JP2009102264A - Method for producing acetyl derivative - Google Patents

Abstract

<P>PROBLEM TO BE SOLVED: To provide a method for industrially efficiently producing an acetophenone derivative useful as an intermediate for a drug, an agricultural chemical and the like. <P>SOLUTION: The method for producing an acetophenone derivative comprises site-selectively reacting a halogenated aryl derivative having various types of substituents with a vinyl ether by the Heck reaction in the presence of a palladium catalyst, a ligand, particularly DPPP, a base, particularly sodium hydrogencarbonate, and a solvent, particularly methanol at a relatively high temperature around 150°C and subjecting the obtained vinyl ether derivative to acid hydrolysis. <P>COPYRIGHT: (C)2009,JPO&INPIT

Description

本発明は医薬、農薬中間体をはじめ各種有機中間体として有用なアセトフェノン誘導体をベンゼン環のヘック反応を経るアセチル化により製造する方法に関する。より詳しくは、置換ハロゲン化アリール誘導体を出発原料として用い、パラジウム触媒、リガンド、塩基及び水の存在下、ビニルエーテル類を反応させて、各種置換基を有するアセトフェノン誘導体を製造する方法に関する。   The present invention relates to a method for producing acetophenone derivatives useful as various organic intermediates including pharmaceuticals and agricultural chemical intermediates by acetylation via Heck reaction of a benzene ring. More specifically, the present invention relates to a method for producing an acetophenone derivative having various substituents by using a substituted aryl halide derivative as a starting material and reacting a vinyl ether in the presence of a palladium catalyst, a ligand, a base and water.

ベンゼン環のアセチル化は、天然物や医農薬の合成において幅広く使用される重要な反応である。しかし、代表的なアセチル化反応は、フリーデル−クラフツ反応（例えば、非特許文献文献１を参照。）、あるいはベンゼンの金属塩のアセトアルデヒドへの付加体の水酸基を酸化する方法が代表的な反応である。
ハロゲン化アリールとオレフィンを用いたヘック反応を経るアセチル化は、出発原料の官能基許容性及び反応生成物におけるアセチル基の導入位置選択性に優れている。触媒反応であることから、比較的温和な反応条件は可能であり、触媒の回収により金属塩含有廃液等による環境への影響も少なく、上記に代わる有効な手段として検討されてきた。２−ブロモナフタレン等を出発原料にして硝酸銀や酢酸タリウム等を添加物として用いて反応する例が知られている（例えば、非特許文献２を参照。）。しかしながら、ベンゼン環を出発原料とする場合では、反応性の点から、主に沃化及び臭化アリールを用いて検討されてきた。
複素環に結合した反応性の高い塩化物を出発原料とする場合は、選択性良く高い収率で目的物が得られることが見出されている（例えば、特許文献１及び２を参照。）。 Acetylation of the benzene ring is an important reaction widely used in the synthesis of natural products and medical pesticides. However, a typical acetylation reaction is a Friedel-Crafts reaction (for example, see Non-Patent Document 1) or a method in which a hydroxyl group of an adduct of a metal salt of benzene to acetaldehyde is oxidized. It is.
Acetylation via Heck reaction using an aryl halide and an olefin is excellent in the functional group tolerance of the starting material and the selectivity of the introduction position of the acetyl group in the reaction product. Since it is a catalytic reaction, relatively mild reaction conditions are possible, and the recovery of the catalyst has little influence on the environment due to the metal salt-containing waste liquid, and has been studied as an effective means to replace the above. An example in which 2-bromonaphthalene or the like is used as a starting material and the reaction is performed using silver nitrate or thallium acetate as an additive is known (see, for example, Non-Patent Document 2). However, in the case of using a benzene ring as a starting material, studies have been made mainly using iodide and aryl bromide from the viewpoint of reactivity.
When a highly reactive chloride bonded to a heterocyclic ring is used as a starting material, it has been found that the target product can be obtained with high selectivity and high yield (see, for example, Patent Documents 1 and 2). .

ヘニーら、コンプリヘンシブ・オーガニック・シンセシス第２巻、トロストら編集、ペルガモンプレス出版（１９９１年）、７３３頁（H.Heaney,“Comprehensive Organic Synthesis” Vol.2, B.M.Trost, I.Fleming, eds., Pergamon(1991),P.733）。Henny et al., Comprehensive Organic Synthesis Volume 2, edited by Torosto et al., Pergamon Press Publishing (1991), 733 (H. Heaney, “Comprehensive Organic Synthesis” Vol.2, BMTrost, I. Fleming, eds , Pergamon (1991), P.733). カブリら、ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー、５７巻、１４８１頁（１９９２年）（W. Cabriet al., J. Org. Chem., 57, 1481(1992).）。Kabri et al., Journal of Organic Chemistry, 57, 1481 (1992) (W. Cabriet al., J. Org. Chem., 57, 1481 (1992)). 特開２００２−２１２１６７号公報（発明の名称「ジアセチルピリジン誘導体の製造方法」）。Japanese Patent Application Laid-Open No. 2002-212167 (Title of Invention “Method for Producing Diacetylpyridine Derivative”). 特開２００５−２７２３３８号公報（発明の名称「ピリジン誘導体の製造方法」）。JP-A-2005-272338 (Title of Invention “Method for Producing Pyridine Derivative”).

上述のフリーデル−クラフツ反応やベンゼンの金属塩のアセトアルデヒドへの付加体の水酸基を酸化する方法の製造方法は、過酷な条件や高価な試薬を用い、出発原料の官能基の許容性が低い反応である。また、生成物のアセチル化位置の選択性に乏しい反応である。また、フリーデルクラフツ反応では廃液処理の困難を伴う等、いずれも工業化の難しい反応である場合が多い。このため、工業的に優れた反応条件で、効率良くベンゼン環をアセチル化してアセトフェノン誘導体を製造する方法が求められていた。
ハロゲン化アリールとオレフィンを用いたヘック反応を経るアセチル化は（上記非特許文献２）、主に沃化アリール及び臭化アリールを原料に用いて検討されてきた。また、収率向上や反応選択性の向上のために特殊な溶媒や添加物を用いた検討がなされてきた。そのため、原料や添加物の調達が必ずしも容易ではなく、また入手できたとしても高価であるために工業的製造方法としては製造コスト面から充分なものではなかった。 The production method of the above-mentioned Friedel-Crafts reaction or the method of oxidizing the hydroxyl group of an adduct of a metal salt of benzene to acetaldehyde is a reaction that uses harsh conditions and expensive reagents and has low tolerance for the functional group of the starting material. It is. In addition, the reaction is poor in selectivity of the acetylation position of the product. In addition, the Friedel-Crafts reaction is often a reaction that is difficult to industrialize, such as being difficult to treat waste liquid. For this reason, a method for producing an acetophenone derivative by efficiently acetylating a benzene ring under industrially excellent reaction conditions has been demanded.
Acetylation via Heck reaction using aryl halide and olefin (Non-Patent Document 2) has been studied mainly using aryl iodide and aryl bromide as raw materials. In addition, investigations using special solvents and additives have been made in order to improve yield and reaction selectivity. Therefore, it is not always easy to procure raw materials and additives, and even if they are available, they are expensive, so that they are not sufficient as an industrial production method from the viewpoint of production cost.

