JP2009119287A - Biodegradable polymer network for use in orthopedic and dental application - Google Patents

Abstract

<P>PROBLEM TO BE SOLVED: To provide a biodegradable polymer network which are useful in a variety of dental and orthopedic applications. <P>SOLUTION: A manufacturing method for the biodegradable polymer network includes: a process for (a) providing an anhydride prepolymer, wherein the anhydride prepolymer contains a mixed anhydride containing (i) a diacid or polyfunctional acid monomer or oligomer and (ii) a carboxylic acid molecule containing a crosslinkable group, further, the crosslinkable group is an unsaturated part and the prepolymer is linear and has a crosslinkable group at each terminal thereof; and a process for (b) crosslinking the anhydride prepolymer to form the crosslinked biodegradable polymer network. <P>COPYRIGHT: (C)2009,JPO&INPIT

Description

本発明は、一般的に、無水物モノマーまたはオリゴマーを架橋して、整形外科および歯科用途に使用するための生分解性の架橋したポリマーネットワークを形成する方法に関する。   The present invention generally relates to a method of crosslinking an anhydride monomer or oligomer to form a biodegradable crosslinked polymer network for use in orthopedic and dental applications.

本発明は、部分的に、国立衛生研究所から、Ｋｒｉｓｔｉ Ｓ．Ａｎｓｅｔｈへの支給金およびＮＩＨ助成金Ｎｏ．ＡＲ４１９７２号により後援された。政府は、本発明に特定の権利を有する。   The present invention is, in part, from the National Institutes of Health, Kristi S. Anseth subsidies and NIH grant no. Sponsored by AR41972. The government has certain rights in the invention.

様々な、異なる整形外科および歯科インプラントが開発されている。金属製整形外科デバイスが生産されている。しかし、これらのデバイスは、治癒の間、応力を遮蔽し、そして骨萎縮症を導き得る。非特許文献１。ポリ（メチルメタクリレート）（ＰＭＭＡ）は、現在の骨セメント系において広く使用されるポリマーである。材料は、インプラントする前に、重合しながら成型され、そのことは、限られた加工時間の「窓（ｗｉｎｄｏｗ）」を可能にする。ＰＭＭＡの物理的および機械的特性は、荷重負荷用途について適切であるが、この材料は非生分解性であって、治癒を妨害し得る。 A variety of different orthopedic and dental implants have been developed. Metal orthopedic devices are being produced. However, these devices can mask stress during healing and lead to bone atrophy. Non-patent document 1 . Poly (methyl methacrylate) (PMMA) is a widely used polymer in current bone cement systems. The material is molded while polymerizing prior to implantation, which allows a “window” of limited processing time. Although the physical and mechanical properties of PMMA are suitable for load-bearing applications, this material is non-biodegradable and can interfere with healing.

様々な異なる材料からの吸収可能な整形外科的なデバイスの製造は、例えば、以下に記載されている：ポリグリコリドから作成した縫合糸および外科用品（ｅｌｅｍｅｎｔ）（特許文献１および特許文献２）、ポリラクチドから作成した縫合糸（特許文献３）、グリコリド／ラクチドコポリマーから作成した縫合糸（特許文献４）、ポリ−β−ヒドロキシ酪酸からの縫合糸および骨接合デバイス（特許文献５）、ポリジオキサノンからの縫合糸および骨接合デバイス（特許文献６）、および、ポリエステルアミドからの外科デバイス（特許文献７）。これらのデバイスは、典型的には、ポリマーを溶融、成型または圧縮して所望の形状にして製造したねじ、円筒状釘、または相当する構造物により骨に固定されるプレートである。典型的には、加水分解されないサンプルの引っ張り強度は、４０〜８０ＭＰａの間であり、これは、皮質骨の強度（約８０〜２００ＭＰａ）と比較して小さめである。さらに、これらの系の多くは、骨外科用途の多くにおいて使用するには、脆すぎるか、柔軟過ぎるかのいずれかである。従って、ポリマーの加工および物理機械的特性に関する困難性のために整形外科における、再吸収可能なポリマーの現存する用途は、限定されている。 The manufacture of absorbable orthopedic devices from a variety of different materials, for example, are described in the following: sutures and surgical articles made from polyglycolide (element) (Patent Documents 1 and 2), Sutures made from polylactide ( Patent Document 3 ), sutures made from glycolide / lactide copolymer ( Patent Document 4 ), sutures from poly-β-hydroxybutyric acid and osteosynthesis devices ( Patent Document 5 ), from polydioxanone Sutures and osteosynthesis devices ( US Pat. No. 6,057,097) and surgical devices from polyesteramide ( US Pat . These devices are typically plates that are secured to the bone by screws, cylindrical nails, or corresponding structures made by melting, molding or compressing the polymer into the desired shape. Typically, the unhydrolyzed sample has a tensile strength between 40 and 80 MPa, which is less compared to the strength of cortical bone (about 80 to 200 MPa). Furthermore, many of these systems are either too brittle or too pliable for use in many bone surgical applications. Thus, existing applications of resorbable polymers in orthopedics are limited due to difficulties with polymer processing and physicomechanical properties.

ポリ（Ｌ−乳酸）、ポリ（グリコール酸）、およびポリ（乳酸−グリコール酸）のような分解性ポリエステルが、食品医薬品局により、ヒト用途に認められており、そして多くの医学用途（例えば、縫合糸）に使用されている。しかし、これらのポリマーには、高度の荷重負荷骨用途における機能を回復するために必要な多くの特性がない。なぜなら、それらは、同種の大量分解（ｂｕｌｋ ｄｅｇｒａｄａｔｉｏｎ）を受けるが、これは材料の長期間の機械的特性に対して有害であり、そして分解の終了間近に酸生成物の多大な噴出を招くからである。対照的に、表面腐食性ポリマー（例えば、ポリ無水物）は、そのポリマーの分子量を保存することにより、その機械的一体性を維持し、そして緩やかなサイズの減少を示し、骨の成長を可能にする。しかし、現在の直線状ポリ無水物系は、機械的強度が限定されている。   Degradable polyesters such as poly (L-lactic acid), poly (glycolic acid), and poly (lactic acid-glycolic acid) have been approved by the Food and Drug Administration for human use and many medical applications (e.g., Used for sutures). However, these polymers lack the many properties needed to restore function in highly loaded bone applications. Because they are subject to the same type of bulk degradation, which is detrimental to the long-term mechanical properties of the material and results in a large eruption of the acid product near the end of the degradation. It is. In contrast, surface erodible polymers (eg, polyanhydrides) maintain their mechanical integrity by preserving the molecular weight of the polymer and show a gradual size reduction, allowing bone growth To. However, current linear polyanhydride systems have limited mechanical strength.

光重合可能な系が、歯学における使用のために開発されている。Ａｎｓｅｔｈら、Ａｄｖ． Ｐｏｌｙｍ． Ｓｃｉ、１２２：１７７（１９９５）；Ｅｎｇｅｌｂｒｅｃｈｔの米国特許第４，８７２，９３６号；および米国特許第５，３６７，００２号。歯学において、メタクリレートベースの樹脂は、光硬化して、回復性の材料を生成する。しかし、これらの材料は、非分解性でありそして恒久的である。眼科（ｏｐｔｈａｌｍｏｌｏｇｙ）においては、合成的光重合可能系もまた使用されている（例えば、Ｇｒｕｂｂｓらの米国特許第４，９１９，１５１号）。合成的光重合可能系が、白内障形成後の目の水晶体に代替するように開発されており、これは、アクリレート、メタクリレート、またはスチレンで末端キャップされたウレタン結合を有するポリエステルからなる。歯科用途においてのものと同様に、光重合したポリマーは恒久的かつ非分解性の系である。光重合可能な系はまた、接着防止に使用されている（Ｈｉｌｌ−Ｗｅｓｔら、Ｏｂｓｔｅｔ． Ｇｙｎｅｃｏｌ．、８３：５９（１９９４））。接着防止において、分解性かつ光重合可能な親水性の乳酸およびアクリレート官能性末端化ポリ（エチレングリコール）オリゴマーが開発されている。これらの系は、分解性ではあるが、機械的強度が限られたヒドロゲルであり、比較的短い期間で分解してしまう。   Photopolymerizable systems have been developed for use in dentistry. Anseth et al., Adv. Polym. Sci, 122: 177 (1995); Engelbrecht US Pat. No. 4,872,936; and US Pat. No. 5,367,002. In dentistry, methacrylate-based resins are photocured to produce a recoverable material. However, these materials are non-degradable and permanent. In ophthalmology, synthetic photopolymerizable systems have also been used (eg, US Pat. No. 4,919,151 to Grubbs et al.). Synthetic photopolymerizable systems have been developed to replace the eye lens after cataract formation, which consists of polyesters with urethane bonds end-capped with acrylates, methacrylates, or styrene. Similar to those in dental applications, photopolymerized polymers are permanent and non-degradable systems. Photopolymerizable systems have also been used to prevent adhesion (Hill-West et al., Obstet. Gynecol., 83:59 (1994)). In adhesion prevention, degradable and photopolymerizable hydrophilic lactic acid and acrylate functional terminated poly (ethylene glycol) oligomers have been developed. Although these systems are degradable, they are hydrogels with limited mechanical strength and degrade in a relatively short period of time.

歯科および整形外科用途に使用し得る生分解性ポリマーが必要である。また、機械的強度を提供し、かつまたはインビボで生分解性であるポリマー性インプラントを形成する方法が必要である。さらに、特別な用途のために、インビボで重合し得、そして容易にインプラントおよび成形し得る生分解性ポリマーが必要である。   There is a need for biodegradable polymers that can be used in dental and orthopedic applications. There is also a need for a method of forming a polymeric implant that provides mechanical strength and / or is biodegradable in vivo. Furthermore, for special applications, there is a need for biodegradable polymers that can be polymerized in vivo and that can be easily implanted and molded.

