JP2009107947A

JP2009107947A - Agent for treating diabetes, containing pyrazolyl 5-thioglucoside compound as active ingredient

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Publication number: JP2009107947A
Application number: JP2007279690A
Authority: JP
Inventors: Hiroyuki Kakinuma; 浩行柿沼; Yohei Kobashi; 陽平小橋; Takahiro Oi; 隆宏大井; Yuko Hashimoto; 優子橋本; Hitomi Takahashi; 仁美高橋; Risa Kitajima; 理沙北島; Fusayo Io; 房代井尾; Shinichiro Kumeta; 慎一郎久米田
Original assignee: Taisho Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Taisho Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2007-10-26
Filing date: 2007-10-26
Publication date: 2009-05-21

Abstract

<P>PROBLEM TO BE SOLVED: To provide a new compound controlling IGT (impaired glucose tolerance) by inhibiting glucose absorption from a digestive tract by selectively inhibiting SGLT1 activity. <P>SOLUTION: The agent for preventing or treating the diabetes contains a pyrazolyl 5-thioglucoside compound represented by general formula (I), or a pharmaceutically acceptable salt, or a hydrate thereof as an active ingredient. <P>COPYRIGHT: (C)2009,JPO&INPIT

Description

本発明は、腎臓でのグルコース再吸収に関わるナトリウム依存性グルコース共輸送体１（ＳＧＬＴ１）の阻害活性を有するピラゾリル５−チオグルコシド化合物に関する。 The present invention relates to a pyrazolyl 5-thioglucoside compound having an inhibitory activity on sodium-dependent glucose cotransporter 1 (SGLT1) involved in glucose reabsorption in the kidney.

糖尿病に罹患すると、空腹時の血糖値は１２６ｍｇ／ｄＬ以上を示す。また、空腹時の血糖値が正常であっても、食事の後に１４０〜２００ｍｇ／ｄＬという高い血糖値を示す場合には、耐糖能異常（以下、ＩＧＴ（impaired glucose tolerance）という。）と診断される。ＩＧＴから糖尿病の発症を遅らせることは、心血管障害のリスクを低減させると考えられ、それを示す幾つかの知見が得られている。例えば、１９９７年に中国で行われたDa Qing IGT and Diabetes Studyでは、ダイエットや運動を行うことでＩＧＴから２型糖尿病への移行を有意に抑制したと報告されている(非特許文献１参照)。また、薬剤治療が有効な例として、糖の加水分解酵素を阻害し、小腸からの糖の吸収を遅延させるα−グルコシダ−ゼ阻害剤アカルボ−スを投与すると、ＩＧＴから２型糖尿病への移行を抑制し、さらに高血圧の発症も有意に抑制することが報告されている(非特許文献２参照)。 When suffering from diabetes, the fasting blood glucose level is 126 mg / dL or more. Moreover, even if the fasting blood glucose level is normal, if it shows a high blood glucose level of 140 to 200 mg / dL after meal, it is diagnosed as abnormal glucose tolerance (hereinafter referred to as IGT (impaired glucose tolerance)). The Delaying the onset of diabetes from IGT is thought to reduce the risk of cardiovascular disorders and several findings have been obtained. For example, in Da Qing IGT and Diabetes Study conducted in China in 1997, it was reported that the transition from IGT to type 2 diabetes was significantly suppressed by performing diet and exercise (see Non-Patent Document 1). . As an effective example of drug treatment, the transition from IGT to type 2 diabetes occurs when an α-glucosidase inhibitor acarbose that inhibits sugar hydrolase and delays the absorption of sugar from the small intestine is administered. In addition, it has been reported that the onset of hypertension is also significantly suppressed (see Non-Patent Document 2).

この様なことから、糖尿病の発症を抑えるには、食事療法、運動及び薬物療法によってＩＧＴをコントロ−ルすることが重要である。 For this reason, it is important to control IGT by diet, exercise and drug therapy in order to suppress the onset of diabetes.

哺乳動物の小腸上皮には高い頻度でナトリウム依存性グルコ−ス共輸送体１（ＳＧＬＴ１）が発現している。このＳＧＬＴ１は小腸において、ナトリウムに依存し、グルコ−ス又はガラクト−スの能動輸送を司っていることが知られている。そこで、食事由来のグルコ−ス吸収を抑制し、ＩＧＴの予防または治療を行うというコンセプトに基づき、ＳＧＬＴ１活性を阻害するグリコシド化合物が報告されている（特許文献１〜６参照）。 Sodium-dependent glucose cotransporter 1 (SGLT1) is frequently expressed in the small intestinal epithelium of mammals. SGLT1 is known to depend on sodium in the small intestine and to control active transport of glucose or galactose. Therefore, glycoside compounds that inhibit SGLT1 activity have been reported based on the concept of suppressing dietary glucose absorption and preventing or treating IGT (see Patent Documents 1 to 6).

また、腎臓には高頻度にナトリウム依存性グルコ−ス共輸送体２（ＳＧＬＴ２）が発現しており、糸球体で一旦濾過されたグルコ−スはＳＧＬＴ２を介して再吸収される（非特許文献３参照）。そして、ＳＧＬＴ２阻害剤は、尿への糖***を促進し、血糖低下作用を招来するので、新たな糖尿病治療薬の標的分子と考えられるようになった（非特許文献４参照）。このような背景から、ＳＧＬＴ２阻害剤が研究されヘテロアリ−ル５−チオグルコシド誘導体が提供されている（特許文献7参照）。 In addition, sodium-dependent glucose cotransporter 2 (SGLT2) is frequently expressed in the kidney, and glucose once filtered by glomeruli is reabsorbed via SGLT2 (Non-patent Document). 3). And since SGLT2 inhibitor accelerates | stimulates the glucose excretion to urine and brings about the hypoglycemic effect | action, it came to be considered as a target molecule of a new diabetes therapeutic drug (refer nonpatent literature 4). Against this background, SGLT2 inhibitors have been studied and heteroaryl 5-thioglucoside derivatives have been provided (see Patent Document 7).

しかしながら、従来ＳＧＬＴ１阻害活性を有するチオグルコシド誘導体は知られていなかった。 However, a thioglucoside derivative having SGLT1 inhibitory activity has not been known.

国際公開第ＷＯ２００２／０９８８９３号パンフレットInternational Publication No. WO2002 / 098893 Pamphlet 国際公開第ＷＯ２００４／０１４９３２号パンフレットInternational Publication No. WO2004 / 014932 Pamphlet 国際公開第ＷＯ２００４／０１８４９１号パンフレットInternational Publication No. WO2004 / 018491 Pamphlet 国際公開第ＷＯ２００４／０１９９５８号パンフレットInternational Publication No. WO2004 / 019958 Pamphlet 国際公開第ＷＯ２００５／１２１１６１号パンフレットInternational Publication No. WO2005 / 121161 Pamphlet 国際公開第ＷＯ２００４／０５０１２２号パンフレットInternational Publication No. WO2004 / 050122 Pamphlet 国際公開第ＷＯ２００４／０８９９６７号パンフレットInternational Publication No. WO 2004/089967 Pamphlet Pan XR, et al. Diabets Care, 第20巻, 534頁, 1997年Pan XR, et al. Diabets Care, 20, 534, 1997 J.-L. Chiasson, et al. Lancent, 第359巻, 2072頁, 2002年J.-L. Chiasson, et al. Lancent, 359, 2072, 2002 E. M. Wright, Am. J. Physiol. Renal. Physiol. , 第280巻, F10項, 2001年E. M. Wright, Am. J. Physiol. Renal. Physiol., 280, F10, 2001 G. Toggenburger, et al. Biochem. Biophys. Acta., 第688巻, 557項, 1982年G. Toggenburger, et al. Biochem. Biophys. Acta., 688, 557, 1982

本発明は、選択的にＳＧＬＴ１活性を阻害し、消化管からのグルコース吸収を抑制することで、ＩＧＴをコントロールする新規なピラゾリル５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシド化合物を有効成分として含有する、糖尿病の予防又は治療剤を提供することを目的とする。 The present invention comprises a novel pyrazolyl 5-thio-β-D-glucopyranoside compound that controls IGT by selectively inhibiting SGLT1 activity and suppressing glucose absorption from the gastrointestinal tract as an active ingredient. It aims at providing the preventive or therapeutic agent of this.

本発明者らは前記課題を解決するために鋭意研究した結果、ある種のピラゾール誘導体を５−チオグルコシル化した化合物が、優れたＳＧＬＴ１活性阻害作用を有することを見出し、本発明を完成するに至った。 As a result of diligent research to solve the above-mentioned problems, the present inventors have found that a compound obtained by 5-thioglucosylating a certain pyrazole derivative has an excellent SGLT1 activity inhibitory action, thereby completing the present invention. It came.

以下に、本発明のピラゾリル５−チオグルコシド誘導体（以下、「本発明化合物」という）の態様を述べる。 Hereinafter, embodiments of the pyrazolyl 5-thioglucoside derivative of the present invention (hereinafter referred to as “the compound of the present invention”) will be described.

（１）本発明の態様は、下記式（Ｉ）で表されるピラゾリル５−チオグルコシド化合物若しくはその製薬学的に許容される塩又はそれらの水和物を有効成分として含有する、糖尿病の予防又は治療剤に関する。 (1) The aspect of this invention prevents the diabetes which contains the pyrazolyl 5-thioglucoside compound or its pharmaceutically acceptable salt represented by following formula (I), or those hydrates as an active ingredient. Or it relates to a therapeutic agent.

式（Ｉ）中、Ｚは、Ｃ_1-6アルキル基であり、
Ｒ¹、Ｒ²及びＲ³は同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ_1-6アルコキシ基またはＣ_1-6アルキル基であり、
Ｙは単結合、Ｃ_1-6アルキレン基、Ｃ_2-6アルケニレン基または−Ｏ−（ＣＨ₂）ｎ−（ｎは１から４の整数を示す）であり、
Ｑは水酸基、−ＯＣ_1-4アルキルフェニル、−Ｎ(Ｒ^A)Ｒ^Bまたは−ＣＯＮＨＲ^Cである、
但し、Ｑが水酸基、−ＯＣ_1-4アルキルフェニルまたは−ＮＨ₂のとき、Ｙは単結合ではない、
Ｒ^A及びＲ^Bは同一または異なって、水素原子、−ＣＯＮＨＲ^D（Ｒ^Dは水素原子または、水酸基及びピリジル基からなる群から選択される置換基で置換されてもよいＣ_1-6アルキル基を示す）、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨＲ^E（Ｒ^Eは水素原子、または−ＣＯ₂Ｃ_1-4アルキルフェニルである）、あるいは、Ｃ_1-6アルキル基（該Ｃ_1-6アルキル基は、水酸基、−ＣＯＮＨ₂及び−ＯＣ_1-4アルキルフェニルからなる群から選択される置換基で置換されてもよい）であり、
Ｒ^Cは水酸基及び−ＣＯＮ（Ｒ^F）Ｒ^Gからなる群より選択される置換基で置換されたＣ_1-6アルキル基であり、
Ｒ^F及びＲ^Gは、同一または異なって、水素原子またはＣ_1-6アルキル基であるか、あるいはＲ^F及びＲ^Gが結合している窒素原子と一緒になって、さらに環構成原子として、酸素原子、硫黄原子及び窒素原子から選択されるヘテロ原子を含んでも良い５〜６員のヘテロシクロアルキル基（該ヘテロシクロアルキル基は水酸基で置換されても良いＣ_1-6アルキル基で置換されてもよい）を形成してもよい。 In formula (I), Z is a C _1-6 alkyl group,
R ¹ , R ² and R ³ are the same or different and are a hydrogen atom, a halogen atom, a C _1-6 alkoxy group or a C _1-6 alkyl group,
Y is a single bond, a C _1-6 alkylene group, a C _2-6 alkenylene group or —O— (CH ₂ ) n — (n represents an integer of 1 to 4);
Q is a hydroxyl group, a -OC _1-4 alkyl phenyl, -N (R ^A) R ^B or -CONHR ^C,
Provided that when Q is a hydroxyl group, —OC _1-4 alkylphenyl or —NH ₂ , Y is not a single bond,
R ^A and R ^B are the same or different and are a hydrogen atom, —CONHR ^D (R ^D is a hydrogen atom or a C _1-6 alkyl group which may be substituted with a substituent selected from the group consisting of a hydroxyl group and a pyridyl group. ), —C (═NH) NHR ^E (R ^E is a hydrogen atom, or —CO ₂ C _1-4 alkylphenyl), or a C _1-6 alkyl group (the C _1-6 alkyl group is Which may be substituted with a substituent selected from the group consisting of a hydroxyl group, —CONH ₂ and —OC _1-4 alkylphenyl),
R ^C is a C _1-6 alkyl group substituted with a substituent selected from the group consisting of a hydroxyl group and —CON (R ^F ) ^RG ;
R ^F and R ^G are the same or different and are a hydrogen atom or a C _1-6 alkyl group, or together with the nitrogen atom to which R ^F and R ^G are bonded, A 5- to 6-membered heterocycloalkyl group which may contain a heteroatom selected from an oxygen atom, a sulfur atom and a nitrogen atom (the heterocycloalkyl group is substituted with a C _1-6 alkyl group which may be substituted with a hydroxyl group) May be formed).

なお、ピラゾール環の点線は、環構成窒素原子に水素原子が結合する位置によって、互変異性体が存在することを示しているが、下記に示す具体的化合物では、便宜上、どちらか一方の異性体のみを示す。 The dotted line of the pyrazole ring indicates that a tautomer exists depending on the position at which a hydrogen atom is bonded to the ring nitrogen atom. However, in the specific compound shown below, for the sake of convenience, either isomer is present. Only the body is shown.

（２）本発明の他の態様は、ＹがＣ_1-6アルキレン基、Ｃ_2-6アルケニレン基または−Ｏ−（ＣＨ₂）ｎ−（ｎは２から４の整数である）である、前記態様（１）記載のピラゾリル５−チオグルコシド化合物若しくはその製薬学的に許容される塩又はそれらの水和物を有効成分として含有する、糖尿病の予防又は治療剤に関する。 (2) In another embodiment of the present invention, Y is a C _1-6 alkylene group, a C _2-6 alkenylene group or —O— (CH ₂ ) n — (n is an integer of 2 to 4). The present invention relates to a preventive or therapeutic agent for diabetes containing the pyrazolyl 5-thioglucoside compound of the above aspect (1) or a pharmaceutically acceptable salt thereof or a hydrate thereof as an active ingredient.

（３）本発明の他の態様は、Ｑが−Ｎ(Ｒ^A)Ｒ^B（Ｒ^A及びＲ^Bは前記態様（１）で定義したとおりである）である、前記態様（１）または（２）に記載のピラゾリル５−チオグルコシド化合物若しくはその製薬学的に許容される塩又はそれらの水和物を有効成分として含有する、糖尿病の予防又は治療剤に関する。 (3) In another embodiment of the present invention, Q is -N (R ^A ) R ^B (wherein R ^A and R ^B are as defined in the above embodiment (1)). The present invention relates to a preventive or therapeutic agent for diabetes containing the pyrazolyl 5-thioglucoside compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof or a hydrate thereof as described in 2).

（４）本発明の他の態様は、Ｒ^Aが−ＣＯＮＨＲ^D（Ｒ^Dは水酸基及びピリジル基からなる群から選択される置換基で置換されてもよいＣ_1-6アルキル基である）であり、Ｒ^Bが水素原子である、前記態様（３）に記載のピラゾリル５−チオグルコシド化合物若しくはその製薬学的に許容される塩又はそれらの水和物を有効成分として含有する、糖尿病の予防又は治療剤に関する。 (4) In another embodiment of the present invention, R ^A is —CONHR ^D (R ^D is a C _1-6 alkyl group which may be substituted with a substituent selected from the group consisting of a hydroxyl group and a pyridyl group). Diabetes prevention comprising, as an active ingredient, the pyrazolyl 5-thioglucoside compound or the pharmaceutically acceptable salt or hydrate thereof according to the above aspect (3), wherein R ^B is a hydrogen atom Or it relates to a therapeutic agent.

（５）本発明の他の態様は、Ｒ^Aが−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨＲ^E（Ｒ^Eは水素原子、または−ＣＯ₂Ｃ_1-4アルキルフェニルである）であり、Ｒ^Bが水素原子である、前記態様（３）に記載のピラゾリル５−チオグルコシド化合物若しくはその製薬学的に許容される塩又はそれらの水和物を有効成分として含有する、糖尿病の予防又は治療剤に関する。 (5) In another embodiment of the present invention, R ^A is —C (═NH) NHR ^E (R ^E is a hydrogen atom or —CO ₂ C _1-4 alkylphenyl), and R ^B is a hydrogen atom. It is related with the preventive or therapeutic agent of diabetes which contains the pyrazolyl 5-thioglucoside compound or its pharmaceutically acceptable salt as described in said aspect (3), or those hydrates as an active ingredient.

（６）本発明の他の態様は、Ｒ^A及びＲ^Bが同一または異なって、水素原子、またはＣ_1-6アルキル基（該Ｃ_1-6アルキル基は、水酸基、−ＣＯＮＨ₂及び−ＯＣ_1-4アルキルフェニルからなる群から選択される置換基で置換されてもよい）である前記態様（３）に記載のピラゾリル５−チオグルコシド化合物若しくはその製薬学的に許容される塩又はそれらの水和物を有効成分として含有する、糖尿病の予防又は治療剤に関する。 (6) In another embodiment of the present invention, R ^A and R ^B are the same or different, and a hydrogen atom or a C _1-6 alkyl group (the C _1-6 alkyl group is a hydroxyl group, —CONH ₂ and —OC) A pyrazolyl 5-thioglucoside compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, which may be substituted with a substituent selected from the group consisting of _1-4 alkylphenyl) The present invention relates to a preventive or therapeutic agent for diabetes containing a hydrate as an active ingredient.

（７）本発明の他の態様は、Ｑが−ＣＯＮＨＲ^C（Ｒ^Cは前記態様（１）で定義したとおりである）である、前記態様（１）または（２）に記載のピラゾリル５−チオグルコシド化合物若しくはその製薬学的に許容される塩又はそれらの水和物を有効成分として含有する、糖尿病の予防又は治療剤に関する。 (7) In another embodiment of the present invention, Q is —CONHR ^C (wherein R ^C is as defined in the above embodiment (1)), and pyrazolyl according to the above embodiment (1) or (2) The present invention relates to a preventive or therapeutic agent for diabetes containing a thioglucoside compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof or a hydrate thereof as an active ingredient.

（８）本発明の他の態様は、Ｒ^Cが水酸基及び−ＣＯＮＨ₂からなる群より選択される１〜４個の置換基で置換されたＣ_1-6アルキル基であるか、または、−ＣＯ−ピペラジノ（該ピペラジノは、水酸基で置換されても良いＣ_1-6アルキル基で置換されてもよい）で置換されたＣ_1-6アルキル基である（ここで、Ｒ^Cが−ＮＨ−に結合する各Ｃ_1-6アルキル基の炭素原子は３級である）、前記態様（７）記載のピラゾリル５−チオグルコシド化合物若しくはその製薬学的に許容される塩又はそれらの水和物を有効成分として含有する、糖尿病の予防又は治療剤に関する。 (8) In another embodiment of the present invention, R ^C is a C _1-6 alkyl group substituted with 1 to 4 substituents selected from the group consisting of a hydroxyl group and —CONH ₂ , or — A C _1-6 alkyl group substituted with CO-piperazino (wherein piperazino may be substituted with a C _1-6 alkyl group which may be substituted with a hydroxyl group) (where R ^C is —NH— The carbon atom of each C _1-6 alkyl group bonded to is a tertiary), the pyrazolyl 5-thioglucoside compound of the above-mentioned embodiment (7), or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a hydrate thereof. The present invention relates to an agent for preventing or treating diabetes, which is contained as an active ingredient.

（９）本発明の他の態様は、ＹはＣ_1-6アルキレン基又はＣ_2-6アルケニレン基である、前記態様（７）または（８）記載のピラゾリル５−チオグルコシド化合物若しくはその製薬学的に許容される塩又はそれらの水和物を有効成分として含有する、糖尿病の予防又は治療剤に関する。 (9) In another embodiment of the present invention, Y is a C _1-6 alkylene group or a C _2-6 alkenylene group, and the pyrazolyl 5-thioglucoside compound or the pharmaceutical preparation thereof according to the above embodiment (7) or (8) The present invention relates to a preventive or therapeutic agent for diabetes, which contains a pharmaceutically acceptable salt or hydrate thereof as an active ingredient.

（１０）本発明の他の態様は、
Ｒ¹、Ｒ²及びＲ³は同一または異なって、水素原子、またはＣ_1-6アルキル基であり、
Ｙは、−Ｏ−（ＣＨ₂）ｎ−（ｎは１から４の整数である）であり、
Ｑは、水酸基、−ＯＣ_1-4アルキルフェニル、又は−Ｎ(Ｒ^A)Ｒ^Bであり、
Ｒ^A及びＲ^Bは、同一又は異なって、水素原子、−ＣＯＮＨ₂で置換されたＣ_1-6アルキル基、−ＣＯＮＨＲ^D（Ｒ^Dは、水酸基で置換されたＣ_1-6アルキル基である）、あるいは−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨＲ^E（Ｒ^Eは、水素原子または−ＣＯ₂Ｃ_1-4アルキルフェニルである）である、前記態様（１）に記載のピラゾリル５−チオグルコシド化合物若しくはその製薬学的に許容される塩又はそれらの水和物を有効成分として含有する、糖尿病の予防又は治療剤に関する。 (10) Another aspect of the present invention is:
R ¹ , R ² and R ³ are the same or different and each represents a hydrogen atom or a C _1-6 alkyl group;
Y is -O- (CH ₂₎ n- (n is an integer of 1 to 4),
Q is a hydroxyl group, —OC _1-4 alkylphenyl, or —N (R ^A ) R ^B ;
R ^A and R ^B are the same or different and are a hydrogen atom, a C _1-6 alkyl group substituted with —CONH ₂ , or —CONHR ^D (R ^D is a C _1-6 alkyl group substituted with a hydroxyl group. Or a pyrazolyl 5-thioglucoside compound according to the above aspect (1) or —C (═NH) NHR ^E (R ^E is a hydrogen atom or —CO ₂ C _1-4 alkylphenyl) The present invention relates to a preventive or therapeutic agent for diabetes, which contains a pharmaceutically acceptable salt or a hydrate thereof as an active ingredient.

本発明の化合物は、ＳＧＬＴ１活性を選択的に阻害するので、糖尿病患者の治療だけでなく、食前血糖が正常域であっても食後高血糖がみられる、境界型（糖尿病予備群）の患者の治療もすることができ、これにより糖尿病への移行予防をすることができる。 Since the compound of the present invention selectively inhibits SGLT1 activity, not only treatment of diabetic patients but also post-prandial hyperglycemia even when pre-prandial blood glucose is in the normal range, patients of borderline type (pre-diabetes group) It can also be treated, thereby preventing the transition to diabetes.

本発明において使用する用語を以下に定義する。 The terms used in the present invention are defined below.

「Ｃ_1-6アルキル基」とは、炭素原子を１−６個有する直鎖状又は分枝状のアルキル基を意味する。例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ｎ−ヘキシル基が挙げられる。 The “C _1-6 alkyl group” means a linear or branched alkyl group having 1-6 carbon atoms. For example, methyl group, ethyl group, n-propyl group, isopropyl group, n-butyl group, isobutyl group, tert-butyl group, sec-butyl group, n-pentyl group, and n-hexyl group can be mentioned.

「Ｃ_1-6アルコキシ基」とは、炭素原子を１−６個有する直鎖状又は分枝状のアルコキシ基を意味し、Ｃ_1-4アルコキシ基が好ましい。Ｃ_1-4アルコキシ基としては、例えば、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、イソブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基が挙げられる。 The “C _1-6 alkoxy group” means a linear or branched alkoxy group having 1-6 carbon atoms, and a C _1-4 alkoxy group is preferable. Examples of the C _1-4 alkoxy group include a methoxy group, an ethoxy group, a propoxy group, an isopropoxy group, an n-butoxy group, an isobutoxy group, and a tert-butoxy group.

「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子である。 The “halogen atom” is a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom or an iodine atom.

「−ＯＣ_1-4アルキルフェニル」とは、Ｃ_1-4アルコキシ基とフェニルが複合した形態を有する基である。例えば、ベンジルオキシ基、フェニルエチルオキシ基が挙げられる。 The “—OC _1-4 alkylphenyl” is a group having a form in which a C _1-4 alkoxy group and phenyl are combined. Examples include a benzyloxy group and a phenylethyloxy group.

「Ｃ_1-6アルキレン基」とは、炭素数１〜６個からなる、直鎖または分岐状の２価の飽和炭化水素である。例えば、メチレン、エチレン、トリメチレン、テトラメチレン、２−メチルプロピレン、２，２−ジメチルプロピレン等が挙げられる。 The “C _1-6 alkylene group” is a linear or branched divalent saturated hydrocarbon having 1 to 6 carbon atoms. Examples include methylene, ethylene, trimethylene, tetramethylene, 2-methylpropylene, 2,2-dimethylpropylene and the like.

「Ｃ_2-6アルケニレン基」とは、二重結合を含む炭素数２〜６個からなる、直鎖または分岐状の２価の不飽和炭化水素である。例えば、エチレン、プロペニレン、２−ブチニレン等が挙げられ、中でもプロペニレンが好ましい。 The “C _2-6 alkenylene group” is a linear or branched divalent unsaturated hydrocarbon composed of 2 to 6 carbon atoms including a double bond. For example, ethylene, propenylene, 2-butynylene and the like can be mentioned, among which propenylene is preferable.

