^１はヒドロキシ基、ハロゲン原子、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル基、ハロゲノＣ_１−Ｃ_４アルキル基、Ｃ_１−Ｃ_４アルコキシ基、アミノ基、カルバモイル基、Ｎ−（Ｃ_１−Ｃ_４アルキル）カルバモイル基、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ_１−Ｃ_４アルキル）カルバモイル基及びピペリジニル基からなる群より、同一又は異なって選択される置換基である。
好適には、ヒドロキシ基、フッ素原子、塩素原子、メチル基、エチル基、トリフルオロメチル基、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、アミノ基、カルバモイル基、Ｎ−メチルカルバモイル基、Ｎ−エチルカルバモイル基、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル基、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルカルバモイル基、２−ピペリジニル基、３−ピペリジニル基及び４−ピペリジニル基からなる群より、同一又は異なって選択される置換基である。さらに好適には、ヒドロキシ基、フッ素原子、塩素原子、メチル基、エチル基、アミノ基、トリフルオロメチル基、メトキシ基、Ｎ−メチルカルバモイル基及び４−ピペリジニル基からなる群より、同一又は異なって選択される置換基である。 Ring A is a cyclohexyl group, a phenyl group, or a 5-membered or 6-membered monocyclic heterocycle. That is, ring A is a 5-membered or 6-membered saturated, partially saturated, or aromatic cyclic substituent, and the cyclic substituent contains 1 to 3 heteroatoms such as a nitrogen atom, an oxygen atom, or a sulfur atom. You may go out. Ring A is preferably a cyclohexyl group, phenyl group, pyridyl group, pyrimidinyl group, pyrazinyl group, pyridazinyl group, pyrazolyl group, thienyl group, or thiazolyl group. More preferably, they are a phenyl group, a pyridyl group, a thienyl group, or a pyrazolyl group.
In the general formula (I),-(R ¹ ) n indicates that n identical or different R ¹ are substituted on the ring A.
R ¹ is a hydroxy group, a halogen atom, a C ₁ -C ₄ alkyl group, a halogeno C ₁ -C ₄ alkyl group, a C ₁ -C ₄ alkoxy group, an amino group, a carbamoyl group, or N- (C ₁ -C ₄ alkyl). It is a substituent selected from the group consisting of a carbamoyl group, an N, N-di (C ₁ -C ₄ alkyl) carbamoyl group and a piperidinyl group, the same or different.
Preferably, hydroxy group, fluorine atom, chlorine atom, methyl group, ethyl group, trifluoromethyl group, methoxy group, ethoxy group, propoxy group, amino group, carbamoyl group, N-methylcarbamoyl group, N-ethylcarbamoyl group , N, N-dimethylcarbamoyl group, N-methyl-N-ethylcarbamoyl group, 2-piperidinyl group, 3-piperidinyl group and 4-piperidinyl group, the same or different substituents. More preferably, it is the same or different from the group consisting of a hydroxy group, fluorine atom, chlorine atom, methyl group, ethyl group, amino group, trifluoromethyl group, methoxy group, N-methylcarbamoyl group and 4-piperidinyl group. Is the selected substituent.

ｎは、好適には０から３のいずれかの整数であり、さらに好適には０又は１の整数である。
下記一般式（ＩＩ）で n is preferably an integer of 0 to 3, and more preferably an integer of 0 or 1.
In the following general formula (II)

表される、環Ａを含む部分構造として、好適には、フェニル基、ヒドロキシフェニル基、（Ｃ_１−Ｃ_４アルキル）フェニル基、１〜３個のハロゲン原子を置換基として有するフェニル基、（Ｃ_１−Ｃ_４アルコキシ）フェニル基、トリハロゲノメチルフェニル基、アミノフェニル基、カルバモイルフェニル基、Ｎ−（Ｃ_１−Ｃ_４アルキル）カルバモイルフェニル基、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ_１−Ｃ_４アルキル）カルバモイルフェニル基、ピペリジニルフェニル基、ピリジル基、ヒドロキシピリジル基、（Ｃ_１−Ｃ_４アルキル）ピリジル基、１〜３個のハロゲン原子を置換基として有するピリジル基、（Ｃ_１−Ｃ_４アルコキシ）ピリジル基、トリハロゲノメチルピリジル基、アミノピリジル基、カルバモイルピリジル基、Ｎ−（Ｃ_１−Ｃ_４アルキル）カルバモイルピリジル基、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ_１−Ｃ_４アルキル）カルバモイルピリジル基、ピペリジニルピリジル基、チエニル基、ヒドロキシチエニル基、（Ｃ_１−Ｃ_４アルキル）チエニル基、１〜３個のハロゲン原子を置換基として有するチエニル基、（Ｃ_１−Ｃ_４アルコキシ）チエニル基、トリハロゲノメチルチエニル基、アミノチエニル基、カルバモイルチエニル基、Ｎ−（Ｃ_１−Ｃ_４アルキル）カルバモイルチエニル基、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ_１−Ｃ_４アルキル）カルバモイルチエニル基、ピペリジニルチエニル基、ピラゾリル基、ヒドロキシピラゾリル基、（Ｃ_１−Ｃ_４アルキル）ピラゾリル基、１〜３個のハロゲン原子を置換基として有するピラゾリル基、（Ｃ_１−Ｃ_４アルコキシ）ピラゾリル基、トリハロゲノメチルピラゾリル基、アミノピラゾリル基、カルバモイルピラゾリル基、Ｎ−（Ｃ_１−Ｃ_４アルキル）カルバモイルピラゾリル基、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ_１−Ｃ_４アルキル）カルバモイルピラゾリル基、又はピペリジニルピラゾリル基である。 As the partial structure represented by ring A, a phenyl group, a hydroxyphenyl group, a (C ₁ -C ₄ alkyl) phenyl group, a phenyl group having 1 to 3 halogen atoms as substituents, C ₁ -C ₄ alkoxy) phenyl group, trihalogenomethylphenyl group, aminophenyl group, carbamoylphenyl group, N- (C ₁ -C ₄ alkyl) carbamoylphenyl group, N, N-di (C ₁ -C ₄ alkyl) ) carbamoylphenyl group, piperidinylmethyl phenyl group, a pyridyl group, hydroxy pyridyl _{group, (C} 1 -C ₄ alkyl) pyridyl group, a pyridyl group having as a substituent 1 to 3 halogen _{atoms, (C} 1 -C ₄ alkoxy) pyridyl group, trihalogenomethyl pyridyl group, aminopyridyl group, carbamoyl pyridyl group, N- _(C 1 -C ₄ Alkyl) carbamoyl pyridyl group, N, N-di _(C 1 -C ₄ alkyl) carbamoyl pyridyl group, piperidinylmethyl pyridyl group, a thienyl group, hydroxy thienyl _{group, (C} 1 -C ₄ alkyl) thienyl groups, 1-3 Thienyl group having ₁ halogen atom as a substituent, (C ₁ -C ₄ alkoxy) thienyl group, trihalogenomethylthienyl group, aminothienyl group, carbamoylthienyl group, N- (C ₁ -C ₄ alkyl) carbamoylthienyl group N, N-di (C ₁ -C ₄ alkyl) carbamoyl thienyl group, piperidinyl thienyl group, pyrazolyl group, hydroxypyrazolyl group, (C ₁ -C ₄ alkyl) pyrazolyl group, 1 to 3 halogen atoms a pyrazolyl group having a _{substituent, (C} 1 -C ₄ alkoxy) pyrazolyl group, Toriharoge Methyl pyrazolyl group, an amino pyrazolyl group, carbamoyl pyrazolyl group, _N-(C 1 -C ₄ alkyl) carbamoyl pyrazolyl group, N, N-di _(C 1 -C ₄ alkyl) carbamoyl pyrazolyl group, or piperidinylmethyl pyrazolyl is there.

特に好適には、フェニル基、２−ヒドロキシフェニル基、３−ヒドロキシフェニル基、４−ヒドロキシフェニル基、２−メチルフェニル基、３−メチルフェニル基、４−メチルフェニル基、２−メトキシフェニル基、３−メトキシフェニル基、４−メトキシフェニル基、２−クロロフェニル基、３−クロロフェニル基、４−クロロフェニル基、２−フルオロフェニル基、３−フルオロフェニル基、４−フルオロフェニル基、２−トリフルオロメチルフェニル基、３−トリフルオロメチルフェニル基、４−トリフルオロメチルフェニル基、２，３−ジクロロフェニル基、２，４−ジクロロフェニル基、２，５−ジクロロフェニル基、３，４−ジクロロフェニル基、２，６−ジクロロ−３−フルオロフェニル基、２−アミノフェニル基、３−アミノフェニル基、４−アミノフェニル基、３−メチルカルバモイルフェニル基、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル基、１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル基、１−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル基、１−メチル−１Ｈ−ピラゾ−ル−４−イル、チオフェン−２−イル基、チオフェン−３−イル基、５−クロロチオフェン−２−イル基、チアゾール−２−イル基、ピリジン−１−イル基、ピリジン−２−イル基、ピリジン−３−イル基、ピリジン−４−イル基、３−メチルカルバモイルピリジン−５−イル基、５−クロロピリジン−３−イル基、ピリミジン−１−イル基、ピリミジン−２−イル基、ピリミジン−４−イル基、ピリミジン−５−イル基、ピラジン−１−イル基、ピラジン−２−イル基、ピラジン−３−イル基、ピリダジン−１−イル基、ピリダジン−３−イル基、ピリダジン−４−イル基、シクロヘキシル基、又はトランス−４−アミノシクロヘキシル基である。   Particularly preferably, phenyl group, 2-hydroxyphenyl group, 3-hydroxyphenyl group, 4-hydroxyphenyl group, 2-methylphenyl group, 3-methylphenyl group, 4-methylphenyl group, 2-methoxyphenyl group, 3-methoxyphenyl group, 4-methoxyphenyl group, 2-chlorophenyl group, 3-chlorophenyl group, 4-chlorophenyl group, 2-fluorophenyl group, 3-fluorophenyl group, 4-fluorophenyl group, 2-trifluoromethyl Phenyl group, 3-trifluoromethylphenyl group, 4-trifluoromethylphenyl group, 2,3-dichlorophenyl group, 2,4-dichlorophenyl group, 2,5-dichlorophenyl group, 3,4-dichlorophenyl group, 2,6 -Dichloro-3-fluorophenyl group, 2-aminophenyl group, 3-amino Phenyl group, 4-aminophenyl group, 3-methylcarbamoylphenyl group, 1-methyl-1H-pyrazol-4-yl group, 1-ethyl-1H-pyrazol-4-yl group, 1-piperidin-4-yl- 1H-pyrazol-4-yl group, 1-methyl-1H-pyrazol-4-yl, thiophen-2-yl group, thiophen-3-yl group, 5-chlorothiophen-2-yl group, thiazole-2 -Yl group, pyridin-1-yl group, pyridin-2-yl group, pyridin-3-yl group, pyridin-4-yl group, 3-methylcarbamoylpyridin-5-yl group, 5-chloropyridin-3- Yl, pyrimidin-1-yl, pyrimidin-2-yl, pyrimidin-4-yl, pyrimidin-5-yl, pyrazin-1-yl, pyrazin-2-yl, pyrazi 3-yl group, pyridazin-1-yl group, pyridazin-3-yl group, pyridazin-4-yl group, a cyclohexyl group, or a trans-4-aminocyclohexyl group.

Ｑ^１及びＱ^２は、各々独立して、単結合、ＮＨ、Ｓ、Ｏ及びＣ_１−Ｃ_４アルキレン基（該Ｃ_１−Ｃ_４アルキレン基はヒドロキシ基、ハロゲン原子、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル基及びＣ_１−Ｃ_４アルコキシ基からなる群より選択される１個の置換基を有していてもよい）からなる群より、各々独立して選択されることを示す。
Ｑ^１及びＱ^２は、好適にはＱ^１が単結合、Ｏ、ヒドロキシメチレン基、メチルメチレン基、又はメトキシメチレン基であり、かつ、Ｑ^２が単結合、ＮＨ、Ｏ、Ｓ、メチレン基、エチレン基、ヒドロキシメチレン基、クロロメチレン基、又はフルオロメチレン基である。さらに好適には、Ｑ^１が単結合であり、かつ、Ｑ^２がＯであるか、又はＱ^１及びＱ^２がともに単結合である。
Ｑ^２のイミダゾピリダジン環への結合位置は、好適にはイミダゾピリダジン環の６位か７位であり、特に好適には６位である。
−Ｑ^１−Ｑ^２−として、好適には単結合、−ＮＨ−、−Ｓ−、−Ｏ−、−ＣＨ（ＣＨ_３）−Ｏ−、−ＣＨ_２−、−ＣＨ（ＯＨ）−、−ＣＨ_２−ＮＨ−であり、さらに好適には単結合、−ＮＨ−又は−Ｏ−であり、特に好適には単結合である。 Q ¹ and Q ² are each independently a single bond, NH, S, O and a C ₁ -C ₄ alkylene group (the C ₁ -C ₄ alkylene group is a hydroxy group, a halogen atom, a C ₁ -C ₄ alkyl group) Each independently selected from the group consisting of a group and optionally having one substituent selected from the group consisting of C ₁ -C ₄ alkoxy groups.
Q ¹ and Q ² are preferably Q ¹ is a single bond, O, a hydroxymethylene group, a methylmethylene group, or a methoxymethylene group, and Q ² is a single bond, NH, O, S, a methylene group, An ethylene group, a hydroxymethylene group, a chloromethylene group, or a fluoromethylene group. More preferably, Q ¹ is a single bond and Q ² is O, or Q ¹ and Q ² are both single bonds.
The bonding position of Q ^{2 to} the imidazopyridazine ring is preferably the 6th or 7th position of the imidazopyridazine ring, particularly preferably the 6th position.
-Q ¹ -Q ² - as, preferably a single bond, -NH -, - S -, - O -, - CH (CH 3) -O -, - CH 2 -, - CH (OH) -, - CH ₂ —NH— is more preferably a single bond, —NH— or —O—, and particularly preferably a single bond.

下記一般式（ＩＩＩ）で   In the following general formula (III)

表される−Ｑ^１−Ｑ^２−及び環Ａを含む部分構造として、好適には、フェニル基、２−メトキシフェニル基、２−クロロフェニル基、３−クロロフェニル基、４−クロロフェニル基、３−ヒドロキシフェニル基、３−フルオロフェニル基、３−メトキシフェニル基、３−トリフルオロメチルフェニル基、３−クロロフェニル基、２，３−ジクロロフェニル基、２，５−ジクロロフェニル基、３−メチルカルバモイルフェニル基、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル基、１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル基、１−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル基、チオフェン−２−イル基、チオフェン−３−イル基、５−クロロチオフェン−２−イル基、チアゾール−２−イル基、ピリジン−３−イル基、ピリジン−４−イル基、３−メチルカルバモイルピリジン−５−イル基、ピリミジン−５−イル基、ピラジン−２−イル基、ピリダジン−４−イル基、（５−クロロピリジン−３−イル）オキシ基、４−クロロフェノキシ基、１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロフェニル）エトキシ基、３，４−ジクロロフェノキシ基、３−クロロフェニルスルファニル基、２−クロロフェニルアミノ基、３−クロロフェニルアミノ基、３−メチルフェニルアミノ基、３−メトキシフェニルアミノ基、シクロヘキシルアミノ基、３−クロロベンジルアミノ基、１−メチル−１Ｈ−ピラゾ−ル−４−イル基、（トランス−４−アミノシクロヘキシル）アミノ基、３−クロロベンジル基、ヒドロキシ−（３−メトキシフェニル）メチル基、又は３−メトキシベンジル基である。 As the partial structure containing -Q ¹ -Q ² -and ring A represented, a phenyl group, 2-methoxyphenyl group, 2-chlorophenyl group, 3-chlorophenyl group, 4-chlorophenyl group, 3-hydroxy are preferable. Phenyl group, 3-fluorophenyl group, 3-methoxyphenyl group, 3-trifluoromethylphenyl group, 3-chlorophenyl group, 2,3-dichlorophenyl group, 2,5-dichlorophenyl group, 3-methylcarbamoylphenyl group, 1 -Methyl-1H-pyrazol-4-yl group, 1-ethyl-1H-pyrazol-4-yl group, 1-piperidin-4-yl-1H-pyrazol-4-yl group, thiophen-2-yl group, thiophene -3-yl group, 5-chlorothiophen-2-yl group, thiazol-2-yl group, pyridin-3-yl group, pyridine-4 -Yl group, 3-methylcarbamoylpyridin-5-yl group, pyrimidin-5-yl group, pyrazin-2-yl group, pyridazin-4-yl group, (5-chloropyridin-3-yl) oxy group, 4 -Chlorophenoxy group, 1- (2,6-dichloro-3-fluorophenyl) ethoxy group, 3,4-dichlorophenoxy group, 3-chlorophenylsulfanyl group, 2-chlorophenylamino group, 3-chlorophenylamino group, 3- Methylphenylamino group, 3-methoxyphenylamino group, cyclohexylamino group, 3-chlorobenzylamino group, 1-methyl-1H-pyrazol-4-yl group, (trans-4-aminocyclohexyl) amino group, 3 -Chlorobenzyl group, hydroxy- (3-methoxyphenyl) methyl group, or 3-methoxybenzyl group .

さらに好適には、３−クロロフェニル基、（５−クロロピリジン−３−イル）オキシ基、チオフェン−２−イル基、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル基、１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル基、又はチオフェン−３−イル基である。
Ｒ^２及びＲ^３は、水素原子、ヒドロキシ基、ハロゲン原子、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル基及びＣ_１−Ｃ_４アルコキシ基からなる群より、各々独立して選択される置換基であるか、又はＲ^２とＲ^３は一緒となって＝ＣＨ_２若しくは＝Ｏを形成してもよいことを示す。好適には、各々独立して水素原子、ヒドロキシ基、フッ素原子、塩素原子、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、メトキシ基、若しくはエトキシ基であるか、又はＲ^２とＲ^３は、一緒となって＝ＣＨ_２若しくは＝Ｏである。さらに好適には、Ｒ^２が水素原子、ヒドロキシ基、フッ素原子、又はメチル基のいずれかであり、かつ、Ｒ^３が水素原子又はフッ素原子である。特に好適にはＲ^２及びＲ^３が水素原子であるか、又はＲ^２がメチル基であり、かつ、Ｒ^３が水素原子である。
一般式（Ｉ）において−（Ｒ^４）ｍは、ｍ個の同一又は異なるＲ^４が、環Ｂ上に置換していることを示す。
Ｒ^４は、ヒドロキシ基、ハロゲン原子、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル基及びＣ_１−Ｃ_４アルコキシ基からなる群より、同一又は異なって選択される置換基である。好適には、ヒドロキシ基及びハロゲン原子からなる群より、同一又は異なって選ばれる置換基であり、さらに好適には、ヒドロキシ基、塩素原子、又はフッ素原子から同一又は異なって選ばれる置換基である。
ｍは、０から４のいずれかの整数であることを示し、好適には０から２のいずれかの整数である。
Ｒ^５は、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル基、又はＣ_１−Ｃ_４アルコキシ基であり、好適には水素原子、フッ素原子、塩素原子、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、メトキシ基、又はエトキシ基であり、さらに好適には、水素原子又はメチル基である。 More preferably, 3-chlorophenyl group, (5-chloropyridin-3-yl) oxy group, thiophen-2-yl group, 1-methyl-1H-pyrazol-4-yl group, 1-ethyl-1H-pyrazole It is a -4-yl group or a thiophen-3-yl group.
R ² and R ³ are each independently a substituent selected from the group consisting of a hydrogen atom, a hydroxy group, a halogen atom, a C ₁ -C ₄ alkyl group and a C ₁ -C ₄ alkoxy group, or R ² and R ³ together may form ═CH ₂ or ═O. Preferably, each independently is a hydrogen atom, a hydroxy group, a fluorine atom, a chlorine atom, a methyl group, an ethyl group, a propyl group, an isopropyl group, a methoxy group, or an ethoxy group, or R ² and R ³ are Together, = CH ₂ or = O. More preferably, R ² is any one of a hydrogen atom, a hydroxy group, a fluorine atom, and a methyl group, and R ³ is a hydrogen atom or a fluorine atom. Particularly preferably, R ² and R ³ are a hydrogen atom, or R ² is a methyl group, and R ³ is a hydrogen atom.
In the general formula (I),-(R ⁴ ) m represents that m identical or different R ⁴ are substituted on the ring B.
R ⁴ is a substituent selected from the group consisting of a hydroxy group, a halogen atom, a C ₁ -C ₄ alkyl group and a C ₁ -C ₄ alkoxy group, the same or different. Preferably, they are the same or different substituents selected from the group consisting of a hydroxy group and a halogen atom, and more preferably the same or different substituents selected from a hydroxy group, a chlorine atom, or a fluorine atom. .
m represents an integer of 0 to 4, and preferably an integer of 0 to 2.
R ⁵ is a hydrogen atom, a halogen atom, a C ₁ -C ₄ alkyl group, or a C ₁ -C ₄ alkoxy group, preferably a hydrogen atom, a fluorine atom, a chlorine atom, a methyl group, an ethyl group, a propyl group, An isopropyl group, a methoxy group, or an ethoxy group, and more preferably a hydrogen atom or a methyl group.

環Ｂは、フェニル基、５員若しくは６員の単環性複素環、又は６員から１２員の二環性複素環であり、好適には、フェニル基、ピリジル基、ピラジニル基、ピリミジニル基、ピリダジニル基、イミダゾピリミジニル基、イミダゾチアゾリル基、イミダゾピリダジニル基、ピラゾロピリミジニル基、キノリル基、イソキノリル基、１，２，３，４−テトラヒドロキノリル基、又はキナゾリル基であり、さらに好適にはフェニル基、キノリル基、又は１，２，３，４−テトラヒドロキノリル基である。   Ring B is a phenyl group, a 5-membered or 6-membered monocyclic heterocyclic ring, or a 6- to 12-membered bicyclic heterocyclic ring, and preferably a phenyl group, a pyridyl group, a pyrazinyl group, a pyrimidinyl group, A pyridazinyl group, an imidazopyrimidinyl group, an imidazothiazolyl group, an imidazopyridazinyl group, a pyrazolopyrimidinyl group, a quinolyl group, an isoquinolyl group, a 1,2,3,4-tetrahydroquinolyl group, or a quinazolyl group, More preferred is a phenyl group, a quinolyl group, or a 1,2,3,4-tetrahydroquinolyl group.

下記一般式（ＩＶ）で
In the following general formula (IV)

表される環Ｂを含む部分構造として、好適には、ヒドロキシフェニル−２−イル基、ヒドロキシフェニル−３−イル基、ヒドロキシフェニル−４−イル基、２−メトキシフェニル基、３−メトキシフェニル基、４−メトキシフェニル基、２，４−ジフルオロフェニル基、キノリン−６−イル基、又は１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル基であり、特に好適にはヒドロキシフェニル−４−イル基、キノリン−６−イル基、又は１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル基である。   As the partial structure containing ring B represented, preferably, a hydroxyphenyl-2-yl group, a hydroxyphenyl-3-yl group, a hydroxyphenyl-4-yl group, a 2-methoxyphenyl group, a 3-methoxyphenyl group 4-methoxyphenyl group, 2,4-difluorophenyl group, quinolin-6-yl group, or 1,2,3,4-tetrahydroquinolin-6-yl group, particularly preferably hydroxyphenyl-4- An yl group, a quinolin-6-yl group, or a 1,2,3,4-tetrahydroquinolin-6-yl group.

一般式（Ｉ）において、一般式（ＩＩＩ）及び（ＩＶ）で示される部分構造の特に好適な組み合わせは、一般式（ＩＩＩ）で示される部分構造がフェニル基、２−メトキシフェニル基、２−クロロフェニル基、３−クロロフェニル基、４−クロロフェニル基、３−ヒドロキシフェニル基、３−フルオロフェニル基、３−メトキシフェニル基、３−トリフルオロメチルフェニル基、３−クロロフェニル基、２，３−ジクロロフェニル基、２，５−ジクロロフェニル基、３−メチルカルバモイルフェニル基、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル基、１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル基、１−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル基、チオフェン−２−イル基、チオフェン−３−イル基、５−クロロチオフェン−２−イル基、チアゾール−２−イル基、ピリジン−３−イル基、ピリジン−４−イル基、３−メチルカルバモイルピリジン−５−イル基、ピリミジン−５−イル基、ピラジン−２−イル基、ピリダジン−４−イル基、（５−クロロピリジン−３−イル）オキシ基、４−クロロフェノキシ基、１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロフェニル）エトキシ基、３，４−ジクロロフェノキシ基、３−クロロフェニルスルファニル基、２−クロロフェニルアミノ基、３−クロロフェニルアミノ基、３−メチルフェニルアミノ基、３−メトキシフェニルアミノ基、シクロヘキシルアミノ基、３−クロロベンジルアミノ基、１−メチル−１Ｈ−ピラゾ−ル−４−イル基、（トランス−４−アミノシクロヘキシル）アミノ基、３−クロロベンジル基、ヒドロキシ−（３−メトキシフェニル）メチル基、又は３−メトキシベンジル基であるときに、一般式（ＩＶ）で示される部分構造がヒドロキシフェニル−２−イル基、ヒドロキシフェニル−３−イル基、ヒドロキシフェニル−４−イル基、２−メトキシフェニル基、３−メトキシフェニル基、４−メトキシフェニル基、２，４−ジフルオロフェニル基、キノリン−６−イル基、又は１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル基であり、さらに好適にはヒドロキシフェニル−４−イル基、キノリン−６−イル基、又は１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル基である。   In the general formula (I), particularly preferred combinations of the partial structures represented by the general formulas (III) and (IV) are as follows: the partial structure represented by the general formula (III) is a phenyl group, a 2-methoxyphenyl group, a 2- Chlorophenyl group, 3-chlorophenyl group, 4-chlorophenyl group, 3-hydroxyphenyl group, 3-fluorophenyl group, 3-methoxyphenyl group, 3-trifluoromethylphenyl group, 3-chlorophenyl group, 2,3-dichlorophenyl group 2,5-dichlorophenyl group, 3-methylcarbamoylphenyl group, 1-methyl-1H-pyrazol-4-yl group, 1-ethyl-1H-pyrazol-4-yl group, 1-piperidin-4-yl-1H -Pyrazol-4-yl group, thiophen-2-yl group, thiophen-3-yl group, 5-chlorothiophen-2-yl Group, thiazol-2-yl group, pyridin-3-yl group, pyridin-4-yl group, 3-methylcarbamoylpyridin-5-yl group, pyrimidin-5-yl group, pyrazin-2-yl group, pyridazine -4-yl group, (5-chloropyridin-3-yl) oxy group, 4-chlorophenoxy group, 1- (2,6-dichloro-3-fluorophenyl) ethoxy group, 3,4-dichlorophenoxy group, 3-chlorophenylsulfanyl group, 2-chlorophenylamino group, 3-chlorophenylamino group, 3-methylphenylamino group, 3-methoxyphenylamino group, cyclohexylamino group, 3-chlorobenzylamino group, 1-methyl-1H-pyrazo -Ru-4-yl group, (trans-4-aminocyclohexyl) amino group, 3-chlorobenzyl group, hydroxy When it is a (3-methoxyphenyl) methyl group or a 3-methoxybenzyl group, the partial structure represented by the general formula (IV) is a hydroxyphenyl-2-yl group, a hydroxyphenyl-3-yl group, a hydroxyphenyl- 4-yl group, 2-methoxyphenyl group, 3-methoxyphenyl group, 4-methoxyphenyl group, 2,4-difluorophenyl group, quinolin-6-yl group, or 1,2,3,4-tetrahydroquinoline- 6-yl group, more preferably hydroxyphenyl-4-yl group, quinolin-6-yl group, or 1,2,3,4-tetrahydroquinolin-6-yl group.

本発明において「その薬理上許容される塩」とは、本発明の一般式（Ｉ）を有する化合物の中で、塩基性置換基を有する化合物や環Ａ及び／又は環Ｂに窒素原子が含まれている化合物は、所望に応じて、通常行われる方法に従い、塩にすることができる。
そのような塩としては、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩等の無機酸の塩；酢酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、リンゴ酸塩等のカルボン酸の塩；メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩等のスルホン酸の塩；グルタミン酸塩、アスパラギン酸塩等のアミノ酸の塩等を挙げることができる。
本発明の一般式（Ｉ）を有する化合物又はその薬理上許容される塩は、大気中に放置したり、又は、再結晶をすることにより、水分を吸収し、吸着水が付いたり、水和物となる場合があり、そのような水和物も本発明に包含される。
本発明の一般式（Ｉ）を有する化合物又はその薬理上許容される塩は、溶媒中に放置されたり、又は、再結晶されたりすることにより、溶媒和物になる場合があり、そのような溶媒和物も本発明に包含される。
本発明の一般式（Ｉ）を有する化合物は、以下に記載するプロセス１から５の方法に従って容易に製造することができる。 In the present invention, the “pharmacologically acceptable salt thereof” means a compound having a basic substituent among the compounds having the general formula (I) of the present invention, and ring A and / or ring B contains a nitrogen atom. If desired, the compound can be converted into a salt according to a conventional method.
Examples of such salts include salts of inorganic acids such as hydrochloride, hydrobromide, sulfate, nitrate, phosphate; acetate, fumarate, maleate, oxalate, malonic acid Salts of carboxylic acids such as succinate, citrate, malate; sulfonates such as methanesulfonate, ethanesulfonate, benzenesulfonate, toluenesulfonate; glutamate, asparagine Examples include salts of amino acids such as acid salts.
The compound having the general formula (I) of the present invention or a pharmacologically acceptable salt thereof absorbs moisture by being left in the atmosphere or recrystallized, and adsorbs water, or hydrates. Such hydrates are also included in the present invention.
The compound having the general formula (I) of the present invention or a pharmacologically acceptable salt thereof may be solvated by being left in a solvent or recrystallized. Solvates are also encompassed by the present invention.
The compound having the general formula (I) of the present invention can be easily produced according to the processes 1 to 5 described below.

（プロセス１）
一般式（Ｉ）で表される化合物のうち、以下に示す化合物は、例えば下記反応式に従って製造することができる。また式中、保護基導入及び脱保護工程を実施せずに製造することもできる。 (Process 1)
Among the compounds represented by the general formula (I), the following compounds can be produced, for example, according to the following reaction formula. Moreover, it can also manufacture without implementing a protective group introduction | transduction and a deprotection process in a formula.

式中Ｒ^１、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｑ^１、Ｑ^２、環Ａ及びｎは前記に同じである。Ｒ^２及びＲ^３は各々独立して水素原子又はＣ_１−Ｃ_４アルキル基である。ＰＧは保護基であり、例えばアセチル基等のＣ_１−Ｃ_６アルキルカルボニル基、メトキシメチル基等のＣ_１−Ｃ_６アルコキシアルキル基、ベンジル基等の置換フェニルメチル基、又はメチル基等のアルキル基等の保護基を意味する。
以下にプロセス１中の各工程を示す。 In the formula, R ¹ , R ⁴ , R ⁵ , Q ¹ , Q ² , ring A and n are the same as described above. R ² and R ³ are each independently a hydrogen atom or a C ₁ -C ₄ alkyl group. PG is a protecting group, for example C ₁ -C ₆ alkylcarbonyl group such as acetyl group, C ₁ -C ₆ alkoxyalkyl group such as methoxymethyl group, a substituted phenylmethyl group such as benzyl group or an alkyl such as a methyl group, A protecting group such as a group is meant.
Each step in the process 1 is shown below.

化合物１から化合物２の変換は、化合物１に対してフェノール化合物の求電子置換反応をさせることによって行われる。例えば化合物１をフェノール化合物と適当な酸（ｐ−トルエンスルホン酸又はルイス酸等）の存在下、反応に悪影響を及ぼさない適当な溶媒（例えばトルエン又はキシレン等）中で０℃から３００℃まで、好ましくは室温から２００℃において封管中若しくはマイクロウェーブ照射下、処理することによって行われる。化合物１の１モルに対して１から過剰モル、好ましくは１から５モルを用いる。反応時間は５分から１５０時間、好ましくは１５分から１００時間である。   Conversion of compound 1 to compound 2 is performed by subjecting compound 1 to an electrophilic substitution reaction of a phenol compound. For example, in the presence of a phenol compound and a suitable acid (such as p-toluenesulfonic acid or Lewis acid) in the presence of a phenol compound and a suitable solvent (such as toluene or xylene) that does not adversely affect the reaction, Preferably, the treatment is performed at room temperature to 200 ° C. in a sealed tube or under microwave irradiation. 1 to excess moles, preferably 1 to 5 moles, are used per mole of Compound 1. The reaction time is 5 minutes to 150 hours, preferably 15 minutes to 100 hours.