更に、最も大きな問題点は、使用するオレフィンの反応位置の選択性であった。つまり、このハロゲン化アリールとオレフィンを用いたヘック反応でオレフィンとして用いられるビニールエーテルは、２個所の反応部位があり、通常の反応ではα位及びβ位で結合した２種類の生成物を与え、これらは、加水分解後に、目的とするアセチル体とアセトアルデヒド誘導体の混合物となる点であった。
これらのことから、ハロゲン化アリールとオレフィンを用いたヘック反応を経るアセチル化において、特殊な試薬や溶媒を用いず、一方の生成物を優先的・効率的に、特にアセチル誘導体を与える製造方法が求められてきた。製造コスト面からは、より安価な塩化アリールを出発原料として、アセトフェノン誘導体を製造する方法が求められてきた。 Furthermore, the biggest problem was the selectivity of the reaction site of the olefin used. That is, the vinyl ether used as the olefin in the Heck reaction using the aryl halide and the olefin has two reaction sites, and in a normal reaction, gives two kinds of products bonded at the α-position and the β-position, These were the points which became the mixture of the target acetyl body and an acetaldehyde derivative after hydrolysis.
From these facts, in the acetylation through the Heck reaction using aryl halide and olefin, there is a production method that gives one product preferentially and efficiently, particularly an acetyl derivative, without using a special reagent or solvent. It has been sought. From the viewpoint of production cost, there has been a demand for a method for producing an acetophenone derivative using cheaper aryl chloride as a starting material.

本発明者らは、上記課題を解決し、工業的に安価に手に入る塩化アリールのアセチル化を達成すべく鋭意検討した結果、ヘック反応を用いて、リガンド、塩基、必要に応じて溶媒を組み合わせて、置換基に応じて、より高い温度で反応を行うことにより、ベンゼン環上の塩化物を選択的にアセチル基に変換する方法を開発した。又、臭化アリールについても、これまでの製造における特殊な溶媒や添加物を用いることなく選択的にアセチル化体が得られることを見出した。   As a result of diligent investigations to achieve the acetylation of aryl chlorides that can be obtained industrially and inexpensively, the present inventors have solved the above-mentioned problems, and as a result, the Heck reaction was used to add a ligand, a base, and a solvent as necessary. In combination, we developed a method to selectively convert chlorides on the benzene ring to acetyl groups by reacting at higher temperatures depending on the substituents. It has also been found that acetylated compounds can be selectively obtained from aryl bromides without using any special solvent or additive in the conventional production.

即ち本発明は、
［１］一般式（II）： That is, the present invention
[1] General formula (II):

（II）

(II)

