JP2009139331A - Micro fluidic chip constitutional unit, micro fluidic chip, and its manufacturing method - Google Patents
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Description
本発明は、マイクロ流体チップ構成単位、マイクロ流体チップ、およびその製造方法に関する。 The present invention relates to a microfluidic chip constituent unit, a microfluidic chip, and a manufacturing method thereof.
マイクロ流体チップは、少量のサンプルで、高速、短時間に正確にその場で生体分子反応の測定を可能にするために、医療や創薬、食品、バイオ分野、化学合成分野、環境分野などに広く活用されようとしている。臨床診断、動植物や微生物のゲノムやタンパク質の解析、創薬支援、食品の安全性検査、化学物質の合成や分析、環境モニタリングなどにおいて、迅速に、正確な測定分析をし、その結果の利用や、その結果を基にして適切な対策を施すことが可能になる。なおそのようなマイクロ流体チップの例が、特許文献１に記載されている。 Microfluidic chips are used in medical and drug discovery, food, biotechnology, chemical synthesis, and environmental fields to enable accurate measurement of biomolecular reactions in a small amount of sample at high speed and in a short time. It is going to be widely used. In clinical diagnosis, genome and protein analysis of animals and plants and microorganisms, drug discovery support, food safety inspection, chemical synthesis and analysis, environmental monitoring, etc. Based on the result, appropriate measures can be taken. An example of such a microfluidic chip is described in Patent Document 1.
マイクロ流体チップは、μLからnLスケールのサンプルや反応液で生体分子反応を短時間で高感度に分析できることを目指して、微細加工技術を使ってデバイスのサイズをより縮小し、微少量サンプルのハンドリングの精密化が図られている。なお特許文献１記載のマイクロ流体チップを改良し、超高速分析を達成した例が特許文献２に記載されている。
The microfluidic chip uses microfabrication technology to further reduce the size of devices and handle very small samples with the aim of analyzing biomolecular reactions with high sensitivity in a short time using samples and reaction solutions of μL to nL scale. Is being refined.
しかし従来のマイクロ流体チップは、一つの目的・用途に対して一つのマイクロ流体チップが対応するものであり、それぞれに微細加工技術を使用した流路のデザインがなされて製造されてきた。このため、検体数が一定しない場合や、反応や反応項目が多様である場合、その都度新たにマイクロ流体チップを加工、作製しなければならず、容易には対応できないという課題があった。 However, a conventional microfluidic chip corresponds to one microfluidic chip for one purpose and application, and has been manufactured by designing a flow path using a microfabrication technique for each. For this reason, when the number of specimens is not constant, or when reactions and reaction items are diverse, a new microfluidic chip must be processed and manufactured each time, and there is a problem that it cannot be easily handled.
一方、マイクロ流体チップにより生体分子反応を分析するためには、抗原、抗体などのタンパク質やDNA、糖質などの生体分子やリガンドがマイクロ流体チップのマイクロ流路内に固定されていることが必要である。従来のマイクロ流体チップは、生体分子を固定した基板と、微細な溝が刻まれた板から構成され、これらを合わせてマイクロ流路内に生体分子が固定された構造で形成されている。 On the other hand, in order to analyze biomolecular reactions using a microfluidic chip, it is necessary that proteins such as antigens and antibodies, biomolecules such as DNA and carbohydrates, and ligands are fixed in the microchannel of the microfluidic chip. It is. A conventional microfluidic chip is composed of a substrate on which biomolecules are fixed and a plate in which fine grooves are engraved, and these are combined to form a structure in which biomolecules are fixed in a microchannel.