米国特許第３，２９７，０３３号明細書US Pat. No. 3,297,033 米国特許第３，７３９，７７３号明細書US Pat. No. 3,739,773 米国特許第２，７０３，３１６号明細書US Pat. No. 2,703,316 米国特許第３，８３９，２９７号明細書US Pat. No. 3,839,297 英国特許第１０３４１２３号明細書British Patent No. 1034123 米国特許第４，０５２，９８８号明細書U.S. Pat. No. 4,052,988 米国特許第４，３４３，９３１号明細書US Pat. No. 4,343,931

Ｈａｎａｆｕｓａら、Ｃｌｉｎ． Ｏｒｔｈｏ． Ｒｅｌ． Ｒｅｓ．、３１５：２６１（１９９５）Hanafusa et al., Clin. Ortho. Rel. Res. 315: 261 (1995)

従って、本発明の目的は、特にポリマーが分解しながら、最適な機械的特性を有する、整形外科用途の生分解性ポリマーを開発することである。室温において急速に重合して架橋可能であり、様々な異なる形状を有する重合した生分解性インプラントを形成するために使用され得るプレポリマーを開発することが、本発明のさらなる目的である。歯科および整形外科用途で使用するための、インビボで、ポリマーの組成および架橋の程度により決定され得る速度で生分解する生分解性ポリマーを提供することが、本発明のさらに別の目的である。   Accordingly, it is an object of the present invention to develop biodegradable polymers for orthopedic applications that have optimal mechanical properties, especially while the polymer degrades. It is a further object of the present invention to develop a prepolymer that can be rapidly polymerized and crosslinked at room temperature and that can be used to form polymerized biodegradable implants having a variety of different shapes. It is yet another object of the present invention to provide a biodegradable polymer that biodegrades in vivo at a rate that can be determined by the composition of the polymer and the degree of crosslinking, for use in dental and orthopedic applications.

（発明の要旨）
様々な歯科および整形外科用途において有用な生分解性ポリマーネットワークが提供される。生分解性ポリマーネットワークは、１つの実施態様において、架橋性基（例えば、不飽和部分）を含む無水物プレポリマーを重合することにより形成され得る。無水物プレポリマーは、例えば、フリーラジカル開始剤の存在下におけるプレポリマーへの光の照射による光重合反応により架橋され得る。適切な無水物プレポリマーは、ジカルボン酸と、架橋性基を含むカルボン酸分子との二無水物が挙げられる。例えば、二酸（例えば、セバシン酸もしくは１，６−ビス（ｐ−カルボキシフェノキシ）−ヘキサン）のモノマーまたはオリゴマーのメタクリル酸二無水物が使用され得る。１つの実施態様において、無水物プレポリマーは、インビボで、整形外科インプラントが必要とされる部位に適用され得、次いで、例えば、紫外光の照射により架橋され得、生分解性インプラントを形成し得る。インプラントは、有利に、機械的なサポートを提供し、そしてまた緩やかな表面分解が可能であって骨の成長を可能にする。 (Summary of the Invention)
Biodegradable polymer networks are provided that are useful in a variety of dental and orthopedic applications. A biodegradable polymer network may be formed in one embodiment by polymerizing an anhydride prepolymer containing crosslinkable groups (eg, unsaturated moieties). The anhydride prepolymer can be crosslinked, for example, by a photopolymerization reaction by irradiation of the prepolymer with light in the presence of a free radical initiator. Suitable anhydride prepolymers include dianhydrides of dicarboxylic acids and carboxylic acid molecules containing crosslinkable groups. For example, monomeric or oligomeric methacrylic dianhydrides of diacids (eg sebacic acid or 1,6-bis (p-carboxyphenoxy) -hexane) can be used. In one embodiment, the anhydride prepolymer can be applied in vivo to the site where an orthopedic implant is needed and then cross-linked, for example by irradiation with ultraviolet light, to form a biodegradable implant. . Implants advantageously provide mechanical support and also allow for gradual surface degradation and allow bone growth.

