JP2009119561A - Microstructure composite and method for delivering molecule to be released into living organism by using the composite - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、被放出分子と結合した切断部位を有するリンカー分子と、当該リンカー分子と結合したナノダイヤモンド微粒子とからなる微細構造複合体及び当該微細構造複合体を用いて、細胞内若しくは細胞表面の任意の場所でリンカー分子の化学結合を切断して目的分子を放出する被放出分子を生体内に輸送する方法に関する。本発明の被放出分子を生体内に輸送する方法は、生物学的・医学的・薬学的な計測、医療分野での診断、医薬品開発等に応用可能である。 The present invention relates to a fine structure complex composed of a linker molecule having a cleavage site bonded to a molecule to be released, and nanodiamond fine particles bonded to the linker molecule, and using the fine structure complex in the cell or on the cell surface. The present invention relates to a method for transporting a released molecule that releases a target molecule by cleaving a chemical bond of a linker molecule at an arbitrary location into a living body. The method for transporting the released molecule of the present invention into a living body can be applied to biological, medical, and pharmaceutical measurement, diagnosis in the medical field, and drug development.
ダイヤモンドは、化学的安定性、生体適合性、半導体特性、硬度、熱伝導性等の物性の高さから、バイオデバイスへの応用が期待されている。生体内でのイメージングや診断に応用する目的で、ＣｄＳｅに代表される量子ドット用いた研究が数多く行われている（非特許文献１）。４００〜１４００ｎｍの領域で蛍光を持つＩＩ−ＶＩ族、ＩＩＩ−Ｖ族、ＩＶ−ＶＩ族の化合物を用いて、実際に細胞内や生体内に取り込まれた量子ドットからの蛍光が観察されており、研究分野は大きな広がりを見せている。しかし、量子ドットの化学的安定性および発光センターの特性が原因で、細胞毒性および蛍光の消光、また、蛍光色素と比較して量子効率が低いという問題があった。一般にドラッグデリバリーシステムでは、基体に、脂質や高分子を用いていることが多い（特許文献１）。これらは生体に対して低侵襲性もしくは非侵襲性であり、かつ分子放出機構を有するものであるが、現象を追跡するための発光中心を持たないという問題があった。ドラッグデリバリーシステムでは、これまで、カーボンナノチューブ等の炭素繊維を基体として用いる方法が報告されている（特許文献２〜４）。しかし、カーボンナノチューブ自体の生体に対する影響は最近研究が始められたばかりで、まだ完全に解明されてはいないという問題がある。また、カーボンナノチューブ自体に発光中心は持たないという問題があった。 Diamond is expected to be applied to biodevices because of its high physical properties such as chemical stability, biocompatibility, semiconductor properties, hardness, and thermal conductivity. Many studies using quantum dots typified by CdSe have been conducted for the purpose of application to in vivo imaging and diagnosis (Non-patent Document 1). Fluorescence from quantum dots actually taken into cells or living organisms has been observed using II-VI, III-V, and IV-VI group compounds that have fluorescence in the 400-1400 nm region. The research field is expanding greatly. However, due to the chemical stability of the quantum dots and the properties of the luminescent center, there are problems of cytotoxicity and quenching of fluorescence, and low quantum efficiency compared to fluorescent dyes. In general, drug delivery systems often use lipids or polymers as a substrate (Patent Document 1). These are less invasive or non-invasive to living bodies and have a molecular release mechanism, but have a problem that they do not have a luminescent center for tracking the phenomenon. In the drug delivery system, methods using carbon fibers such as carbon nanotubes as a substrate have been reported so far (Patent Documents 2 to 4). However, the influence of carbon nanotubes on the living body has just been started recently and has not yet been fully elucidated. In addition, the carbon nanotube itself has a problem that it does not have an emission center.