（式中、Ｒ^１は同一または異なっても良く、フッ素原子、塩素原子、Ｃ_１−６アルキル基、ハロＣ_１−６アルキル基、Ｃ_１−６アルコキシ基、ハロＣ_１−６アルコキシ基、Ｃ_１−６アルキルチオ基、ハロＣ_１−６アルキルチオ基、Ｃ_１−６アルキルスルフィニル基、ハロＣ_１−６アルキルスルフィニル基、Ｃ_１−６アルキルスルホニル基、ハロＣ_１−６アルキルスルホニル基、ニトロ基、シアノ基、ホルミル基、
フェニル基、同一または異なっても良く、フッ素原子、塩素原子、Ｃ_１−６アルキル基、ハロＣ_１−６アルキル基、Ｃ_１−６アルコキシ基、Ｃ_１−２アルキレンジオキシ基、フッ素原子で置換されたＣ_１−２アルキレンジオキシ基、ハロＣ_１−６アルコキシ基、Ｃ_１−６アルキルチオ基、ハロＣ_１−６アルキルチオ基、Ｃ_１−６アルキルスルフィニル基、ハロＣ_１−６アルキルスルフィニル基、Ｃ_１−６アルキルスルホニル基、ハロＣ_１−６アルキルスルホニル基、ニトロ基、シアノ基またはホルミル基で置換された置換フェニル基、
フェニルＣ_１−４アルキル基、同一または異なっても良く、フッ素原子、塩素原子、Ｃ_１−６アルキル基、ハロＣ_１−６アルキル基、Ｃ_１−６アルコキシ基、ハロＣ_１−６アルコキシ基、Ｃ_１−６アルキルチオ基、ハロＣ_１−６アルキルチオ基Ｃ_１−６アルキルスルフィニル基、ハロＣ_１−６アルキルスルフィニル基、Ｃ_１−６アルキルスルホニル基、ハロＣ_１−６アルキルスルホニル基、ニトロ基、シアノ基またはホルミル基で環上に置換された置換フェニルＣ_１−４アルキル基、
フェニルカルボニル基、同一または異なっても良く、フッ素原子、塩素原子、Ｃ_１−６アルキル基、ハロＣ_１−６アルキル基、Ｃ_１−６アルコキシ基、ハロＣ_１−６アルコキシ基、Ｃ_１−６アルキルチオ基、ハロＣ_１−６アルキルチオ基Ｃ_１−６アルキルスルフィニル基、ハロＣ_１−６アルキルスルフィニル基、Ｃ_１−６アルキルスルホニル基、ハロＣ_１−６アルキルスルホニル基、ニトロ基、シアノ基またはホルミル基で置換された置換フェニルアルキル基、
フェノキシ基、同一または異なっても良く、フッ素原子、塩素原子、Ｃ_１−６アルキル基、ハロＣ_１−６アルキル基、Ｃ_１−６アルコキシ基、ハロＣ_１−６アルコキシ基、Ｃ_１−６アルキルチオ基またはハロＣ_１−６アルキルチオ基、Ｃ_１−６アルキルスルフィニル基、ハロＣ_１−６アルキルスルフィニル基、Ｃ_１−６アルキルスルホニル基、ハロＣ_１−６アルキルスルホニル基、ニトロ基、シアノ基またはホルミル基で置換された置換フェノキシ基、
フェニルカルボニル基、同一または異なっても良く、フッ素原子、塩素原子、Ｃ_１−６アルキル基、ハロＣ_１−６アルキル基、Ｃ_１−６アルコキシ基、ハロＣ_１−６アルコキシ基、Ｃ_１−６アルキルチオ基、ハロＣ_１−６アルキルチオ基Ｃ_１−６アルキルスルフィニル基、ハロＣ_１−６アルキルスルフィニル基、Ｃ_１−６アルキルスルホニル基、ハロＣ_１−６アルキルスルホニル基、ニトロ基、シアノ基またはホルミル基で置換された置換フェニルカルボニル基、
フェニルスルホニル基、同一または異なっても良く、フッ素原子、塩素原子、Ｃ_１−６アルキル基、ハロＣ_１−６アルキル基、Ｃ_１−６アルコキシ基、ハロＣ_１−６アルコキシ基、Ｃ_１−６アルキルチオ基、ハロＣ_１−６アルキルチオ基Ｃ_１−６アルキルスルフィニル基、ハロＣ_１−６アルキルスルフィニル基、Ｃ_１−６アルキルスルホニル基、ハロＣ_１−６アルキルスルホニル基、ニトロ基、シアノ基またはホルミル基で置換された置換フェニルスルホニル基、Ｃ_１−６アルキルカルボニル基またはＣ_１−６アルコキシカルボニル基を示し、
ｎは０〜３の整数を示し、Ｘは塩素原子または臭素原子を示す。）で表されるハロゲン化アリール誘導体と一般式（IV）
ＣＨ_２＝ＣＨＯＲ^２ （IV）
（式中、Ｒ^２はＣ_１−６アルキル基又はヒドロキシＣ_２−６アルキル基を示す。）で表されるビニルエーテル類とをパラジウム触媒、リガンド及び塩基の存在下に反応させて一般式（III）： (In the formula, R ¹ may be the same or different, and a fluorine atom, a chlorine atom, a C _1-6 alkyl group, a halo C _1-6 alkyl group, a C _1-6 alkoxy group, a halo C _1-6 alkoxy group, C _1-6 alkylthio group, halo C _1-6 alkylthio group, C _1-6 alkylsulfinyl group, halo C _1-6 alkylsulfinyl group, C _1-6 alkylsulfonyl group, halo C _1-6 alkylsulfonyl group, nitro Group, cyano group, formyl group,
A phenyl group, which may be the same or different, and is a fluorine atom, a chlorine atom, a C _1-6 alkyl group, a halo C _1-6 alkyl group, a C _1-6 alkoxy group, a C _1-2 alkylenedioxy group, or a fluorine atom; Substituted C _1-2 alkylenedioxy group, halo C _1-6 alkoxy group, C _1-6 alkylthio group, halo C _1-6 alkylthio group, C _1-6 alkylsulfinyl group, halo C _1-6 alkylsulfinyl A substituted phenyl group substituted with a group, a C _1-6 alkylsulfonyl group, a halo C _1-6 alkylsulfonyl group, a nitro group, a cyano group or a formyl group,
Phenyl C _1-4 alkyl group, which may be the same or different, fluorine atom, chlorine atom, C _1-6 alkyl group, halo C _1-6 alkyl group, C _1-6 alkoxy group, halo C _1-6 alkoxy group , C _1-6 alkylthio group, halo C _1-6 alkylthio group C _1-6 alkylsulfinyl group, halo C _1-6 alkylsulfinyl group, C _1-6 alkylsulfonyl group, halo C _1-6 alkylsulfonyl group, nitro A substituted phenyl C _1-4 alkyl group substituted on the ring with a group, a cyano group or a formyl group,
Phenylcarbonyl group, which may be the same or different, fluorine atom, chlorine atom, C _1-6 alkyl group, halo C _1-6 alkyl group, C _1-6 alkoxy group, halo C _1-6 alkoxy group, C _{1- 6} alkylthio group, halo C _1-6 alkylthio group C _1-6 alkylsulfinyl group, halo C _1-6 alkylsulfinyl group, C _1-6 alkylsulfonyl group, halo C _1-6 alkylsulfonyl group, nitro group, cyano group Or a substituted phenylalkyl group substituted with a formyl group,
A phenoxy group, which may be the same or different, is a fluorine atom, a chlorine atom, a C _1-6 alkyl group, a halo C _1-6 alkyl group, a C _1-6 alkoxy group, a halo C _1-6 alkoxy group, C _{1-6 Alkylthio} group or halo C _1-6 alkylthio group, C _1-6 alkylsulfinyl group, halo C _1-6 alkylsulfinyl group, C _1-6 alkylsulfonyl group, halo C _1-6 alkylsulfonyl group, nitro group, cyano group Or a substituted phenoxy group substituted with a formyl group,
Phenylcarbonyl group, which may be the same or different, fluorine atom, chlorine atom, C _1-6 alkyl group, halo C _1-6 alkyl group, C _1-6 alkoxy group, halo C _1-6 alkoxy group, C _{1- 6} alkylthio group, halo C _1-6 alkylthio group C _1-6 alkylsulfinyl group, halo C _1-6 alkylsulfinyl group, C _1-6 alkylsulfonyl group, halo C _1-6 alkylsulfonyl group, nitro group, cyano group Or a substituted phenylcarbonyl group substituted with a formyl group,
Phenylsulfonyl group, which may be the same or different, fluorine atom, chlorine atom, C _1-6 alkyl group, halo C _1-6 alkyl group, C _1-6 alkoxy group, halo C _1-6 alkoxy group, C _{1- 6} alkylthio group, halo C _1-6 alkylthio group C _1-6 alkylsulfinyl group, halo C _1-6 alkylsulfinyl group, C _1-6 alkylsulfonyl group, halo C _1-6 alkylsulfonyl group, nitro group, cyano group Or a substituted phenylsulfonyl group, a C _1-6 alkylcarbonyl group or a C _1-6 alkoxycarbonyl group substituted with a formyl group,
n represents an integer of 0 to 3, and X represents a chlorine atom or a bromine atom. And aryl halide derivatives represented by general formula (IV)
CH ₂ = CHOR ² (IV)
(Wherein R ² represents a C _1-6 alkyl group or a hydroxy C _2-6 alkyl group) and a vinyl ether represented by the general formula (III ):

(III)

(III)

（式中、Ｒ^１、ｎ及びＲ^２は前記に同じ。）で表されるビニルエーテル誘導体とし、該ビニルエーテル誘導体を酸加水分解することを特徴とする一般式（Ｉ）： (Wherein R ¹ , n, and R ² are the same as above), and the vinyl ether derivative is subjected to acid hydrolysis, and the general formula (I):

（I）

(I)

（式中、Ｒ^１、ｎ及びＲ^２は前記に同じ。）で表されるアセトフェノン誘導体の製造方法、
［２］パラジウム触媒、リガンド及び塩基の存在下が、パラジウム触媒、リガンド、塩基及び溶媒の存在下である［１］に記載のアセトフェノン誘導体の製造方法、
［３］Ｘが塩素原子である［１］または［２］に記載のアセトフェノン誘導体の製造方法、
［４］リガンドがＤＰＰＰである［１］ないし［３］いずれか１に記載のアセトフェノン誘導体の製造方法、
［５］塩基が炭酸水素ナトリウムである［１］ないし［４］いずれか１に記載のアセトフェノン誘導体の製造方法、
［６］反応温度が１４０〜１８０℃である［１］ないし［５］いずれか１に記載のアセトフェノン誘導体の製造方法に関する。
［］ (Wherein R ¹ , n and R ² are the same as above), a method for producing an acetophenone derivative represented by:
[2] The method for producing an acetophenone derivative according to [1], wherein the presence of a palladium catalyst, a ligand and a base is in the presence of a palladium catalyst, a ligand, a base and a solvent,
[3] The method for producing an acetophenone derivative according to [1] or [2], wherein X is a chlorine atom,
[4] The method for producing an acetophenone derivative according to any one of [1] to [3], wherein the ligand is DPPP,
[5] The method for producing an acetophenone derivative according to any one of [1] to [4], wherein the base is sodium hydrogen carbonate,
[6] The method for producing an acetophenone derivative according to any one of [1] to [5], wherein the reaction temperature is 140 to 180 ° C.
[]

ハロゲン化アリールを出発原料として、特殊な溶媒や添加物を用いることなく選択的にかつ安価にアセチル化誘導体を製造することができる。また、金属を含有する廃液処理等が少なくて済み、その結果、環境への負荷を低減でき、全体として製造コストに優れた工業的に有利なアセトフェノン誘導体の製造方法を提供する。   Using aryl halide as a starting material, an acetylated derivative can be produced selectively and inexpensively without using a special solvent or additive. In addition, the present invention provides an industrially advantageous method for producing an acetophenone derivative which can reduce the waste liquid treatment containing metal and, as a result, can reduce the burden on the environment and is excellent in production cost as a whole.