「水酸基及びピリジル基からなる群から選択される置換基で置換されてもよいＣ_1-6アルキル基」とは、Ｃ_1-6アルキル基上の水素原子が、水酸基及びピリジル基から選択される一つ以上の基（好ましくは１〜３個）によって置換されてもよいＣ_1-6アルキル基を示す。例えば、メチル基、エチル基、イソプロピル基、ピリジン−３−イルメチル基、ヒドロキシメチル基、ヒドロキシエチル基、２−ヒドロキシ−１,１−ジメチルエチル基、１，３−ジヒドロキシ−２−ヒドロキシメチルプロパン−２−イル基が挙げられる。 “C _1-6 alkyl group optionally substituted with a substituent selected from the group consisting of a hydroxyl group and a pyridyl group” means that the hydrogen atom on the C _1-6 alkyl group is selected from a hydroxyl group and a pyridyl group. A C _1-6 alkyl group which may be substituted with one or more groups (preferably 1 to 3) is shown. For example, methyl group, ethyl group, isopropyl group, pyridin-3-ylmethyl group, hydroxymethyl group, hydroxyethyl group, 2-hydroxy-1,1-dimethylethyl group, 1,3-dihydroxy-2-hydroxymethylpropane- A 2-yl group is mentioned.

「水酸基、−ＣＯＮＨ₂及び−ＯＣ_1-4アルキルフェニルからなる群から選択される置換基で置換されてもよいＣ_1-6アルキル基」とは、Ｃ_1-6アルキル基上の水素原子が、水酸基、−ＣＯＮＨ₂及び−ＯＣ_1-4アルキルフェニルからなる群から選択される１つ以上（好ましくは１〜３個）の基によって置換されてもよいＣ_1-6アルキル基を示す。例えば、メチル基、エチル基、イソプロピル基、ベンジルオキシエチル基、ヒドロキシメチル基、ヒドロキシエチル基、２−ヒドロキシ−１,１−ジメチルエチル基、１，３−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル基、カルバモイルメチル基、カルバモイルメチル基、２−カルバモイルエチル基、２−カルバモイル−２−メチルエチル基が挙げられる。 “C _1-6 alkyl group optionally substituted with a substituent selected from the group consisting of a hydroxyl group, —CONH ₂ and —OC _1-4 alkylphenyl” means that a hydrogen atom on the C _1-6 alkyl group is , A C _1-6 alkyl group which may be substituted by one or more (preferably 1 to 3) groups selected from the group consisting of hydroxyl group, —CONH ₂ and —OC _1-4 alkylphenyl. For example, methyl group, ethyl group, isopropyl group, benzyloxyethyl group, hydroxymethyl group, hydroxyethyl group, 2-hydroxy-1,1-dimethylethyl group, 1,3-hydroxy-2-methylpropan-2-yl Group, carbamoylmethyl group, carbamoylmethyl group, 2-carbamoylethyl group, 2-carbamoyl-2-methylethyl group.

「水酸基及び−ＣＯＮ（Ｒ^F）Ｒ^Gからなる群より選択された置換基で置換されたＣ_1-6アルキル基」とは、Ｃ_1-6アルキル基上の水素原子が、水酸基または−ＣＯＮ（Ｒ^F）Ｒ^Gからなる群より選択される置換基（好ましくは１〜４個、より好ましくは１〜３個）によって置換されているＣ_1-6アルキル基を示す。例えば、ヒドロキシメチル基、ヒドロキシエチル基、２−ヒドロキシ−１,１−ジメチルエチル基、１，３−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル基、カルバモイルメチル基が挙げられる。 “C _1-6 alkyl group substituted with a substituent selected from the group consisting of a hydroxyl group and —CON (R ^F ) ^RG ” means that a hydrogen atom on a C _1-6 alkyl group is a hydroxyl group or —CON (R ^F ) A C _1-6 alkyl group substituted with a substituent selected from the group consisting of R ^G (preferably 1 to 4, more preferably 1 to 3). Examples thereof include a hydroxymethyl group, a hydroxyethyl group, a 2-hydroxy-1,1-dimethylethyl group, a 1,3-hydroxy-2-methylpropan-2-yl group, and a carbamoylmethyl group.

「結合している窒素原子と一緒になって形成し、さらに環構成原子として、酸素原子、硫黄原子及び窒素原子から選択されるヘテロ原子を含んでも良い５〜６員のヘテロシクロアルキル基（該ヘテロシクロアルキル基は水酸基で置換されてもよいＣ_1-6アルキル基で置換されてもよい）」の例としては、１−ピロリジニル基、ピペリジノ基、１−ピペラジニル基、モルホリノ基、チオモルホリノ基、４−メチル−１−ピペラジニル基等が挙げられる。 “5- to 6-membered heterocycloalkyl group which is formed together with the nitrogen atom to which it is bonded, and may further contain a heteroatom selected from an oxygen atom, a sulfur atom and a nitrogen atom as a ring-constituting atom ( Examples of “heterocycloalkyl group may be substituted with a hydroxyl group and optionally substituted with a C _1-6 alkyl group” include 1-pyrrolidinyl group, piperidino group, 1-piperazinyl group, morpholino group, and thiomorpholino group. , 4-methyl-1-piperazinyl group and the like.

「水酸基で置換されてもよいＣ_1-6アルキル基」とは、少なくとも１個（好ましくは１〜４個、より好ましくは１〜３個）の水酸基によって置換されてもよいＣ_1-6アルキル基を意味し、例えば、ヒドロキシメチル基、ヒドロキシエチル基、２−ヒドロキシ−１,１−ジメチルエチル基、１,３−ジヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル基、１,３−ジヒドロキシ−２−ヒドロキシメチルプロパン−２−イル基が挙げられる。 The "be a C _1-6 alkyl group substituted by hydroxyl group", at least one (preferably 1 to 4, more preferably 1 to 3) C _1-6 alkyl optionally substituted by hydroxyl group of Group, for example, hydroxymethyl group, hydroxyethyl group, 2-hydroxy-1,1-dimethylethyl group, 1,3-dihydroxy-2-methylpropan-2-yl group, 1,3-dihydroxy-2 -Hydroxymethylpropan-2-yl group.

「製薬学的に許容される塩」とは、アルカリ金属類、アルカリ土類金属類、アンモニウム、アルキルアンモニウムなどとの塩、鉱酸又は有機酸との塩であり、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、アンモニウム塩、アルミニウム塩、トリエチルアンモニウム塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、酪酸塩、ぎ酸塩、トリフルオロ酢酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、エチルコハク酸塩、ラクトビオン酸塩、グルコン酸塩、グルコヘプトン酸塩、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、パラトルエンスルホン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、アスパラギン酸塩、グルタミン酸塩、アジピン酸塩、システインとの塩、Ｎ−アセチルシステインとの塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、硫酸塩、よう化水素酸塩、ニコチン酸塩、シュウ酸塩、ピクリン酸塩、チオシアン酸塩、ウンデカン酸塩、アクリル酸ポリマーとの塩、カルボキシビニルポリマーとの塩が挙げられる。 “Pharmaceutically acceptable salt” is a salt with an alkali metal, alkaline earth metal, ammonium, alkylammonium, or the like, a salt with a mineral acid or an organic acid, such as a sodium salt or potassium salt. , Calcium salt, ammonium salt, aluminum salt, triethylammonium salt, acetate, propionate, butyrate, formate, trifluoroacetate, maleate, tartrate, citrate, stearate, succinic acid Salt, ethyl succinate, lactobionate, gluconate, glucoheptonate, benzoate, methanesulfonate, ethanesulfonate, 2-hydroxyethanesulfonate, benzenesulfonate, paratoluenesulfonate With, lauryl sulfate, malate, aspartate, glutamate, adipate, cysteine , Salts with N-acetylcysteine, hydrochloride, hydrobromide, phosphate, sulfate, hydroiodide, nicotinate, oxalate, picrate, thiocyanate, undecanoate And a salt with an acrylic acid polymer and a salt with a carboxyvinyl polymer.

「水和物」とは、本発明の化合物又はその塩の製薬学的に許容される水和物である。本発明の化合物又はその塩は、大気にさらされ、あるいは再結晶することなどにより、水分を吸収し、吸着水がつく場合や、水和物となる場合がある。本発明における水和物には、そのような水和物も含まれる。 “Hydrate” is a pharmaceutically acceptable hydrate of the compound of the present invention or a salt thereof. The compound of the present invention or a salt thereof may be exposed to air or recrystallized to absorb moisture and form adsorbed water, or may become a hydrate. The hydrate in the present invention includes such a hydrate.

本発明の化合物はキラル中心を有することがあるので、種々なジアステレオマー形又はエナンチオマー形として存在する。また、本発明の化合物の一部は、例えば、ケト−エノール互変異性体としても存在する。また、本発明の化合物の一部は、幾何異性体（Ｅ体、Ｚ体）としても存在する。したがって、本発明の化合物は、上記全ての個々の異性体並びにこれらの混合物を包含する。 Since the compounds of the present invention may have chiral centers, they exist as various diastereomeric or enantiomeric forms. Some of the compounds of the present invention also exist, for example, as keto-enol tautomers. Some of the compounds of the present invention also exist as geometric isomers (E-form, Z-form). Accordingly, the compounds of this invention include all the individual isomers above as well as mixtures thereof.

本発明化合物の好ましい態様を以下にあげる。
式（Ｉ）において、Ｚの好ましい基は、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基であり、より好ましくはイソプロピル基である。 Preferred embodiments of the compound of the present invention are listed below.
In formula (I), preferred groups for Z are a methyl group, an ethyl group, a propyl group, and an isopropyl group, and more preferably an isopropyl group.

Ｒ¹、Ｒ²及びＲ³の好ましい態様は、水素原子、またはＣ_1-4アルキル基であり、より好ましくは、水素原子、またはメチル基である。特に、Ｒ¹が水素原子またはメチル基であり、Ｒ²及びＲ³が水素原子であることが好ましい。この場合、Ｒ¹がメチル基であるときの置換位置は−Ｙ−Ｑに対してメタ位であることが好ましい。 A preferred embodiment of R ¹ , R ² and R ³ is a hydrogen atom or a C _1-4 alkyl group, and more preferably a hydrogen atom or a methyl group. In particular, R ¹ is preferably a hydrogen atom or a methyl group, and R ² and R ³ are preferably hydrogen atoms. In this case, the substitution position when R ¹ is a methyl group is preferably a meta position with respect to -YQ.

Ｙの好ましい態様はＣ_1-4アルキレン基、Ｃ_2-4アルケニレン基、あるいは−Ｏ−（ＣＨ₂）ｎ−（ｎ＝２または３）である。 A preferred embodiment of Y is a C _1-4 alkylene group, a C _2-4 alkenylene group, or —O— (CH ₂ ) n — (n = 2 or 3).

Ｑが−ＮＲ^A（Ｒ^B）である場合の好ましい態様は、ＹがＣ_1-4アルキレン基又はＣ_2-4アルケニレン基であり、より好ましくは、ＹがＣ_1-4アルキレン基である。 In a preferred embodiment when Q is —NR ^A (R ^B ), Y is a C _1-4 alkylene group or a C _2-4 alkenylene group, and more preferably Y is a C _1-4 alkylene group.

Ｑが−ＮＲ^A（Ｒ^B）の好ましい態様は、（１）Ｒ^A及びＲ^Bは同一または異なって、水素原子、または“水酸基及び−ＣＯＮＨ₂の群から選択される１〜４個（より好ましくは１〜３個）の基で置換されてもよいＣ_1-6アルキル基”である場合、（２）Ｒ^Aが−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ₂であり、Ｒ^Bが水素原子である場合、（３）Ｒ^Aが−ＣＯＮＨＲ^D（Ｒ^Dは水酸基で置換されているＣ_1-6アルキル基である）であり、Ｒ^Bは水素原子である場合である。 ^A preferred embodiment in which Q is —NR ^A (R ^B ) is as follows: (1) R ^A and R ^B are the same or different and are each selected from the group consisting of hydrogen atom or “hydroxyl group and —CONH ₂ group (more In the case of a “C _1-6 alkyl group which may be preferably substituted with 1 to 3 groups”, (2) R ^A is —C (═NH) NH ₂ and R ^B is a hydrogen atom. In this case, (3) R ^A is —CONHR ^D (R ^D is a C _1-6 alkyl group substituted with a hydroxyl group), and R ^B is a hydrogen atom.

Ｑが−ＣＯＮＨＲ^Cである場合の好ましい態様は、１〜４個（より好ましくは１〜３個）の水酸基で置換されたＣ_1-6アルキル基、または−ＣＯＮＨ₂、−ＣＯＮＨＣ_1-4アルキル若しくは−ＣＯ−ヘテロシクロアルキル基（該ヘテロシクロアルキル基は、水酸基で置換されてもよいＣ_1-6アルキル基で置換されてもよい）のいずれかで置換されたＣ_1-6アルキル基である。 −ＣＯＮＨ(Ｒ^C)において、Ｒ^Cに定義されるＣ_1-6アルキル基は、−ＮＨ−に結合する炭素原子が３級である場合が好ましい。 When Q is —CONHR ^C , a preferable embodiment is a C _1-6 alkyl group substituted with 1 to 4 (more preferably 1 to 3) hydroxyl groups, or —CONH ₂ , —CONHC _1-4 alkyl. or -CO- heterocycloalkyl group (said heterocycloalkyl group, a hydroxyl group may be substituted at a C _1-6 alkyl group substituted with) by C _1-6 alkyl group substituted by either is there. In —CONH (R ^C ), the C _1-6 alkyl group defined for R ^C is preferably a case where the carbon atom bonded to —NH— is tertiary.

上記の化合物群において、より好ましい−Ｙ−Ｑは、−Ｙ−ＣＯ−ＮＨ−Ｃ_1-6アルキル（該アルキルのＮＨに結合する炭素原子が３級であり、該アルキルは水酸基で置換されている）、−Ｙ−ＣＯ−ＮＨ−Ｃ（ＣＨ₃）₂−ＣＯＮＨ₂、−Ｙ−ＣＯ−ＮＨ−Ｃ（ＣＨ₃）₂−ＣＯＮＨ−Ｃ_1-6アルキル（該アルキルは水酸基で置換されてもよい）、−Ｙ−ＣＯ−ＮＨ−Ｃ（ＣＨ₃）₂−ＣＯ−ピペラジノ（該ピペラジノは、水酸基で置換されてもよいＣ_1-6アルキル基で置換されてもよい）である。ここで、Ｙは、プロピレン又はプロペニレン（−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ₂−）である。 In the above compound group, -YQ is more preferably -Y-CO-NH-C _1-6 alkyl (the carbon atom bonded to NH of the alkyl is tertiary, and the alkyl is substituted with a hydroxyl group). are), - Y-CO-NH -C (CH 3) 2 -CONH 2, -Y-CO-NH-C (CH 3) 2 -CONH-C 1-6 alkyl (said alkyl substituted with a hydroxyl group Or —Y—CO—NH—C (CH ₃ ) ₂ —CO-piperazino (wherein the piperazino may be substituted with a C _1-6 alkyl group which may be substituted with a hydroxyl group). Here, Y is propylene or propenylene (—CH═CH—CH ₂ —).

以下に、本発明化合物（Ｉ）の製造方法を例をあげて以下に詳細に説明するが、例示されたものに特に限定されない。 Although the manufacturing method of this invention compound (I) is given to the following and demonstrated in detail below, it does not specifically limit to what was illustrated.

製造法１
本発明の式（Ｉ）化合物において、Ｑが水酸基、−ＯＣ_1-4アルキルフェニル（例えば、−ＯＢｎ）又はアミノ基である化合物は以下の方法で合成できる。 Manufacturing method 1
In the compound of formula (I) of the present invention, a compound in which Q is a hydroxyl group, —OC _1-4 alkylphenyl (eg, —OBn) or an amino group can be synthesized by the following method.

ただし、Ｐ¹、Ｐ²、Ｐ³及びＰ⁴は、アセチル基、ピバロイル基等のＣ_2-6アルカノイル基又はベンゾイル基を示し、その他の記号は前記と同義である。 ^{^{However, P 1, P 2, P}} 3 and P ⁴ represents an acetyl group, C _2-6 alkanoyl group or a benzoyl group such as pivaloyl group, and other symbols are as defined above.

ここに、ピラゾール誘導体１Ａは国際公開ＷＯ２００４／０１８４９１号に準拠して合成することができる。５−チオグルコース誘導体２Ａは、国際公開ＷＯ２００４／０１４９３１号に準拠して合成することができる。 Here, the pyrazole derivative 1A can be synthesized based on International Publication No. WO2004 / 018491. The 5-thioglucose derivative 2A can be synthesized based on International Publication WO2004 / 014931.

（１）工程１（光延反応）
光延反応（国際公開ＷＯ２００４／０８９９６６号）によって、ピラゾール誘導体１Ａと５−チオグルコース誘導体２Ａからピラゾリル５−チオ−β−Ｄ−グルコシド誘導体３Ａを選択的に製造することができる。この反応における試薬として必要なホスフィン類の例としては、トリフェニルホスフィン、トリ−ｎ−ブチルホスフィン、トリ−ｔ−ブチルホスフィン、トリストリルホスフィンやジフェニル−２−ピリジルホスフィン等が挙げられる。中でもトリフェニルホスフィン、ジフェニル−２−ピリジルホスフィンが好ましく、トリフェニルホスフィンがより好ましい。 (1) Step 1 (Mitsunobu reaction)
The pyrazolyl 5-thio-β-D-glucoside derivative 3A can be selectively produced from the pyrazole derivative 1A and the 5-thioglucose derivative 2A by Mitsunobu reaction (International Publication WO2004 / 089966). Examples of phosphines necessary as reagents in this reaction include triphenylphosphine, tri-n-butylphosphine, tri-t-butylphosphine, tristolylphosphine, diphenyl-2-pyridylphosphine, and the like. Of these, triphenylphosphine and diphenyl-2-pyridylphosphine are preferable, and triphenylphosphine is more preferable.

アゾ試薬の例としては、ジエチルアゾジカルボキシレート、ジイソプロピルアゾジカルボキシレートやジ−ｔｅｒｔ−ブチルアゾジカルボキシレート、１,１'−アゾビス(Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド)や１，１’-(アゾジカルボニル)ジピペリジンを用いることができる。中でも、ジエチルアゾジカルボキシレート（ＤＥＡＤ）、ジイソプロピルアゾジカルボキシレートが好ましい。 Examples of azo reagents include diethyl azodicarboxylate, diisopropyl azodicarboxylate, di-tert-butyl azodicarboxylate, 1,1′-azobis (N, N-dimethylformamide), 1,1 ′-( Azodicarbonyl) dipiperidine can be used. Of these, diethyl azodicarboxylate (DEAD) and diisopropyl azodicarboxylate are preferable.

本反応に用いる溶媒はテトラヒドロフラン、ジオキサン、トルエン、塩化メチレン、クロロホルム、アセトニトリル、酢酸エチル、ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等であり、好ましいのは、テトラヒドロフラン、トルエンである。 Solvents used in this reaction are tetrahydrofuran, dioxane, toluene, methylene chloride, chloroform, acetonitrile, ethyl acetate, dimethyl sulfoxide, N, N-dimethylformamide and the like, and preferred are tetrahydrofuran and toluene.

反応温度は−２０℃から室温が好ましく、−５℃から＋５℃がより好ましい。 The reaction temperature is preferably -20 ° C to room temperature, more preferably -5 ° C to + 5 ° C.

（２）工程２（脱ベンジル化）
上記で得られた化合物３Ａをパラジウム活性炭、水酸化パラジウム、又は白金−パラジウム活性炭等の触媒を用いて水素雰囲気下にて接触水素添加することによりベンジル基を除去することができる。中でも水酸化パラジウムが触媒として好ましい。この反応に使用する溶媒としては、メタノール、エタノール、イソプロパノール、酢酸エチル、酢酸等を挙げることができる。反応温度は室温から還流温度であるが、室温が好ましい。 (2) Step 2 (debenzylation)
The benzyl group can be removed by catalytic hydrogenation of the compound 3A obtained above using a catalyst such as palladium activated carbon, palladium hydroxide, or platinum-palladium activated carbon in a hydrogen atmosphere. Of these, palladium hydroxide is preferred as the catalyst. Examples of the solvent used in this reaction include methanol, ethanol, isopropanol, ethyl acetate, acetic acid and the like. The reaction temperature is from room temperature to reflux temperature, but room temperature is preferred.

（３）工程３（アミノ基への変換）
上記で得られた化合物４Ａの水酸基をアミノ基に変換し化合物５Ａを得ることができる。まず、化合物４Ａをトリエチルアミン、Ｎ−エチル−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミン、ピリジン、炭酸カリウム、炭酸カルシウム、炭酸セシウム等の塩基の存在下、メタンスルホニルクロリドやｐ−トルエンスルホニルクロリドを用いて、脱離基を導入する。この反応に使用する溶媒としては、クロロホルム、ジクロロメタン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、酢酸エチル等が挙げられる。反応温度は０℃から室温である。 (3) Step 3 (Conversion to amino group)
Compound 5A can be obtained by converting the hydroxyl group of compound 4A obtained above into an amino group. First, Compound 4A is eliminated using methanesulfonyl chloride or p-toluenesulfonyl chloride in the presence of a base such as triethylamine, N-ethyl-N, N-diisopropylamine, pyridine, potassium carbonate, calcium carbonate, cesium carbonate, etc. Introduce a group. Examples of the solvent used for this reaction include chloroform, dichloromethane, diethyl ether, tetrahydrofuran, dimethoxyethane, ethyl acetate and the like. The reaction temperature is from 0 ° C. to room temperature.

次に、アジ化ナトリウムを用いて、アジド基に変換することができる。この反応に使用する溶媒としては、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、Ｎ−メチルピロリドン、ジクロロメタン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、酢酸エチル等が挙げられる。反応温度は室温から還流温度である。 It can then be converted to an azide group using sodium azide. Examples of the solvent used in this reaction include N, N-dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, N-methylpyrrolidone, dichloromethane, diethyl ether, tetrahydrofuran, dimethoxyethane, ethyl acetate and the like. The reaction temperature is from room temperature to reflux temperature.

さらに、アジド基を上記の脱ベンジル化の条件と同様な接触水素添加にてアミノ基に変換し化合物５Ａが得られる。 Further, the azide group is converted to an amino group by catalytic hydrogenation under the same debenzylation conditions as described above to obtain compound 5A.

（４）工程４（Ｐ¹、Ｐ²、Ｐ³及びＰ⁴の脱保護）
５−チオグルコースの保護基を適当な塩基を用いて除去し、本発明化合物（Ｉ）が得られる。この反応に使用する塩基として、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウムベンジルオキシド、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、トリエチルアミン等が挙げられる。反応に適当な溶媒はメタノール、エタノール、ベンジルアルコール、水又はこれらの混合溶媒である。反応温度は０℃から室温であり、室温が好ましい。 (4) Step 4 (deprotection of P ¹ , P ² , P ³ and P ⁴ )
The protecting group of 5-thioglucose is removed using a suitable base to obtain the compound (I) of the present invention. Examples of the base used in this reaction include sodium methoxide, sodium ethoxide, sodium benzyl oxide, sodium hydroxide, lithium hydroxide, potassium carbonate, cesium carbonate, triethylamine and the like. Suitable solvents for the reaction are methanol, ethanol, benzyl alcohol, water or a mixed solvent thereof. The reaction temperature is from 0 ° C. to room temperature, preferably room temperature.

製造法２
製造法１の化合物５Ａにおいて、Ｙが単結合である化合物５Ｂは、より好ましくは、以下の方法で合成できる。ただし、記号は前記と同義である。 Manufacturing method 2
In compound 5A of production method 1, compound 5B in which Y is a single bond is more preferably synthesized by the following method. However, the symbols are as defined above.

ここに、ピラゾール誘導体１Ｂは国際公開ＷＯ２００４／０１９９５８号に準拠して合成することができる。 Here, the pyrazole derivative 1B can be synthesized in accordance with International Publication WO2004 / 019958.

まず、製造法１の工程１に示した光延反応により、ピラゾール誘導体１Ｂから化合物３Ｂを合成することができる。 First, the compound 3B can be synthesized from the pyrazole derivative 1B by the Mitsunobu reaction shown in Step 1 of Production Method 1.

（５）工程５（ニトロ基の還元）
化合物３Ｂをパラジウム活性炭、水酸化パラジウム、又は酸化白金等の触媒を用いて水素雰囲気下にて接触水素添加することによりニトロ基を還元することができる。中でも酸化白金等の白金系触媒が好ましい。この反応に使用する溶媒としては、メタノール、エタノール、イソプロパノール、酢酸エチル、酢酸等を挙げることができる。反応温度は室温から還流温度であるが、室温が好ましい。 (5) Step 5 (Reduction of nitro group)
The nitro group can be reduced by catalytically hydrogenating compound 3B under a hydrogen atmosphere using a catalyst such as palladium activated carbon, palladium hydroxide, or platinum oxide. Of these, platinum-based catalysts such as platinum oxide are preferred. Examples of the solvent used in this reaction include methanol, ethanol, isopropanol, ethyl acetate, acetic acid and the like. The reaction temperature is from room temperature to reflux temperature, but room temperature is preferred.

製造法３
本発明の式（Ｉ）化合物において、Ｑが−Ｎ(Ｒ^A)Ｒ^Bであって、Ｒ^Aは−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨＲ^Eであり、Ｒ^Bは水素原子である化合物は以下の方法で合成できる。
ただし、記号は前記と同義である。 Production method 3
In the compound of formula (I) of the present invention, Q is —N (R ^A ) R ^B , R ^A is —C (═NH) NHR ^E , and R ^B is a hydrogen atom. Can be synthesized.
However, the symbols are as defined above.