このような構成からなるマイクロ流体チップにおいては、マイクロ流路内に生体分子やリガンドを固定してマイクロ流路をシーリングする技術が、分析を妨げる液漏れ、クロスコンタミネーション、泡などの発生を避けるために必須である。これまで、マイクロ流路のシーリング法としては熱により接着する方法、接着剤を用いる方法、ラバー様の柔らかい材料を用いる方法などが用いられてきた。熱による接着法では生体分子の活性の減弱や失活、接着剤を用いる方法では、接着剤が生体分子の反応を阻害する問題や２段階の製造プロセスの手間の問題、ラバー様の柔らかい材料を用いる方法では非特異的な結合を避けるために表面加工しなければならない問題や大量生産には向かないなどの課題を解決しなければならなかった。これらの技術的諸問題は、マイクロ流体チップの性能にも直接的、間接的に著しく影響して、その精度、感度を落としてしまうという課題にもつながっていた。 In a microfluidic chip having such a configuration, a technique for sealing a microchannel by immobilizing biomolecules and ligands in the microchannel avoids the occurrence of liquid leakage, cross-contamination, bubbles, etc. that hinder analysis. Is essential for. Until now, as a method for sealing a microchannel, a method of bonding by heat, a method of using an adhesive, a method of using a rubber-like soft material, and the like have been used. The thermal adhesion method attenuates or deactivates biomolecules, and the method using adhesives causes problems such as the adhesive hindering the reaction of biomolecules, the trouble of two-stage manufacturing processes, and rubber-like soft materials. The method used had to solve problems such as surface treatment to avoid non-specific binding and problems that were not suitable for mass production. These technical problems have also led to the problem that the accuracy and sensitivity of the microfluidic chip are significantly affected directly and indirectly, thereby reducing the accuracy and sensitivity.
よって目的や用途に対してフレキシブルに対応することが可能であって、精度と感度においても優れている新たなマイクロ流体チップが求められていた。 Therefore, there has been a demand for a new microfluidic chip that can flexibly cope with the purpose and application and is excellent in accuracy and sensitivity.
本発明者らはマイクロ流体チップの新たな構成単位を検討し、２つ以上の開口部を有する容器、及び該容器内に設置された1つ又はそれ以上の生体分子又はリガンドが保持された担体を含むことを特徴とする、マイクロ流体チップ構成単位を得た。そのようなマイクロ流体チップ構成単位をフレキシブルに組み合わせてマイクロ流体チップを構成することにより、上記諸課題を解決することができた。 The present inventors have studied a new structural unit of a microfluidic chip, a container having two or more openings, and a carrier on which one or more biomolecules or ligands installed in the container are held. A microfluidic chip constituent unit was obtained, characterized in that The above problems could be solved by configuring a microfluidic chip by flexibly combining such microfluidic chip constituent units.
本発明のマイクロ流体チップの構成単位を組み合わせたマイクロ流体チップは新規なものであって、これによって高速、短時間で正確に、その場で生体分子反応を測定することを容易にする。更に検体の数や生体分子反応の数と種類によって該構成単位を並列、直列、又は分枝状に組み合わせて、本発明のマイクロ流体チップをフレキシブルに構成することが可能である。 The microfluidic chip in which the constituent units of the microfluidic chip of the present invention are combined is a novel one, thereby facilitating measurement of a biomolecular reaction in situ at high speed and in a short time. Furthermore, the microfluidic chip of the present invention can be configured flexibly by combining the structural units in parallel, in series, or branched depending on the number of specimens and the number and types of biomolecular reactions.
本発明は、新たな構成単位からなるマイクロ流体チップ構成単位である。更に本発明はマイクロ流体チップ構成単位を適宜に組み合わせてなるマイクロ流体チップであり、本発明のマイクロ流体チップはフレキシブルに構成することができる。上記で述べたように本発明のマイクロ流体チップ構成単位は、（１）２つ以上の開口部を有する容器、及び（２）該容器内に設置された1つ又はそれ以上の生体分子又はリガンドが保持された担体、を含むことを特徴とする。 The present invention is a microfluidic chip constituent unit comprising a new constituent unit. Furthermore, the present invention is a microfluidic chip formed by appropriately combining microfluidic chip constituent units, and the microfluidic chip of the present invention can be configured flexibly. As described above, the microfluidic chip constituent unit of the present invention comprises (1) a container having two or more openings, and (2) one or more biomolecules or ligands installed in the container. Is included.
