JP2009137925A - Percutaneous absorption tape preparation and method for producing the same - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、薬剤としてグラニセトロンを含有する経皮吸収テープ製剤及びその製造方法に関する。 The present invention relates to a transdermal absorption tape preparation containing granisetron as a drug and a method for producing the same.
グラニセトロン〔化学名：１−ｍｅｔｈｙｌ−Ｎ−（ｅｎｄｏ−９−ｍｅｔｈｙｌ−９−ａｚａｂｉｃｙｃｌｏ［３．３．１］ｎｏｎ−３−ｙｌ）−１Ｈ−ｉｎｄａｚｏｌｅ−３−ｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ〕は５−ＨＴ３受容体の選択的拮抗剤である。これは求心性の腹部迷走神経末端に存在する５−ＨＴ３受容体を遮断することによって、特に抗悪性腫瘍剤投与により誘発される悪心・嘔吐を抑制する優れた効果を発揮する有用な医薬化合物である（例えば、特許文献１参照。）。
グラニセトロンは癌患者に抗悪性腫瘍剤を投与した時にしばしばみられる悪心・嘔吐の抑制を目的として適用されているので、体の不自由な患者を対象として適用されることが多く、従って患者自身による経口投与が困難であり、注射による投与が広く行われているが、注射は患者に苦痛を与え、クオリテオイー・オブ・ライフ（ＱＯＬ）の妨げになる。又、その目的上、長期間連続して投与することが必要であるが、経口投与や注射剤では充分対応できないので、最近、経皮吸収型製剤が提案されている。 Granisetron is applied for the purpose of suppressing nausea and vomiting, which is often seen when an antineoplastic agent is administered to cancer patients. Although oral administration is difficult and administration by injection is widespread, injections afflict patients and interfere with the quality of life (QOL). In addition, for that purpose, it is necessary to administer continuously for a long period of time. However, since it cannot be adequately administered by oral administration or injection, a percutaneous absorption type preparation has recently been proposed.
例えば、有効成分としてグラニセトロン又はその薬学的に妥当な塩と、炭素原子数１〜２０の一価又は多価のアルコール、炭素原子数２〜２０の脂肪酸、炭素原子数２〜２０の脂肪酸と炭素原子数１〜２０の一価又は多価のアルコールとのエステル、尿素類、ピロリドン誘導体、環状モノテルペン、１−ドデシルアザシクロヘプタン−２−オン、シクロデキストリン、チオグリコール酸カルシウムからなる群から選択される１種又は２種以上の経皮吸収促進剤からなる経皮吸収型製剤が提案されており（例えば、特許文献２参照。）、経皮吸収型製剤としてテープ剤として使用できることが開示されている。
しかしながら、経皮吸収テープ製剤として使用する際には、グラニセトロンを溶解して含有する粘着剤が必要であるが、粘着剤について充分な研究はなされておらず、皮膚に対して刺激性が少なく、適度な粘着性を有し、且つ、グラニセトロンを溶解して含有することができ、グラニセトロンを皮膚に長時間に亘って少しずつ放出しうる粘着剤を含む経皮吸収テープ製剤はなかった。 However, when used as a transdermal absorption tape preparation, an adhesive containing dissolved granisetron is required, but sufficient research has not been done on the adhesive, and there is little irritation to the skin, There has been no transdermal absorption tape preparation containing an adhesive that has moderate adhesiveness, can dissolve granisetron, and can gradually release granisetron to the skin over a long period of time.
又、グラニセトロンは単体では販売されておらず、その塩（例えば、グラニセトロン塩酸塩）として販売されている。グラニセトロン塩は水溶性であって溶剤溶液タイプの粘着剤に溶解することは困難であり、例え、グラニセトロン塩を粘着剤に溶解することができたとしても、経時によりグラニセトロン塩が結晶化して析出するという欠点があった。 In addition, granisetron is not sold alone, but is sold as a salt thereof (for example, granisetron hydrochloride). Granisetron salt is water-soluble and difficult to dissolve in a solvent solution type adhesive. For example, even if granisetron salt can be dissolved in an adhesive, the granisetron salt crystallizes and precipitates over time. There was a drawback.
本発明の目的は、上記欠点に鑑み、皮膚に対して刺激性が少なく、適度な粘着性を有し、且つ、グラニセトロンを結晶化することなく溶解した状態で含有することができ、グラニセトロンを皮膚に長時間に亘って少しずつ放出しうる経皮吸収テープ製剤及びその製造方法を提供することにある。 In view of the above-mentioned drawbacks, the object of the present invention is that it has less irritation to the skin, has moderate adhesiveness, and can be contained in a dissolved state without crystallizing granisetron. Another object of the present invention is to provide a percutaneous absorption tape preparation that can be gradually released over a long period of time and a method for producing the same.