（６）工程６（グアニジノ基の導入）
化合物５Ａからグアニジノ化試薬６Ａを用いて化合物７Ａに誘導することができる。この反応に使用する溶媒としては、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、メタノール、エタノール、イソプロパノール、酢酸エチル、トルエン等が挙げられる。反応温度は室温から還流温度である。 (6) Step 6 (Introduction of guanidino group)
It can be derived from compound 5A to compound 7A using guanidino reagent 6A. Examples of the solvent used in this reaction include tetrahydrofuran, N, N-dimethylformamide, methanol, ethanol, isopropanol, ethyl acetate, toluene and the like. The reaction temperature is from room temperature to reflux temperature.

（７）工程７及び工程８（脱保護）
グアニジノ基の保護基Ｒ^E、ベンジルオキシカルボニル基をナトリウムベンジルオキシドで処理することで、本発明化合物（Ｉ）（Ｑ=−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨＣＯＯＢｎ）が得られる。さらに、ベンジルオキシカルボニル基は、製造法１の工程２に記載した脱ベンジル化と同様な方法で除去することができる。このときの好ましい触媒は水酸化パラジウムである。 (7) Step 7 and Step 8 (deprotection)
The compound (I) (Q = —C (═NH) NHCOOBn) of the present invention can be obtained by treating the protecting group R ^E of the guanidino group and the benzyloxycarbonyl group with sodium benzyl oxide. Furthermore, the benzyloxycarbonyl group can be removed by a method similar to the debenzylation described in Step 2 of Production Method 1. A preferred catalyst at this time is palladium hydroxide.

製造法４
本発明の式（Ｉ）化合物において、Ｑが−Ｎ(Ｒ^A)Ｒ^Bであって、Ｒ^Aは−ＣＯＮＨＲ^D、Ｒ^Bは水素原子である（式中、Ｒ^Dは水素原子または、水酸基及びピリジル基からなる群から選択される置換基で置換されてもよいＣ_1-6アルキル基を示す）化合物は以下の方法で合成できる。ただし、下記スキーム中、他の記号は前記と同義である。 Manufacturing method 4
In the compound of formula (I) of the present invention, Q is —N (R ^A ) R ^B , R ^A is —CONHR ^D , and R ^B is a hydrogen atom (wherein R ^D is a hydrogen atom or a hydroxyl group And a compound having a C _1-6 alkyl group optionally substituted with a substituent selected from the group consisting of a pyridyl group) can be synthesized by the following method. However, in the following schemes, other symbols are as defined above.

（８）工程９（ウレイド基の構築）
化合物５Ａから適当な塩基の存在下、ｐ−ニトロフェニルクロロホルメート、トリホスゲンあるいはＮ，Ｎ′−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）を用いて、アミンＲ^DＮＨ₂と縮合することにより、化合物８Ａに誘導することができる。適当な塩基としては、トリエチルアミン、Ｎ−エチル−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミン、ピリジン、ＤＢＵ、炭酸カリウム、炭酸カルシウム、炭酸セシウム等が挙げられる。また、使用する溶媒としては、クロロホルム、ジクロロメタン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、酢酸エチル等が挙げられる。反応温度は０℃から還流温度である。 (8) Step 9 (construction of ureido group)
Derived from compound 5A to compound 8A by condensation with amine R ^D NH ₂ using p-nitrophenyl chloroformate, triphosgene or N, N′-carbonyldiimidazole (CDI) in the presence of a suitable base. can do. Suitable bases include triethylamine, N-ethyl-N, N-diisopropylamine, pyridine, DBU, potassium carbonate, calcium carbonate, cesium carbonate and the like. Examples of the solvent to be used include chloroform, dichloromethane, diethyl ether, tetrahydrofuran, N, N-dimethylformamide, acetonitrile, ethyl acetate and the like. The reaction temperature is from 0 ° C. to reflux temperature.

（９）工程１０（脱保護）
Ｐ¹、Ｐ²、Ｐ³、及びＰ⁴を製造法1の工程４に記載の方法で脱保護し、本発明化合物（Ｉ）が得られる。 (9) Step 10 (deprotection)
P ¹ , P ² , P ³ and P ⁴ are deprotected by the method described in Step 4 of Production Method 1 to give the compound (I) of the present invention.

製造法５
本発明の式（Ｉ）化合物において、Ｑが−Ｎ(Ｒ^A)Ｒ^Bであって、Ｒ^A及びＲ^Bは同一または異なって、水素原子、または、Ｃ_1-6アルキル基（該Ｃ_1-6アルキル基は、水酸基、−ＣＯＮＨ₂及び−ＯＣ_1-4アルキルフェニルからなる群から選択される置換基で置換されてもよい）である化合物は以下の方法で合成できる。下記スキーム中、Ｌ１はハロゲン原子、ＭｅＳＯ₂Ｏ-等の脱離基を示し、その他の記号は前記と同義である。 Manufacturing method 5
In the compound of the formula (I) of the present invention, Q is —N (R ^A ) R ^B , and R ^A and R ^B are the same or different and each represents a hydrogen atom or a C _1-6 alkyl group (the C _{1 -6} alkyl group may be substituted with a substituent selected from the group consisting of a hydroxyl group, —CONH ₂ and —OC _1-4 alkylphenyl) can be synthesized by the following method. In the following scheme, L1 represents a leaving group such as a halogen atom or MeSO ₂ O—, and the other symbols are as defined above.

（１０）工程１１
化合物５Ａを適当な塩基の存在下、Ｒ^AＬ１又はＲ^BＬ１と反応させることにより、化合物９Ａが得られる。適当な塩基としては、トリエチルアミン、Ｎ−エチル−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミン、ピリジン、ＤＢＵ、炭酸カリウム、炭酸カルシウム、炭酸セシウム等が挙げられる。また、使用する溶媒としては、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、メタノール、エタノール、クロロホルム、ジクロロメタン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等が挙げられる。反応温度は室温から還流温度である。 (10) Step 11
Compound 9A is obtained by reacting Compound 5A with R ^A L1 or R ^B L1 in the presence of a suitable base. Suitable bases include triethylamine, N-ethyl-N, N-diisopropylamine, pyridine, DBU, potassium carbonate, calcium carbonate, cesium carbonate and the like. Moreover, as a solvent to be used, N, N-dimethylformamide, acetonitrile, methanol, ethanol, chloroform, dichloromethane, diethyl ether, tetrahydrofuran and the like can be mentioned. The reaction temperature is from room temperature to reflux temperature.

（１１）工程１２
化合物４Ａから製造法１のアミノ基への変換と同様の条件で、化合物９Ａを製造することもできる。まず、化合物４Ａをトリエチルアミン、Ｎ−エチル−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミン、ピリジン、炭酸カリウム、炭酸カルシウム、炭酸セシウム等の塩基の存在下、メタンスルホニルクロリドやｐ−トルエンスルホニルクロリドを用いて、脱離基を導入する。この反応に使用する溶媒としては、クロロホルム、ジクロロメタン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、酢酸エチル等が挙げられる。反応温度は０℃から室温である。 (11) Step 12
Compound 9A can also be produced under the same conditions as in the conversion of Compound 4A to the amino group in Production Method 1. First, Compound 4A is eliminated using methanesulfonyl chloride or p-toluenesulfonyl chloride in the presence of a base such as triethylamine, N-ethyl-N, N-diisopropylamine, pyridine, potassium carbonate, calcium carbonate, cesium carbonate, etc. Introduce a group. Examples of the solvent used for this reaction include chloroform, dichloromethane, diethyl ether, tetrahydrofuran, dimethoxyethane, ethyl acetate and the like. The reaction temperature is from 0 ° C. to room temperature.

次に、トリエチルアミン、Ｎ−エチル−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミン、ピリジン、ＤＢＵ、炭酸カリウム、炭酸カルシウム、炭酸セシウム等の適当な塩基の存在下、ＮＨＲ^AＲ^Bと反応させることにより化合物９Ａが得られる。この反応に使用する溶媒としては、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、Ｎ−メチルピロリドン、ジクロロメタン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、酢酸エチル等が挙げられる。反応温度は室温から還流温度である。 Next, compound 9A is obtained by reacting with NHR ^A R ^{B in} the presence of a suitable base such as triethylamine, N-ethyl-N, N-diisopropylamine, pyridine, DBU, potassium carbonate, calcium carbonate, cesium carbonate and the like. It is done. Examples of the solvent used in this reaction include N, N-dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, N-methylpyrrolidone, dichloromethane, diethyl ether, tetrahydrofuran, dimethoxyethane, ethyl acetate and the like. The reaction temperature is from room temperature to reflux temperature.

（１２）工程１３（脱保護）
Ｐ¹、Ｐ²、Ｐ³及びＰ⁴を製造法1の工程４に記載の方法で脱保護し、本発明化合物（Ｉ）が得られる。 (12) Step 13 (deprotection)
P ¹ , P ² , P ³ and P ⁴ are deprotected by the method described in Step 4 of Production Method 1 to give the compound (I) of the present invention.

製造法６
本発明の式（Ｉ）化合物において、Ｑが−ＣＯＮＨＲ^Cであり、ＹがＣ_2-6アルキレン基、又はＣ_2-6アルケニレン基である化合物は以下の方法で合成できる。
ただし、Ｙ¹は単結合、又はＣ_1-4アルキレン基を示し、その他の記号は前記と同義である。 Manufacturing method 6
In the compound of formula (I) of the present invention, a compound in which Q is —CONHR ^C and Y is a C _2-6 alkylene group or a C _2-6 alkenylene group can be synthesized by the following method.
Y ¹ represents a single bond or a C _1-4 alkylene group, and other symbols are as defined above.

ここに、ピラゾール誘導体１Ｃは国際公開ＷＯ２００４／０１４９３２号に準拠して合成することができる。 Here, pyrazole derivative 1C can be synthesized based on International Publication WO 2004/014932.

まず、製造法１の工程１に示した光延反応により、ピラゾール誘導体１Ｃから化合物３Ｃを合成することができる。 First, the compound 3C can be synthesized from the pyrazole derivative 1C by the Mitsunobu reaction shown in Step 1 of Production Method 1.

（１３）工程１４（Ｈｅｃｋ反応）
化合物３Ｃとオレフィン酢酸１０Ａをパラジウム触媒とホスフィンリガンド、及び適当な塩基の存在下、Heck反応を行うことにより化合物１１Ａを合成することができる。このとき用いるパラジウム触媒としては、酢酸パラジウム、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム、ジベンジリデンアセトンパラジウム、ビストリフェニルホスフィンパラジウムクロリド、パラジウム活性炭等が挙げられる。ホスフィンリガンドとしてはトリフェニルホスフィンやトリス(２−メチルフェニル)ホスフィン等が挙げられる。また、塩基にはトリエチルアミン、Ｎ−エチル−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミン、炭酸カリウム、炭酸カルシウム、炭酸セシウム、カリウムｔ−ブトキシド等が用いられる。反応に用いられる溶媒としては、アセトニトリル、トルエン、テトラヒドロフラン等が挙げられる。反応温度は０℃から還流温度であるが、マイクロウェーブを用いることもある。 (13) Step 14 (Heck reaction)
Compound 11A can be synthesized by subjecting compound 3C and olefin acetic acid 10A to a Heck reaction in the presence of a palladium catalyst, a phosphine ligand, and an appropriate base. Examples of the palladium catalyst used at this time include palladium acetate, tetrakistriphenylphosphine palladium, dibenzylideneacetone palladium, bistriphenylphosphine palladium chloride, palladium activated carbon and the like. Examples of the phosphine ligand include triphenylphosphine and tris (2-methylphenyl) phosphine. As the base, triethylamine, N-ethyl-N, N-diisopropylamine, potassium carbonate, calcium carbonate, cesium carbonate, potassium t-butoxide and the like are used. Examples of the solvent used for the reaction include acetonitrile, toluene, tetrahydrofuran and the like. The reaction temperature is from 0 ° C. to reflux temperature, but microwaves may be used.

（１４）工程１５（アミド化）
化合物１１Ａとアミン（Ｒ^CＮＨ₂）にて脱水縮合し、化合物１２Ａが得られる。この反応に使用する溶媒としては、クロロホルム、ジクロロメタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等が好ましく、脱水縮合剤としては、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、Ｎ−エチル−Ｎ’−３−ジメチルアミノプロピルカルボジイミド塩酸（ＷＳＣ）、ＣＤＩ、ＷＳＣ／１−ヒドロキシベンゾトリアゾール１水和物等が好ましい。ここでの反応温度は０℃〜６０℃である。 (14) Step 15 (Amidation)
Compound 12A is obtained by dehydration condensation with compound 11A and amine (R ^C NH ₂ ). As a solvent used in this reaction, chloroform, dichloromethane, N, N-dimethylformamide and the like are preferable, and as a dehydrating condensing agent, N, N′-dicyclohexylcarbodiimide (DCC), N-ethyl-N′-3-dimethyl is used. Aminopropylcarbodiimide hydrochloride (WSC), CDI, WSC / 1-hydroxybenzotriazole monohydrate and the like are preferable. The reaction temperature here is 0 ° C to 60 ° C.

（１５）工程１６
化合物１１Ａのオレフィン部分を製造法１の工程２に示した接触水素添加を行った後に、アミン（Ｒ^CＮＨ₂）と縮合することで、化合物１２Ｂを製造することもできる。 (15) Step 16
Compound 12B can also be produced by condensing with an amine (R ^C NH ₂ ) after performing catalytic hydrogenation as shown in Step 2 of Production Method 1 on the olefin moiety of Compound 11A.

（１６）工程１７（脱保護）
最後に、Ｐ¹、Ｐ²、Ｐ³及びＰ⁴を製造法１の工程４に示した方法で脱保護し、本発明化合物（Ｉ）が得られる。 (16) Step 17 (deprotection)
Finally, P ¹ , P ² , P ³ and P ⁴ are deprotected by the method shown in Step 4 of Production Method 1 to obtain the compound (I) of the present invention.

製造法７
本発明の式（Ｉ）化合物において、Ｑが−ＣＯＮＨＲ^Cであり、Ｙが−Ｏ−（ＣＨ₂）ｎ−である化合物は以下の方法で合成できる。
ただし、Ｙ¹はＣ_1-4アルキレン基を示し、Ｌ２はハロゲン原子、ＭｅＳＯ₂Ｏ-等の脱離基を示し、その他の記号は前記と同義である。 Manufacturing method 7
In the compound of formula (I) of the present invention, a compound in which Q is —CONHR ^C and Y is —O— (CH ₂ ) n— can be synthesized by the following method.
However, Y ¹ represents a C _1-4 alkylene group, L ₂ represents a leaving group such as a halogen atom or MeSO ₂ O—, and other symbols are as defined above.

ここに、ピラゾール誘導体４Ｂは製造法１の工程１、工程２に準拠して合成することができる。 Here, the pyrazole derivative 4B can be synthesized according to Step 1 and Step 2 of Production Method 1.

（１７）工程１８
ピラゾール誘導体４Ｂを適当な塩基の存在下で、化合物１３Ａと反応させることにより化合物１２Ｃを得ることができる。適当な塩基としては水素化ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸ナトリウム、ｎ−ブチルリチウムが好ましく、この反応に使用する溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトン、ＤＭＳＯが好ましい。ここでこの反応の温度は０℃〜６０℃である。 (17) Step 18
Compound 12C can be obtained by reacting pyrazole derivative 4B with compound 13A in the presence of a suitable base. Suitable bases are preferably sodium hydride, potassium carbonate, cesium carbonate, sodium carbonate, and n-butyllithium. Solvents used in this reaction include tetrahydrofuran, diethyl ether, N, N-dimethylformamide, acetone, and DMSO. preferable. Here, the temperature of this reaction is 0 ° C to 60 ° C.

（１８）工程１９
Ｐ¹、Ｐ²、Ｐ³及びＰ⁴を製造法１の工程４に示した方法で脱保護し、本発明化合物（Ｉ）が得られる。 (18) Step 19
P ¹ , P ² , P ³ and P ⁴ are deprotected by the method shown in Step 4 of Production Method 1 to obtain the compound (I) of the present invention.

本発明の化合物は、ＳＧＬＴ１を選択的に阻害し、小腸からの糖の吸収を抑制して、ＩＧＴを改善することができる。 The compound of the present invention can selectively inhibit SGLT1, suppress absorption of sugar from the small intestine, and improve IGT.

よって、本発明の化合物は、ＳＧＬＴ１阻害剤、あるいは、糖尿病、糖尿病関連疾患及び糖尿病合併症の予防又は治療剤の有効成分として用いることができる。 Therefore, the compound of the present invention can be used as an active ingredient of a SGLT1 inhibitor or a preventive or therapeutic agent for diabetes, diabetes-related diseases and diabetic complications.

ここで、「糖尿病」には、１型糖尿病、２型糖尿病の他、特定の原因によるその他の型の糖尿病が含まれる。 Here, “diabetes” includes type 1 diabetes, type 2 diabetes, and other types of diabetes caused by a specific cause.

ここで、「糖尿病関連疾患」とは、肥満、高インスリン血症、糖代謝異常、高脂質血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、脂質代謝異常、高血圧、うっ血性心不全、浮腫、高尿酸血症、痛風などが挙げられる。 Here, “diabetes-related disease” means obesity, hyperinsulinemia, glucose metabolism abnormality, hyperlipidemia, hypercholesterolemia, hypertriglyceridemia, lipid metabolism abnormality, hypertension, congestive heart failure, edema, high Examples include uricemia and gout.

ここで、「糖尿病合併症」は、急性合併症及び慢性合併症に分類される。 Here, “diabetic complications” are classified into acute complications and chronic complications.

「急性合併症」には、高血糖（ケトアシドーシスなど）、感染症（皮膚、軟部組織、胆道系、呼吸系、***など）などが挙げられる。 “Acute complications” include hyperglycemia (such as ketoacidosis), infections (such as skin, soft tissue, biliary system, respiratory system, urinary tract infection) and the like.

「慢性合併症」には、細小血管症（腎症、網膜症）、動脈硬化症（アテローム性動脈硬化症、心筋梗塞、脳梗塞、下肢動脈閉塞など）、神経障害（感覚神経、運動神経、自律神経など）、足壊疽などが挙げられる。 “Chronic complications” include microangiopathy (nephropathy, retinopathy), arteriosclerosis (atherosclerosis, myocardial infarction, cerebral infarction, lower limb arterial occlusion, etc.), neuropathy (sensory, motor, Autonomic nerves) and foot gangrene.

主要な合併症は、糖尿病網膜症、糖尿病腎症、糖尿病神経障害である。 The main complications are diabetic retinopathy, diabetic nephropathy, diabetic neuropathy.

本発明の化合物は、医薬として、全身的又は局所的に、経口投与又は非経口投与することができる。 The compound of the present invention can be administered as a pharmaceutical systemically or locally, orally or parenterally.

本発明化合物は、該化合物の作用の増強または該化合物の投与量の低減などを目的として、ＳＧＬＴ１及びＳＧＬＴ２活性阻害薬以外のことなった作用機序の糖尿病治療剤、糖尿病性合併症治療剤、抗高脂血症剤、降圧剤、抗肥満剤、利尿剤、抗血栓剤などの薬剤（以下、併用薬剤と略記する）と組み合わせて用いることができる。この際、本発明化合物と併用薬剤の投与時期は限定されず、これらを投与対象に対し、同時に投与してもよいし、時間差をおいて投与してもよい。さらに、本発明化合物と併用薬剤とは、それぞれの活性成分を含む２種類の製剤として投与されてもよいし、両方の活性成分を含む単一の製剤として投与されてもよい。併用薬剤の投与量は、臨床上用いられている用量を基準として適宜選択することができる。また、本発明化合物と併用薬剤の配合比は、投与対象、投与ルート、対象疾患、症状、組み合わせなどにより適宜選択することができる。例えば、投与対象がヒトである場合、本発明化合物１重量部に対し、併用薬剤を０．０１〜１００重量部用いればよい。 The compound of the present invention is a therapeutic agent for diabetes having a different mechanism other than SGLT1 and SGLT2 activity inhibitor, for the purpose of enhancing the action of the compound or reducing the dose of the compound, It can be used in combination with drugs such as antihyperlipidemic agents, antihypertensive agents, antiobesity agents, diuretics, antithrombotic agents (hereinafter abbreviated as concomitant drugs). In this case, the administration time of the compound of the present invention and the concomitant drug is not limited, and these may be administered to the administration subject at the same time or may be administered with a time difference. Furthermore, the compound of the present invention and the concomitant drug may be administered as two types of preparations containing each active ingredient, or may be administered as a single preparation containing both active ingredients. The dose of the concomitant drug can be appropriately selected based on the clinically used dose. The compounding ratio of the compound of the present invention and the concomitant drug can be appropriately selected depending on the administration subject, administration route, target disease, symptom, combination and the like. For example, when the administration subject is a human, the concomitant drug may be used in an amount of 0.01 to 100 parts by weight per 1 part by weight of the compound of the present invention.

なお、糖尿病治療剤としては、例えばインスリン製剤（例、ウシ、ブタの膵臓から抽出された動物インスリン製剤；大腸菌またはイーストを用い、遺伝子工学的に合成したヒトインスリン製剤；インスリン亜鉛；プロタミンインスリン亜鉛；インスリンのフラグメントまたは誘導体（例、ＩＮＳ−１等）、経口インスリン製剤）、インスリン抵抗性改善剤（例、ピオグリタゾンまたはその塩（好ましくは塩酸塩）、ロシグリタゾンまたはその塩（好ましくはマレイン酸塩）、リボグリタゾン(Ｒｉｖｏｇｌｉｔａｚｏｎｅ)(ＣＳ−０１１)（Ｒ−１１９７０２）、シポグリタザール（Ｓｉｐｏｇｌｉｔａｚａｒ）（ＴＡＫ−６５４）、メタグリダセン(Ｍｅｔａｇｌｉｄａｓｅｎ）（ＭＸＢ−1 0 2）、ナベグリタザール(Ｎａｖｅｇｌｉｔａｚａｒ)（ＬＹ−５１９８１８）、ＭＸ−６０５４、バラグリタゾン(Ｂａｌａｇｌｉｔａｚｏｎｅ)(ＮＮ−２３４４)、Ｔ−１３１（ＡＭＧ１３１）、ＰＰＡＲγアゴニスト、ＰＰＡＲγアンタゴニスト、ＰＰＡＲγ/αデュアルアゴニスト、α−グルコシダーゼ阻害剤（例、ボグリボース、アカルボース、ミグリトール、エミグリテート）、ビグアナイド剤（例、フェンホルミン、メトホルミン、ブホルミンまたはそれらの塩（例、塩酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩））、インスリン分泌促進剤（スルホニルウレア剤（例、トルブタミド、グリベンクラミド、グリクラジド、クロルプロパミド、トラザミド、アセトヘキサミド、グリクロピラミド、グリメピリド、グリピザイド、グリブゾール等）、レパグリニド、セナグリニド、ナテグリニド、ミチグリニドまたはそのカルシウム塩水和物）、ＧＰＲ４０アゴニスト、ＧＰＲ４０アンタゴニスト、ＧＬＰ−１受容体アゴニスト（例、ＧＬＰ−１、ＧＬＰ−１ＭＲ剤、リラグルチド（Ｌｉｒａｇｌｕｔｉｄｅ）(ＮＮ−２２１１)、Ｅｘｅｎａｔｉｄｅ(ＡＣ−２９９３)(ｅｘｅｎｄｉｎ−４)、ＥｘｅｎａｔｉｄｅＬＡＲ、ＢＩＭ５１０７７、A i b (８，３５)ｈＧＬＰ−１(７，３７) ＮＨ２、ＣＪＣ−１１３１、ＡＶＥ００１０、ＧＳＫ-７１６１５５）、アミリンアゴニスト（例、プラムリンチド）、フォスフォチロシンフォスファターゼ阻害剤（例、バナジン酸ナトリウム）、ジペプチジルペプチダーゼIV阻害剤（例、ＷＯ０２/０３８５４１に記載の化合物、ＮＶＰ−ＤＰＰ−２７８、ＰＴ−１００、Ｐ３２／９８、ビルダグリプチン(Ｖｉｌｄａｇｌｉｐｔｉｎ)（ＬＡＦ−２３７）、Ｐ９３／０１、シタグリプチン(Ｓｉｔａｇｌｉｐｔｉｎ)(ＭＫ−４３１)、サクサグリプチン（Ｓａｘａｇｌｉｐｔｉｎ）（ＢＭＳ−４７７１１８）、ＳＹＲ−３２２、ＭＰ−５１３、Ｔ−６６６６、ＧＲＣ−８２００等）、β３アゴニスト（例、ＡＪ−９６７７、ＡＺ４０１４０等）、糖新生阻害剤（例、グリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤、グルコース−６−ホスファターゼ阻害剤、グルカゴン拮抗剤、フルクトース−１，６−ビスホスファターゼ阻害剤）、ＳＧＬＴ（ｓｏｄｉｕｍ−ｇｌｕｃｏｓｅｃｏｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｒ）阻害剤（例、ＷＯ０４/０１４９３１、ＷＯ０４/０８９９６７、ＷＯ０６/０７３１９７に記載の化合物、Ｔ−１０９５、Ｓｅｒｇｌｉｆｌｏｚｉｎ（ＧＳＫ−８６９６８２）、ＧＳＫ−１８９０７５、ＫＧＴ−１２５１、ＫＧＴ−１６８１、ＫＧＡ−２７２７、ＢＭＳ−５１２１４８、ＡＶＥ２２６８、ＳＡＲ７２２６等）、11β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ阻害薬（例、ＷＯ０６/５１６６２に記載の化合物、ＢＶＴ−３４９８、ＩＮＣＢ１３７３９）、ＧＰＲ１１９アゴニスト（例、ＰＳＮ−６３２４０８、ＡＰＤ−６６８）、アディポネクチンまたはその作動薬、ＩＫＫ阻害薬（例、A S−２８６８）、ＡＭＰＫ活性化薬、レプチン抵抗性改善薬、ソマトスタチン受容体作動薬、グルコキナーゼ活性化薬（例、Ｒｏ−２８−１６７５）、膵リパーゼ阻害薬（例、オルリスタット、ＡＴＬ−９６２）、ＤＧＡＴ−１阻害薬が挙げられる。 Examples of diabetes therapeutic agents include insulin preparations (eg, animal insulin preparations extracted from bovine and porcine pancreas; human insulin preparations synthesized by genetic engineering using Escherichia coli or yeast; insulin zinc; protamine insulin zinc; Insulin fragment or derivative (eg, INS-1 etc.), oral insulin preparation), insulin resistance improving agent (eg, pioglitazone or a salt thereof (preferably hydrochloride), rosiglitazone or a salt thereof (preferably maleate) Riboglitazone (CS-011) (R-11702), Sipoglitazar (TAK-654), Metaglidasen (MXB-1 0 2), Naveglitazar ) (LY-51818), MX-6054, Balaglitzone (NN-2344), T-131 (AMG131), PPARγ agonist, PPARγ antagonist, PPARγ / α dual agonist, α-glucosidase inhibitor (eg, voglibose) , Acarbose, miglitol, emiglitate), biguanides (eg, phenformin, metformin, buformin or their salts (eg, hydrochloride, fumarate, succinate)), insulin secretagogues (sulfonylurea (eg, tolbutamide) Glibenclamide, gliclazide, chlorpropamide, tolazamide, acetohexamide, glyclopyramide, glimepiride, glipizide, glybsol, etc.), repaglinide, senaglinide, nateglinide, mitigli Nido or its calcium salt hydrate), GPR40 agonist, GPR40 antagonist, GLP-1 receptor agonist (eg, GLP-1, GLP-1MR agent, Liraglutide (NN-2211), Exenatide (AC-2993) ( exendin-4), Exenatide LAR, BIM51077, A ib (8,35) hGLP-1 (7,37) NH2, CJC-1131, AVE0010, GSK-716155), amylin agonist (eg, pramlintide), phosphotyrosine phosphatase Inhibitors (eg, sodium vanadate), dipeptidyl peptidase IV inhibitors (eg, compounds described in WO02 / 038541, NVP-DPP-278, PT-100, P32 / 98, vildagliptin (Vilda liptin) (LAF-237), P93 / 01, sitagliptin (MK-431), saxagliptin (BMS-477118), SYR-322, MP-513, T-6666, GRC-8200, etc.) β3 agonist (eg, AJ-9777, AZ40140, etc.), gluconeogenesis inhibitor (eg, glycogen phosphorylase inhibitor, glucose-6-phosphatase inhibitor, glucagon antagonist, fructose-1,6-bisphosphatase inhibitor), SGLT (Sodium-glucose transporter) inhibitor (eg, compound described in WO04 / 014931, WO04 / 089967, WO06 / 073197, T-1095, Serglflozin (GSK-8696) 82), GSK-189075, KGT-1251, KGT-1681, KGA-2727, BMS-512148, AVE2268, SAR7226, etc., 11β-hydroxysteroid dehydrogenase inhibitors (eg, compounds described in WO06 / 51662, BVT-3498) , INCB13739), GPR119 agonist (eg, PSN-632408, APD-668), adiponectin or agonist thereof, IKK inhibitor (eg, AS-2868), AMPK activator, leptin resistance ameliorating agent, somatostatin receptor agonist Drugs, glucokinase activators (eg, Ro-28-1675), pancreatic lipase inhibitors (eg, orlistat, ATL-962), DGAT-1 inhibitors.