また、酸化チタンを基体として用いる方法が報告されている（特許文献５）。酸化チタンは生体親和性が高く、中空状に加工して分子放出機構を持たせることが可能であるが、発光中心は持たないという問題があった。また、メゾポーラスなシリコン酸化物を基体として用いる方法が報告されている（特許文献６）。しかし、シリコン酸化物表面は強い固体酸性を持つため、生体親和性が低いという問題がある。特許文献７では、良好な分散性を示すナノダイヤモンドの製造方法を提供している。この中で、カルボキシル基で修飾したナノダイヤモンドがドラッグデリバリーシステムに利用可能である旨が記述されている。しかし、これは、カルボキシル基で修飾したナノダイヤモンドが分散性に優れていることをもって、一般的に、ドラッグデリバリーシステムに利用可能であると述べているに過ぎず、ナノダイヤモンドをドラッグデリバリーシステムに利用するためになんら具体的な発明はなされていない。
Further, a method using titanium oxide as a substrate has been reported (Patent Document 5). Titanium oxide has high biocompatibility and can be processed into a hollow shape to have a molecular release mechanism, but has a problem that it does not have a luminescent center. Further, a method using mesoporous silicon oxide as a substrate has been reported (Patent Document 6). However, since the silicon oxide surface has strong solid acidity, there is a problem that biocompatibility is low.
一方、生物学的・医学的・薬学的に細胞内および細胞間での現象を追跡・観察するために、蛍光を発する色素を被導入分子に結合させた分子が用いられている。しかし、このような色素は、色素を励起するための光を照射することにより、観察中に、色素自体の発光が減衰する、もしくは消光してしまうという問題があった（非特許文献２）。
このように、生体適合性を持ち、低侵襲性もしくは非侵襲性であり、かつ分子放出機構を有し、かつ基体に安定な発光中心を有する物質輸送方法はこれまで存在しない。したがって、生体に対して親和性をもたない物質を用いざるを得ないという問題があった。また、安定な発光中心を持たないため、細胞および細胞間で起こる現象を観察・追跡することが困難であるという問題があった。
On the other hand, in order to trace and observe phenomena in cells and between cells biologically, medically, and pharmacologically, molecules in which a fluorescent dye is bound to an introduced molecule are used. However, such a dye has a problem that the light emitted from the dye itself is attenuated or quenched during observation by irradiating light for exciting the dye (Non-patent Document 2).
As described above, there has been no material transport method that has biocompatibility, is minimally invasive or noninvasive, has a molecular release mechanism, and has a stable luminescent center on a substrate. Therefore, there is a problem that a substance having no affinity for the living body must be used. In addition, since it does not have a stable luminescent center, there is a problem that it is difficult to observe and track a cell and a phenomenon occurring between cells.
本発明は、上記問題を解決するためになされたものであり、生体適合性の高いダイヤモンドを基体として用い、細胞等に侵入可能なナノダイヤモンド微粒子を用い、該ナノダイヤモンド微粒子は、任意の場所で切断可能な化学結合を持つリンカー分子で修飾されており、被放出分子がリンカー分子と結合しており、追跡可能で消光しない安定な発光センターを有しているため、生体に安全で、生物・医学・薬学的に観察・計測・追跡可能な微細構造複合体及び被放出分子を生体内に輸送する方法を提供する。 The present invention has been made in order to solve the above-described problems, and uses diamond having high biocompatibility as a substrate and nanodiamond fine particles that can enter cells and the like. The nanodiamond fine particles can be used at any place. It is modified with a linker molecule that has a cleavable chemical bond, and the released molecule is linked to the linker molecule, and has a stable luminescent center that can be traced and does not quench. Provided is a method for transporting a fine structure complex and a molecule to be released that can be observed, measured, and traced medically and pharmacologically into a living body.