化合物２から化合物３の変換は、化合物２に公知の有機化学的手法を用いて適当な保護基を導入することによって行われる。例えば化合物２を適当な塩基（例えば水素化ナトリウム、炭酸カリウム、カリウムｔ−ブトキシド、ピリジン、又はトリエチルアミン等）の存在下、反応に悪影響を及ぼさない適当な溶媒（例えばＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、又はジクロロメタン等）又はそれらの混合溶媒中で−１０℃から反応に用いる溶媒の沸点まで、好ましくは０℃から１００℃においてアルキルハライド、アシルハライド、又は酸無水物（例えばヨウ化メチル、アセチルクロリド、又は無水酢酸等）で処理することによって行われる。また化合物２を適当な酸（例えばｐ−トルエンスルホン酸、ピリジニウムｐ−トルエンスルホン酸、又はトリフルオロ酢酸等）の存在下、反応に悪影響を及ぼさない適当な溶媒（例えばテトラヒドロフラン又はジクロロメタン等）又はそれらの混合溶媒中で、−１０℃から反応に用いる溶媒の沸点まで、好ましくは０℃から１００℃において、ビニルエーテル又はトリクロロアセトイミデート（例えばジヒドロピラン又はベンジル２，２，２−トリクロロアセトイミデート等）で処理することによって行われる。化合物２の１モルに対して１から過剰モル、好ましくは１から５モルを用いる。反応時間は５分から６０時間、好ましくは１時間から２４時間である。   Conversion of compound 2 to compound 3 is performed by introducing an appropriate protecting group into compound 2 using a known organic chemical technique. For example, compound 2 is converted into a suitable solvent (for example, N, N-dimethylformamide, tetrahydrofuran, etc.) that does not adversely influence the reaction in the presence of a suitable base (for example, sodium hydride, potassium carbonate, potassium t-butoxide, pyridine, or triethylamine) Or dichloromethane, etc.) or a mixed solvent thereof from −10 ° C. to the boiling point of the solvent used for the reaction, preferably 0 ° C. to 100 ° C., alkyl halide, acyl halide, or acid anhydride (eg, methyl iodide, acetyl chloride) Or acetic anhydride or the like). In addition, compound 2 can be used in the presence of a suitable acid (for example, p-toluenesulfonic acid, pyridinium p-toluenesulfonic acid, trifluoroacetic acid, etc.) or a suitable solvent that does not adversely affect the reaction (for example, tetrahydrofuran or dichloromethane) or the like. Vinyl ether or trichloroacetimidate (for example, dihydropyran or benzyl 2,2,2-trichloroacetimidate, etc.) from −10 ° C. to the boiling point of the solvent used in the reaction, preferably 0 ° C. to 100 ° C. ). 1 to excess moles, preferably 1 to 5 moles, are used per mole of Compound 2. The reaction time is 5 minutes to 60 hours, preferably 1 hour to 24 hours.

化合物３から化合物４の変換は、化合物３に公知の有機化学的手法を用いてカップリング反応をさせることによって行われる。例えば、化合物３を適当な有機ボロン酸、有機ボロネート、有機スズ、有機亜鉛、又は有機マグネシウム化合物等、オレフィン又は末端アルキン等及び適当な遷移金属触媒（例えばパラジウム化合物等）存在下、必要に応じて有機又は無機塩基（例えば炭酸水素ナトリウム、リン酸三カリウム、又はジイソプロピルエチルアミン等）、リガンド（例えばトリフェニルホスフィン等）及び公知の反応促進添加物（例えば塩化リチウム又はヨウ化銅等）を加えて行う。
上記カップリング反応において、溶媒は反応に悪影響を及ぼさない適当な溶媒（例えばＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、トルエン、１，４−ジオキサン、又は水等）又はそれらの混合溶媒中を使用し、反応温度は０℃から３００℃まで、好ましくは室温から２００℃において行う。上記反応は、封管中又はマイクロウェーブ照射下、処理することによって行われる。化合物３の１モルに対して有機ボロン酸等及び塩基は１から過剰モル、好ましくは１から５モルを用いる。反応時間は１分から６０時間、好ましくは５分から２４時間である。 Conversion of compound 3 to compound 4 is performed by allowing compound 3 to undergo a coupling reaction using a known organic chemical technique. For example, as necessary, compound 3 is present in the presence of a suitable organic boronic acid, organic boronate, organic tin, organic zinc, or organic magnesium compound, olefin or terminal alkyne, and a suitable transition metal catalyst (for example, a palladium compound). An organic or inorganic base (for example, sodium bicarbonate, tripotassium phosphate, or diisopropylethylamine), a ligand (for example, triphenylphosphine), and a known reaction promoting additive (for example, lithium chloride or copper iodide) are added. .
In the above coupling reaction, the solvent is a suitable solvent that does not adversely influence the reaction (for example, N, N-dimethylformamide, tetrahydrofuran, toluene, 1,4-dioxane, water, etc.) or a mixed solvent thereof. The reaction temperature is 0 ° C to 300 ° C, preferably room temperature to 200 ° C. The above reaction is carried out by treatment in a sealed tube or under microwave irradiation. The organic boronic acid and the like and the base are used in an amount of 1 to excess moles, preferably 1 to 5 moles relative to 1 mole of Compound 3. The reaction time is 1 minute to 60 hours, preferably 5 minutes to 24 hours.

化合物３から化合物４の変換は、化合物３に公知の有機化学的手法を用いて置換反応をすることによっても行われる。例えば化合物３を反応に悪影響を及ぼさない適当な溶媒（例えばＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、１，４−ジオキサン、又はＮ−メチルピロリドン等）又はそれらの混合溶媒中で、アルキル、アリール若しくはヘテロアリールアルコール、チオール、アミン、又はニトリル化合物等、必要に応じて塩基（水素化ナトリウム、カリウムｔ−ブトキシド、ナトリウムｔ−ブトキシド、又は炭酸セシウム等）、適当な遷移金属触媒（例えばパラジウム化合物等）及びリガンド（例えば１，３−ビス−（２，６−ジ−ｔ−ブチルフェニル）−３Ｈ−イミダゾール−１−イウム クロリド等）を添加して、０℃から３００℃まで好ましくは室温から２１０℃において封管中若しくはマイクロウェーブ照射下、処理することによって行われる。化合物３の１モルに対して１から過剰モル、好ましくは１から５モルを用いる。反応時間は１分から７２時間、好ましくは５分から４８時間である。   The conversion of compound 3 to compound 4 can also be performed by subjecting compound 3 to a substitution reaction using a known organic chemical technique. For example, in a suitable solvent that does not adversely affect the compound 3 (for example, N, N-dimethylformamide, dimethylsulfoxide, 1,4-dioxane, or N-methylpyrrolidone) or a mixed solvent thereof, alkyl, aryl, or Heteroaryl alcohol, thiol, amine, or nitrile compound, etc., if necessary, base (sodium hydride, potassium t-butoxide, sodium t-butoxide, cesium carbonate, etc.), appropriate transition metal catalyst (eg, palladium compound, etc.) And a ligand (for example, 1,3-bis- (2,6-di-t-butylphenyl) -3H-imidazol-1-ium chloride, etc.) are added, and the temperature is from 0 to 300 ° C., preferably from room temperature to 210 ° C. In a sealed tube or under microwave irradiation. It takes place. 1 to excess moles, preferably 1 to 5 moles, are used per mole of compound 3. The reaction time is 1 minute to 72 hours, preferably 5 minutes to 48 hours.

化合物４から化合物５への変換は、化合物４に公知の有機化学的手法を用いて脱保護することによって行われる。保護基の種類によって脱保護の方法は異なるが、ＰＧがメトキシメチル基であれば慣用の方法、例えば化合物４を溶媒（例えばメタノール等のアルコール系溶媒、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒、ジクロロメタン等のハロゲン系溶媒、酢酸等のカルボン酸、又は水）又はそれらの混合溶媒中において、塩酸若しくは硫酸等の無機酸又はトリフルオロ酢酸等の有機酸（化合物４の１モルに対して触媒量から過剰量）で、処理することによって行われる。反応温度は、０〜２００℃まで、好ましくは０〜１５０℃である。この他、ＰＧがベンジル基であればパラジウム−炭素触媒存在下行う接触還元反応やアシル基であれば塩基を用いる方法、またアリル基であればパラジウム触媒を用いることによって行われる。   Conversion from compound 4 to compound 5 is performed by deprotecting compound 4 using a known organic chemical technique. Although the deprotection method varies depending on the type of the protecting group, if PG is a methoxymethyl group, a conventional method, for example, compound 4 is treated with a solvent (for example, an alcoholic solvent such as methanol, an etheric solvent such as tetrahydrofuran, or a halogen such as dichloromethane). System solvent, carboxylic acid such as acetic acid, or water) or a mixed solvent thereof, inorganic acid such as hydrochloric acid or sulfuric acid, or organic acid such as trifluoroacetic acid (catalytic amount to excess amount relative to 1 mol of compound 4) It is done by processing. The reaction temperature is 0 to 200 ° C, preferably 0 to 150 ° C. In addition, when PG is a benzyl group, it is carried out by a catalytic reduction reaction carried out in the presence of a palladium-carbon catalyst or by a method using a base if it is an acyl group, or by using a palladium catalyst if it is an allyl group.

（プロセス２）
一般式（Ｉ）で表される化合物のうち、以下に示す化合物は、例えば下記反応式に従って製造することができる。 (Process 2)
Among the compounds represented by the general formula (I), the following compounds can be produced, for example, according to the following reaction formula.

式中Ｒ^１、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｑ^１、Ｑ^２、環Ａ、環Ｂ、ｎ、及びｍは、前記に同じである。Ｒ^２及びＲ^３は各々独立して水素原子、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル基、又はハロゲン原子である。式中のＸはハロゲン原子を意味する。
以下にプロセス２中の各工程を示す。 In the formula, R ¹ , R ⁴ , R ⁵ , Q ¹ , Q ² , ring A, ring B, n, and m are the same as described above. R ² and R ³ are each independently a hydrogen atom, a C ₁ -C ₄ alkyl group, or a halogen atom. X in the formula means a halogen atom.
Each step in process 2 is shown below.

化合物１から化合物２への変換は、プロセス１に示したカップリング反応及び置換反応の方法に従って実施することができる。   The conversion from Compound 1 to Compound 2 can be carried out according to the coupling reaction and substitution reaction methods shown in Process 1.

化合物２から化合物３への変換は、化合物２に公知の有機化学的手法を用いてハロゲン化させることによって行われる。例えば化合物２を反応に悪影響を及ぼさない適当な溶媒（例えばＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、又はジクロロメタン等）又はそれらの混合溶媒中で、ハロゲン化試剤（Ｎ−ブロモコハク酸イミド、臭素、又は過臭化臭化ピリジニウム等）と、−３０℃から３００℃まで、好ましくは０℃から１２０℃において処理することによって行われる。ハロゲン化試剤は、化合物２の１モルに対して１から過剰モル、好ましくは１から５モルを用いる。反応時間は１分から７２時間、好ましくは５分から２４時間である。   Conversion from compound 2 to compound 3 is carried out by halogenating compound 2 using a known organic chemical technique. For example, the halogenated reagent (N-bromosuccinimide, bromine, or hydrogen peroxide) is added in a suitable solvent (for example, N, N-dimethylformamide, acetonitrile, dichloromethane, etc.) or a mixed solvent thereof that does not adversely influence the reaction of Compound 2. And pyridinium bromide, etc.) and -30 ° C to 300 ° C, preferably 0 ° C to 120 ° C. The halogenated reagent is used in an amount of 1 to excess mole, preferably 1 to 5 mole relative to 1 mole of Compound 2. The reaction time is 1 minute to 72 hours, preferably 5 minutes to 24 hours.

化合物３から化合物４への変換は、プロセス１に示したカップリング反応の方法に従って実施することができる。   Conversion from compound 3 to compound 4 can be carried out according to the method of coupling reaction shown in Process 1.

（プロセス３）
一般式（Ｉ）で表される化合物のうち、以下に示す化合物は、例えば下記反応式に従って製造することができる。 (Process 3)
Among the compounds represented by the general formula (I), the following compounds can be produced, for example, according to the following reaction formula.

式中Ｒ^１、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｑ^１、Ｑ^２、環Ａ、環Ｂ、ｎ及びｍは前記に同じである。Ｒ^２及びＲ^３は、各々独立してＣ_１−Ｃ_４アルキル基であり、Ｒ^６は水素原子又はＣ_１−Ｃ_３アルキル基である。Ｘはハロゲン原子を意味する。
以下にプロセス３の各工程を示す。 In the formula, R ¹ , R ⁴ , R ⁵ , Q ¹ , Q ² , ring A, ring B, n and m are the same as described above. R ² and R ³ are each independently a C ₁ -C ₄ alkyl group, and R ⁶ is a hydrogen atom or a C ₁ -C ₃ alkyl group. X means a halogen atom.
Each step of Process 3 is shown below.

化合物１から化合物２及び化合物５から化合物６への変換は、化合物１又は化合物５に公知の有機化学的手法を用いて求核反応をさせることによって行われる。例えば、化合物１を反応に悪影響を及ぼさない適当な溶媒（例えばテトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、トルエン、又はベンゼン等）又はそれらの混合溶媒中で、−７８℃から反応に用いる沸点まで、好ましくは−２０℃から１００℃において、フェニル、単環又は二環性複素環を導入できる求核剤ユニット、例えば、臭化４−（２−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラノキシ）フェニルマグネシウム等のグリニヤール試薬等で処理することによって行われる。求核剤ユニットは、化合物１の１モルに対して１から過剰モル、好ましくは１から５モルを用いる。反応時間は１分から７２時間、好ましくは５分から２４時間である。   The conversion from Compound 1 to Compound 2 and from Compound 5 to Compound 6 is performed by subjecting Compound 1 or Compound 5 to a nucleophilic reaction using a known organic chemical technique. For example, in an appropriate solvent (for example, tetrahydrofuran, diethyl ether, toluene, benzene, or the like) that does not adversely influence the compound 1 or a mixed solvent thereof, from −78 ° C. to the boiling point used for the reaction, preferably −20 ° C. To 100 ° C. by treatment with a nucleophile unit capable of introducing a phenyl, monocyclic or bicyclic heterocycle, for example, a Grignard reagent such as 4- (2-tetrahydro-2H-pyranoxy) phenylmagnesium bromide, etc. Done. The nucleophilic unit is used in an amount of 1 to excess mole, preferably 1 to 5 mole relative to 1 mole of Compound 1. The reaction time is 1 minute to 72 hours, preferably 5 minutes to 24 hours.

化合物１から化合物５、化合物２から化合物６及び化合物３から化合物４への変換は、プロセス１に示したカップリング反応及び置換反応の方法に従って実施することができる。   The conversion from Compound 1 to Compound 5, Compound 2 to Compound 6, and Compound 3 to Compound 4 can be carried out according to the coupling reaction and substitution reaction methods shown in Process 1.

化合物２から化合物３への変換は、化合物２に公知の有機化学的手法を用いてアルキル化をさせることによって行われる。例えば、化合物を反応に適当な塩基（例えば水素化ナトリウム等）の存在下、反応に悪影響を及ぼさない適当な溶媒（例えばＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド又はテトラヒドロフラン等）又はそれらの混合溶媒中で、−２０℃から反応に用いる沸点まで、好ましくは０℃から１００℃において、アルキルハライド（例えばヨウ化メチル等）で処理することによって行われる。アルキルハライドは、化合物２の１モルに対して１から過剰モル、好ましくは１から５モルを用いる。反応時間は５分から６０時間、好ましくは１時間から２４時間である。   Conversion from compound 2 to compound 3 is carried out by subjecting compound 2 to alkylation using a known organic chemical technique. For example, in the presence of a base suitable for the reaction (for example, sodium hydride), in a suitable solvent that does not adversely affect the reaction (for example, N, N-dimethylformamide, tetrahydrofuran, etc.) or a mixed solvent thereof, It is carried out by treatment with an alkyl halide (for example, methyl iodide) at 20 ° C. to the boiling point used for the reaction, preferably 0 ° C. to 100 ° C. The alkyl halide is used in an amount of 1 to excess mole, preferably 1 to 5 mole relative to 1 mole of Compound 2. The reaction time is 5 minutes to 60 hours, preferably 1 hour to 24 hours.

化合物６から化合物７への変換は、化合物６に公知の有機化学的手法を用いて脱水反応をさせることによって行われる。例えば、化合物６を反応に悪影響を及ぼさない適当な溶媒（エタノール等のアルコール系溶媒、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒、酢酸等のカルボン酸、又は水）又はそれらの混合溶媒中で、０℃から反応に用いる沸点まで、好ましくは２０℃から１００℃において、塩酸等の無機酸又はトリフルオロ酢酸等の有機酸（化合物６の１モルに対して触媒量から過剰量）で処理することによって行われる。
反応時間は５分から１５０時間、好ましくは３０分から４８時間である。この他、化合物中の水酸基を公知の有機化学的手法を用いて例えばメタンスルホニルオキシ基やハロゲン等に変換し、反応に影響を及ぼさない適当な溶媒（テトラヒドロフラン、ベンゼン、トルエン、又はジクロロメタン等）又はそれらの混合溶媒中で塩基（例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、又は１，８−ジアザビシクロ［５，４，０］ウンデ−７−セン等）で処理することによっても行われる。 Conversion from compound 6 to compound 7 is carried out by subjecting compound 6 to a dehydration reaction using a known organic chemical technique. For example, the compound 6 is reacted from 0 ° C. in an appropriate solvent (alcohol solvent such as ethanol, ether solvent such as tetrahydrofuran, carboxylic acid such as acetic acid, or water) or a mixed solvent thereof that does not adversely influence the reaction. Is carried out by treatment with an inorganic acid such as hydrochloric acid or an organic acid such as trifluoroacetic acid (a catalytic amount to an excess amount with respect to 1 mol of compound 6) at the boiling point used in the above.
The reaction time is 5 minutes to 150 hours, preferably 30 minutes to 48 hours. In addition, a suitable solvent (tetrahydrofuran, benzene, toluene, dichloromethane, etc.) that does not affect the reaction by converting a hydroxyl group in the compound into a methanesulfonyloxy group or halogen, for example, using a known organic chemical method or It is also carried out by treatment with a base (for example, triethylamine, diisopropylethylamine, or 1,8-diazabicyclo [5,4,0] unde-7-cene etc.) in the mixed solvent.

化合物７から化合物８への変換は、化合物７に公知の有機化学的手法を用いて水素添加反応をさせることによって行われる。例えば、化合物７を反応に悪影響を及ぼさない適当な溶媒（エタノール等のアルコール系溶媒、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒、又は酢酸エチルエステル等）又はそれらの混合溶媒中で、０℃から反応に用いる沸点まで、好ましくは２０℃から１００℃、常圧から１０気圧まで、好ましくは常圧から５気圧において、パラジウム−炭素、水酸化パラジウム、酸化白金、ロジウム−アルミナ、ルテニウム−炭素、又はラネーニッケル、好ましくはパラジウム−炭素を用いる水素雰囲気下還元反応によって行われる。触媒は、化合物の１モルに対して触媒量あるいは１モルを用いる。反応時間は５分から１５０時間、好ましくは３０分から７２時間である。   Conversion from compound 7 to compound 8 is carried out by subjecting compound 7 to a hydrogenation reaction using a known organic chemical technique. For example, the boiling point used for the reaction from 0 ° C. in an appropriate solvent that does not adversely affect the reaction (alcohol solvent such as ethanol, ether solvent such as tetrahydrofuran, or ethyl acetate) or a mixed solvent thereof. Palladium-carbon, palladium hydroxide, platinum oxide, rhodium-alumina, ruthenium-carbon, or Raney nickel, preferably at 20 ° C. to 100 ° C., normal pressure to 10 atm, preferably normal pressure to 5 atm, preferably This is carried out by a reduction reaction in a hydrogen atmosphere using palladium-carbon. As the catalyst, a catalytic amount or 1 mol is used per 1 mol of the compound. The reaction time is 5 minutes to 150 hours, preferably 30 minutes to 72 hours.

化合物６から化合物８への変換は、化合物６に公知の有機化学的手法を用いて還元反応をさせることによって行われる。例えば、化合物６を反応に悪影響を及ぼさない適当な溶媒（ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、又はアセトン等）又はそれらの混合溶媒中で、−７８℃から反応に用いる沸点まで、好ましくは０℃から１００℃において、ジクロロジメチルシランをヨウ化ナトリウム存在下作用させる等の還元反応によって行われる。またシラン類（例えばトリエチルシラン）をルイス酸存在下（トリフルオロボランエーテル錯体等）用いた還元反応によっても行うことができる。ジクロロジメチルシラン又はシラン類は、化合物６の１から過剰モル、好ましくは１から１０モルを用いる。反応時間は５分から１５０時間、好ましくは３０分から７２時間である。
また化合物６から化合物８への変換は、化合物６をラジカル開裂しやすいチオエステルやチオカーボネート、ジチオカーボネート等に変換し、反応に悪影響を及ぼさない適当な溶媒（ベンゼン又はトルエン等）又はそれらの混合溶媒中で、−２０℃から反応に用いる沸点まで、好ましくは０℃から１５０℃においてラジカル開始剤（例えばアゾビスイソブチロニトリル）存在下、水素化トリアルキルスズで処理することによって行われる。水素化トリアルキルスズは、化合物６の１モルに対して１から過剰モル、好ましくは１から５モルを用いる。反応時間は５分から１５０時間、好ましくは３０分から４８時間である。 Conversion from compound 6 to compound 8 is carried out by subjecting compound 6 to a reduction reaction using a known organic chemical technique. For example, in a suitable solvent (dichloromethane, tetrahydrofuran, acetone or the like) or a mixed solvent thereof that does not adversely influence the compound 6, from −78 ° C. to the boiling point used for the reaction, preferably from 0 ° C. to 100 ° C. The reaction is carried out by a reduction reaction such as the action of dichlorodimethylsilane in the presence of sodium iodide. It can also be carried out by a reduction reaction using a silane (for example, triethylsilane) in the presence of a Lewis acid (such as a trifluoroborane ether complex). Dichlorodimethylsilane or silane is used in an amount of 1 to excess moles, preferably 1 to 10 moles, of Compound 6. The reaction time is 5 minutes to 150 hours, preferably 30 minutes to 72 hours.
In addition, the conversion from compound 6 to compound 8 is carried out by converting compound 6 into a thioester, thiocarbonate, dithiocarbonate or the like that is easily radically cleaved, and an appropriate solvent (benzene, toluene, etc.) or a mixed solvent thereof that does not adversely affect the reaction. It is carried out by treating with trialkyltin hydride in the presence of a radical initiator (eg azobisisobutyronitrile) at -20 ° C. to the boiling point used for the reaction, preferably at 0 ° C. to 150 ° C. The trialkyltin hydride is used in an amount of 1 to excess mole, preferably 1 to 5 mole relative to 1 mole of Compound 6. The reaction time is 5 minutes to 150 hours, preferably 30 minutes to 48 hours.

（プロセス ４）
一般式（Ｉ）で表される化合物のうち、以下に示す化合物は、例えば下記反応式に従って製造することができる。 (Process 4)
Among the compounds represented by the general formula (I), the following compounds can be produced, for example, according to the following reaction formula.

式中Ｒ^１、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｑ^１、Ｑ^２、環Ａ、環Ｂ、ｎ及びｍは前記に同じである。Ｒ^２はＣ_１−Ｃ_４アルキル基を意味する。
以下にプロセス４の各工程を示す。 In the formula, R ¹ , R ⁴ , R ⁵ , Q ¹ , Q ² , ring A, ring B, n and m are the same as described above. R ² means a C ₁ -C ₄ alkyl group.
Each step of Process 4 is shown below.

化合物１から化合物２への変換は、化合物１にアルファブロモケトンを反応させることによって行われる。例えば化合物１を反応に悪影響を及ぼさない適当な溶媒（例えばテトラヒドロフラン又はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等）又はそれらの混合溶媒中で、−１０℃から反応に用いる沸点まで、好ましくは０℃から１５０℃において処理することによって行われる。必要に応じてマイクロウェーブ照射下で反応を行うことができる。アルファブロモケトンは、化合物１の１モルに対して１から過剰モル、好ましくは１から５モルを用いる。反応時間は５分から６０時間、好ましくは１５分から２４時間である。   Conversion from compound 1 to compound 2 is carried out by reacting compound 1 with alpha bromoketone. For example, in an appropriate solvent that does not adversely influence the compound 1 (for example, tetrahydrofuran or N, N-dimethylformamide) or a mixed solvent thereof, from −10 ° C. to the boiling point used for the reaction, preferably 0 ° C. to 150 ° C. This is done by processing. If necessary, the reaction can be performed under microwave irradiation. The alpha bromoketone is used in an amount of 1 to excess moles, preferably 1 to 5 moles, relative to 1 mole of Compound 1. The reaction time is 5 minutes to 60 hours, preferably 15 minutes to 24 hours.

化合物２から化合物３への変換は、化合物２に公知の有機化学的手法を用いて水素化還元反応をさせることによって行われる。例えば化合物２を反応に悪影響を及ぼさない適当な溶媒（例えばメタノール、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジクロロメタン、又はトルエン等）又はそれらの混合溶媒中で、−７８℃から反応に用いる沸点まで、好ましくは−２０℃から１００℃において、還元剤で処理することによって行われる。還元剤として水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム、水素化リチウムアルミニウム、水素化ジイソブチルアルミニウム、ボランジメチルスルフィド錯体、又はボランテトラヒドロフラン錯体等を挙げることができる。還元剤は、化合物の１モルに対して１から過剰モル、好ましくは１から５モルを用いる。反応時間は５分から６０時間、好ましくは１０分から２４時間である。   Conversion from compound 2 to compound 3 is carried out by subjecting compound 2 to a hydroreduction reaction using a known organic chemical technique. For example, in a suitable solvent that does not adversely influence the compound 2 (for example, methanol, tetrahydrofuran, diethyl ether, dichloromethane, or toluene) or a mixed solvent thereof, from −78 ° C. to the boiling point used for the reaction, preferably −20 C. to 100.degree. C. by treatment with a reducing agent. Examples of the reducing agent include sodium borohydride, lithium borohydride, lithium aluminum hydride, diisobutylaluminum hydride, borane dimethyl sulfide complex, and borane tetrahydrofuran complex. The reducing agent is used in an amount of 1 to excess mole, preferably 1 to 5 mole relative to 1 mole of the compound. The reaction time is 5 minutes to 60 hours, preferably 10 minutes to 24 hours.

化合物３から化合物４への変換は、プロセス３に示したアルキル化の方法に従って実施することができる。   The conversion from compound 3 to compound 4 can be carried out according to the alkylation method shown in Process 3.

化合物４から化合物５、化合物３から化合物６及び化合物７から化合物８への変換は、プロセス１に示したカップリング反応及び置換反応の方法に従って実施することができる。   The conversion from compound 4 to compound 5, compound 3 to compound 6, and compound 7 to compound 8 can be carried out according to the method of coupling reaction and substitution reaction shown in Process 1.

化合物３から化合物７及び化合物６から化合物８への変換は、プロセス３に示した還元反応の方法に従って実施することができる。
（プロセス５）
一般式（Ｉ）で表される化合物のうち、以下に示す化合物は、例えば下記反応式に従って製造することができる。 Conversion from compound 3 to compound 7 and from compound 6 to compound 8 can be carried out according to the method of reduction shown in Process 3.
(Process 5)
Among the compounds represented by the general formula (I), the following compounds can be produced, for example, according to the following reaction formula.

式中Ｒ^１、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｑ^１、Ｑ^２、環Ａ、環Ｂ、ｎ及びｍは前記に同じである。Ｒ^２はＣ_１−Ｃ_４アルキル基である。Ｒ^６は水素原子、Ｃ_１−Ｃ_３アルキル基。Ｘはハロゲン原子を意味する。
以下にプロセス５の各工程を示す。 In the formula, R ¹ , R ⁴ , R ⁵ , Q ¹ , Q ² , ring A, ring B, n and m are the same as described above. R ² is a C ₁ -C ₄ alkyl group. R ⁶ is a hydrogen atom or a C ₁ -C ₃ alkyl group. X means a halogen atom.
Each step of Process 5 is shown below.

化合物１から化合物２及び化合物４から化合物５への変換は、化合物１又は化合物４に公知の有機化学的手法を用いて求核反応をさせることによって行われる。例えば化合物を反応に悪影響を及ぼさない適当な溶媒（例えばテトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、トルエン、又はベンゼン等）又はそれらの混合溶媒中で、−７８℃から反応に用いる沸点まで、好ましくは−２０℃から１００℃において、臭化メチルマグネシウム等のグリニヤール試薬等のアルキル基を導入できる求核剤ユニットで処理することによって行われる。求核剤ユニットは、化合物１の１モルに対して１から過剰モル、好ましくは１から５モルを用いる。反応時間は１分から７２時間、好ましくは５分から２４時間である。   The conversion from Compound 1 to Compound 2 and from Compound 4 to Compound 5 is performed by subjecting Compound 1 or Compound 4 to a nucleophilic reaction using a known organic chemical technique. For example, in a suitable solvent that does not adversely influence the reaction (for example, tetrahydrofuran, diethyl ether, toluene, benzene, etc.) or a mixed solvent thereof, from −78 ° C. to the boiling point used for the reaction, preferably from −20 ° C. to 100 It is carried out by treatment with a nucleophile unit capable of introducing an alkyl group such as a Grignard reagent such as methylmagnesium bromide at ° C. The nucleophilic unit is used in an amount of 1 to excess mole, preferably 1 to 5 mole relative to 1 mole of Compound 1. The reaction time is 1 minute to 72 hours, preferably 5 minutes to 24 hours.

化合物１から化合物４、化合物２から化合物５及び化合物３から化合物６への変換は、プロセス１に示したカップリング反応及び置換反応の方法に従って実施することができる。   The conversion from compound 1 to compound 4, compound 2 to compound 5 and compound 3 to compound 6 can be carried out according to the coupling reaction and substitution reaction method shown in Process 1.

化合物５から化合物８への変換は、プロセス３に示した脱水反応の方法に従って実施することができる。   Conversion from compound 5 to compound 8 can be carried out according to the method of dehydration shown in Process 3.

化合物８から化合物６への変換は、プロセス３に示した水素添加反応の方法に従って実施することができる。   Conversion from compound 8 to compound 6 can be carried out according to the method of hydrogenation reaction shown in Process 3.

化合物２から化合物３及び化合物５から化合物６への変換は、プロセス３に示した還元反応の方法に従って実施することができる。   The conversion from compound 2 to compound 3 and from compound 5 to compound 6 can be carried out according to the method of reduction shown in Process 3.

化合物４から化合物７への変換は、化合物４にハロゲン反応をさせることによって行われる。例えば化合物４を反応に悪影響を及ぼさない適当な溶媒（例えばジクロロエタン等）中で、−７８℃から反応に用いる沸点まで、好ましくは−７８℃から１００℃において、ハロゲン化剤（例えば三フッ化ジエチルアミノ硫黄等）処理することによって行われる。また必要に応じてケトンをヒドラゾン、オキシム、ジチオランに変換して、適当な溶媒中で同様にハロゲン化剤を用いて反応を行うことができる。ハロゲン化剤は化合物５の１モルに対して１から過剰モル、好ましくは１から５モルを用いる。反応時間は５分から６０時間、好ましくは１０分から２４時間である。
本発明の一般式（Ｉ）を有する化合物、その薬理上許容される塩、又はそれらの水和物を、上記治療剤又は予防剤として使用する場合には、それ自体或は適宜の薬理学的に許容される、賦形剤、希釈剤等と混合し、例えば、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤若しくはシロップ剤等による経口的又は注射剤若しくは坐剤等による非経口的に投与することができる。 Conversion from compound 4 to compound 7 is carried out by allowing compound 4 to undergo a halogen reaction. For example, a halogenating agent (for example, diethylamino trifluoride) is used in an appropriate solvent that does not adversely affect the reaction, for example, from −78 ° C. to the boiling point used for the reaction, preferably from −78 ° C. to 100 ° C. Sulfur) and the like. If necessary, the ketone can be converted to hydrazone, oxime, dithiolane, and the reaction can be carried out in the same manner using a halogenating agent in an appropriate solvent. The halogenating agent is used in an amount of 1 to excess moles, preferably 1 to 5 moles relative to 1 mole of Compound 5. The reaction time is 5 minutes to 60 hours, preferably 10 minutes to 24 hours.
When the compound having the general formula (I) of the present invention, a pharmacologically acceptable salt thereof, or a hydrate thereof is used as the above therapeutic agent or prophylactic agent, the compound itself or an appropriate pharmacological agent is used. For example, orally by tablet, capsule, granule, powder or syrup, or parenterally by injection or suppository. it can.