本発明の一般式（Ｉ）〜（IV）で表される化合物の置換基の定義中、Ｒ^１としてはヘック反応の当該条件下において不活性な置換基であれば良く、例えば、水素原子；フッ素原子；塩素原子；メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉ−プロピル基、シクロプロピル基、ｎ−ブチル基、ｉ−ブチル基、ｓ−ブチル基、ｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ネオペンチル基、シクロペンチル基、ｎ−ヘキシル基、シクロヘキシル基等の直鎖、分岐鎖又は環状の炭素原子数１〜６個のアルキル基；ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、パーフルオロエチル基、パーフルオロイソプロピル基、２，２−ジフルオロシクロプロピル基等の直鎖、分岐鎖又は環状の炭素原子数１〜６個のハロアルキル基；メトキシ基、エトキシ基、イソプロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、ｔ−ブトキシ基、シクロペンチルオキシ基、ｎ−ヘキシルオキシ基、シクロヘキシルオキシ基等の直鎖、分岐鎖又は環状の炭素原子数１〜６個のアルコキシ基；ジフルオロメトキシ基、トリフルオロメトキシ基、パーフルオロエトキシ基、２，２−ジフルオロシクロプロポキシ基等の直鎖、分岐鎖又は環状の炭素原子数１〜６個のハロアルコキシ基；メチルチオ基、エチルチオ基、ｎ−プロピルチオ基、ｉ−プロピルチオ基、シクロプロピルチオ基、ｎ−ブチルチオ基、ｉ−ブチルチオ基、ｓ−ブチルチオ基、ｔ−ブチルチオ基、ｎ−ペンチルチオ基、ネオペンチルチオ基、シクロペンチルチオ基、ｎ−ヘキシルチオ基、シクロヘキシルチオ基等の直鎖、分岐鎖又は環状の炭素原子数１〜６個のアルキルチオ基；ジフルオロメチルチオ基、トリフルオロメチルチオ基、パーフルオロエチルチオ基、パーフルオロイソプロピルチオ基、２，２−ジフルオロシクロプロピルチオ基等の直鎖、分岐鎖又は環状の炭素原子数１〜６個のハロアルキルチオ基；シアノ基等を挙げることができる。また、置換フェニル基の置換基としてはヘック反応、エステル化反応及び酸加水分解反応において不活性な置換基であれば良く、前記Ｒ^１と同じ置換基が挙げられる。置換フェニルアルキル基、置換フェノキシ基、置換フェニルカルボニル基、置換フェニルスルホニル基等における環上の置換基の場合も同様である。
Ｒ^２としては例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｉ−ブチル基、ｓ−ブチル基、ｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ネオペンチル基、ｎ−ヘキシル基等の直鎖又は分岐鎖状の炭素原子数１〜６個のアルキル基である。
Ｘとしては塩素原子が好ましい。 In the definition of the substituents of the compounds represented by the general formulas (I) to (IV) of the present invention, R ¹ may be any substituent that is inert under the conditions of the Heck reaction, such as a hydrogen atom; Fluorine atom; chlorine atom; methyl group, ethyl group, n-propyl group, i-propyl group, cyclopropyl group, n-butyl group, i-butyl group, s-butyl group, t-butyl group, n-pentyl group A linear, branched or cyclic alkyl group having 1 to 6 carbon atoms such as a neopentyl group, a cyclopentyl group, an n-hexyl group and a cyclohexyl group; a difluoromethyl group, a trifluoromethyl group, a perfluoroethyl group, a perfluoroethyl group Linear, branched or cyclic haloalkyl groups having 1 to 6 carbon atoms such as fluoroisopropyl group and 2,2-difluorocyclopropyl group; methoxy group, ethoxy group, isopropoxy group linear, branched or cyclic alkoxy groups having 1 to 6 carbon atoms such as n-butoxy group, t-butoxy group, cyclopentyloxy group, n-hexyloxy group, cyclohexyloxy group; difluoromethoxy group, trifluoro Linear, branched or cyclic haloalkoxy groups having 1 to 6 carbon atoms such as methoxy group, perfluoroethoxy group, 2,2-difluorocyclopropoxy group; methylthio group, ethylthio group, n-propylthio group, i -Propylthio group, cyclopropylthio group, n-butylthio group, i-butylthio group, s-butylthio group, t-butylthio group, n-pentylthio group, neopentylthio group, cyclopentylthio group, n-hexylthio group, cyclohexylthio group A linear, branched or cyclic alkylthio group having 1 to 6 carbon atoms, such as a group; Linear, branched or cyclic haloalkylthio groups having 1 to 6 carbon atoms such as methylthio group, trifluoromethylthio group, perfluoroethylthio group, perfluoroisopropylthio group, and 2,2-difluorocyclopropylthio group A cyano group and the like. Further, Heck reaction as substituents for substituted phenyl group, in the esterification reaction and acid hydrolysis may be any inert substituent include the same substituents as the R ^1. The same applies to a substituent on a ring in a substituted phenylalkyl group, a substituted phenoxy group, a substituted phenylcarbonyl group, a substituted phenylsulfonyl group and the like.
Examples of R ² include methyl group, ethyl group, n-propyl group, i-propyl group, n-butyl group, i-butyl group, s-butyl group, t-butyl group, n-pentyl group, neopentyl group, It is a linear or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms such as an n-hexyl group.
X is preferably a chlorine atom.

本発明を例えば図示的に示すと以下の通り示すことができる。   For example, the present invention can be illustrated as follows.

（式中、Ｒ^１、ｎ、Ｘ及びＲ^２は前記に同じ。）

(In the formula, R ¹ , n, X and R ² are the same as above.)

一般式（II）で表されるハロゲン化アリール誘導体を一般式（IV）で表されるビニルエーテル類とパラジウム触媒、リガンド及び塩基の存在下、不活性溶媒の存在下又は不存在下に反応させて一般式（III）で表されるビニルエーテル誘導体とし、該ビニルエーテル誘導体を単離又は単離せずして不活性溶媒の存在下又は不存在下に酸加水分解することによって、一般式（Ｉ）で表されるアセトフェノン誘導体を製造することができる。   The aryl halide derivative represented by the general formula (II) is reacted with the vinyl ether represented by the general formula (IV) in the presence of a palladium catalyst, a ligand and a base in the presence or absence of an inert solvent. The vinyl ether derivative represented by the general formula (III) is represented by the general formula (I) by acid hydrolysis in the presence or absence of an inert solvent without isolating or isolating the vinyl ether derivative. Acetophenone derivatives can be produced.