糖尿病性合併症治療剤としては、例えばアルドース還元酵素阻害剤（例、トルレスタット、エパルレスタット、ゼナレスタット、ゾポルレスタット、ミナルレスタット、フィダレスタット、ＣＴ−１１２）、神経栄養因子およびその増加薬（例、ＮＧＦ、ＮＴ−３、ＢＤＮＦ、ニューロトロフィン産生・分泌促進剤）、神経再生促進薬（例、Ｙ−１２８）、ＰＫＣ阻害剤（例、ルボキシスタウリンメシレート(ｒｕｂｏｘｉｓｔａｕｒｉｎｍｅｓｙｌａｔｅ；ＬＹ−３３３５３１)）、ＡＧＥ阻害剤（例、ＡＬＴ９４６、ピマゲジン、ピラトキサチン、Ｎ−フェナシルチアゾリウムブロマイド（ＡＬＴ７６６）、ＡＬＴ−７１１、ＥＸＯ−２２６、ピリドリン（Ｐｙｒｉｄｏｒｉｎ）、ピリドキサミン）、活性酸素消去薬（例、チオクト酸）、脳血管拡張剤（例、チアプリド、メキシレチン）、ソマトスタチン受容体作動薬（例、ＢＩＭ２３１９０）、アポトーシスシグナルレギュレーティングキナーゼ−１（ＡＳＫ−１）阻害薬が挙げられる。 Examples of the therapeutic agent for diabetic complications include aldose reductase inhibitors (eg, tolrestat, epalrestat, zenarestat, zopolrestat, minalrestat, fidarestat, CT-112), neurotrophic factors and their increasing agents (eg, NGF). , NT-3, BDNF, neurotrophin production / secretion promoter), nerve regeneration promoter (eg, Y-128), PKC inhibitor (eg, ruboxistaurine mesylate (LY-333531)) AGE inhibitors (eg, ALT946, pimagedin, pyratoxatin, N-phenacylthiazolium bromide (ALT766), ALT-711, EXO-226, pyridorin, pyridoxamine), active oxygen scavengers (eg, thioctic acid) ), Examples thereof include cerebrovascular dilators (eg, thiaprid, mexiletine), somatostatin receptor agonists (eg, BIM23190), and apoptosis signal regulating kinase-1 (ASK-1) inhibitors.

抗高脂血症剤としては、例えばスタチン系化合物（例、プラバスタチン、シンバスタチン、ロバスタチン、アトルバスタチン、フルバスタチン、イタバスタチン、ロスバスタチン、ピタバスタチンまたはそれらの塩（例、ナトリウム塩、カルシウム塩））、スクアレン合成酵素阻害剤（例、ＴＡＫ−４７５）、フィブラート系化合物（例、ベザフィブラート、クロフィブラート、シムフィブラート、クリノフィブラート）、ＡＣＡＴ阻害剤（例、アバシマイブ（Ａｖａｓｉｍｉｂｅ）、エフルシマイブ（Ｅｆｌｕｃｉｍｉｂｅ））、陰イオン交換樹脂（例、コレスチラミン）、プロブコール、ニコチン酸系薬剤（例、ニコモール(ｎｉｃｏｍｏｌ)、ニセリトロール(ｎｉｃｅｒｉｔｒｏｌ)）、イコサペント酸エチル、植物ステロール（例、ソイステロール(ｓｏｙｓｔｅｒｏｌ)、ガンマオリザノール(γ−ｏｒｙｚａｎｏｌ)）、ＣＥＴＰ阻害薬（例、Ｔｏｒｃｅｔｒａｐｉｂ、ＪＴＴ−７０５、ＪＴＴ−３０２、ＦＮ−ＶＰ４等）、コレステロール吸収抑制薬（例、エゼチミブ（Ｅｚｅｔｉｍｉｂｅ）等）が挙げられる。 Antihyperlipidemic agents include, for example, statin compounds (eg, pravastatin, simvastatin, lovastatin, atorvastatin, fluvastatin, itavastatin, rosuvastatin, pitavastatin or their salts (eg, sodium salt, calcium salt)), squalene synthesis Enzyme inhibitors (eg, TAK-475), fibrate compounds (eg, bezafibrate, clofibrate, simfibrate, clinofibrate), ACAT inhibitors (eg, avasimibe, elucimibe), anion exchange resin (Eg, cholestyramine), probucol, nicotinic acid drugs (eg, nicomol, niceritrol), ethyl icosapentate, plant sterols (eg, soy) Sterol (soysterol), gamma oryzanol (γ-oryzanol)), CETP inhibitor (eg, Torcetrapib, JTT-705, JTT-302, FN-VP4, etc.), cholesterol absorption inhibitor (eg, ezetimibe, etc.) Can be mentioned.

降圧剤としては、例えばアンジオテンシン変換酵素阻害剤（例、カプトプリル、エナラプリル、デラプリル）、アンジオテンシンII拮抗剤（例、カンデサルタンシレキセチル、ロサルタン、エプロサルタン、バルサルタン、テルミサルタン、イルベサルタン、タソサルタン、アジルザルタン（ＴＡＫ−５３６））、カルシウム拮抗剤（例、マニジピン、ニフェジピン、アムロジピン、エホニジピン、ニカルジピン）、カリウムチャンネル開口薬（例、レブクロマカリム、Ｌ−２７１５２、ＡＬ０６７１、ＮＩＰ−１２１）、クロニジンが挙げられる。 Examples of the antihypertensive agent include angiotensin converting enzyme inhibitors (eg, captopril, enalapril, delapril), angiotensin II antagonists (eg, candesartan cilexetil, losartan, eprosartan, valsartan, telmisartan, irbesartan, tasosartan, azilsartan (TAK-536) ), Calcium antagonists (eg, manidipine, nifedipine, amlodipine, efonidipine, nicardipine), potassium channel openers (eg, lebucromakalim, L-27152, AL0671, NIP-121) and clonidine.

抗肥満剤としては、例えば中枢性抗肥満薬（例、デキスフェンフルラミン、フェンフルラミン、フェンテルミン、シブトラミン、アンフェプラモン、デキサンフェタミン、マジンドール、フェニルプロパノールアミン、クロベンゾレックス；ＭＣＨ受容体拮抗薬（例、ＷＯ０６/０３５９６７に記載の化合物、ＳＢ−５６８８４９；ＳＮＡＰ−７９４１、Ｔ−２２６２９６）；ニューロペプチドＹ拮抗薬（例、ＣＰ−４２２９３５）；カンナビノイド受容体拮抗薬（例、リモナバント（Ｒｉｍｏｎａｂａｎｔ）（ＳＲ−１４１７１６）、ＳＲ−１４７７７８）；グレリン拮抗薬；11β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ阻害薬（例、ＢＶＴ−３４９８、ＩＮＣＢ１３７３９））、膵リパーゼ阻害薬（例、オルリスタット、ＡＴＬ−９６２）、ＤＧＡＴ−１阻害薬、β３アゴニスト（例、ＡＪ−９６７７、ＡＺ４０１４０）、ペプチド性食欲抑制薬（例、レプチン、ＣＮＴＦ（毛様体神経栄養因子））、コレシストキニンアゴニスト（例、リンチトリプト、ＦＰＬ−１５８４９）、摂食抑制薬（例、Ｐ−５７）が挙げられる。 Examples of anti-obesity agents include central anti-obesity agents (eg, dexfenfluramine, fenfluramine, phentermine, sibutramine, amphetopramone, dexamphetamine, mazindol, phenylpropanolamine, clobenzorex; MCH receptor antagonist (Eg, compounds described in WO06 / 035967, SB-568849; SNAP-7941, T-226296); neuropeptide Y antagonists (eg, CP-422935); cannabinoid receptor antagonists (eg, rimonabant ( SR-141716), SR-147778); ghrelin antagonists; 11β-hydroxysteroid dehydrogenase inhibitors (eg, BVT-3498, INCB13739)), pancreatic lipase inhibitors (eg, orlistat, ATL-962) ), DGAT-1 inhibitor, β3 agonist (eg, AJ-9679, AZ40140), peptidic appetite suppressant (eg, leptin, CNTF (ciliary neurotrophic factor)), cholecystokinin agonist (eg, linchtripto, FPL-15849), an antifeedant (eg, P-57).

利尿剤としては、例えば、キサンチン誘導体（例、サリチル酸ナトリウムテオブロミン、サリチル酸カルシウムテオブロミン）、チアジド系製剤（例、エチアジド、シクロペンチアジド、トリクロルメチアジド、ヒドロクロロチアジド、ヒドロフルメチアジド、ベンチルヒドロクロロチアジド、ペンフルチジド、ポリチアジド、メチクロチアジド）、抗アルドステロン製剤（例、スピロノラクトン、トリアムテレン）、炭酸脱水酵素阻害剤（例、アセタゾラミド）、クロルベンゼンスルホンアミド系製剤（例、クロルタリドン、メフルシド、インダパミド）、アゾセミド、イソソルビド、エタクリン酸、ピレタニド、ブメタニド、フロセミドが挙げられる。 Examples of diuretics include xanthine derivatives (eg, sodium salicylate theobromine, calcium salicylate theobromine), thiazide preparations (eg, etiazide, cyclopenthiazide, trichloromethiazide, hydrochlorothiazide, hydroflumethiazide, benchylhydrochlorothiazide, pentfurizide, polythiazide. , Methiclotiazide), anti-aldosterone preparations (eg, spironolactone, triamterene), carbonic anhydrase inhibitors (eg, acetazolamide), chlorobenzenesulfonamide preparations (eg, chlorthalidone, mefluside, indapamide), azosemide, isosorbide, ethacrynic acid, Piretanide, bumetanide, furosemide.

抗血栓剤としては、例えば、ヘパリン（例、ヘパリンナトリウム、ヘパリンカルシウム、ダルテパリンナトリウム(ｄａｌｔｅｐａｒｉｎｓｏｄｉｕｍ)、ＡＶＥ−５０２６）、ワルファリン（例、ワルファリンカリウムなど）、抗トロンビン薬（例、アルガトロバン(ａｒｇａｔｒｏｂａｎ)、キシメラガトラン(Ｘｉｍｅｌａｇａｔｒａｎ)、ダビガトラン(Ｄａｂｉｇａｔｒａｎ)、Ｏｄｉｐａｒｃｉｌ、Ｌｅｐｉｒｕｄｉｎ、ｂｉｖａｌｉｒｕｄｉｎ、Ｄｅｓｉｒｕｄｉｎ、ＡＲＴ−１２３、Ｉｄｒａｐａｒｉｎｕｘ、ＳＲ−１２３７８１、ＡＺＤ−０８３７、ＭＣＣ−９７７、ＴＧＮ−２５５、ＴＧＮ−１６７、ＲＷＪ−５８４３６、ＬＢ−３０８７０、ＭＰＣ−０９２０、Ｐｅｇｍｕｓｉｒｕｄｉｎ、Oｒｇ−４２６７５１等）、血栓溶解薬（例、ウロキナーゼ(ｕｒｏｋｉｎａｓｅ)、チソキナーゼ(ｔｉｓｏｋｉｎａｓｅ)、アルテプラーゼ(ａｌｔｅｐｌａｓｅ)、ナテプラーゼ(ｎａｔｅｐｌａｓｅ)、モンテプラーゼ(ｍｏｎｔｅｐｌａｓｅ)、パミテプラーゼ(ｐａｍｉｔｅｐｌａｓｅ)等）、血小板凝集抑制薬（例、塩酸チクロピジン(ｔｉｃｌｅｐｉｄｉｎｅｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ)、シロスタゾール（ｃｉｌｏｓｔａｚｏｌ)、イコサペント酸エチル、ベラプロストナトリウム(ｂｅｒａｐｒｏｓｔｓｏｄｉｕｍ)、塩酸サルポグレラート(ｓａｒｐｏｇｒｅｌａｔｅｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ)など）、抗Xa阻害薬（例、Ｆｏｎｄａｐａｒｉｎｕｘ、ＢＡＹ−５９−７９３９、ＤＵ−１７６ｂ、ＹＭ−１５０、ＳＲ−１２６５１７、Ａｐｉｘａｂａｎ、Ｒａｚａｘａｂａｎ、ＬＹ−５１７７１７、ＭＬＮ−１０２、Ｏｃｔａｐａｒｉｎｅ、Ｏｔａｍｉｘａｂａｎ、ＥＭＤ−５０３９８２、ＴＣ−１０、ＣＳ−３０３０、ＡＶＥ−３２４７、ＧＳＫ−８１３８９３、ＫＦＡ−１９８２等）、血漿中カルボキシペプチターゼＢ（または活性型ｔｈｒｏｍｂｉｎ−ａｃｔｉｖａｔａｂｌｅｆｉｂｒｉｎｏｌｙｓｉｓｉｎｈｉｂｉｔｏｒ[ＴＡＦＩａ]としても知られている）阻害薬（例、ＡＺＤ−９６８４、ＥＦ−６２６５、ＭＮ−４６２）などが挙げられる。 Examples of the antithrombotic agent include heparin (eg, heparin sodium, heparin calcium, dalteparin sodium, AVE-5026), warfarin (eg, warfarin potassium, etc.), antithrombin drug (eg, argatroban) , Ximelagatran, Dabigatran, Odiparcil, Lepirudin, bivalirudin, Desirudin, ART-123, Idraparinux, SR-12537, TCG-9737, TCG-9737, TCG-9737, TCG-9737 -30870, MPC-0920, Pegmusirudin, Org-426751, etc.), thrombolysis Drugs (eg, urokinase, tisokinase, alteplase, nateplase, monteplase, monteplase, etc.), platelet aggregation inhibitor (eg, ticropid hydrochloride) Cilostazol, ethyl icosapentate, beraprost sodium, sarpogrelate hydrochloride, etc.), anti-Xa inhibitors (eg, Fondaparinux, BAY-59-7SR, DU-176, DU-176, DU-176, DU-176 126517, Apibaban, Razababan LY-517717, MLN-102, Octaparine, Otamixavan, EMD-503982, TC-10, CS-3030, AVE-3247, GSK-838893, KFA-1982, etc., plasma carboxypeptidase B (or active thrombin- and activable fibrinolysis inhibitor [TAFIa] inhibitors (eg, AZD-9684, EF-6265, MN-462) and the like.

本発明の化合物を医薬として提供する場合、固形剤、液剤等の種々の態様の製剤形態を適宜に採択することができる。その際、製薬学的に許容される担体を配合することも可能である。そのような担体の例としては、一般的な賦形剤、増量剤、結合剤、崩壊剤、被覆剤、糖衣剤、ｐＨ調整剤、溶解剤又は水性若しくは非水性溶媒などが挙げられる。本発明の化合物とこれらの担体から、錠剤、丸剤、カプセル剤、顆粒剤、粉剤、散剤、液剤、乳剤、懸濁剤、注射剤等を調製することができる。 When the compound of the present invention is provided as a pharmaceutical, various forms of preparations such as solid preparations and liquid preparations can be appropriately adopted. In that case, it is also possible to mix | blend a pharmaceutically acceptable carrier. Examples of such carriers include common excipients, bulking agents, binders, disintegrants, coating agents, dragees, pH adjusters, solubilizers or aqueous or non-aqueous solvents. Tablets, pills, capsules, granules, powders, powders, solutions, emulsions, suspensions, injections and the like can be prepared from the compound of the present invention and these carriers.

また、本発明の化合物は、α、β若しくはγ−シクロデキストリン又はメチル化シクロデキストリン等に包接させて、その溶解性を改善することも可能である。 Further, the solubility of the compound of the present invention can be improved by inclusion in α, β or γ-cyclodextrin or methylated cyclodextrin.

本発明の化合物の投与量は、疾患、症状、体重、年齢、性別、投与経路等により異なってくるが、成人に対し、１日当たり０．１〜１０００ｍｇ／ｋｇ体重であり、０．１〜２００ｍｇ／ｋｇ体重が好ましく、０．１〜１０ｍｇ／ｋｇ体重がより好ましい。これを１日１回から数回に分けて投与することができる。 The dose of the compound of the present invention varies depending on the disease, symptoms, body weight, age, sex, route of administration, etc., but is 0.1 to 1000 mg / kg body weight per day for an adult, 0.1 to 200 mg. / Kg body weight is preferable, and 0.1 to 10 mg / kg body weight is more preferable. This can be administered once to several times a day.

以下に実施例及び試験例をあげて本発明をさらに詳しく説明するが、本発明はこれらの記載によって限定的に解釈されるものではない。 EXAMPLES The present invention will be described in more detail with reference to examples and test examples below, but the present invention is not construed as being limited by these descriptions.

実施例１
４−｛４−［２−（ベンジルオキシ）エトキシ］−２−メチルベンジル｝−５−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシドの合成 Example 1
Synthesis of 4- {4- [2- (benzyloxy) ethoxy] -2-methylbenzyl} -5-isopropyl-1H-pyrazol-3-yl 5-thio-β-D-glucopyranoside

（１）４−｛４−［２−（ベンジルオキシ）エトキシ］−２−メチルベンジル｝−５−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシドの合成
２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−５−チオ−Ｄ−グルコピラノース（０．５８２ｇ、１．６０ｍｍｏｌ）、４−｛［４−（２−ベンジルオキシエトキシ）−２−メチルフェニル］メチル｝−１，２−ジヒドロ−５−イソプロピル−３Ｈ−ピラゾール−３−オン（０．３０４ｇ、０．７９９ｍｍｏｌ；国際公開ＷＯ０４／０５０１２２号を参考に４−ブロモ−３−メチルフェノールより合成）及びトリフェニルホスフィン（０．４２０ｇ、１．６０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１ｍＬ）溶液に氷冷下、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（０．８０９ｍＬ、１．６０ｍｍｏｌ）の４０％トルエン溶液をゆっくりと滴下した。氷冷下で３０分間攪拌し、室温に昇温後、さらに３時間攪拌した。溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）にて２回精製した後、薄層クロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝５０：１）にて精製し、無色ガム状物質として表題化合物（０．０４０ｇ、７％）を得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 1.12 (d, J=6.99 Hz, 6 H) 1.80 (s, 3 H) 1.98 (s, 3 H) 2.02 (s, 3 H) 2.05 (s, 3 H) 2.26 (s, 3 H) 2.74 - 2.86 (m, 1 H) 3.38 - 3.59 (m, 3 H) 3.76 - 3.85 (m, 2 H) 4.05 - 4.18 (m, 3 H) 4.35 (dd, J=11.97, 4.51 Hz, 1 H) 4.63 (s, 2 H) 5.17 (t, J=9.79 Hz, 1 H) 5.37 (t, J=9.79 Hz, 1 H) 5.51 (t, J=8.86 Hz, 1 H) 5.86 (d, J=8.86 Hz, 1 H) 6.61 (dd, J=8.55, 2.49 Hz, 1 H) 6.72 (d, J=2.49 Hz, 1 H) 6.79 (d, J=8.55 Hz, 1 H) 7.21 - 7.43 (m, 5 H). (1) 4- {4- [2- (benzyloxy) ethoxy] -2-methylbenzyl} -5-isopropyl-1H-pyrazol-3-yl 2,3,4,6-tetra-O-acetyl-5 Synthesis of -thio-β-D-glucopyranoside 2,3,4,6-tetra-O-acetyl-5-thio-D-glucopyranose (0.582 g, 1.60 mmol), 4-{[4- (2 -Benzyloxyethoxy) -2-methylphenyl] methyl} -1,2-dihydro-5-isopropyl-3H-pyrazol-3-one (0.304 g, 0.799 mmol; 4 with reference to WO 04/050122) -Synthesis from bromo-3-methylphenol) and triphenylphosphine (0.420 g, 1.60 mmol) in tetrahydrofuran (1 mL) under ice-cooling A 40% toluene solution of propyl azodicarboxylate (0.809 mL, 1.60 mmol) was slowly added dropwise. The mixture was stirred for 30 minutes under ice-cooling, warmed to room temperature, and further stirred for 3 hours. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the resulting residue was purified twice by silica gel column chromatography (n-hexane: ethyl acetate = 1: 1) and then thin-layer chromatography (chloroform: methanol = 50: 1). To give the title compound (0.040 g, 7%) as a colorless gum.
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 1.12 (d, J = 6.99 Hz, 6 H) 1.80 (s, 3 H) 1.98 (s, 3 H) 2.02 (s, 3 H) 2.05 (s, 3 H ) 2.26 (s, 3 H) 2.74-2.86 (m, 1 H) 3.38-3.59 (m, 3 H) 3.76-3.85 (m, 2 H) 4.05-4.18 (m, 3 H) 4.35 (dd, J = 11.97, 4.51 Hz, 1 H) 4.63 (s, 2 H) 5.17 (t, J = 9.79 Hz, 1 H) 5.37 (t, J = 9.79 Hz, 1 H) 5.51 (t, J = 8.86 Hz, 1 H ) 5.86 (d, J = 8.86 Hz, 1 H) 6.61 (dd, J = 8.55, 2.49 Hz, 1 H) 6.72 (d, J = 2.49 Hz, 1 H) 6.79 (d, J = 8.55 Hz, 1 H) ) 7.21-7.43 (m, 5 H).

（２）４−｛４−［２−（ベンジルオキシ）エトキシ］−２−メチルベンジル｝−５−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシドの合成
４−｛４−［２−（ベンジルオキシ）エトキシ］−２−メチルベンジル｝−５−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシド（０．４０ｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）のメタノール（１ｍＬ）−水（１ｍＬ）混合溶液にトリエチルアミン（２ｍＬ）を加え室温で１時間攪拌した。反応液を減圧下留去し、得られた残渣を薄層クロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１７：３）にて精製し、白色粉末として表題化合物（０．０２９ｇ、９４％）を得た。得られた化合物の構造、ＮＭＲデータ及びＭＳデータを表１に示す。 (2) Synthesis of 4- {4- [2- (benzyloxy) ethoxy] -2-methylbenzyl} -5-isopropyl-1H-pyrazol-3-yl 5-thio-β-D-glucopyranoside 4- {4 -[2- (Benzyloxy) ethoxy] -2-methylbenzyl} -5-isopropyl-1H-pyrazol-3-yl 2,3,4,6-tetra-O-acetyl-5-thio-β-D- Triethylamine (2 mL) was added to a mixed solution of glucopyranoside (0.40 g, 0.055 mmol) in methanol (1 mL) -water (1 mL), and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. The reaction solution was evaporated under reduced pressure, and the resulting residue was purified by thin layer chromatography (chloroform: methanol = 17: 3) to give the title compound (0.029 g, 94%) as a white powder. The structure, NMR data and MS data of the obtained compound are shown in Table 1.