これらの製剤は、賦形剤（例えば、乳糖、白糖、葡萄糖、マンニトール、ソルビトールのような糖誘導体；トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、アルファ澱粉、デキストリンのような澱粉誘導体；結晶セルロースのようなセルロース誘導体；アラビアゴム；デキストラン；プルランのような有機系賦形剤：及び、軽質無水珪酸、変換珪酸アルミニウム、珪酸カルシウム、メタ珪酸アルミン酸マグネシウムのような珪酸塩誘導体；燐酸水素カルシウムのような燐酸塩；炭酸カルシウムのような炭酸塩；硫酸カルシウムのような硫酸塩等の無機系賦形剤を挙げることができる。）、滑沢剤（例えば、ステアリン酸、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウムのようなステアリン酸金属塩；タルク；コロイドシリカ；ビーガム、ゲイ蝋のようなワックス類；硼酸；アジピン酸；硫酸ナトリウムのような硫酸塩；グリコール；フマル酸；安息香酸ナトリウム；ＤＬロイシン；脂肪酸ナトリウム塩；ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸マグネシウムのようなラウリル硫酸塩；無水珪酸、珪酸水和物のような珪酸類；及び、上記澱粉誘導体を挙げることができる。）、結合剤（例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、マクロゴール、及び、前記賦形剤と同様の化合物を挙げることができる。）、崩壊剤（例えば、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、内部架橋カルボキシメチルセルロースナトリウムのようなセルロース誘導体；カルボキシメチルスターチ、カルボキシメチルスターチナトリウム、架橋ポリビニルピロリドンのような化学修飾されたデンプン・セルロース類を挙げることができる。）、安定剤（メチルパラベン、プロピルパラベンのようなパラオキシ安息香酸エステル類；クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェニルエチルアルコールのようなアルコール類；塩化ベンザルコニウム；フェノール、クレゾールのようなフェノール類；チメロサール；デヒドロ酢酸；及び、ソルビン酸を挙げることができる。）、矯味矯臭剤（例えば、通常使用される、甘味料、酸味料、香料等を挙げることができる。）、希釈剤等の添加剤を用いて周知の方法で製造される。   These formulations include excipients (eg, sugar derivatives such as lactose, sucrose, sucrose, mannitol, sorbitol; starch derivatives such as corn starch, potato starch, alpha starch, dextrin; cellulose derivatives such as crystalline cellulose; Gum arabic; dextran; organic excipients such as pullulan: and silicate derivatives such as light anhydrous silicic acid, converted aluminum silicate, calcium silicate, magnesium metasilicate magnesium phosphate; phosphates such as calcium hydrogen phosphate; Carbonates such as calcium; inorganic excipients such as sulfates such as calcium sulfate; and lubricants (eg, stearic acid, calcium stearate, metal stearate such as magnesium stearate) Salt; talc; colloidal silica; Waxes such as a wax; boric acid; adipic acid; sulfate such as sodium sulfate; glycol; fumaric acid; sodium benzoate; DL leucine; fatty acid sodium salt; lauryl sulfate such as sodium lauryl sulfate and magnesium lauryl sulfate Silicic acids such as silicic anhydride and silicic acid hydrate; and the above-mentioned starch derivatives), binders (for example, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, polyvinylpyrrolidone, macrogol, And compounds similar to the dosage form), disintegrants (for example, cellulose derivatives such as low-substituted hydroxypropylcellulose, carboxymethylcellulose, carboxymethylcellulose calcium, internally crosslinked sodium carboxymethylcellulose) Carboxymethyl starch, sodium carboxymethyl starch, chemically modified starch and cellulose such as crosslinked polyvinylpyrrolidone), stabilizers (paraoxybenzoates such as methylparaben and propylparaben; chlorobutanol; Alcohols such as benzyl alcohol and phenylethyl alcohol; benzalkonium chloride; phenols such as phenol and cresol; thimerosal; dehydroacetic acid; and sorbic acid.), Flavoring agents (for example, usually Examples thereof include sweeteners, acidulants, fragrances, etc.) and additives such as diluents.

本発明の化合物の投与量は、薬剤の活性、患者（温血動物、特に人間）の症状、年齢、体重等の種々の条件によって大幅に変化し得るが、一回あたりの経口投与量は、下限として０．０１ｍｇ／ｋｇ体重、上限として５０００ｍｇ／ｋｇ体重を、静脈内投与の場合には一回当たり、下限として０．１ｍｇ／ｋｇ体重、上限として５０００ｍｇ／ｋｇ体重を、１日あたり１から数回症状に応じて投与することが望ましい。好ましい投与量は、１日当り０．１ｍｇ／ｋｇ体重〜１００ｍｇ／ｋｇ体重である。   The dose of the compound of the present invention can vary greatly depending on various conditions such as drug activity, symptoms of patients (warm-blooded animals, particularly humans), age, weight, etc. 0.01 mg / kg body weight as the lower limit, 5000 mg / kg body weight as the upper limit, and once for intravenous administration, 0.1 mg / kg body weight as the lower limit and 5000 mg / kg body weight as the upper limit from 1 per day It is desirable to administer several times depending on the symptoms. A preferred dosage is 0.1 mg / kg body weight to 100 mg / kg body weight per day.

本発明はさらに下記の実施例及び実験例で詳しく説明されるが、これらの例は単なる実例であって本発明を限定するものではなく、また本発明の範囲を逸脱しない範囲で変化させてもよい。
（実施例１）
４−［（６−フェニルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）メチル］フェノール The present invention is further described in detail in the following examples and experimental examples, but these examples are merely illustrative and do not limit the present invention, and may be changed without departing from the scope of the present invention. Good.
Example 1
4-[(6-Phenylimidazo [1,2-b] pyridazin-3-yl) methyl] phenol

方法１：

Method 1:

工程１
６−クロロイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン
３−アミノ−６−クロロピリダジン（２ｇ，１５．４３ｍｍｏｌ）をｎ−ブタノ−ル（２０ｍｌ）中懸濁させ、５０％クロロアセトアルデヒド水溶液（２．１５ｍｌ，１６．９８ｍｍｏｌ）を加え、１２０℃にて１６時間加熱攪拌した。反応液を冷却した後、析出した固体を濾取、ジエチルエ−テルで洗浄して表題化合物を得た（２．２１ｇ，９３％）。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１５４［Ｍ＋Ｈ］^＋．
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：７．７９（ｄ，Ｊ＝９．５４Ｈｚ，１Ｈ），８．２５（ｄ，Ｊ＝１．７１Ｈｚ，１Ｈ），８．４８（ｄ，Ｊ＝９．０５Ｈｚ，１Ｈ），８．６３（ｄ，Ｊ＝１．７１Ｈｚ，１Ｈ）． Process 1
6-Chloroimidazo [1,2-b] pyridazine 3-Amino-6-chloropyridazine (2 g, 15.43 mmol) was suspended in n-butanol (20 ml) and 50% aqueous chloroacetaldehyde solution (2.15 ml). , 16.98 mmol), and the mixture was stirred with heating at 120 ° C. for 16 hours. After cooling the reaction solution, the precipitated solid was collected by filtration and washed with diethyl ether to give the title compound (2.21 g, 93%).
MS (ESI) m / z: 154 [M + H] ^< +>.
¹ H-NMR (DMSO-d ₆ ) δ: 7.79 (d, J = 9.54 Hz, 1H), 8.25 (d, J = 1.71 Hz, 1H), 8.48 (d, J = 9.05 Hz, 1 H), 8.63 (d, J = 1.71 Hz, 1 H).

工程２
（６−クロロイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）メタノ−ル
６−クロロイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（３００ｍｇ，１．９６ｍｍｏｌ）を酢酸（０．８ｍｌ）に溶解し、酢酸ナトリウム（０．６４ｇ，７．８４ｍｍｏｌ）と３７％ホルムアルデヒド水溶液（１．５ｍｌ，１９．６ｍｍｏｌ）を加え、１２０℃にて１６時間加熱攪拌した。反応液を冷却した後、水で希釈、炭酸ナトリウムを加えて系内を塩基性とし、ジクロロメタンで抽出した。有機層を乾燥後減圧濃縮し、粗生成物を得た。生成物を２０％トリフルオロ酢酸ジクロロメタン溶液に溶解し、１時間室温にて攪拌した。反応液を留去、残渣を酢酸エチルにてトリチュレ−ションして表題化合物を白色固体（１４７ｍｇ，４２％）として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１８４［Ｍ＋Ｈ］^＋．
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：８．２１（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｓ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），５．３５（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），４．７９（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ）． Process 2
(6-Chloroimidazo [1,2-b] pyridazin-3-yl) methanol 6-Chloroimidazo [1,2-b] pyridazine (300 mg, 1.96 mmol) was dissolved in acetic acid (0.8 ml). Sodium acetate (0.64 g, 7.84 mmol) and 37% aqueous formaldehyde solution (1.5 ml, 19.6 mmol) were added, and the mixture was stirred with heating at 120 ° C. for 16 hours. The reaction mixture was cooled, diluted with water, sodium carbonate was added to basify the system, and the mixture was extracted with dichloromethane. The organic layer was dried and concentrated under reduced pressure to obtain a crude product. The product was dissolved in 20% trifluoroacetic acid dichloromethane solution and stirred for 1 hour at room temperature. The reaction mixture was evaporated, and the residue was triturated with ethyl acetate to give the title compound as a white solid (147 mg, 42%).
MS (ESI) m / z: 184 [M + H] ^< +>.
¹ H-NMR (DMSO-d ₆ ) δ: 8.21 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.36 (d, J = 9.5 Hz, 1H) , 5.35 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 4.79 (d, J = 5.4 Hz, 2H).

工程３
４−（６−クロロイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イルメチル）−フェノール
（６−クロロ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）メタノ−ル（３００ｍｇ，１．６３ｍｍｏｌ）、ｐ−トルエンスルホン酸１水和物（４１９ｍｇ，２．２０ｍｍｏｌ）とフェノール（３０８ｍｇ，３．２７ｍｍｏｌ）をキシレン（３ｍｌ）中、マイクロウェ−ブ照射下、１３０℃にて０．５時間加熱攪拌した。反応液を冷却した後、デカンテ−ションにてキシレンを除去しオレンジ色残渣を飽和重曹水で中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥後減圧濃縮し、得られた残渣をエタノ−ルにてトリチュレ−ションして表題化合物を白色固体（２１２ｍｇ，５０％）として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２６０［Ｍ＋Ｈ］^＋．
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ）δ：７．９８（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｓ，１Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），６．６５−６．７６（ｍ，２Ｈ），４．２０（ｓ，２Ｈ）．
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：９．２７（１Ｈ，ｓ），８．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ），７．５９（１Ｈ，ｓ），７．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ），７．０８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），６．６９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），４．１６（２Ｈ，ｓ）．
濾液を逆相ＨＰＬＣにて精製して３−［（６−クロロイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）メチル］フェノールを得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２６０［Ｍ＋Ｈ］^＋．
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：９．５４（１Ｈ，ｓ），８．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ），７．５０（１Ｈ，ｓ），７．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ），７．０５−７．０８（１Ｈ，ｍ），６．９８−６．９９（１Ｈ，ｍ），６．８３−６．８５（１Ｈ，ｍ），６．７０−６．７２（１Ｈ，ｍ），４．１７（２Ｈ，ｓ）． Process 3
4- (6-Chloroimidazo [1,2-b] pyridazin-3-ylmethyl) -phenol (6-Chloro-imidazo [1,2-b] pyridazin-3-yl) methanol (300 mg, 1.63 mmol) ), P-toluenesulfonic acid monohydrate (419 mg, 2.20 mmol) and phenol (308 mg, 3.27 mmol) heated in xylene (3 ml) at 130 ° C. for 0.5 hours under microwave irradiation. Stir. After cooling the reaction solution, xylene was removed by decantation, and the orange residue was neutralized with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate and extracted with ethyl acetate. The organic layer was dried and concentrated under reduced pressure. The resulting residue was triturated with ethanol to give the title compound as a white solid (212 mg, 50%).
MS (ESI) m / z: 260 [M + H] ⁺ .
¹ H-NMR (CD ₃ OD) δ: 7.98 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.24 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.65-6.76 (m, 2H), 4.20 (s, 2H).
¹ H-NMR (DMSO-d ₆ ) δ: 9.27 (1H, s), 8.19 (1H, d, J = 9.5 Hz), 7.59 (1H, s), 7.32 (1H , D, J = 9.5 Hz), 7.08 (2H, d, J = 8.5 Hz), 6.69 (2H, d, J = 8.5 Hz), 4.16 (2H, s).
The filtrate was purified by reverse phase HPLC to give 3-[(6-chloroimidazo [1,2-b] pyridazin-3-yl) methyl] phenol.
MS (ESI) m / z: 260 [M + H] ⁺ .
¹ H-NMR (DMSO-d ₆ ) δ: 9.54 (1H, s), 8.19 (1H, d, J = 9.5 Hz), 7.50 (1H, s), 7.32 (1H , D, J = 9.5 Hz), 7.05-7.08 (1H, m), 6.98-6.99 (1H, m), 6.83-6.85 (1H, m), 6 70-6.72 (1H, m), 4.17 (2H, s).

工程４
４−［（６−フェニルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）メチル］フェノール
実施例１工程３で得られた４−［（６−クロロイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）メチル］フェノール（６０ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ）とフェニルボロン酸（４２ｍｇ，０．３５ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン−水（４：１，２．５ｍｌ）に溶解し、リン酸三カリウム（１８５ｍｇ，０．６９ｍｍｏｌ）と［１，１−ビス（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン錯体（１９ｍｇ，０．０２ｍｍｏｌ）を加えて１００℃にて１．５時間加熱攪拌した。反応液を冷却、１Ｎ塩酸にて中和後、クロロホルムにて抽出した。有機層を乾燥後減圧濃縮し、得られた残渣をプレパラティブＴＬＣ（メタノ−ル／クロロホルム展開）にて精製して表題化合物を淡黄色固体（９ｍｇ，１３％）として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３０２［Ｍ＋Ｈ］^＋．
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ）δ：８．０３−８．０６（３Ｈ，ｍ），７．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ），７．５１−７．５５（４Ｈ，ｍ），７．２２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），６．７８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），４．３３（２Ｈ，ｓ）． Process 4
4-[(6-Phenylimidazo [1,2-b] pyridazin-3-yl) methyl] phenol
Example 1 4-[(6-Chloroimidazo [1,2-b] pyridazin-3-yl) methyl] phenol (60 mg, 0.23 mmol) and phenylboronic acid (42 mg, 0.35 mmol) obtained in Step 3 ) In 1,4-dioxane-water (4: 1, 2.5 ml), tripotassium phosphate (185 mg, 0.69 mmol) and [1,1-bis (diphenylphosphino) -ferrocene] dichloropalladium. (II) Dichloromethane complex (19 mg, 0.02 mmol) was added, and the mixture was heated and stirred at 100 ° C. for 1.5 hours. The reaction solution was cooled, neutralized with 1N hydrochloric acid, and extracted with chloroform. The organic layer was dried and concentrated under reduced pressure, and the resulting residue was purified by preparative TLC (methanol / chloroform development) to obtain the title compound as a pale yellow solid (9 mg, 13%).
MS (ESI) m / z: 302 [M + H] ⁺ .
¹ H-NMR (CD ₃ OD) δ: 8.03-8.06 (3H, m), 7.75 (1H, d, J = 9.5 Hz), 7.51-7.55 (4H, m ), 7.22 (2H, d, J = 8.5 Hz), 6.78 (2H, d, J = 8.5 Hz), 4.33 (2H, s).

（実施例２）
４−｛［６−（２−メトキフェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］メチル｝フェノール (Example 2)
4-{[6- (2-Methoxyphenyl) imidazo [1,2-b] pyridazin-3-yl] methyl} phenol

実施例１工程３で得られた４−［（６−クロロイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）メチル］フェノールと２−メトキシ−フェニルボロン酸を用いて、実施例１の工程４と同様の手法により表題化合物（６３ｍｇ，８２％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３３２［Ｍ＋Ｈ］^＋．
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ）δ：７．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ），７．５５−７．５７（２Ｈ，ｍ），７．４４−７．４６（２Ｈ，ｍ），７．１１−７．１４（３Ｈ，ｍ），７．０４−７．０６（１Ｈ，ｍ），６．７３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），４．２２（２Ｈ，ｓ），３．８５（３Ｈ，ｓ）． Example 1 Step of Example 1 using 4-[(6-chloroimidazo [1,2-b] pyridazin-3-yl) methyl] phenol and 2-methoxy-phenylboronic acid obtained in Step 3 The title compound (63 mg, 82%) was obtained by a method similar to 4.
MS (ESI) m / z: 332 [M + H] ⁺ .
¹ H-NMR (CD ₃ OD) δ: 7.86 (1H, d, J = 9.5 Hz), 7.55-7.57 (2H, m), 7.44-7.46 (2H, m ), 7.11-7.14 (3H, m), 7.04-7.06 (1H, m), 6.73 (2H, d, J = 8.5 Hz), 4.22 (2H, s) ), 3.85 (3H, s).

（実施例３）
４−｛［６−（ピリジン−３−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］メチル｝フェノール (Example 3)
4-{[6- (Pyridin-3-yl) imidazo [1,2-b] pyridazin-3-yl] methyl} phenol

実施例１工程３で得られた４−［（６−クロロイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）メチル］フェノールと３−ピリジンボロン酸を用いて、実施例１の工程４と同様の手法により表題化合物を得た。（４３ｍｇ，５３％）
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３０３［Ｍ＋Ｈ］^＋．
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：９．２７−９．２７（１Ｈ，ｍ），９．２４（１Ｈ，ｓ），８．７３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．８，１．６Ｈｚ），８．４５−８．４７（１Ｈ，ｍ），８．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ），７．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ），７．６５（１Ｈ，ｓ），７．５９−７．６２（１Ｈ，ｍ），７．１７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），６．６９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），４．２８（２Ｈ，ｓ）． Example 1 Step 4 of Example 1 using 4-[(6-chloroimidazo [1,2-b] pyridazin-3-yl) methyl] phenol and 3-pyridineboronic acid obtained in Step 3 The title compound was obtained in a similar manner. (43 mg, 53%)
MS (ESI) m / z: 303 [M + H] ⁺ .
¹ H-NMR (DMSO-d ₆ ) δ: 9.27-9.27 (1H, m), 9.24 (1H, s), 8.73 (1H, dd, J = 4.8, 1. 6 Hz), 8.45-8.47 (1 H, m), 8.23 (1 H, d, J = 9.5 Hz), 7.84 (1 H, d, J = 9.5 Hz), 7.65 ( 1H, s), 7.59-7.62 (1H, m), 7.17 (2H, d, J = 8.5 Hz), 6.69 (2H, d, J = 8.5 Hz), 4. 28 (2H, s).

（実施例４）
４−｛［６−（２−クロロフェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］メチル｝フェノール Example 4
4-{[6- (2-Chlorophenyl) imidazo [1,2-b] pyridazin-3-yl] methyl} phenol

実施例１工程３で得られた４−［（６−クロロイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）メチル］フェノール（１００ｍｇ，０．３８ｍｍｏｌ）と２−クロロフェニルボロン酸（６７ｍｇ，０．４３ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１ｍｌ）に溶解し、２Ｍ炭酸カリウム水溶液（０．５ｍｌ）と［１，１−ビス（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン錯体（３２ｍｇ，０．０４ｍｍｏｌ）を加えてマイクロウェ−ブ照射下、１３０℃にて１５分間加熱攪拌した。不溶物をグラスファイバ−紙にて濾取し、酢酸エチルにて洗浄した。濾液を水と飽和食塩水で洗浄した後、有機層を乾燥後減圧濃縮し、得られた残渣をメタノ−ルにてトリチュレ−ションして表題化合物を黄褐色固体（３５ｍｇ，２７％）として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３３６［Ｍ＋Ｈ］^＋．
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：９．２５（ｓ，１Ｈ），８．１９（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），８．１２（ｓ，１Ｈ），８．００−８．０９（ｍ，１Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５６−７．６７（ｍ，３Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），６．６９（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），４．２６（ｓ，２Ｈ）． Example 1 4-[(6-Chloroimidazo [1,2-b] pyridazin-3-yl) methyl] phenol (100 mg, 0.38 mmol) and 2-chlorophenylboronic acid (67 mg, 0) obtained in Step 3 .43 mmol) in tetrahydrofuran (1 ml), 2M aqueous potassium carbonate solution (0.5 ml) and [1,1-bis (diphenylphosphino) -ferrocene] dichloropalladium (II) dichloromethane complex (32 mg, 0.04 mmol) The mixture was heated and stirred at 130 ° C. for 15 minutes under microwave irradiation. The insoluble material was collected by filtration with glass fiber paper and washed with ethyl acetate. The filtrate was washed with water and saturated brine, and the organic layer was dried and concentrated under reduced pressure. The resulting residue was triturated with methanol to give the title compound as a tan solid (35 mg, 27%). It was.
MS (ESI) m / z: 336 [M + H] ⁺ .
¹ H-NMR (DMSO-d ₆ ) δ: 9.25 (s, 1H), 8.19 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.00-8 .09 (m, 1H), 7.81 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 7.56-7.67 (m, 3H), 7.16 (d, J = 8.3 Hz, 2H) , 6.69 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 4.26 (s, 2H).

（実施例５）
４−｛［６−（３−クロロフェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］メチル｝フェノール (Example 5)
4-{[6- (3-Chlorophenyl) imidazo [1,2-b] pyridazin-3-yl] methyl} phenol

実施例１工程３で得られた４−［（６−クロロイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）メチル］フェノールと３−クロロフェニルボロン酸を用いて、実施例４と同様の手法により表題化合物（１０ｍｇ，８％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３３６［Ｍ＋Ｈ］^＋．
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：９．２５（ｓ，１Ｈ），８．１９（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），８．１１（ｓ，１Ｈ），７．９９−８．０９（ｍ，１Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５４−７．６８（ｍ，３Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），６．６９（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），４．２６（ｓ，２Ｈ）． Example 1 The same procedure as in Example 4 using 4-[(6-chloroimidazo [1,2-b] pyridazin-3-yl) methyl] phenol and 3-chlorophenylboronic acid obtained in Step 3 Gave the title compound (10 mg, 8%).
MS (ESI) m / z: 336 [M + H] ⁺ .
¹ H-NMR (DMSO-d ₆ ) δ: 9.25 (s, 1H), 8.19 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.9-8 .09 (m, 1H), 7.81 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 7.54-7.68 (m, 3H), 7.16 (d, J = 8.6 Hz, 2H) , 6.69 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 4.26 (s, 2H).

（実施例６）
４−｛［６−（３−ヒドロキシフェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］メチル｝フェノール (Example 6)
4-{[6- (3-Hydroxyphenyl) imidazo [1,2-b] pyridazin-3-yl] methyl} phenol

実施例１工程３で得られた４−［（６−クロロイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）メチル］フェノールと３−ヒドロキシフェニルボロン酸を用いて、実施例４と同様の手法により表題化合物（２３ｍｇ，３２％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３１８［Ｍ＋Ｈ］^＋．
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：８．３８（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），８．０９（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｓ，１Ｈ），７．５０−７．５８（ｍ，２Ｈ），７．３４−７．４４（ｍ，１Ｈ），７．１５−７．２５（ｍ，２Ｈ），６．９５−７．０４（ｍ，１Ｈ），６．６５−６．７７（ｍ，２Ｈ），４．３０（ｓ，２Ｈ）． Example 1 Similar to Example 4 using 4-[(6-chloroimidazo [1,2-b] pyridazin-3-yl) methyl] phenol and 3-hydroxyphenylboronic acid obtained in Step 3. The title compound (23 mg, 32%) was obtained by the procedure.
MS (ESI) m / z: 318 [M + H] ⁺ .
¹ H-NMR (DMSO-d ₆ ) δ: 8.38 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 7.92 (s, 1H) , 7.50-7.58 (m, 2H), 7.34-7.44 (m, 1H), 7.15-7.25 (m, 2H), 6.95-7.04 (m, 1H), 6.65-6.77 (m, 2H), 4.30 (s, 2H).

（実施例７）
４−｛［６−（３−フルオロフェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］メチル｝フェノール (Example 7)
4-{[6- (3-Fluorophenyl) imidazo [1,2-b] pyridazin-3-yl] methyl} phenol

実施例１工程３で得られた４−［（６−クロロイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）メチル］フェノールと３−フルオロフェニルボロン酸を用いて、実施例４と同様の手法により表題化合物（５ｍｇ，４％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３２０［Ｍ＋Ｈ］^＋．
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：９．２３（ｓ，１Ｈ），８．１９（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８８−７．９３（ｍ，１Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５８−７．６６（ｍ，２Ｈ），７．３４−７．４２（ｍ，１Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），６．６５−６．７２（ｍ，２Ｈ），４．２７（ｓ，２Ｈ）． Example 1 Similar to Example 4 using 4-[(6-chloroimidazo [1,2-b] pyridazin-3-yl) methyl] phenol and 3-fluorophenylboronic acid obtained in Step 3. The title compound (5 mg, 4%) was obtained by the procedure.
MS (ESI) m / z: 320 [M + H] ⁺ .
¹ H-NMR (DMSO-d ₆ ) δ: 9.23 (s, 1H), 8.19 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 7.8 Hz, 1H) 7.88-7.93 (m, 1H), 7.81 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 7.58-7.66 (m, 2H), 7.34-7.42 ( m, 1H), 7.16 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 6.65-6.72 (m, 2H), 4.27 (s, 2H).

（実施例８）
４−｛［６−（３−メトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］メチル｝フェノール (Example 8)
4-{[6- (3-methoxyphenyl) imidazo [1,2-b] pyridazin-3-yl] methyl} phenol

実施例１工程３で得られた４−［（６−クロロイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）メチル］フェノールと３−メトキシフェニルボロン酸を用いて、実施例４と同様の手法により表題化合物（１０ｍｇ，８％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３３２［Ｍ＋Ｈ］^＋．
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：９．２３（ｓ，１Ｈ），８．１４（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６１−７．６８（ｍ，２Ｈ），７．５６−７．６１（ｍ，１Ｈ），７．４７（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．１０（ｄｄ，Ｊ＝７．８，２．２Ｈｚ，１Ｈ），６．６８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），４．２５（ｓ，２Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ）． Example 1 Similar to Example 4 using 4-[(6-chloroimidazo [1,2-b] pyridazin-3-yl) methyl] phenol and 3-methoxyphenylboronic acid obtained in Step 3. The title compound (10 mg, 8%) was obtained by the procedure.
MS (ESI) m / z: 332 [M + H] ⁺ .
¹ H-NMR (DMSO-d ₆ ) δ: 9.23 (s, 1H), 8.14 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 9.5 Hz, 1H) 7.61-7.68 (m, 2H), 7.56-7.61 (m, 1H), 7.47 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.10 (dd, J = 7.8, 2.2 Hz, 1H), 6.68 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 4.25 (s, 2H), 3.86 (s, 3H).

（実施例９）
４−｛［６−（３−トリフルオロメチルフェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］メチル｝フェノール Example 9
4-{[6- (3-trifluoromethylphenyl) imidazo [1,2-b] pyridazin-3-yl] methyl} phenol

実施例１工程３で得られた４−［（６−クロロイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）メチル］フェノールと３−トリフルオロメチルフェニルボロン酸を用いて、実施例４と同様の手法により表題化合物（１８ｍｇ，１３％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３７０［Ｍ＋Ｈ］^＋．
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：９．２３（ｓ，１Ｈ），８．３８（ｂｒｓ，２Ｈ），８．２１（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），７．８４−７．９４（ｍ，２Ｈ），７．８０（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｂｒｓ，１Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），６．６８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），４．２６（ｓ，２Ｈ）． Example 1 Using 4-[(6-chloroimidazo [1,2-b] pyridazin-3-yl) methyl] phenol and 3-trifluoromethylphenylboronic acid obtained in Step 3, Example 4 The title compound (18 mg, 13%) was obtained by a similar method.
MS (ESI) m / z: 370 [M + H] ⁺ .
¹ H-NMR (DMSO-d ₆ ) δ: 9.23 (s, 1H), 8.38 (brs, 2H), 8.21 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.84-7 .94 (m, 2H), 7.80 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.68 (brs, 1H), 7.17 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 6.68 (D, J = 8.1 Hz, 2H), 4.26 (s, 2H).

（実施例１０）
４−｛［６−（３，５−ジクロロフェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］メチル｝フェノール (Example 10)
4-{[6- (3,5-dichlorophenyl) imidazo [1,2-b] pyridazin-3-yl] methyl} phenol

実施例１工程３で得られた４−［（６−クロロイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）メチル］フェノールと３，５−ジクロロフェニルボロン酸を用いて、実施例４と同様の手法により表題化合物（１２ｍｇ，８％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３７０［Ｍ＋Ｈ］^＋．
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：９．２４（ｓ，１Ｈ），８．１９（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），８．０９（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，２Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｔ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｓ，１Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），６．６９（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），４．２６（ｓ，２Ｈ）． Example 1 Similar to Example 4 using 4-[(6-chloroimidazo [1,2-b] pyridazin-3-yl) methyl] phenol and 3,5-dichlorophenylboronic acid obtained in Step 3. To give the title compound (12 mg, 8%).
MS (ESI) m / z: 370 [M + H] ⁺ .
¹ H-NMR (DMSO-d ₆ ) δ: 9.24 (s, 1H), 8.19 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 2.0 Hz, 2H) 7.85 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 7.77 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.15 (d, J = 8. 6 Hz, 2H), 6.69 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 4.26 (s, 2H).

（実施例１１）
４−｛［６−（２，３−ジクロロフェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］メチル｝フェノール (Example 11)
4-{[6- (2,3-dichlorophenyl) imidazo [1,2-b] pyridazin-3-yl] methyl} phenol

実施例１工程３で得られた４−［（６−クロロイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）メチル］フェノールと２，３−ジクロロフェニルボロン酸を用いて、実施例４と同様の手法により表題化合物を得た。（１０ｍｇ，７％）
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３７０［Ｍ＋Ｈ］^＋．
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：９．２８（ｂｒｓ，１Ｈ），８．２１（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｄｄ，Ｊ＝７．６，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５０−７．６４（ｍ，３Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），７．０３−７．１３（ｍ，２Ｈ），６．６１−６．７５（ｍ，２Ｈ），４．１９（ｓ，２Ｈ）． Example 1 Similar to Example 4 using 4-[(6-chloroimidazo [1,2-b] pyridazin-3-yl) methyl] phenol and 2,3-dichlorophenylboronic acid obtained in Step 3. The title compound was obtained by this procedure. (10 mg, 7%)
MS (ESI) m / z: 370 [M + H] ⁺ .
¹ H-NMR (DMSO-d ₆ ) δ: 9.28 (brs, 1H), 8.21 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 7.83 (dd, J = 7.6, 2. 0 Hz, 1H), 7.50-7.64 (m, 3H), 7.42 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.03-7.13 (m, 2H), 6.61- 6.75 (m, 2H), 4.19 (s, 2H).

（実施例１２）
４−｛［６−（２，５−ジクロロフェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］メチル｝フェノール Example 12
4-{[6- (2,5-dichlorophenyl) imidazo [1,2-b] pyridazin-3-yl] methyl} phenol

実施例１工程３で得られた４−［（６−クロロイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）メチル］フェノールと２，５−ジクロロフェニルボロン酸を用いて、実施例４と同様の手法により表題化合物を得た。（５ｍｇ，４％）
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３７０［Ｍ＋Ｈ］^＋．
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：９．２７（ｂｒｓ，１Ｈ），８．２２（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６８−７．７６（ｍ，２Ｈ），７．６０−７．６８（ｍ，２Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），６．６８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），４．２１（ｓ，２Ｈ）． Example 1 Similar to Example 4 using 4-[(6-chloroimidazo [1,2-b] pyridazin-3-yl) methyl] phenol and 2,5-dichlorophenylboronic acid obtained in Step 3. The title compound was obtained by this procedure. (5mg, 4%)
MS (ESI) m / z: 370 [M + H] ⁺ .
¹ H-NMR (DMSO-d ₆ ) δ: 9.27 (brs, 1H), 8.22 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.68-7.76 (m, 2H), 7 .60-7.68 (m, 2H), 7.47 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 6.68 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 4.21 (s, 2H).

（実施例１３）
４−｛［６−（ピリジン−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］メチル｝フェノール (Example 13)
4-{[6- (Pyridin-4-yl) imidazo [1,2-b] pyridazin-3-yl] methyl} phenol

実施例１工程３で得られた４−［（６−クロロイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）メチル］フェノール（１００ｍｇ，０．３８ｍｍｏｌ）と４−ピリジンボロン酸（９４ｍｇ，０．７７．ｍｍｏｌ）をジメトキシエタン（２ｍｌ）に溶解し、１Ｍ炭酸水素ナトリウム水溶液（１ｍｌ）とテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（９２ｍｇ，０．０８ｍｍｏｌ）を加えてマイクロウェ−ブ照射下、１３０℃にて１５分間加熱攪拌した。不溶物をグラスファイバ−紙にて濾取し、酢酸エチルにて洗浄した。濾液を水と飽和食塩水で洗浄した後、有機層を乾燥後減圧濃縮し、得られた残渣を逆相ＨＰＬＣにて精製して表題化合物（１０ｍｇ，１５％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３０３［Ｍ＋Ｈ］^＋．
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ）δ：８．７２（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ），８．０４−８．１５（ｍ，３Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｓ，１Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），６．７４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），４．３４（ｓ，２Ｈ）． Example 1 4-[(6-Chloroimidazo [1,2-b] pyridazin-3-yl) methyl] phenol (100 mg, 0.38 mmol) and 4-pyridineboronic acid (94 mg, 0) obtained in Step 3 .77.mmol) was dissolved in dimethoxyethane (2 ml), 1M aqueous sodium hydrogen carbonate solution (1 ml) and tetrakis (triphenylphosphine) palladium (92 mg, 0.08 mmol) were added, and 130 ° C under microwave irradiation. And stirred for 15 minutes. The insoluble material was collected by filtration with glass fiber paper and washed with ethyl acetate. The filtrate was washed with water and saturated brine, and the organic layer was dried and concentrated under reduced pressure. The obtained residue was purified by reverse phase HPLC to give the title compound (10 mg, 15%).
MS (ESI) m / z: 303 [M + H] ⁺ .
¹ H-NMR (CD ₃ OD) δ: 8.72 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 8.04-8.15 (m, 3H), 7.83 (d, J = 9.5 Hz) , 1H), 7.60 (s, 1H), 7.20 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 6.74 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 4.34 (s, 2H) ).