１． 一般式（II）→ 一般式（III）
本反応は一般にヘック反応として知られるカップリング反応である。本反応で使用できる一般式（IV）で表されるビニルエーテル類としてはメチルビニルエーテル、エチルビニルエーテル、ｎ−ブチルビニルエーテル等のアルキルビニルエーテル類、４−ヒドロキシブチルビニルエーテル等のヒドロキシアルキルビニルエーテル類が挙げられ、その使用量は一般式（II）で表されるハロゲン化アリール誘導体に対して等モル〜１０倍モルの範囲で適宜選択すれば良いが、好ましくは１．５倍モル〜５倍モルの範囲である。 1. General formula (II) → General formula (III)
This reaction is a coupling reaction generally known as a Heck reaction. Examples of vinyl ethers represented by the general formula (IV) that can be used in this reaction include methyl vinyl ethers, ethyl vinyl ethers, alkyl vinyl ethers such as n-butyl vinyl ether, and hydroxyalkyl vinyl ethers such as 4-hydroxybutyl vinyl ether. The amount used may be appropriately selected in the range of equimolar to 10-fold mol with respect to the halogenated aryl derivative represented by the general formula (II), but is preferably in the range of 1.5-fold to 5-fold mol. .

本反応で触媒として使用できるパラジウム触媒としては、例えば金属パラジウム、パラジウムカーボン、パラジウムアルミナ等の担体にパラジウム金属を担持させたもの、塩化パラジウム、臭化パラジウム、沃化パラジウム、酢酸パラジウム等のパラジウム塩、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、［１,４−
ビス（ジフェニルホスフィノ）ブタン］ジクロロパラジウム、ジクロロビスベンゾニトリルパラジウム、ジクロロビスアセトニトリルパラジウム、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム等のパラジウム錯体を挙げることができるが、これらに限定されるものではない。パラジウム触媒の使用量は一般式（II）で表されるハロゲン化アリール誘導体に対して、０．１〜０．００００１倍モルの範囲で、好ましくは０．０１〜０．００００５倍モルの範囲で使用するのが良い。 Examples of the palladium catalyst that can be used as a catalyst in this reaction include palladium metal supported on a carrier such as metal palladium, palladium carbon, and palladium alumina, and palladium salts such as palladium chloride, palladium bromide, palladium iodide, and palladium acetate. , Dichlorobis (triphenylphosphine) palladium, [1,4-
Bis (diphenylphosphino) butane] dichloropalladium, dichlorobisbenzonitrilepalladium, dichlorobisacetonitrilepalladium, tetrakistriphenylphosphinepalladium, and other palladium complexes can be exemplified, but not limited thereto. The amount of the palladium catalyst used is in the range of 0.1 to 0.00001 times mol, preferably in the range of 0.01 to 0.00005 times mol, with respect to the aryl halide derivative represented by the general formula (II). Good to use.

本反応で使用できるリガンドとしては、例えばトリｔ−ブチルホスフィン、トリシクロヘキシルホスフィン、トリフェニルホスフィン（ＴＰＰ）、トリｏ−トリルホスフィン、１,２−ビス（ジフェニルホスフィノ）エタン（ＤＰＰＥ）、１,３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン（ＤＰＰＰ）、１,４−ビス（ジフェニルホスフィノ）ブタン（ＤＰＰＢ）等のホスフィン類を挙げることができるが、これらに限定されるものではない。リガンドの使用量は一般式（II）で表されるハロゲン化アリール誘導体に対して、０．３
〜０．００００１倍モルの範囲で、好ましくは０．１〜０．０００１倍モルの範囲で使用するのが良い。 Examples of ligands that can be used in this reaction include tri-t-butylphosphine, tricyclohexylphosphine, triphenylphosphine (TPP), tri-o-tolylphosphine, 1,2-bis (diphenylphosphino) ethane (DPPE), 1, Although phosphines such as 3-bis (diphenylphosphino) propane (DPPP) and 1,4-bis (diphenylphosphino) butane (DPPB) can be exemplified, the present invention is not limited thereto. The amount of the ligand used is 0.3 with respect to the halogenated aryl derivative represented by the general formula (II).
It is good to use in the range of -0.00001 times mole, Preferably in the range of 0.1-0.0001 times mole.

本反応で使用できる塩基としては、例えばトリエチルアミン、トリブチルアミン等の有機塩基類、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム等の無機塩基類、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム等を挙げることができるが、これらに限定されるものではない。使用する塩基の量としては、生成するハロゲン化水素を中和するのに必要な量を使用するのが好ましいが、過剰に使用し、また溶剤として使用することもできる。
本反応で使用できる溶媒としては、反応の進行を著しく阻害しないものであれば良く、例えばヘプタン、ヘキサン、トルエン、キシレン等の炭化水素類、メタノール、エタノール、２−プロパノール等のアルコール類、ジオキサン、テトラヒドロフラン等のエーテル類、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド等のアミド類、ジメチルスルホキシド、水等を挙げることができる。好ましくはアルコール類であり、特に好ましくはメタノールである。これらの溶媒は単独で使用しても良く、二種以上混合して使用することもできる。塩基として炭酸水素ナトリウムと溶媒としてアルコール類とを組み合わせることが好ましい。 Examples of the base that can be used in this reaction include organic bases such as triethylamine and tributylamine, inorganic bases such as sodium hydroxide, potassium hydroxide, sodium carbonate, sodium hydrogencarbonate, and potassium carbonate, sodium acetate, potassium acetate, and the like. It can be mentioned, but is not limited to these. As the amount of the base to be used, it is preferable to use an amount necessary for neutralizing the produced hydrogen halide, but it can be used in excess or as a solvent.
As the solvent that can be used in this reaction, any solvent that does not significantly inhibit the progress of the reaction may be used. For example, hydrocarbons such as heptane, hexane, toluene, and xylene, alcohols such as methanol, ethanol, and 2-propanol, dioxane, Examples include ethers such as tetrahydrofuran, amides such as dimethylformamide and dimethylacetamide, dimethyl sulfoxide, and water. Alcohols are preferable, and methanol is particularly preferable. These solvents may be used alone or in combination of two or more. It is preferable to combine sodium hydrogen carbonate as a base and alcohols as a solvent.

反応温度は通常５０〜２５０℃の範囲で行うことができ、好ましくは１００〜２００℃である。より好ましくは１４０〜１８０℃である。置換基にもよるが、特に好ましくは約１５０℃程度である。反応時間は使用化合物、反応規模、反応温度により一定しないが、１時間乃至４８時間の範囲で適宜選択すれば良い。   The reaction temperature can usually be in the range of 50 to 250 ° C, preferably 100 to 200 ° C. More preferably, it is 140-180 degreeC. Although it depends on the substituent, it is particularly preferably about 150 ° C. The reaction time is not constant depending on the compound used, the reaction scale, and the reaction temperature, but may be appropriately selected within the range of 1 hour to 48 hours.

また、本反応は開放系の装置を用いて常圧で反応させることもできるが、低沸点の一般式（IV）で表されるビニルエーテル類を揮散させない目的でオートクレーブ等の密閉系の装置を用いて加圧下に反応することもできる。必要に応じて、本反応を促進することが知られているモレキュラーシーブ、塩化リチウム、硝酸銀等の無機塩等を添加することもできる。更に、リガンドの酸素による劣化を防ぐ目的で窒素、アルゴン等の不活性気体の雰囲気下で反応させることもできる。
反応終了後、一般式（VI）で表されるビニルエーテル誘導体を含む内容物から常法により単離し、必要に応じて精製することができる。また、単離せずに次の工程に用いることもできる。 In addition, this reaction can be performed at normal pressure using an open system, but a closed system such as an autoclave is used for the purpose of preventing the vinyl ethers represented by the general formula (IV) having a low boiling point from being volatilized. It is also possible to react under pressure. If necessary, it is also possible to add molecular sieves known to promote this reaction, inorganic salts such as lithium chloride and silver nitrate. Furthermore, the reaction can be performed in an atmosphere of an inert gas such as nitrogen or argon for the purpose of preventing deterioration of the ligand due to oxygen.
After completion of the reaction, it can be isolated from the content containing the vinyl ether derivative represented by the general formula (VI) by a conventional method and purified as necessary. It can also be used in the next step without isolation.