本発明の経皮吸収テープ製剤は、薬剤不透過性支持シートの一面に、アクリル酸−２−エチルヘキシル６０〜７０重量％とビニルピロリドン４０〜３０重量％との共重合体よりなる粘着剤１００重量部、ミリスチン酸イソプロピル５〜２０重量部、ラウリル酸ジエタノールアミド１〜１０重量部及びグラニセトロン５〜１０重量部からなる経皮吸収製剤層が積層されていることを特徴とする。 The transdermally absorbable tape preparation of the present invention has a pressure-sensitive adhesive 100 wt% comprising a copolymer of 60-70 wt% acrylic acid-2-ethylhexyl and 40-30 wt% vinyl pyrrolidone on one side of a drug-impermeable support sheet. Part, 5 to 20 parts by weight of isopropyl myristate, 1 to 10 parts by weight of lauric acid diethanolamide and 5 to 10 parts by weight of granisetron are laminated.
本発明で使用される薬剤不透過性支持シートは、グラニセトロンが不透過性の支持シートであれば、特に限定されず、従来からテープ製剤、バッチ製剤、パップ製剤等の支持シートとして一般に使用されているシートが好適に使用でき、例えば、酢酸セルロース、エチルセルロース、ポリエチレン樹脂、ポリプロピレン樹脂、エチレン−プロピレン共重合体、エチレン−酢酸ビニル共重合体、塩化ビニル系樹脂、塩化ビニリデン樹脂、酢酸ビニル−塩化ビニル共重合体、ポリアミド系樹脂、ポリエステル樹脂、ＡＢＳ樹脂、ＳＩＳ樹脂、ＳＥＢＳ樹脂、ウレタン樹脂、シリコン樹脂、アルミニウム等のシートが挙げられる。又、これらのシートは、上記樹脂の繊維の織布又は不織布であってもよいし、これらのシート、織布及び不織布の積層シートであってもよい。薬剤不透過性支持シートの厚さは特に限定されず、皮膚に貼付するのであるから一般に１０〜１０００μｍであり、好ましくは２０〜１００μｍである。 The drug-impermeable support sheet used in the present invention is not particularly limited as long as granisetron is an impermeable support sheet, and conventionally used as a support sheet for tape preparations, batch preparations, pup preparations, and the like. For example, cellulose acetate, ethyl cellulose, polyethylene resin, polypropylene resin, ethylene-propylene copolymer, ethylene-vinyl acetate copolymer, vinyl chloride resin, vinylidene chloride resin, vinyl acetate-vinyl chloride. Examples thereof include sheets of copolymer, polyamide resin, polyester resin, ABS resin, SIS resin, SEBS resin, urethane resin, silicon resin, and aluminum. These sheets may be woven or non-woven fabrics of the above-described resin fibers, or may be laminated sheets of these sheets, woven and non-woven fabrics. The thickness of the drug-impermeable support sheet is not particularly limited, and is generally 10 to 1000 μm and preferably 20 to 100 μm because it is attached to the skin.
本発明で使用される経皮吸収製剤は、アクリル酸−２−エチルヘキシル６０〜７０重量％とビニルピロリドン４０〜３０重量％との共重合体よりなる粘着剤１００重量部、ミリスチン酸イソプロピル５〜２０重量部、ラウリル酸ジエタノールアミド１〜１０重量部及びグラニセトロン５〜１０重量部からなる。 The transdermally absorbable preparation used in the present invention comprises 100 parts by weight of an adhesive comprising a copolymer of 60 to 70% by weight of 2-ethylhexyl acrylate and 40 to 30% by weight of vinylpyrrolidone, and 5 to 20 isopropyl myristate. Part by weight, 1-10 parts by weight of lauric acid diethanolamide and 5-10 parts by weight of granisetron.
上記粘着剤は、アクリル酸−２−エチルヘキシル６０〜７０重量％とビニルピロリドン４０〜３０重量％との共重合体よりなる粘着剤である。アクリル酸−２−エチルヘキシルとビニルピロリドンの共重合体中のアクリル酸−２−エチルヘキシルの含有量が多くなると粘着剤の凝集力が低下し、べたついて皮膚に貼付すると再剥離性が低下し、逆に少なくなると粘着性が低下するので、共重合体中のアクリル酸−２−エチルヘキシルとビニルピロリドンの比率はアクリル酸−２−エチルヘキシル６０〜７０重量％とビニルピロリドン４０〜３０重量％であり、好ましくはアクリル酸−２−エチルヘキシル６３〜６８重量％とビニルピロリドン３７〜３２重量％である。 The pressure-sensitive adhesive is a pressure-sensitive adhesive made of a copolymer of 60 to 70% by weight of acrylic acid-2-ethylhexyl and 40 to 30% by weight of vinylpyrrolidone. When the content of 2-ethylhexyl acrylate in the copolymer of 2-ethylhexyl acrylate and vinyl pyrrolidone increases, the cohesive strength of the adhesive decreases. When the amount is too low, the adhesiveness is lowered. Therefore, the ratio of 2-ethylhexyl acrylate to vinyl pyrrolidone in the copolymer is 60 to 70% by weight of 2-ethylhexyl acrylate and 40 to 30% by weight of vinyl pyrrolidone. Are 63-68% by weight of 2-ethylhexyl acrylate and 37-32% by weight of vinylpyrrolidone.