（実施例１４）
４−｛［６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾイル−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］メチル｝フェノール (Example 14)
4-{[6- (1-Methyl-1H-pyrazol-4-yl) imidazo [1,2-b] pyridazin-3-yl] methyl} phenol

実施例１工程３で得られた４−［（６−クロロイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）メチル］フェノールと１−メチル−ピラゾール−４−ボロン酸ピナコールエステルを用いて、実施例１３と同様の手法によりメタノ−ルにてトリチュレ−ションして表題化合物（２０ｍｇ，１７％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３０６［Ｍ＋Ｈ］^＋．
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：９．２４（ｂｒｓ，１Ｈ），８．４３（ｂｒｓ，１Ｈ），７．９３−８．１８（ｍ，２Ｈ），７．４２−７．５６（ｍ，２Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），６．６８（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），４．１８（ｂｒｓ，２Ｈ），３．９３（ｂｒｓ，３Ｈ）． Example 1 Using 4-[(6-chloroimidazo [1,2-b] pyridazin-3-yl) methyl] phenol and 1-methyl-pyrazole-4-boronic acid pinacol ester obtained in Step 3 of Example 1 Trituration with methanol was performed in the same manner as in Example 13 to obtain the title compound (20 mg, 17%).
MS (ESI) m / z: 306 [M + H] ⁺ .
¹ H-NMR (DMSO-d ₆ ) δ: 9.24 (brs, 1H), 8.43 (brs, 1H), 7.93-8.18 (m, 2H), 7.42-7.56 (M, 2H), 7.18 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 6.68 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 4.18 (brs, 2H), 3.93 (brs) , 3H).

（実施例１５）
４−｛［６−（ピリミジン−５−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］メチル｝フェノール (Example 15)
4-{[6- (pyrimidin-5-yl) imidazo [1,2-b] pyridazin-3-yl] methyl} phenol

実施例１工程３で得られた４−［（６−クロロイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）メチル］フェノールとピリミジン−５−ボロン酸を用いて、実施例１３と同様の手法により表題化合物（１２ｍｇ，１０％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３０４［Ｍ＋Ｈ］^＋．
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：９．４６（ｓ，２Ｈ），９．３３（ｓ，１Ｈ），９．２５（ｓ，１Ｈ），８．２８（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｓ，１Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），６．６８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），４．２８（ｓ，２Ｈ）． Example 1 Similar to Example 13 using 4-[(6-chloroimidazo [1,2-b] pyridazin-3-yl) methyl] phenol and pyrimidine-5-boronic acid obtained in Step 3. The title compound (12 mg, 10%) was obtained by the procedure.
MS (ESI) m / z: 304 [M + H] ⁺ .
¹ H-NMR (DMSO-d ₆ ) δ: 9.46 (s, 2H), 9.33 (s, 1H), 9.25 (s, 1H), 8.28 (d, J = 9.5 Hz) , 1H), 7.90 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.17 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 6.68 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 4.28 (s, 2H).

（実施例１６）
４−｛［６−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾイル−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］メチル｝フェノール (Example 16)
4-{[6- (1-Ethyl-1H-pyrazoyl-4-yl) imidazo [1,2-b] pyridazin-3-yl] methyl} phenol

実施例１工程３で得られた４−［（６−クロロイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）メチル］フェノールと１−エチルピラゾール−４−ボロン酸ピナコールエステルを用いて、実施例１３と同様の手法により表題化合物（１０ｍｇ，１４％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３２０［Ｍ＋Ｈ］^＋．
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ）δ：８．２５（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｓ，１Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｓ，１Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），６．６４−６．８２（ｍ，２Ｈ），４．１７−４．３３（ｍ，４Ｈ），１．５０（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）． Example 1 Performed using 4-[(6-chloroimidazo [1,2-b] pyridazin-3-yl) methyl] phenol obtained in Step 3 and 1-ethylpyrazole-4-boronic acid pinacol ester. The title compound (10 mg, 14%) was obtained in the same manner as in Example 13.
MS (ESI) m / z: 320 [M + H] ⁺ .
¹ H-NMR (CD ₃ OD) δ: 8.25 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.86 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.18 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.64-6.82 (m, 2H), 4.17- 4.33 (m, 4H), 1.50 (t, J = 7.3 Hz, 3H).

（実施例１７）
４−｛［６−（１−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾイル−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］メチル｝フェノール (Example 17)
4-{[6- (1-Piperidin-4-yl-1H-pyrazol-4-yl) imidazo [1,2-b] pyridazin-3-yl] methyl} phenol

実施例１工程３で得られた４−［（６−クロロイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）メチル］フェノールとｔ−ブチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾ−ル−１−カルボキシレ−トを用いて、実施例１３と同様の手法により得られた組成生物を２０％トリフルオロ酢酸ジクロロメタン溶液に溶解し、２時間室温にて攪拌した。反応液を留去、得られた残渣を逆相ＨＰＬＣにて精製して表題化合物（２ｍｇ，０．７％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３７５［Ｍ＋Ｈ］^＋．
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：８．５０（１Ｈ，ｓ），７．９７−８．１６（２Ｈ，ｍ），７．４１−７．６３（２Ｈ，ｍ），７．１７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），６．６８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），４．１９（２Ｈ，ｓ），３．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ），２．４８−２．６５（４Ｈ，ｍ），１．９９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ），１．８２（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．９，４．０Ｈｚ）． Example 1 4-[(6-Chloroimidazo [1,2-b] pyridazin-3-yl) methyl] phenol obtained in Step 3 and t-butyl-4- (4,4,5,5-tetra Using methyl- [1,3,2] dioxaboran-2-yl) -1H-pyrazol-1-carboxylate, the compositional organism obtained in the same manner as in Example 13 was treated with 20% trifluoro It was dissolved in an acetic acid dichloromethane solution and stirred at room temperature for 2 hours. The reaction solution was distilled off, and the resulting residue was purified by reverse phase HPLC to obtain the title compound (2 mg, 0.7%).
MS (ESI) m / z: 375 [M + H] ⁺ .
¹ H-NMR (DMSO-d ₆ ) δ: 8.50 (1H, s), 7.97-8.16 (2H, m), 7.41-7.63 (2H, m), 7.17 (2H, d, J = 8.6 Hz), 6.68 (2H, d, J = 8.6 Hz), 4.19 (2H, s), 3.05 (1H, d, J = 13.7 Hz) , 2.48-2.65 (4H, m), 1.99 (2H, d, J = 13.2 Hz), 1.82 (2H, dd, J = 11.9, 4.0 Hz).

（実施例１８）
４−｛［６−（チオフェン−２−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］メチル｝フェノール (Example 18)
4-{[6- (thiophen-2-yl) imidazo [1,2-b] pyridazin-3-yl] methyl} phenol

実施例１工程３で得られた４−［（６−クロロイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）メチル］フェノール（１００ｍｇ，０．３８ｍｍｏｌ）と２−チエニルヨウ化亜鉛（２．３４ｍｌ，１．１７ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２ｍｌ）に溶解し、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（４６ｍｇ，０．０４ｍｍｏｌ）を加えてマイクロウェ−ブ照射下、１３０℃にて３０分間加熱攪拌した。不溶物をグラスファイバ−紙にて濾取し、酢酸エチルにて洗浄した。濾液を水と飽和食塩水で洗浄した後、有機層を乾燥後減圧濃縮し、得られた残渣をメタノ−ルにてトリチュレ−ションして表題化合物を黄褐色固体（７．５ｍｇ，６％）として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３０８［Ｍ＋Ｈ］^＋．
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：９．２４（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｓ，１Ｈ），７．１５−７．２９（ｍ，３Ｈ），６．６７（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），４．１８（ｓ，２Ｈ）． Example 1 4-[(6-Chloroimidazo [1,2-b] pyridazin-3-yl) methyl] phenol (100 mg, 0.38 mmol) obtained in Step 3 and 2-thienyl zinc iodide (2.34 ml) , 1.17 mmol) was dissolved in tetrahydrofuran (2 ml), tetrakis (triphenylphosphine) palladium (46 mg, 0.04 mmol) was added, and the mixture was heated and stirred at 130 ° C. for 30 minutes under microwave irradiation. The insoluble material was collected by filtration with glass fiber paper and washed with ethyl acetate. The filtrate was washed with water and saturated brine, and the organic layer was dried and concentrated under reduced pressure. The obtained residue was triturated with methanol to give the title compound as a tan solid (7.5 mg, 6%). Got as.
MS (ESI) m / z: 308 [M + H] ⁺ .
¹ H-NMR (DMSO-d ₆ ) δ: 9.24 (s, 1H), 8.15 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 3.2 Hz, 1H) , 7.82 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.15-7.29 (m, 3H), 6.67 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 4.18 (s, 2H).

（実施例１９）
４−｛［６−（チオフェン−３−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］メチル｝フェノール Example 19
4-{[6- (thiophen-3-yl) imidazo [1,2-b] pyridazin-3-yl] methyl} phenol

実施例１工程３で得られた４−［（６−クロロイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）メチル］フェノールと３−チエニルヨウ化亜鉛を用いて、実施例１８と同様の手法により表題化合物（２４ｍｇ，２０％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３０８［Ｍ＋Ｈ］^＋．
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：９．２３（ｓ，１Ｈ），８．３８（ｄｄ，Ｊ＝２．９，１．２Ｈｚ，１Ｈ），８．１２（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７８−７．８３（ｍ，１Ｈ），７．７２−７．７７（ｍ，２Ｈ），７．５７（ｓ，１Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），６．６４−６．７２（ｍ，２Ｈ），４．２２（ｓ，２Ｈ）． Example 1 The same procedure as in Example 18 using 4-[(6-chloroimidazo [1,2-b] pyridazin-3-yl) methyl] phenol and 3-thienylzinc iodide obtained in Step 3 Gave the title compound (24 mg, 20%).
MS (ESI) m / z: 308 [M + H] ⁺ .
¹ H-NMR (DMSO-d ₆ ) δ: 9.23 (s, 1H), 8.38 (dd, J = 2.9, 1.2 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 9. 5 Hz, 1H), 7.78-7.83 (m, 1H), 7.72-7.77 (m, 2H), 7.57 (s, 1H), 7.17 (d, J = 8. 6 Hz, 2H), 6.64-6.72 (m, 2H), 4.22 (s, 2H).

（実施例２０）
４−｛［６−（チアゾ−ル−２−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］メチル｝フェノール (Example 20)
4-{[6- (Thiazol-2-yl) imidazo [1,2-b] pyridazin-3-yl] methyl} phenol

実施例１工程３で得られた４−［（６−クロロイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）メチル］フェノールと２−チアゾール臭化亜鉛を用いて、実施例１８と同様の手法により表題化合物（７ｍｇ，６％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３０９［Ｍ＋Ｈ］^＋．
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：９．２６（ｓ，１Ｈ），８．２２（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），８．０７（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），８．００（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｓ，１Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），６．６３−６．７４（ｍ，２Ｈ），４．２３（ｓ，２Ｈ）． Example 1 Similar to Example 18 using 4-[(6-chloroimidazo [1,2-b] pyridazin-3-yl) methyl] phenol and 2-thiazole zinc bromide obtained in Step 3. The title compound (7 mg, 6%) was obtained by the procedure.
MS (ESI) m / z: 309 [M + H] ⁺ .
¹ H-NMR (DMSO-d ₆ ) δ: 9.26 (s, 1H), 8.22 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 3.2 Hz, 1H) , 8.00 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.21 (d, J = 8. 6 Hz, 2H), 6.63-6.74 (m, 2H), 4.23 (s, 2H).

（実施例２１）
４−｛［６−（５−クロロチオフェン−２−イル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］メチル｝フェノール (Example 21)
4-{[6- (5-Chlorothiophen-2-yl) -imidazo [1,2-b] pyridazin-3-yl] methyl} phenol

実施例１工程３で得られた４−［（６−クロロイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）メチル］フェノールと５−クロロ−２−チエニルヨウ化亜鉛を用いて、実施例１８と同様の手法により表題化合物（１３ｍｇ，１０％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３４２［Ｍ＋Ｈ］^＋．
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：９．２４（ｂｒｓ，１Ｈ），８．１５（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｓ，１Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０４−７．２１（ｍ，２Ｈ），６．５６−６．７７（ｍ，２Ｈ），４．１６（ｓ，２Ｈ）． Example 1 Example 18 using 4-[(6-chloroimidazo [1,2-b] pyridazin-3-yl) methyl] phenol and 5-chloro-2-thienylzinc iodide obtained in Step 3 The title compound (13 mg, 10%) was obtained in the same manner as above.
MS (ESI) m / z: 342 [M + H] ⁺ .
¹ H-NMR (DMSO-d ₆ ) δ: 9.24 (brs, 1H), 8.15 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 3.9H, 1H) , 7.77 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.26 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 7.04-7.21 (m, 2H), 6.56-6.77 (m, 2H), 4.16 (s, 2H).

（実施例２２）
４−｛［６−（ピラジン−２−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］メチル｝フェノール (Example 22)
4-{[6- (pyrazin-2-yl) imidazo [1,2-b] pyridazin-3-yl] methyl} phenol

実施例１工程３で得られた４−［（６−クロロイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）メチル］フェノール（１５０ｍｇ，０．５８ｍｍｏｌ）と２−トリブチルスズピラジン（０．２６ｇ，０．６９ｍｍｏｌ）をトルエン（１ｍｌ）に溶解し、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（７０ｍｇ，０．０６ｍｍｏｌ）を加えて、１１０℃にて１６時間加熱攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、不溶物をグラスファイバ−紙にて濾取した。濾液を水と飽和食塩水で洗浄した後、有機層を乾燥後減圧濃縮し、得られた残渣をメタノ−ル／水にてトリチュレ−ションして表題化合物（１０．５ｍｇ，６％）を白色固体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３０４［Ｍ＋Ｈ］^＋．
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：９．５３（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），９．２４（ｓ，１Ｈ），８．７７−８．８６（ｍ，２Ｈ），８．２６（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），８．０１（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｓ，１Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），６．６３−６．７５（ｍ，２Ｈ），４．３０（ｓ，２Ｈ）． Example 1 4-[(6-Chloroimidazo [1,2-b] pyridazin-3-yl) methyl] phenol (150 mg, 0.58 mmol) and 2-tributyltin pyrazine (0.26 g, obtained in Step 3) 0.69 mmol) was dissolved in toluene (1 ml), tetrakis (triphenylphosphine) palladium (70 mg, 0.06 mmol) was added, and the mixture was heated and stirred at 110 ° C. for 16 hours. The reaction solution was diluted with ethyl acetate, and the insoluble material was collected by filtration with glass fiber paper. The filtrate was washed with water and saturated brine, and the organic layer was dried and concentrated under reduced pressure. The obtained residue was triturated with methanol / water to give the title compound (10.5 mg, 6%) as white. Obtained as a solid.
MS (ESI) m / z: 304 [M + H] ⁺ .
¹ H-NMR (DMSO-d ₆ ) δ: 9.53 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 9.24 (s, 1H), 8.77-8.86 (m, 2H), 8 .26 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.19 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.63-6.75 (m, 2H), 4.30 (s, 2H).

（実施例２３）
４−｛［６−（ピリダジン−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］メチル｝フェノール (Example 23)
4-{[6- (pyridazin-4-yl) imidazo [1,2-b] pyridazin-3-yl] methyl} phenol

実施例１工程３で得られた４−［（６−クロロイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）メチル］フェノールと４−トリブチルスズピリダジンを用いて、実施例２２と同様の手法により表題化合物（１２ｍｇ，７％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３０４［Ｍ＋Ｈ］^＋．
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：９．９０（ｄｄ，Ｊ＝２．３，１．３Ｈｚ，１Ｈ），９．４４（ｄｄ，Ｊ＝５．４，１．２Ｈｚ，１Ｈ），９．２７（ｂｒｓ，１Ｈ），８．２４−８．３８（ｍ，２Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｓ，１Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），６．６１−６．７５（ｍ，２Ｈ），４．２９（ｓ，２Ｈ）． Example 1 Using 4-[(6-chloroimidazo [1,2-b] pyridazin-3-yl) methyl] phenol and 4-tributyltin pyridazine obtained in Step 3 in the same manner as in Example 22. The title compound (12 mg, 7%) was obtained.
MS (ESI) m / z: 304 [M + H] ⁺ .
¹ H-NMR (DMSO-d ₆ ) δ: 9.90 (dd, J = 2.3, 1.3 Hz, 1H), 9.44 (dd, J = 5.4, 1.2 Hz, 1H), 9.27 (brs, 1H), 8.24-8.38 (m, 2H), 7.95 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.18 ( d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.61-6.75 (m, 2H), 4.29 (s, 2H).

（実施例２４）
４−｛［６−（４−クロロフェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］メチル｝フェノール (Example 24)
4-{[6- (4-Chlorophenyl) imidazo [1,2-b] pyridazin-3-yl] methyl} phenol

方法２：

Method 2:

工程１
６−（４−クロロフェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン
６−クロロイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（２５０ｍｇ，１．６３ｍｍｏｌ）と４−クロロフェニルボロン酸（３０６ｍｇ，１．９６ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２ｍｌ）に溶解し、２Ｍ炭酸カリウム水溶液（１ｍｌ）と［１，１−ビス（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン錯体（１３０ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）を加えてマイクロウェ−ブ照射下、１３０℃にて１０分間加熱攪拌した。不溶物をグラスファイバ−紙にて濾取し、酢酸エチルにて洗浄した。濾液を水と飽和食塩水で洗浄した後、有機層を乾燥後減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（メタノ−ル／ジクロロメタン溶出）にて精製後、酢酸エチルにてトリチュレ−ションして表題化合物を白色固体（２２０ｍｇ，５９％）として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２３０［Ｍ＋Ｈ］^＋． Process 1
6- (4-Chlorophenyl) imidazo [1,2-b] pyridazine 6-Chloroimidazo [1,2-b] pyridazine (250 mg, 1.63 mmol) and 4-chlorophenylboronic acid (306 mg, 1.96 mmol) were added to tetrahydrofuran. (2 ml), 2M aqueous potassium carbonate solution (1 ml) and [1,1-bis (diphenylphosphino) -ferrocene] dichloropalladium (II) dichloromethane complex (130 mg, 0.16 mmol) were added to the microwave. Under irradiation, the mixture was heated and stirred at 130 ° C. for 10 minutes. The insoluble material was collected by filtration with glass fiber paper and washed with ethyl acetate. The filtrate was washed with water and saturated brine, and the organic layer was dried and concentrated under reduced pressure. The resulting residue was purified by silica gel column chromatography (eluted with methanol / dichloromethane) and then triturated with ethyl acetate. To give the title compound as a white solid (220 mg, 59%).
MS (ESI) m / z: 230 [M + H] ⁺ .

工程２
４−［６−（４−クロロフェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］メタノ−ル
６−（４−クロロフェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（４３０ｍｇ，１．８８ｍｍｏｌ）を酢酸（０．４３ｍｌ）に溶解し、酢酸ナトリウム（０．６２ｇ，７．５１ｍｍｏｌ）と３７％ホルムアルデヒド水溶液（４ｍｌ）を加え、１２０℃にて１６時間加熱攪拌した。反応液を冷却した後、水で希釈、炭酸ナトリウムを加えて系内を塩基性とし、ジクロロメタンで抽出した。有機層を乾燥後減圧濃縮し、粗生成物を得た。生成物を２０％トリフルオロ酢酸ジクロロメタン溶液（１０ｍｌ）に溶解し、１時間室温にて攪拌した。反応液を留去、残渣をメタノ−ル／ジエチルエ−テルにてトリチュレ−ションして表題化合物を白色固体（３９０ｍｇ，８０％）として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２６０［Ｍ＋Ｈ］^＋． Process 2
4- [6- (4-Chlorophenyl) imidazo [1,2-b] pyridazin-3-yl] methanol 6- (4-Chlorophenyl) imidazo [1,2-b] pyridazine (430 mg, 1.88 mmol) Was dissolved in acetic acid (0.43 ml), sodium acetate (0.62 g, 7.51 mmol) and 37% aqueous formaldehyde solution (4 ml) were added, and the mixture was stirred with heating at 120 ° C. for 16 hours. The reaction mixture was cooled, diluted with water, sodium carbonate was added to basify the system, and the mixture was extracted with dichloromethane. The organic layer was dried and concentrated under reduced pressure to obtain a crude product. The product was dissolved in 20% trifluoroacetic acid in dichloromethane (10 ml) and stirred for 1 hour at room temperature. The reaction mixture was distilled off, and the residue was triturated with methanol / diethyl ether to give the title compound as a white solid (390 mg, 80%).
MS (ESI) m / z: 260 [M + H] ⁺ .

工程３
４−｛［６−（４−クロロフェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］メチル｝フェノール
４−［６−（４−クロロフェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］メタノ−ル（３９０ｍｇ，１．５１ｍｍｏｌ）、ｐ−トルエンスルホン酸１水和物（３８８ｍｇ，２．０４ｍｍｏｌ）とフェノール（２８３ｍｇ，３．０１ｍｍｏｌ）をキシレン（４ｍｌ）中、マイクロウェ−ブ照射下、１３０℃にて１時間加熱攪拌した。反応液を冷却した後、デカンテ−ションにてキシレンを除去、オレンジ色残渣を飽和重曹水で中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、乾燥後減圧濃縮し、得られた残渣を１０％メタノ−ル／ジクロロメタンにてトリチュレ−ションして表題化合物を淡黄色固体（１０ｍｇ，２％）として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３３６［Ｍ＋Ｈ］^＋．
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ）δ：８．３７（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ），８．２５（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０８−８．１５（ｍ，２Ｈ），７．８６（ｓ，１Ｈ），７．５７−７．６５（ｍ，２Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），６．７３−６．８１（ｍ，２Ｈ），４．４０（ｓ，２Ｈ）． Process 3
4-{[6- (4-Chlorophenyl) imidazo [1,2-b] pyridazin-3-yl] methyl} phenol
4- [6- (4-Chlorophenyl) imidazo [1,2-b] pyridazin-3-yl] methanol (390 mg, 1.51 mmol), p-toluenesulfonic acid monohydrate (388 mg, 2.04 mmol) ) And phenol (283 mg, 3.01 mmol) were heated and stirred at 130 ° C. for 1 hour in xylene (4 ml) under microwave irradiation. After cooling the reaction solution, xylene was removed by decantation, and the orange residue was neutralized with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, dried and concentrated under reduced pressure. The obtained residue was triturated with 10% methanol / dichloromethane to give the title compound as a pale yellow solid (10 mg, 2%).
MS (ESI) m / z: 336 [M + H] ⁺ .
¹ H-NMR (CD ₃ OD) δ: 8.37 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 8.25 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 8.08-8.15 (m , 2H), 7.86 (s, 1H), 7.57-7.65 (m, 2H), 7.25 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.73-6.81 (m , 2H), 4.40 (s, 2H).

（実施例２５）
５−［３−（４−ヒドロキシベンジル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル］−Ｎ−メチルニコチン酸アミド (Example 25)
5- [3- (4-Hydroxybenzyl) imidazo [1,2-b] pyridazin-6-yl] -N-methylnicotinic acid amide

方法３：

Method 3:

工程１
５−［３−（４−ヒドロキシベンジル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル］ニコチン酸
実施例１工程３で得られた４−［（６−クロロイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）メチル］フェノール（１００ｍｇ，０．３９ｍｍｏｌ）と（メトキシカルボニル）ピリジン−３−ボロン酸（１０５ｍｇ，０．５８ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン−水（４：１，２．５ｍｌ）に溶解し、リン酸三カリウム（１８５ｍｇ，０．６９ｍｍｏｌ）と［１，１−ビス（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン錯体（１９ｍｇ，０．０２ｍｍｏｌ）を加えて８０℃にて１８時間加熱攪拌した。反応液を冷却、１Ｎ塩酸にて中和後、クロロホルムにて抽出した。有機層を乾燥後減圧濃縮し、得られた残渣をプレパラティブＴＬＣ（メタノ−ル／クロロホルム展開）にて精製して表題化合物を白色固体（９ｍｇ，７％）として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３４７［Ｍ＋Ｈ］^＋． Process 1
5- [3- (4-Hydroxybenzyl) imidazo [1,2-b] pyridazin-6-yl] nicotinic acid 4-[(6-Chloroimidazo [1,2-b] obtained in Example 1 Step 3 ] Pyridazin-3-yl) methyl] phenol (100 mg, 0.39 mmol) and (methoxycarbonyl) pyridine-3-boronic acid (105 mg, 0.58 mmol) in 1,4-dioxane-water (4: 1, 2.. 5 ml), tripotassium phosphate (185 mg, 0.69 mmol) and [1,1-bis (diphenylphosphino) -ferrocene] dichloropalladium (II) dichloromethane complex (19 mg, 0.02 mmol) were added to add 80 The mixture was stirred at 18 ° C. for 18 hours. The reaction solution was cooled, neutralized with 1N hydrochloric acid, and extracted with chloroform. The organic layer was dried and concentrated under reduced pressure, and the resulting residue was purified by preparative TLC (methanol / chloroform development) to give the title compound as a white solid (9 mg, 7%).
MS (ESI) m / z: 347 [M + H] ⁺ .

工程２
５−［３−（４−ヒドロキシベンジル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル］−Ｎ−メチルニコチン酸アミド
５−［３−（４−ヒドロキシベンジル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル］ニコチン酸（９ｍｇ，０．０３ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１ｍｌ）に溶解し、２Ｍメチルアミン−テトラヒドロフラン溶液（０．０４ｍｌ，０．０８ｍｍｏｌ），トリエチルアミン（０．００７ｍｌ，０．０５ｍｍｏｌ）とシアノリン酸ジエチル（０．００６ｍｌ，０．０４ｍｍｏｌ）を加え、室温にて４時間攪拌した。反応液をクロロホルムにて希釈し、水と飽和食塩水で洗浄した。有機層を乾燥後減圧濃縮し、得られた残渣をプレパラティブＴＬＣ（メタノ−ル／クロロホルム展開）にて精製して表題化合物を白色アモルファス（２ｍｇ，２１％）として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３６０［Ｍ＋Ｈ］^＋．
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ）δ：９．３５（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），９．１０（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．８８−８．８８（ｍ，１Ｈ），８．２４（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），８．００（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｓ，１Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），６．７６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），４．３８（ｓ，２Ｈ），３．０１（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，３Ｈ）． Process 2
5- [3- (4-hydroxybenzyl) imidazo [1,2-b] pyridazin-6-yl] -N-methylnicotinic acid amide 5- [3- (4-hydroxybenzyl) imidazo [1,2-b ] Pyridazin-6-yl] nicotinic acid (9 mg, 0.03 mmol) was dissolved in tetrahydrofuran (1 ml), 2M methylamine-tetrahydrofuran solution (0.04 ml, 0.08 mmol), triethylamine (0.007 ml, 0.05 mmol). ) And diethyl cyanophosphate (0.006 ml, 0.04 mmol) were added, and the mixture was stirred at room temperature for 4 hours. The reaction solution was diluted with chloroform and washed with water and saturated brine. The organic layer was dried and concentrated under reduced pressure, and the resulting residue was purified by preparative TLC (methanol / chloroform development) to give the title compound as a white amorphous (2 mg, 21%).
MS (ESI) m / z: 360 [M + H] ⁺ .
¹ H-NMR (CD ₃ OD) δ: 9.35 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 9.10 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.88-8.88 (m , 1H), 8.24 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.23 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.76 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 4.38 (s, 2H), 3.01 (d, J = 3.7 Hz, 3H).

（実施例２６）
３−［３−（４−ヒドロキシベンジル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル］−Ｎ−メチル安息香酸アミド (Example 26)
3- [3- (4-Hydroxybenzyl) imidazo [1,2-b] pyridazin-6-yl] -N-methylbenzoic acid amide

方法４：

Method 4:

工程１
３−［３−（４−ヒドロキシベンジル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル］安息香酸
実施例１工程３で得られた４−［（６−クロロイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）メチル］フェノールと３−エトキシカルボニルフェニルボロン酸を用いて、実施例２５の工程１と同様の手法により表題化合物（３３ｍｇ，３５％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３４６［Ｍ＋Ｈ］^＋． Process 1
3- [3- (4-Hydroxybenzyl) imidazo [1,2-b] pyridazin-6-yl] benzoic acid 4-[(6-Chloroimidazo [1,2-b] obtained in Example 1 Step 3 The title compound (33 mg, 35%) was obtained in the same manner as in Step 1 of Example 25 using [pyridazin-3-yl) methyl] phenol and 3-ethoxycarbonylphenylboronic acid.
MS (ESI) m / z: 346 [M + H] ⁺ .

工程２
３−［３−（４−アセトキシベンジル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル］安息香酸
３−［３−（４−ヒドロキシベンジル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル］安息香酸（３３ｍｇ，０．０９ｍｍｏｌ）をピリジン（１ｍｌ）に溶解し、無水酢酸（１ｍｌ）を加えて室温にて１８時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた残渣をプレパラティブＴＬＣ（メタノ−ル／クロロホルム展開）にて精製して表題化合物を白色固体（２１ｍｇ，５８％）として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３８８［Ｍ＋Ｈ］^＋． Process 2
3- [3- (4-Acetoxybenzyl) imidazo [1,2-b] pyridazin-6-yl] benzoic acid 3- [3- (4-hydroxybenzyl) imidazo [1,2-b] pyridazine-6- Yl] benzoic acid (33 mg, 0.09 mmol) was dissolved in pyridine (1 ml), acetic anhydride (1 ml) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 18 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and the resulting residue was purified by preparative TLC (methanol / chloroform development) to give the title compound as a white solid (21 mg, 58%).
MS (ESI) m / z: 388 [M + H] ⁺ .

工程３
４−（｛６−［３−（メトキシカルバモイル）フェニル］イミダゾ［１，２−ｂ］ピラジン−３−イル｝メチル）フェニル アセテ−ト
３−［３−（４−アセトキシベンジル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル］安息香酸を用いて、実施例２５の工程２と同様の手法により表題化合物（２１ｍｇ，５５％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４０１［Ｍ＋Ｈ］^＋．
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：８．５０−８．５３（ｍ，２Ｈ），８．５０−８．５３（ｍ，２Ｈ），８．２８−８．３０（ｍ，１Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８５−７．８８（ｍ，１Ｈ），７．５９（ｓ，１Ｈ），７．４５−７．４６（ｍ，１Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），４．３７（ｓ，２Ｈ），３．０２（ｓ，３Ｈ），２．２２（ｓ，３Ｈ）． Process 3
4-({6- [3- (methoxycarbamoyl) phenyl] imidazo [1,2-b] pyrazin-3-yl} methyl) phenyl acetate 3- [3- (4-acetoxybenzyl) imidazo [1, 2-b] pyridazin-6-yl] benzoic acid was used to give the title compound (21 mg, 55%) in the same manner as in Step 2 of Example 25.
MS (ESI) m / z: 401 [M + H] ⁺ .
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ: 8.50-8.53 (m, 2H), 8.50-8.53 (m, 2H), 8.28-8.30 (m, 1H), 7 .99 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.85-7.88 (m, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.45-7.46 (m, 1H), 7 .33 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.05 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 4.37 (s, 2H), 3.02 (s, 3H), 2.22 (S, 3H).

工程４
３−［３−（４−ヒドロキシベンジル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル］−Ｎ−メチル安息香酸アミド
４−（｛６−［３−（メトキシカルバモイル）フェニル］イミダゾ［１，２−ｂ］ピラジン−３−イル｝メチル）フェニル アセテ−ト（２１ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ）をメタノ−ル（２ｍｌ）と水（０．５ｍｌ）の混合溶媒に溶解し室温にて１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（０．０５７ｍｌ，０．０６ｍｍｏｌ）を加えてそのまま１．５時間攪拌した。１Ｎ塩酸にて中和後、減圧濃縮し、得られた残渣をプレパラティブＴＬＣ（メタノ−ル／クロロホルム展開）にて精製して表題化合物を白色アモルファス（１３ｍｇ，７２％）として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３５９［Ｍ＋Ｈ］^＋．
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ）δ：８．４０−８．４１（ｍ，２Ｈ），８．０９−８．１２（ｍ，１Ｈ），７．９８−８．００（ｍ，１Ｈ），７．８５−７．８７（ｍ，１Ｈ），７．７３−７．７５（ｍ，１Ｈ），７．５１−７．６０（ｍ，１Ｈ），７．４４−７．４６（ｍ，１Ｈ），７．１３−７．１６（ｍ，２Ｈ），６．６８−６．７１（ｍ，２Ｈ），４．２４−４．２７（ｍ，２Ｈ），２．９０−２．９４（ｍ，３Ｈ）． Process 4
3- [3- (4-Hydroxybenzyl) imidazo [1,2-b] pyridazin-6-yl] -N-methylbenzoic acid amide 4-({6- [3- (methoxycarbamoyl) phenyl] imidazo [1 , 2-b] pyrazin-3-yl} methyl) phenyl acetate (21 mg, 0.05 mmol) dissolved in a mixed solvent of methanol (2 ml) and water (0.5 ml) and 1N hydroxylated at room temperature. A sodium aqueous solution (0.057 ml, 0.06 mmol) was added, and the mixture was stirred as it was for 1.5 hours. The mixture was neutralized with 1N hydrochloric acid and concentrated under reduced pressure. The resulting residue was purified by preparative TLC (methanol / chloroform development) to obtain the title compound as a white amorphous (13 mg, 72%).
MS (ESI) m / z: 359 [M + H] ⁺ .
¹ H-NMR (CD ₃ OD) δ: 8.40-8.41 (m, 2H), 8.09-8.12 (m, 1H), 7.98-8.00 (m, 1H), 7.85-7.87 (m, 1H), 7.73-7.75 (m, 1H), 7.51-7.60 (m, 1H), 7.44-7.46 (m, 1H) ), 7.13-7.16 (m, 2H), 6.68-6.71 (m, 2H), 4.24-4.27 (m, 2H), 2.90-2.94 (m , 3H).