２．一般式（III）→ 一般式（Ｉ）
本反応は酸を用いた通常の加水分解反応の条件で行えば良く、ビニルエーテル部分のみ選択的に加水分解することができる。使用できる酸としては、塩酸、硫酸等の無機酸、蟻酸、酢酸、トリフルオロ酢酸等の有機酸を使用することができる。酸の使用量としては、一般式（VI）で表されるビニルエーテル誘導体に対して０．０１倍モル〜等モルの範囲で適宜選択すれば良い。
本反応で使用できる溶媒としては、反応の進行を著しく阻害しないものであれば良く、例えばヘプタン、ヘキサン、トルエン、キシレン等の炭化水素類、メタノール、エタノール、２−プロパノール等のアルコール類、ジオキサン、テトラヒドロフラン等のエーテル類、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド等のアミド類、ジメチルスルホキシド、水等を挙げることができる。これらの溶媒は単独で使用しても良く、二種以上混合して使用することもできる。 2. General formula (III) → General formula (I)
This reaction may be performed under the conditions of a normal hydrolysis reaction using an acid, and only the vinyl ether portion can be selectively hydrolyzed. As the acid which can be used, inorganic acids such as hydrochloric acid and sulfuric acid, and organic acids such as formic acid, acetic acid and trifluoroacetic acid can be used. What is necessary is just to select suitably the usage-amount of an acid in 0.01 times mole-equimolar range with respect to the vinyl ether derivative represented by general formula (VI).
As the solvent that can be used in this reaction, any solvent that does not significantly inhibit the progress of the reaction may be used. For example, hydrocarbons such as heptane, hexane, toluene, and xylene, alcohols such as methanol, ethanol, and 2-propanol, dioxane, Examples include ethers such as tetrahydrofuran, amides such as dimethylformamide and dimethylacetamide, dimethyl sulfoxide, and water. These solvents may be used alone or in combination of two or more.

反応温度は０℃〜１００℃の範囲から選択すれば良いが、好ましくは２０℃〜６０℃である。反応時間は反応規模、反応温度により一定しないが、１時間乃至４８時間の範囲で適宜選択すれば良い。反応終了後、一般式（Ｉ）で表されるハロゲン化アリール誘導体を含む内容物から常法により単離し、必要に応じて再結晶、シリカゲルカラムクロマトグラフィー等により精製して目的物を得ることができる。   The reaction temperature may be selected from the range of 0 ° C to 100 ° C, but preferably 20 ° C to 60 ° C. The reaction time is not constant depending on the reaction scale and reaction temperature, but may be appropriately selected within the range of 1 hour to 48 hours. After completion of the reaction, it can be isolated from the contents containing the aryl halide derivative represented by the general formula (I) by a conventional method and, if necessary, purified by recrystallization, silica gel column chromatography or the like to obtain the desired product. it can.

以下、本発明の実施例を示すが、本発明はこれらに限定されるものではない。   Examples of the present invention will be described below, but the present invention is not limited thereto.

実施例１． １−アセチル−４−（トリフルオロメチル）ベンゼン（1-Acetyl-4-(trifluoromethyl)benzene）の製造
２００ｍＬのオートクレーブに１−クロロ−４−（トリフルオロメチル）ベンゼン（1-chloro-4-(trifluoromethyl)benzene）３．６１ｇ(０．０２ｍｏｌ)、ＮＡＨＣＯ_３１．８５ｇ(１．１当量)、酢酸パラジウム１８ｍｇ(０．４ｍｏｌ％)、ＤＰＰＰ６６ｍｇ(０．８０ｍｏｌ％)、ｎ−ブチルビニルエーテル（以下「ＮＢＶＥ」と称する。）６．０１ｇ(３．０ｅｑ.)及びメタノール１４．０ｇ（７００ｇ／ｍｏｌ）を仕込み、ゆっくりと攪拌を開始する。窒素置換後、攪拌速度を５００ｒｐｍｌとして、１５０℃に加熱した。１５０℃に達した後、約５時間で内圧が一定になり冷却を開始した。６０℃以下になったら、反応液を少量のセライトを通してろ過し、ろ液を濃縮すると油状物を与えた。これに５％塩酸５ｇ、メタノールを５ｇ加え、湯浴上５０℃で３０分間攪拌し、酢酸エチル１０ｇで抽出した。有機層を飽和ＮＡＨＣＯ_３水溶液で洗浄し、濃縮すると油状物を与えた（ガスクロマトグラフィーにてチェック）。油状物を蒸留すると沸点７９〜８０℃／８ｍｍＨｇで無色の油状物を７２％の収率で得た。 Example 1. Production of 1-acetyl-4- (trifluoromethyl) benzene (1-chloro-4- (trifluoromethyl) benzene) In a 200 mL autoclave, 1-chloro-4- (trifluoromethyl) benzene (1-chloro-4- ( trifluoromethyl) benzene) 3.61 g (0.02 mol), NAHCO ₃ 1.85 g (1.1 eq), palladium acetate 18 mg (0.4 mol%), DPPP 66 mg (0.80 mol%), n-butyl vinyl ether (hereinafter “ NBVE ")) 6.01 g (3.0 eq.) And 14.0 g (700 g / mol) of methanol are charged and stirring is started slowly. After nitrogen substitution, the stirring speed was 500 rpm and the mixture was heated to 150 ° C. After reaching 150 ° C., the internal pressure became constant in about 5 hours and cooling was started. When the temperature became 60 ° C. or lower, the reaction solution was filtered through a small amount of celite, and the filtrate was concentrated to give an oily substance. To this was added 5 g of 5% hydrochloric acid and 5 g of methanol, and the mixture was stirred for 30 minutes at 50 ° C. in a hot water bath and extracted with 10 g of ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated aqueous NaHCO ₃ and concentrated to give an oil (checked by gas chromatography). Distillation of the oil gave a colorless oil at a yield of 72% at a boiling point of 79-80 ° C./8 mmHg.