実施例２
４−［４−（２−ヒドロキシエトキシ）−２−メチルベンジル］−５−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシドの合成 Example 2
Synthesis of 4- [4- (2-hydroxyethoxy) -2-methylbenzyl] -5-isopropyl-1H-pyrazol-3-yl 5-thio-β-D-glucopyranoside

（１）４−［４−（２−ヒドロキシエトキシ）−２−メチルベンジル］−５−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシド
２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−５−チオ−Ｄ−グルコピラノース（５１．１ｇ、７０．１ｍｍｏｌ）、４−｛［４−（２−ベンジルオキシエトキシ）−２−メチルフェニル］メチル｝−１，２−ジヒドロ−５−イソプロピル−３Ｈ−ピラゾール−３−オン（２６．７ｇ、７０．１ｍｍｏｌ；国際公開ＷＯ０４／０５０１２２号を参考に４−ブロモ−３−メチルフェノールより合成）及びトリフェニルホスフィン（３６．８ｇ、１４０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１７５ｍＬ）溶液に氷冷下、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（７３．８ｍＬ、１４０ｍｍｏｌ）の４０％トルエン溶液をゆっくりと滴下した。氷冷下で３０分間攪拌し、室温に昇温後、さらに３時間攪拌した。溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）にて精製し、褐色ガム状物質として粗化合物（４４．５ｇ）を得た。この粗化合物（２８．４ｇ）のメタノール（１５６ｍＬ）溶液に２０％水酸化パラジウム−活性炭素（１０．２ｇ）を加え、水素雰囲気下、室温にて一晩攪拌した。反応液をセライト濾過後、溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（クロロホルム：メタノール＝４０：１）にて精製し、淡黄色粉末として表題化合物（９．５３ｇ、２１％）を得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.14 (d, J=6.99 Hz, 6 H) 1.82 (s, 3 H) 1.98 (s, 3 H) 2.02 (s, 3 H) 2.05 (s, 3 H) 2.27 (s, 3 H) 2.72 - 2.89 (m, 1 H) 3.37 - 3.60 (m, 3 H) 3.89 - 3.97 (m, 2 H) 3.99 - 4.18 (m, 3 H) 4.33 (dd, J=11.89, 4.59 Hz, 1 H) 5.16 (t, J=9.71 Hz, 1 H) 5.35 (t, J=9.71 Hz, 1 H) 5.49 (t, J=8.86 Hz, 1 H) 5.85 (d, J=8.86 Hz, 1 H) 6.62 (dd, J=8.55, 2.64 Hz, 1 H) 6.72 (d, J=2.64 Hz, 1 H) 6.81 (d, J=8.55 Hz, 1 H). (1) 4- [4- (2-hydroxyethoxy) -2-methylbenzyl] -5-isopropyl-1H-pyrazol-3-yl 2,3,4,6-tetra-O-acetyl-5-thio- β-D-glucopyranoside 2,3,4,6-tetra-O-acetyl-5-thio-D-glucopyranose (51.1 g, 70.1 mmol), 4-{[4- (2-benzyloxyethoxy) -2-methylphenyl] methyl} -1,2-dihydro-5-isopropyl-3H-pyrazol-3-one (26.7 g, 70.1 mmol; 4-bromo-3- with reference to International Publication WO 04/050122) Synthesis from methylphenol) and triphenylphosphine (36.8 g, 140 mmol) in a tetrahydrofuran (175 mL) solution under ice-cooling, diisopropyl azodicarboxyl. A 40% toluene solution of sylate (73.8 mL, 140 mmol) was slowly added dropwise. The mixture was stirred for 30 minutes under ice-cooling, warmed to room temperature, and further stirred for 3 hours. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the resulting residue was purified by silica gel column chromatography (n-hexane: ethyl acetate = 1: 1) to obtain a crude compound (44.5 g) as a brown gum. To a solution of this crude compound (28.4 g) in methanol (156 mL) was added 20% palladium hydroxide-activated carbon (10.2 g), and the mixture was stirred overnight at room temperature in a hydrogen atmosphere. The reaction mixture was filtered through celite, the solvent was evaporated under reduced pressure, and the obtained residue was purified by silica gel column chromatography (chloroform: methanol = 40: 1) to give the title compound (9.53 g, 21) as a pale yellow powder. %).
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.14 (d, J = 6.99 Hz, 6 H) 1.82 (s, 3 H) 1.98 (s, 3 H) 2.02 (s, 3 H) 2.05 (s, 3 H) 2.27 (s, 3 H) 2.72-2.89 (m, 1 H) 3.37-3.60 (m, 3 H) 3.89-3.97 (m, 2 H) 3.99-4.18 (m, 3 H) 4.33 (dd, J = 11.89, 4.59 Hz, 1 H) 5.16 (t, J = 9.71 Hz, 1 H) 5.35 (t, J = 9.71 Hz, 1 H) 5.49 (t, J = 8.86 Hz, 1 H) 5.85 (d, J = 8.86 Hz, 1 H) 6.62 (dd, J = 8.55, 2.64 Hz, 1 H) 6.72 (d, J = 2.64 Hz, 1 H) 6.81 (d, J = 8.55 Hz, 1 H).

（２）４−［４−（２−ヒドロキシエトキシ）−２−メチルベンジル］−５−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシドの合成
４−［４−（２−ヒドロキシエトキシ）−２−メチルベンジル］−５−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシド（０．１７５ｇ、０．２７５ｍｍｏｌ）のメタノール（３ｍＬ）溶液にナトリウムメトキシドの２５％メタノール溶液を加え室温で３時間攪拌した。反応液にドライアイスを加え、中和した後に、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（酢酸エチル：エタノール：水＝２０：２：１〜１５：２：１）にて精製し、白色粉末として表題化合物（０．１０６ｇ、８２％）を得た。得られた化合物の構造、ＮＭＲデータ及びＭＳデータを表１に示す。 (2) Synthesis of 4- [4- (2-hydroxyethoxy) -2-methylbenzyl] -5-isopropyl-1H-pyrazol-3-yl 5-thio-β-D-glucopyranoside 4- [4- (2 -Hydroxyethoxy) -2-methylbenzyl] -5-isopropyl-1H-pyrazol-3-yl 2,3,4,6-tetra-O-acetyl-5-thio-β-D-glucopyranoside (0.175 g, A 25% methanol solution of sodium methoxide was added to a methanol (3 mL) solution of 0.275 mmol) and stirred at room temperature for 3 hours. After dry ice was added to the reaction solution and neutralized, the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate: ethanol: water = 20: 2: 1 to 15: 2: 1) to obtain the title compound (0.106 g, 82%) as a white powder. The structure, NMR data and MS data of the obtained compound are shown in Table 1.

実施例３
４−［４−（２−アミノエトキシ）−２−メチルベンジル］−５−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシドの合成 Example 3
Synthesis of 4- [4- (2-aminoethoxy) -2-methylbenzyl] -5-isopropyl-1H-pyrazol-3-yl 5-thio-β-D-glucopyranoside

（１）４−［４−（２−アジドエトキシ）−２−メチルベンジル］−５−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシドの合成
実施例２（１）で合成した４−［４−（２−ヒドロキシエトキシ）−２−メチルベンジル］−５−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシド（８．３８ｇ、１３．２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２．８ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）のクロロホルム（８２ｍＬ）溶液に氷冷下、メタンスルホニルクロリド（１．２ｍＬ、１３ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分間攪拌した。反応液に０．５Ｎ塩酸水溶液を加え、酢酸エチルで抽出後、有機層を飽和重曹水溶液、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤をろ別後、溶媒を減圧下留去した。残渣をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに溶解させアジ化ナトリウムを加えて１００℃で３時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで２回抽出した後、有機層を飽和食塩水で３回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤をろ別後、溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）にて精製し、淡黄色粉末として表題化合物（６．９８ｇ、８０％）を得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.14 (d, J=6.99 Hz, 6 H) 1.82 (s, 3 H) 1.98 (s, 3 H) 2.03 (s, 3 H) 2.06 (s, 3 H) 2.28 (s, 3 H) 2.76 - 2.89 (m, 1 H) 3.35 - 3.63 (m, 5 H) 4.05 - 4.18 (m, 3 H) 4.34 (dd, J=11.97, 4.66 Hz, 1 H) 5.15 (t, J=9.79 Hz, 1 H) 5.36 (t, J=9.79 Hz, 1 H) 5.50 (t, J=8.86 Hz, 1 H) 5.85 (d, J=8.86 Hz, 1 H) 6.61 (dd, J=8.55, 2.64 Hz, 1 H) 6.72 (d, J=2.64 Hz, 1 H) 6.81 (d, J=8.55 Hz, 1 H). (1) 4- [4- (2-Azidoethoxy) -2-methylbenzyl] -5-isopropyl-1H-pyrazol-3-yl 2,3,4,6-tetra-O-acetyl-5-thio- Synthesis of β-D-glucopyranoside 4- [4- (2-hydroxyethoxy) -2-methylbenzyl] -5-isopropyl-1H-pyrazol-3-yl synthesized in Example 2 (1) 2,3,4 , 6-Tetra-O-acetyl-5-thio-β-D-glucopyranoside (8.38 g, 13.2 mmol), triethylamine (2.8 mL, 20 mmol) in chloroform (82 mL) under ice-cooling, methanesulfonyl chloride (1.2 mL, 13 mmol) was added and stirred at room temperature for 30 minutes. A 0.5N aqueous hydrochloric acid solution was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with a saturated aqueous sodium bicarbonate solution and saturated brine, and dried over magnesium sulfate. After the desiccant was filtered off, the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was dissolved in N, N-dimethylformamide, sodium azide was added, and the mixture was stirred at 100 ° C. for 3 hours. Water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted twice with ethyl acetate. The organic layer was washed 3 times with saturated brine and dried over magnesium sulfate. After filtering off the desiccant, the solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography (n-hexane: ethyl acetate = 1: 1) to give the title compound (6.98 g, 80) as a pale yellow powder. %).
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.14 (d, J = 6.99 Hz, 6 H) 1.82 (s, 3 H) 1.98 (s, 3 H) 2.03 (s, 3 H) 2.06 (s, 3 H) 2.28 (s, 3 H) 2.76-2.89 (m, 1 H) 3.35-3.63 (m, 5 H) 4.05-4.18 (m, 3 H) 4.34 (dd, J = 11.97, 4.66 Hz, 1 H) 5.15 (t, J = 9.79 Hz, 1 H) 5.36 (t, J = 9.79 Hz, 1 H) 5.50 (t, J = 8.86 Hz, 1 H) 5.85 (d, J = 8.86 Hz, 1 H) 6.61 ( dd, J = 8.55, 2.64 Hz, 1 H) 6.72 (d, J = 2.64 Hz, 1 H) 6.81 (d, J = 8.55 Hz, 1 H).

（２）４−［４−（２−アミノエトキシ）−２−メチルベンジル］−５−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシドの合成
４−［４−（２−アジドエトキシ）−２−メチルベンジル］−５−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシド（６．９８ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）のメタノール溶液に１０％パラジウム−活性炭素（０．４９ｇ）を加え、水素雰囲気下、室温にて一晩攪拌した。不溶物をセライト濾過後、ろ液を減圧下留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（クロロホルム：メタノール＝３０：１）にて精製し、淡黄色粉末として表題化合物（６．１６ｇ、９１％）を得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.13 (d, J=6.99 Hz, 6 H) 1.81 (s, 3 H) 1.98 (s, 3 H) 2.02 (s, 3 H) 2.05 (s, 3 H) 2.27 (s, 3 H) 2.75 - 2.91 (m, 1 H) 3.05 (t, J=5.13 Hz, 2 H) 3.34 - 3.69 (m, 3 H) 3.86 - 4.20 (m, 3 H) 4.34 (dd, J=11.97, 4.66 Hz, 1 H) 5.16 (t, J=9.79 Hz, 1 H) 5.36 (t, J=9.79 Hz, 1 H) 5.50 (t, J=8.86 Hz, 1 H) 5.85 (d, J=8.86 Hz, 1 H) 6.60 (dd, J=8.39, 2.64 Hz, 1 H) 6.71 (d, J=2.64 Hz, 1 H) 6.80 (d, J=8.39 Hz, 1 H). (2) 4- [4- (2-Aminoethoxy) -2-methylbenzyl] -5-isopropyl-1H-pyrazol-3-yl 2,3,4,6-tetra-O-acetyl-5-thio- Synthesis of β-D-glucopyranoside 4- [4- (2-azidoethoxy) -2-methylbenzyl] -5-isopropyl-1H-pyrazol-3-yl 2,3,4,6-tetra-O-acetyl- To a methanol solution of 5-thio-β-D-glucopyranoside (6.98 g, 10.6 mmol) was added 10% palladium-activated carbon (0.49 g), and the mixture was stirred overnight at room temperature in a hydrogen atmosphere. The insoluble material was filtered through Celite, the filtrate was evaporated under reduced pressure, and the obtained residue was purified by silica gel column chromatography (chloroform: methanol = 30: 1) to give the title compound (6.16 g, 91%).
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.13 (d, J = 6.99 Hz, 6 H) 1.81 (s, 3 H) 1.98 (s, 3 H) 2.02 (s, 3 H) 2.05 (s, 3 H) 2.27 (s, 3 H) 2.75-2.91 (m, 1 H) 3.05 (t, J = 5.13 Hz, 2 H) 3.34-3.69 (m, 3 H) 3.86-4.20 (m, 3 H) 4.34 ( dd, J = 11.97, 4.66 Hz, 1 H) 5.16 (t, J = 9.79 Hz, 1 H) 5.36 (t, J = 9.79 Hz, 1 H) 5.50 (t, J = 8.86 Hz, 1 H) 5.85 ( d, J = 8.86 Hz, 1 H) 6.60 (dd, J = 8.39, 2.64 Hz, 1 H) 6.71 (d, J = 2.64 Hz, 1 H) 6.80 (d, J = 8.39 Hz, 1 H).

（３）４−［４−（２−アミノエトキシ）−２−メチルベンジル］−５−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシドの合成
４−［４−（２−ヒドロキシエトキシ）−２−メチルベンジル］−５−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシドの代わりに４−［４−（２−アミノエトキシ）−２−メチルベンジル］−５−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシドを用いて、実施例２（２）に示す方法と同様の方法で表題化合物を合成した。得られた化合物の構造、ＮＭＲデータ及びＭＳデータを表１に示す。 (3) Synthesis of 4- [4- (2-aminoethoxy) -2-methylbenzyl] -5-isopropyl-1H-pyrazol-3-yl 5-thio-β-D-glucopyranoside 4- [4- (2 -Hydroxyethoxy) -2-methylbenzyl] -5-isopropyl-1H-pyrazol-3-yl 2,3,4,6-tetra-O-acetyl-5-thio-β-D-glucopyranoside instead of 4- [4- (2-Aminoethoxy) -2-methylbenzyl] -5-isopropyl-1H-pyrazol-3-yl 2,3,4,6-tetra-O-acetyl-5-thio-β-D-glucopyranoside Was used to synthesize the title compound in the same manner as in Example 2 (2). The structure, NMR data and MS data of the obtained compound are shown in Table 1.

実施例４
ベンジル［イミノ（｛２−［４−（｛５−イソプロピル−３−［（５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシル）オキシ］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝メチル）−３−メチルフェノキシ］エチル｝アミノ）メチル］カルバマートの合成 Example 4
Benzyl [imino ({2- [4-({5-isopropyl-3-[(5-thio-β-D-glucopyranosyl) oxy] -1H-pyrazol-4-yl} methyl) -3-methylphenoxy] ethyl } Amino) methyl] carbamate synthesis

（１）ジベンジル［（Ｅ）−（｛２−［４−（｛５−イソプロピル−３−［（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシル）オキシ］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝メチル）−３−メチルフェノキシ］エチル｝アミノ）メチルイリデン］ビスカルバマートの合成
実施例３（２）で合成した４−［４−（２−アミノエトキシ）−２−メチルベンジル］−５−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシド（０．５０３ｇ、０．７９１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（０．３ｍＬ）溶液にＮ、Ｎ’−ビス（ベンジルオキシカルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシアミジン（０．３５９ｇ、０．９４９ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間攪拌した。溶媒を減圧下で留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）にて精製し、淡黄色粉末として表題化合物（０．５４７ｇ、７３％）を得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.12 (d, J=1.63 Hz, 3 H) 1.15 (d, J=1.63 Hz, 3 H) 1.81 (s, 3 H) 1.97 (s, 3 H) 2.02 (s, 3 H) 2.05 (s, 3 H) 2.27 (s, 3 H) 2.74 - 2.87 (m, 1 H) 3.30 - 3.39 (m, 1 H) 3.44 - 3.61 (m, 2 H) 3.77 - 3.86 (m, 2 H) 3.99 - 4.18 (m, 3 H) 4.34 (dd, J=11.89, 4.90 Hz, 1 H) 5.07 - 5.23 (m, 5 H) 5.36 (t, J=9.79 Hz, 1 H) 5.49 (t, J=8.86 Hz, 1 H) 5.82 (d, J=8.86 Hz, 1 H) 6.59 (dd, J=8.39, 2.64 Hz, 1 H) 6.71 (d, J=2.64 Hz, 1 H) 6.79 (d, J=8.39 Hz, 1 H) 7.34 (m, 10 H) 8.72 (t, J=5.28 Hz, 1 H) 11.72 (br. s., 1 H). (1) Dibenzyl [(E)-({2- [4-({5-isopropyl-3-[(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-5-thio-β-D-glucopyranosyl) Synthesis of Oxy] -1H-pyrazol-4-yl} methyl) -3-methylphenoxy] ethyl} amino) methylylidene] biscarbamate 4- [4- (2-aminoethoxy) synthesized in Example 3 (2) -2-Methylbenzyl] -5-isopropyl-1H-pyrazol-3-yl 2,3,4,6-tetra-O-acetyl-5-thio-β-D-glucopyranoside (0.503 g, 0.791 mmol) N, N′-bis (benzyloxycarbonyl) -1H-pyrazole-1-carboxyamidine (0.359 g, 0.949 mmol) was added to a tetrahydrofuran (0.3 mL) solution of The mixture was stirred for 2 hours at room temperature. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the resulting residue was purified by silica gel column chromatography (n-hexane: ethyl acetate = 1: 1) to give the title compound (0.547 g, 73%) as a pale yellow powder. Obtained.
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.12 (d, J = 1.63 Hz, 3 H) 1.15 (d, J = 1.63 Hz, 3 H) 1.81 (s, 3 H) 1.97 (s, 3 H) 2.02 (s, 3 H) 2.05 (s, 3 H) 2.27 (s, 3 H) 2.74-2.87 (m, 1 H) 3.30-3.39 (m, 1 H) 3.44-3.61 (m, 2 H) 3.77- 3.86 (m, 2 H) 3.99-4.18 (m, 3 H) 4.34 (dd, J = 11.89, 4.90 Hz, 1 H) 5.07-5.23 (m, 5 H) 5.36 (t, J = 9.79 Hz, 1 H ) 5.49 (t, J = 8.86 Hz, 1 H) 5.82 (d, J = 8.86 Hz, 1 H) 6.59 (dd, J = 8.39, 2.64 Hz, 1 H) 6.71 (d, J = 2.64 Hz, 1 H) ) 6.79 (d, J = 8.39 Hz, 1 H) 7.34 (m, 10 H) 8.72 (t, J = 5.28 Hz, 1 H) 11.72 (br. S., 1 H).

（２）ベンジル［イミノ（｛２−［４−（｛５−イソプロピル−３−［（５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシル）オキシ］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝メチル）−３−メチルフェノキシ］エチル｝アミノ）メチル］カルバマートの合成
ジベンジル［（Ｅ）−（｛２−［４−（｛５−イソプロピル−３−［（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシル）オキシ］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝メチル）−３−メチルフェノキシ］エチル｝アミノ）メチルイリデン］ビスカルバマート（０．５３０ｇ、０．５６０ｍｍｏｌ）のベンジルアルコール（１ｍＬ）溶液にナトリウムベンジルオキシドのベンジルアルコール溶液（１Ｍ、０．３４ｍＬ、０．３４ｍｍｏｌ）を室温で加え６時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出後、硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤をろ別後、溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（酢酸エチル：エタノール：水＝２０：２：１）にて精製し、淡茶色粉末として表題化合物（０．１６３ｇ、４５％）を得た。得られた化合物の構造、ＮＭＲデータ及びＭＳデータを表１に示す。 (2) benzyl [imino ({2- [4-({5-isopropyl-3-[(5-thio-β-D-glucopyranosyl) oxy] -1H-pyrazol-4-yl} methyl) -3-methyl Synthesis of phenoxy] ethyl} amino) methyl] carbamate dibenzyl [(E)-({2- [4-({5-isopropyl-3-[(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-5- Thio-β-D-glucopyranosyl) oxy] -1H-pyrazol-4-yl} methyl) -3-methylphenoxy] ethyl} amino) methylylidene] biscarbamate (0.530 g, 0.560 mmol) in benzyl alcohol (1 mL ) A solution of sodium benzyl oxide in benzyl alcohol (1M, 0.34 mL, 0.34 mmol) was added to the solution at room temperature and stirred for 6 hours. Water was added to the reaction mixture, extracted with ethyl acetate, and dried over magnesium sulfate. After filtering off the desiccant, the solvent was distilled off under reduced pressure, and the resulting residue was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate: ethanol: water = 20: 2: 1) to give the title compound (light brown powder) 0.163 g, 45%). The structure, NMR data and MS data of the obtained compound are shown in Table 1.

実施例５
Ｎ−｛２−［４−（｛５−イソプロピル−３−［（５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシル）オキシ］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝メチル）−３−メチルフェノキシ］エチル｝グアニジンの合成 Example 5
N- {2- [4-({5-isopropyl-3-[(5-thio-β-D-glucopyranosyl) oxy] -1H-pyrazol-4-yl} methyl) -3-methylphenoxy] ethyl} guanidine Synthesis of

実施例４で合成したベンジル［イミノ（｛２−［４−（｛５−イソプロピル−３−［（５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシル）オキシ］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝メチル）−３−メチルフェノキシ］エチル｝アミノ）メチル］カルバマート（０．１５４ｇ、０．２３９ｍｍｏｌ）のメタノール（３ｍＬ）溶液に２０％水酸化パラジウム−活性炭素（０．０３ｇ）を加え、水素雰囲気下、室温にて２時間攪拌した。不溶物をセライト濾過後、ろ液を減圧下留去し、白色粉末として表題化合物（０．１０８ｇ、８５％）を得た。得られた化合物の構造、ＮＭＲデータ及びＭＳデータを表１に示す。 Benzyl synthesized in Example 4 [Imino ({2- [4-({5-isopropyl-3-[(5-thio-β-D-glucopyranosyl) oxy] -1H-pyrazol-4-yl} methyl)- To a solution of 3-methylphenoxy] ethyl} amino) methyl] carbamate (0.154 g, 0.239 mmol) in methanol (3 mL) was added 20% palladium hydroxide-activated carbon (0.03 g) and brought to room temperature under a hydrogen atmosphere. And stirred for 2 hours. The insoluble material was filtered through Celite, and the filtrate was evaporated under reduced pressure to give the title compound (0.108 g, 85%) as a white powder. The structure, NMR data and MS data of the obtained compound are shown in Table 1.

実施例６
４−｛４−［２−（Ｎ−カルバモイルメチルアミノ）エトキシ］−２−メチルベンジル｝−５−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシドの合成 Example 6
Synthesis of 4- {4- [2- (N-carbamoylmethylamino) ethoxy] -2-methylbenzyl} -5-isopropyl-1H-pyrazol-3-yl 5-thio-β-D-glucopyranoside

（１）４−｛４−［２−（Ｎ−カルバモイルメチルアミノ）エトキシ］−２−メチルベンジル｝−５−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシドの合成
実施例３（２）で合成した４−［４−（２−アミノエトキシ）−２−メチルベンジル］−５−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシド（０．５０７ｇ、０．７９７ｍｍｏｌ）のＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．６ｍＬ）溶液に２−クロロアセトアミド（０．１１２ｇ、１．２０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．１７ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ）を加え、５０℃で３時間攪拌した。反応液をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝６０：１）に付し、淡黄色粉末として表題化合物（０．１８５ｇ、３４％）を得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.13 (d, J=6.99 Hz, 6 H) 1.82 (s, 3 H) 1.97 (s, 3 H) 2.01 (s, 3 H) 2.03 (s, 3 H) 2.26 (s, 3 H) 2.71 - 2.89 (m, 1 H) 2.99 (t, J=4.66 Hz, 2 H) 3.30 - 3.59 (m, 5 H) 3.97 - 4.17 (m, 3 H) 4.30 (dd, J=11.97, 4.66 Hz, 1 H) 5.15 (t, J=9.64 Hz, 1 H) 5.34 (t, J=9.64 Hz, 1 H) 5.47 (t, J=8.78 Hz, 1 H) 5.84 (d, J=8.78 Hz, 1 H) 6.30 - 6.45 (m, 1 H) 6.58 (dd, J=8.39, 2.41 Hz, 1 H) 6.68 (d, J=2.41 Hz, 1 H) 6.80 (d, J=8.39 Hz, 1 H) 7.18 - 7.30 (m, 1 H). (1) 4- {4- [2- (N-carbamoylmethylamino) ethoxy] -2-methylbenzyl} -5-isopropyl-1H-pyrazol-3-yl 2,3,4,6-tetra-O— Synthesis of acetyl-5-thio-β-D-glucopyranoside 4- [4- (2-aminoethoxy) -2-methylbenzyl] -5-isopropyl-1H-pyrazole-3-synthesized in Example 3 (2) Yl 2,3,4,6-tetra-O-acetyl-5-thio-β-D-glucopyranoside (0.507 g, 0.797 mmol) in N, N-dimethylformamide (1.6 mL) in 2-chloro Acetamide (0.112 g, 1.20 mmol) and triethylamine (0.17 mL, 1.2 mmol) were added, and the mixture was stirred at 50 ° C. for 3 hours. The reaction solution was subjected to silica gel chromatography (chloroform: methanol = 60: 1) to give the title compound (0.185 g, 34%) as a pale yellow powder.
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.13 (d, J = 6.99 Hz, 6 H) 1.82 (s, 3 H) 1.97 (s, 3 H) 2.01 (s, 3 H) 2.03 (s, 3 H) 2.26 (s, 3 H) 2.71-2.89 (m, 1 H) 2.99 (t, J = 4.66 Hz, 2 H) 3.30-3.59 (m, 5 H) 3.97-4.17 (m, 3 H) 4.30 ( dd, J = 11.97, 4.66 Hz, 1 H) 5.15 (t, J = 9.64 Hz, 1 H) 5.34 (t, J = 9.64 Hz, 1 H) 5.47 (t, J = 8.78 Hz, 1 H) 5.84 ( d, J = 8.78 Hz, 1 H) 6.30-6.45 (m, 1 H) 6.58 (dd, J = 8.39, 2.41 Hz, 1 H) 6.68 (d, J = 2.41 Hz, 1 H) 6.80 (d, J = 8.39 Hz, 1 H) 7.18-7.30 (m, 1 H).