項目１．生分解性ポリマーネットワークの作成方法であって、以下を包含する、方法：
ａ）無水物プレポリマーを提供する工程であって、ここで該無水物プレポリマーが、
ｉ）二酸または多官能性酸のモノマーまたはオリゴマー、および
ｉｉ）架橋性基を含むカルボン酸分子、
の混合無水物を含み、
ここで、該架橋性基は、不飽和部分であり、そしてここで該プレポリマーは、直線状であって各末端に架橋性基を有する、工程；ならびに
ｂ）該無水物プレポリマーを架橋して、架橋した生分解性ポリマーネットワークを形成する工程。
項目２．前記架橋性基が、アクリル、メタクリル、ビニルおよびスチリルからなる群から選択される不飽和部分を含む、項目１に記載の方法。
項目３．前記工程ｂ）において、前記無水物プレポリマーが光重合により架橋される、項目２に記載の方法。
項目４．前記光重合が、開始剤の存在下における前記プレポリマーへの光の照射により開始される、項目３に記載の方法。
項目５．前記プレポリマーに紫外光が照射される、項目４に記載の方法。
項目６．前記開始剤が、α−ジケトン、第三級アミン、第三級ホスフィン、有機過酸化物、還元剤と組み合わせた過酸化物、脂肪族ケトン、芳香族ケトン、ベンゾイン、ベンゾインエーテル、ベンジル、ベンジルケタール、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される、項目４に記載の方法。
項目７．前記無水物プレポリマーが、ジカルボン酸と、架橋性基を含むカルボン酸分子との二無水物を含む、項目１に記載の方法。
項目８．前記架橋性基が、アクリル、メタクリル、ビニルおよびスチリルからなる群から選択される不飽和基を含む、項目７に記載の方法。
項目９．前記ジカルボン酸が、ジカルボン酸混合物を含む、項目７に記載の方法。
項目１０．前記無水物プレポリマーが、セバシン酸および１，６−ビス（ｐ−カルボキシフェノキシ）−ヘキサンからなる群から選択される二酸のモノマーまたはオリゴマーのメタクリル酸二無水物を含む、項目７に記載の方法。
項目１１．生分解性インプラントをインビボで形成する方法であって、以下を包含する、方法：
ａ）インプラントが必要とされる哺乳類の体内の部位に、インビボで無水物プレポリマーを適用する工程であって、ここで、該無水物プレポリマーが、
ｉ）二酸または多官能性酸のモノマーまたはオリゴマー、および
ｉｉ）架橋性基を含むカルボン酸分子、
の混合無水物を含み、
ここで、該架橋性基は、不飽和部分であり、そしてここで該プレポリマーは、直線状であって各末端に架橋性基を有する、工程；ならびに
ｂ）該無水物プレポリマーを架橋して、架橋した生分解性ポリマーネットワークを、インプラントの形態で、該部位に形成する工程。
項目１２．前記架橋性基が、アクリル、メタクリル、ビニルおよびスチリルからなる群から選択される不飽和部分を含む、項目１１に記載の方法。
項目１３．前記工程ｂ）において、前記無水物プレポリマーが光重合により架橋される、項目１２に記載の方法。
項目１４．前記光重合が、開始剤の存在下での前記プレポリマーへの光の照射により開始される、項目１３に記載の方法。
項目１５．前記開始剤が、前記工程ａ）において、前記プレポリマーと組み合わせて適用される、項目１４に記載の方法。
項目１６．前記開始剤が、α−ジケトン、第三級アミン、第三級ホスフィン、有機過酸化物、還元剤と組み合わせた過酸化物、脂肪族ケトン、芳香族ケトン、ベンゾイン、ベンゾインエーテル、ベンジル、ベンジルケタール、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される、項目１５に記載の方法。
項目１７．前記プレポリマーに紫外光が照射される、項目１４に記載の方法。
項目１８．前記無水物プレポリマーが、ジカルボン酸と、架橋性基を含むカルボン酸分子との二無水物を含む、項目１１に記載の方法。
項目１９．前記架橋性基が、アクリル、メタクリル、ビニルおよびスチリルからなる群から選択される不飽和基を含む、項目１８に記載の方法。
項目２０．前記無水物プレポリマーが、セバシン酸および１，６−ビス（ｐ−カルボキシフェノキシ）−ヘキサンからなる群から選択される二酸のモノマーまたはオリゴマーのメタクリル酸二無水物を含む、項目１１に記載の方法。
項目２１．前記インプラントが、整形外科および歯科インプラントからなる群から選択される、項目１１に記載の方法。
項目２２．前記インプラントが、ロッド、ピン、スクリュー、およびプレートからなる群から選択される整形外科インプラントを含む、項目１１に記載の方法。
項目２３．生分解性インプラントを形成する方法であって、無水物プレポリマーを光重合してインプラントの形態の、架橋した生分解性ポリマーネットワークを形成する工程であって、該無水物プレポリマーが、
ｉ）二酸または多官能性酸のモノマーまたはオリゴマー、および
ｉｉ）架橋性基を含むカルボン酸分子、
の混合無水物を含み、
ここで、該架橋性基は、不飽和部分であり、そしてここで該プレポリマーは、直線状であって各末端に架橋性基を有する、工程を包含する、方法。
項目２４．前記無水物プレポリマーが、ジカルボン酸と、架橋性不飽和部分を含むカルボン酸分子との二無水物を含む、項目２３に記載の方法。
項目２５．前記無水物プレポリマーが、セバシン酸および１，６−ビス（ｐ−カルボキシフェノキシ）−ヘキサンからなる群から選択される二酸のモノマーまたはオリゴマーのメタクリル酸二無水物を含む、項目２３に記載の方法。
項目２６．生体適合性で、生分解性のポリマー性インプラントを形成するための組成物であって、無水物プレポリマーを、薬学的に受容可能なキャリアーと組み合わせて含み、ここで、該無水物プレポリマーが、
ｉ）二酸または多官能性酸のモノマーまたはオリゴマー、および
ｉｉ）架橋性基を含むカルボン酸分子、
の混合無水物を含み、
ここで、該架橋性基は、不飽和部分であり、そしてここで該プレポリマーは、直線状であって各末端に架橋性基を有する、組成物。
項目２７．前記架橋性基が、アクリル、メタクリル、ビニルおよびスチリルからなる群から選択される不飽和部分を含む、項目２６に記載の組成物。
項目２８．前記組成物が、フリーラジカル開始剤およびイオン開始剤からなる群から選択される開始剤をさらに含む、項目２７に記載の組成物。
項目２９．前記開始剤が、α−ジケトン、第三級アミン、第三級ホスフィン、有機過酸化物、還元剤と組み合わせた過酸化物、脂肪族ケトン、芳香族ケトン、ベンゾイン、ベンゾインエーテル、ベンジル、ベンジルケタール、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される、項目２８に記載の組成物。
項目３０．前記無水物プレポリマーが、ジカルボン酸モノマーまたはオリゴマーと不飽和部分を含むカルボン酸分子との二無水物を含む、項目２６に記載の組成物。
項目３１．前記無水物プレポリマーが、セバシン酸および１，６−ビス（ｐ−カルボキシフェノキシ）−ヘキサンからなる群から選択される二酸のモノマーまたはオリゴマーのメタクリル酸二無水物を含む、項目３０に記載の組成物。
項目３２．治療剤または診断剤をさらに含む、項目２６に記載の組成物。
項目３３．無水物プレポリマーを架橋することにより形成された、架橋した生分解性ポリマーネットワークを含み、ここで、該無水物プレポリマーが、
ｉ）二酸または多官能性酸のモノマーまたはオリゴマー、および
ｉｉ）架橋性基を含むカルボン酸分子、
の混合無水物を含み、
ここで、架橋性基は、不飽和部分であり、そしてここで該プレポリマーは、直線状であって各末端に架橋性基を有する、生分解性インプラント。
項目３４．前記架橋性基が、アクリル、メタクリル、ビニルおよびスチリルからなる群から選択される不飽和部分を含む、項目３３に記載の生分解性インプラント。
項目３５．前記無水物プレポリマーが、ジカルボン酸モノマーまたはオリゴマーと架橋性基を含むカルボン酸分子との二無水物を含む、項目３３に記載の生分解性インプラント。項目３６．前記無水物プレポリマーが、セバシン酸および１，６−ビス（ｐ−カルボキシフェノキシ）−ヘキサンからなる群から選択される二酸のモノマーまたはオリゴマーのメタクリル酸二無水物を含む、項目３３に記載の生分解性インプラント。
項目３７．前記ジカルボン酸が、セバシン酸、ドデカン二酸、フマル酸、ビス（ｐ−カルボキシフェノキシ）メタン、１，３−ビス（ｐ−カルボキシフェノキシ）プロパン、テレフタル酸、イソフタル酸、ｐ−カルボキシフェノキシ酢酸、ｐ−カルボキシフェノキシ吉草酸、ｐ−カルボキシフェノキシオクタン酸、およびクエン酸からなる群から選択される、項目７に記載の方法。
項目３８．生分解性ポリマーネットワークの作成方法であって、以下を包含する、方法：ａ）無水物プレポリマーを提供する工程であって、ここで該無水物プレポリマーが、架橋性基を含む、工程；および
ｂ）該無水物プレポリマーを架橋して、架橋した生分解性ポリマーネットワークを形成する工程。
項目３９．前記架橋性基が、不飽和部分を含む、項目３８に記載の方法。
項目４０．前記工程ｂ）において、前記無水物プレポリマーが光重合により架橋される、項３９に記載の方法。
項目４１．前記光重合が、開始剤の存在下における前記プレポリマーへの光の照射により開始される、項目４０に記載の方法。
項目４２．前記プレポリマーに紫外光が照射される、項目４１に記載の方法。
項目４３．前記開始剤が、α−ジケトン、第三級アミン、第三級ホスフィン、有機過酸化物、還元剤と組み合わせた過酸化物、脂肪族ケトン、芳香族ケトン、ベンゾイン、ベンゾインエーテル、ベンジル、ベンジルケタール、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される、項目４１に記載の方法。
項目４４．前記無水物プレポリマーが、ジカルボン酸と、架橋性基を含むカルボン酸分子との二無水物を含む、項目３８に記載の方法。
項目４５．前記架橋性基が、不飽和基を含む、項目４４に記載の方法。
項目４６．前記ジカルボン酸が、ジカルボン酸混合物を含む、項目４４に記載の方法。
項目４７．前記無水物プレポリマーが、セバシン酸および１，３−ビス（ｐ−カルボキシフェノキシ）−ヘキサンから成る群から選択される二酸のモノマーまたはオリゴマーのメタクリル酸二無水物を含む、項目４４に記載の方法。
項目４８．生分解性インプラントをインビボで形成する方法であって、以下を包含する、方法：
ａ）インプラントが必要とされる哺乳類の体内の部位に、インビボで無水物プレポリマーを適用する工程であって、ここで、該無水物プレポリマーが、架橋性基を含む、工程；
ｂ）該無水物プレポリマーを架橋して、架橋した生分解性ポリマーネットワークを、インプラントの形態で、該部位に形成する工程。
項目４９．前記架橋性基が、不飽和部分を含む、項目４８に記載の方法。
項目５０．前記工程ｂ）において、前記無水物プレポリマーが光重合により架橋される、項目４９に記載の方法。
項目５１．前記光重合が、開始剤の存在下での前記プレポリマーへの光の照射により開始される、項目５０に記載の方法。
項目５２．前記開始剤が、前記工程ａ）において、前記プレポリマーと組み合わせて適用される、項目５１に記載の方法。
項目５３．前記開始剤が、α−ジケトン、第三級アミン、第三級ホスフィン、有機過酸化物、還元剤と組み合わせた過酸化物、脂肪族ケトン、芳香族ケトン、ベンゾイン、ベンゾインエーテル、ベンジル、ベンジルケタール、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される、項目５２に記載の方法。
項目５４．前記プレポリマーに紫外光が照射される、項目５０に記載の方法。
項目５５．前記無水物プレポリマーが、ジカルボン酸と、架橋性基を含むカルボン酸分子との二無水物を含む、項目４８に記載の方法。
項目５６．前記架橋性基が、不飽和基を含む、項目５５に記載の方法。
項目５７．前記無水物プレポリマーが、セバシン酸および１，６−ビス（ｐ−カルボキシフェノキシ）−ヘキサンからなる群から選択される二酸のモノマーまたはオリゴマーのメタクリル酸二無水物を含む、項目４７に記載の方法
項目５８．前記インプラントが、整形外科および歯科インプラントからなる群から選択される、項目４７に記載の方法。
項目５９．前記インプラントが、ロッド、ピン、スクリュー、およびプレートからなる群から選択される整形外科インプラントを含む、項目４７に記載の方法。
項目６０．生分解性インプラントを形成する方法であって、架橋性基を含む無水物プレポリマーを光重合してインプラントの形態の、架橋した生分解性ポリマーネットワークを形成する工程を包含する、方法。
項目６１．前記無水物プレポリマーが、ジカルボン酸と、架橋性不飽和部分を含むカルボン酸分子との二無水物を含む、項目６０に記載の方法。
項目６２．前記無水物プレポリマーが、セバシン酸および１，６−ビス（ｐ−カルボキシフェノキシ）−ヘキサンからなる群から選択される二酸のモノマーまたはオリゴマーのメタクリル酸二無水物を含む、項目６０に記載の方法。
項目６３．生体適合性で、生分解性のポリマー性インプラントを形成するための組成物であって、無水物プレポリマーを、薬学的に受容可能なキャリアーと組み合わせて含み、ここで、該無水物プレポリマーが、架橋性基を含む、組成物。
項目６４．前記架橋性基が、不飽和部分を含む、項目６３に記載の組成物。
項目６５．前記組成物が、フリーラジカル開始剤およびイオン開始剤からなる群から選択される開始剤をさらに含む、項目６４に記載の組成物。
項目６６．前記開始剤が、α−ジケトン、第三級アミン、第三級ホスフィン、有機過酸化物、還元剤と組み合わせた過酸化物、脂肪族ケトン、芳香族ケトン、ベンゾイン、ベンゾインエーテル、ベンジル、ベンジルケタール、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される、項目６５に記載の組成物。
項目６７．前記無水物プレポリマーが、ジカルボン酸モノマーまたはオリゴマーと不飽和部分を含むカルボン酸分子との二無水物を含む、項目６３に記載の組成物。
項目６８．前記無水物プレポリマーが、セバシン酸および１，６−ビス（ｐ−カルボキシフェノキシ）−ヘキサンからなる群から選択される二酸のモノマーまたはオリゴマーのメタクリル酸二無水物を含む、項目６７に記載の組成物。
項目６９．治療剤または診断剤をさらに含む、項目６３に記載の組成物。
項目７０．無水物プレポリマーを架橋することにより形成された、架橋した生分解性ポリマーネットワークを含む、生分解性インプラントであって、ここで、該無水物プレポリマーが、架橋性基を含む、生分解性インプラント。
項目７１．前記架橋性基が、不飽和部分を含む、項目７０に記載の生分解性インプラント。
項目７２．前記無水物プレポリマーが、ジカルボン酸モノマーまたはオリゴマーと架橋性基を含むカルボン酸分子との二無水物を含む、項目７０に記載の生分解性インプラント。項目７３．前記無水物プレポリマーが、セバシン酸および１，６−ビス（ｐ−カルボキシフェノキシ）−ヘキサンからなる群から選択される二酸のモノマーまたはオリゴマーのメタクリル酸二無水物を含む、項目７０に記載の生分解性インプラント。 Item 1. A method of making a biodegradable polymer network, the method comprising:
a) providing an anhydride prepolymer, wherein the anhydride prepolymer comprises:
i) a monomer or oligomer of a diacid or polyfunctional acid, and ii) a carboxylic acid molecule comprising a crosslinkable group,
A mixed anhydride of
Wherein the crosslinkable group is an unsaturated moiety, and wherein the prepolymer is linear and has a crosslinkable group at each end; and b) crosslinks the anhydride prepolymer. Forming a crosslinked biodegradable polymer network.
Item 2. Item 2. The method of item 1, wherein the crosslinkable group comprises an unsaturated moiety selected from the group consisting of acrylic, methacrylic, vinyl and styryl.
Item 3. Item 3. The method according to Item 2, wherein in step b) the anhydride prepolymer is crosslinked by photopolymerization.
Item 4. Item 4. The method according to Item 3, wherein the photopolymerization is initiated by irradiation of light to the prepolymer in the presence of an initiator.
Item 5. Item 5. The method according to Item 4, wherein the prepolymer is irradiated with ultraviolet light.
Item 6. The initiator is an α-diketone, tertiary amine, tertiary phosphine, organic peroxide, peroxide combined with a reducing agent, aliphatic ketone, aromatic ketone, benzoin, benzoin ether, benzyl, benzyl ketal 5. The method of item 4, wherein the method is selected from the group consisting of: and combinations thereof.
Item 7. Item 2. The method of item 1, wherein the anhydride prepolymer comprises a dianhydride of a dicarboxylic acid and a carboxylic acid molecule comprising a crosslinkable group.
Item 8. 8. A method according to item 7, wherein the crosslinkable group comprises an unsaturated group selected from the group consisting of acrylic, methacrylic, vinyl and styryl.
Item 9. 8. A method according to item 7, wherein the dicarboxylic acid comprises a dicarboxylic acid mixture.
Item 10. 8. The anhydride prepolymer of item 7, wherein the monomeric or oligomeric methacrylic acid dianhydride is selected from the group consisting of sebacic acid and 1,6-bis (p-carboxyphenoxy) -hexane. Method.
Item 11. A method of forming a biodegradable implant in vivo, comprising:
a) applying an anhydride prepolymer in vivo to a site in a mammalian body where an implant is needed, wherein the anhydride prepolymer comprises:
i) a monomer or oligomer of a diacid or polyfunctional acid, and ii) a carboxylic acid molecule comprising a crosslinkable group,
A mixed anhydride of
Wherein the crosslinkable group is an unsaturated moiety, and wherein the prepolymer is linear and has a crosslinkable group at each end; and b) crosslinks the anhydride prepolymer. Forming a crosslinked biodegradable polymer network in the form of an implant at the site.
Item 12. 12. A method according to item 11, wherein the crosslinkable group comprises an unsaturated moiety selected from the group consisting of acrylic, methacrylic, vinyl and styryl.
Item 13. Item 13. The method according to Item 12, wherein in the step b), the anhydride prepolymer is crosslinked by photopolymerization.
Item 14. 14. The method of item 13, wherein the photopolymerization is initiated by irradiation of light to the prepolymer in the presence of an initiator.
Item 15. 15. A method according to item 14, wherein the initiator is applied in combination with the prepolymer in step a).
Item 16. The initiator is an α-diketone, tertiary amine, tertiary phosphine, organic peroxide, peroxide combined with a reducing agent, aliphatic ketone, aromatic ketone, benzoin, benzoin ether, benzyl, benzyl ketal 16. The method of item 15, selected from the group consisting of: and combinations thereof.
Item 17. Item 15. The method according to Item 14, wherein the prepolymer is irradiated with ultraviolet light.
Item 18. Item 12. The method according to Item 11, wherein the anhydride prepolymer comprises a dianhydride of a dicarboxylic acid and a carboxylic acid molecule containing a crosslinkable group.
Item 19. 19. A method according to item 18, wherein the crosslinkable group comprises an unsaturated group selected from the group consisting of acrylic, methacrylic, vinyl and styryl.
Item 20. Item 12. The item 11, wherein the anhydride prepolymer comprises a diacid monomeric or oligomeric methacrylic acid dianhydride selected from the group consisting of sebacic acid and 1,6-bis (p-carboxyphenoxy) -hexane. Method.
Item 21. 12. A method according to item 11, wherein the implant is selected from the group consisting of orthopedic and dental implants.
Item 22. 12. The method of item 11, wherein the implant comprises an orthopedic implant selected from the group consisting of rods, pins, screws, and plates.
Item 23. A method of forming a biodegradable implant, comprising photopolymerizing an anhydride prepolymer to form a crosslinked biodegradable polymer network in the form of an implant, the anhydride prepolymer comprising:
i) a monomer or oligomer of a diacid or polyfunctional acid, and ii) a carboxylic acid molecule comprising a crosslinkable group,
A mixed anhydride of
Wherein the crosslinkable group is an unsaturated moiety, and wherein the prepolymer is linear and has a crosslinkable group at each end.
Item 24. 24. The method of item 23, wherein the anhydride prepolymer comprises a dianhydride of a dicarboxylic acid and a carboxylic acid molecule comprising a crosslinkable unsaturated moiety.
Item 25. 24. Item 23, wherein the anhydride prepolymer comprises a monomeric or oligomeric methacrylic dianhydride of a diacid selected from the group consisting of sebacic acid and 1,6-bis (p-carboxyphenoxy) -hexane. Method.
Item 26. A composition for forming a biocompatible, biodegradable polymeric implant comprising an anhydride prepolymer in combination with a pharmaceutically acceptable carrier, wherein the anhydride prepolymer comprises ,
i) a monomer or oligomer of a diacid or polyfunctional acid, and ii) a carboxylic acid molecule comprising a crosslinkable group,
A mixed anhydride of
Wherein the crosslinkable group is an unsaturated moiety, and wherein the prepolymer is linear and has a crosslinkable group at each end.
Item 27. 27. A composition according to item 26, wherein the crosslinkable group comprises an unsaturated moiety selected from the group consisting of acrylic, methacrylic, vinyl and styryl.
Item 28. 28. The composition of item 27, wherein the composition further comprises an initiator selected from the group consisting of a free radical initiator and an ionic initiator.
Item 29. The initiator is an α-diketone, tertiary amine, tertiary phosphine, organic peroxide, peroxide combined with a reducing agent, aliphatic ketone, aromatic ketone, benzoin, benzoin ether, benzyl, benzyl ketal 29. The composition of item 28, selected from the group consisting of: and combinations thereof.
Item 30. 27. A composition according to item 26, wherein the anhydride prepolymer comprises a dianhydride of a dicarboxylic acid monomer or oligomer and a carboxylic acid molecule containing an unsaturated moiety.
Item 31. 31. Item 30 wherein the anhydride prepolymer comprises a diacid monomeric or oligomeric methacrylic acid dianhydride selected from the group consisting of sebacic acid and 1,6-bis (p-carboxyphenoxy) -hexane. Composition.
Item 32. 27. The composition according to item 26, further comprising a therapeutic agent or a diagnostic agent.
Item 33. A crosslinked biodegradable polymer network formed by crosslinking an anhydride prepolymer, wherein the anhydride prepolymer comprises:
i) a monomer or oligomer of a diacid or polyfunctional acid, and ii) a carboxylic acid molecule comprising a crosslinkable group,
A mixed anhydride of
Wherein the crosslinkable group is an unsaturated moiety and wherein the prepolymer is linear and has a crosslinkable group at each end.
Item 34. 34. The biodegradable implant of item 33, wherein the crosslinkable group comprises an unsaturated moiety selected from the group consisting of acrylic, methacrylic, vinyl and styryl.
Item 35. 34. The biodegradable implant of item 33, wherein the anhydride prepolymer comprises a dianhydride of a dicarboxylic acid monomer or oligomer and a carboxylic acid molecule containing a crosslinkable group. Item 36. 34. Item 33, wherein the anhydride prepolymer comprises a diacid monomeric or oligomeric methacrylic acid dianhydride selected from the group consisting of sebacic acid and 1,6-bis (p-carboxyphenoxy) -hexane. Biodegradable implant.
Item 37. The dicarboxylic acid is sebacic acid, dodecanedioic acid, fumaric acid, bis (p-carboxyphenoxy) methane, 1,3-bis (p-carboxyphenoxy) propane, terephthalic acid, isophthalic acid, p-carboxyphenoxyacetic acid, p 8. The method of item 7, selected from the group consisting of carboxyphenoxyvaleric acid, p-carboxyphenoxyoctanoic acid, and citric acid.
Item 38. A method of making a biodegradable polymer network, comprising: a) providing an anhydride prepolymer, wherein the anhydride prepolymer comprises a crosslinkable group; And b) crosslinking the anhydride prepolymer to form a crosslinked biodegradable polymer network.
Item 39. 40. The method of item 38, wherein the crosslinkable group comprises an unsaturated moiety.
Item 40. 40. The method according to Item 39, wherein in the step b), the anhydride prepolymer is crosslinked by photopolymerization.
Item 41. 41. The method of item 40, wherein the photopolymerization is initiated by irradiation of light to the prepolymer in the presence of an initiator.
Item 42. 42. A method according to item 41, wherein the prepolymer is irradiated with ultraviolet light.
Item 43. The initiator is an α-diketone, tertiary amine, tertiary phosphine, organic peroxide, peroxide combined with a reducing agent, aliphatic ketone, aromatic ketone, benzoin, benzoin ether, benzyl, benzyl ketal 42. The method of item 41, selected from the group consisting of: and combinations thereof.
Item 44. 40. The method of item 38, wherein the anhydride prepolymer comprises a dianhydride of a dicarboxylic acid and a carboxylic acid molecule comprising a crosslinkable group.
Item 45. 45. A method according to item 44, wherein the crosslinkable group comprises an unsaturated group.
Item 46. 45. A method according to item 44, wherein the dicarboxylic acid comprises a dicarboxylic acid mixture.
Item 47. 45. Item 44, wherein the anhydride prepolymer comprises a diacid monomeric or oligomeric methacrylic dianhydride selected from the group consisting of sebacic acid and 1,3-bis (p-carboxyphenoxy) -hexane. Method.
Item 48. A method of forming a biodegradable implant in vivo, comprising:
a) applying an anhydride prepolymer in vivo to a site in a mammalian body where an implant is needed, wherein the anhydride prepolymer comprises a crosslinkable group;
b) cross-linking the anhydride prepolymer to form a cross-linked biodegradable polymer network at the site in the form of an implant.
Item 49. 49. The method of item 48, wherein the crosslinkable group comprises an unsaturated moiety.
Item 50. 50. The method of item 49, wherein in step b), the anhydride prepolymer is crosslinked by photopolymerization.
Item 51. 51. A method according to item 50, wherein the photopolymerization is initiated by irradiation of the prepolymer with light in the presence of an initiator.
Item 52. 52. The method of item 51, wherein the initiator is applied in the step a) in combination with the prepolymer.
Item 53. The initiator is an α-diketone, tertiary amine, tertiary phosphine, organic peroxide, peroxide combined with a reducing agent, aliphatic ketone, aromatic ketone, benzoin, benzoin ether, benzyl, benzyl ketal 53. The method of item 52, selected from the group consisting of: and combinations thereof.
Item 54. 51. A method according to item 50, wherein the prepolymer is irradiated with ultraviolet light.
Item 55. 49. The method of item 48, wherein the anhydride prepolymer comprises a dianhydride of a dicarboxylic acid and a carboxylic acid molecule comprising a crosslinkable group.
Item 56. 56. A method according to item 55, wherein the crosslinkable group comprises an unsaturated group.
Item 57. 48. Item 47, wherein the anhydride prepolymer comprises a diacid monomeric or oligomeric methacrylic acid dianhydride selected from the group consisting of sebacic acid and 1,6-bis (p-carboxyphenoxy) -hexane. Method item 58. 48. The method of item 47, wherein the implant is selected from the group consisting of orthopedic and dental implants.
Item 59. 48. The method of item 47, wherein the implant comprises an orthopedic implant selected from the group consisting of a rod, a pin, a screw, and a plate.
Item 60. A method of forming a biodegradable implant comprising photopolymerizing an anhydride prepolymer comprising a crosslinkable group to form a crosslinked biodegradable polymer network in the form of an implant.
Item 61. 61. The method of item 60, wherein the anhydride prepolymer comprises a dianhydride of a dicarboxylic acid and a carboxylic acid molecule comprising a crosslinkable unsaturated moiety.
Item 62. 61. Item 60, wherein the anhydride prepolymer comprises a diacid monomeric or oligomeric methacrylic dianhydride selected from the group consisting of sebacic acid and 1,6-bis (p-carboxyphenoxy) -hexane. Method.
Item 63. A composition for forming a biocompatible, biodegradable polymeric implant comprising an anhydride prepolymer in combination with a pharmaceutically acceptable carrier, wherein the anhydride prepolymer comprises A composition comprising a crosslinkable group.
Item 64. 64. The composition of item 63, wherein the crosslinkable group comprises an unsaturated moiety.
Item 65. 65. The composition of item 64, wherein the composition further comprises an initiator selected from the group consisting of a free radical initiator and an ionic initiator.
Item 66. The initiator is an α-diketone, tertiary amine, tertiary phosphine, organic peroxide, peroxide combined with a reducing agent, aliphatic ketone, aromatic ketone, benzoin, benzoin ether, benzyl, benzyl ketal 68. The composition of item 65, selected from the group consisting of: and combinations thereof.
Item 67. 64. The composition of item 63, wherein the anhydride prepolymer comprises a dianhydride of a dicarboxylic acid monomer or oligomer and a carboxylic acid molecule containing an unsaturated moiety.
Item 68. 68. The item 67, wherein the anhydride prepolymer comprises a monomeric or oligomeric methacrylic dianhydride of a diacid selected from the group consisting of sebacic acid and 1,6-bis (p-carboxyphenoxy) -hexane. Composition.
Item 69. 64. The composition of item 63, further comprising a therapeutic or diagnostic agent.
Item 70. A biodegradable implant comprising a crosslinked biodegradable polymer network formed by crosslinking an anhydride prepolymer, wherein the anhydride prepolymer comprises a crosslinkable group Implant.
Item 71. 71. The biodegradable implant of item 70, wherein the crosslinkable group comprises an unsaturated moiety.
Item 72. 71. The biodegradable implant of item 70, wherein the anhydride prepolymer comprises a dianhydride of a dicarboxylic acid monomer or oligomer and a carboxylic acid molecule containing a crosslinkable group. Item 73. Item 71. The item 70, wherein the anhydride prepolymer comprises a diacid monomeric or oligomeric methacrylic dianhydride selected from the group consisting of sebacic acid and 1,6-bis (p-carboxyphenoxy) -hexane. Biodegradable implant.