実施例２． １−アセチル−４−ベンゾニトリル（1-Acetyl-4-benzonitrile）の製造
２００ｍＬのオートクレーブに１−クロロ−４−ベンゾニトリル（1-chloro-4-benzonitrile）２．７５ｇ（０．０２ｍｏｌ）、ＮＡＨＣＯ_３１．８５ｇ（１．１ｅｑ.）、メタノール１４．０ｇ（７００ｇ／ｍｏｌ）、ＮＢＶＥ６．０１ｇ（３．０ｅｑ.）、酢酸パラジウム１８ｍｇ（０．４ｍｏｌ％）、ＤＰＰＰ６６ｍｇ（０．８０ｍｏｌ％）を仕込み、ゆっくりと攪拌を開始する。窒素置換後、攪拌速度を５００ｒｐｍｌとして、１５０℃に加熱した。１５０℃に達した後、約５時間で内圧が一定になり冷却を開始した。６０℃以下になったら、反応液を少量のセライトを通してろ過し（ろ液をＧＣにてチェック）、ろ液を濃縮すると油状物を与えた。これに５％塩酸５ｇ、メタノールを５ｇ加え、湯浴上５０℃で３０分間攪拌し、酢酸エチル１０ｇで抽出した。有機層を飽和ＮＡＨＣＯ_３水溶液で洗浄し、濃縮すると結晶を与え、ろ過後乾燥すると融点５７〜５９℃を７５％の収率で得た。 Example 2 Production of 1-acetyl-4-benzonitrile In a 200 mL autoclave, 2.75 g (0.02 mol) of 1-chloro-4-benzonitrile, NAHCO ₃ 1.85 g (1.1 eq.), Methanol 14.0 g (700 g / mol), NBVE 6.01 g (3.0 eq.), Palladium acetate 18 mg (0.4 mol%), DPPP 66 mg (0.80 mol%) Start stirring slowly. After nitrogen substitution, the stirring speed was 500 rpm and the mixture was heated to 150 ° C. After reaching 150 ° C., the internal pressure became constant in about 5 hours and cooling was started. When the temperature became 60 ° C. or lower, the reaction solution was filtered through a small amount of celite (the filtrate was checked by GC), and the filtrate was concentrated to give an oily substance. To this was added 5 g of 5% hydrochloric acid and 5 g of methanol, and the mixture was stirred for 30 minutes at 50 ° C. in a hot water bath and extracted with 10 g of ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated aqueous NaHCO ₃ and concentrated to give crystals, dried after filtration to give a melting point of 57-59 ° C. in 75% yield.

実施例３． ２−フルオロアセトフェノン（2-Fluoroacetophenone）の製造
２００ｍＬのオートクレーブに１−ブロモ−２−フルオロベンゼン（1-bromo-2-fluoroobenzene）３．５０ｇ（０．０２ｍｏｌ）、ＮＡＨＣＯ_３１．８５ｇ（１．１ｅｑ.）、酢酸パラジウム４４．５ｍｇ（１．０ｍｏｌ％）、ＤＰＰＰ
１６５ｍｇ（２．０ｍｏｌ％）、ＮＢＶＥ ６．０１ｇ（３．０ｅｑ.）及びメタノール１４．０ｇ（７００ｇ／ｍｏｌ）を仕込み、ゆっくりと攪拌を開始する。窒素置換後、攪拌速度を５００ｒｐｍ１として、１７０℃に加熱した。１７０℃に達した後、約５時間で内圧が一定になり冷却を開始した。６０℃以下になったら、反応液を少量のセライトを通してろ過し、ろ液を濃縮すると油状物を与えた。これに５％塩酸５ｇ、メタノールを５ｇ加え、湯浴上５０℃で３０分間攪拌し、酢酸エチル１０ｇで抽出した。有機層を飽和ＮＡＨＣＯ_３水溶液で洗浄し、濃縮すると油状物を与えた。油状物を蒸留すると沸点７３〜７５℃／２０ｍｍＨｇで無色の油状物を５０％の収率で得た。 Example 3 FIG. Production of 2-Fluoroacetophenone In a 200 mL autoclave, 3.50 g (0.02 mol) of 1-bromo-2-fluoroobenzene and 1.85 g of NAHCO ₃ (1.1 eq) .), Palladium acetate 44.5 mg (1.0 mol%), DPPP
165 mg (2.0 mol%), NBVE 6.01 g (3.0 eq.) And methanol 14.0 g (700 g / mol) are charged, and stirring is started slowly. After the substitution with nitrogen, the stirring speed was set to 500 rpm and heated to 170 ° C. After reaching 170 ° C., the internal pressure became constant in about 5 hours and cooling was started. When the temperature became 60 ° C. or lower, the reaction solution was filtered through a small amount of celite, and the filtrate was concentrated to give an oily substance. To this was added 5 g of 5% hydrochloric acid and 5 g of methanol, and the mixture was stirred for 30 minutes at 50 ° C. in a hot water bath and extracted with 10 g of ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated aqueous NaHCO ₃ and concentrated to give an oil. Distillation of the oil gave a colorless oil in 50% yield at a boiling point of 73-75 ° C./20 mmHg.

実施例４． ４，４’−ジアセチルジフェニルスルホン（4,4’-Diacetyldiphenylsulfone）の製造
２００ｍＬのオートクレーブに４，４’−ジクロロジフェニルスルホン（4,4’-dichlorodiphenylsulfone）５．７４ｇ（０．０２ｍｏｌ）、ＮＡＨＣＯ_３１．８５ｇ（１．１ｅｑ．）、メタノール１４．０ｇ（７００ｇ／ｍｏｌ）、ＮＢＶＥ１０．０ｇ（５．０ｅｑ．）、酢酸パラジウム２２．５ｍｇ（０．５ｍｏｌ％）、ＤＰＰＰ８２．５ｍｇ（１．０ｍｏｌ％）を仕込み、ゆっくりと攪拌を開始する。窒素置換後、攪拌速度を５００ｒｐｍ１として、１５０℃に加熱した。１５０℃に達した後、約５時間で内圧が一定になり冷却を開始した。６０℃以下になったら、反応液を少量のセライトを通してろ過し、ろ液を濃縮すると油状物を与えた。これに５％塩酸１０ｇ、メタノールを１０ｇ加え、湯浴上で５０℃で３０分間攪拌すると結晶が析出した。濃縮する得られた結晶を再結後、ろ過、乾燥すると融点 ℃を５８％の収率で得た。 Example 4 Production of 4,4′-Diacetyldiphenylsulfone (4,4′-Diacetyldiphenylsulfone) In a 200 mL autoclave, 5.74 g (0.02 mol) of 4,4′-dichlorodiphenylsulfone (NAHCO ₃ 1) .85 g (1.1 eq.), Methanol 14.0 g (700 g / mol), NBVE 10.0 g (5.0 eq.), Palladium acetate 22.5 mg (0.5 mol%), DPPP 82.5 mg (1.0 mol%) And slowly start stirring. After nitrogen substitution, the stirring speed was set to 500 rpm1 and heated to 150 ° C. After reaching 150 ° C., the internal pressure became constant in about 5 hours and cooling was started. When the temperature became 60 ° C. or lower, the reaction solution was filtered through a small amount of celite, and the filtrate was concentrated to give an oily substance. To this, 10 g of 5% hydrochloric acid and 10 g of methanol were added, followed by stirring at 50 ° C. for 30 minutes on a hot water bath to precipitate crystals. The obtained crystals to be concentrated were recrystallized, filtered and dried to obtain a melting point of ℃ at a yield of 58%.

実施例を表１ないし表４に示す。   Examples are shown in Tables 1 to 4.