本発明における「２つ以上の開口部からなる容器」は、一つの開口部から他の開口部に流体が流れるものであればその形状はどのようなものでもよいが、直線ないしは曲線の管の形状を有するものであれば好適である。あるいは更にこの容器に担体を設置可能な１つ又はそれ以上の穴を有するものでもよい。穴の形状は円、楕円、方形、角形、星型などで、担体が設置可能なものであれば特に限定されるものではない。該容器の容積は１ｎLから1000μLの範囲であるが、より好ましくは50ｎLから100μLの範囲がよい。なお容器として使用できるものは、その容器としての形状を保つことができるものであれば特に限定されないが、下記の実施例において用いているヘマトクリット管の他に、金属、ガラス、プラスチックなどを挙げることができ、容器の形状を保てるものならば特に限定されるものではない。シクロオレフィン、ポリカーボネート、ＭＳ樹脂、メタクリル樹脂などの透明プラスチックやガラスなど透明なものであれば、実験の便宜のために好適である。 The “container having two or more openings” in the present invention may have any shape as long as fluid flows from one opening to another, but it is a straight or curved tube. Any material having a shape is suitable. Alternatively, the container may have one or more holes in which the carrier can be placed. The shape of the hole is not particularly limited as long as it is a circle, an ellipse, a rectangle, a rectangle, a star, or the like and can be installed with a carrier. The volume of the container is in the range of 1 nL to 1000 μL, more preferably in the range of 50 nL to 100 μL. In addition, what can be used as a container is not particularly limited as long as the shape as the container can be maintained, but in addition to the hematocrit tube used in the following examples, mention may be made of metal, glass, plastic, etc. There is no particular limitation as long as the shape of the container can be maintained. Transparent materials such as cycloolefin, polycarbonate, MS resin, and methacrylic resin and glass are suitable for the convenience of experiments.
また本発明における「担体」とは生体分子又はリガンドを保持しているものであり、棒状又は平板状の形状を有することは好適である。そのような形状を有していると、容器の中に担体を設置することが容易となる。担体の形状は特に限定されるものではなく、容器の開口部より容器内に入るものならば担体の大きさおよび形状はどのようなものでもよい。あるいは更に担体は、容器に該担体を設置するための前記の穴にフィットする形状を有するものであればよい。担体の材質は、生体分子やリガンドをその表面に固定できるものであれば特に限定されるものではないが、金属など導電性材質は好適である。また、担体表面にアルデヒド、エポキシ、スクシニド、マレイミド、チオール、アミノ、カルボキシルなどの官能基で被覆されたものであってもよい。なお担体として使用できるものの具体例として、下記の実施例において用いているステンレス棒（ステンレススチール）の他に、アルミニウム、クロムメッキ、ニッケルメッキなどの金属、ITOなどの金属がコートされたガラスやプラスチックなどを挙げることができる。 The “carrier” in the present invention holds a biomolecule or a ligand, and preferably has a rod-like or flat-plate shape. If it has such a shape, it will become easy to install a support | carrier in a container. The shape of the carrier is not particularly limited, and the carrier may have any size and shape as long as it enters the container through the opening of the container. Alternatively, the carrier only needs to have a shape that fits into the hole for placing the carrier in the container. The material of the carrier is not particularly limited as long as it can immobilize biomolecules and ligands on the surface, but a conductive material such as metal is suitable. Further, the carrier surface may be coated with a functional group such as aldehyde, epoxy, succinide, maleimide, thiol, amino, or carboxyl. As specific examples of what can be used as a carrier, in addition to the stainless steel rod (stainless steel) used in the following examples, a metal such as aluminum, chrome plating, nickel plating, or a metal such as ITO is coated. And so on.
さらに本発明のマイクロ流体チップ構成単位において、その容器に担体を１つ含むことは好適である。担体が複数になると送液や泡などの問題が生じて測定のコントロ−ルが難しくなる。なお該１つの担体に複数の生体分子又はリガンドを担持させることができるので、担体が１つであっても本発明のマイクロ流体チップは高い機能性を有する。 Furthermore, in the microfluidic chip constituent unit of the present invention, it is preferable that the container contains one carrier. When there are a plurality of carriers, problems such as liquid feeding and bubbles occur, and measurement control becomes difficult. In addition, since a plurality of biomolecules or ligands can be supported on the one carrier, the microfluidic chip of the present invention has high functionality even if there is only one carrier.
さらに本発明のマイクロ流体チップ構成単位において、前記生体分子又は前記リガンドの表面構造が多孔性に保持されていることは好適である。このように表面構造を多孔性とすることにより、反応面積が大きくなり高い感度を得ることができる。 Furthermore, in the microfluidic chip constituent unit of the present invention, it is preferable that the surface structure of the biomolecule or the ligand is held porous. By making the surface structure porous in this way, the reaction area becomes large and high sensitivity can be obtained.