（発明の詳細な説明）
反応して高度に架橋した生分解性ポリ無水物ネットワークを形成し得る架橋可能な無水物モノマーまたはオリゴマーが提供され、これは様々な異なる生物医学用途において有用である。１つの実施態様において、無水物モノマーまたはオリゴマーは、照射誘導された重合（例えば、光重合）により架橋され得る。高度の架橋は、増強された機械的特性を有するポリマーを生成する。架橋されたポリマーは、インビボ下で表面制御分解が可能である。分解の速度は、ポリマーネットワーク組成およびポリマーネットワーク内の架橋密度の選択により制御され得る。１つの実施態様において、架橋したポリマーは、インビボで無水物モノマーまたはオリゴマーの光重合により形成され得、そして必要に応じて様々な異なる整形外科および歯科用途用に、設計され得そして成形され得る。 (Detailed description of the invention)
Crosslinkable anhydride monomers or oligomers are provided that can be reacted to form highly crosslinked biodegradable polyanhydride networks, which are useful in a variety of different biomedical applications. In one embodiment, the anhydride monomer or oligomer can be crosslinked by radiation-induced polymerization (eg, photopolymerization). High degree of cross-linking produces polymers with enhanced mechanical properties. Crosslinked polymers are capable of surface controlled degradation in vivo. The rate of degradation can be controlled by the choice of polymer network composition and crosslink density within the polymer network. In one embodiment, the crosslinked polymer can be formed by in vivo photopolymerization of anhydride monomers or oligomers and can be designed and molded for a variety of different orthopedic and dental applications as desired.