上記共重合体には、アクリル酸−２−エチルヘキシルと共重合可能な重合性ビニルモノマーが共重合されてもよいが、アクリル酸、メタクリル酸等のカルボキシル基含有ビニルモノマーは共重合すると皮膚刺激性が高くなるので共重合してはならない。該重合性ビニルモノマーとしては、例えば、酢酸ビニル、スチレン、α−メチルスチレン、塩化ビニル、アクリロニトリル、エチレン、プロピレン、ブタジエン等があげられる。 The copolymer may be copolymerized with a polymerizable vinyl monomer that can be copolymerized with 2-ethylhexyl acrylate, but when a carboxyl group-containing vinyl monomer such as acrylic acid or methacrylic acid is copolymerized, skin irritation occurs. Do not copolymerize because of high. Examples of the polymerizable vinyl monomer include vinyl acetate, styrene, α-methylstyrene, vinyl chloride, acrylonitrile, ethylene, propylene, and butadiene.
上記共重合体の重合方法は従来公知の任意の重合方法が採用されてよく、例えば、溶液重合法、エマルション重合法、懸濁重合法、バルク重合法等が挙げられ、後述の通りグラニセトロンを結晶化することなく溶解した状態で含有するには酢酸エチルを溶媒として溶液重合した粘着剤が好ましい。 Any conventionally known polymerization method may be adopted as the polymerization method of the copolymer, and examples thereof include a solution polymerization method, an emulsion polymerization method, a suspension polymerization method, a bulk polymerization method, and the like. In order to contain it in a dissolved state without conversion, a pressure-sensitive adhesive obtained by solution polymerization using ethyl acetate as a solvent is preferable.
上記ミリスチン酸イソプロピルは経皮吸収促進剤であり、その添加量が少なくなるとグラニセトロンの経皮吸収促進効果が低下し、多くなると粘着剤の性能を低下させたり、にじみ出たりするので、粘着剤１００重量部に対し５〜２０重量部添加される。 The above-mentioned isopropyl myristate is a transdermal absorption enhancer. If the amount added is small, the effect of granisetron on the transdermal absorption is decreased, and if it is increased, the performance of the pressure-sensitive adhesive is reduced or oozes out. 5 to 20 parts by weight is added to parts.
上記ラウリル酸ジエタノールアミドも経皮吸収促進剤であり、その添加量が少なくなるとグラニセトロンの経皮吸収促進効果が低下し、多くなると刺激性が高くなり、にじみ出やすくなるので、粘着剤１００重量部に対し１〜１０重量部添加される。 The lauric acid diethanolamide is also a percutaneous absorption enhancer, and if the amount added is small, the effect of promoting the transdermal absorption of granisetron is reduced, and if it is increased, the irritation becomes high and the bleeding easily occurs. 1 to 10 parts by weight are added.
上記グラニセトロンは薬効成分であり、遊離型であっても、その薬学的に妥当な塩、例えば、塩酸塩、硫酸塩、臭化水素塩、硝酸塩、リン酸塩等の無機酸付加塩；ナトリウム塩、カリウム塩等の無機塩基付加塩、酢酸塩、コハク酸塩、フマル酸塩、リンゴ酸塩、シュウ酸塩等の有機酸付加塩であってもよいが、粘着剤中に結晶化することなく溶解した状態で含有されるには遊離型のグラニセトロンとして存在するのが好ましい。 The granisetron is a medicinal ingredient, and even if it is in a free form, its pharmaceutically acceptable salt, for example, an inorganic acid addition salt such as hydrochloride, sulfate, hydrobromide, nitrate, phosphate, etc .; sodium salt Inorganic base addition salts such as potassium salt, organic acid addition salts such as acetate, succinate, fumarate, malate, oxalate, etc., but without crystallization in the adhesive To be contained in a dissolved state, it is preferably present as a free form granisetron.
上記グラニセトロンの添加量が少なくなると経皮吸収される量が少なくなり薬効の持続性が低下し、多くなると結晶化して添加効果が向上しなかったり、粘着剤の溶解性が高い場合は多量に経皮吸収され呼吸抑制をもたらすことがあるので、粘着剤１００重量部に対し５〜１０重量部添加される。 When the amount of granisetron added is reduced, the amount absorbed through the skin is reduced and the sustainability of the medicinal effect is lowered.When the amount is increased, the effect of addition is not improved, or when the adhesive is highly soluble, the amount is increased. Since it may be absorbed into the skin and cause respiratory depression, 5 to 10 parts by weight is added to 100 parts by weight of the adhesive.
経皮吸収製剤層の厚さは特に限定されないが、経皮吸収製剤層は経皮吸収テープ製剤を皮膚に貼付するための粘着剤層である共にグラニセトロンを貯蔵するための薬効成分含有層であるから一般に２０〜１０００μｍであり、好ましくは３０〜３００μｍである。 The thickness of the percutaneous absorption preparation layer is not particularly limited, but the percutaneous absorption preparation layer is a pressure-sensitive adhesive layer for affixing the percutaneous absorption tape preparation to the skin and is a medicinal component-containing layer for storing granisetron. To 20 to 1000 μm, and preferably 30 to 300 μm.