（実施例２７）
５−［３−（４−メトキシベンジル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル］ニコチン酸−Ｎ−メチルニコチン酸アミド (Example 27)
5- [3- (4-Methoxybenzyl) imidazo [1,2-b] pyridazin-6-yl] nicotinic acid-N-methylnicotinic acid amide

方法５：

Method 5:

工程１
６−クロロ−３−（４−メトキシベンジル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン
水素化ナトリウム（９ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍｌ）に懸濁させ、氷冷下４−（６−クロロイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イルメチル）フェノール（０．０５ｇ，０．１９ｍｍｏｌ）を加え、１５分間攪拌した。続いてヨウ化メチル（０．０１４ｍｌ，０．２３ｍｍｏｌ）を加えて室温で２時間攪拌した。反応液に水を加え酢酸エチルにて抽出した。有機層を乾燥後減圧濃縮し、得られた残渣をプレパラティブＴＬＣ（メタノ−ル／クロロホルム展開）にて精製して表題化合物を無色透明オイル（４７ｍｇ，８９％）として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２７４［Ｍ＋Ｈ］^＋．
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：７．９６−７．９８（ｍ，１Ｈ），７．４３（ｓ，１Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．０５−７．０７（ｍ，１Ｈ），６．８０（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），４．１８（ｓ，２Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ）． Process 1
6-Chloro-3- (4-methoxybenzyl) imidazo [1,2-b] pyridazine Sodium hydride (9 mg, 0.21 mmol) was suspended in N, N-dimethylformamide (2 ml), and the mixture was cooled under ice-cooling. -(6-Chloroimidazo [1,2-b] pyridazin-3-ylmethyl) phenol (0.05 g, 0.19 mmol) was added and stirred for 15 minutes. Subsequently, methyl iodide (0.014 ml, 0.23 mmol) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. Water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was dried and concentrated under reduced pressure, and the resulting residue was purified by preparative TLC (methanol / chloroform development) to obtain the title compound as a colorless transparent oil (47 mg, 89%).
MS (ESI) m / z: 274 [M + H] ⁺ .
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ: 7.96-7.98 (m, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.17 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.05 −7.07 (m, 1H), 6.80 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 4.18 (s, 2H), 3.73 (s, 3H).

工程２
５−［３−（４−メトキシベンジル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル］ニコチン酸
６−クロロ−３−（４−メトキシベンジル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジンと（メトキシカルボニル）ピリジン−３−ボロン酸を用いて、実施例２５の工程１と同様の手法により表題化合物（８１ｍｇ，９７％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３６１［Ｍ＋Ｈ］^＋． Process 2
5- [3- (4-methoxybenzyl) imidazo [1,2-b] pyridazin-6-yl] nicotinic acid 6-chloro-3- (4-methoxybenzyl) imidazo [1,2-b] pyridazine and ( The title compound (81 mg, 97%) was obtained in the same manner as in Step 1 of Example 25 using methoxycarbonyl) pyridine-3-boronic acid.
MS (ESI) m / z: 361 [M + H] ⁺ .

工程３
５−［３−（４−メトキシベンジル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル］ニコチン酸−Ｎ−メチルニコチン酸アミド
５−［３−（４−メトキシベンジル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル］ニコチン酸を用いて、実施例２５の工程２と同様の手法により表題化合物（６３ｍｇ，８３％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３７４［Ｍ＋Ｈ］^＋．
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：９．３７（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），９．１１（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．８１−８．８２（ｍ，２Ｈ），８．２８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．６８（ｓ，１Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），４．３５（ｓ，２Ｈ），２．８８（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，３Ｈ）． Process 3
5- [3- (4-Methoxybenzyl) imidazo [1,2-b] pyridazin-6-yl] nicotinic acid-N-methylnicotinic acid amide 5- [3- (4-methoxybenzyl) imidazo [1,2 -B] Pyridazin-6-yl] nicotinic acid was used to give the title compound (63 mg, 83%) in the same manner as in Step 2 of Example 25.
MS (ESI) m / z: 374 [M + H] ⁺ .
¹ H-NMR (DMSO-d ₆ ) δ: 9.37 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 9.11 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.81-8.82 ( m, 2H), 8.28 (d, 1H, J = 9.5 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 8.5 Hz, 2H) ), 7.68 (s, 1H), 6.88 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 3.70 (s, 3H), 4.35 (s, 2H), 2.88 (d, J = 4.6 Hz, 3H).

（実施例２８）
４−（｛６−［（５−クロロピリジン−３−イル）オキシ］イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル｝メチル）フェノール (Example 28)
4-({6-[(5-chloropyridin-3-yl) oxy] imidazo [1,2-b] pyridazin-3-yl} methyl) phenol

方法６：

Method 6:

工程１
６−クロロ−３−（４−メトキシメチルベンジル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン
水素化ナトリウム（１０ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍｌ）に懸濁させ、氷冷下４−（６−クロロイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イルメチル）フェノール（５４．５ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ）を加え、２０分間攪拌した。続いてクロロメチルメチルエ−テル（０．０１９ｍｌ，０．２５ｍｍｏｌ）を加えて室温で１．５時間攪拌した。反応液に水を加えて、酢酸エチル抽出した。有機層を乾燥後減圧濃縮し、得られた残渣をプレパラティブＴＬＣ（メタノ−ル／クロロホルム展開）にて精製して表題化合物を無色透明オイル（６０ｍｇ，９４％）として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３０４［Ｍ＋Ｈ］^＋．
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：７．８８（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｓ，１Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．９５−７．０７（ｍ，３Ｈ），５．１７（ｓ，２Ｈ），４．２６（ｓ，２Ｈ），３．４８（ｓ，３Ｈ）． Process 1
6-Chloro-3- (4-methoxymethylbenzyl) imidazo [1,2-b] pyridazine Sodium hydride (10 mg, 0.23 mmol) was suspended in N, N-dimethylformamide (2 ml) and cooled with ice. 4- (6-Chloroimidazo [1,2-b] pyridazin-3-ylmethyl) phenol (54.5 mg, 0.21 mmol) was added and stirred for 20 minutes. Subsequently, chloromethyl methyl ether (0.019 ml, 0.25 mmol) was added and stirred at room temperature for 1.5 hours. Water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was dried and concentrated under reduced pressure. The resulting residue was purified by preparative TLC (methanol / chloroform development) to obtain the title compound as a colorless transparent oil (60 mg, 94%).
MS (ESI) m / z: 304 [M + H] ⁺ .
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ: 7.88 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.25 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6 .95-7.07 (m, 3H), 5.17 (s, 2H), 4.26 (s, 2H), 3.48 (s, 3H).

工程２
６−［（５−クロロピリジン−３−イル）オキシ］−３−（４−メトキシメチルベンジル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン
水素化ナトリウム（１７ｍｇ，０．３９ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍｌ）に懸濁させ、氷冷下３−クロロ−５−ヒドロキシピリジン（５１ｍｇ，０．３９ｍｍｏｌ）を加え、氷冷下１０分間攪拌した。続いて６−クロロ−３−（４−メトキシメチルベンジル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（６０ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（１ｍｌ）を加えて、マイクロウェ−ブ照射下、２００℃にて３０分間加熱攪拌した。反応液を酢酸エチルにて希釈し、飽和食塩水で洗浄した。有機層を乾燥後減圧濃縮し、得られた残渣をプレパラティブＴＬＣ（メタノ−ル／クロロホルム展開）にて精製して表題化合物を淡黄色固体（６７ｍｇ，８６％）として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３９７［Ｍ＋Ｈ］^＋．
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：８．５５（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．４７（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｔ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｓ，１Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），５．１３（ｓ，２Ｈ），３．９９（ｓ，２Ｈ），３．４６（ｓ，３Ｈ）． Process 2
6-[(5-chloropyridin-3-yl) oxy] -3- (4-methoxymethylbenzyl) imidazo [1,2-b] pyridazine sodium hydride (17 mg, 0.39 mmol) in N, N-dimethyl The mixture was suspended in formamide (1 ml), 3-chloro-5-hydroxypyridine (51 mg, 0.39 mmol) was added under ice cooling, and the mixture was stirred for 10 minutes under ice cooling. Subsequently, 6-chloro-3- (4-methoxymethylbenzyl) imidazo [1,2-b] pyridazine (60 mg, 0.20 mmol) in N, N-dimethylformamide (1 ml) was added, and the microwave was added. Under irradiation, the mixture was heated and stirred at 200 ° C. for 30 minutes. The reaction mixture was diluted with ethyl acetate and washed with saturated brine. The organic layer was dried and concentrated under reduced pressure. The resulting residue was purified by preparative TLC (methanol / chloroform development) to obtain the title compound as a pale yellow solid (67 mg, 86%).
MS (ESI) m / z: 397 [M + H] ⁺ .
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ: 8.55 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.47 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 9. 5 Hz, 1H), 7.65 (t, J = 2.2 Hz, 1H), 7.52 (s, 1H), 6.99 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.91 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.88 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 5.13 (s, 2H), 3.99 (s, 2H), 3.46 (s, 3H) .

工程３
４−（｛６−［（５−クロロピリジン−３−イル）オキシ］イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル｝メチル）フェノール
６−［（５−クロロピリジン−３−イル）オキシ］−３−（４−メトキシメチルベンジル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（６７ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（３ｍｌ）に溶解し、１Ｎ塩酸（１．５ｍｌ）を加えて、５０℃にて１９時間加熱攪拌した。反応液を冷却後、クロロホルムにて希釈して、飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄した。有機層を乾燥後減圧濃縮し、得られた残渣をプレパラティブＴＬＣ（メタノ−ル／クロロホルム展開）にて精製して表題化合物を白色固体（４１ｍｇ，６９％）として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３５３［Ｍ＋Ｈ］^＋．
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：９．１９（ｓ，１Ｈ），８．６５（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．６１（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ１Ｈ），８．１５−８．１６（ｍ，２Ｈ，７．５５（ｓ，１Ｈ，７．１４（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），６．５７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），３．８５（ｓ，２Ｈ）． Process 3
4-({6-[(5-chloropyridin-3-yl) oxy] imidazo [1,2-b] pyridazin-3-yl} methyl) phenol 6-[(5-chloropyridin-3-yl) oxy ] -3- (4-Methoxymethylbenzyl) imidazo [1,2-b] pyridazine (67 mg, 0.17 mmol) was dissolved in tetrahydrofuran (3 ml), 1N hydrochloric acid (1.5 ml) was added, and the mixture was heated to 50 ° C. And stirred for 19 hours. The reaction mixture was cooled, diluted with chloroform, and washed with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate and saturated brine. The organic layer was dried and concentrated under reduced pressure, and the resulting residue was purified by preparative TLC (methanol / chloroform development) to give the title compound as a white solid (41 mg, 69%).
MS (ESI) m / z: 353 [M + H] ^< +>.
¹ H-NMR (DMSO-d ₆ ) δ: 9.19 (s, 1H), 8.65 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.61 (d, J = 2.2 Hz1H), 8 15-8.16 (m, 2H, 7.55 (s, 1H, 7.14 (d, J = 9.8 Hz, 1H)), 6.81 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6 .57 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 3.85 (s, 2H).

（実施例２９）
４−［６−（２−クロロフェノキシ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イルメチル］フェノール (Example 29)
4- [6- (2-Chlorophenoxy) imidazo [1,2-b] pyridazin-3-ylmethyl] phenol

工程１
６−（２−クロロフェノキシ）−３−（４−メトキシメチルベンジル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン
６−クロロ−３−（４−メトキシメチルベンジル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジンと３−クロロフェノールを用いて、実施例２８の工程２と同様の手法により表題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３９６［Ｍ＋Ｈ］^＋． Process 1
6- (2-Chlorophenoxy) -3- (4-methoxymethylbenzyl) imidazo [1,2-b] pyridazine With 6-chloro-3- (4-methoxymethylbenzyl) imidazo [1,2-b] pyridazine The title compound was obtained in the same manner as in Step 2 of Example 28 using 3-chlorophenol.
MS (ESI) m / z: 396 [M + H] ⁺ .

工程２
４−［６−（２−クロロフェノキシ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イルメチル］フェノール
６−（２−クロロフェノキシ）−３−（４−メトキシメチルベンジル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジンを用いて、実施例２８の工程３と同様の手法により表題化合物（１８ｍｇ，４５％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３５２［Ｍ＋Ｈ］^＋．
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ）δ：８．２７（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｓ，１Ｈ），７．６４（ｄｄ，Ｊ＝７．９，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４８−７．５３（ｍ，１Ｈ），７．４０−７．４６（ｍ，１Ｈ），７．３８（ｄｄ，Ｊ＝７．９，１．６Ｈｚ，１Ｈ），６．７０−６．７９（ｍ，２Ｈ），６．５４−６．６１（ｍ，２Ｈ），３．９０（ｓ，２Ｈ）． Process 2
4- [6- (2-Chlorophenoxy) imidazo [1,2-b] pyridazin-3-ylmethyl] phenol 6- (2-Chlorophenoxy) -3- (4-methoxymethylbenzyl) imidazo [1,2- b] The title compound (18 mg, 45%) was obtained in the same manner as in Step 3 of Example 28 using pyridazine.
MS (ESI) m / z: 352 [M + H] ⁺ .
¹ H-NMR (CD ₃ OD) δ: 8.27 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.64 (dd, J = 7.9, 1.6 Hz) , 1H), 7.55 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 7.48-7.53 (m, 1H), 7.40-7.46 (m, 1H), 7.38 (dd , J = 7.9, 1.6 Hz, 1H), 6.70-6.79 (m, 2H), 6.54-6.61 (m, 2H), 3.90 (s, 2H).

（実施例３０）
４−［６−（４−クロロフェノキシ）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イルメチル］フェノール (Example 30)
4- [6- (4-Chlorophenoxy) -imidazo [1,2-b] pyridazin-3-ylmethyl] phenol

工程１
６−（４−クロロフェノキシ）−３−（４−メトキシメチルベンジル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン
６−クロロ−３−（４−メトキシメチルベンジル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジンと４−クロロフェノールを用いて、実施例２８の工程２と同様の手法により表題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３９６［Ｍ＋Ｈ］^＋． Process 1
6- (4-Chlorophenoxy) -3- (4-methoxymethylbenzyl) imidazo [1,2-b] pyridazine With 6-chloro-3- (4-methoxymethylbenzyl) imidazo [1,2-b] pyridazine The title compound was obtained in the same manner as in Step 2 of Example 28 using 4-chlorophenol.
MS (ESI) m / z: 396 [M + H] ⁺ .

工程２
４−［６−（４−クロロフェノキシ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イルメチル］フェノール
得られた６−（４−クロロフェノキシ）−３−（４−メトキシメチルベンジル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジンを用いて、実施例２８の工程３と同様の手法により表題化合物（１０ｍｇ，９％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３５２［Ｍ＋Ｈ］^＋．
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：９．２０（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４６−７．６１（ｍ，３Ｈ），７．２６−７．３８（ｍ，２Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），６．５８（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），３．８８（ｓ，２Ｈ）． Process 2
4- [6- (4-Chlorophenoxy) imidazo [1,2-b] pyridazin-3-ylmethyl] phenol 6- (4-Chlorophenoxy) -3- (4-methoxymethylbenzyl) imidazo [1 , 2-b] pyridazine was used to give the title compound (10 mg, 9%) in the same manner as in Step 3 of Example 28.
MS (ESI) m / z: 352 [M + H] ⁺ .
¹ H-NMR (DMSO-d ₆ ) δ: 9.20 (s, 1H), 8.12 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 7.46-7.61 (m, 3H), 7 .26-7.38 (m, 2H), 7.06 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.58 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 3.88 (s, 2H).

（実施例３１）
４−｛６−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロフェニル）エトキシ］イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イルメチル｝フェノール (Example 31)
4- {6- [1- (2,6-dichloro-3-fluorophenyl) ethoxy] imidazo [1,2-b] pyridazin-3-ylmethyl} phenol

工程１
６−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロフェニル）エトキシ］−３−（４−メトキシメチルベンジル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン
６−クロロ−３−（４−メトキシメチルベンジル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジンと１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロフェニル）エタノールを用いて、実施例２８の工程２と同様の手法により表題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４７６［Ｍ＋Ｈ］^＋． Process 1
6- [1- (2,6-dichloro-3-fluorophenyl) ethoxy] -3- (4-methoxymethylbenzyl) imidazo [1,2-b] pyridazine 6-chloro-3- (4-methoxymethylbenzyl) ) The title compound was obtained in the same manner as in Step 2 of Example 28 using imidazo [1,2-b] pyridazine and 1- (2,6-dichloro-3-fluorophenyl) ethanol.
MS (ESI) m / z: 476 [M + H] ⁺ .

工程２
４−｛６−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロフェニル）エトキシ］イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イルメチル｝フェノール
６−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロフェニル）エトキシ］−３−（４−メトキシメチルベンジル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジンを用いて、実施例２８の工程３と同様の手法により表題化合物（２２ｍｇ，１５％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４３２［Ｍ＋Ｈ］^＋．
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：９．２２（ｓ，１Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｄｄ，Ｊ＝９．０，４．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｓ，１Ｈ），６．８８（ｄｄ，Ｊ＝１４．４，９．０Ｈｚ，３Ｈ），６．５４−６．６５（ｍ，２Ｈ），６．４７（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），３．８６−３．９９（ｍ，２Ｈ），１．７５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）． Process 2
4- {6- [1- (2,6-dichloro-3-fluorophenyl) ethoxy] imidazo [1,2-b] pyridazin-3-ylmethyl} phenol 6- [1- (2,6-dichloro-3) -Fluorophenyl) ethoxy] -3- (4-methoxymethylbenzyl) imidazo [1,2-b] pyridazine was used to obtain the title compound (22 mg, 15%) in the same manner as in Step 3 of Example 28. It was.
MS (ESI) m / z: 432 [M + H] ⁺ .
¹ H-NMR (DMSO-d ₆ ) δ: 9.22 (s, 1H), 7.98 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 7.47 (dd, J = 9.0, 4. 9 Hz, 1H), 7.36 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 7.26 (s, 1H), 6.88 (dd, J = 14.4, 9.0 Hz, 3H), 6. 54-6.65 (m, 2H), 6.47 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 3.86-3.99 (m, 2H), 1.75 (d, J = 6.8 Hz) , 3H).

（実施例３２）
４−［６−（３，４−ジクロロフェノキシ）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イルメチル］フェノール (Example 32)
4- [6- (3,4-Dichlorophenoxy) -imidazo [1,2-b] pyridazin-3-ylmethyl] phenol

工程１
６−（３，４−ジクロロフェノキシ）−３−（４−メトキシメチルベンジル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン
６−クロロ−３−（４−メトキシメチルベンジル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジンと３，４−ジクロロ−フェノールを用いて、実施例２８の工程２と同様の手法により表題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４３０［Ｍ＋Ｈ］^＋． Process 1
6- (3,4-Dichlorophenoxy) -3- (4-methoxymethylbenzyl) imidazo [1,2-b] pyridazine 6-Chloro-3- (4-methoxymethylbenzyl) imidazo [1,2-b] The title compound was obtained in the same manner as in Step 2 of Example 28 using pyridazine and 3,4-dichloro-phenol.
MS (ESI) m / z: 430 [M + H] ⁺ .

工程２
４−［６−（３，４−ジクロロフェノキシ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イルメチル］フェノール
６−（３，４−ジクロロフェノキシ）−３−（４−メトキシメチルベンジル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジンを用いて、実施例２８の工程３と同様の手法により表題化合物（５ｍｇ，１２％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３８６［Ｍ＋Ｈ］^＋．
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：９．２０（ｓ，１Ｈ），８．１４（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７０−７．８１（ｍ，２Ｈ），７．５４（ｓ，１Ｈ），７．３５（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），６．５３−６．６３（ｍ，２Ｈ），３．８８（ｓ，２Ｈ）． Process 2
4- [6- (3,4-dichlorophenoxy) imidazo [1,2-b] pyridazin-3-ylmethyl] phenol 6- (3,4-dichlorophenoxy) -3- (4-methoxymethylbenzyl) imidazo [ The title compound (5 mg, 12%) was obtained in the same manner as in Step 28 of Example 28 using [1,2-b] pyridazine.
MS (ESI) m / z: 386 [M + H] ⁺ .
¹ H-NMR (DMSO-d ₆ ) δ: 9.20 (s, 1H), 8.14 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 7.70-7.81 (m, 2H), 7 .54 (s, 1H), 7.35 (dd, J = 8.8, 2.7 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.53-6.63 (m, 2H), 3.88 (s, 2H).

（実施例３３）
４−［６−（３−クロロフェニルスルファニル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イルメチル］フェノール (Example 33)
4- [6- (3-Chlorophenylsulfanyl) -imidazo [1,2-b] pyridazin-3-ylmethyl] phenol

方法７：

Method 7:

４−（６−クロロイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イルメチル）フェノール（１００ｍｇ，０．３８ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．５ｍｌ）に溶解し、炭酸セシウム（１３７ｍｇ，０．４２ｍｍｏｌ）と３−クロロチオフェノール（０．２５ｍｌ，１．９ｍｍｏｌ）を加え、室温にて４８時間攪拌した。反応液を酢酸エチルと水にて希釈し、未反応の出発原料を濾去した。有機層を乾燥後減圧濃縮し、得られた残渣をジクロロメタンにてトリチュレ−ションして表題化合物（１７ｍｇ，１２％）を白色固体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３６８［Ｍ＋Ｈ］^＋．
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：９．２６（ｓ，１Ｈ），８．００（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｔ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５９−７．６５（ｍ，２Ｈ），７．５２−７．５８（ｍ，２Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），６．５５−６．６４（ｍ，２Ｈ），３．９４（ｓ，２Ｈ）． 4- (6-Chloroimidazo [1,2-b] pyridazin-3-ylmethyl) phenol (100 mg, 0.38 mmol) was dissolved in N, N-dimethylformamide (0.5 ml) and cesium carbonate (137 mg, 0 .42 mmol) and 3-chlorothiophenol (0.25 ml, 1.9 mmol) were added, and the mixture was stirred at room temperature for 48 hours. The reaction solution was diluted with ethyl acetate and water, and unreacted starting materials were removed by filtration. The organic layer was dried and concentrated under reduced pressure. The resulting residue was triturated with dichloromethane to give the title compound (17 mg, 12%) as a white solid.
MS (ESI) m / z: 368 [M + H] ⁺ .
¹ H-NMR (DMSO-d ₆ ) δ: 9.26 (s, 1H), 8.00 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.78 (t, J = 1.7 Hz, 1H) , 7.59-7.65 (m, 2H), 7.52-7.58 (m, 2H), 7.07 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.55-6.64 (m, 2H), 3.94 (s, 2H).

（実施例３４）
４−［６−（２−クロロ−フェニルアミノ）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イルメチル］−フェノール (Example 34)
4- [6- (2-Chloro-phenylamino) -imidazo [1,2-b] pyridazin-3-ylmethyl] -phenol

方法８：

Method 8:

４−（６−クロロイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イルメチル）フェノール（０．１ｇ，０．３８ｍｍｏｌ）と２−クロロアニリン（５４ｍｇ，０．４２ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（２ｍｌ）に溶解し、トリスベンジリデンアセトン二パラジウム（３４ｍｇ，０．０４ｍｍｏｌ）、１，３−ビス−（２，６−ジ−ｔ−ブチルフェニル）−３Ｈ−イミダゾ−ル−１−イウムクロリド（３４ｍｇ，０．０７６ｍｍｏｌ）とナトリウムｔ−ブトキシド（５５ｍｇ，０．５７ｍｍｏｌ）を加えてマイクロウェ−ブ照射下、１６０℃にて６０分間加熱攪拌した。反応液を酢酸エチルと水にて希釈し、有機層を水と飽和食塩水で洗浄した後、有機層を乾燥後減圧濃縮し、得られた残渣を逆相ＨＰＬＣにて精製して表題化合物（６ｍｇ，４．５％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３５１［Ｍ＋Ｈ］^＋．
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ）δ：８．０８（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｓ，１Ｈ），７．４８−７．６０（ｍ，２Ｈ），７．３１−７．４２（ｍ，１Ｈ），７．１９−７．２９（ｍ，１Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），６．６４−６．７３（ｍ，２Ｈ），４．１２（ｓ，２Ｈ）． 4- (6-Chloroimidazo [1,2-b] pyridazin-3-ylmethyl) phenol (0.1 g, 0.38 mmol) and 2-chloroaniline (54 mg, 0.42 mmol) were added to 1,4-dioxane (2 ml). ) Trisbenzylideneacetone dipalladium (34 mg, 0.04 mmol), 1,3-bis- (2,6-di-tert-butylphenyl) -3H-imidazol-1-ium chloride (34 mg, 0 0.076 mmol) and sodium t-butoxide (55 mg, 0.57 mmol) were added, and the mixture was heated and stirred at 160 ° C. for 60 minutes under microwave irradiation. The reaction mixture was diluted with ethyl acetate and water, and the organic layer was washed with water and saturated brine. The organic layer was dried and concentrated under reduced pressure. The resulting residue was purified by reverse phase HPLC to give the title compound ( 6 mg, 4.5%).
MS (ESI) m / z: 351 [M + H] ⁺ .
¹ H-NMR (CD ₃ OD) δ: 8.08 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 7.79 (dd, J = 8.2, 1.6 Hz, 1H), 7.73 (s , 1H), 7.48-7.60 (m, 2H), 7.31-7.42 (m, 1H), 7.19-7.29 (m, 1H), 7.02 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.64-6.73 (m, 2H), 4.12 (s, 2H).

（実施例３５）
４−［６−（３−クロロフェニルアミノ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イルメチル］フェノール (Example 35)
4- [6- (3-Chlorophenylamino) imidazo [1,2-b] pyridazin-3-ylmethyl] phenol

実施例１工程３で得られた４−（６−クロロイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イルメチル）フェノールと３−クロロアニリンを用いて、実施例３４と同様の手法により表題化合物（４．８ｍｇ，２％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３５１［Ｍ＋Ｈ］^＋．
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：９．５９（ｓ，１Ｈ），９．２２（ｂｒｓ，１Ｈ），８．０１（ｔ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｓ，１Ｈ），７．３２（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０７−７．１９（ｍ，２Ｈ），７．０１（ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ），６．６０−６．７１（ｍ，２Ｈ），４．１４（ｓ，２Ｈ）． Example 1 Using the 4- (6-chloroimidazo [1,2-b] pyridazin-3-ylmethyl) phenol and 3-chloroaniline obtained in Step 3, in the same manner as in Example 34, the title compound ( 4.8 mg, 2%).
MS (ESI) m / z: 351 [M + H] ⁺ .
¹ H-NMR (DMSO-d ₆ ) δ: 9.59 (s, 1H), 9.22 (brs, 1H), 8.01 (t, J = 2.1 Hz, 1H), 7.87 (d , J = 9.8 Hz, 1H), 7.48 (dd, J = 8.3, 1.5 Hz, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.32 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 7.07-7.19 (m, 2H), 7.01 (dd, J = 7.8, 1.2 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 6.60-6.71 (m, 2H), 4.14 (s, 2H).

（実施例３６）
４−［６−（３−メチルフェニルアミノ）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イルメチル］フェノール (Example 36)
4- [6- (3-Methylphenylamino) -imidazo [1,2-b] pyridazin-3-ylmethyl] phenol

実施例１工程３で得られた４−（６−クロロイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イルメチル）フェノールと３−メチルアニリンを用いて、実施例３４と同様の手法により表題化合物（１８．８ｍｇ，３０％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３３１［Ｍ＋Ｈ］^＋．
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：９．９１（ｓ，１Ｈ），９．３５（ｂｒｓ，１Ｈ），８．１５（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｓ，１Ｈ），７．４２−７．６７（ｍ，２Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０９−７．１６（ｍ，２Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．６２−６．７７（ｍ，２Ｈ），４．２１（ｓ，２Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ）． Example 1 Using the 4- (6-chloroimidazo [1,2-b] pyridazin-3-ylmethyl) phenol and 3-methylaniline obtained in Step 3, in the same manner as in Example 34, the title compound ( 18.8 mg, 30%).
MS (ESI) m / z: 331 [M + H] ⁺ .
¹ H-NMR (DMSO-d ₆ ) δ: 9.91 (s, 1H), 9.35 (brs, 1H), 8.15 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 7.90 (s) , 1H), 7.42-7.67 (m, 2H), 7.37 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 7.24 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.09 −7.16 (m, 2H), 6.88 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.62-6.77 (m, 2H), 4.21 (s, 2H), 2.30 (S, 3H).

（実施例３７）
４−［６−（３−メトキシフェニルアミノ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イルメチル］フェノール (Example 37)
4- [6- (3-Methoxyphenylamino) imidazo [1,2-b] pyridazin-3-ylmethyl] phenol

実施例１工程３で得られた４−（６−クロロイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イルメチル）フェノールと３−メトキシアニリンを用いて、実施例３４と同様の手法により表題化合物（１．６ｍｇ，０．４％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３４７［Ｍ＋Ｈ］^＋．
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：９．８２（ｓ，１Ｈ），９．３０（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｓ，１Ｈ），７．４４（ｔ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１５−７．３１（ｍ，３Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），６．６８（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），６．６３（ｄｄ，Ｊ＝８．１，２．２Ｈｚ，１Ｈ），４．１８（ｓ，２Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ）． Example 1 Using the 4- (6-chloroimidazo [1,2-b] pyridazin-3-ylmethyl) phenol and 3-methoxyaniline obtained in Step 3 in the same manner as in Example 34, the title compound ( 1.6 mg, 0.4%).
MS (ESI) m / z: 347 [M + H] ⁺ .
¹ H-NMR (DMSO-d ₆ ) δ: 9.82 (s, 1H), 9.30 (s, 1H), 8.06 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 7.72 (s) , 1H), 7.44 (t, J = 2.2 Hz, 1H), 7.15-7.31 (m, 3H), 7.13 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.68. (D, J = 8.6 Hz, 2H), 6.63 (dd, J = 8.1, 2.2 Hz, 1H), 4.18 (s, 2H), 3.73 (s, 3H).

（実施例３８）
４−（６−シクロヘキシルアミノイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イルメチル）フェノール (Example 38)
4- (6-Cyclohexylaminoimidazo [1,2-b] pyridazin-3-ylmethyl) phenol

４−（６−クロロイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イルメチル）フェノール（１００ｍｇ，０．３８ｍｍｏｌ）とシクロヘキシルアミン（２９８ｍｇ，３ｍｍｏｌ）をＮ−メチルピロリドン（１ｍｌ）に溶解しマイクロウェ−ブ照射下、２００℃にて４５分間加熱攪拌を２回実施した。反応液を酢酸エチルと水にて希釈し、有機層を水と飽和食塩水で洗浄した後、有機層を乾燥後減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムにて精製し、さらにエタノ−ルにてトリチュレ−ションして表題化合物（１５ｍｇ，１２％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３２３［Ｍ＋Ｈ］^＋．
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：９．１９（ｓ，１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｓ，１Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），６．７０（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），６．６３（ｄ，２Ｈ），６．５４（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），３．９７（ｓ，２Ｈ），３．５４−３．６６（ｍ，１Ｈ），１．９８（ｄｄ，Ｊ＝１２．１，２．８Ｈｚ，２Ｈ），１．７５（ｄｄ，Ｊ＝９．７，３．５Ｈｚ，２Ｈ），１．６３（ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，１Ｈ），１．３５（ｄｄ，２Ｈ），１．１０−１．２５（ｍ，３Ｈ）． 4- (6-Chloroimidazo [1,2-b] pyridazin-3-ylmethyl) phenol (100 mg, 0.38 mmol) and cyclohexylamine (298 mg, 3 mmol) were dissolved in N-methylpyrrolidone (1 ml) The mixture was heated and stirred twice at 200 ° C. for 45 minutes under irradiation. The reaction solution is diluted with ethyl acetate and water, and the organic layer is washed with water and saturated brine, and then the organic layer is dried and concentrated under reduced pressure. The resulting residue is purified with a silica gel column and further ethanol. To give the title compound (15 mg, 12%).
MS (ESI) m / z: 323 [M + H] ⁺ .
¹ H-NMR (DMSO-d ₆ ) δ: 9.19 (s, 1H), 7.57 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.10 (d , J = 8.6 Hz, 2H), 6.70 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 6.63 (d, 2H), 6.54 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 3 97 (s, 2H), 3.54-3.66 (m, 1H), 1.98 (dd, J = 12.1, 2.8 Hz, 2H), 1.75 (dd, J = 9. 7, 3.5 Hz, 2H), 1.63 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 1.35 (dd, 2H), 1.10-1.25 (m, 3H).