（架橋可能な無水物モノマーおよびオリゴマー）
生分解性架橋ポリマーネットワークは、官能性化された無水物モノマーまたはオリゴマーを架橋することにより形成される。有用な官能性化モノマーまたはオリゴマーとしては、二酸と、不飽和部分のような架橋性基を含むカルボン酸分子との混合無水物が挙げられる。例示的な無水物モノマーまたはオリゴマーとしては、二酸（例えばセバシン酸または１，６−ビス（ｐ−カルボキシフェノキシ）−ヘキサン（ＭＣＰＨ））、および不飽和部分を含むカルボン酸（例えば、メタクリル酸）の混合無水物が挙げられる。官能性化無水物モノマーおよびオリゴマーは、例えば、二酸を活性化形態の酸（例えば、その無水物）と反応させて混合無水物を形成することにより形成される。 (Crosslinkable anhydride monomers and oligomers)
A biodegradable crosslinked polymer network is formed by crosslinking functionalized anhydride monomers or oligomers. Useful functionalized monomers or oligomers include mixed anhydrides of diacids and carboxylic acid molecules that contain crosslinkable groups such as unsaturated moieties. Exemplary anhydride monomers or oligomers include diacids (eg sebacic acid or 1,6-bis (p-carboxyphenoxy) -hexane (MCPH)), and carboxylic acids containing unsaturated moieties (eg methacrylic acid) Of the mixed anhydride. Functionalized anhydride monomers and oligomers are formed, for example, by reacting a diacid with an activated form of an acid (eg, its anhydride) to form a mixed anhydride.

他のジカルボン酸、または多官能酸、あるいはそれらの混合物が使用され得る。例えば、ドデカン二酸、フマル酸、ビス（ｐ−カルボキシフェノキシ）メタン、１，３−ビス（ｐ−カルボキシフェノキシ）プロパン、テレフタル酸、イソフタル酸、ｐ−カルボキシフェノキシ酢酸、ｐ−カルボキシフェノキシ−吉草酸、ｐ−カルボキシフェノキシ−オクタン酸、またはクエン酸である。これらは、架橋性基を含むカルボン酸との混合無水物を形成することにより、官能性化され得る。官能性化プレポリマー中の、架橋性基を含むカルボン酸分子は、例えば、不飽和部分を含むカルボン酸（例えば、メタクリル酸）、または例えば、アクリル基、メタクリル基、ビニル基および／またはスチリル基を含む他の官能性化カルボン酸であり得る。   Other dicarboxylic acids, or polyfunctional acids, or mixtures thereof can be used. For example, dodecanedioic acid, fumaric acid, bis (p-carboxyphenoxy) methane, 1,3-bis (p-carboxyphenoxy) propane, terephthalic acid, isophthalic acid, p-carboxyphenoxyacetic acid, p-carboxyphenoxy-valeric acid , P-carboxyphenoxy-octanoic acid, or citric acid. These can be functionalized by forming mixed anhydrides with carboxylic acids containing crosslinkable groups. Carboxylic acid molecules containing crosslinkable groups in the functionalized prepolymer are, for example, carboxylic acids containing unsaturated moieties (eg methacrylic acid) or eg acrylic groups, methacrylic groups, vinyl groups and / or styryl groups. Other functionalized carboxylic acids including

好ましくは、架橋性基は、光重合性基（例えば、アルケン）である。これらは、開始剤の存在下における光の照射によりフリーラジカル反応において重合し得る。架橋性基は、例えば、アクリレート、ジアクリレート、オリゴアクリレート、メタクリレート、ジメタクリレート、オリゴメタクリレート、または他の生物学的に受容可能な光重合性基が挙げられる。従って、官能性化無水物プレポリマーは、１つの実施態様において、直線状無水物の各末端に架橋性不飽和部分を有する直線状無水物の形態であり得る。   Preferably, the crosslinkable group is a photopolymerizable group (eg, alkene). They can be polymerized in a free radical reaction by irradiation with light in the presence of an initiator. Crosslinkable groups include, for example, acrylates, diacrylates, oligoacrylates, methacrylates, dimethacrylates, oligomethacrylates, or other biologically acceptable photopolymerizable groups. Thus, the functionalized anhydride prepolymer may in one embodiment be in the form of a linear anhydride having a crosslinkable unsaturated moiety at each end of the linear anhydride.

架橋性基（例えば、不飽和部分）を含み、官能性化無水物モノマーおよびオリゴマーから構成されて得られるプレポリマーは、例えば、光重合反応中において架橋され得、高度に架橋した生分解性ポリマーネットワークを生成することができる。加水分解性無水物結合は、材料を生分解性にし、そして分解の速度は、ネットワークの組成および架橋密度の変化により容易に制御され得る。   Prepolymers containing crosslinkable groups (eg, unsaturated moieties) and made up of functionalized anhydride monomers and oligomers can be crosslinked, for example, during a photopolymerization reaction, and are highly crosslinked biodegradable polymers A network can be created. Hydrolyzable anhydride linkages make the material biodegradable, and the rate of degradation can be easily controlled by changes in network composition and crosslink density.

本明細書中で用いる用語「生分解性」は、材料が体内で、加水分解または代謝分解のようなプロセスで崩壊することにより分解する性能をいう。   As used herein, the term “biodegradable” refers to the ability of a material to break down in the body by disrupting it through processes such as hydrolysis or metabolic degradation.