本発明の経皮吸収テープ製剤の製造方法は特に限定されるものではなく、例えば、上記薬剤不透過性支持シートの一面に、アクリル酸−２−エチルヘキシル６０〜７０重量％とビニルピロリドン４０〜３０重量％との共重合体よりなる粘着剤１００重量部、ミリスチン酸イソプロピル５〜２０重量部、ラウリル酸ジエタノールアミド１〜１０重量部及びグラニセトロン５〜１０重量部からなる経皮吸収製剤を塗布乾燥することにより経皮吸収製剤層を積層すればよい。 The method for producing the transdermal absorption tape preparation of the present invention is not particularly limited. For example, 60 to 70% by weight of 2-ethylhexyl acrylate and 40 to 30 vinylpyrrolidone are provided on one surface of the drug-impermeable support sheet. Apply and dry a transdermal preparation consisting of 100 parts by weight of a pressure-sensitive adhesive copolymer, 5-20 parts by weight of isopropyl myristate, 1-10 parts by weight of lauric acid diethanolamide and 5-10 parts by weight of granisetron. Thus, the percutaneously absorbable preparation layer may be laminated.
しかしながら、グラニセトロンはその塩酸塩しか上市されておらず、グラニセトロン塩酸塩は水溶性であって溶剤溶液タイプの粘着剤に溶解することは困難であり、例え、グラニセトロン塩酸塩を溶剤溶液タイプの粘着剤に溶解することができたとしても、経時によりグラニセトロン塩酸塩が結晶化して析出してしまうので、グラニセトロン塩酸塩を少量の水酸化ナトリウム水溶液に溶解して中和し、過剰のメタノール及びアセトンに分散した後、溶剤溶液タイプの粘着剤に混合するのが好ましく、こうすることにより粘着剤層にグラニセトロンが結晶化することなく溶解した状態で存在する経皮吸収テープ製剤が得られる。 However, granisetron is only the hydrochloride salt, and granisetron hydrochloride is water-soluble and difficult to dissolve in a solvent solution type adhesive. For example, granisetron hydrochloride is a solvent solution type adhesive. Granisetron hydrochloride crystallizes and precipitates over time even if it can be dissolved in water, so neutralize by dissolving Granisetron hydrochloride in a small amount of aqueous sodium hydroxide and disperse in excess methanol and acetone. Then, it is preferable to mix with a solvent solution type pressure-sensitive adhesive, whereby a percutaneous absorption tape preparation in which granisetron is dissolved in the pressure-sensitive adhesive layer without crystallization is obtained.
即ち、本発明の経皮吸収テープ製剤の製造方法は、請求項１記載の経皮吸収テープ製剤の製造方法であって、（１）水酸化ナトリウム水溶液を過剰のメタノールに分散したメタノール溶液にグラニセトロン塩酸塩を溶解した後、アセトン又はテトラヒドロフランを混合して薬剤溶媒溶液を得る第１の工程、（２）アクリル酸−２−エチルヘキシル６０〜７０重量％とビニルピロリドン４０〜３０重量％との共重合体よりなる粘着剤の溶媒溶液に、ミリスチン酸イソプロピル、ラウリル酸ジエタノールアミド及び第１の工程で得られた薬剤溶媒溶液を添加混合して経皮吸収製剤溶液を得る第２の工程、及び、（３）得られた経皮吸収製剤溶液を薬剤不透過性支持シートの一面に塗布乾燥する第３の工程よりなることを特徴とする。 That is, the manufacturing method of the transdermal absorption tape formulation of the present invention is the manufacturing method of the transdermal absorption tape formulation according to claim 1, wherein (1) a granisetron is added to a methanol solution in which an aqueous sodium hydroxide solution is dispersed in excess methanol. First step of dissolving hydrochloride and then mixing acetone or tetrahydrofuran to obtain a drug solvent solution, (2) Copolymerization of 2-ethylhexyl acrylate 60-70% by weight and vinylpyrrolidone 40-30% by weight A second step of obtaining a transdermally absorbable preparation solution by adding and mixing isopropyl myristate, lauric acid diethanolamide and the drug solvent solution obtained in the first step to the solvent solution of the pressure-sensitive adhesive composed of the union, and ( 3) It is characterized by comprising a third step of coating and drying the obtained transdermally absorbable preparation solution on one surface of the drug-impermeable support sheet.
上記第１の工程は、水酸化ナトリウム水溶液を過剰のメタノールに分散したメタノール溶液にグラニセトロン塩酸塩を溶解した後、アセトン又はテトラヒドロフランを混合して薬剤溶媒溶液を得る工程である。 The first step is a step of dissolving a granisetron hydrochloride in a methanol solution in which an aqueous sodium hydroxide solution is dispersed in excess methanol and then mixing acetone or tetrahydrofuran to obtain a drug solvent solution.