（２）４−｛４−［２−（Ｎ−カルバモイルメチルアミノ）エトキシ］−２−メチルベンジル｝−５−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシドの合成
４−［４−（２−ヒドロキシエトキシ）−２−メチルベンジル］−５−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシドの代わりに４−｛４−［２−（Ｎ−カルバモイルメチルアミノ）エトキシ］−２−メチルベンジル｝−５−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシドを用いて、実施例２（２）に示す方法と同様の方法で表題化合物を合成した。得られた化合物の構造、ＮＭＲデータ及びＭＳデータを表１に示す。 (2) Synthesis of 4- {4- [2- (N-carbamoylmethylamino) ethoxy] -2-methylbenzyl} -5-isopropyl-1H-pyrazol-3-yl 5-thio-β-D-glucopyranoside 4 -[4- (2-hydroxyethoxy) -2-methylbenzyl] -5-isopropyl-1H-pyrazol-3-yl 2,3,4,6-tetra-O-acetyl-5-thio-β-D- 4- {4- [2- (N-carbamoylmethylamino) ethoxy] -2-methylbenzyl} -5-isopropyl-1H-pyrazol-3-yl 2,3,4,6-tetra-O instead of glucopyranoside The title compound was synthesized in the same manner as in Example 2 (2) using -acetyl-5-thio-β-D-glucopyranoside. The structure, NMR data and MS data of the obtained compound are shown in Table 1.

実施例７
Ｎ−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチルエチル）−Ｎ’−｛２−［４−（｛５−イソプロピル−３−［（５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシル）オキシ］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝メチル）−３−メチルフェノキシ］エチル｝ウレアの合成 Example 7
N- (2-hydroxy-1,1-dimethylethyl) -N ′-{2- [4-({5-isopropyl-3-[(5-thio-β-D-glucopyranosyl) oxy] -1H-pyrazole Synthesis of -4-yl} methyl) -3-methylphenoxy] ethyl} urea

実施例３（２）で合成した４−［４−（２−アミノエトキシ）−２−メチルベンジル］−５−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシド（０．１４５ｇ、０．２２８ｍｍｏｌ）のクロロホルム（１．５ｍＬ）溶液にトリエチルミン（０．０４３ｍＬ、０．３０８ｍｍｏｌ）、クロロギ酸４−ニトロフェニル（０．０５３ｇ、０．２６２ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間攪拌した。さらにトリエチルアミン（０．０６４ｍＬ、０．４５６ｍｍｏｌ）と２−アミノ−２−メチル−１−プロパノール（０．０３３ｍＬ、０．３４２ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間攪拌した。溶媒を減圧下留去し、得られた残渣にメタノール（２．３ｍＬ）とナトリウムメトキシド（２５％メタノール溶液、０．２０ｍＬ、０．９１２ｍｍｏｌ）を加え、室温で４時間攪拌した。反応液にドライアイスを加え、中和した後に、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（酢酸エチル：エタノール：水＝１０：２：１）で精製し、白色粉末として表題化合物（０．０６４ｇ、４８％）を得た。得られた化合物の構造、ＮＭＲデータ及びＭＳデータを表１に示す。 4- [4- (2-Aminoethoxy) -2-methylbenzyl] -5-isopropyl-1H-pyrazol-3-yl 2,3,4,6-tetra-O— synthesized in Example 3 (2) A solution of acetyl-5-thio-β-D-glucopyranoside (0.145 g, 0.228 mmol) in chloroform (1.5 mL) was added to triethylamine (0.043 mL, 0.308 mmol), 4-nitrophenyl chloroformate (0. 053 g, 0.262 mmol) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. Further, triethylamine (0.064 mL, 0.456 mmol) and 2-amino-2-methyl-1-propanol (0.033 mL, 0.342 mmol) were added, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. The solvent was evaporated under reduced pressure, methanol (2.3 mL) and sodium methoxide (25% methanol solution, 0.20 mL, 0.912 mmol) were added to the resulting residue, and the mixture was stirred at room temperature for 4 hr. After dry ice was added to the reaction solution and neutralized, the solvent was distilled off under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate: ethanol: water = 10: 2: 1) to obtain the title compound (0.064 g, 48%) as a white powder. The structure, NMR data and MS data of the obtained compound are shown in Table 1.

実施例８
４−［４−(２−｛ビス［２−(ベンジルオキシ)エチル］アミノ｝エトキシ)−２−メチルベンジル］−５−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシドの製造 Example 8
4- [4- (2- {Bis [2- (benzyloxy) ethyl] amino} ethoxy) -2-methylbenzyl] -5-isopropyl-1H-pyrazol-3-yl 5-thio-β-D-glucopyranoside Manufacturing of

（１）４−［４−（２−｛ビス［２−（ベンジルオキシ）エチル］アミノ｝エトキシ）−２−メチルベンジル］−５−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシドの合成
２−クロロアセトアミドの代わりにベンジル-2-ブロモエチルエーテルを用いて実施例６（１）と同様に表題化合物（０．２１３ｇ、３３％）を得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.11 (d, J=2.33 Hz, 3 H) 1.13 (d, J=2.33 Hz, 3 H) 1.80 (s, 3 H) 1.97 (s, 3 H) 2.02 (s, 3 H) 2.04 (s, 3 H) 2.25 (s, 3 H) 2.71 - 3.05 (m, 5 H) 3.51 (d, J=5.44 Hz, 1 H) 3.55 - 3.63 (m, 3 H) 3.99 (t, J=6.06 Hz, 2 H) 4.12 (dd, J=11.89, 3.81 Hz, 1 H) 4.34 (dd, J=11.89, 4.66 Hz, 1 H) 4.51 (s, 3 H) 5.13 (t, J=9.17 Hz, 1 H) 5.30 - 5.41 (m, 1 H) 5.50 (t, J=8.86 Hz, 1 H) 5.83 (d, J=8.86 Hz, 1 H) 6.55 (dd, J=8.39, 2.49 Hz, 1 H) 6.66 (d, J=2.49 Hz, 1 H) 6.77 (d, J=8.39 Hz, 1 H) 7.22 - 7.35 (m, 5 H). (1) 4- [4- (2- {Bis [2- (benzyloxy) ethyl] amino} ethoxy) -2-methylbenzyl] -5-isopropyl-1H-pyrazol-3-yl 5-thio-β- Synthesis of D-glucopyranoside The title compound (0.213 g, 33%) was obtained in the same manner as in Example 6 (1) using benzyl-2-bromoethyl ether instead of 2-chloroacetamide.
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.11 (d, J = 2.33 Hz, 3 H) 1.13 (d, J = 2.33 Hz, 3 H) 1.80 (s, 3 H) 1.97 (s, 3 H) 2.02 (s, 3 H) 2.04 (s, 3 H) 2.25 (s, 3 H) 2.71-3.05 (m, 5 H) 3.51 (d, J = 5.44 Hz, 1 H) 3.55-3.63 (m, 3 H ) 3.99 (t, J = 6.06 Hz, 2 H) 4.12 (dd, J = 11.89, 3.81 Hz, 1 H) 4.34 (dd, J = 11.89, 4.66 Hz, 1 H) 4.51 (s, 3 H) 5.13 ( (t, J = 9.17 Hz, 1 H) 5.30-5.41 (m, 1 H) 5.50 (t, J = 8.86 Hz, 1 H) 5.83 (d, J = 8.86 Hz, 1 H) 6.55 (dd, J = 8.39 , 2.49 Hz, 1 H) 6.66 (d, J = 2.49 Hz, 1 H) 6.77 (d, J = 8.39 Hz, 1 H) 7.22-7.35 (m, 5 H).

（２）４−［４−（２−｛ビス［２−（ベンジルオキシ）エチル］アミノ｝エトキシ）−２−メチルベンジル］−５−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル５−チオ−β −Ｄ−グルコピラノシドの合成
４−［４−（２−ヒドロキシエトキシ）−２−メチルベンジル］−５−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル２,３,４,６−テトラ−Ｏ−アセチル−５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシドの代わりに４−［４−（２−｛ビス［２−（ベンジルオキシ）エチル］アミノ｝エトキシ）−２−メチルベンジル］−５−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシドを用いて実施例２（２）と同様の方法で表題化合物を得た（０．０５２ｇ、９４％）。得られた化合物の構造、ＮＭＲデータ及びＭＳデータを表１に示す。 (2) 4- [4- (2- {Bis [2- (benzyloxy) ethyl] amino} ethoxy) -2-methylbenzyl] -5-isopropyl-1H-pyrazol-3-yl 5-thio-β- Synthesis of D-glucopyranoside 4- [4- (2-hydroxyethoxy) -2-methylbenzyl] -5-isopropyl-1H-pyrazol-3-yl 2,3,4,6-tetra-O-acetyl-5 4- [4- (2- {bis [2- (benzyloxy) ethyl] amino} ethoxy) -2-methylbenzyl] -5-isopropyl-1H-pyrazole-3- instead of thio-β-D-glucopyranoside The title compound was obtained in the same manner as in Example 2 (2) using yl 5-thio-β-D-glucopyranoside (0.052 g, 94%). The structure, NMR data and MS data of the obtained compound are shown in Table 1.

実施例９
Ｎ−［２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）−１−メチルエチル］−Ｎ’−｛２−［４−（｛５−イソプロピル−３−［（５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシル）オキシ］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝メチル）−３−メチルフェノキシ］エチル｝尿素の製造 Example 9
N- [2-hydroxy-1- (hydroxymethyl) -1-methylethyl] -N ′-{2- [4-({5-isopropyl-3-[(5-thio-β-D-glucopyranosyl) oxy] ] -1H-pyrazol-4-yl} methyl) -3-methylphenoxy] ethyl} urea

２−アミノ−２−メチル−１−プロパノールの代わりに２−アミノ−２−メチル−１,３−プロパンジオールを用い、実施例７と同様の方法で表題化合物を得た（０．１２３ｇ、８６％）。得られた化合物の構造、ＮＭＲデータ及びＭＳデータを表１に示す。 The title compound was obtained in the same manner as in Example 7 except that 2-amino-2-methyl-1,3-propanediol was used instead of 2-amino-2-methyl-1-propanol (0.123 g, 86 %). The structure, NMR data and MS data of the obtained compound are shown in Table 1.

実施例１０
４−（４−｛２−［（２−ヒドロキシ−１,１−ジメチルエチル）アミノ］エトキシ｝−２−メチルベンジル）−５−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル５−チオ−β −Ｄ−グルコピラノシドの製造 Example 10
4- (4- {2-[(2-hydroxy-1,1-dimethylethyl) amino] ethoxy} -2-methylbenzyl) -5-isopropyl-1H-pyrazol-3-yl 5-thio-β-D -Production of glucopyranoside

実施例２（１）で合成した４−［４−（２−ヒドロキシエトキシ）−２−メチルベンジル］−５−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシド（０．４０ｇ、０．６３ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．１３ｍＬ、０．９４ｍｍｏｌ）のクロロホルム（２．５ｍＬ）溶液に氷冷下、メタンスルホニルクロリド（０．０７５ｍＬ、０．９１ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分間攪拌した。反応液に０．５Ｎ塩酸水溶液を加え、酢酸エチルで抽出後、有機層を飽和重曹水溶液、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤をろ別後、溶媒を減圧下留去した。残渣をアセトニトリル−エタノール混合溶媒に溶解させ、２−アミノ−２−メチル−１−プロパノール（０．０６０ｍＬ、０．６３ｍｍｏｌ）、よう化ナトリウム（９ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を加えて６０℃で４日間攪拌した。反応液を減圧濃縮後、残渣をメタノール（１ｍＬ）に溶解させ、ナトリウムメトキシド（２５％メタノール溶液）を加えて室温で２時間攪拌した。反応液にドライアイスを加え、中和した後に、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（酢酸エチル：エタノール：水＝３：２：１）で精製した。得られた残渣を再度シリカゲルカラムクロマトグラフィ−（酢酸エチル：エタノール：水＝５：２：１）にて精製し、０．０７０ｇの残渣を得た。この残渣をメタノール（３ｍＬ）に溶解させ、ナトリウムメトキシド（２５％メタノール溶液）を加えた後に、この溶液をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（酢酸エチル：エタノール：水＝５：２：１）にて精製し、表題化合物（０．０２３ｇ、１４％）を得た。得られた化合物の構造、ＮＭＲデータを表１に示す。 4- [4- (2-Hydroxyethoxy) -2-methylbenzyl] -5-isopropyl-1H-pyrazol-3-yl 2,3,4,6-tetra-O— synthesized in Example 2 (1) A solution of acetyl-5-thio-β-D-glucopyranoside (0.40 g, 0.63 mmol) and triethylamine (0.13 mL, 0.94 mmol) in chloroform (2.5 mL) under ice cooling with methanesulfonyl chloride (0. 075 mL, 0.91 mmol) was added and stirred at room temperature for 30 minutes. A 0.5N aqueous hydrochloric acid solution was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with a saturated aqueous sodium bicarbonate solution and saturated brine, and dried over magnesium sulfate. After the desiccant was filtered off, the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was dissolved in an acetonitrile-ethanol mixed solvent, and 2-amino-2-methyl-1-propanol (0.060 mL, 0.63 mmol) and sodium iodide (9 mg, 0.06 mmol) were added thereto at 60 ° C. for 4 days. Stir. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, the residue was dissolved in methanol (1 mL), sodium methoxide (25% methanol solution) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hr. After dry ice was added to the reaction solution and neutralized, the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate: ethanol: water = 3: 2: 1). The obtained residue was purified again by silica gel column chromatography (ethyl acetate: ethanol: water = 5: 2: 1) to obtain 0.070 g of residue. This residue was dissolved in methanol (3 mL), sodium methoxide (25% methanol solution) was added, and the solution was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate: ethanol: water = 5: 2: 1). To give the title compound (0.023 g, 14%). Table 1 shows the structure and NMR data of the obtained compound.

実施例１１
Ｎ−［４−（｛５−イソプロピル−３−［（５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシル）オキシ］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝メチル）フェニル］尿素の製造 Example 11
Preparation of N- [4-({5-isopropyl-3-[(5-thio-β-D-glucopyranosyl) oxy] -1H-pyrazol-4-yl} methyl) phenyl] urea

（１）４−（４−アミノベンジル）−５−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル２,３,４,６−テトラ−Ｏ−アセチル−５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシドの合成
２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−５−チオ−Ｄ−グルコピラノース（２５．２ｇ、６９．０ｍｍｏｌ）、４−［（４−ニトロフェニル）メチル］−１,２−ジヒドロ−５−イソプロピル−３Ｈ−ピラゾール−３−オン（９．０２ｇ、３４．５ｍｍｏｌ；国際特許公開WO2004/019958号を参考にニトロベンジルブロミドより合成）及びトリフェニルホスフィン（１８．１ｇ、６９．０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（４３ｍＬ）溶液に氷冷下、ジイソプロピルアゾジカルボキシレートの４０％トルエン溶液（３６．３ｍＬ、６９．０ｍｍｏｌ）をゆっくりと滴下した。氷冷下で３０分間攪拌し、室温に昇温後、さらに３時間攪拌した。溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）で精製した。さらに、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（クロロホルム：メタノール＝５０：１）にて精製し、１１．９ｇの残渣を得た。この残渣のメタノール（１９５ｍＬ）溶液に10％パラジウム−活性炭素（３．９g）を加え、水素雰囲気下、室温にて一晩攪拌した。反応液をセライト濾過後、溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（ヘキサン：酢酸エチル＝１：３）で精製した。得られた残渣を再度シリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝２０：１）にて精製し、淡黄色液体として表題化合物 (２．６８ｇ、１３％)を得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.15 (d, J=1.24 Hz, 3 H) 1.18 (d, J=1.24 Hz, 3 H) 1.89 (s, 3 H) 1.99 (s, 3 H) 2.03 (s, 3 H) 2.06 (s, 3 H) 2.84 - 2.98 (m, 1 H) 3.29 - 3.38 (m, 1 H) 3.44 - 3.60 (m, 2 H) 4.07 - 4.17 (m, 1 H) 4.34 (dd, J=11.97, 4.66 Hz, 1 H) 5.09 - 5.19 (m, 1 H) 5.38 (dd, J=10.10, 9.33 Hz, 1 H) 5.54 (t, J=8.70 Hz, 1 H) 5.82 (d, J=8.70 Hz, 1 H) 6.58 (d, J=8.55 Hz, 2 H) 6.90 (d, J=8.55 Hz, 2 H). (1) Synthesis of 4- (4-aminobenzyl) -5-isopropyl-1H-pyrazol-3-yl 2,3,4,6-tetra-O-acetyl-5-thio-β-D-glucopyranoside 3,4,6-tetra-O-acetyl-5-thio-D-glucopyranose (25.2 g, 69.0 mmol), 4-[(4-nitrophenyl) methyl] -1,2-dihydro-5 Isopropyl-3H-pyrazol-3-one (9.02 g, 34.5 mmol; synthesized from nitrobenzyl bromide with reference to WO 2004/019958) and triphenylphosphine (18.1 g, 69.0 mmol) in tetrahydrofuran ( 43 mL) was slowly added dropwise to a 40% toluene solution of diisopropyl azodicarboxylate (36.3 mL, 69.0 mmol) under ice cooling. The mixture was stirred for 30 minutes under ice-cooling, heated to room temperature, and further stirred for 3 hours. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the resulting residue was purified by silica gel column chromatography (n-hexane: ethyl acetate = 1: 1). Furthermore, the obtained residue was purified by silica gel column chromatography (chloroform: methanol = 50: 1) to obtain 11.9 g of residue. 10% Palladium-activated carbon (3.9 g) was added to a methanol (195 mL) solution of this residue, and the mixture was stirred overnight at room temperature under a hydrogen atmosphere. The reaction mixture was filtered through celite, the solvent was evaporated under reduced pressure, and the obtained residue was purified by silica gel column chromatography (hexane: ethyl acetate = 1: 3). The obtained residue was purified again by silica gel chromatography (chloroform: methanol = 20: 1) to obtain the title compound (2.68 g, 13%) as a pale yellow liquid.
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.15 (d, J = 1.24 Hz, 3 H) 1.18 (d, J = 1.24 Hz, 3 H) 1.89 (s, 3 H) 1.99 (s, 3 H) 2.03 (s, 3 H) 2.06 (s, 3 H) 2.84-2.98 (m, 1 H) 3.29-3.38 (m, 1 H) 3.44-3.60 (m, 2 H) 4.07-4.17 (m, 1 H) 4.34 (dd, J = 11.97, 4.66 Hz, 1 H) 5.09-5.19 (m, 1 H) 5.38 (dd, J = 10.10, 9.33 Hz, 1 H) 5.54 (t, J = 8.70 Hz, 1 H) 5.82 (d, J = 8.70 Hz, 1 H) 6.58 (d, J = 8.55 Hz, 2 H) 6.90 (d, J = 8.55 Hz, 2 H).

（２）Ｎ−［４−（｛５−イソプロピル−３−［（５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシル）オキシ］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝メチル）フェニル］尿素の合成
４−［４−（２−アミノエトキシ）−２−メチルベンジル］−５−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシドの代わりに４−（４−アミノベンジル）−５−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル２,３,４,６−テトラ−Ｏ−アセチル−５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシドを、２−アミノ−２−メチル−１−プロパノ−ルの代わりにアンモニア（７Ｍメタノール溶液）を用いて実施例７と同様の方法で表題化合物（０．１２５ｇ、７３％）を得た。得られた化合物の構造、ＮＭＲデータ及びＭＳデータを表１に示す。 (2) Synthesis of N- [4-({5-isopropyl-3-[(5-thio-β-D-glucopyranosyl) oxy] -1H-pyrazol-4-yl} methyl) phenyl] urea 4- [4 -(2-aminoethoxy) -2-methylbenzyl] -5-isopropyl-1H-pyrazol-3-yl instead of 2,3,4,6-tetra-O-acetyl-5-thio-β-D-glucopyranoside 4- (4-aminobenzyl) -5-isopropyl-1H-pyrazol-3-yl 2,3,4,6-tetra-O-acetyl-5-thio-β-D-glucopyranoside to 2-amino- The title compound (0.125 g, 73%) was obtained in the same manner as in Example 7 using ammonia (7 M methanol solution) instead of 2-methyl-1-propanol. The structure, NMR data and MS data of the obtained compound are shown in Table 1.

実施例１２
Ｎ−［４−（｛５−イソプロピル−３−［（５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシル）オキシ］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝メチル）フェニル］−Ｎ’−（ピリジン−３−イルメチル）尿素の製造 Example 12
N- [4-({5-isopropyl-3-[(5-thio-β-D-glucopyranosyl) oxy] -1H-pyrazol-4-yl} methyl) phenyl] -N ′-(pyridin-3-ylmethyl) ) Production of urea

アンモニア（７Ｍメタノール溶液）の代わりに３−（アミノメチル）ピリジンを用いて実施例１１と同様の方法で表題化合物（０．０８７ｇ、４６％）を得た。得られた化合物の構造、ＮＭＲデータ及びＭＳデータを表１に示す。 The title compound (0.087 g, 46%) was obtained in the same manner as in Example 11 using 3- (aminomethyl) pyridine in place of ammonia (7M methanol solution). The structure, NMR data and MS data of the obtained compound are shown in Table 1.

実施例１３
（３Ｅ）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１,１−ジメチルエチル）−４−［４−（｛５−イソプロピル−３−［（５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシル）オキシ］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝メチル）フェニル］ブタ−３−エンアミドの製造 Example 13
(3E) -N- (2-hydroxy-1,1-dimethylethyl) -4- [4-({5-isopropyl-3-[(5-thio-β-D-glucopyranosyl) oxy] -1H-pyrazole Preparation of -4-yl} methyl) phenyl] but-3-enamide

（１）４−（４−ブロモベンジル）−５−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシドの合成
４−［（４−ニトロフェニル）メチル］−１,２−ジヒドロ−５−イソプロピル−３Ｈ−ピラゾール−３−オンの代わりに４−［（４−ブロモフェニル）メチル］−１,２−ジヒドロ−５−イソプロピル−３Ｈ−ピラゾール−３−オン（国際特許公開WO2004/014932号を参考に４−ブロモベンジルブロミドより合成）を用い、実施例１１（１）と同様の方法で２３．４ｇの残渣を得た。 (1) Synthesis of 4- (4-bromobenzyl) -5-isopropyl-1H-pyrazol-3-yl 5-thio-β-D-glucopyranoside 4-[(4-nitrophenyl) methyl] -1,2- 4-[(4-Bromophenyl) methyl] -1,2-dihydro-5-isopropyl-3H-pyrazol-3-one instead of dihydro-5-isopropyl-3H-pyrazol-3-one (International Patent Publication WO2004 2014 g of residue was obtained in the same manner as in Example 11 (1) using / 014932 as a reference and synthesizing from 4-bromobenzyl bromide.

この残渣をメタノール（１７０ｍＬ）に溶解させ、ナトリウムメトキシド（４．６Ｍメタノール溶液、１５ｍＬ、６８ｍｍｏｌ）を加え、３時間攪拌した。反応液を濃縮後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１７：３）にて精製し、表題化合物（６．７４ｇ、２７％）を得た。
1H NMR (600 MHz, METHANOL-d4) δ ppm 1.14 (dd, J=7.11, 3.90 Hz, 6 H) 2.82 - 2.93 (m, 2 H) 3.26 (t, J=8.94 Hz, 1 H) 3.52 - 3.68 (m, 2 H) 3.68 - 3.81 (m, 3 H) 3.90 (dd, J=11.46, 3.67 Hz, 1 H) 5.45 (d, J=8.71 Hz, 1 H) 7.11 (d, J=8.25 Hz, 2 H) 7.36 (d, J=8.25 Hz, 2 H). This residue was dissolved in methanol (170 mL), sodium methoxide (4.6 M methanol solution, 15 mL, 68 mmol) was added, and the mixture was stirred for 3 hr. The reaction mixture was concentrated, and the residue was purified by silica gel chromatography (chloroform: methanol = 17: 3) to give the title compound (6.74 g, 27%).
1H NMR (600 MHz, METHANOL-d4) δ ppm 1.14 (dd, J = 7.11, 3.90 Hz, 6 H) 2.82-2.93 (m, 2 H) 3.26 (t, J = 8.94 Hz, 1 H) 3.52-3.68 (m, 2 H) 3.68-3.81 (m, 3 H) 3.90 (dd, J = 11.46, 3.67 Hz, 1 H) 5.45 (d, J = 8.71 Hz, 1 H) 7.11 (d, J = 8.25 Hz, 2 H) 7.36 (d, J = 8.25 Hz, 2 H).