（官能性化モノマーの架橋）
混合無水物官能性化モノマーの合成、およびその後の架橋ポリマーネットワークを形成するためのモノマーの架橋の例をスキームＩに示す。この実施態様において、セバシン酸（ＭＳＡ）および１，６−ビス（ｐ−カルボキシフェノキシ）−ヘキサン（ＭＣＰＨ））の官能性化モノマー（およびオリゴマー）は、合成され、そして重合された。最初に、ジカルボン酸モノマーが、加熱還流によりメタクリル酸無水物を有するその混合無水物に転化された。 (Crosslinking functionalized monomers)
Examples of synthesis of mixed anhydride functionalized monomers and subsequent crosslinking of the monomers to form a crosslinked polymer network are shown in Scheme I. In this embodiment, functionalized monomers (and oligomers) of sebacic acid (MSA) and 1,6-bis (p-carboxyphenoxy) -hexane (MCPH)) were synthesized and polymerized. First, the dicarboxylic acid monomer was converted to its mixed anhydride with methacrylic anhydride by heating to reflux.

（スキームＩ）   (Scheme I)

官能性化モノマーまたはオリゴマーのプレポリマーは、減圧蒸留により、または塩化メチレン中への溶解およびジエチルエーテルからの沈殿により、単離されそして精製された。

Functionalized monomer or oligomer prepolymers were isolated and purified by vacuum distillation or by dissolution in methylene chloride and precipitation from diethyl ether.

スキームＩに示された例示的な実施態様において、光重合は、各モノマー中に溶解された０．１重量％の２，２−ジメトキシ−２−フェニルアセトフェノンおよび様々な強度（０．１ｍＷ／ｃｍ^２〜１０００ｍＷ／ｃｍ^２）の紫外光により開始された。系中の高濃度の二重結合およびモノマーの多官能性的性質（モノマー１分子あたり２つの二重結合）は、高度に架橋したポリマー系の形成を、開始速度に依存して、数秒の時間内に、もたらす。 In the exemplary embodiment shown in Scheme I, photopolymerization is carried out with 0.1 wt% 2,2-dimethoxy-2-phenylacetophenone dissolved in each monomer and various intensities (0.1 mW / cm initiated by ultraviolet light ^{2 ~1000mW} / cm ^2). The high concentration of double bonds in the system and the multifunctional nature of the monomers (2 double bonds per monomer molecule) can lead to the formation of a highly crosslinked polymer system in several seconds, depending on the initiation rate. Bring in.

フーリエ変換赤外分光計（ＦＴＩＲ）および示差走査光熱量計（ＤＰＣ）が、これらの系における重合挙動、硬化時間、および最大二重結合転化を特徴づけるために使用され得る。整形外科用途のための系において、重合時間および最大転化の両方が、重要な因子であり、望ましい系においては、１分間未満でかつ１００％に近いその官能基の転化で重合する。   A Fourier transform infrared spectrometer (FTIR) and a differential scanning photocalorimeter (DPC) can be used to characterize the polymerization behavior, cure time, and maximum double bond conversion in these systems. In systems for orthopedic applications, both polymerization time and maximum conversion are important factors, in desirable systems it polymerizes in less than 1 minute and with a conversion of its functional group close to 100%.

架橋した生分解性ポリマーの架橋密度および親水性は、二酸（例えば、ＭＳＡおよびＭＣＰＨ）を様々な比率で共重合することにより変更され得る。例えば、ＭＳＡは、得られるネットワークの親水性を増大させるために使用され得、一方、ＭＣＰＨは、疎水性を増大させるために使用され得る。ポリマー組成および架橋密度、重合時間、ならびに光強度を含む重合条件は、特定の用途に対して最適化され得る。特に、ポリマーの分解性能および材料強度を最適化するために、モノマーおよび試薬は選択され得る。   The crosslink density and hydrophilicity of the cross-linked biodegradable polymer can be altered by copolymerizing diacids (eg, MSA and MCPH) in various ratios. For example, MSA can be used to increase the hydrophilicity of the resulting network, while MCPH can be used to increase hydrophobicity. Polymerization conditions, including polymer composition and crosslink density, polymerization time, and light intensity can be optimized for a particular application. In particular, monomers and reagents can be selected to optimize polymer degradation performance and material strength.

高度に架橋した材料の機械的特性は、引っ張りモジュラスにおいて、現存する分解性材料と比較して顕著に改善される。架橋性系は、加工における多大な柔軟性だけでなく、得られるポリマーの増強された機械的特性もまた提供する。   The mechanical properties of highly crosslinked materials are significantly improved in tensile modulus compared to existing degradable materials. The crosslinkable system provides not only great flexibility in processing, but also enhanced mechanical properties of the resulting polymer.

（架橋剤）
好ましい実施態様では、架橋基は、放射線重合（例えば、光を用いた照射により）により架橋される。１つの実施態様では、架橋基は、約２５０ｎｍ〜７００ｎｍの波長における紫外光または可視光を照射することにより架橋され得る。例えば、約３６５ｎｍの波長における紫外光、または約６４２ｎｍの波長における赤色可視光、または４７０ｎｍと４９０ｎｍとの間の波長における青色可視光が用いられ得る。４７０ｎｍと４９０ｎｍとの間の波長における青色光の使用は、歯科適用に有用である。さらに、電子線、Ｘ線、γ線、および放射の他の形態が、プレポリマーの重合を開始するのに用いられ得る。 (Crosslinking agent)
In preferred embodiments, the cross-linking groups are cross-linked by radiation polymerization (eg, by irradiation with light). In one embodiment, the crosslinking group can be crosslinked by irradiating with ultraviolet or visible light at a wavelength of about 250 nm to 700 nm. For example, ultraviolet light at a wavelength of about 365 nm, or red visible light at a wavelength of about 642 nm, or blue visible light at a wavelength between 470 nm and 490 nm can be used. The use of blue light at wavelengths between 470 nm and 490 nm is useful for dental applications. In addition, other forms of electron beam, X-rays, gamma rays, and radiation can be used to initiate the polymerization of the prepolymer.

生体適合性光開始剤が、短い時間枠（多くて数分、最も好ましくは数秒）内でのプレポリマーのフリーラジカル重合を開始するのに用いられ得る。光開始剤の例には、Ｉｒｇａｃｕｒｅ ６５１^ＴＭ（２，２−ジメトキシ−２−フェニルアセトフェノン）、エオシン色素のような色素、および２，２−ジメチル−２−フェニルアセトフェノン、２−メトキシ−２−フェニルアセトフェノン、およびカンファーキノンのような開始剤が挙げられる。他のフリーラジカル開始剤には、例えば、α−ジケトン、第３級アミン、第３級ホスフィン、有機過酸化物、還元剤と組み合わせた過酸化物、脂肪族ケトンおよび芳香族ケトン、ベンゾイン、ベンゾインエーテル、ベンジル、およびベンジルケタール、またはそれらの組み合わせが挙げられる。例えば、ベンゾフェノンまたはアセトフェノン（ａｃｅｔｏｐｈｏｎｅ）が使用され得る。このような開始剤を用いて、プレポリマーは、インサイチュで、例えば長波長紫外光または集束レーザー光（ｆｏｃｕｓｅｄ ｌａｓｅｒ ｌｉｇｈｔ）により重合させられ得る。 Biocompatible photoinitiators can be used to initiate free radical polymerization of the prepolymer within a short time frame (maximum minutes, most preferably seconds). Examples of photoinitiators include Irgacure 651 ^™ (2,2-dimethoxy-2-phenylacetophenone), dyes such as eosin dye, and 2,2-dimethyl-2-phenylacetophenone, 2-methoxy-2-phenyl Examples include initiators such as acetophenone and camphorquinone. Other free radical initiators include, for example, α-diketones, tertiary amines, tertiary phosphines, organic peroxides, peroxides in combination with reducing agents, aliphatic and aromatic ketones, benzoin, benzoin Ethers, benzyl, and benzyl ketals, or combinations thereof. For example, benzophenone or acetophenone can be used. With such an initiator, the prepolymer can be polymerized in situ, for example with long wavelength ultraviolet light or focused laser light.

熱重合開始剤系もまた用いられ得る。これは、生理学的温度でフリーラジカル重合を開始し得、例えば、過硫酸カリウム、過酸化ベンゾイル、および過硫酸アンモニウムが挙げられる。さらに、イオン性開始剤（カチオン性開始剤が挙げられる）が使用され得る。   Thermal polymerization initiator systems can also be used. This can initiate free radical polymerization at physiological temperatures, including, for example, potassium persulfate, benzoyl peroxide, and ammonium persulfate. In addition, ionic initiators (including cationic initiators) can be used.

プレポリマーは、インビボで付与され得、次いで、試薬（例えば、光硬化剤）または他の開始系（例えば、熱系および酸化還元系）が付与され得るか、あるいはプレポリマーはインビボでの付与の前に架橋剤または充填剤と合わせられ得る。   The prepolymer can be applied in vivo and then a reagent (eg, photocuring agent) or other initiating system (eg, thermal system and redox system) can be applied, or the prepolymer can be applied in vivo. It can be combined with a crosslinking agent or filler before.

（インビボでの付与）
生分解性架橋ポリマーは、種々の生医学的適用（筋骨格および歯科への適用が挙げられる）において用いられ得る。生分解性ポリマーは、生体適合性であり、強固であり、容易に成型（ｆａｓｈｉｏｎ）され、かつ分解性であり、そしてインビボで重合して設置および製造を容易にすることができる。このポリマーは、回収を必要とすることなく、ポリマーの組成および架橋に依存して、制御された速度で分解する。 (Give in vivo)
Biodegradable crosslinked polymers can be used in a variety of biomedical applications, including musculoskeletal and dental applications. Biodegradable polymers are biocompatible, strong, easily fashioned and degradable, and can be polymerized in vivo to facilitate installation and manufacture. The polymer degrades at a controlled rate, without the need for recovery, depending on the polymer composition and crosslinking.