水酸化ナトリウム水溶液はグラニセトロン塩酸塩を溶解すると共にグラニセトロン塩酸塩を中和するためのものであるから、その添加量はグラニセトロン塩酸塩に対し０．９〜１．２当量が好ましい。又、水酸化ナトリウム水溶液の水の量が多くなると粘着剤の溶媒溶液に均一に分散されにくくなり、ひいてはグラニセトロンが粘着剤の溶媒溶液に均一に溶解分散されにくくなるので、可及的に少量であるのが好ましい。従って、水酸化ナトリウム水溶液の水酸化ナトリウムは高濃度であるのが好ましく、３０〜６０重量％の水酸化ナトリウム水溶液が好ましい。 Since the sodium hydroxide aqueous solution is for dissolving granisetron hydrochloride and neutralizing granisetron hydrochloride, the amount added is preferably 0.9 to 1.2 equivalents relative to granisetron hydrochloride. In addition, when the amount of water in the sodium hydroxide aqueous solution increases, it becomes difficult to uniformly disperse in the solvent solution of the adhesive, and as a result, granisetron is difficult to uniformly dissolve and disperse in the solvent solution of the adhesive. Preferably there is. Accordingly, the sodium hydroxide in the aqueous sodium hydroxide solution preferably has a high concentration, and a 30 to 60% by weight aqueous sodium hydroxide solution is preferred.
メタノール及びアセトン又はテトラヒドロフランは水酸化ナトリウム水溶液に溶解されたグラニセトロン塩酸塩が析出することなく希釈するための溶媒であり、且つ、後工程で粘着剤の溶媒溶液に添加混合した際、得られた経皮吸収製剤溶液を薬剤不透過性支持シートの一面に塗布乾燥した際及び得られた経皮吸収テープ製剤を長時間保存した際にグラニセトロンの析出を抑制するために必要な溶媒である。 Methanol and acetone or tetrahydrofuran are solvents for diluting without causing precipitation of granisetron hydrochloride dissolved in sodium hydroxide aqueous solution, and when added and mixed in the solvent solution of the adhesive in the subsequent step, It is a solvent necessary for suppressing the precipitation of granisetron when the skin-absorbing preparation solution is applied and dried on one surface of the drug-impermeable support sheet and when the obtained transdermal absorption tape preparation is stored for a long time.
水酸化ナトリウム水溶液は過剰のメタノールに分散すればよいが、一般に、メタノール１００重量部に対し水酸化ナトリウム水溶液（濃度３０〜６０重量％）を１〜３重量部分散するのが好ましい。 The aqueous sodium hydroxide solution may be dispersed in excess methanol, but it is generally preferable to disperse 1 to 3 parts by weight of an aqueous sodium hydroxide solution (concentration 30 to 60% by weight) with respect to 100 parts by weight of methanol.
上記水酸化ナトリウム水溶液を過剰のメタノールに分散したメタノール溶液にグラニセトロン塩酸塩を溶解した後、アセトン又はテトラヒドロフランを混合して薬剤溶媒溶液を得るのであるが、アセトン又はテトラヒドロフランの添加量はメタノールの添加量と同量若しくは若干少な目が好ましく、メタノール１００重量部に対し３０〜８０重量部が好ましい。尚、アセトンとテトラヒドロフランは併用してもよい。 Granisetron hydrochloride is dissolved in a methanol solution in which the aqueous sodium hydroxide solution is dispersed in excess methanol, and then acetone or tetrahydrofuran is mixed to obtain a drug solvent solution. The amount of acetone or tetrahydrofuran added is the amount of methanol added. The same amount or a slightly smaller amount is preferable, and 30 to 80 parts by weight per 100 parts by weight of methanol is preferable. Acetone and tetrahydrofuran may be used in combination.
上記第２の工程は、アクリル酸−２−エチルヘキシル６０〜７０重量％とビニルピロリドン４０〜３０重量％との共重合体よりなる粘着剤の溶媒溶液に、ミリスチン酸イソプロピル、ラウリル酸ジエタノールアミド及び第１の工程で得られた薬剤溶媒溶液を添加混合して経皮吸収製剤溶液を得る工程である。 In the second step, an adhesive solvent solution comprising a copolymer of 2-ethylhexyl acrylate 60-70% by weight and vinylpyrrolidone 40-30% by weight is mixed with isopropyl myristate, lauric acid diethanolamide, In this step, the drug solvent solution obtained in step 1 is added and mixed to obtain a transdermal absorption preparation solution.
上記粘着剤の製造方法は特に限定されず、従来公知の任意の重合方法が採用されてよく、例えば、溶液重合法、エマルション重合法、懸濁重合法、バルク重合法等が挙げられるが、粘着剤は酢酸エチル、トルエン、シクロヘキサン等の有機溶媒に溶解された溶液であることが必要である。従って、粘着剤は溶液重合法によって重合された溶媒溶液が好ましい。又、グラニセトロンを結晶化することなく溶解した状態で含有するには酢酸エチルを溶媒として溶液重合した粘着剤が好ましい。 The method for producing the pressure-sensitive adhesive is not particularly limited, and any conventionally known polymerization method may be employed, and examples thereof include a solution polymerization method, an emulsion polymerization method, a suspension polymerization method, and a bulk polymerization method. The agent needs to be a solution dissolved in an organic solvent such as ethyl acetate, toluene, cyclohexane or the like. Accordingly, the adhesive is preferably a solvent solution polymerized by a solution polymerization method. In order to contain granisetron in a dissolved state without crystallization, a pressure-sensitive adhesive obtained by solution polymerization using ethyl acetate as a solvent is preferable.