本発明の物質輸送方法は、基体にナノダイヤモンド微粒子を用い、ナノダイヤモンド微粒子は、任意の場所で切断可能な化学結合を有するリンカー分子で修飾されており、被輸送分子はリンカー分子と結合しており、ナノダイヤモンド微粒子内に追跡可能で消光しない発光センターを有することを特徴とするものである。
すなわち、本発明は、被放出分子と結合した切断部位を有するリンカー分子と、当該リンカー分子と結合したナノダイヤモンド微粒子とからなる微細構造複合体である。
また、本発明の微細構造複合体においては、さらに、ナノダイヤモンド微粒子に、生体内の任意の場所で結合することができるアンカー分子を結合させることができる。
さらに、本発明の微細構造複合体においては、該ナノダイヤモンド微粒子の直径は１ｎｍ〜１０００ｎｍの範囲が好適であり、より好ましくは１ｎｍ〜１００ｎｍの範囲が好適であり、さらに望ましくは４ｎｍ〜５０ｎｍとすることができる。
また、本発明においては、発光波長を、５５０〜１０００ｎｍとすることができる。
また、本発明においては、ナノダイヤモンドの発光中心を、窒素原子とこれに隣り合う空孔からなるＮ−Ｖセンターおよびニッケル原子とそれを取り囲む窒素原子からなるNi−Nセンターとすることができる。
さらに本発明は、リンカー分子の切断部位を、共有結合、キレート結合、水素結合、イオン結合、静電気的結合、疎水結合からなる群れより選ばれる少なくともひとつとすることができる。
また、さらに本発明においては、被放出分子が蛍光部位を有することができる。
また、本発明は、被放出分子と結合した切断部位を有するリンカー分子と、当該リンカー分子と結合したナノダイヤモンド微粒子とからなる微細構造複合体を細胞内又は細胞間に挿入し、細胞内若しくは細胞表面の任意の場所で、リンカー分子の切断部位の化学結合を切断して、被放出分子を生体内に輸送する方法である。
本発明の被放出分子を生体内に輸送する方法においては、リンカー分子の切断部位の化学結合を切断するのが、イオンによるもの、ラジカルによるもの、光によるもの、酵素によるもの、置換によるもの、ｐＨの変化によるもの電界の変化によるもの、磁界の変化によるもののうち少なくともひとつを用いることができる。
In the material transport method of the present invention, nanodiamond fine particles are used as a substrate, the nanodiamond fine particles are modified with a linker molecule having a chemical bond that can be cut at an arbitrary position, and the transported molecule is bonded to the linker molecule. The nanodiamond fine particles have a light-emitting center that can be traced and does not quench.
That is, the present invention is a microstructure composite comprising a linker molecule having a cleavage site bound to a molecule to be released and nanodiamond fine particles bound to the linker molecule.
Moreover, in the microstructure composite of the present invention, an anchor molecule that can be bonded at any place in the living body can be further bonded to the nanodiamond fine particles.
Furthermore, in the microstructure composite of the present invention, the diameter of the nanodiamond fine particles is preferably in the range of 1 nm to 1000 nm, more preferably in the range of 1 nm to 100 nm, and even more preferably 4 nm to 50 nm. be able to.
In the present invention, the emission wavelength can be 550 to 1000 nm.
In the present invention, the emission center of the nanodiamond can be an N-V center made up of nitrogen atoms and vacancies adjacent thereto, and a Ni-N center made up of nickel atoms and surrounding nitrogen atoms.
Furthermore, in the present invention, the cleavage site of the linker molecule can be at least one selected from the group consisting of a covalent bond, a chelate bond, a hydrogen bond, an ionic bond, an electrostatic bond, and a hydrophobic bond.
Furthermore, in the present invention, the emitted molecule can have a fluorescent site.
In addition, the present invention inserts a microstructure complex composed of a linker molecule having a cleavage site bound to a molecule to be released and nanodiamond fine particles bound to the linker molecule, into the cell or between cells. In this method, the chemical molecule at the cleavage site of the linker molecule is cleaved at any location on the surface, and the released molecule is transported into the living body.
In the method of transporting the released molecule of the present invention into the living body, the chemical bond at the cleavage site of the linker molecule is cleaved by ions, by radicals, by light, by enzymes, by substitution, At least one of a change in pH, a change in electric field, and a change in magnetic field can be used.
本発明によれば、ナノダイヤモンド微粒子とともにナノダイヤモンド上に固定化されている被輸送分子を、細胞内および細胞間に輸送することが可能であり、任意の場所でリンカー分子の化学結合を切断することにより、被放出分子を、細胞内および細胞間に放出することが可能な、生体に対して低侵襲性な被放出分子輸送方法を提供することができる。
また、本発明によれば、ナノダイヤモンド内に安定で消光しない発光センターを有するため、切り離される前の微細構造複合体若しくは切り離されたナノダイヤモンド部位について、光学的に位置の追跡が可能な物質輸送方法を提供することができる。このため、生物学、医学、薬学的に基礎的な観察および計測に応用することが可能であるだけでなく、医療現場や新薬創成における診断にも応用可能である。
According to the present invention, a transported molecule immobilized on nanodiamond together with nanodiamond fine particles can be transported inside and between cells, and a chemical bond of a linker molecule is cleaved at an arbitrary place. Thus, it is possible to provide a method for transporting released molecules that is less invasive to a living body and can release released molecules inside and between cells.