（実施例３９）
４−［６−（３−クロロベンジルアミノ）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イルメチル］フェノール (Example 39)
4- [6- (3-Chlorobenzylamino) -imidazo [1,2-b] pyridazin-3-ylmethyl] phenol

実施例１工程３で得られた４−（６−クロロイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イルメチル）フェノールと３−クロロベンジルアミンを用いて実施例３８と同様の手法により表題化合物（８．２ｍｇ，５％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３６５［Ｍ＋Ｈ］^＋．
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：９．２２（ｂｒｓ，１Ｈ），７．７１−７．７９（ｍ，２Ｈ），７．４５（ｓ，１Ｈ），７．２８−７．３９（ｍ，４Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），６．５９（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），４．４８（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），３．９７（ｓ，２Ｈ）． Example 1 Using the 4- (6-chloroimidazo [1,2-b] pyridazin-3-ylmethyl) phenol obtained in Step 3 and 3-chlorobenzylamine in the same manner as in Example 38, the title compound ( 8.2 mg, 5%).
MS (ESI) m / z: 365 [M + H] ⁺ .
¹ H-NMR (DMSO-d ₆ ) δ: 9.22 (brs, 1H), 7.71-7.79 (m, 2H), 7.45 (s, 1H), 7.28-7.39 (M, 4H), 7.00 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 6.81 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 6.59 (d, J = 8.6 Hz, 2H) 4.48 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 3.97 (s, 2H).

（実施例４０）
４−（｛６−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾ−ル−４−イル）アミノ］イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル｝メチル）フェノール (Example 40)
4-({6-[(1-Methyl-1H-pyrazol-4-yl) amino] imidazo [1,2-b] pyridazin-3-yl} methyl) phenol

４−（６−クロロイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イルメチル）フェノール（５０ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ）と１−メチル−１Ｈ−ピラゾ−ル−４−アミン（５６ｍｇ，０．５８ｍｍｏｌ）をマイクロウェ−ブ照射下、２０５℃にて１５分間加熱攪拌した。反応残渣を逆相ＨＰＬＣにて精製して表題化合物（１５ｍｇ，４％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３２１［Ｍ＋Ｈ］^＋．
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：９．３１（１Ｈ，ｓ），９．２３（１Ｈ，ｓ），７．７６（１Ｈ，ｓ），７．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ），７．４２（１Ｈ，ｓ），７．２７（１Ｈ，ｓ），７．０７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），６．５９−６．７８（３Ｈ，ｍ），４．１６（２Ｈ，ｓ），３．８０（３Ｈ，ｓ）． 4- (6-Chloroimidazo [1,2-b] pyridazin-3-ylmethyl) phenol (50 mg, 0.19 mmol) and 1-methyl-1H-pyrazol-4-amine (56 mg, 0.58 mmol). The mixture was heated and stirred at 205 ° C. for 15 minutes under microwave irradiation. The reaction residue was purified by reverse phase HPLC to give the title compound (15 mg, 4%).
MS (ESI) m / z: 321 [M + H] ⁺ .
¹ H-NMR (DMSO-d ₆ ) δ: 9.31 (1H, s), 9.23 (1H, s), 7.76 (1H, s), 7.74 (1H, d, J = 9) .8 Hz), 7.42 (1 H, s), 7.27 (1 H, s), 7.07 (2 H, d, J = 8.3 Hz), 6.59-6.78 (3 H, m), 4.16 (2H, s), 3.80 (3H, s).

（実施例４１）
４−（｛６−［（トランス−４−アミノシクロヘキシル）アミノ］−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル｝メチル）フェノール (Example 41)
4-({6-[(trans-4-aminocyclohexyl) amino] -imidazo [1,2-b] pyridazin-3-yl} methyl) phenol

４−（６−クロロイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イルメチル）フェノール（４４ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ）とトランスシクロヘキサンジアミン（５７ｍｇ，０．５０ｍｍｏｌ）をジメチルスルホキシド中１３５℃にて１１時間加熱攪拌した。反応残渣を逆相ＨＰＬＣにて精製して表題化合物（９ｍｇ，１３％）をギ酸塩として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３３８［Ｍ＋Ｈ］^＋．
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ）δ：８．４１（ｓ，２Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｓ，１Ｈ，７．０７（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２Ｈ），６．６９（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，２Ｈ），６．６０（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ），４．０９（ｓ，２Ｈ），３．６７−３．６４（ｍ，１Ｈ），３．１４−３．１１（ｍ，１Ｈ，２．２０−２．１８（ｍ，２Ｈ），２．１１−２．０８（ｍ，２Ｈ），１．５８−１．５１（ｍ，２Ｈ），１．３５−１．２５（ｍ，２Ｈ）． 4- (6-Chloroimidazo [1,2-b] pyridazin-3-ylmethyl) phenol (44 mg, 0.17 mmol) and transcyclohexanediamine (57 mg, 0.50 mmol) were heated in dimethyl sulfoxide at 135 ° C. for 11 hours. Stir. The reaction residue was purified by reverse phase HPLC to give the title compound (9 mg, 13%) as a formate salt.
MS (ESI) m / z: 338 [M + H] ⁺ .
¹ H-NMR (CD ₃ OD) δ: 8.41 (s, 2H), 7.54 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 7.25 (s, 1H, 7.07 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 6.69 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 6.60 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 4.09 (s, 2H), 3.67. -3.64 (m, 1H), 3.14-3.11 (m, 1H, 2.20-2.18 (m, 2H), 2.11-2.08 (m, 2H), 1. 58-1.51 (m, 2H), 1.35-1.25 (m, 2H).

（実施例４２）
２−（｛６−［（トランス−４−アミノシクロヘキシル）アミノ］イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル｝メチル）フェノール (Example 42)
2-({6-[(trans-4-aminocyclohexyl) amino] imidazo [1,2-b] pyridazin-3-yl} methyl) phenol

実施例１工程３で得られた４−（６−クロロイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イルメチル）フェノールを用いて実施例４１と同様の手法により表題化合物（１５ｍｇ，２９％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３３８［Ｍ＋Ｈ］^＋．
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ）δ：８．４１（ｓ，３Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｓ，１Ｈ），７．０７−７．０３（ｍ，２Ｈ），６．８０（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７２（ｔｄ，Ｊ＝７．４，１．０Ｈｚ，１Ｈ），６．６６（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ），４．１６（ｓ，２Ｈ），３．７４−３．７１（ｍ，１Ｈ），３．１５−３．１２（ｍ，１Ｈ），２．２５−２．２３（ｍ，２Ｈ），２．１２−２．０９（ｍ，２Ｈ），１．６１−１．５５（ｍ，２Ｈ），１．３８−１．３０（ｍ，２Ｈ）． Example 1 Using the 4- (6-chloroimidazo [1,2-b] pyridazin-3-ylmethyl) phenol obtained in Step 3, the title compound (15 mg, 29%) was prepared in the same manner as in Example 41. Obtained.
MS (ESI) m / z: 338 [M + H] ⁺ .
¹ H-NMR (CD ₃ OD) δ: 8.41 (s, 3H), 7.58 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.07-7. 03 (m, 2H), 6.80 (dd, J = 8.0, 1.0 Hz, 1H), 6.72 (td, J = 7.4, 1.0 Hz, 1H), 6.66 (d , J = 9.8 Hz, 1H), 4.16 (s, 2H), 3.74-3.71 (m, 1H), 3.15-3.12 (m, 1H), 2.25-2. .23 (m, 2H), 2.12-2.09 (m, 2H), 1.61-1.55 (m, 2H), 1.38-1.30 (m, 2H).

（実施例４３）
４−［６−（３−クロロベンジル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イルメチル］フェノール (Example 43)
4- [6- (3-Chlorobenzyl) imidazo [1,2-b] pyridazin-3-ylmethyl] phenol

方法８：

Method 8:

４−（６−クロロイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イルメチル）フェノール（１００ｍｇ，０．３８ｍｍｏｌ）と３−クロロベンジル塩化亜鉛（２．３４ｍｌ，１．１７ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１ｍｌ）に溶解し、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（４６ｍｇ，０．０４ｍｍｏｌ）を加えてマイクロウェ−ブ照射下、１３０℃にて３０分間加熱攪拌した。不溶物をグラスファイバ−紙にて濾取し、酢酸エチルにて洗浄した。濾液を水と飽和食塩水で洗浄した後、有機層を乾燥後減圧濃縮し、得られた残渣を逆相ＨＰＬＣにて精製して表題化合物（２０ｍｇ，１５％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３５０［Ｍ＋Ｈ］^＋．
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：９．３９（ｂｒｓ，１Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｓ，１Ｈ），７．４０−７．４６（ｍ，１Ｈ），７．２９−７．３８（ｍ，２Ｈ），７．２４−７．２９（ｍ，１Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），７．０４−７．１１（ｍ，２Ｈ），６．６３−６．７３（ｍ，２Ｈ），４．１９（ｓ，２Ｈ），４．１４（ｓ，２Ｈ）． 4- (6-Chloroimidazo [1,2-b] pyridazin-3-ylmethyl) phenol (100 mg, 0.38 mmol) and 3-chlorobenzyl zinc chloride (2.34 ml, 1.17 mmol) in tetrahydrofuran (1 ml) After dissolution, tetrakis (triphenylphosphine) palladium (46 mg, 0.04 mmol) was added, and the mixture was heated and stirred at 130 ° C. for 30 minutes under microwave irradiation. The insoluble material was collected by filtration with glass fiber paper and washed with ethyl acetate. The filtrate was washed with water and saturated brine, and the organic layer was dried and concentrated under reduced pressure. The obtained residue was purified by reverse phase HPLC to give the title compound (20 mg, 15%).
MS (ESI) m / z: 350 [M + H] ⁺ .
¹ H-NMR (DMSO-d ₆ ) δ: 9.39 (brs, 1H), 7.99 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.40-7 .46 (m, 1H), 7.29-7.38 (m, 2H), 7.24-7.29 (m, 1H), 7.13 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7 .04-7.11 (m, 2H), 6.63-6.73 (m, 2H), 4.19 (s, 2H), 4.14 (s, 2H).

（実施例４４）
４−｛６−［ヒドロキシ−（３−メトキシフェニル）メチル］イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イルメチル｝フェノール (Example 44)
4- {6- [hydroxy- (3-methoxyphenyl) methyl] imidazo [1,2-b] pyridazin-3-ylmethyl} phenol

方法９：

Method 9:

工程１
［３−（４−メトキシメトキシベンジル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル］−（３−メトキシフェニル）メタノン
（３−メトキシフェニル）アセトニトリル（０．３５ｍｌ，２．５１ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（６ｍｌ）に溶解し、氷冷窒素雰囲気下、カリウムｔ−ブトキシド（０．５１ｇ，４．５６ｍｍｏｌ）を加え、３０分間攪拌した。６−クロロ−３−（４−メトキシメチルベンジル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（０．６９ｇ，２．２８ｍｍｏｌ）を加え、室温にて１時間攪拌した。反応液を氷冷し、過酸化水素水（０．５ｍｌ，４．５６ｍｍｏｌ）を滴下して室温に昇温して３０分間攪拌した。反応液を１Ｍ塩酸にて酸性化して、酢酸エチルにて抽出した。有機層を１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で洗浄した後、有機層を乾燥後減圧濃縮し、得られた残渣をシルカゲルカラムにて精製して表題化合物（０．３４ｇ，３７％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４０４［Ｍ＋Ｈ］^＋． Process 1
[3- (4-Methoxymethoxybenzyl) imidazo [1,2-b] pyridazin-6-yl]-(3-methoxyphenyl) methanone (3-methoxyphenyl) acetonitrile (0.35 ml, 2.51 mmol) in N , N-dimethylacetamide (6 ml), potassium t-butoxide (0.51 g, 4.56 mmol) was added under an ice-cooled nitrogen atmosphere, and the mixture was stirred for 30 minutes. 6-Chloro-3- (4-methoxymethylbenzyl) imidazo [1,2-b] pyridazine (0.69 g, 2.28 mmol) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. The reaction solution was ice-cooled, and hydrogen peroxide solution (0.5 ml, 4.56 mmol) was added dropwise to warm to room temperature and stirred for 30 minutes. The reaction was acidified with 1M hydrochloric acid and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with 1M aqueous sodium hydroxide solution, water and saturated brine, and then the organic layer was dried and concentrated under reduced pressure. The resulting residue was purified with a silica gel column to give the title compound (0.34 g, 37% )
MS (ESI) m / z: 404 [M + H] ⁺ .

工程２
［３−（４−メトキシメトキシベンジル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル］−（３−メトキシフェニル）メタノ−ル
［３−（４−メトキシメトキシベンジル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル］−（３−メトキシフェニル）メタノン（２００ｍｇ，０．４９ｍｍｏｌ）をメタノ−ルに溶解し、氷冷下、水素化ホウ素ナトリウム（４５ｍｇ，１．１８ｍｍｏｌ）を加えて室温にて４時間攪拌した。反応液を氷冷し、水を加え酢酸エチルにて抽出した。有機層を乾燥後減圧濃縮し、表題化合物（２００ｍｇ，９９％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４０６［Ｍ＋Ｈ］^＋． Process 2
[3- (4-Methoxymethoxybenzyl) imidazo [1,2-b] pyridazin-6-yl]-(3-methoxyphenyl) methanol [3- (4-methoxymethoxybenzyl) -imidazo [1,2 -B] pyridazin-6-yl]-(3-methoxyphenyl) methanone (200 mg, 0.49 mmol) was dissolved in methanol, and sodium borohydride (45 mg, 1.18 mmol) was added under ice cooling. Stir at room temperature for 4 hours. The reaction mixture was ice-cooled, water was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was dried and concentrated under reduced pressure to give the title compound (200 mg, 99%).
MS (ESI) m / z: 406 [M + H] ⁺ .

工程３
４−（６−［ヒドロキシ−（３−メトキシフェニル）メチル］イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イルメチル）フェノール
［３−（４−メトキシメトキシベンジル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル］−（３−メトキシフェニル）メタノ−ル（５０ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）を２０％トリフルオロ酢酸ジクロロメタン溶液（１０ｍｌ）に溶解し、１時間室温にて攪拌した。反応液を留去、得られた残渣を逆相ＨＰＬＣにて精製して表題化合物（１７ｍｇ，３９％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３６２［Ｍ＋Ｈ］^＋．
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：９．２５（ｓ，１Ｈ），８．００（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｓ，１Ｈ），７．１８−７．２７（ｍ，２Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．０４（ｂｒｓ，１Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８２（ｄｄ，Ｊ＝７．９，２．３Ｈｚ，１Ｈ），６．６２−６．６９（ｍ，２Ｈ），６．４９（ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，１Ｈ），５．７９（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，１Ｈ），４．１７（ｓ，２Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ）． Process 3
4- (6- [hydroxy- (3-methoxyphenyl) methyl] imidazo [1,2-b] pyridazin-3-ylmethyl) phenol [3- (4-methoxymethoxybenzyl) imidazo [1,2-b] pyridazine -6-yl]-(3-methoxyphenyl) methanol (50 mg, 0.12 mmol) was dissolved in 20% trifluoroacetic acid in dichloromethane (10 ml) and stirred at room temperature for 1 hour. The reaction solution was distilled off, and the resulting residue was purified by reverse phase HPLC to obtain the title compound (17 mg, 39%).
MS (ESI) m / z: 362 [M + H] ⁺ .
¹ H-NMR (DMSO-d ₆ ) δ: 9.25 (s, 1H), 8.00 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.18-7 .27 (m, 2H), 7.11 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.04 (brs, 1H), 6.96 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.82 (Dd, J = 7.9, 2.3 Hz, 1H), 6.62-6.69 (m, 2H), 6.49 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 5.79 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 4.17 (s, 2H), 3.72 (s, 3H).

（実施例４５）
４−［６−（３−メトキシベンジル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イルメチル］フェノール

方法１０：
(Example 45)
4- [6- (3-Methoxybenzyl) imidazo [1,2-b] pyridazin-3-ylmethyl] phenol

Method 10:

工程１
チオカルボン酸 Ｏ−［［３−（４−メトキシメトキシベンジル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル］−（３−メトキシフェニル）−メチル］エステルＯ−フェニルエステル
［３−（４−メトキシメトキシベンジル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル］−（３−メトキシフェニル）メタノ−ル（１５０ｍｇ，０．３７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１．５ｍｌ）に溶解し、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（１８３ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ）、続いてフェニルクロロチオカ−ボネ−ト（０．１０４ｍｌ，０．７５ｍｍｏｌ）を加え、室温にて３時間攪拌した。反応液を水で希釈し、酢酸エチルにて抽出した。有機層を１Ｍ塩酸、水、飽和重曹水、飽和食塩水にて洗浄した後、有機層を乾燥後減圧濃縮し、表題化合物（２００ｍｇ，１００％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５４２［Ｍ＋Ｈ］^＋． Process 1
Thiocarboxylic acid O-[[3- (4-methoxymethoxybenzyl) imidazo [1,2-b] pyridazin-6-yl]-(3-methoxyphenyl) -methyl] ester O-phenyl ester [3- (4- Methoxymethoxybenzyl) imidazo [1,2-b] pyridazin-6-yl]-(3-methoxyphenyl) methanol (150 mg, 0.37 mmol) was dissolved in dichloromethane (1.5 ml) and N, N- Dimethylaminopyridine (183 mg, 1.5 mmol) was added, followed by phenylchlorothiocarbonate (0.104 ml, 0.75 mmol), and the mixture was stirred at room temperature for 3 hours. The reaction mixture was diluted with water and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with 1M hydrochloric acid, water, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate and saturated brine, and then the organic layer was dried and concentrated under reduced pressure to give the title compound (200 mg, 100%).
MS (ESI) m / z: 542 [M + H] ⁺ .

工程２
６−（３−メトキシベンジル）−３−（４−メトキシメトキシベンジル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン
チオカルボン酸 Ｏ−［［３−（４−メトキシメトキシベンジル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル］−（３−メトキシフェニル）メチル］エステルＯ−フェニルエステル（１５０ｍｇ，０．２８ｍｍｏｌ）をトルエン（１．５ｍｌ）に溶解し、水素化トリブチルスズ（０．７５ｍｌ，０．２８ｍｍｏｌ）とアゾビスイソブチロニトリル（９．２ｍｇ）を加え１６時間加熱還流した。反応液を濃縮し、シリカゲルカラム（酢酸エチル／ヘプタン溶出）にて精製して表題化合物（５７ｍｇ，５２％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３９０［Ｍ＋Ｈ］^＋． Process 2
6- (3-methoxybenzyl) -3- (4-methoxymethoxybenzyl) imidazo [1,2-b] pyridazine thiocarboxylic acid O-[[3- (4-methoxymethoxybenzyl) -imidazo [1,2-b ] Pyridazin-6-yl]-(3-methoxyphenyl) methyl] ester O-phenyl ester (150 mg, 0.28 mmol) was dissolved in toluene (1.5 ml) and tributyltin hydride (0.75 ml, 0.28 mmol) was dissolved. ) And azobisisobutyronitrile (9.2 mg) were added and the mixture was heated to reflux for 16 hours. The reaction mixture was concentrated and purified by silica gel column (eluted with ethyl acetate / heptane) to give the title compound (57 mg, 52%).
MS (ESI) m / z: 390 [M + H] ⁺ .

工程３
４−［６−（３−メトキシベンジル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イルメチル］フェノール
６−（３−メトキシベンジル）−３−（４−メトキシメトキシベンジル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジンを用いて、実施例４４の工程３と同様の手法により表題化合物（８．６ｍｇ，１４％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３４６［Ｍ＋Ｈ］^＋．
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：９．２３（ｓ，１Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｓ，１Ｈ），７．２２（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．０４−７．１４（ｍ，３Ｈ），６．８８−６．９４（ｍ，１Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８１（ｄｄ，Ｊ＝７．８，２．２Ｈｚ，１Ｈ），６．６１−６．７０（ｍ，２Ｈ），４．１６（ｓ，２Ｈ），４．１２（ｓ，２Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ）． Process 3
4- [6- (3-methoxybenzyl) imidazo [1,2-b] pyridazin-3-ylmethyl] phenol 6- (3-methoxybenzyl) -3- (4-methoxymethoxybenzyl) imidazo [1,2- b] The title compound (8.6 mg, 14%) was obtained in the same manner as in Step 3 of Example 44 using pyridazine.
MS (ESI) m / z: 346 [M + H] ⁺ .
¹ H-NMR (DMSO-d ₆ ) δ: 9.23 (s, 1H), 7.97 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.22 (t , J = 7.9 Hz, 1H), 7.04-7.14 (m, 3H), 6.88-6.94 (m, 1H), 6.86 (d, J = 7.6 Hz, 1H) 6.81 (dd, J = 7.8, 2.2 Hz, 1H), 6.61-6.70 (m, 2H), 4.16 (s, 2H), 4.12 (s, 2H) 3.71 (s, 3H).

（実施例４６）
［６−（３−クロロフェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］−（４−ヒドロキシフェニル）メタノン (Example 46)
[6- (3-Chlorophenyl) imidazo [1,2-b] pyridazin-3-yl]-(4-hydroxyphenyl) methanone

方法１１：

Method 11:

工程１
Ｎ’−（６−クロロピリダジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミジン
３−アミノ−６−クロロピリダジン（２ｇ，１５．４４ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（６０ｍｌ）に溶解し、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタ−ル（６．２ｍｌ，４６．３２ｍｍｏｌ）を加え、１６時間加熱還流した。溶媒を留去し、得られた固体を酢酸エチルから再結晶して表題化合物（２．６２ｇ，９２％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１８５［Ｍ＋Ｈ］^＋． Process 1
N ′-(6-chloropyridazin-3-yl) -N, N-dimethylformamidine 3-amino-6-chloropyridazine (2 g, 15.44 mmol) was dissolved in tetrahydrofuran (60 ml), and N, N-dimethyl was dissolved. Formamide dimethylacetate (6.2 ml, 46.32 mmol) was added, and the mixture was heated to reflux for 16 hours. The solvent was distilled off, and the obtained solid was recrystallized from ethyl acetate to obtain the title compound (2.62 g, 92%).
MS (ESI) m / z: 185 [M + H] ^< +>.

工程２
２−ブロモ−１−（４−ヒドロキシフェニル）エタノン
４−ヒドロキシアセトフェノン｛０．９１ｇ，６．６６ｍｍｏｌ｝を酢酸（２０ｍｌ）に溶解し、臭化水素酸酢酸溶液（０．３ｍｌ）、続いて過臭化臭化ピリジニウム（２．１３ｇ，６．６６ｍｍｏｌ）を加えて、室温にて７時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和重曹水、飽和食塩水にて洗浄した後、有機層を乾燥後減圧濃縮し、得られた残渣を酢酸エチル／ジエチルエ−テルにてトリチュレ−ションして表題化合物を黄色固体（２０９ｍｇ，１５％）として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２１５［Ｍ＋Ｈ］^＋． Process 2
2-Bromo-1- (4-hydroxyphenyl) ethanone 4-hydroxyacetophenone {0.91 g, 6.66 mmol} is dissolved in acetic acid (20 ml), hydrobromic acid solution (0.3 ml), followed by Pyridinium bromide bromide (2.13 g, 6.66 mmol) was added and stirred at room temperature for 7 hours. Water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate and saturated brine, and the organic layer was dried and concentrated under reduced pressure. The obtained residue was triturated with ethyl acetate / diethyl ether to give the title compound as a yellow solid (209 mg). 15%).
MS (ESI) m / z: 215 [M + H] ⁺ .

工程３
（６−クロロイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）−（４−ヒドロキシフェニル）メタノン
２−ブロモ−１−（４−ヒドロキシフェニル）エタノン（１００ｍｇ，０．４７ｍｍｏｌ）とＮ’−（６−クロロピリダジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミジン（８０ｍｇ，０．４２ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１ｍｌ）に溶解し、マイクロウェ−ブ照射下、１３０℃にて１５分間加熱攪拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた残渣をエタノ−ル／ジエチルエ−テル（２：１，２ｍｌ）にてトリチュレ−ションして表題化合物を黄褐色固体（４０ｍｇ，３４％）として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２７４［Ｍ＋Ｈ］^＋． Process 3
(6-Chloroimidazo [1,2-b] pyridazin-3-yl)-(4-hydroxyphenyl) methanone 2-bromo-1- (4-hydroxyphenyl) ethanone (100 mg, 0.47 mmol) and N′- (6-Chloropyridazin-3-yl) -N, N-dimethylformamidine (80 mg, 0.42 mmol) was dissolved in tetrahydrofuran (1 ml) and stirred with heating at 130 ° C. for 15 minutes under microwave irradiation. . The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and the resulting residue was triturated with ethanol / diethyl ether (2: 1, 2 ml) to give the title compound as a tan solid (40 mg, 34%).
MS (ESI) m / z: 274 [M + H] ⁺ .

工程４
［６−（３−クロロフェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］−（４−ヒドロキシフェニル）メタノン
（６−クロロイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）−（４−ヒドロキシフェニル）メタノンと３−クロロフェニルボロン酸を用いて、実施例４と同様の手法により表題化合物（９．５ｍｇ，３７％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３５０［Ｍ＋Ｈ］^＋．
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：８．４４（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ），８．２７（ｓ，１Ｈ），８．１４（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１０（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．０６（ｄｔ，Ｊ＝６．８，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７８−７．８７（ｍ，２Ｈ），７．５３−７．６６（ｍ，２Ｈ），６．８６−６．９８（ｍ，２Ｈ）． Process 4
[6- (3-Chlorophenyl) imidazo [1,2-b] pyridazin-3-yl]-(4-hydroxyphenyl) methanone (6-chloroimidazo [1,2-b] pyridazin-3-yl)-( The title compound (9.5 mg, 37%) was obtained in the same manner as in Example 4 using 4-hydroxyphenyl) methanone and 3-chlorophenylboronic acid.
MS (ESI) m / z: 350 [M + H] ⁺ .
¹ H-NMR (DMSO-d ₆ ) δ: 8.44 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.14 (d, J = 9.8 Hz, 1H) 8.10 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.06 (dt, J = 6.8, 1.8 Hz, 1H), 7.78-7.87 (m, 2H), 7. 53-7.66 (m, 2H), 6.86-6.98 (m, 2H).

（実施例４７）
４−｛［６−（３−クロロフェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］ヒドロキシメチル｝フェノール (Example 47)
4-{[6- (3-Chlorophenyl) imidazo [1,2-b] pyridazin-3-yl] hydroxymethyl} phenol

［６−（３−クロロフェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］−（４−ヒドロキシフェニル）メタノンを用いて実施例４４の工程２と同様の手法により表題化合物（３２ｍｇ，４０％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３５２［Ｍ＋Ｈ］^＋．
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ）δ：７．９９−８．１０（ｍ，２Ｈ），７．８７−７．９７（ｍ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｓ，１Ｈ），７．４６−７．５４（ｍ，２Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），６．７４−６．８６（ｍ，２Ｈ），６．３２（ｓ，１Ｈ）． [6 (3-Chlorophenyl) imidazo [1,2-b] pyridazin-3-yl]-(4-hydroxyphenyl) methanone was used in the same manner as in Step 2 of Example 44 for the title compound (32 mg, 40 %).
MS (ESI) m / z: 352 [M + H] ⁺ .
¹ H-NMR (CD ₃ OD) δ: 7.9-8.10 (m, 2H), 7.87-7.97 (m, 1H), 7.75 (d, J = 9.5 Hz, 1H) ), 7.60 (s, 1H), 7.46-7.54 (m, 2H), 7.37 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.74-6.86 (m, 2H) ), 6.32 (s, 1H).

(実施例４８)
６−（３−クロロフェニル）−３−（２，４−ジフルオロベンジル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン Example 48
6- (3-Chlorophenyl) -3- (2,4-difluorobenzyl) imidazo [1,2-b] pyridazine

方法１２：

Method 12:

工程１
６−（３−クロロフェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン
６−クロロイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジンと３−クロロフェニルボロン酸を用いて実施例２４の工程１と同様の手法により表題化合物（０．６２ｇ，８３％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２３０［Ｍ＋Ｈ］^＋．
工程２
３−ブロモ−６−（３−クロロフェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン
６−（３−クロロフェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（０．６２ｇ，２．７１ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（３０ｍｌ）に溶解し、Ｎ−ブロモコハク酸イミド（０．４８ｇ，２．７１ｍｍｏｌ）を加え、室温にて２時間攪拌した。反応液を減圧濃縮して、得られた残渣を酢酸エチルにてトリチュレ−ションして表題化合物（６００ｍｇ，８３％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３０７［Ｍ＋Ｈ］^＋． Process 1
6- (3-Chlorophenyl) imidazo [1,2-b] pyridazine The title compound was prepared in the same manner as in Step 1 of Example 24 using 6-chloroimidazo [1,2-b] pyridazine and 3-chlorophenylboronic acid. (0.62 g, 83%) was obtained.
MS (ESI) m / z: 230 [M + H] ⁺ .
Process 2
3-Bromo-6- (3-chlorophenyl) imidazo [1,2-b] pyridazine 6- (3-Chlorophenyl) imidazo [1,2-b] pyridazine (0.62 g, 2.71 mmol) in acetonitrile (30 ml) Into the solution, N-bromosuccinimide (0.48 g, 2.71 mmol) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and the resulting residue was triturated with ethyl acetate to give the title compound (600 mg, 83%).
MS (ESI) m / z: 307 [M + H] ⁺ .

工程３
６−（３−クロロフェニル）−３−（２，４−ジフルオロベンジル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン
３−ブロモ−６−（３−クロロフェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（７０ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（５ｍｌ）に溶解し、と２，４−ジフルオロベンジル臭化亜鉛（０．５Ｍ，０．９ｍｌ，０．４５ｍｍｏｌ）、トリスベンジリデンアセトン二パラジウム（５ｍｇ，０．００６ｍｍｏｌ）、ｏ−トルイルホスフィン（１０ｍｇ，０．０３３ｍｍｏｌ）を加えて、室温にて１時間、６５℃にて６時間加熱攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和重曹水、飽和食塩水にて洗浄した後、有機層を乾燥後減圧濃縮し、得られた残渣を得られた残渣を逆相ＨＰＬＣにて精製して表題化合物（１４ｍｇ，１８％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３５６［Ｍ＋Ｈ］^＋．
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ）δ：７．９８−８．０７（ｍ，２Ｈ），７．８９−７．９７（ｍ，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｓ，１Ｈ），７．４７−７．５１（ｍ，２Ｈ），７．３１−７．４２（ｍ，１Ｈ），６．８４−７．０２（ｍ，２Ｈ），４．４２（ｓ，２Ｈ）． Process 3
6- (3-Chlorophenyl) -3- (2,4-difluorobenzyl) imidazo [1,2-b] pyridazine 3-Bromo-6- (3-chlorophenyl) imidazo [1,2-b] pyridazine (70 mg, 0.22 mmol) in tetrahydrofuran (5 ml), 2,4-difluorobenzyl zinc bromide (0.5 M, 0.9 ml, 0.45 mmol), trisbenzylideneacetone dipalladium (5 mg, 0.006 mmol), o-Toluylphosphine (10 mg, 0.033 mmol) was added, and the mixture was stirred with heating at room temperature for 1 hour and at 65 ° C. for 6 hours. Water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate and saturated brine, and the organic layer was dried and concentrated under reduced pressure. The obtained residue was purified by reverse phase HPLC to give the title compound (14 mg, 18% )
MS (ESI) m / z: 356 [M + H] ⁺ .
¹ H-NMR (CD ₃ OD) δ: 7.98-8.07 (m, 2H), 7.89-7.97 (m, 1H), 7.73 (d, J = 9.5 Hz, 1H) ), 7.60 (s, 1H), 7.47-7.51 (m, 2H), 7.31-7.42 (m, 1H), 6.84-7.02 (m, 2H), 4.42 (s, 2H).