粘着剤の溶媒溶液に、ミリスチン酸イソプロピル、ラウリル酸ジエタノールアミド及び第１の工程で得られた薬剤溶媒溶液を添加混合する順序は、特に限定されるものではないが、薬剤溶媒溶液は液状であり混合しやすいので、粘着剤の溶媒溶液に、ミリスチン酸イソプロピルとラウリル酸ジエタノールアミドを添加し、１時間程度攪拌してミリスチン酸イソプロピルとラウリル酸ジエタノールアミドを混合溶解した後、薬剤溶媒溶液を添加し、更に１時間程度攪拌して均一に混合溶解するのが好ましい。 The order of adding and mixing isopropyl myristate, lauryl diethanolamide and the drug solvent solution obtained in the first step to the solvent solution of the adhesive is not particularly limited, but the drug solvent solution is liquid. Because it is easy to mix, add isopropyl myristate and lauric acid diethanolamide to the adhesive solvent solution, stir for about 1 hour to mix and dissolve isopropyl myristate and lauric acid diethanolamide, and then add the drug solvent solution. Further, it is preferable to stir for about 1 hour to uniformly mix and dissolve.
上記第３の工程は、得られた経皮吸収製剤溶液を薬剤不透過性支持シートの一面に塗布乾燥する工程である。経皮吸収製剤溶液を薬剤不透過性支持シートの一面に塗布乾燥する方法は、特に限定されず、従来から粘着テープを製造する際に一般に使用されている方法が採用されればよく、例えば、２ロールコーター、３ロールコーター、リバースロールコーター、ナイフロールコーター、コンマコーター、グラビアコーター等により経皮吸収製剤溶液を薬剤不透過性支持シートの一面に塗布し、熱風、ヒータ等の加熱手段で加熱して溶媒は揮散させればよい。 The third step is a step of applying and drying the obtained transdermally absorbable preparation solution on one surface of the drug-impermeable support sheet. The method for applying and drying the transdermally absorbable preparation solution on one side of the drug-impermeable support sheet is not particularly limited, and a method generally used when producing an adhesive tape from the past may be adopted. Apply the transdermal drug solution on one side of the drug-impermeable support sheet using a 2-roll coater, 3-roll coater, reverse roll coater, knife roll coater, comma coater, gravure coater, etc., and heat with heating means such as hot air or a heater. Then, the solvent may be volatilized.
本発明の経皮吸収テープ製剤の構成は上述の通りであるから、皮膚に対して刺激性が少なく、適度な粘着性を有し、且つ、グラニセトロンを結晶化することなく溶解した状態で含有することができ、グラニセトロンを皮膚に長時間に亘って少しずつ放出しうる。従って、体の不自由な患者であっても苦痛を与えることなく容易に貼付することができ、悪心・嘔吐を長時間抑制することができる。 Since the structure of the transdermal absorption tape preparation of the present invention is as described above, it has little irritation to the skin, has an appropriate adhesiveness, and contains granisetron in a dissolved state without crystallization. Can release granisetron to the skin gradually over time. Therefore, even a handicapped patient can be easily applied without causing pain, and nausea and vomiting can be suppressed for a long time.
又、本発明の経皮吸収テープ製剤の製造方法の構成は上述の通りであるから、グラニセトロンを結晶化することなく溶解した状態で含有し、グラニセトロンを皮膚に長時間に亘って少しずつ放出しうる経皮吸収テープ製剤を容易に製造することができる。 In addition, since the structure of the method for producing the transdermal absorption tape preparation of the present invention is as described above, it contains granisetron in a dissolved state without crystallizing, and releases granisetron to the skin little by little over a long period of time. Can be easily produced.
次に実施例を説明するが、本発明は下記実施例に限定されるものではない。
粘着剤溶液Ａの合成
攪拌機付きの５００ｍｌ反応容器に、酢酸エチル２００ｇ、アクリル酸−２−エチルヘキシル７５ｇ、ビニルピロリドン２５ｇ及びアゾビスイソブチロニトリル０．００５ｇを仕込み、反応容器内を窒素置換した後、７５℃で１５時間重合を行って粘着剤溶液Ａ（固形分３４重量％）を得た。EXAMPLES Next, examples will be described, but the present invention is not limited to the following examples.
A 500 ml reaction vessel equipped with a stirrer for the synthesis of the adhesive solution A was charged with 200 g of ethyl acetate, 75 g of 2-ethylhexyl acrylate, 25 g of vinylpyrrolidone and 0.005 g of azobisisobutyronitrile, and the inside of the reaction vessel was purged with nitrogen. Polymerization was carried out at 75 ° C. for 15 hours to obtain a pressure-sensitive adhesive solution A (solid content: 34% by weight).