In addition, according to the present invention, since the nanodiamond has a stable and non-quenching luminescent center, mass transport that enables optical position tracking of the microstructured structure before separation or the separated nanodiamond portion is performed. A method can be provided. For this reason, it can be applied not only to basic observation and measurement in biology, medicine, and pharmacy but also to diagnosis in the medical field and new drug creation.
以下、図面を参照して本発明の実施の形態を説明する。
図１から図３は、本発明の物質輸送方法を示したものである。Ｐ１は、ナノダイヤモンド微粒子であり、その直径は１〜１０００ｎｍの範囲であることが望ましい。さらに望ましくは、１〜１００ｎｍの範囲であり、より望ましくは、４〜５０ｎｍの範囲である。また、該ナノダイヤモンド微粒子は５５０〜１０００ｎｍの範囲の発光中心を持つ。発光中心は１個のナノダイヤモンド対して１個であっても良いし、複数個あってもかまわない。ナノダイヤモンドの代表的な発光中心として、Ｎ−Ｖセンターおよび、Ｎｉ−Ｎセンターが挙げられる。５５０〜１０００ｎｍの赤色光および赤外光は生体に対する透過率が高く、発光中心の観察・追跡が外部から可能である。たとえば、パルスオキシメトリ法で動脈血酸素飽和度（ＳｐＯ２）を測定する場合、６６５ｎｍおよび８８０ｎｍの赤色光および赤外光を体外から照射し、体外にて観測することで酸化ヘモグロビン（ＨｂＯ２）と還元ヘモグロビン（Ｈｂ）の吸収特性を測定している。本発明におけるナノダイヤモンドの発光中心は、５５０〜１０００ｎｍに中心を持つ１種類の発光中心であっても良く、さらに、複数の異なる波長領域に中心を持つ発光中心であっても良い。
Embodiments of the present invention will be described below with reference to the drawings.
1 to 3 show a material transport method of the present invention. P1 is nanodiamond fine particles, and the diameter is desirably in the range of 1 to 1000 nm. More preferably, it is the range of 1-100 nm, More preferably, it is the range of 4-50 nm. The nanodiamond fine particles have an emission center in the range of 550 to 1000 nm. The number of emission centers may be one for one nanodiamond, or a plurality of emission centers. As a typical luminescent center of nanodiamond, there are an NV center and an Ni-N center. Red light and infrared light of 550 to 1000 nm have high transmittance to the living body, and observation and tracking of the emission center can be performed from the outside. For example, when measuring arterial oxygen saturation (SpO2) by the pulse oximetry method, red light and infrared light of 665 nm and 880 nm are irradiated from outside the body and observed outside the body to reduce oxygenated hemoglobin (HbO 2 ) and reduction. The absorption characteristic of hemoglobin (Hb) is measured. The emission center of the nanodiamond in the present invention may be one type of emission center having a center at 550 to 1000 nm, or may be an emission center having centers in a plurality of different wavelength regions.
Ｐ３は、切断可能な化学結合Ｐ７を持つリンカー分子であり、ナノダイヤモンドＰ１と化学結合にて結合している。切断可能な化学結合Ｐ７としては、共有結合、キレート結合、水素結合、イオン結合、静電気的結合、疎水結合のうち少なくともひとつを用いることができる。また、刺激による化学結合Ｐ７の切断方法が、光によるもの、酵素によるもの、置換によるもの、ｐＨの変化によるもののうち少なくともひとつを用いることができる。たとえば、共有結合であるジスルフィド結合（Ｓ−Ｓ結合）は２５４ｎｍの紫外線により切断可能である。また、たとえば、ニトロベンジル基を用いれば、やはり紫外線照射により結合が解裂する。また、キレート結合を用いれば、細胞内および細胞間に存在する他の配位子によって置換されることにより、元の結合が切断される。また、ポリオール部位のエステル結合は細胞内に存在するエステラーゼ等の酵素が分解可能である。また、シクロデキストリンやカリックスレーン等の包摂能力を有する分子を用いることも可能である。包摂されうる分子と被放出分子を化学結合で接続しておけば、ｐＨ等の環境変化により、包摂能力を変化させ、被放出分子を放出することが可能である。
Ｐ５は被放出分子であり、たとえば、ＤＮＡやタンパク質等の物質が挙げられる。本発明において、たとえば、化学修飾されたナノダイヤモンド微粒子の分散液に細胞等を浸漬することにより、ナノダイヤモンド微粒子は、修飾分子と共に、細胞内および細胞間に侵入することができる。図２では、細胞内および細胞間の環境Ｐ１１において、化学結合を切断しうる刺激Ｐ１１を与えることにより、被放出分子を任意の場所に放出することが可能である。