（実施例４９）
４−［２−メチル−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾ−ル−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イルメチル］フェノール (Example 49)
4- [2-Methyl-6- (1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) imidazo [1,2-b] pyridazin-3-ylmethyl] phenol

方法１３：

Method 13:

工程１
６−クロロ−２−メチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン
３−アミノ−６−クロロピリダジン（１ｇ，７．７１ｍｍｏｌ）をｎ−ブタノ−ル（１０ｍｌ）に溶解し、５０％クロロアセトン水溶液（０．６７ｍｌ，８．４９ｍｍｏｌ）を加え、１２０℃にて１６時間加熱攪拌した。反応液を冷却後、析出した固体を濾取、ジエチルエ−テルで洗浄して表題化合物を茶色結晶（０．３３ｇ，２５％）として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１６８［Ｍ＋Ｈ］^＋． Process 1
6-Chloro-2-methylimidazo [1,2-b] pyridazine 3-Amino-6-chloropyridazine (1 g, 7.71 mmol) was dissolved in n-butanol (10 ml) and 50% aqueous chloroacetone solution ( 0.67 ml, 8.49 mmol) was added, and the mixture was stirred with heating at 120 ° C. for 16 hours. After cooling the reaction mixture, the precipitated solid was collected by filtration and washed with diethyl ether to give the title compound as brown crystals (0.33 g, 25%).
MS (ESI) m / z: 168 [M + H] ^< +>.

工程２
（６−クロロ−２−メチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）メタノ−ル
６−クロロ−２−メチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジンを用いて実施例１の工程２と同様の手法により表題化合物（１００ｍｇ，２６％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１９８［Ｍ＋Ｈ］^＋．
工程３
４−（６−クロロ−２−メチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イルメチル）フェノール
（６−クロロ−２−メチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）メタノ−ルを用いて実施例１の工程３と同様の手法により表題化合物（３０ｍｇ，２３％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２７４［Ｍ＋Ｈ］^＋． Process 2
(6-Chloro-2-methylimidazo [1,2-b] pyridazin-3-yl) methanol A step 2 of Example 1 using 6-chloro-2-methylimidazo [1,2-b] pyridazine. The title compound (100 mg, 26%) was obtained in the same manner as above.
MS (ESI) m / z: 198 [M + H] ⁺ .
Process 3
4- (6-Chloro-2-methylimidazo [1,2-b] pyridazin-3-ylmethyl) phenol (6-chloro-2-methylimidazo [1,2-b] pyridazin-3-yl) methanol Was used to give the title compound (30 mg, 23%) in the same manner as in Step 3 of Example 1.
MS (ESI) m / z: 274 [M + H] ⁺ .

工程４
４−［２−メチル−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾ−ル−３−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イルメチル］フェノール
４−（６−クロロ−２−メチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イルメチル）フェノールと１−メチルピラゾール−４−ボロン酸ピナコールエステルを用いて実施例１３と同様の手法により表題化合物（３．５ｍｇ，１０％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３２０［Ｍ＋Ｈ］^＋．
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ）δ：８．３９（ｓ，１Ｈ），８．２１（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），８．１５（ｓ，１Ｈ），８．０１（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），６．７２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），４．３７（ｓ，２Ｈ），４．００（ｓ，３Ｈ），２．５６（ｓ，３Ｈ）． Process 4
4- [2-Methyl-6- (1-methyl-1H-pyrazol-3-yl) imidazo [1,2-b] pyridazin-3-ylmethyl] phenol 4- (6-chloro-2-methylimidazo The title compound (3.5 mg, 10%) was obtained in the same manner as in Example 13 using [1,2-b] pyridazin-3-ylmethyl) phenol and 1-methylpyrazole-4-boronic acid pinacol ester. .
MS (ESI) m / z: 320 [M + H] ⁺ .
¹ H-NMR (CD ₃ OD) δ: 8.39 (s, 1H), 8.21 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.01 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.72 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.37 (s, 2H), 4. 00 (s, 3H), 2.56 (s, 3H).

（実施例５０）
４−｛１−ヒドロキシ−１−［６−（ピリジン−３−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］エチル｝フェノール (Example 50)
4- {1-hydroxy-1- [6- (pyridin-3-yl) imidazo [1,2-b] pyridazin-3-yl] ethyl} phenol

方法１４：

Method 14:

工程１
１−（６−クロロイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）−１−［４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）フェニル］エタノ−ル
１−（６−クロロイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）エタノン（２００ｍｇ，１．０２ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（４ｍｌ）に溶解し、氷冷窒素雰囲気下４−（２−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラノキシ）フェニルマグネシウムブロミド（０．５Ｍテトラヒドロフラン溶液，２．２５ｍｌ，１．１２ｍｍｏｌ）を加え、１時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を乾燥後減圧濃縮し、得られた残渣をプレパラティブＴＬＣ（メタノ−ル／クロロホルム展開）にて精製して表題化合物を淡黄色固体（２２８ｍｇ，６０％）として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３７４［Ｍ＋Ｈ］^＋．
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：７．９２（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，０．７Ｈ），７．７８−７．７９（ｍ，０．３Ｈ），７．７１−７．７２（ｍ，１．０Ｈ），，７．２５−７．２７（ｍ，２．０Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ１．０Ｈ），６．９６−６．９９（ｍ，２．０Ｈ），５．３９−５．３９（ｍ，１．０Ｈ），４．５７（ｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，１．０Ｈ），３．９０−３．９１（ｍ，１．０Ｈ），３．６０−３．６１（ｍ，１．０Ｈ），２．５０（ｄ，Ｊ＝０．７Ｈｚ，０．９Ｈ），２．０１（ｓ，２．１Ｈ），１．８２−１．８６（ｍ，２．０Ｈ），１．６４−１．６７（ｍ，２．０Ｈ），１．５８−１．６０（ｍ，１．０Ｈ）． Process 1
1- (6-Chloroimidazo [1,2-b] pyridazin-3-yl) -1- [4- (tetrahydro-2H-pyran-2-yloxy) phenyl] ethanol 1- (6-Chloroimidazo [ 1,2-b] pyridazin-3-yl) ethanone (200 mg, 1.02 mmol) was dissolved in tetrahydrofuran (4 ml) and 4- (2-tetrahydro-2H-pyranoxy) phenyl magnesium bromide (0 0.5M tetrahydrofuran solution, 2.25 ml, 1.12 mmol) was added and stirred for 1 hour. A saturated aqueous ammonium chloride solution was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was dried and concentrated under reduced pressure. The resulting residue was purified by preparative TLC (methanol / chloroform development) to give the title compound as a pale yellow solid (228 mg, 60%).
MS (ESI) m / z: 374 [M + H] ⁺ .
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ: 7.92 (d, J = 9.3 Hz, 0.7 H), 7.78-7.79 (m, 0.3 H), 7.71-7.72 ( m, 1.0H), 7.25-7.27 (m, 2.0H), 7.02 (d, J = 9.3 Hz 1.0H), 6.96-6.99 (m, 2.H). 0H), 5.39-5.39 (m, 1.0H), 4.57 (d, J = 4.1 Hz, 1.0H), 3.90-3.91 (m, 1.0H), 3.60-3.61 (m, 1.0H), 2.50 (d, J = 0.7 Hz, 0.9H), 2.01 (s, 2.1H), 1.82-1.86 (M, 2.0H), 1.64-1.67 (m, 2.0H), 1.58-1.60 (m, 1.0H).

工程２
１−［６−（ピリジン−３−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］−１−［４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）フェニル］エタノ−ル
１−（６−クロロイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）−１−［４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）フェニル］エタノ−ルと３−ピリジンボロン酸を用いて、実施例１の工程４と同様の手法により表題化合物（１１２ｍｇ，９５％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４７１［Ｍ＋Ｈ］^＋．
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：９．１８（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，０．２Ｈ），９．１８（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，０．２Ｈ），９．１８（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，０．２Ｈ），８．９４−８．９５（ｍ，０．８Ｈ），８．７０−８．７２（ｍ，１．０Ｈ），８．２５−８．２９（ｍ，０．２Ｈ），８．０９（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，０．８Ｈ），７．９４−７．９６（ｍ，１．０Ｈ），７．８２−７．８５（ｍ，１．０Ｈ），７．４１−７．４６（ｍ，２．０Ｈ），７．３１−７．３２（ｍ，２．０Ｈ），６．９９−７．００（ｍ，２．０Ｈ），５．３７−５．３９（ｍ，１．０Ｈ），４．７４−４．７７（ｍ，１．０Ｈ），３．８７−３．８９（ｍ，１．０Ｈ），３．５６−３．５８（ｍ，１．０Ｈ），２．５５（ｓ，０．６Ｈ），２．０５（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，２．４Ｈ），１．９３−２．０２（ｍ，１．０Ｈ），１．８１−１．８５（ｍ，２．０Ｈ），１．６６−１．６８（ｍ，２．０Ｈ），１．５７−１．５８（ｍ，１．０Ｈ）． Process 2
1- [6- (Pyridin-3-yl) imidazo [1,2-b] pyridazin-3-yl] -1- [4- (tetrahydro-2H-pyran-2-yloxy) phenyl] ethanol 1- Using (6-chloroimidazo [1,2-b] pyridazin-3-yl) -1- [4- (tetrahydro-2H-pyran-2-yloxy) phenyl] ethanol and 3-pyridineboronic acid, The title compound (112 mg, 95%) was obtained in the same manner as in Step 4 of Example 1.
MS (ESI) m / z: 471 [M + H] ⁺ .
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ: 9.18 (d, J = 2.0 Hz, 0.2 H), 9.18 (d, J = 2.0 Hz, 0.2 H), 9.18 (d, J = 2.0 Hz, 0.2 H), 8.94-8.95 (m, 0.8 H), 8.70-8.72 (m, 1.0 H), 8.25-8.29 (m , 0.2H), 8.09 (d, J = 9.5 Hz, 0.8H), 7.94-7.96 (m, 1.0H), 7.82-7.85 (m, 1.H). 0H), 7.41-7.46 (m, 2.0H), 7.31-7.32 (m, 2.0H), 6.99-7.00 (m, 2.0H), 5. 37-5.39 (m, 1.0H), 4.74-4.77 (m, 1.0H), 3.87-3.89 (m, 1.0H), 3.56-3.58 (M, 1.0H), 2.55 (s, 0.6H), 2.05 d, J = 2.4 Hz, 2.4H), 1.93-2.02 (m, 1.0H), 1.81-1.85 (m, 2.0H), 1.66-1.68. (M, 2.0H), 1.57-1.58 (m, 1.0H).

工程３
４−｛１−ヒドロキシ−１−［６−（ピリジン−３−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］エチル｝フェノール
１−［６−（ピリジン−３−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］−１−［４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）フェニル］エタノ−ル（１１２ｍｇ，０．２７ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２ｍｌ）に溶解し、１Ｎ塩酸（０．５ｍｌ）を加え室温にて２．５時間攪拌した。反応液に飽和重曹水を加えクロロホルムにて抽出した。有機層を水洗し、乾燥後減圧濃縮し、得られた残渣をプレパラティブＴＬＣ（メタノ−ル／クロロホルム展開）にて精製して表題化合物を白色固体（４９ｍｇ，５４％）として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３３３［Ｍ＋Ｈ］^＋．
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：８．８７−８．８８（ｍ，１Ｈ），８．６８（ｄｄ，Ｊ＝４．９，１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），７．９８−８．００（ｍ，１Ｈ），７．８４（ｓ，１Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４１−７．４４（ｍ，１Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），６．８０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），４．７０（ｓ，１Ｈ），２．０５（ｓ，３Ｈ）． Process 3
4- {1-hydroxy-1- [6- (pyridin-3-yl) imidazo [1,2-b] pyridazin-3-yl] ethyl} phenol 1- [6- (pyridin-3-yl) imidazo [ 1,2-b] pyridazin-3-yl] -1- [4- (tetrahydro-2H-pyran-2-yloxy) phenyl] ethanol (112 mg, 0.27 mmol) is dissolved in tetrahydrofuran (2 ml); 1N hydrochloric acid (0.5 ml) was added and the mixture was stirred at room temperature for 2.5 hours. Saturated aqueous sodium hydrogen carbonate was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with chloroform. The organic layer was washed with water, dried and concentrated under reduced pressure. The resulting residue was purified by preparative TLC (methanol / chloroform development) to give the title compound as a white solid (49 mg, 54%).
MS (ESI) m / z: 333 [M + H] ⁺ .
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ: 8.87-8.88 (m, 1H), 8.68 (dd, J = 4.9, 1.5 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 7.98-8.00 (m, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.42 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 7.41-7. 44 (m, 1H), 7.26 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.80 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 4.70 (s, 1H), 2.05 ( s, 3H).

（実施例５１）
４−｛１−［６−（ピリジン−３−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］ビニル｝フェノール (Example 51)
4- {1- [6- (Pyridin-3-yl) imidazo [1,2-b] pyridazin-3-yl] vinyl} phenol

方法１５：

Method 15:

工程１
４−｛１−ヒドロキシ−１−［６−（ピリジン−３−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］エチル｝フェノール（１５ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ）を飽和塩酸エタノ−ル（１ｍｌ）に溶解し、１５時間加熱還流した。反応液を冷却後、クロロホルムにて希釈して飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄した。有機層を乾燥後減圧濃縮して表題化合物を淡黄色固体（９ｍｇ，６５％）として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３１５［Ｍ＋Ｈ］^＋．
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：９．０７（ｓ，１Ｈ），８．７１（ｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，１Ｈ），８．１８（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１２（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｓ，１Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４４−７．４６（ｍ，１Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），６．３２（ｓ，１Ｈ）５．６７（ｓ，１Ｈ）． Process 1
4- {1-hydroxy-1- [6- (pyridin-3-yl) imidazo [1,2-b] pyridazin-3-yl] ethyl} phenol (15 mg, 0.05 mmol) was added to saturated ethanol hydrochloride ( 1 ml) and heated to reflux for 15 hours. The reaction mixture was cooled, diluted with chloroform, and washed with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate and saturated brine. The organic layer was dried and concentrated under reduced pressure to give the title compound as a pale yellow solid (9 mg, 65%).
MS (ESI) m / z: 315 [M + H] ⁺ .
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ: 9.07 (s, 1H), 8.71 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 8.18 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8 .12 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.54 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 7.44-7.46 (m, 1H) 7.29 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 6.91 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 6.32 (s, 1H) 5.67 (s, 1H).

（実施例５２）
４−｛１−［６−（ピリジン−３−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］エチル｝フェノール (Example 52)
4- {1- [6- (Pyridin-3-yl) imidazo [1,2-b] pyridazin-3-yl] ethyl} phenol

方法１５の工程２
４−｛１−［６−（ピリジン−３−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］ビニル｝フェノール（１０ｍｇ，０．０３ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（２ｍｌ）に溶解し、１０％パラジウム炭素存在、水素雰囲気下室温常圧にて１５時間攪拌した。触媒を濾去し、濾液を減圧濃縮し、得られた残渣をプレパラティブＴＬＣ（メタノ−ル／クロロホルム展開）にて精製して表題化合物を白色アモルファス（３ｍｇ，３０％）として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３１７［Ｍ＋Ｈ］^＋．
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：９．１０−９．１０（ｍ，１Ｈ），８．７０（ｄｄ，Ｊ＝４．９，１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．１５−８．１７（ｍ，１Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｓ，１Ｈ），７．４５−７．４６（ｍ，１Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），６．８０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），４．６４（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），１．８０（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）． Step 2 of Method 15
4- {1- [6- (pyridin-3-yl) imidazo [1,2-b] pyridazin-3-yl] vinyl} phenol (10 mg, 0.03 mmol) was dissolved in ethyl acetate (2 ml). The mixture was stirred for 15 hours at room temperature and atmospheric pressure in the presence of% palladium on carbon and in a hydrogen atmosphere. The catalyst was removed by filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure, and the resulting residue was purified by preparative TLC (methanol / chloroform development) to give the title compound as a white amorphous (3 mg, 30%).
MS (ESI) m / z: 317 [M + H] ⁺ .
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ: 9.10-9.10 (m, 1H), 8.70 (dd, J = 4.9, 1.5 Hz, 1H), 8.15-8.17 ( m, 1H), 8.02 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.45-7.46 (m, 1H), 7.42 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.80 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 4.64 (q, J = 7.2 Hz, 1H) ), 1.80 (d, J = 7.2 Hz, 3H).

（実施例５３）
４−｛１−［６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾ−ル−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］エチル｝フェノール (Example 53)
4- {1- [6- (1-Methyl-1H-pyrazol-4-yl) imidazo [1,2-b] pyridazin-3-yl] ethyl} phenol

方法１６：

Method 16:

工程１
１−［６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾ−ル−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］エタノン
１−（６−クロロイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）エタノンと１−メチル−ピラゾール−４−ボロン酸ピナコールエステルを用いて、実施例１の工程４と同様の手法により表題化合物を得た。（６３６ｍｇ，８６％）
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２４２［Ｍ＋Ｈ］^＋．
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：８．３８（ｓ，１Ｈ），８．０１−８．０５（ｍ，３Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），４．０２（ｓ，３Ｈ），２．８１（ｓ，３Ｈ）． Process 1
1- [6- (1-Methyl-1H-pyrazol-4-yl) imidazo [1,2-b] pyridazin-3-yl] ethanone 1- (6-Chloroimidazo [1,2-b] pyridazine The title compound was obtained in the same manner as in Step 4 of Example 1 using -3-yl) ethanone and 1-methyl-pyrazole-4-boronic acid pinacol ester. (636mg, 86%)
MS (ESI) m / z: 242 [M + H] ⁺ .
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ: 8.38 (s, 1H), 8.01 to 8.05 (m, 3H), 7.45 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 4.02 (S, 3H), 2.81 (s, 3H).

工程２
１−［６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾ−ル−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］−１−［４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）フェニル］エタノ−ル
工程１で得られた１−［６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾ−ル−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］エタノンと４−（２−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラノキシ）フェニルマグネシウムブロミドを用いて、実施例５０の工程１と同様の手法により表題化合物（３４７ｍｇ，１００％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４２０［Ｍ＋Ｈ］^＋． Process 2
1- [6- (1-Methyl-1H-pyrazol-4-yl) imidazo [1,2-b] pyridazin-3-yl] -1- [4- (tetrahydro-2H-pyran-2-yloxy) ) Phenyl] ethanol 1- [6- (1-Methyl-1H-pyrazol-4-yl) imidazo [1,2-b] pyridazin-3-yl] ethanone obtained in Step 1 and 4- The title compound (347 mg, 100%) was obtained in the same manner as in Step 1 of Example 50 using (2-tetrahydro-2H-pyranoxy) phenyl magnesium bromide.
MS (ESI) m / z: 420 [M + H] ⁺ .

工程３
４−｛１−［６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾ−ル−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］ビニル｝フェノール
１−［６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾ−ル−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］−１−［４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）フェニル］エタノ−ルを用いて、実施例５１と同様の手法により表題化合物（６５ｍｇ，２９％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３１８［Ｍ＋Ｈ］^＋．
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：７．９８（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝０．５Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｓ，１Ｈ），７．６１（ｓ，１Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），６．４２（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），５．６３（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），３．９８（ｓ，３Ｈ）． Process 3
4- {1- [6- (1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) imidazo [1,2-b] pyridazin-3-yl] vinyl} phenol 1- [6- (1-methyl- With 1H-pyrazol-4-yl) imidazo [1,2-b] pyridazin-3-yl] -1- [4- (tetrahydro-2H-pyran-2-yloxy) phenyl] ethanol, The title compound (65 mg, 29%) was obtained in the same manner as in Example 51.
MS (ESI) m / z: 318 [M + H] ⁺ .
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ: 7.98 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 0.5 Hz, 1H), 7.84 (s, 1H), 7 .61 (s, 1H), 7.30 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.28 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.42 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 5.63 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 3.98 (s, 3H).

工程４
４−｛１−［６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾ−ル−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］エチル｝フェノール
４−｛１−［６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾ−ル−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］ビニル｝フェノールを用いて実施例５２と同様の手法により表題化合物を得た。（１３ｍｇ，６７％）
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３２０［Ｍ＋Ｈ］^＋．
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：７．９２−７．９４（ｍ，１Ｈ），７．８０−７．８７（ｍ，１Ｈ），７．３８−７．４９（ｍ，２Ｈ），７．１３−７．２２（ｍ，３Ｈ），６．６９−６．７６（ｍ，２Ｈ），４．５９−４．６０（ｍ，１Ｈ），３．９８−３．９９（ｍ，３Ｈ），１．６８−１．７４（ｍ，３Ｈ）． Process 4
4- {1- [6- (1-Methyl-1H-pyrazol-4-yl) imidazo [1,2-b] pyridazin-3-yl] ethyl} phenol 4- {1- [6- (1 The title compound was obtained in the same manner as in Example 52 using -methyl-1H-pyrazol-4-yl) imidazo [1,2-b] pyridazin-3-yl] vinyl} phenol. (13 mg, 67%)
MS (ESI) m / z: 320 [M + H] ⁺ .
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ: 7.92-7.94 (m, 1H), 7.80-7.87 (m, 1H), 7.38-7.49 (m, 2H), 7 .13-7.22 (m, 3H), 6.69-6.76 (m, 2H), 4.59-4.60 (m, 1H), 3.98-3.99 (m, 3H) 1.68-1.74 (m, 3H).

（実施例５４）
６−［６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾ−ル−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イルメチル］キノリン (Example 54)
6- [6- (1-Methyl-1H-pyrazol-4-yl) imidazo [1,2-b] pyridazin-3-ylmethyl] quinoline

方法１７：

Method 17:

工程１
６−アセチルキノリン
６−キノリンカルボン酸メチルエステル（１０ｇ，５３．４ｍｍｏｌ）をベンゼン（３０ｍｌ）に溶解し、ナトリウムエトキシド（５．４５ｇ，８０．１ｍｍｏｌ）と酢酸エチル（６．３ｍｌ）を加え、２４時間加熱還流した。反応液に水を加え、６Ｍ水酸化カリウム水溶液で塩基性化し、ジエチルエ−テルで洗浄した。水層を２５％硫酸で酸性化しジエチルエ−テルで抽出した。有機層を乾燥後減圧濃縮して得られた残渣に２５％硫酸を加えて１００℃にて１．５時間過熱攪拌した。反応液を６Ｍ水酸化カリウム水溶液で塩基性化し、ジエチルエ−テルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、乾燥後減圧濃縮して表題化合物を白色固体（３．２ｇ，３５％）として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１７２［Ｍ＋Ｈ］^＋．
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ）δ：９．２９−９．４０（ｍ，２Ｈ），９．０４（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），８．６６（ｄｄ，Ｊ＝８．９，１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．３３（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１７（ｄｄ，Ｊ＝８．３，５．４Ｈｚ，１Ｈ），２．８１（ｓ，３Ｈ）． Process 1
6-acetylquinoline 6-quinolinecarboxylic acid methyl ester (10 g, 53.4 mmol) was dissolved in benzene (30 ml), sodium ethoxide (5.45 g, 80.1 mmol) and ethyl acetate (6.3 ml) were added, The mixture was heated to reflux for 24 hours. Water was added to the reaction solution, basified with 6M aqueous potassium hydroxide solution, and washed with diethyl ether. The aqueous layer was acidified with 25% sulfuric acid and extracted with diethyl ether. The organic layer was dried and then concentrated under reduced pressure, 25% sulfuric acid was added to the resulting residue, and the mixture was stirred with heating at 100 ° C. for 1.5 hours. The reaction was basified with 6M aqueous potassium hydroxide and extracted with diethyl ether. The organic layer was washed with saturated brine, dried and concentrated under reduced pressure to give the title compound as a white solid (3.2 g, 35%).
MS (ESI) m / z: 172 [M + H] ^< +>.
¹ H-NMR (CD ₃ OD) δ: 9.29-9.40 (m, 2H), 9.04 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.66 (dd, J = 8.9) , 1.8 Hz, 1H), 8.33 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.17 (dd, J = 8.3, 5.4 Hz, 1H), 2.81 (s, 3H) .

工程２
ブロモ−１−キノリン−６−イルエタノン
６−アセチルキノリン（０．５ｇ，２．９２ｍｍｏｌ）を酢酸（１０ｍｌ）に溶解し、過臭化臭化ピリジニウム（０．９３ｇ，２．９２ｍｍｏｌ）続いて臭化水素酸酢酸溶液（３３％ｗｔ，３ｍｌ）を加えて、室温にて攪拌した。析出した固体を濾取し、エタノ−ルで洗浄して表題化合物を臭素酸塩（０．８３ｇ，８６％）として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２５０［Ｍ＋Ｈ］^＋．
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：９．２８（ｄｄ，Ｊ＝４．８，１．６Ｈｚ，１Ｈ），９．００（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．９８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ，ｄ，），８．４２（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．２６（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｄｄ，Ｊ＝８．３，４．９Ｈｚ，１Ｈ），５．１１（ｓ，２Ｈ）． Process 2
Bromo-1-quinolin-6-ylethanone 6-acetylquinoline (0.5 g, 2.92 mmol) is dissolved in acetic acid (10 ml) and pyridinium perbromide bromide (0.93 g, 2.92 mmol) followed by bromide. Hydroxyacetic acid solution (33% wt, 3 ml) was added and stirred at room temperature. The precipitated solid was collected by filtration and washed with ethanol to give the title compound as bromate (0.83 g, 86%).
MS (ESI) m / z: 250 [M + H] ⁺ .
¹ H-NMR (DMSO-d ₆ ) δ: 9.28 (dd, J = 4.8, 1.6 Hz, 1H), 9.00 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.98 ( d, J = 8.1 Hz, 1H, d,), 8.42 (dd, J = 8.8, 2.0 Hz, 1H), 8.26 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7. 96 (dd, J = 8.3, 4.9 Hz, 1H), 5.11 (s, 2H).

工程３
（６−クロロイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）キノリン−６−イルメタノン
ブロモ−１−キノリン−６−イルエタノン臭素酸塩（１００ｍｇ，０．３０ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（２ｍｌ）に懸濁させ、飽和重曹水（１ｍｌ）を加えて１分間攪拌した。反応液を乾燥後減圧濃縮して得られた残渣とＮ’−（６−クロロピリダジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ホルムアミジン（５５ｍｇ，０．３０ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍｌ）に溶解し、１００℃にて１．５時間加熱攪拌した。反応液を冷却後、酢酸エチルにて希釈して、飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄した。有機層を乾燥後減圧濃縮し、得られた残渣をプレパラティブＴＬＣ（メタノ−ル／クロロホルム展開）にて精製して表題化合物を淡黄色固体（４６ｍｇ，５０％）として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３０９［Ｍ＋Ｈ］^＋．
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：７．６８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，４．１Ｈｚ），７．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ），８．２０−８．２０（２Ｈ，ｍ），８．４６（１Ｈ，ｓ），８．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ），８．６１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．７Ｈｚ），８．６４（１Ｈ，ｓ），９．０６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．１，１．７Ｈｚ）． Process 3
(6-Chloroimidazo [1,2-b] pyridazin-3-yl) quinolin-6-ylmethanone Bromo-1-quinolin-6-ylethanone bromate (100 mg, 0.30 mmol) suspended in ethyl acetate (2 ml). The mixture was made turbid, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate (1 ml) was added, and the mixture was stirred for 1 min. The reaction solution was dried and concentrated under reduced pressure, and N '-(6-chloropyridazin-3-yl) -N, N-dimethyl-formamidine (55 mg, 0.30 mmol) was added to N, N-dimethylformamide. (1 ml) and heated and stirred at 100 ° C. for 1.5 hours. The reaction mixture was cooled, diluted with ethyl acetate, and washed with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate and saturated brine. The organic layer was dried and concentrated under reduced pressure, and the resulting residue was purified by preparative TLC (methanol / chloroform development) to obtain the title compound as a pale yellow solid (46 mg, 50%).
MS (ESI) m / z: 309 [M + H] ⁺ .
¹ H-NMR (DMSO-d ₆ ) δ: 7.68 (1H, dd, J = 8.3, 4.1 Hz), 7.74 (1H, d, J = 9.5 Hz), 8.20− 8.20 (2H, m), 8.46 (1H, s), 8.49 (1H, d, J = 9.5 Hz), 8.61 (1H, dd, J = 8.3, 1.7 Hz) ), 8.64 (1H, s), 9.06 (1H, dd, J = 4.1, 1.7 Hz).

工程４
（６−クロロイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）キノリン−６−イルメタノ−ル
（６−クロロイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）キノリン−６−イルメタノンを用いて、実施例４４の工程２と同様の手法により表題化合物（９８ｍｇ，６５％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３１１［Ｍ＋Ｈ］^＋．
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：８．８８（ｄｄ，Ｊ＝４．２，１．７Ｈｚ，１Ｈ），８．３８（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），８．２３（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），８．００（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｄｄ，Ｊ＝８．３，４．２Ｈｚ，１Ｈ），６．６１（ｂｒｓ，１Ｈ），６．４２（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），３．３６−３．４５（ｍ，１Ｈ）． Process 4
(6-Chloroimidazo [1,2-b] pyridazin-3-yl) quinolin-6-ylmethanol (6-Chloroimidazo [1,2-b] pyridazin-3-yl) quinolin-6-ylmethanone was used. Then, the title compound (98 mg, 65%) was obtained in the same manner as in Step 2 of Example 44.
MS (ESI) m / z: 311 [M + H] ⁺ .
¹ H-NMR (DMSO-d ₆ ) δ: 8.88 (dd, J = 4.2, 1.7 Hz, 1H), 8.38 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.23 ( d, J = 9.5 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.84 (dd, J = 8 .8, 2.0 Hz, 1H), 7.53 (dd, J = 8.3, 4.2 Hz, 1H), 6.61 (brs, 1H), 6.42 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 3.36-3.45 (m, 1H).

工程５
６−（６−クロロイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イルメチル）キノリン
（６−クロロイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）キノリン−６−イルメタノ−ル（１７０ｍｇ，０．５５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１．５ｍｌ）とアセトン（１．５ｍｌ）に溶解し、ヨウ化ナトリウム（０．６６ｇ，４．４ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下ジクロロジメチルシラン（０．６７ｍｌ，５．５ｍｍｏｌ）を滴下して、室温にて２４時間攪拌した。反応液を酢酸エチルにて希釈し、チオ硫酸ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄した。水層を減圧濃縮、得られた固体を水で洗浄後、メタノ−ル中でスラリ−して濾取し、粗表題化合物（１００ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２９５［Ｍ＋Ｈ］^＋． Process 5
6- (6-Chloroimidazo [1,2-b] pyridazin-3-ylmethyl) quinoline (6-Chloroimidazo [1,2-b] pyridazin-3-yl) quinolin-6-ylmethanol (170 mg, 0 .55 mmol) was dissolved in dichloromethane (1.5 ml) and acetone (1.5 ml), sodium iodide (0.66 g, 4.4 mmol) was added, and dichlorodimethylsilane (0.67 ml, 5.5 mmol) was added under a nitrogen atmosphere. ) Was added dropwise and stirred at room temperature for 24 hours. The reaction mixture was diluted with ethyl acetate and washed with aqueous sodium thiosulfate solution and saturated brine. The aqueous layer was concentrated under reduced pressure, and the resulting solid was washed with water, then slurried in methanol and collected by filtration to obtain the crude title compound (100 mg).
MS (ESI) m / z: 295 [M + H] ⁺ .

工程６
６−［６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾ−ル−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イルメチル］キノリン
６−（６−クロロイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イルメチル）キノリンと１−メチル−ピラゾール−４−ボロン酸ピナコールエステルを用いて、実施例１３と同様の手法により表題化合物（１８ｍｇ，１６％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３４１［Ｍ＋Ｈ］^＋．
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ）δ：８．６８−８．８１（ｍ，１Ｈ），８．２６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），８．１８（ｓ，１Ｈ），８．０１（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８４−７．９１（ｍ，２Ｈ），７．７８（ｄｄ，Ｊ＝８．６，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５０−７．５９（ｍ，１Ｈ），７．３７−７．４９（ｍ，２Ｈ），４．５４（ｓ，２Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ）． Step 6
6- [6- (1-Methyl-1H-pyrazol-4-yl) imidazo [1,2-b] pyridazin-3-ylmethyl] quinoline 6- (6-Chloroimidazo [1,2-b] pyridazine The title compound (18 mg, 16%) was obtained in the same manner as in Example 13 using -3-ylmethyl) quinoline and 1-methyl-pyrazole-4-boronic acid pinacol ester.
MS (ESI) m / z: 341 [M + H] ⁺ .
¹ H-NMR (CD ₃ OD) δ: 8.68-8.81 (m, 1H), 8.26 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.18 (s, 1H), 8. 01 (s, 1H), 7.95 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.84-7.91 (m, 2H), 7.78 (dd, J = 8.6, 1.5 Hz) , 1H), 7.50-7.59 (m, 1H), 7.37-7.49 (m, 2H), 4.54 (s, 2H), 3.94 (s, 3H).