さらに本発明のマイクロ流体チップ構成単位において、前記生体分子あるいは前記リガンドがエレクトロスプレーディポジション法で保持されていることは好適である。エレクトロスプレーディポジション法を用いて噴霧することにより、上記で述べたように、生体分子やリガンドを、表面構造を多孔性に固定することができる。 Furthermore, in the microfluidic chip constituent unit of the present invention, it is preferable that the biomolecule or the ligand is held by an electrospray deposition method. By spraying using the electrospray deposition method, the surface structure of biomolecules and ligands can be fixed to be porous as described above.
本願明細書において、「生体分子」とはタンパク質、核酸、糖質、脂質など生体に含まれる分子一般を指す意味である。また本願明細書において「リガンド」とは、それらの生体分子と相互作用を示す物質を指す意味である。本発明におけるマイクロ流体チップは、１つから1000の生体分子またはリガンドが担体に保持されている。生体分子ないしはリガンドを担体に固定し保持する方法は、従来行われているどの方法でも良いが、より好ましくはエレクトロスプレーディポジション法を採用することが好ましい。生体分子の固定化方法としてエレクトロスプレーディポジション法は当業者に良く知られており、例えば国際公開WO98/58745の記載を参考にすることができる。 In the present specification, “biomolecule” means a general molecule contained in a living body such as protein, nucleic acid, carbohydrate, lipid and the like. In the present specification, “ligand” means a substance that interacts with those biomolecules. In the microfluidic chip of the present invention, 1 to 1000 biomolecules or ligands are held on a carrier. The method for immobilizing and holding the biomolecule or ligand on the carrier may be any conventional method, but more preferably the electrospray deposition method is adopted. The electrospray deposition method is well known to those skilled in the art as a method for immobilizing biomolecules, and for example, the description of International Publication WO98 / 58745 can be referred to.
そしてこのようなマイクロ流体チップ構成単位を、その使用用途に応じて、単独ないしは複数を並列にならべ、ないしは複数を直列に結合して、あるいは複数を分枝状に結合して、マイクロ流体チップとして用いることができる。すなわち本発明のマイクロ流体チップは、前記のマイクロ流体チップ構成単位の１つ又は２つ以上を、並列に若しくは直列に若しくは分枝状に並べた又は連結した構成よりなることを特徴とする。目的に応じてこのように自由に構成することができる点は、本発明の最も顕著な利点の一つである。 Such microfluidic chip constitutional units can be used as a microfluidic chip by singly or plurally connecting them in parallel, or connecting them in series, or connecting them in a branched manner, depending on the intended use. Can be used. That is, the microfluidic chip according to the present invention is characterized in that one or two or more of the above-described microfluidic chip constituent units are arranged in parallel or in series or in a branched manner. One of the most remarkable advantages of the present invention is that it can be freely configured according to the purpose.
例えば本発明の１態様として、図１に示すように、本発明のマイクロ流体チップ構成単位１を１０個並列に並べて、マイクロ流体チップ２を構成することができる。なおマイクロ流体チップ構成単位１は、容器３に生体分子又はリガンドを固定した担体４を挿入してなる。なお下記の実施例においては容器にはヘマトクリット管を、担体にはステンレス棒を使用している。そして支持体５および６により、１０個のマイクロ流体チップ構成単位１の並列の構造が支持されている。なお容器３は、溶液を注入および排出するための開口部７および８を有する。
For example, as one embodiment of the present invention, as shown in FIG. 1, ten microfluidic chip structural units 1 of the present invention can be arranged in parallel to form a
本発明の他の態様として、図２に示すように、接合部９を介してマイクロ流体チップ構成単位１の３本を直列に連結し、本発明のマイクロ流体チップ２を構成することができる。更に本発明の他の態様として、図３に示すように、接合部９を介してマイクロ流体チップ構成単位１の６本を分岐状に連結し、本発明のマイクロ流体チップ２を構成することができる。
As another aspect of the present invention, as shown in FIG. 2, three microfluidic chip structural units 1 can be connected in series via a joint 9 to constitute the
また本発明は、上記のマイクロ流体チップ構成単位の製造方法も提供するものであり、該方法は、生体分子又はリガンドを担体に保持させる過程、生体分子又はリガンドが保持された該担体を容器内に設置してマイクロ流体チップ構成単位を作製する過程、及び該マイクロ流体チップ構成単位の１つ又は２つ以上を、並列に若しくは直列に若しくは分枝状に並べる又は連結する過程を有することを特徴とする。なお本発明において、前記生体分子あるいは前記リガンドがエレクトロスプレーディポジション法で保持されていることは好適である。 The present invention also provides a method for producing the above-described microfluidic chip constituent unit, the method comprising a step of holding a biomolecule or a ligand on a carrier, and the carrier holding the biomolecule or the ligand in a container. And a step of preparing one or two or more of the microfluidic chip constituent units in parallel or in series or in a branched manner or connecting them. And In the present invention, it is preferable that the biomolecule or the ligand is retained by an electrospray deposition method.