P3 is a linker molecule having a cleavable chemical bond P7 and is bonded to the nanodiamond P1 through a chemical bond. As the cleavable chemical bond P7, at least one of a covalent bond, a chelate bond, a hydrogen bond, an ionic bond, an electrostatic bond, and a hydrophobic bond can be used. Further, at least one of the method for cleaving the chemical bond P7 by stimulation can be used among light, enzyme, substitution, and pH change. For example, a disulfide bond (SS bond), which is a covalent bond, can be cleaved by ultraviolet rays at 254 nm. For example, when a nitrobenzyl group is used, the bond is also cleaved by ultraviolet irradiation. In addition, when a chelate bond is used, the original bond is cleaved by substitution with other ligands existing in and between cells. In addition, the ester bond at the polyol site can be decomposed by an enzyme such as esterase present in the cell. It is also possible to use molecules having inclusion ability such as cyclodextrin and calix lane. If a molecule that can be included and a molecule to be released are connected by a chemical bond, it is possible to change the inclusion ability and release the molecule to be released due to an environmental change such as pH.
P5 is a molecule to be released, and examples thereof include substances such as DNA and protein. In the present invention, for example, by immersing cells or the like in a dispersion liquid of chemically modified nanodiamond fine particles, the nanodiamond fine particles can enter into and between cells together with the modifying molecules. In FIG. 2, it is possible to release a molecule to be released to an arbitrary place by providing a stimulus P11 capable of breaking a chemical bond in an intracellular and intercellular environment P11.
また、図１に示すように、本発明のナノダイヤモンドは、細胞内および細胞間の特定の部位や、細胞内および細胞間に存在する特定の化学物質と結合もしくは会合体を作るアンカー分子Ｐ９で修飾されていても良い。図３に示すようにアンカー分子Ｐ９は、細胞内および細胞間に存在するアンカー分子と、結合もしくは会合体をつくる部位もしくは物質Ｐ１５で任意の場所に固定される。そこで刺激Ｐ１１を与えることにより、任意の場所に高濃度の被放出分子を放出することが可能である。
本発明は、本実施形態に開示された特定の構成になんら限定されるものではなく、したがって、本発明の要旨を逸脱しない範囲において種々の態様で実施しうることはいうまでもない。
In addition, as shown in FIG. 1, the nanodiamond of the present invention is an anchor molecule P9 that binds or associates with a specific site within a cell or between cells, or with a specific chemical substance existing in or between cells. It may be modified. As shown in FIG. 3, the anchor molecule P9 is fixed at an arbitrary position with a site or substance P15 that forms a bond or an aggregate with anchor molecules present in and between cells. Therefore, by applying the stimulus P11, it is possible to release a high concentration of released molecules at an arbitrary place.
The present invention is not limited to the specific configuration disclosed in the present embodiment, and it is needless to say that the present invention can be implemented in various modes without departing from the gist of the present invention.
本発明の物質輸送法は、生物学、医学、薬学的に基礎的な観察および計測に応用することが可能であるだけでなく、医療現場や新薬創成における診断にも応用可能である。 The mass transport method of the present invention can be applied not only to basic observation and measurement in biology, medicine, and pharmacology, but also to diagnosis in the medical field and new drug discovery.
Ｐ１・・・ナノダイヤモンド微粒子、
Ｐ３・・・切断部位を持つリンカー分子、
Ｐ５・・・被放出分子、
Ｐ７・・・切断部位、
Ｐ９・・・アンカー分子、
Ｐ１１・・細胞内および細胞間環境、
Ｐ１３・・切断に用いる刺激、
Ｐ１５・・細胞内および細胞間に存在するアンカー分子と結合もしくは会合体をつくる部位もしくは物質。
P1 ... Nanodiamond fine particles,
P3: linker molecule having a cleavage site,
P5 ... released molecule,
P7 ... cutting site,
P9 ... anchor molecule,
P11 .. Intracellular and intercellular environment,
P13 ... Stimulation used for cutting,
P15 ·· Sites or substances that bind or form associations with anchor molecules present in and between cells.
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