（２）４−（４−ブロモベンジル）−５−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル２,３,４,６−テトラ−Ｏ−アセチル−５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシドの合成
４−（４−ブロモベンジル）−５−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシド（６．２５ｇ、１３．２ｍｍｏｌ）のピリジン（５０ｍＬ）溶液に無水酢酸（２５ｍＬ）を加え、２時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで２回抽出後、有機層を１Ｎ塩酸、飽和重曹水溶液、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤をろ別後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝３：２）にて精製し、表題化合物（６．０８ｇ、７２％）を得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.15 - 1.22 (m, 6 H) 1.87 (s, 3 H) 1.99 (s, 3 H) 2.03 (s, 3 H) 2.06 (s, 3 H) 2.84 - 2.99 (m, 1 H) 3.32 - 3.44 (m, 1 H) 3.50 - 3.66 (m, 2 H) 4.05 - 4.20 (m, 1 H) 4.34 (dd, J=11.97, 4.82 Hz, 1 H) 5.07 - 5.22 (m, 9.09 Hz, 1 H) 5.32 - 5.45 (m, 1 H) 5.52 (t, J=8.70 Hz, 1 H) 5.85 (d, J=8.70 Hz, 1 H) 7.00 (d, J=8.39 Hz, 2 H) 7.35 (d, J=8.39 Hz, 2 H). (2) Synthesis of 4- (4-bromobenzyl) -5-isopropyl-1H-pyrazol-3-yl 2,3,4,6-tetra-O-acetyl-5-thio-β-D-glucopyranoside 4- Acetic anhydride (25 mL) was added to a solution of (4-bromobenzyl) -5-isopropyl-1H-pyrazol-3-yl 5-thio-β-D-glucopyranoside (6.25 g, 13.2 mmol) in pyridine (50 mL). Stir for 2 hours. Water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted twice with ethyl acetate. The organic layer was washed with 1N hydrochloric acid, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and saturated brine, and dried over magnesium sulfate. After the desiccant was filtered off, the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was purified by silica gel chromatography (hexane: ethyl acetate = 3: 2) to give the title compound (6.08 g, 72%).
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.15-1.22 (m, 6 H) 1.87 (s, 3 H) 1.99 (s, 3 H) 2.03 (s, 3 H) 2.06 (s, 3 H) 2.84 -2.99 (m, 1 H) 3.32-3.44 (m, 1 H) 3.50-3.66 (m, 2 H) 4.05-4.20 (m, 1 H) 4.34 (dd, J = 11.97, 4.82 Hz, 1 H) 5.07 -5.22 (m, 9.09 Hz, 1 H) 5.32-5.45 (m, 1 H) 5.52 (t, J = 8.70 Hz, 1 H) 5.85 (d, J = 8.70 Hz, 1 H) 7.00 (d, J = 8.39 Hz, 2 H) 7.35 (d, J = 8.39 Hz, 2 H).

（３）（３Ｅ）−４−［４−（｛５−イソプロピル−３−［（２,３,４,６−テトラ−Ｏ−アセチル−５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシル）オキシ］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝メチル）フェニル］ブタ−３−エン酸の合成
４−（４−ブロモベンジル）−５−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル２,３,４,６−テトラ−Ｏ−アセチル−５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシド（０．６６ｇ、１．０３ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１０ｍＬ）溶液にビニル酢酸（０．２１ｍＬ、２．４７ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（II）（２２ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、トリ−Ｏ−トリルホスフィン（６０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．７２ｍＬ、５．１５ｍｍｏｌ）を加え、ｂｉｏｔａｇｅ社製マイクロウェーブを用いて１２０℃、２０分間反応を行った。反応液を減圧下留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（クロロホルム：メタノール＝２０：１）にて精製した。得られた残渣を再度シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：４）にて精製し、淡黄色粉末として表題化合物（３０１ｍｇ、５６％）を得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.13 - 1.20 (m, J=6.99, 2.95 Hz, 6 H) 1.85 (s, 3 H) 1.99 (s, 3 H) 2.03 (s, 3 H) 2.05 (s, 3 H) 2.82 - 2.96 (m, 1 H) 3.21 - 3.37 (m, 3 H) 3.54 - 3.68 (m, J=3.89 Hz, 2 H) 4.09 - 4.18 (m, J=12.59, 3.73 Hz, 1 H) 4.33 (dd, J=11.73, 4.90 Hz, 1 H) 5.09 - 5.19 (m, 1 H) 5.31 - 5.42 (m, 1 H) 5.53 (t, J=8.55 Hz, 1 H) 5.73 (d, J=8.55 Hz, 1 H) 6.16 - 6.30 (m, 1 H) 6.41 - 6.55 (m, 1 H) 7.06 (d, J=7.77 Hz, 2 H) 7.22 - 7.28 (m, 2 H). (3) (3E) -4- [4-({5-isopropyl-3-[(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-5-thio-β-D-glucopyranosyl) oxy] -1H Synthesis of -Pyrazol-4-yl} methyl) phenyl] but-3-enoic acid 4- (4-Bromobenzyl) -5-isopropyl-1H-pyrazol-3-yl 2,3,4,6-tetra-O -Acetyl-5-thio-β-D-glucopyranoside (0.66 g, 1.03 mmol) in acetonitrile (10 mL) in a solution of vinyl acetic acid (0.21 mL, 2.47 mmol) and palladium (II) acetate (22 mg, 0.2 mg). 10 mmol), tri-O-tolylphosphine (60 mg, 0.20 mmol), triethylamine (0.72 mL, 5.15 mmol) were added, and a biotage microwave was used. 20 ° C., was carried out for 20 minutes the reaction. The reaction solution was evaporated under reduced pressure, and the resulting residue was purified by silica gel column chromatography (chloroform: methanol = 20: 1). The obtained residue was purified again by silica gel chromatography (hexane: ethyl acetate = 1: 4) to obtain the title compound (301 mg, 56%) as a pale yellow powder.
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.13-1.20 (m, J = 6.99, 2.95 Hz, 6 H) 1.85 (s, 3 H) 1.99 (s, 3 H) 2.03 (s, 3 H) 2.05 (s, 3 H) 2.82-2.96 (m, 1 H) 3.21-3.37 (m, 3 H) 3.54-3.68 (m, J = 3.89 Hz, 2 H) 4.09-4.18 (m, J = 12.59, 3.73 Hz , 1 H) 4.33 (dd, J = 11.73, 4.90 Hz, 1 H) 5.09-5.19 (m, 1 H) 5.31-5.42 (m, 1 H) 5.53 (t, J = 8.55 Hz, 1 H) 5.73 ( (d, J = 8.55 Hz, 1 H) 6.16-6.30 (m, 1 H) 6.41-6.55 (m, 1 H) 7.06 (d, J = 7.77 Hz, 2 H) 7.22-7.28 (m, 2 H).

（４）（３Ｅ）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１,１−ジメチルエチル）−４−［４−（｛５−イソプロピル−３−［（２,３,４,６−テトラ−Ｏ−アセチル−５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシル）オキシ］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝メチル）フェニル］ブタ−３−エンアミドの合成
（３Ｅ）−４−［４−（｛５−イソプロピル−３−［（２,３,４,６−テトラ−Ｏ−アセチル−５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシル）オキシ］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝メチル）フェニル］ブタ−３−エン酸（０．１４４ｇ、０．２２３ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．５ｍＬ）溶液に、２−アミノ−２−メチル−１−プロパノ−ル（３１．９μL、０．３３４ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール１水和物（９０ｍｇ、０．６６８ｍｍｏｌ）、Ｎ−エチル−Ｎ′−３−ジメチルアミノプロピルカルボジイミド塩酸塩（１２８ｍｇ、０．６６８ｍｍｏｌ）を加え、室温にて２時間攪拌した。反応液をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（クロロホルム：メタノール＝２０：１）にて精製し、淡黄色粉末として表題化合物（１３８ｍｇ、８８％）を得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.18 (d, J=7.15 Hz, 6 H) 1.28 (s, 6 H) 1.87 (s, 3 H) 1.99 (s, 3 H) 2.03 (s, 3 H) 2.05 (s, 3 H) 3.06 - 3.16 (m, 2 H) 3.32 - 3.44 (m, 1 H) 3.53 - 3.70 (m, 4 H) 4.05 - 4.18 (m, 2 H) 4.33 (dd, J=11.97, 4.82 Hz, 1 H) 5.11 - 5.22 (m, 1 H) 5.32 - 5.42 (m, 1 H) 5.53 (t, J=8.70 Hz, 1 H) 5.86 (d, J=8.70 Hz, 1 H) 6.11 - 6.26 (m, 1 H) 6.48 (d, J=15.85 Hz, 1 H) 7.08 (d, J=8.24 Hz, 2 H) 7.25 (d, J=8.24 Hz, 2 H). (4) (3E) -N- (2-hydroxy-1,1-dimethylethyl) -4- [4-({5-isopropyl-3-[(2,3,4,6-tetra-O-acetyl) Synthesis of (5-thio-β-D-glucopyranosyl) oxy] -1H-pyrazol-4-yl} methyl) phenyl] but-3-enamide (3E) -4- [4-({5-isopropyl-3- [(2,3,4,6-Tetra-O-acetyl-5-thio-β-D-glucopyranosyl) oxy] -1H-pyrazol-4-yl} methyl) phenyl] but-3-enoic acid (0. 144 g, 0.223 mmol) in a solution of N, N-dimethylformamide (1.5 mL), 2-amino-2-methyl-1-propanol (31.9 μL, 0.334 mmol), 1-hydroxybenzotriazole 1 Hydrate (90 mg, 0. 68 mmol), N-ethyl--N'-3- dimethylaminopropyl carbodiimide hydrochloride (128 mg, 0.668 mmol) and the mixture was stirred for 2 hours at room temperature. The reaction solution was purified by silica gel column chromatography (chloroform: methanol = 20: 1) to obtain the title compound (138 mg, 88%) as a pale yellow powder.
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.18 (d, J = 7.15 Hz, 6 H) 1.28 (s, 6 H) 1.87 (s, 3 H) 1.99 (s, 3 H) 2.03 (s, 3 H) 2.05 (s, 3 H) 3.06-3.16 (m, 2 H) 3.32-3.44 (m, 1 H) 3.53-3.70 (m, 4 H) 4.05-4.18 (m, 2 H) 4.33 (dd, J = 11.97, 4.82 Hz, 1 H) 5.11-5.22 (m, 1 H) 5.32-5.42 (m, 1 H) 5.53 (t, J = 8.70 Hz, 1 H) 5.86 (d, J = 8.70 Hz, 1 H ) 6.11-6.26 (m, 1 H) 6.48 (d, J = 15.85 Hz, 1 H) 7.08 (d, J = 8.24 Hz, 2 H) 7.25 (d, J = 8.24 Hz, 2 H).

（５）（３Ｅ）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１,１−ジメチルエチル）−４−［４−（｛５−イソプロピル−３−［（５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシル）オキシ］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝メチル）フェニル］ブタ−３−エンアミドの合成
（３Ｅ）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１,１−ジメチルエチル）−４−［４−（｛５−イソプロピル−３−［（２,３,４,６−テトラ−Ｏ−アセチル−５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシル）オキシ］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝メチル）フェニル］ブタ−３−エンアミド（０．１２４ｇ、０．１７６ｍｍｏｌ）のメタノール（２ｍＬ）溶液に、ナトリウムメトキシド（２５％メタノール溶液；０．３８ｍＬ、０．１８ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間攪拌した。反応液を減圧濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（酢酸エチル：エタノール：水＝２０：２：１）で精製し、表題化合物（６３ｍｇ、６５％）を合成した。得られた化合物の構造、ＮＭＲデータ及びＭＳデータを表１に示す。 (5) (3E) -N- (2-hydroxy-1,1-dimethylethyl) -4- [4-({5-isopropyl-3-[(5-thio-β-D-glucopyranosyl) oxy]- Synthesis of 1H-pyrazol-4-yl} methyl) phenyl] but-3-enamide (3E) -N- (2-hydroxy-1,1-dimethylethyl) -4- [4-({5-isopropyl-3 -[(2,3,4,6-Tetra-O-acetyl-5-thio-β-D-glucopyranosyl) oxy] -1H-pyrazol-4-yl} methyl) phenyl] but-3-enamide (0. Sodium methoxide (25% methanol solution; 0.38 mL, 0.18 mmol) was added to a methanol (2 mL) solution of 124 g, 0.176 mmol), and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate: ethanol: water = 20: 2: 1) to synthesize the title compound (63 mg, 65%). The structure, NMR data and MS data of the obtained compound are shown in Table 1.

実施例１４
（３Ｅ）−Ｎ−（２−アミノ−１,１−ジメチル−２−オキソエチル）−４−［４−（｛５−イソプロピル−３−［（５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシル）オキシ］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝メチル）フェニル］ブタ−３−エンアミドの製造 Example 14
(3E) -N- (2-amino-1,1-dimethyl-2-oxoethyl) -4- [4-({5-isopropyl-3-[(5-thio-β-D-glucopyranosyl) oxy]- 1H-pyrazol-4-yl} methyl) phenyl] but-3-enamide

（１）（３Ｅ）−Ｎ−（２−アミノ−１,１−ジメチル−２−オキソエチル）−４−［４−(｛５−イソプロピル−３−［（２,３,４,６−テトラ−Ｏ−アセチル−５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシル）オキシ］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝メチル)フェニル］ブタ−３−エンアミドの合成
２−アミノ−２−メチル−１−プロパノ−ルの代わりに２−メチルアラニンアミドを用いて、実施例１３（４）と同様の方法で表題化合物（０．１２０ｇ、７０％）を得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.15 (d, J=6.68 Hz, 6 H) 1.58 (d, J=2.80 Hz, 6 H) 1.85 (s, 3 H) 2.00 (s, 3 H) 2.03 (s, 1 H) 2.05 (s, 3 H) 2.79 - 3.03 (m, 2 H) 3.12 (d, J=7.15 Hz, 2 H) 3.36 - 3.71 (m, 3 H) 4.05 - 4.19 (m, 2 H) 4.33 (dd, J=11.97, 4.66 Hz, 1 H) 5.13 - 5.27 (m, 1 H) 5.32 - 5.44 (m, 1 H) 5.49 - 5.60 (m, 1 H) 5.86 (d, J=8.70 Hz, 1 H) 6.13 - 6.29 (m, 1 H) 6.46 (d, J=15.85 Hz, 1 H) 7.06 (d, J=7.93 Hz, 2 H) 7.23 (d, J=7.93 Hz, 2 H). (1) (3E) -N- (2-amino-1,1-dimethyl-2-oxoethyl) -4- [4-({5-isopropyl-3-[(2,3,4,6-tetra- Synthesis of O-acetyl-5-thio-β-D-glucopyranosyl) oxy] -1H-pyrazol-4-yl} methyl) phenyl] but-3-enamide of 2-amino-2-methyl-1-propanol Instead, the title compound (0.120 g, 70%) was obtained in the same manner as in Example 13 (4) using 2-methylalaninamide.
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.15 (d, J = 6.68 Hz, 6 H) 1.58 (d, J = 2.80 Hz, 6 H) 1.85 (s, 3 H) 2.00 (s, 3 H) 2.03 (s, 1 H) 2.05 (s, 3 H) 2.79-3.03 (m, 2 H) 3.12 (d, J = 7.15 Hz, 2 H) 3.36-3.71 (m, 3 H) 4.05-4.19 (m, 2 H) 4.33 (dd, J = 11.97, 4.66 Hz, 1 H) 5.13-5.27 (m, 1 H) 5.32-5.44 (m, 1 H) 5.49-5.60 (m, 1 H) 5.86 (d, J = 8.70 Hz, 1 H) 6.13-6.29 (m, 1 H) 6.46 (d, J = 15.85 Hz, 1 H) 7.06 (d, J = 7.93 Hz, 2 H) 7.23 (d, J = 7.93 Hz, 2 H ).

（２）（３Ｅ）−Ｎ−（２−アミノ−１,１−ジメチル−２−オキソエチル）−４−［４−（｛５−イソプロピル−３−［（５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシル）オキシ］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝メチル）フェニル］ブタ−３−エンアミドの合成
（３Ｅ）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１,１−ジメチルエチル）−４−［４−（｛５−イソプロピル−３−［（２,３,４,６−テトラ−Ｏ−アセチル−５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシル）オキシ］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝メチル）フェニル］ブタ−３−エンアミドの代わりに（３Ｅ）−Ｎ−（２−アミノ−１,１−ジメチル−２−オキソエチル）−４−［４−(｛５−イソプロピル−３−［（２,３,４,６−テトラ−Ｏ−アセチル−５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシル）オキシ］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝メチル)フェニル］ブタ−３−エンアミドを用いて、実施例１３（５）と同様の方法で表題化合物（０．０６７ｇ、７３％）を得た。得られた化合物の構造、ＮＭＲデータ及びＭＳデータを表１に示す。 (2) (3E) -N- (2-amino-1,1-dimethyl-2-oxoethyl) -4- [4-({5-isopropyl-3-[(5-thio-β-D-glucopyranosyl)) Synthesis of (oxy) -1H-pyrazol-4-yl} methyl) phenyl] but-3-enamide (3E) -N- (2-hydroxy-1,1-dimethylethyl) -4- [4-({5- Isopropyl-3-[(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-5-thio-β-D-glucopyranosyl) oxy] -1H-pyrazol-4-yl} methyl) phenyl] but-3-enamide (3E) -N- (2-amino-1,1-dimethyl-2-oxoethyl) -4- [4-({5-isopropyl-3-[(2,3,4,6-tetra- O-acetyl-5-thio-β-D-glucopyranosyl) oxy] -1 - using a pyrazol-4-yl} methyl) phenyl] but-3-enamide, to give Example 13 The title compound was prepared in a similar manner as in (5) (0.067g, 73%). The structure, NMR data and MS data of the obtained compound are shown in Table 1.

実施例１５
Ｎ−（２−ヒドロキシ−１,１−ジメチルエチル）−４−［４−（｛５−イソプロピル−３−［(５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシル)オキシ］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝メチル）フェニル］ブタンアミドの製造 Example 15
N- (2-hydroxy-1,1-dimethylethyl) -4- [4-({5-isopropyl-3-[(5-thio-β-D-glucopyranosyl) oxy] -1H-pyrazol-4-yl } Methyl) phenyl] butanamide

（１）４−［４−（｛５−イソプロピル−３−［（２,３,４,６−テトラ−Ｏ−アセチル−５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシル）オキシ］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝メチル）フェニル］ブタン酸の合成
実施例１３（３）で合成した（３Ｅ）−４−［４−（｛５−イソプロピル−３−［（２,３,４,６−テトラ−Ｏ−アセチル−５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシル）オキシ］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝メチル）フェニル］ブタ−３−エン酸（０．７２８ｇ、１．１３ｍｍｏｌ）のメタノール（５ｍＬ）溶液に１０％パラジウム−活性炭（７０ｍｇ）を加え、水素雰囲気下で一晩攪拌した。反応液をセライト濾過後、ろ液を濃縮し、表題化合物（０．６７０ｇ、９１％）を得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.15 (d, J=2.33 Hz, 3 H) 1.18 (d, J=2.33 Hz, 3 H) 1.84 - 1.95 (m, 2 H) 1.86 (s, 3 H) 1.99 (s, 3 H) 2.01 - 2.02 (m, 3 H) 2.04 (s, 3 H) 2.27 - 2.37 (m, 2 H) 2.54 - 2.67 (m, 2 H) 2.84 - 2.99 (m, 1 H) 3.27 - 3.38 (m, 1 H) 3.53 - 3.68 (m, 2 H) 4.13 (dd, J=11.97, 3.96 Hz, 1 H) 4.32 (dd, J=11.97, 4.82 Hz, 1 H) 5.09 - 5.19 (m, 1 H) 5.30 - 5.44 (m, 1 H) 5.53 (t, J=8.55 Hz, 1 H) 5.75 (d, J=8.55 Hz, 1 H) 7.03 (s, 4 H). (1) 4- [4-({5-Isopropyl-3-[(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-5-thio-β-D-glucopyranosyl) oxy] -1H-pyrazole-4 Synthesis of -yl} methyl) phenyl] butanoic acid (3E) -4- [4-({5-isopropyl-3-[(2,3,4,6-tetra-O) synthesized in Example 13 (3) -Acetyl-5-thio-β-D-glucopyranosyl) oxy] -1H-pyrazol-4-yl} methyl) phenyl] but-3-enoic acid (0.728 g, 1.13 mmol) in methanol (5 mL). 10% palladium-activated carbon (70 mg) was added, and the mixture was stirred overnight under a hydrogen atmosphere. The reaction mixture was filtered through celite, and the filtrate was concentrated to give the title compound (0.670 g, 91%).
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.15 (d, J = 2.33 Hz, 3 H) 1.18 (d, J = 2.33 Hz, 3 H) 1.84-1.95 (m, 2 H) 1.86 (s, 3 H) 1.99 (s, 3 H) 2.01-2.02 (m, 3 H) 2.04 (s, 3 H) 2.27-2.37 (m, 2 H) 2.54-2.67 (m, 2 H) 2.84-2.99 (m, 1 H) 3.27-3.38 (m, 1 H) 3.53-3.68 (m, 2 H) 4.13 (dd, J = 11.97, 3.96 Hz, 1 H) 4.32 (dd, J = 11.97, 4.82 Hz, 1 H) 5.09- 5.19 (m, 1 H) 5.30-5.44 (m, 1 H) 5.53 (t, J = 8.55 Hz, 1 H) 5.75 (d, J = 8.55 Hz, 1 H) 7.03 (s, 4 H).

（２）Ｎ−（２−ヒドロキシ−１,１−ジメチルエチル）−４−［４−（｛５−イソプロピル−３−［(５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシル)オキシ］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝メチル）フェニル］ブタンアミドの合成
（３Ｅ）−４−［４−（｛５−イソプロピル−３−［（２,３,４,６−テトラ−Ｏ−アセチル−５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシル）オキシ］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝メチル）フェニル］ブタ−３−エン酸の代わりに４−［４−（｛５−イソプロピル−３−［（２,３,４,６−テトラ−Ｏ−アセチル−５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシル）オキシ］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝メチル）フェニル］ブタン酸を用いて、実施例１３（４）と同様の方法で０．１５４ｇの残渣を得た。 (2) N- (2-hydroxy-1,1-dimethylethyl) -4- [4-({5-isopropyl-3-[(5-thio-β-D-glucopyranosyl) oxy] -1H-pyrazole- Synthesis of 4-yl} methyl) phenyl] butanamide (3E) -4- [4-({5-isopropyl-3-[(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-5-thio-β-) D-glucopyranosyl) oxy] -1H-pyrazol-4-yl} methyl) phenyl] but-3-enoic acid instead of 4- [4-({5-isopropyl-3-[(2,3,4,6) -Tetra-O-acetyl-5-thio-β-D-glucopyranosyl) oxy] -1H-pyrazol-4-yl} methyl) phenyl] butanoic acid was used in the same manner as in Example 13 (4). Obtained 154 g of residue.

この残渣のメタノール（２ｍＬ）溶液に、ナトリウムメトキシド（２５％メタノール溶液；５２μＬ、０．２４ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間攪拌した。反応液を減圧濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（酢酸エチル：エタノール：水＝１５：２：１）で精製し、表題化合物（９０ｍｇ、６８％）を合成した。得られた化合物の構造、ＮＭＲデータ及びＭＳデータを表１に示す。 Sodium methoxide (25% methanol solution; 52 μL, 0.24 mmol) was added to a methanol (2 mL) solution of the residue, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate: ethanol: water = 15: 2: 1) to synthesize the title compound (90 mg, 68%). The structure, NMR data and MS data of the obtained compound are shown in Table 1.

実施例１６
Ｎ−（２−アミノ−１,１−ジメチル−２−オキソエチル）−４−［４−（｛５−イソプロピル−３−［（５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシル）オキシ］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝メチル）フェニル］ブタンアミドの製造 Example 16
N- (2-amino-1,1-dimethyl-2-oxoethyl) -4- [4-({5-isopropyl-3-[(5-thio-β-D-glucopyranosyl) oxy] -1H-pyrazole- 4-Il} methyl) phenyl] butanamide

２−アミノ−２−メチル−１−プロパノ−ルの代わりに２−メチルアラニンアミドを用い、実施例１５（２）と同様の方法で表題化合物（６９ｍｇ、５４％）を得た。得られた化合物の構造、ＮＭＲデータ及びＭＳデータを表１に示す。 The title compound (69 mg, 54%) was obtained in the same manner as in Example 15 (2) using 2-methylalaninamide instead of 2-amino-2-methyl-1-propanol. The structure, NMR data and MS data of the obtained compound are shown in Table 1.

実施例１７
Ｎ−［２−ヒドロキシ−１,１−ビス（ヒドロキシメチル）エチル］−４−［４−(｛５−イソプロピル−３−［(５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシル)オキシ］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝メチル)フェニル］ブタンアミドの製造 Example 17
N- [2-hydroxy-1,1-bis (hydroxymethyl) ethyl] -4- [4-({5-isopropyl-3-[(5-thio-β-D-glucopyranosyl) oxy] -1H-pyrazole Preparation of -4-yl} methyl) phenyl] butanamide

２−アミノ−２−メチル−１−プロパノ−ルの代わりにトリス（ヒドロキシメチル）アミノメタンを用い、実施例１５（２）と同様の方法で表題化合物（９ｍｇ、６％）を得た。得られた化合物の構造、ＮＭＲデータ及びＭＳデータを表１に示す。 The title compound (9 mg, 6%) was obtained in the same manner as in Example 15 (2) using tris (hydroxymethyl) aminomethane in place of 2-amino-2-methyl-1-propanol. The structure, NMR data and MS data of the obtained compound are shown in Table 1.