本発明のマイクロ流体チップを用いて生体反応を分析するには、該マイクロ流体チップの一つの開口部に検体、反応液、洗浄液などを注入し、容器内に移動して他の開口部より排出させる。送液の方法としては、例えば特開2007-101221に記載されたように、ポンプを用いて加圧ないしは吸引による方法を用いることができるが、その方法はこれに限定されるものではない。 In order to analyze a biological reaction using the microfluidic chip of the present invention, a specimen, a reaction liquid, a washing liquid, etc. are injected into one opening of the microfluidic chip, moved into the container, and discharged from the other opening. Let As a liquid feeding method, for example, as described in JP-A-2007-101221, a method using pressurization or suction using a pump can be used, but the method is not limited to this.
生体分子反応の検出は、直接ないしは酵素標識抗体による免疫反応による検出や、酵素反応の例のように一段階から複数段階の反応を経て、吸光法、蛍光法、発光法、蛍光偏光法、時間分解蛍光法、電気化学的測定法などの方法でなされる。かくして、一段階から複数段階の反応、反応液の洗浄を順次、連続的に進行させ、反応を検出する。 Detection of biomolecular reactions can be performed directly or through immunoreaction with enzyme-labeled antibodies, or through one-step to multiple-step reactions as in the case of enzyme reactions, followed by absorption method, fluorescence method, luminescence method, fluorescence polarization method, time This is done by a method such as a decomposition fluorescence method or an electrochemical measurement method. Thus, the reaction is detected by sequentially and continuously proceeding from one stage to a plurality of stages of reaction and washing of the reaction solution.
下記の実施例や図面を用いて本発明を更に詳しく説明するが、その記載は本発明の範囲を何ら限定するものではない。 The present invention will be described in more detail with reference to the following examples and drawings. However, the description does not limit the scope of the present invention.
（実施例１）
ステンレス棒(直径0.5mm、長さ4cm)上に幅1.5mm巾でエレクトロスプレーディポジション法を用いて、ヤギIgG(Sigma) 0.25μgを固定した。本ステンレス棒をヘマトクリット管（フナコシ、内径1.1mm、長さ75mm）中に挿入し、固定した。
(Example 1)
On a stainless steel rod (diameter 0.5 mm, length 4 cm), goat IgG (Sigma) 0.25 μg was fixed using the electrospray deposition method with a width of 1.5 mm. This stainless steel rod was inserted into a hematocrit tube (Funakoshi, inner diameter 1.1 mm, length 75 mm) and fixed.
（実施例２）
実施例１のマイクロ流体チップ構成単位を１０本作成し、それらを図１に示すように並列に並べた。
(Example 2)
Ten microfluidic chip structural units of Example 1 were prepared and arranged in parallel as shown in FIG.
（実施例３）
実施例１のマイクロ流体チップ構成単位を３本作成し、それらを図２に示すように直列に連結した。
(Example 3)
Three microfluidic chip structural units of Example 1 were prepared and connected in series as shown in FIG.
（実施例４）
実施例１のマイクロ流体チップを６本作成し、それらを図３に示すように分岐状に連結した。
Example 4
Six microfluidic chips of Example 1 were prepared and connected in a branched manner as shown in FIG.