粘着剤溶液Ｂの合成
攪拌機付きの５００ｍｌ反応容器に、酢酸エチル２００ｇ、アクリル酸−２−エチルヘキシル９５ｇ、アクリル酸５ｇ及びアゾビスイソブチロニトリル０．００５ｇを仕込み、反応容器内を窒素置換した後、７５℃で１５時間重合を行って粘着剤溶液Ｂ（固形分３４重量％）を得た。A 500 ml reaction vessel equipped with a stirrer for the synthesis of the adhesive solution B was charged with 200 g of ethyl acetate, 95 g of 2-ethylhexyl acrylate, 5 g of acrylic acid and 0.005 g of azobisisobutyronitrile, and the inside of the reaction vessel was purged with nitrogen. Polymerization was carried out at 75 ° C. for 15 hours to obtain an adhesive solution B (solid content: 34% by weight).
（実施例１、比較例１〜６）
表１に示した所定量の粘着剤溶液Ａ、粘着剤溶液Ｂ、ミリスチン酸イソプロピル及びラウリン酸ジエタノールアミドを混合して粘着剤溶媒溶液を得た。又、表１に示した所定の水酸化ナトリウムを水に溶解し、溶解液をメタノールに分散した後グラニセトロン塩酸塩を溶解し、次いでアセトンを混合して薬剤溶媒溶液を得た。得られた粘着剤溶媒溶液と薬剤溶媒溶液を混合して経皮吸収製剤溶液を得た。得られた経皮吸収製剤溶液を厚さ４０μｍのポリエチレンテレフタレートフィルム上に、乾燥後の厚さが１００μｍになるよう設定したナイフコーターを使用して塗膜をつくり、温度５０℃で２４時間溶媒を乾燥させ、経皮吸収テープ製剤を得た。(Example 1, Comparative Examples 1-6)
A predetermined amount of adhesive solution A, adhesive solution B, isopropyl myristate and lauric acid diethanolamide shown in Table 1 were mixed to obtain an adhesive solvent solution. In addition, predetermined sodium hydroxide shown in Table 1 was dissolved in water, the solution was dispersed in methanol, granisetron hydrochloride was dissolved, and then acetone was mixed to obtain a drug solvent solution. The obtained adhesive solvent solution and drug solvent solution were mixed to obtain a transdermal absorption preparation solution. The obtained transdermally absorbable preparation solution is formed on a polyethylene terephthalate film having a thickness of 40 μm using a knife coater set to a thickness after drying of 100 μm, and the solvent is removed at a temperature of 50 ° C. for 24 hours. It was dried to obtain a transdermal absorption tape preparation.
（比較例７）
粘着剤溶液Ａ３００ｇ、ミリスチン酸イソプロピル１４ｇ及びラウリン酸ジエタノールアミド６．４ｇを混合して粘着剤溶媒溶液を得た。又、水酸化ナトリウム１．０３２ｇを水２ｇに溶解し、溶解液をメタノール１６５ｇに分散した後グラニセトロン塩酸塩７．６ｇを溶解して薬剤溶媒溶液を得た。得られた粘着剤溶媒溶液と薬剤溶媒溶液を混合したが均一に混合することができず、均一に溶解した経皮吸収製剤溶液は得られなかった。従って、経皮吸収テープ製剤を得ることができなかった。尚、各溶液の組成を表１に示した。(Comparative Example 7)
A pressure-sensitive adhesive solvent solution was obtained by mixing 300 g of the pressure-sensitive adhesive solution A, 14 g of isopropyl myristate, and 6.4 g of lauric acid diethanolamide. Further, 1.032 g of sodium hydroxide was dissolved in 2 g of water, the solution was dispersed in 165 g of methanol, and then 7.6 g of granisetron hydrochloride was dissolved to obtain a drug solvent solution. The obtained adhesive solvent solution and drug solvent solution were mixed, but could not be mixed uniformly, and a uniformly dissolved transdermal absorption preparation solution could not be obtained. Therefore, a transdermal absorption tape preparation could not be obtained. The composition of each solution is shown in Table 1.
（比較例８）
粘着剤溶液Ａ３００ｇ、ミリスチン酸イソプロピル１４ｇ及びラウリン酸ジエタノールアミド６．４ｇを混合して粘着剤溶媒溶液を得た。又、水酸化ナトリウム１．０３２ｇを水６７ｇに溶解した後グラニセトロン塩酸塩７．６ｇを溶解し、次いでアセトン６７ｇを混合して薬剤溶媒溶液を得た。得られた粘着剤溶媒溶液と薬剤溶媒溶液を混合したが均一に混合することができず、均一に溶解した経皮吸収製剤溶液は得られなかった。従って、経皮吸収テープ製剤を得ることができなかった。(Comparative Example 8)
A pressure-sensitive adhesive solvent solution was obtained by mixing 300 g of the pressure-sensitive adhesive solution A, 14 g of isopropyl myristate, and 6.4 g of lauric acid diethanolamide. Further, 1.032 g of sodium hydroxide was dissolved in 67 g of water, 7.6 g of granisetron hydrochloride was dissolved, and then 67 g of acetone was mixed to obtain a drug solvent solution. The obtained adhesive solvent solution and drug solvent solution were mixed, but could not be mixed uniformly, and a uniformly dissolved transdermal absorption preparation solution could not be obtained. Therefore, a transdermal absorption tape preparation could not be obtained.