実施例１８
Ｎ−［１,１−ジメチル−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−オキソエチル］−４−｛４−(｛５−イソプロピル−３−［(５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシル)オキシ］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝メチル)フェニル｝ブタンアミドの製造 Example 18
N- [1,1-dimethyl-2- (4-methylpiperazin-1-yl) -2-oxoethyl] -4- {4-({5-isopropyl-3-[(5-thio-β-D- Preparation of glucopyranosyl) oxy] -1H-pyrazol-4-yl} methyl) phenyl} butanamide

２−アミノ−２−メチル−１−プロパノ−ルの代わりに２−メチル−１−(４−メチルピペラジン−１−イル)−１−オキソプロパン−２−アミンを用い、実施例１５（２）と同様の方法で表題化合物（６９ｍｇ、５４％）を得た。得られた化合物の構造、ＮＭＲデータ及びＭＳデータを表１に示す。 Example 15 (2) using 2-methyl-1- (4-methylpiperazin-1-yl) -1-oxopropan-2-amine instead of 2-amino-2-methyl-1-propanol To give the title compound (69 mg, 54%). The structure, NMR data and MS data of the obtained compound are shown in Table 1.

製剤実施例 Formulation examples

製造方法
薬物（本発明化合物）を乳糖一水和物、結晶セルロ−ス、カルボキシメチルセルロ−スカルシウム及びヒドロキシプロピルセルロ−スと混合し、この混合物を粉砕機で粉砕する。粉砕された混合物を撹拌造粒機で１分間混合し、その後、水で４〜８分間造粒する。得られた造粒物を７０℃、４０分間乾燥する。造粒乾燥末を５００μｍの篩で篩過する。篩過後の造粒乾燥末とステアリン酸マグネシウムを、Ｖ型混合機を用いて３０ｒｐｍで３分間混合する。ロ−タリ−式打錠機を用いて得られた打錠用顆粒を圧縮成形し製錠する。 Production Method The drug (the compound of the present invention) is mixed with lactose monohydrate, crystalline cellulose, carboxymethyl cellulose calcium and hydroxypropyl cellulose, and this mixture is pulverized with a pulverizer. The pulverized mixture is mixed for 1 minute with a stirring granulator and then granulated with water for 4-8 minutes. The obtained granulated product is dried at 70 ° C. for 40 minutes. The granulated dry powder is sieved with a 500 μm sieve. The granulated dry powder after sieving and magnesium stearate are mixed for 3 minutes at 30 rpm using a V-type mixer. The tableting granules obtained using a rotary tableting machine are compression-molded and tableted.

試験例１
（１）ヒトＳＧＬＴ１とヒトＳＧＬＴ２のクローニングと発現ベクターへの導入
ヒト小腸由来ｍＲＮＡからヒトＳＧＬＴ１配列（ＮＭ＿０００３４３）を逆転写の後増幅し、ｐＣＭＶ−ｔａｇ５Ａ（ストラタジーン社）に導入した。また、ヒトＳＧＬＴ２配列（ＮＭ＿００３０４１）はヒト腎由来ｍＲＮＡから同様な方法で調製し、ｐｃＤＮＡ３．１＋ｈｙｇｒｏ（インビトロジェン社）に導入した。それぞれのクローンの配列が、報告されている配列と一致することを確認した。 Test example 1
(1) Cloning of human SGLT1 and human SGLT2 and introduction into expression vector Human SGLT1 sequence (NM_000343) was amplified from human small intestine-derived mRNA after reverse transcription and introduced into pCMV-tag5A (Stratagene). The human SGLT2 sequence (NM_003041) was prepared from human kidney-derived mRNA by the same method and introduced into pcDNA3.1 + hygro (Invitrogen). It was confirmed that the sequence of each clone matched the reported sequence.

（２）ヒトＳＧＬＴ１及びヒトＳＧＬＴ２を安定に発現するＣＨＯ−ｋ１細胞の作成
ヒトＳＧＬＴ１およびヒトＳＧＬＴ２発現ベクターを、リポフェクトアミン２０００（インビトロジェン社）を用いてＣＨＯ−Ｋ１細胞へトランスフェクションした。ＳＧＬＴ発現細胞は、５００μｇ／ｍＬの濃度のジェネティシン（ＳＧＬＴ１）またはハイグロマイシンＢ（ＳＧＬＴ２）の存在下で培養し耐性株を選択し、下記に示す系により糖取り込み比活性を指標に取得した。 (2) Preparation of CHO-k1 cells stably expressing human SGLT1 and human SGLT2 Human SGLT1 and human SGLT2 expression vectors were transfected into CHO-K1 cells using Lipofectamine 2000 (Invitrogen). SGLT-expressing cells were cultured in the presence of geneticin (SGLT1) or hygromycin B (SGLT2) at a concentration of 500 μg / mL, resistant strains were selected, and the sugar uptake specific activity was obtained using the system shown below as an index.

（３）細胞におけるナトリウム依存的糖取り込み阻害試験
ヒトＳＧＬＴ１又はヒトＳＧＬＴ２を安定に発現する細胞をナトリウム依存的グルコース取り込み活性阻害試験に用いた。 (3) Sodium-dependent glucose uptake inhibition test in cells Cells stably expressing human SGLT1 or human SGLT2 were used in sodium-dependent glucose uptake activity inhibition tests.

前処理用緩衝液（１４０ｍＭ塩化コリン、２ｍＭＫＣｌ、１ｍＭＣａＣｌ₂、１ｍＭＭｇＣｌ₂、１０ｍＭＨＥＰＥＳ／５ｍＭＴｒｉｓ、ｐＨ７．４）２００μLをヒトＳＧＬＴ１発現細胞に又は２ｍＬをヒトＳＧＬＴ２発現細胞に加え、２０分間インキュベーションした。前処理用緩衝液を除去し、試験化合物を含む取り込み用緩衝液（［¹⁴Ｃ］メチル α−Ｄ−グルコピラノシドを含むメチル α−Ｄ−グルコピラノシド（１ｍＭ）、１４５ｍＭＮａＣｌ、２ｍＭＫＣｌ、１ｍＭＣａＣｌ₂、１ｍＭＭｇＣｌ₂、１０ｍＭＨＥＰＥＳ／５ｍＭＴｒｉｓ、ｐＨ７．４）を75μL（ＳＧＬＴ１の場合）又は２００μＬ（ＳＧＬＴ２の場合）加え、３７℃にて３０分（ＳＧＬＴ１の場合）又は１時間（ＳＧＬＴ２の場合）取り込み反応を行った。反応後細胞を洗浄用緩衝液（１０ｍＭメチル α−Ｄ−グルコピラノシド、１４０ｍＭ塩化コリン２ｍＭＫＣｌ、１ｍＭＣａＣｌ₂、１ｍＭＭｇＣｌ₂、１０ｍＭＨＥＰＥＳ／５ｍＭＴｒｉｓ、ｐＨ７．４）２００μL（ＳＧＬＴ１の場合）又は２ｍL（ＳＧＬＴ２の場合）で２回洗浄し、０．２ＭＮａＯＨ溶液７５μL（ＳＧＬＴ１の場合）又は４００μＬ（ＳＧＬＴ２の場合）に溶かした。液体シンチレーター（パーキンエルマー社）を加えよく混和した後、microBETA（ＳＧＬＴ１の場合）又は液体シンチレーションカウンター（ＳＧＬＴ２の場合）（ベックマンコールター社）で放射活性を測定した。対照群として試験化合物を含まない取り込み用緩衝液を調製した。また基礎取り込み用としてＮａＣｌに代えて塩化コリンを含む取り込み用緩衝液を調製した。 Add 200 μL of pretreatment buffer (140 mM choline chloride, 2 mM KCl, 1 mM CaCl ₂ , 1 mM MgCl ₂ , 10 mM HEPES / 5 mM Tris, pH 7.4) to human SGLT1-expressing cells or 2 mL to human SGLT2-expressing cells for 20 minutes Incubated. The pretreatment buffer is removed and the uptake buffer containing the test compound ([ ¹⁴ C] methyl α-D-glucopyranoside containing methyl α-D-glucopyranoside (1 mM), 145 mM NaCl, 2 mM KCl, 1 mM CaCl ₂ , Add 75 μL (for SGLT1) or 200 μL (for SGLT2) and add 30 mM (for SGLT1) or 1 hour (for SGLT2) at 37 ° C. with 1 mM MgCl ₂ , 10 mM HEPES / 5 mM Tris, pH 7.4) Reaction was performed. After the reaction, the cells were washed with a washing buffer (10 mM methyl α-D-glucopyranoside, 140 mM choline chloride 2 mM KCl, 1 mM CaCl ₂ , 1 mM MgCl ₂ , 10 mM HEPES / 5 mM Tris, pH 7.4) 200 μL (for SGLT1) or 2 mL ( Washed twice with SGLT2) and dissolved in 75 μL 0.2M NaOH solution (for SGLT1) or 400 μL (for SGLT2). After adding a liquid scintillator (Perkin Elmer) and mixing well, the radioactivity was measured with a microBETA (for SGLT1) or a liquid scintillation counter (for SGLT2) (Beckman Coulter). As a control group, an uptake buffer containing no test compound was prepared. For basal uptake, an uptake buffer containing choline chloride instead of NaCl was prepared.

ＩＣ₅₀値を求めるにあたり、適当な６濃度の試験化合物を用い、対照群の糖取り込み量（１００％）に対し、糖取り込み量が５０％阻害される試験化合物濃度（ＩＣ₅₀値）を算出した。試験結果を表４に示す。 In determining the IC ₅₀ value, the test compound concentration (IC ₅₀ value) at which the sugar uptake amount was inhibited by 50% relative to the sugar uptake amount (100%) of the control group was calculated using appropriate 6 concentrations of the test compound. . The test results are shown in Table 4.

試験例２
ストレプトゾトシン糖尿病モデルラットにおける血糖値上昇抑制作用確認試験
（１）糖尿病モデルラットの作製
７週齢のＳＤ／ＩＧＳラット（日本チャールスリバー株式会社，雄性）について約１６時間の絶食後、エーテル麻酔下でストレプトゾトシン（ＳＴＺ）５０ｍｇ／ｋｇを尾静脈内投与し、糖尿病モデルラットを作製した．同様にエーテル麻酔下，１．２５ｍｍｏｌ／Ｌクエン酸生理食塩液１ｍＬ／ｋｇを尾静脈内投与し、正常対照ラットを作製した。ＳＴＺまたは１．２５ｍｍｏｌ／Ｌクエン酸生理食塩液投与１週後（８週齢）、経口グルコース負荷試験に供した。 Test example 2
Test for confirming inhibitory effect on blood glucose level in streptozotocin diabetic model rats (1) Preparation of diabetic model rats Seven-week-old SD / IGS rats (Nippon Charles River Co., Ltd., male) were fasted for about 16 hours and then streptozotocin under ether anesthesia. (STZ) 50 mg / kg was administered into the tail vein to prepare diabetes model rats. Similarly, 1 mL / kg of 1.25 mmol / L citric acid physiological saline was administered into the tail vein under ether anesthesia to produce normal control rats. One week after administration of STZ or 1.25 mmol / L citrate physiological saline (8 weeks of age), it was subjected to an oral glucose tolerance test.

（２）経口グルコース負荷試験
ラットを約１６時間の絶食後、薬物投与群には、０．５％カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）水溶液に懸濁した薬物（１ｍｇ／ｋｇ）を，対照群には０．５％ＣＭＣ水溶液のみ経口投与した。薬物投与５分後に、グルコース溶液（２ｇ／ｋｇ）を経口投与し、薬物投与前（０ｔｉｍｅ）、及び、経口投与０．２５、０．５、１、２時間後の計５点で採血した。 (2) Oral glucose tolerance test After fasting rats for about 16 hours, the drug-administered group received a drug (1 mg / kg) suspended in 0.5% carboxymethylcellulose (CMC) aqueous solution, and the control group received 0. Only 5% CMC aqueous solution was orally administered. Five minutes after drug administration, glucose solution (2 g / kg) was orally administered, and blood was collected at a total of 5 points before drug administration (0 time) and 0.25, 0.5, and 1, 2 hours after oral administration.

採血は、エーテル麻酔下でラット眼窩静脈洞よりヘパリンコート採血管を用いて行い、遠心分離後、血漿を分取した。血漿中グルコース濃度の定量は、グルコースＣIIテストワコー（和光純薬株式会社）を用いて測定した。血糖値上昇抑制作用強度は、各薬物投与群の０から1時間までの血糖値より台形法を用いて血糖値-時間曲線下面積(AUC)を算出し、basalを差し引いた血糖増加面積(ΔAUC)として表記し、対照群のそれに対する降下の割合で表記した。結果を表５に示す。 Blood collection was performed under ether anesthesia using a heparin-coated blood collection tube from the rat orbital sinus, and after centrifugation, plasma was collected. The plasma glucose concentration was measured using Glucose CII Test Wako (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.). The increase in blood glucose level is calculated by calculating the area under the blood glucose level-time curve (AUC) using the trapezoidal method from the blood glucose level from 0 to 1 hour in each drug administration group, and the area of increased blood glucose (ΔAUC) after subtracting basal ) And expressed as the rate of descent relative to that of the control group. The results are shown in Table 5.

本発明により、小腸上皮に発現するＳＧＬＴ１（ナトリウム依存性グルコース共輸送体１）を選択的に阻害し、小腸からの糖吸収を阻害することによって、ＩＧＴ（耐糖能異常）を制御するピラゾリル５−チオグルコシド化合物を有効成分として含有する糖尿病の予防又は治療剤を提供することが期待される。 According to the present invention, pyrazolyl 5 regulates IGT (abnormal glucose tolerance) by selectively inhibiting SGLT1 (sodium-dependent glucose cotransporter 1) expressed in the small intestine epithelium and inhibiting sugar absorption from the small intestine. It is expected to provide a preventive or therapeutic agent for diabetes containing a thioglucoside compound as an active ingredient.

Claims

下記式（Ｉ）で表されるピラゾリル５−チオグルコシド化合物若しくはその製薬学的に許容される塩又はそれらの水和物を有効成分として含有する、糖尿病の予防又は治療剤。

式（Ｉ）中、Ｚは、Ｃ_1-6アルキル基であり、
Ｒ¹、Ｒ²及びＲ³は同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ_1-6アルコキシ基またはＣ_1-6アルキル基であり、
Ｙは単結合、Ｃ_1-6アルキレン基、Ｃ_2-6アルケニレン基または−Ｏ−（ＣＨ₂）ｎ−（ｎは１から４の整数を示す）であり、
Ｑは水酸基、−ＯＣ_1-4アルキルフェニル、−Ｎ(Ｒ^A)Ｒ^Bまたは−ＣＯＮＨＲ^Cである、
但し、Ｑが水酸基、−ＯＣ_1-4アルキルフェニルまたは−ＮＨ₂のとき、Ｙは単結合ではない。
Ｒ^A及びＲ^Bは同一または異なって、水素原子、−ＣＯＮＨＲ^D（Ｒ^Dは水素原子または、水酸基及びピリジル基からなる群から選択される置換基で置換されてもよいＣ_1-6アルキル基を示す）、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨＲ^E（Ｒ^Eは水素原子、または−ＣＯ₂Ｃ_1-4アルキルフェニルである）、あるいは、Ｃ_1-6アルキル基（該Ｃ_1-6アルキル基は、水酸基、−ＣＯＮＨ₂及び−ＯＣ_1-4アルキルフェニルからなる群から選択される置換基で置換されてもよい）であり、
Ｒ^Cは水酸基及び−ＣＯＮ（Ｒ^F）Ｒ^Gからなる群より選択される置換基で置換されたＣ_1-6アルキル基であり、
Ｒ^F及びＲ^Gは、同一または異なって、水素原子またはＣ_1-6アルキル基であるか、あるいはＲ^F及びＲ^Gが結合している窒素原子と一緒になって、さらに環構成原子として、酸素原子、硫黄原子及び窒素原子から選択されるヘテロ原子を含んでも良い５〜６員のヘテロシクロアルキル基（該ヘテロシクロアルキル基は水酸基で置換されても良いＣ_1-6アルキル基で置換されてもよい）を形成してもよい。 A prophylactic or therapeutic agent for diabetes comprising a pyrazolyl 5-thioglucoside compound represented by the following formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof or a hydrate thereof as an active ingredient.

In formula (I), Z is a C _1-6 alkyl group,
R ¹ , R ² and R ³ are the same or different and are a hydrogen atom, a halogen atom, a C _1-6 alkoxy group or a C _1-6 alkyl group,
Y is a single bond, a C _1-6 alkylene group, a C _2-6 alkenylene group or —O— (CH ₂ ) n — (n represents an integer of 1 to 4);
Q is a hydroxyl group, a -OC _1-4 alkyl phenyl, -N (R ^A) R ^B or -CONHR ^C,
However, when Q is a hydroxyl group, —OC _1-4 alkylphenyl or —NH ₂ , Y is not a single bond.
R ^A and R ^B are the same or different and are a hydrogen atom, —CONHR ^D (R ^D is a hydrogen atom or a C _1-6 alkyl group which may be substituted with a substituent selected from the group consisting of a hydroxyl group and a pyridyl group. ), —C (═NH) NHR ^E (R ^E is a hydrogen atom, or —CO ₂ C _1-4 alkylphenyl), or a C _1-6 alkyl group (the C _1-6 alkyl group is Which may be substituted with a substituent selected from the group consisting of a hydroxyl group, —CONH ₂ and —OC _1-4 alkylphenyl),
R ^C is a C _1-6 alkyl group substituted with a substituent selected from the group consisting of a hydroxyl group and —CON (R ^F ) ^RG ;
R ^F and R ^G are the same or different and are a hydrogen atom or a C _1-6 alkyl group, or together with the nitrogen atom to which R ^F and R ^G are bonded, A 5- to 6-membered heterocycloalkyl group which may contain a heteroatom selected from an oxygen atom, a sulfur atom and a nitrogen atom (the heterocycloalkyl group is substituted with a C _1-6 alkyl group which may be substituted with a hydroxyl group) May be formed).

ＹがＣ_1-6アルキレン基、Ｃ_2-6アルケニレン基または−Ｏ−（ＣＨ₂）ｎ−（ｎは２
から４の整数である）である、請求項１記載のピラゾリル５−チオグルコシド化合物若しくはその製薬学的に許容される塩又はそれらの水和物を有効成分として含有する、糖尿病の予防又は治療剤。 Y is a C _1-6 alkylene group, a C _2-6 alkenylene group or —O— (CH ₂ ) n — (n is 2
Or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a hydrate thereof, as an active ingredient, which is an integer from 1 to 4). .

Ｑが−Ｎ(Ｒ^A)Ｒ^B（Ｒ^A及びＲ^Bは請求項１で定義したとおりである）である、請求項１または２に記載のピラゾリル５−チオグルコシド化合物若しくはその製薬学的に許容される塩又はそれらの水和物を有効成分として含有する、糖尿病の予防又は治療剤。 Q is ^{^{-N (R A) R B (}} R A and R ^B are as defined in claim 1) is, according to claim 1 or pyrazolyl 5-thioglucoside compound according to 2 or its pharmaceutically A prophylactic or therapeutic agent for diabetes comprising an acceptable salt or hydrate thereof as an active ingredient.

Ｒ^Aが−ＣＯＮＨＲ^D（Ｒ^Dは水酸基及びピリジル基からなる群から選択される置換基で置換されてもよいＣ_1-6アルキル基である）であり、Ｒ^Bが水素原子である、請求項３に記載のピラゾリル５−チオグルコシド化合物若しくはその製薬学的に許容される塩又はそれらの水和物を有効成分として含有する、糖尿病の予防又は治療剤。 R ^A is —CONHR ^D (R ^D is a C _1-6 alkyl group optionally substituted with a substituent selected from the group consisting of a hydroxyl group and a pyridyl group), and R ^B is a hydrogen atom, Item 4. A preventive or therapeutic agent for diabetes comprising the pyrazolyl 5-thioglucoside compound of Item 3 or a pharmaceutically acceptable salt thereof or a hydrate thereof as an active ingredient.

Ｒ^Aが−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨＲ^E（Ｒ^Eは水素原子、または−ＣＯ₂Ｃ_1-4アルキルフェニルである）であり、Ｒ^Bが水素原子である、請求項３に記載のピラゾリル５−チオグルコシド化合物若しくはその製薬学的に許容される塩又はそれらの水和物を有効成分として含有する、糖尿病の予防又は治療剤。 5. The pyrazolyl 5 according to claim 3, wherein R ^A is —C (═NH) NHR ^E (R ^E is a hydrogen atom or —CO ₂ C _1-4 alkylphenyl), and R ^B is a hydrogen atom. -A prophylactic or therapeutic agent for diabetes containing a thioglucoside compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof or a hydrate thereof as an active ingredient.

Ｒ^A及びＲ^Bが同一または異なって、水素原子、またはＣ_1-6アルキル基（該Ｃ_1-6アルキル基は、水酸基、−ＣＯＮＨ₂及び−ＯＣ_1-4アルキルフェニルからなる群から選択される置換基で置換されてもよい）である請求項３記載のピラゾリル５−チオグルコシド化合物若しくはその製薬学的に許容される塩又はそれらの水和物を有効成分として含有する、糖尿病の予防又は治療剤。 R ^A and R ^B are the same or different and are a hydrogen atom or a C _1-6 alkyl group (the C _1-6 alkyl group is selected from the group consisting of a hydroxyl group, —CONH ₂ and —OC _1-4 alkylphenyl). Or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a hydrate thereof, as an active ingredient, or the prevention of diabetes or Therapeutic agent.

Ｑが−ＣＯＮＨＲ^C（Ｒ^Cは請求項１で定義したとおりである）である、請求項１または２に記載のピラゾリル５−チオグルコシド化合物若しくはその製薬学的に許容される塩又はそれらの水和物を有効成分として含有する、糖尿病の予防又は治療剤。 The pyrazolyl 5-thioglucoside compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof or water thereof according to claim 1 or 2, wherein Q is -CONHR ^C (R ^C is as defined in claim 1). A preventive or therapeutic agent for diabetes, comprising a Japanese product as an active ingredient.

Ｒ^Cが水酸基及び−ＣＯＮＨ₂からなる群より選択される１〜４個の置換基で置換されたＣ_1-6アルキル基であるか、または、−ＣＯ−ピペラジノ（該ピペラジノは、水酸基で置換されても良いＣ_1-6アルキル基で置換されてもよい）で置換されたＣ_1-6アルキル基である（ここで、Ｒ^Cが−ＮＨ−に結合する各Ｃ_1-6アルキル基の炭素原子は３級である）、請求項７記載のピラゾリル５−チオグルコシド化合物若しくはその製薬学的に許容される塩又はそれらの水和物を有効成分として含有する、糖尿病の予防又は治療剤。 R ^C is a C _1-6 alkyl group substituted with 1 to 4 substituents selected from the group consisting of a hydroxyl group and —CONH ₂ , or —CO-piperazino (the piperazino is substituted with a hydroxyl group) A C _1-6 alkyl group substituted with an optionally substituted C _1-6 alkyl group (wherein R ^C is bonded to —NH— for each C _1-6 alkyl group). A prophylactic or therapeutic agent for diabetes comprising the pyrazolyl 5-thioglucoside compound according to claim 7 or a pharmaceutically acceptable salt thereof or a hydrate thereof as an active ingredient.

ＹはＣ_1-6アルキレン基又はＣ_2-6アルケニレン基である、請求項７または８記載のピラゾリル５−チオグルコシド化合物若しくはその製薬学的に許容される塩又はそれらの水和物を有効成分として含有する、糖尿病の予防又は治療剤。 The pyrazolyl 5-thioglucoside compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof or a hydrate thereof according to claim 7 or 8, wherein Y is a C _1-6 alkylene group or a C _2-6 alkenylene group. A preventive or therapeutic agent for diabetes, contained as

Ｒ¹、Ｒ²及びＲ³は同一または異なって、水素原子、またはＣ_1-6アルキル基であり、
Ｙは、−Ｏ−（ＣＨ₂）ｎ−（ｎは１から４の整数である）であり、
Ｑは、水酸基、−ＯＣ_1-4アルキルフェニル、又は−Ｎ(Ｒ^A)Ｒ^Bであり、
Ｒ^A及びＲ^Bは、同一又は異なって、水素原子、−ＣＯＮＨ₂で置換されたＣ_1-6アルキル基、−ＣＯＮＨＲ^D（Ｒ^Dは、水酸基で置換されたＣ_1-6アルキル基である）、あるいは−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨＲ^E（Ｒ^Eは、水素原子または−ＣＯ₂Ｃ_1-4アルキルフェニルである）である、請求項１記載のピラゾリル５−チオグルコシド化合物若しくはその製薬学的に許容される塩又はそれらの水和物を有効成分として含有する、糖尿病の予防又は治療剤。 R ¹ , R ² and R ³ are the same or different and each represents a hydrogen atom or a C _1-6 alkyl group;
Y is -O- (CH ₂₎ n- (n is an integer of 1 to 4),
Q is a hydroxyl group, —OC _1-4 alkylphenyl, or —N (R ^A ) R ^B ;
R ^A and R ^B are the same or different and are a hydrogen atom, a C _1-6 alkyl group substituted with —CONH ₂ , or —CONHR ^D (R ^D is a C _1-6 alkyl group substituted with a hydroxyl group. , Or -C (= NH) NHR ^E (R ^E is a hydrogen atom or -CO ₂ C _1-4 alkylphenyl), or a pharmacological compound thereof A prophylactic or therapeutic agent for diabetes, which contains a salt or hydrate thereof as an active ingredient.