（実施例５）
方法：実施例１のマイクロ流体チップの管内に順次、2% ECL Advance Blocking Agent(Amersham) - PBS溶液 50μL、5μg/mL HRP標識抗ヤギIgG - 2% ECL Advance Blocking Agent - PBS溶液 50μL、PBS 50μL、ECL Advance (Amersham) 50μLを注入送液した後、暗所、冷却CCD（Bitran）により抗原抗体反応部位を撮影し、部位内平均輝度を測定した（図４）。なおその輝度を定量化したグラフにしたものが図５である。その結果、本発明のマイクロ流体チップを用いて、ヤギIgGと抗ヤギIgGの抗原・抗体反応を、短時間で、高感度で検出することができた。
(Example 5)
Method: Sequentially into the tube of the microfluidic chip of Example 1, 2% ECL Advance Blocking Agent (Amersham)-PBS solution 50 μL, 5 μg / mL HRP-labeled anti-goat IgG-2% ECL Advance Blocking Agent-PBS solution 50 μL, PBS 50 μL After injecting and feeding 50 μL of ECL Advance (Amersham), the antigen-antibody reaction site was photographed in a dark place and cooled CCD (Bitran), and the average luminance in the site was measured (FIG. 4). FIG. 5 is a graph in which the luminance is quantified. As a result, using the microfluidic chip of the present invention, it was possible to detect the antigen / antibody reaction of goat IgG and anti-goat IgG with high sensitivity in a short time.
（実施例６）
実施例２のマイクロ流体チップの各管内に順次、2% ECL Advance Blocking Agent(Amersham) - PBS溶液 50μL、5μg/mL HRP標識抗ヤギIgG - 2% ECL Advance Blocking Agent - PBS溶液 50μL、PBS 50μL、ECL Advance (Amersham) 50μLを注入送液した後、暗所、冷却CCD（Bitran）により抗原抗体反応部位を撮影し、部位内平均輝度を測定した。本マイクロ流体チップを用いて、10検体のヤギIgGと抗ヤギIgGの抗原・抗体反応を、短時間で、高感度で同時検出することができた。
(Example 6)
In each tube of the microfluidic chip of Example 2, 2% ECL Advance Blocking Agent (Amersham)-PBS solution 50 μL, 5 μg / mL HRP-labeled anti-goat IgG-2% ECL Advance Blocking Agent-PBS solution 50 μL, PBS 50 μL, After injecting and feeding 50 μL of ECL Advance (Amersham), the antigen-antibody reaction site was photographed in a dark place and cooled CCD (Bitran), and the average luminance within the site was measured. Using this microfluidic chip, the antigen / antibody reaction of 10 goat IgGs and anti-goat IgGs could be detected simultaneously in a short time with high sensitivity.
本発明により完成したマイクロ流体チップにおいては生体分子やリガンドの活性が保たれ、接着剤のような生体分子の反応の阻害するものがなく、流路の液漏れ、クロスコンタミネーションは発生せず、微少量のサンプルから短時間に、高感度で精度高く生体分子反応を測定、分析することができる。更に、本発明のマイクロ流体チップは、構成単位を直列、並列、分枝状に組み合わせて構成させることにより、分析目的や用途にフレキシブルに対応して、検体数や反応、反応項目を設定した構成となるマイクロ流体チップとすることができる。これらにより、その場で簡便に、目的・用途に対応した生体分子反応の測定、分析が可能となったため、該マイクロ流体チップはオン・サイト分析やポイント・オブ・ケアなど、研究現場、製造現場や医療現場、環境モニタリングなどに、高く利用価値がある。 In the microfluidic chip completed according to the present invention, the activity of biomolecules and ligands is maintained, there is nothing that inhibits the reaction of biomolecules such as adhesives, liquid leakage in the flow path, cross-contamination does not occur, Biomolecule reactions can be measured and analyzed with high sensitivity and high accuracy from a very small amount of sample in a short time. Furthermore, the microfluidic chip of the present invention has a configuration in which the number of samples, reactions, and reaction items are set in a flexible manner corresponding to the analysis purpose and application by combining the structural units in series, parallel, and branched. A microfluidic chip can be obtained. As a result, it is possible to easily measure and analyze biomolecular reactions corresponding to the purpose and application on the spot, so the microfluidic chip can be used in on-site analysis, point-of-care, and other research and manufacturing sites. It is highly useful for medical sites, environmental monitoring, etc.
１ マイクロ流体チップ構成単位
２ マイクロ流体チップ
３ 容器
４ 担体
５、６ 支持体
７，８ 開口部
９ 接合部
DESCRIPTION OF SYMBOLS 1 Microfluidic chip
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