実施例１及び比較例１〜６で得られた経皮吸収テープ製剤のグラニセトロン結晶析出の有無、皮膚刺激性並びに皮膚粘着性及び糊残り性を測定し結果を表２に示した。
グラニセトロン結晶析出
得られた経皮吸収テープ製剤を室温で７２時間保存した後、グラニセトロンの結晶の析出の有無を目視により観察した。Table 2 shows the results of measuring the presence or absence of granisetron crystal precipitation, skin irritation, skin adhesiveness, and adhesive residue of the transdermal absorption tape preparations obtained in Example 1 and Comparative Examples 1-6.
Granisetron Crystal Precipitation After the obtained transdermal absorption tape preparation was stored at room temperature for 72 hours, the presence or absence of granisetron crystals was visually observed.
皮膚刺激性試験
得られた経皮吸収テープ製剤を直径２．０ｃｍの円形に打ち抜いたサンプルをボランティア４名の上腕内部は貼付し、２４時間経過後に剥離して、剥離直後の皮膚刺激性強度を下記評価採点基準により測定し、その平均値を算出した。
評価採点基準
０：皮膚刺激なし。 １：わずかに皮膚刺激有り。 ２：若干の皮膚刺激有り。
３：皮膚刺激有り。 ４：強い皮膚刺激有り。 Skin irritation test The sample obtained by punching the obtained transdermal absorption tape preparation into a circle of 2.0 cm in diameter was affixed to the inside of the upper arm of 4 volunteers and peeled after 24 hours. Measurement was made according to the following evaluation scoring standards, and the average value was calculated.
Evaluation scoring criteria 0: No skin irritation. 1: There is slight skin irritation. 2: There is some skin irritation.
3: There is skin irritation. 4: There is strong skin irritation.
皮膚粘着性及び糊残り性
皮膚刺激性試験において、サンプルを剥離した際に皮膚への粘着性及び皮膚への糊残りがないか目視で観察した。 Skin adhesion and adhesive residue In the skin irritation test, when the sample was peeled off, it was visually observed whether there was adhesiveness to the skin and adhesive residue on the skin.
又、経皮吸収テープ製剤の薬物経皮吸収性試験を測定し、結果を表３に示した。
薬物経皮吸収性試験
人の皮膚を３７℃の水を循環させたフランツ型拡散セルに挟み、レシーバー（真皮）側に水とポリエチレングリコール４００の混合液（７０：３０）を供給し、マグネティックスターラーにより攪拌した。ドナー（角質）側には得られた経皮吸収テープ製剤を適用し、７２時間薬物の透過試験を行った。１２時間後、２４時間後、４８時間後及び７２時間後にレシーバー中の混合液を採取して、その中の薬物濃度を高速液体クロマトグラフ（ＨＰＬＣ）により測定し、皮膚を透過したグラニセトロンの量（累積透過量）を求めた。Moreover, the drug transdermal absorbability test of the transdermal absorption tape preparation was measured, and the results are shown in Table 3.
Drug percutaneous absorption test Person's skin is sandwiched in a Franz diffusion cell in which water at 37 ° C is circulated, and a mixture of water and polyethylene glycol 400 (70:30) is supplied to the receiver (dermis) side. With stirring. The obtained transdermal absorption tape preparation was applied to the donor (keratin) side, and a drug permeation test was performed for 72 hours. After 12 hours, 24 hours, 48 hours, and 72 hours, the liquid mixture in the receiver was collected, and the drug concentration therein was measured by high performance liquid chromatography (HPLC). The amount of granisetron that permeated the skin ( Cumulative transmission amount) was determined.
Claims (6)
（１）水酸化ナトリウム水溶液を過剰のメタノールに分散したメタノール溶液にグラニセトロン塩酸塩を溶解した後、アセトン又はテトラヒドロフランを混合して薬剤溶媒溶液を得る第１の工程、
（２）アクリル酸−２−エチルヘキシル６０〜７０重量％とビニルピロリドン４０〜３０重量％との共重合体よりなる粘着剤の溶媒溶液に、ミリスチン酸イソプロピル、ラウリル酸ジエタノールアミド及び第１の工程で得られた薬剤溶媒溶液を添加混合して経皮吸収製剤溶液を得る第２の工程、及び、
（３）得られた経皮吸収製剤溶液を薬剤不透過性支持シートの一面に塗布乾燥する第３の工程よりなることを特徴とする経皮吸収テープ製剤の製造方法。A method for producing a transdermal absorption tape preparation according to claim 1,
(1) a first step of dissolving a granisetron hydrochloride in a methanol solution in which an aqueous sodium hydroxide solution is dispersed in excess methanol and then mixing acetone or tetrahydrofuran to obtain a drug solvent solution;
(2) To a solvent solution of a pressure-sensitive adhesive comprising a copolymer of 2-ethylhexyl acrylate 60-70% by weight and vinylpyrrolidone 40-30% by weight, isopropyl myristate, lauric acid diethanolamide and the first step A second step of adding and mixing the obtained drug solvent solution to obtain a transdermal absorption preparation solution, and
(3) A method for producing a transdermal absorption tape preparation comprising the third step of applying and drying the obtained transdermal absorption preparation solution on one surface of a drug-impermeable support sheet.
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