（実施例５５）
６−｛１−［６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾ−ル−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］エチル｝キノリン (Example 55)
6- {1- [6- (1-Methyl-1H-pyrazol-4-yl) imidazo [1,2-b] pyridazin-3-yl] ethyl} quinoline

（実施例５６）
６−｛１−［６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾ−ル−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］エチル｝−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン (Example 56)
6- {1- [6- (1-Methyl-1H-pyrazol-4-yl) imidazo [1,2-b] pyridazin-3-yl] ethyl} -1,2,3,4-tetrahydroquinoline

方法１８：

Method 18:

工程１
１−（６−クロロイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）−１−キノリン−６−イルエタノ−ル
６−（６−クロロイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イルメチル）キノリン（２８８ｍｇ，０．９３ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（６ｍｌ）に溶解し、氷冷窒素雰囲気下メチルマグネシウムブロミド（１Ｍテトラヒドロフラン溶液，１．９２ｍｌ，１．８７ｍｍｏｌ）を加え、２時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を乾燥後減圧濃縮し、得られた残渣をプレパラティブＴＬＣ（メタノ−ル／クロロホルム展開）にて精製して表題化合物を淡黄色オイル（２００ｍｇ，６６％）として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３２５［Ｍ＋Ｈ］^＋． Process 1
1- (6-Chloroimidazo [1,2-b] pyridazin-3-yl) -1-quinolin-6-ylethanol 6- (6-Chloroimidazo [1,2-b] pyridazin-3-ylmethyl) Quinoline (288 mg, 0.93 mmol) was dissolved in tetrahydrofuran (6 ml), methylmagnesium bromide (1M tetrahydrofuran solution, 1.92 ml, 1.87 mmol) was added under an ice-cooled nitrogen atmosphere, and the mixture was stirred for 2 hours. A saturated aqueous ammonium chloride solution was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was dried and concentrated under reduced pressure, and the resulting residue was purified by preparative TLC (methanol / chloroform development) to give the title compound as a pale yellow oil (200 mg, 66%).
MS (ESI) m / z: 325 [M + H] ⁺ .

工程２
６−［６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾ−ル−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］−１−キノリン−６−イルエタノ−ル
１−（６−クロロイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）−１−キノリン−６−イルエタノ−ルと１−メチルピラゾール−４−ボロン酸ピナコールエステルを用いて、実施例１の工程４と同様の手法により表題化合物（１９４ｍｇ，６５％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３７１［Ｍ＋Ｈ］^＋．
工程３
６−｛１−［６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾ−ル−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］ビニル｝キノリン
６−［６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾ−ル−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］−１−キノリン−６−イルエタノ−ルを用いて実施例５１と同様の手法により表題化合物（４９ｍｇ，７１％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３５３［Ｍ＋Ｈ］^＋．
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：８．９４（ｄｄ，Ｊ＝４．２，１．７Ｈｚ，１Ｈ），８．１２−８．１７（ｍ，２Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝０．５Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６５−７．６５（ｍ，２Ｈ），７．４３（ｄｄ，Ｊ＝８．３，４．４Ｈｚ，１Ｈ），６．５６（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），５．８１（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ）． Process 2
6- [6- (1-Methyl-1H-pyrazol-4-yl) imidazo [1,2-b] pyridazin-3-yl] -1-quinolin-6-ylethanol 1- (6-chloro Procedure similar to step 4 of Example 1 using imidazo [1,2-b] pyridazin-3-yl) -1-quinolin-6-ylethanol and 1-methylpyrazole-4-boronic acid pinacol ester Gave the title compound (194 mg, 65%).
MS (ESI) m / z: 371 [M + H] ⁺ .
Process 3
6- {1- [6- (1-Methyl-1H-pyrazol-4-yl) imidazo [1,2-b] pyridazin-3-yl] vinyl} quinoline 6- [6- (1-methyl- 1H-pyrazol-4-yl) imidazo [1,2-b] pyridazin-3-yl] -1-quinolin-6-ylethanol was prepared in the same manner as in Example 51 by using the title compound (49 mg, 71%).
MS (ESI) m / z: 353 [M + H] ^< +>.
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ: 8.94 (dd, J = 4.2, 1.7 Hz, 1H), 8.12-8.17 (m, 2H), 7.99 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 0.5 Hz, 1H), 7.81 (dd, J = 8.5, 2) 0.0 Hz, 1H), 7.65-7.65 (m, 2H), 7.43 (dd, J = 8.3, 4.4 Hz, 1H), 6.56 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 5.81 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 3.91 (s, 3H).

工程４
６−｛１−［６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾ−ル−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］エチル｝キノリン（実施例５５）
６−｛１−［６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾ−ル−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］エチル｝−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン（実施例５６）
６−｛１−［６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾ−ル−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］ビニル｝キノリンを用いて実施例５２と同様の手法により処理して、６−｛１−［６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾ−ル−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］エチル｝キノリン（３ｍｇ，１０％）および６−｛１−［６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾ−ル−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］エチル｝−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン（０．６ｍｇ，２％）のそれぞれを白色アモルファスとして得た。
６−｛１−［６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾ−ル−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］エチル｝キノリン（実施例５５）
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３５５［Ｍ＋Ｈ］^＋．
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：８．８５−８．８６（ｍ，１Ｈ），８．０９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｓ，１Ｈ），７．７４（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｓ，２Ｈ），７．６８（ｓ，１Ｈ），７．３７（ｄｄ，Ｊ＝８．４，４．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），４．８６（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），１．９０（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）．
６−｛１−［６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾ−ル−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］エチル｝−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン（実施例５６）
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３５９［Ｍ＋Ｈ］^＋．
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：７．９４−７．９７（ｍ，１Ｈ），７．８５−７．８７（ｍ，２Ｈ），７．５５（ｓ，１Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９６−６．９９（ｍ，２Ｈ），６．４２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），４．５２（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），３．９９（ｓ，３Ｈ），３．２５−３．２７（ｍ，２Ｈ），２．７２−２．７３（ｍ，２Ｈ）１．７４（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ），１．８８−１．９４（ｍ，２Ｈ）． Process 4
6- {1- [6- (1-Methyl-1H-pyrazol-4-yl) imidazo [1,2-b] pyridazin-3-yl] ethyl} quinoline (Example 55)
6- {1- [6- (1-Methyl-1H-pyrazol-4-yl) imidazo [1,2-b] pyridazin-3-yl] ethyl} -1,2,3,4-tetrahydroquinoline (Example 56)
Procedure similar to that of Example 52 using 6- {1- [6- (1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) imidazo [1,2-b] pyridazin-3-yl] vinyl} quinoline 6- {1- [6- (1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) imidazo [1,2-b] pyridazin-3-yl] ethyl} quinoline (3 mg, 10% ) And 6- {1- [6- (1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) imidazo [1,2-b] pyridazin-3-yl] ethyl} -1,2,3,4 Each of tetrahydroquinoline (0.6 mg, 2%) was obtained as a white amorphous.
6- {1- [6- (1-Methyl-1H-pyrazol-4-yl) imidazo [1,2-b] pyridazin-3-yl] ethyl} quinoline (Example 55)
MS (ESI) m / z: 355 [M + H] ⁺ .
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ: 8.85-8.86 (m, 1H), 8.09 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.74 (dd, J = 8.8, 2.0 Hz, 1H), 7.71 ( s, 2H), 7.68 (s, 1H), 7.37 (dd, J = 8.4, 4.5 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 4. 86 (q, J = 7.2 Hz, 1H), 3.94 (s, 3H), 1.90 (d, J = 7.3 Hz, 3H).
6- {1- [6- (1-Methyl-1H-pyrazol-4-yl) imidazo [1,2-b] pyridazin-3-yl] ethyl} -1,2,3,4-tetrahydroquinoline (Example 56)
MS (ESI) m / z: 359 [M + H] ⁺ .
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ: 7.94-7.97 (m, 1H), 7.85-7.87 (m, 2H), 7.55 (s, 1H), 7.14 (d , J = 9.5 Hz, 1H), 6.96-6.99 (m, 2H), 6.42 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.52 (q, J = 7.3 Hz, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.25-3.27 (m, 2H), 2.72-2.73 (m, 2H) 1.74 (d, J = 7.3 Hz, 3H) ), 1.88-1.94 (m, 2H).

（製剤例１）ハ−ドカプセル剤
標準二分式ハ−ドゼラチンカプセルの各々に、１００ｍｇの粉末状の実施例化合物５４、１５０ｍｇのラクト−ス、５０ｍｇのセルロ−ス及び６ｍｇのステアリン酸マグネシウムを充填することにより、単位カプセルを製造し、洗浄後、乾燥する。
（製剤例２）ソフトカプセル剤
消化性油状物、例えば、大豆油、綿実油又はオリ−ブ油中に入れた、実施例化合物５４の混合物を調製し、正置換ポンプでゼラチン中に注入して、１００ｍｇの活性成分を含有するソフトカプセルを得、洗浄後、乾燥する。
（製剤例３）錠剤
常法に従って、１００ｍｇの実施例化合物５４、０．２ｍｇのコロイド性二酸化珪素、５ｍｇのステアリン酸マグネシウム、２７５ｍｇの微結晶性セルロ−ス、１１ｍｇのデンプン及び９８．８ｍｇのラクト−スを用いて製造する。尚、所望により、剤皮を塗布する。 Formulation Example 1 Hard Caps Each standard bipartite hard gelatin capsule contains 100 mg of Example Compound 54 in powder form, 150 mg of lactose, 50 mg of cellulose and 6 mg of magnesium stearate. By filling, unit capsules are manufactured, washed and dried.
Formulation Example 2 Soft Capsule A mixture of Example Compound 54 in a digestible oil such as soybean oil, cottonseed oil or olive oil is prepared and injected into gelatin with a positive displacement pump to give 100 mg Soft capsules containing the active ingredients are washed, dried.
Formulation Example 3 Tablets 100 mg of Example Compound 54, 0.2 mg of colloidal silicon dioxide, 5 mg of magnesium stearate, 275 mg of microcrystalline cellulose, 11 mg of starch and 98.8 mg of lacto according to conventional methods. -Manufacture with soot. If desired, a coating is applied.

（試験例１）ｃＭＥＴ ｋｉｎａｓｅ阻害試験
被検化合物存在下又は非存在下、ＭＥＴ基質ペプチド（株式会社ペプチド研究所にて合成；ＫＫＫＳＰＧＥＹＶＮＩＥＦＧ（ＭＷ＝１５９５．８））に対するｃＭＥＴ（Ｕｐｓｔａｔｅ社より購入；Ｃａｔ＃１４−５２６）のチロシンキナーゼ活性を測定することにより、被検化合物のｃＭＥＴ ｋｉｎａｓｅ阻害活性を評価した。 (Test Example 1) cMET Kinase Inhibition Test cMET (purchased from Upstate) against MET substrate peptide (synthesized at Peptide Institute, Inc .; KKKSPGEYVNIEFG (MW = 1595.8)) in the presence or absence of a test compound; Cat The cMET kinase inhibitory activity of the test compound was evaluated by measuring the tyrosine kinase activity of # 14-526).

被検化合物は１０ｍＭのＤＭＳＯ溶液として調製し、ＤＭＳＯにて系列希釈した。９６ ｗｅｌｌ ポリプロピレン製反応プレート（Ｃｏｓｔａｒ，Ｃａｔ＃３３７１）を用い、被検化合物とｃＭＥＴ（０．４μｇ／ｍＬ，８ｎＭ）、ＭＥＴ基質ペプチド（５０μＭ）を１５μＬの反応ｂｕｆｆｅｒ（８ｍＭ ＭＯＰＳ ｐＨ７．０，０．２ｍＭ ＥＤＴＡ）中で混合した後、１．５μＣｉ［g−^３３Ｐ］ＡＴＰ（ＧＥヘルスケア，Ｃａｔ＃ＡＨ９９６８）、２５μＭ非放射性ＡＴＰ（Ｓｉｇｍａ）、３７．５ｍＭ ＭｇＣｌ_２を含む反応ｂｕｆｆｅｒを１０μＬ添加し、反応を開始した。室温で４０分反応させた後、３％リン酸を５μＬ添加し、反応を停止した。反応液１５μＬをＰ８１ ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ ｐｈｏｓｐｈａｔｅ ｐａｐｅｒ ＵＮＩＦＩＬＴＥＲ ３５０（Ｗｈａｔｍａｎ，Ｃａｔ＃７７００−４３１２）へ移し、未反応の試薬、酵素等を０．７５％リン酸３００μＬを用いて５分間、４回洗浄した後、フィルタープレートを乾燥させた。マイクロシンチ２０（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ社，Ｃａｔ＃６０１３６２１）５０μＬを添加し、フィルター上に捕捉された放射活性を、ＴｏｐＣｏｕｎｔ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ社）を用いて測定した。被検化合物の阻害活性は次の式によるＴ／Ｃ値で表した。
Ｔ／Ｃ＝（ｓａｍｐｌｅ ｃｏｕｎｔ−ｋｉｎａｓｅ（−）ｃｏｕｎｔ）／（ｋｉｎａｓｅ（＋）ｃｏｕｎｔ（ｔｏｔａｌ ｋｉｎａｓｅ ａｃｔｉｖｉｔｙ）−ｋｉｎａｓｅ（−）ｃｏｕｎｔ）
ＩＣ_５０値は、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ ｖｅｒ４（ＧｒａｐｈＰａｄ社）を用いて、ｃＭＥＴのキナーゼ活性を５０％阻害する被検化合物の濃度として算出した。 The test compound was prepared as a 10 mM DMSO solution and serially diluted with DMSO. Using a 96-well polypropylene reaction plate (Costar, Cat # 3371), a test buffer, cMET (0.4 μg / mL, 8 nM), and MET substrate peptide (50 μM) in a 15 μL reaction buffer (8 mM MOPS pH 7.0, 0) 10 μL of reaction buffer containing 1.5 μCi [g- ³³ P] ATP (GE Healthcare, Cat # AH9968), 25 μM non-radioactive ATP (Sigma), 37.5 mM MgCl ₂ The reaction was started. After 40 minutes of reaction at room temperature, 5 μL of 3% phosphoric acid was added to stop the reaction. 15 μL of the reaction solution was transferred to P81 cellulose phosphate paper UNIFILTER 350 (Whatman, Cat # 7700-4312), and unreacted reagents and enzymes were washed 4 times for 5 minutes with 300 μL of 0.75% phosphoric acid, and then filtered. Plates were dried. 50 μL of Microcinci 20 (PerkinElmer, Cat # 6016361) was added, and the radioactivity captured on the filter was measured using TopCount (PerkinElmer). The inhibitory activity of the test compound was expressed as a T / C value according to the following formula.
T / C = (sample count-kinase (−) count) / (kinase (+) count (total kinase activity) −kinase (−) count)
The IC ₅₀ value was calculated as the concentration of a test compound that inhibits cMET kinase activity by 50% using GraphPad Prism ver4 (GraphPad).

上記ＩＣ_５０値が０．０５μＭ未満の実施例化合物番号は、３、４、５、６、７、８、９、１０、１３、１４、１６、１８、１９、２０、２１、２３、２４、２５、２６、２８、２９、３３、３４、３５、３６、３７、３８、４０、４１、４７、５２、５３、５４、５５であった。 Example compound numbers with IC ₅₀ values less than 0.05 μM are 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 13, 14, 16, 18, 19, 20, 21, 23, 24, 25, 26, 28, 29, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 40, 41, 47, 52, 53, 54, 55.

（試験例２）リン酸化ｃ−ＭＥＴ ＥＬＩＳＡ
被検化合物存在下におけるｃＭＥＴのリン酸化をＥＬＩＳＡにより評価した。９６ ｗｅｌｌ ｐｌａｔｅに、１×１０^４ｃｅｌｌｓ／ｗｅｌｌのＨｓ７４６Ｔ（ヒト胃癌細胞、大日本製薬（ＡＴＣＣ由来））を播種し、一晩培養した。培地は（ＲＰＭＩ＋１０％ＦＢＳ）を使用した。被検化合物を含む検体の希釈系列を調製し、各ｗｅｌｌに添加した後、３７℃で２時間培養した。培養上清を捨てＰＢＳにてｗａｓｈ後、ＲＩＰＡ ｂｕｆｆｅｒ（Ｕｐｓｔａｔｅ）を用いてｃｅｌｌ ｌｙｓａｔｅを作製した。Ｃｅｌｌ ｌｙｓａｔｅを抗ｐｈｏｓｐｈｏ−ｃ−ＭＥＴ抗体（Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｈｕｍａｎ Ｐｈｏｓｐｈｏ−ＨＧＦ Ｒ／ｃ−Ｍｅｔ ＥＬＩＳＡ ｋｉｔ）をコートした９６ ｗｅｌｌ ｐｌａｔｅへ移し、室温で２時間インキュベートした。０．０５％ Ｔｗｅｅｎ ２０含有ＰＢＳで５回ｗａｓｈ後、抗ｐｈｏｓｏｐｈｏ−ｔｙｒｏｓｉｎｅ−ＨＲＰ抗体（Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ， Ｈｕｍａｎ Ｐｈｏｓｐｈｏ−ＨＧＦ Ｒ／ｃ−Ｍｅｔ ＥＬＩＳＡ ｋｉｔ）を加え、室温で２時間インキュベートした。０．０５％ Ｔｗｅｅｎ ２０含有ＰＢＳで５回ｗａｓｈ後、発色試薬（ＰＩＥＲＣＥ，ＳｕｐｅｒＳｉｇｎａｌ ＥＬＩＳＡ Ｐｉｃｏ Ｃｈｅｍｉｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｔ Ｓｕｂｓｔｒａｔｅ）を添加し、プレートリーダー（Ｗａｌｌａｃ， ＡＲＶＯ ＳＸ １４２０ Ｍｕｌｔｉｌａｂｅｌ Ｃｏｕｎｔｅｒ）にて測定した。被検化合物非添加群のリン酸化ｃ−ＭＥＴ量が１／２となる薬剤濃度をＩＣ_５０として算出した。 (Test Example 2) Phosphorylated c-MET ELISA
The phosphorylation of cMET in the presence of the test compound was evaluated by ELISA. 96 well plate was inoculated with 1 × 10 ⁴ cells / well of Hs746T (human gastric cancer cells, Dainippon Pharmaceutical (ATCC-derived)) and cultured overnight. The medium used was (RPMI + 10% FBS). A dilution series of a specimen containing a test compound was prepared, added to each well, and then cultured at 37 ° C. for 2 hours. After discarding the culture supernatant and washing with PBS, cell lysate was prepared using RIPA buffer (Upstate). Cell lysate was transferred to a 96-well plate coated with anti-phospho-c-MET antibody (R & D Systems, Human Phospho-HGF R / c-Met ELISA kit) and incubated at room temperature for 2 hours. After washing 5 times with PBS containing 0.05% Tween 20, anti-phospho-tyrosine-HRP antibody (R & D Systems, Human Phospho-HGF R / c-Met ELISA kit) was added and incubated at room temperature for 2 hours. After 5 washes with PBS containing 0.05% Tween 20, a coloring reagent (PIERCE, SuperSignal ELISA Pico Chemiluminescent Substrate) was added, and measurement was performed with a plate reader (Wallac, ARVO SX 1420 Multilabel Counter). Phosphorylated c-MET amount of test compound non-addition group was calculated drug concentration which is half as _{IC 50.}

上記ＩＣ_５０値が５μＭ未満の実施例化合物番号は、１、３、４、５、６、８、９、１０、１３、１４、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２４、２８、３３、３４、３５、３６、３８、４１、５２、５３、５４、５５であった。 Example compound numbers with IC ₅₀ values less than 5 μM are 1, 3, 4, 5, 6, 8, 9, 10, 13, 14, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 24, 28, 33, 34, 35, 36, 38, 41, 52, 53, 54, 55.

（試験例３）細胞増殖抑制効果（ＭＴＴ ａｓｓａｙ）
９６ ｗｅｌｌ ｐｌａｔｅにＨｓ７４６Ｔ（ヒト胃癌細胞、大日本製薬（ＡＴＣＣ由来））を播種し、培地（ＲＰＭＩ＋１０％ＦＢＳ）で一晩培養した。培養後、被検化合物を含む検体の希釈系列を調製し、各ｗｅｌｌに添加した。検体添加後３日目にＭＴＴ ａｓｓａｙ法により細胞増殖を測定した。具体的には、ＭＴＴ溶液を添加して３７℃で４時間培養し、１２００ｒｐｍ、５分間遠心後、培養上清を吸引除去した。ＤＭＳＯを添加し、プレートミキサーで発色を均一にし、ＯＤ ５４０ｎｍ、ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ ６６０ｎｍの条件下、プレートリーダー（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ， ＳｐｅｃｔｒａＭａｘ３８４ＰＬＵＳ）にて吸光度を測定した。薬剤費添加群に対する薬剤添加群の細胞増殖が１／２となる薬剤濃度をＧＩ_５０として算出した。 (Test Example 3) Cell growth inhibitory effect (MTT assay)
96 well plates were seeded with Hs746T (human gastric cancer cells, Dainippon Pharmaceutical (ATCC derived)) and cultured overnight in a medium (RPMI + 10% FBS). After culturing, a dilution series of the specimen containing the test compound was prepared and added to each well. On the third day after the sample addition, cell proliferation was measured by the MTT assay method. Specifically, the MTT solution was added and cultured at 37 ° C. for 4 hours. After centrifugation at 1200 rpm for 5 minutes, the culture supernatant was removed by suction. DMSO was added, color development was made uniform with a plate mixer, and absorbance was measured with a plate reader (Molecular Devices, SpectraMax 384PLUS) under conditions of OD 540 nm and reference 660 nm. The drug concentration cell proliferation drug addition group relative to drug costs added group is 1/2 was calculated as GI _50.

上記ＧＩ_５０が５μＭ未満の実施例化合物番号は、１、３、４、５、６、８、９、１０、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２３、２４、２５、２６、３４、３５、３５、３６、３８、４０、４１、５２、５３、５４、５５、５６であった。 Example compound numbers with GI ₅₀ less than 5 μM are 1, 3, 4, 5, 6, 8, 9, 10, 13, 14, ₁₅ , 16, 17, 18, 19, 20, 21, 23, 24 25, 26, 34, 35, 35, 36, 38, 40, 41, 52, 53, 54, 55, 56.

Claims (13)

一般式（Ｉ）：

［式（Ｉ）中、
環Ａは、シクロヘキシル基、フェニル基、又は５員若しくは６員の単環性複素環基であり、
Ｑ^１及びＱ^２は、単結合、ＮＨ、Ｓ、Ｏ及びＣ_１−Ｃ_４アルキレン基（該Ｃ_１−Ｃ_４アルキレン基はヒドロキシ基、ハロゲン原子、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル基及びＣ_１−Ｃ_４アルコキシ基からなる群より選択される１個の置換基を有していてもよい）からなる群より、それぞれ独立して選択されることを示し、
Ｒ^１はヒドロキシ基、ハロゲン原子、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル基、ハロゲノＣ_１−Ｃ_４アルキル基、Ｃ_１−Ｃ_４アルコキシ基、アミノ基、カルバモイル基、Ｎ−（Ｃ_１−Ｃ_４アルキル）カルバモイル基、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ_１−Ｃ_４アルキル）カルバモイル基、ピペリジニル基からなる群より、同一又は異なって選択される置換基であり、
Ｒ^２及びＲ^３は、水素原子、ヒドロキシ基、ハロゲン原子、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル基及びＣ_１−Ｃ_４アルコキシ基からなる群より、それぞれ独立して選択される基であるか、又はＲ^２とＲ^３は一緒となって＝ＣＨ_２若しくは＝Ｏを形成してもよく、
Ｒ^４はヒドロキシ基、ハロゲン原子、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル基及びＣ_１−Ｃ_４アルコキシ基からなる群より、同一又は異なって選択される置換基であり、
Ｒ^５は、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル基、又はＣ_１−Ｃ_４アルコキシ基であり、
環Ｂは、フェニル基、５員若しくは６員の単環性複素環基、又は６員から１２員の二環性複素環基であり、
ｎ及びｍは、それぞれ独立して０から４のいずれかの整数であることを示す。］
で表される化合物、その薬理上許容される塩、又はそれらの水和物。 Formula (I):

[In the formula (I),
Ring A is a cyclohexyl group, a phenyl group, or a 5-membered or 6-membered monocyclic heterocyclic group,
Q ¹ and Q ² are a single bond, NH, S, O and a C ₁ -C ₄ alkylene group (the C ₁ -C ₄ alkylene group is a hydroxy group, a halogen atom, a C ₁ -C ₄ alkyl group and a C _1- Each independently selected from the group consisting of (which may have one substituent selected from the group consisting of C ₄ alkoxy groups),
R ¹ is a hydroxy group, a halogen atom, a C ₁ -C ₄ alkyl group, a halogeno C ₁ -C ₄ alkyl group, a C ₁ -C ₄ alkoxy group, an amino group, a carbamoyl group, or N- (C ₁ -C ₄ alkyl). A substituent selected from the group consisting of a carbamoyl group, an N, N-di (C ₁ -C ₄ alkyl) carbamoyl group and a piperidinyl group, the same or different;
R ² and R ³ are groups independently selected from the group consisting of a hydrogen atom, a hydroxy group, a halogen atom, a C ₁ -C ₄ alkyl group and a C ₁ -C ₄ alkoxy group, or R ² and R ³ together may form ═CH ₂ or ═O,
R ⁴ is a substituent selected from the group consisting of a hydroxy group, a halogen atom, a C ₁ -C ₄ alkyl group and a C ₁ -C ₄ alkoxy group, the same or different,
R ⁵ is a hydrogen atom, a halogen atom, a C ₁ -C ₄ alkyl group, or a C ₁ -C ₄ alkoxy group,
Ring B is a phenyl group, a 5-membered or 6-membered monocyclic heterocyclic group, or a 6- to 12-membered bicyclic heterocyclic group,
n and m each independently represent an integer of 0 to 4. ]
Or a pharmacologically acceptable salt thereof, or a hydrate thereof. 環Ｂが、フェニル基、ピリジル基、ピラジニル基、ピリミジニル基、ピリダジニル基、イミダゾピリミジニル基、イミダゾチアゾリル基、イミダゾピリダジニル基、ピラゾロピリミジニル基、キノリル基、イソキノリル基、１，２，３，４−テトラヒドトキノリル基、又はキナゾリル基である請求項１に記載の化合物、その薬理上許容される塩、又はそれらの水和物。 Ring B is a phenyl group, pyridyl group, pyrazinyl group, pyrimidinyl group, pyridazinyl group, imidazopyrimidinyl group, imidazothiazolyl group, imidazopyridazinyl group, pyrazolopyrimidinyl group, quinolyl group, isoquinolyl group, 1,2 The compound according to claim 1, a pharmacologically acceptable salt thereof, or a hydrate thereof, which is a 1,3,4-tetrahydroquinolyl group or a quinazolyl group. Ｒ^５が水素原子又はメチル基である請求項１又は２に記載の化合物、その薬理上許容される塩、又はそれらの水和物。 A compound according to claim 1 or 2 R ⁵ is a hydrogen atom or a methyl group, a pharmacologically acceptable salt thereof or a hydrate thereof. Ｑ^２がイミダゾピリダジン環の６位に結合し、かつ、−Ｑ^１−Ｑ^２−が単結合、−ＮＨ−、−Ｓ−、−Ｏ−、−ＣＨ（ＣＨ_３）−Ｏ−、−ＣＨ_２−、−ＣＨ（ＯＨ）−、又は−ＣＨ_２−ＮＨ−である請求項１から３のいずれか一項に記載の化合物、その薬理上許容される塩、又はそれらの水和物。 Q ² is bonded to the 6-position of the imidazopyridazine ring, and -Q ¹ -Q ² -is a single bond, -NH-, -S-, -O-, -CH (CH ₃ ) -O-, -CH _{2 -, - CH (OH)} -, or a compound according to any one of claims 1 3 _-CH 2 -NH- in which, a pharmacologically acceptable salt thereof or a hydrate thereof. 環Ａがシクロヘキシル基、フェニル基、ピリジル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、ピリダジニル基、ピラゾリル基、チエニル基、又はチアゾリル基である請求項１から４のいずれか一項に記載の化合物、その薬理上許容される塩、又はそれらの水和物。 Ring A is a cyclohexyl group, phenyl group, pyridyl group, pyrimidinyl group, pyrazinyl group, pyridazinyl group, pyrazolyl group, thienyl group, or thiazolyl group, The compound according to any one of claims 1 to 4, and its pharmacological properties Acceptable salts or hydrates thereof. Ｒ^１がヒドロキシ基、フッ素原子、塩素原子、メチル基、エチル基、トリフルオロメチル基、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、アミノ基、カルバモイル基、Ｎ−メチルカルバモイル基、Ｎ−エチルカルバモイル基、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル基、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルカルバモイル基、２−ピペリジニル基、３−ピペリジニル基、及び４−ピペリジニル基からなる群より、同一又は異なって選択される置換基であり、かつ、ｎが０から３のいずれかの整数である請求項１から５のいずれか一項に記載の化合物、その薬理上許容される塩、又はそれらの水和物。 R ¹ is hydroxy group, fluorine atom, chlorine atom, methyl group, ethyl group, trifluoromethyl group, methoxy group, ethoxy group, propoxy group, amino group, carbamoyl group, N-methylcarbamoyl group, N-ethylcarbamoyl group, A substituent selected from the group consisting of N, N-dimethylcarbamoyl group, N-methyl-N-ethylcarbamoyl group, 2-piperidinyl group, 3-piperidinyl group, and 4-piperidinyl group, the same or different; And n is an integer in any one of 0 to 3, The compound as described in any one of Claim 1 to 5, its pharmacologically acceptable salt, or those hydrates. Ｒ^２が水素原子、ヒドロキシ基、フッ素原子、又はメチル基であり、かつＲ^３が水素原子又はフッ素原子である請求項１から６のいずれか一項に記載の化合物、その薬理上許容される塩、又はそれらの水和物。 R ² is a hydrogen atom, a hydroxy group, a fluorine atom, or a methyl group, and R ³ is a hydrogen atom or a fluorine atom, and the pharmacologically acceptable compound thereof according to any one of claims 1 to 6. Salts or hydrates thereof. Ｒ^４がヒドロキシ基、塩素原子及びフッ素原子からなる群より、同一又は異なって選択される置換基であり、かつ、ｍが０から２のいずれかの整数である請求項１から７のいずれか一項に記載の化合物、その薬理上許容される塩、又はそれらの水和物。 The R ⁴ is a substituent selected from the group consisting of a hydroxy group, a chlorine atom and a fluorine atom, the same or different, and m is any integer of 0 to 2. The compound according to one item, a pharmacologically acceptable salt thereof, or a hydrate thereof. 請求項１において、下記より選択されるいずれか１つの化合物、その薬理上許容される塩、又はそれらの水和物：
４−｛［６−（３−クロロフェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］メチル｝フェノール、
４−｛［６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾイル−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］メチル｝フェノール、
４−｛［６−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾイル−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］メチル｝フェノール、
４−｛［６−（チオフェン−２−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］メチル｝フェノール、
４−｛［６−（チオフェン−３−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］メチル｝フェノール、
４−（｛６−［（５−クロロピリジン−３−イル）オキシ］イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル｝メチル）フェノール、
４−［６−（３−クロロフェニルアミノ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イルメチル］フェノール、
４−｛１−［６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾ−ル−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］エチル｝フェノール、
６−［６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾ−ル−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イルメチル］キノリン、
６−｛１−［６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾ−ル−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］エチル｝キノリン。 In Claim 1, any one compound selected from the following, its pharmacologically acceptable salt, or those hydrates:
4-{[6- (3-chlorophenyl) imidazo [1,2-b] pyridazin-3-yl] methyl} phenol,
4-{[6- (1-methyl-1H-pyrazoyl-4-yl) imidazo [1,2-b] pyridazin-3-yl] methyl} phenol,
4-{[6- (1-ethyl-1H-pyrazoyl-4-yl) imidazo [1,2-b] pyridazin-3-yl] methyl} phenol,
4-{[6- (thiophen-2-yl) imidazo [1,2-b] pyridazin-3-yl] methyl} phenol,
4-{[6- (thiophen-3-yl) imidazo [1,2-b] pyridazin-3-yl] methyl} phenol,
4-({6-[(5-chloropyridin-3-yl) oxy] imidazo [1,2-b] pyridazin-3-yl} methyl) phenol,
4- [6- (3-chlorophenylamino) imidazo [1,2-b] pyridazin-3-ylmethyl] phenol,
4- {1- [6- (1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) imidazo [1,2-b] pyridazin-3-yl] ethyl} phenol,
6- [6- (1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) imidazo [1,2-b] pyridazin-3-ylmethyl] quinoline,
6- {1- [6- (1-Methyl-1H-pyrazol-4-yl) imidazo [1,2-b] pyridazin-3-yl] ethyl} quinoline. 請求項１から９のいずれか一項に記載された化合物、その薬理上許容される塩、又はそれらの水和物を有効成分として含有する医薬組成物。 The pharmaceutical composition which contains the compound as described in any one of Claim 1 to 9, its pharmacologically acceptable salt, or those hydrates as an active ingredient. 請求項１から９のいずれか一項に記載された化合物、その薬理上許容される塩、又はそれらの水和物を有効成分として含有する抗腫瘍剤。 The antitumor agent which contains the compound as described in any one of Claim 1 to 9, its pharmacologically acceptable salt, or those hydrates as an active ingredient. 腫瘍が悪性黒色腫、大腸癌、卵巣癌、甲状腺癌、胆管癌、神経膠腫、肺癌、肉腫、乳癌及び／又は肝癌である請求項１１に記載の抗腫瘍剤。 The antitumor agent according to claim 11, wherein the tumor is malignant melanoma, colon cancer, ovarian cancer, thyroid cancer, bile duct cancer, glioma, lung cancer, sarcoma, breast cancer and / or liver cancer. 腫瘍がｃ−ＭＥＴ変異型腫瘍である請求項１１又は１２に記載の抗腫瘍剤。

The antitumor agent according to claim 11 or 12, wherein the tumor is a c-MET mutant tumor.