歯科矯正学的適用において、インサイチュ重合は、インプラントを刃物、バー（ｂｕｒｒ）を用いて形成する必要性、および器具を温める必要性をなくす。さらに、この方法は、複雑な形状を作製するためのより速くかつより良好な機構を提供し、そして、ポリマーインプラントの骨への接着性を改善する。光開始重合は、重合の空間的制御を可能にし、その結果、所望の形状を作るためのレーザーを用いて複雑な型が作製され得る。さらに、この材料は射出成型され得、そして熱硬化性材料として反応して、エクソビボにおいて型から所望の形状を生じる。この材料は、荷重性能および制御された分解を必要とする多くの適用において用いられ得る。好ましい実施態様では、ポリマーの圧縮率は、おおよそ約１００ＭＰａ〜約２０，０００ＭＰａである。   In orthodontic applications, in situ polymerization eliminates the need to form the implant with a blade, a barr, and the need to warm the instrument. Furthermore, this method provides a faster and better mechanism for creating complex shapes and improves the adhesion of polymer implants to bone. Photoinitiated polymerization allows spatial control of the polymerization so that complex molds can be made using a laser to create the desired shape. In addition, this material can be injection molded and reacts as a thermoset material to produce the desired shape from the mold ex vivo. This material can be used in many applications that require load performance and controlled degradation. In a preferred embodiment, the compressibility of the polymer is approximately from about 100 MPa to about 20,000 MPa.

この生分解性網目は、固定により骨折を処置することを可能にする。なぜなら、この架橋ポリマーは、固定し得るのに十分な強度、良好な組織／材料適合性を可能にし、かつ、容易な設置のための成型（潜在的に複雑な形状への成型）を容易にするからである。さらに、制御されたポリマーの分解は、治癒の際の最適な骨の性能を可能にする。この材料は、骨の機械的無傷性（ｍｅｃｈａｎｉｃａｌ ｉｎｔｅｇｒｉｔｙ）を再確立し、続いて分解して、負荷および再形成（ｒｅｍｏｄｅｌ）に耐えるための新しい骨形成を可能にする。これらの特性は、金属製歯科矯正学的デバイス（これは、治癒の間に応力を遮蔽し、そして骨萎縮をもたらし得る）に対する分解性ポリマー材料の主要な利点である。本明細書中で開示される生分解性ポリマーは、対照的に、表面浸食性ポリマーであり（疎水性および／または架橋密度により制御される）、これは、ポリマーの機械的無傷性を維持し、そして大きさの漸進的な損失（これは骨の内成長（ｉｎｇｒｏｗｔｈ）を可能にする）を受ける。   This biodegradable network makes it possible to treat fractures by fixation. Because this cross-linked polymer allows sufficient strength to fix, good tissue / material compatibility, and easy to mold (potentially complex shapes) for easy installation Because it does. Furthermore, controlled polymer degradation allows for optimal bone performance during healing. This material re-establishes the mechanical integrity of the bone and subsequently decomposes to allow new bone formation to withstand loading and remodeling. These properties are a major advantage of degradable polymer materials for metal orthodontic devices, which can mask stress during healing and lead to bone atrophy. The biodegradable polymer disclosed herein, in contrast, is a surface erodible polymer (controlled by hydrophobicity and / or crosslink density), which maintains the mechanical integrity of the polymer. , And undergo a gradual loss of size, which allows bone ingrowth.

光重合性官能基化モノマー無水物またはオリゴマー無水物が用いられる場合の実施態様では、プレポリマーを架橋するための光重合の使用は、歯科矯正学的ポリマーインプラントの臨床的挿入により非常に単純化される。例えば、ピンへの適用において、粘稠な液体モノマーをピンホールに導入し、そして系をインサイチュで光重合させて、必要な寸法を有する硬化ポリマーを得ることができる。光重合性系は、多くの理由（室温における速い硬化速度、重合の空間的制御、およびインプランテーションの間の成型および可撓性が完全に容易であることが挙げられる）により有益である。光重合性歯科矯正学的インプラントの使用は、特定の外科手術的適用のために設計され得る、広範な系を提供する。分解可能なポリマーインプラントもまた、インプラントの回収の必要性をなくし、そして治療的薬物を送達するために同時に用いられ得る。   In embodiments where photopolymerizable functionalized monomeric anhydride or oligomeric anhydride is used, the use of photopolymerization to crosslink the prepolymer is greatly simplified by clinical insertion of orthodontic polymer implants. Is done. For example, in a pin application, a viscous liquid monomer can be introduced into the pinhole and the system can be photopolymerized in situ to obtain a cured polymer having the required dimensions. Photopolymerizable systems are beneficial for a number of reasons, including fast cure rates at room temperature, spatial control of polymerization, and complete molding and flexibility during implantation. The use of photopolymerizable orthodontic implants provides a wide range of systems that can be designed for specific surgical applications. Degradable polymer implants also eliminate the need for implant recovery and can be used simultaneously to deliver therapeutic drugs.

無水物プレポリマーは、インプラントを必要とする動物の身体の部位に付与されて、次いで重合され得るか、あるいはインビボでの付与の前に重合されて、体内で、形成されたインプラント（これは、機械的機能として作用し、ロッド、ピン、スクリュー、およびプレートを包含するが、これらに限定されない）を提供し得る。プレポリマーおよび／または開始剤は、インプランテーションのための薬学的に受容可能なキャリアと組み合わせて提供され得る。   The anhydride prepolymer can be applied to the body part of the animal in need of an implant and then polymerized, or polymerized prior to in vivo application to form an implant in the body (which is Acting as a mechanical function, including but not limited to rods, pins, screws, and plates). The prepolymer and / or initiator can be provided in combination with a pharmaceutically acceptable carrier for implantation.

プレポリマーは、充填剤、補強材料、放射線画像化材料、賦形剤、または特定のインプラントへの適用に必要とされる他の材料と組み合わせられ得る。充填剤の例には、カルシウム−ナトリウム−メタホスフェートが挙げられ、これは、米国特許第５，１０８，７５５号（この開示は、本明細書中で参考として援用される）に記載されている。   The prepolymer can be combined with fillers, reinforcing materials, radiation imaging materials, excipients, or other materials required for application to a particular implant. Examples of fillers include calcium-sodium-metaphosphate, which is described in US Pat. No. 5,108,755, the disclosure of which is hereby incorporated by reference. .

（薬物送達）
重合性官能基化無水モノマーおよび／またはオリゴマーは、必要に応じて、重合の前または重合後のいずれかに、他の分解性または非分解性のポリマー、充填剤、および／または薬剤と組み合わせて提供され得る。 (Drug delivery)
The polymerizable functionalized anhydrous monomer and / or oligomer may be combined with other degradable or non-degradable polymers, fillers, and / or agents, as needed, either before or after polymerization. Can be provided.

架橋された生分解性ポリマーは、インビボで治療用薬剤または診断用薬剤を送達するのに使用され得る。プレポリマーに、および得られた架橋ポリマー中に組み込まれ得る薬物の例には、タンパク質、炭化水素、核酸、ならびに無機および有機の生物学的に活性な分子が挙げられる。特定の例には、酵素、抗生物質、抗悪性腫瘍性剤、局所麻酔剤、ホルモン、抗血管形成剤、抗体、神経伝達物質、向精神剤、再生器官に作用する薬剤、およびアンチセンスオリゴヌクレオチドのようなオリゴヌクレオチドが挙げられる。歯科矯正学的適用において、骨再生分子（ｂｏｎｅ ｒｅｇｅｎｅｒａｔｉｎｇ ｍｏｌｅｃｕｌｅ）、播種細胞（ｓｅｅｄｉｎｇ ｃｅｌｌｓ）、および／または組織が、重合の前または重合後のプレポリマーに組み込まれ得るか、あるいは、インプランテーションの部位においてインプラントを形成する前または形成した後に付与され得る。例えば、米国特許第５，０１１，６９１号（その開示は、本明細書中で参考として援用される）に記載されたような骨形態形成タンパク質が、これらの適用において用いられ得る。   Cross-linked biodegradable polymers can be used to deliver therapeutic or diagnostic agents in vivo. Examples of drugs that can be incorporated into the prepolymer and into the resulting crosslinked polymer include proteins, hydrocarbons, nucleic acids, and inorganic and organic biologically active molecules. Specific examples include enzymes, antibiotics, antineoplastic agents, local anesthetics, hormones, anti-angiogenic agents, antibodies, neurotransmitters, psychotropic agents, drugs acting on regenerative organs, and antisense oligonucleotides An oligonucleotide such as In orthodontic applications, bone regenerating molecules, seeding cells, and / or tissues can be incorporated into prepolymers before or after polymerization, or at the site of implantation Can be applied before or after forming the implant. For example, bone morphogenic proteins such as those described in US Pat. No. 5,011,691, the disclosure of which is incorporated herein by reference, can be used in these applications.

本発明は、以下の非制限的な実施例を参照することによりさらに理解される。この実施例において、以下の材料および方法が用いられた。   The invention will be further understood by reference to the following non-limiting examples. In this example, the following materials and methods were used.

（材料）
Ａｌｄｒｉｃｈから入手したセバシン酸（ＳＡ）および無水メタクリル酸（ＭＡ）を用いた。そして、１，６−ビス（カルボキシフェノキシ）ヘキサン（ＣＰＨ）を、Ｃｏｎｉｘ，Ｍａｃｒｏｍｏｌ．Ｓｙｎｔｈ．，２：９５（１９６６）に記載の通りに合成した。光重合は、０．１重量％ Ｉｒｇａｃｕｒｅ（登録商標）６５１（Ｉ６５１，Ｃｉｂａ Ｇｅｉｇｙ）を用いて開始した。 (material)
Sebacic acid (SA) and methacrylic anhydride (MA) obtained from Aldrich were used. 1,6-bis (carboxyphenoxy) hexane (CPH) was then prepared according to Conix, Macromol. Synth. 2:95 (1966). Photopolymerization was initiated with 0.1 wt% Irgacure® 651 (I651, Ciba Geigy).

（方法）
赤外線分光光度計（Ｎｉｃｏｌｅｔ Ｍａｇｎａ ５５０ ＦＴＩＲ）、^１Ｈ ＮＭＲ（Ｎｉｃｏｌｅｔ ３６０ ＭＨｚ）、およびゲル濾過クロマトグラフィー（Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ，アイソクラチックＬＣポンプ２５０、オーブン１０１、およびＬＣ−３０ ＲＩ検出器（２５４ｎｍ））を用いて、二酸モノマーの官能基化の間における反応生成物をキャラクタライズした。示差走査光熱量計（Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ ＤＳＣ７）および赤外線分光光度計を用いて、官能基化したモノマーの硬化挙動をモニターした。サンプルを、種々の光強度において、紫外光−可視光硬化系（ＥＦＯＳ、Ｕｌｔｒａｃｕｒｅ（１ＯＯＳＳ））を用いて重合した。得られたポリマーの機械的特性を、動態力学分析器（ｄｙｎａｍｉｃ ｍｅｃｈａｎｉｃａｌ ａｎａｌｙｚｅｒ）（Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ，ＤＭＡ７）を用いて測定し、そして、分解速度は、損失質量により特徴付けられた。 (Method)
Infrared spectrophotometer (Nicolet Magna 550 FTIR), ¹ H NMR (Nicolet 360 MHz), and gel filtration chromatography (Perkin-Elmer, isocratic LC pump 250, oven 101, and LC-30 RI detector (254 nm) ) Was used to characterize the reaction product during functionalization of the diacid monomer. A differential scanning photocalorimeter (Perkin-Elmer DSC7) and an infrared spectrophotometer were used to monitor the curing behavior of the functionalized monomer. Samples were polymerized at various light intensities using an ultraviolet light-visible light curing system (EFOS, Ultracure (1OOSS)). The mechanical properties of the resulting polymer were measured using a dynamic mechanical analyzer (Perkin-Elmer, DMA7) and the degradation rate was characterized by lost mass.

（実施例１：モノマーの調製および光重合）
セバシン酸の官能基化モノマー（およびオリゴマー）（ＭＳＡ）および１，６−ビス（ｐ−カルボキシフェノキシ）−ヘキサン（ＭＣＰＨ）を合成し、そして続いてスキームＩに例示するように重合させた。まず、ジカルボン酸モノマーを還流下で加熱することにより、その無水メタクリル酸との混合無水物に転化させた。官能基化したモノマーを単離し、そして真空蒸留により精製するか、あるいは塩化メチレンに溶解させてジエチルエーテルから沈澱させることにより精製した。光重合を、それぞれのモノマーに溶解させた０．１％のＩ６５１および種々の強度の紫外光（０．１ｍＷ／ｃｍ^２〜１０００ｍＷ／ｃｍ^２）を用いて開始した。この系中の二重結合の濃度が高いことおよびモノマーの多官能性（１個のモノマー分子あたり２個の二重結合を有する）により、開始速度に依存して、２〜３秒の期間中に、高度に架橋したポリマー系の形成がもたらされた。 Example 1: Monomer Preparation and Photopolymerization
Functionalized monomers (and oligomers) of sebacic acid (MSA) and 1,6-bis (p-carboxyphenoxy) -hexane (MCPH) were synthesized and subsequently polymerized as illustrated in Scheme I. First, the dicarboxylic acid monomer was heated to reflux to convert it to its mixed anhydride with methacrylic anhydride. The functionalized monomer was isolated and purified by vacuum distillation or by dissolving in methylene chloride and precipitating from diethyl ether. Photopolymerization was initiated with 0.1% I651 dissolved in the respective monomers and various intensities of ultraviolet light (0.1 mW / cm ^{2 to} 1000 mW / cm ² ). Due to the high concentration of double bonds in this system and the multifunctionality of the monomers (having two double bonds per monomer molecule), depending on the initiation rate, during a period of 2-3 seconds This resulted in the formation of a highly crosslinked polymer system.

フーリエ変換赤外線分光光度計（ＦＴＩＲ）および示差走査光熱量計（ＤＰＣ）の両方を用いて、重合挙動、硬化時間、およびこれらの系における最大二重結合転化率が特徴付けられた。０．１重量％のＩ６５１を有するＭＳＡの重合（約５０ｍＷ／ｃｍ^２のＵＶ光）についてのＦＴＩＲスペクトルにおいて、メタクリル酸の二重結合は、１６４０ｃｍ^−１近傍で鋭くかつ明確な吸収を示した（これらから、総二重結合転化率を計算することができた）。曝露の１０秒後、この系では、官能基の転化率が４５％近くまで達した。連続的な照射を用いて、最大二重結合転化率が９４％に達するまで、二重結合の吸収をさらに低減させた。高度に架橋したポリマーにおける最大二重結合転化率への到達は、以前に報告されており（ＲｕｙｔｅｒおよびＯｙｓａｅｄ、ＣＲＣ Ｃｒｉｔ． Ｒｅｖ． Ｂｉｏｃｏｍｐ，４：２４７（１９８８））、これらは反応性種の可動性の厳重な制限からもたらされるものである。従って、これらの系は、重合時間および最大転化率の両方が重要な因子である歯科矯正学的適用において有用であり、ここで、所望の系が１分未満で重合し、そしてそれらの官能基の転化率は１００％に近づいている。 Both Fourier transform infrared spectrophotometer (FTIR) and differential scanning photocalorimeter (DPC) were used to characterize polymerization behavior, cure time, and maximum double bond conversion in these systems. In the FTIR spectrum for the polymerization of MSA with 0.1 wt% I651 (about 50 mW / cm ² UV light), the double bond of methacrylic acid showed a sharp and distinct absorption near 1640 cm ⁻¹ ( From these, the total double bond conversion could be calculated). After 10 seconds of exposure, the conversion of functional groups reached nearly 45% in this system. Continuous irradiation was used to further reduce double bond absorption until the maximum double bond conversion reached 94%. Reaching maximum double bond conversion in highly cross-linked polymers has been reported previously (Ruyter and Oysaed, CRC Crit. Rev. Biocomp, 4: 247 (1988)), which is the mobility of reactive species. It comes from strict restrictions on sex. Thus, these systems are useful in orthodontic applications where both polymerization time and maximum conversion are important factors, where the desired system polymerizes in less than 1 minute and their functional groups The conversion of is approaching 100%.

さらに、架橋密度およびポリマーの親水性は、ＭＳＡとＭＣＰＨとを種々の割合で共重合させることにより改変された。ＭＳＡを用いて得られる網目の親水性を増加させたのに対し、ＭＣＰＨは疎水性を増加させた。重合方法（コポリマーの組成および架橋密度、重合時間、および光強度が挙げられる）は、特定の適用のために容易に最適化されて、ポリマーの分解特性および材料の強度を最適化し得る。   Furthermore, the crosslink density and the hydrophilicity of the polymer were modified by copolymerizing MSA and MCPH in various proportions. MCPH increased the hydrophobicity, whereas the hydrophilicity of the network obtained using MSA was increased. Polymerization methods (including copolymer composition and crosslink density, polymerization time, and light intensity) can be easily optimized for specific applications to optimize polymer degradation properties and material strength.

（実施例２：架橋した生分解性ポリマーの機械的特性の評価）
実施例１に記載の通りに作製した、高度に架橋した材料は、現存する分解性材料と比較して、引張強度が顕著に改善された。表１は、骨の機械的特性（Ｙａｓｚｅｍｓｋｉ， 博士論文， Ｍａｓｓａｃｈｕｓｅｔｔｓ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ｏｆ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ， １９９５）と、架橋ポリ無水物の機械的特性との比較を提供する。 (Example 2: Evaluation of mechanical properties of cross-linked biodegradable polymer)
The highly cross-linked material made as described in Example 1 has significantly improved tensile strength compared to existing degradable materials. Table 1 provides a comparison of the mechanical properties of bone (Yaszemski, doctoral dissertation, Massachusetts Institute of Technology, 1995) with the mechanical properties of cross-linked polyanhydrides.

表１：機械的特性の比較   Table 1: Comparison of mechanical properties

＊０．１〜１．０ｇ／ｃｍ^３で変動する密度に大きく依存する。

* Significantly depends on density varying from 0.1 to 1.0 g / cm ³ .

線状ＣＰＨ（１．３ＭＰａ）と比較すると、官能基化および架橋したポリ（ＭＣＰＨ）では、弾性率が顕著に増加した（５００ＭＰａ）。Ｌｅｏｎｇら、Ｊ． Ｂｉｏｍｅｄ．Ｍａｔｅｒ．Ｒｅｓ．，１９：９４１（１９８５）。線状ポリ無水物の機械的強度を増加させるための別のアプローチとしては、イミド基をポリマー骨格に組み込むことに焦点が当てられてきた。このクラスの最も見込みのある材料は、３６〜５６ＭＰａ（Ｕｈｒｉｃｈら、Ｍａｃｒｏｍｏｌｅｃｕｌｅｓ ２８：２１８４（１９９５））の圧縮弾性率を示しているが、架橋材料で観察される強度には近づかない。最後に、ポリ（乳酸）の再吸収性縫合糸は、５０〜６０ＭＰａの初期圧縮降伏応力を有するが、多くの歯科矯正学的適用における効能は、ポリ無水物と比較して比較的短時間の間隔で起こるバルク分解（ｂｕｌｋ ｄｅｇｒａｄａｔｉｏｎ）により、さらに制限される。ＰｕｌａｐｕｒａおよびＫｏｈｎ、Ｊ．Ｂｉｏｍａｔｅｒ．Ａｐｐｌ．，６：２１６（１９９２）。従って、光重合性および架橋性の系は、プロセス中における大きな可撓性を提供するだけでなく、得られるポリマーの機械的特性の増強もまた提供する。   Compared to linear CPH (1.3 MPa), the functionalized and cross-linked poly (MCPH) significantly increased the elastic modulus (500 MPa). Leon et al. Biomed. Mater. Res. 19: 941 (1985). Another approach to increasing the mechanical strength of linear polyanhydrides has been focused on incorporating imide groups into the polymer backbone. The most promising material of this class exhibits a compression modulus of 36-56 MPa (Uhrich et al., Macromolecules 28: 2184 (1995)), but does not approach the strength observed with cross-linked materials. Finally, poly (lactic acid) resorbable sutures have an initial compressive yield stress of 50-60 MPa, but their efficacy in many orthodontic applications is relatively short compared to polyanhydrides. Further limited by bulk degradation that occurs at intervals. Pulapura and Kohn, J. et al. Biometer. Appl. 6: 216 (1992). Thus, photopolymerizable and crosslinkable systems not only provide great flexibility in the process, but also provide enhanced mechanical properties of the resulting polymer.

Claims (1)

本明細書に記載される組成物および方法。The compositions and methods described herein.