Claims (6)

一般式(II)：

（II）

（式中、Ｒ^１は同一または異なっても良く、フッ素原子、塩素原子、Ｃ_１−６アルキル基、ハロＣ_１−６アルキル基、Ｃ_１−６アルコキシ基、ハロＣ_１−６アルコキシ基、Ｃ_１−６アルキルチオ基、ハロＣ_１−６アルキルチオ基、Ｃ_１−６アルキルスルフィニル基、ハロＣ_１−６アルキルスルフィニル基、Ｃ_１−６アルキルスルホニル基、ハロＣ_１−６アルキルスルホニル基、ニトロ基、シアノ基、ホルミル基、
フェニル基、同一または異なっても良く、フッ素原子、塩素原子、Ｃ_１−６アルキル基、ハロＣ_１−６アルキル基、Ｃ_１−６アルコキシ基、Ｃ_１−２アルキレンジオキシ基、フッ素原子で置換されたＣ_１−２アルキレンジオキシ基、ハロＣ_１−６アルコキシ基、Ｃ_１−６アルキルチオ基、ハロＣ_１−６アルキルチオ基、Ｃ_１−６アルキルスルフィニル基、ハロＣ_１−６アルキルスルフィニル基、Ｃ_１−６アルキルスルホニル基、ハロＣ_１−６アルキルスルホニル基、ニトロ基、シアノ基またはホルミル基で置換された置換フェニル基、
フェニルＣ_１−４アルキル基、同一または異なっても良く、フッ素原子、塩素原子、Ｃ_１−６アルキル基、ハロＣ_１−６アルキル基、Ｃ_１−６アルコキシ基、ハロＣ_１−６アルコキシ基、Ｃ_１−６アルキルチオ基、ハロＣ_１−６アルキルチオ基Ｃ_１−６アルキルスルフィニル基、ハロＣ_１−６アルキルスルフィニル基、Ｃ_１−６アルキルスルホニル基、ハロＣ_１−６アルキルスルホニル基、ニトロ基、シアノ基またはホルミル基で環上に置換された置換フェニルＣ_１−４アルキル基、
フェニルカルボニル基、同一または異なっても良く、フッ素原子、塩素原子、Ｃ_１−６アルキル基、ハロＣ_１−６アルキル基、Ｃ_１−６アルコキシ基、ハロＣ_１−６アルコキシ基、Ｃ_１−６アルキルチオ基、ハロＣ_１−６アルキルチオ基Ｃ_１−６アルキルスルフィニル基、ハロＣ_１−６アルキルスルフィニル基、Ｃ_１−６アルキルスルホニル基、ハロＣ_１−６アルキルスルホニル基、ニトロ基、シアノ基またはホルミル基で置換された置換フェニルアルキル基、
フェノキシ基、同一または異なっても良く、フッ素原子、塩素原子、Ｃ_１−６アルキル基、ハロＣ_１−６アルキル基、Ｃ_１−６アルコキシ基、ハロＣ_１−６アルコキシ基、Ｃ_１−６アルキルチオ基またはハロＣ_１−６アルキルチオ基、Ｃ_１−６アルキルスルフィニル基、ハロＣ_１−６アルキルスルフィニル基、Ｃ_１−６アルキルスルホニル基、ハロＣ_１−６アルキルスルホニル基、ニトロ基、シアノ基またはホルミル基で置換された置換フェノキシ基、
フェニルカルボニル基、同一または異なっても良く、フッ素原子、塩素原子、Ｃ_１−６アルキル基、ハロＣ_１−６アルキル基、Ｃ_１−６アルコキシ基、ハロＣ_１−６アルコキシ基、Ｃ_１−６アルキルチオ基、ハロＣ_１−６アルキルチオ基Ｃ_１−６アルキルスルフィニル基、ハロＣ_１−６アルキルスルフィニル基、Ｃ_１−６アルキルスルホニル基、ハロＣ_１−６アルキルスルホニル基、ニトロ基、シアノ基またはホルミル基で置換された置換フェニルカルボニル基、
フェニルスルホニル基、同一または異なっても良く、フッ素原子、塩素原子、Ｃ_１−６アルキル基、ハロＣ_１−６アルキル基、Ｃ_１−６アルコキシ基、ハロＣ_１−６アルコキシ基、Ｃ_１−６アルキルチオ基、ハロＣ_１−６アルキルチオ基Ｃ_１−６アルキルスルフィニル基、ハロＣ_１−６アルキルスルフィニル基、Ｃ_１−６アルキルスルホニル基、ハロＣ_１−６アルキルスルホニル基、ニトロ基、シアノ基またはホルミル基で置換された置換フェニルスルホニル基、Ｃ_１−６アルキルカルボニル基またはＣ_１−６アルコキシカルボニル基を示し、
ｎは０〜３の整数を示し、Ｘは塩素原子または臭素原子を示す。）で表されるハロゲン化アリール誘導体と一般式（IV）
ＣＨ_２＝ＣＨＯＲ^２ （IV）
（式中、Ｒ^２はＣ_１−６アルキル基又はヒドロキシＣ_２−６アルキル基を示す。）で表されるビニルエーテル類とをパラジウム触媒、リガンド及び塩基の存在下に反応させて一般式（III）：

(III)

（式中、Ｒ^１、ｎ及びＲ^２は前記に同じ。）で表されるビニルエーテル誘導体とし、該ビニルエーテル誘導体を酸加水分解することを特徴とする一般式（Ｉ）：

（I）

（式中、Ｒ^１、ｎ及びＲ^２は前記に同じ。）で表されるアセトフェノン誘導体の製造方法。 General formula (II):

(II)

(In the formula, R ¹ may be the same or different, and a fluorine atom, a chlorine atom, a C _1-6 alkyl group, a halo C _1-6 alkyl group, a C _1-6 alkoxy group, a halo C _1-6 alkoxy group, C _1-6 alkylthio group, halo C _1-6 alkylthio group, C _1-6 alkylsulfinyl group, halo C _1-6 alkylsulfinyl group, C _1-6 alkylsulfonyl group, halo C _1-6 alkylsulfonyl group, nitro Group, cyano group, formyl group,
A phenyl group, which may be the same or different, and is a fluorine atom, a chlorine atom, a C _1-6 alkyl group, a halo C _1-6 alkyl group, a C _1-6 alkoxy group, a C _1-2 alkylenedioxy group, or a fluorine atom; Substituted C _1-2 alkylenedioxy group, halo C _1-6 alkoxy group, C _1-6 alkylthio group, halo C _1-6 alkylthio group, C _1-6 alkylsulfinyl group, halo C _1-6 alkylsulfinyl A substituted phenyl group substituted with a group, a C _1-6 alkylsulfonyl group, a halo C _1-6 alkylsulfonyl group, a nitro group, a cyano group or a formyl group,
Phenyl C _1-4 alkyl group, which may be the same or different, fluorine atom, chlorine atom, C _1-6 alkyl group, halo C _1-6 alkyl group, C _1-6 alkoxy group, halo C _1-6 alkoxy group , C _1-6 alkylthio group, halo C _1-6 alkylthio group C _1-6 alkylsulfinyl group, halo C _1-6 alkylsulfinyl group, C _1-6 alkylsulfonyl group, halo C _1-6 alkylsulfonyl group, nitro A substituted phenyl C _1-4 alkyl group substituted on the ring with a group, a cyano group or a formyl group,
Phenylcarbonyl group, which may be the same or different, fluorine atom, chlorine atom, C _1-6 alkyl group, halo C _1-6 alkyl group, C _1-6 alkoxy group, halo C _1-6 alkoxy group, C _{1- 6} alkylthio group, halo C _1-6 alkylthio group C _1-6 alkylsulfinyl group, halo C _1-6 alkylsulfinyl group, C _1-6 alkylsulfonyl group, halo C _1-6 alkylsulfonyl group, nitro group, cyano group Or a substituted phenylalkyl group substituted with a formyl group,
A phenoxy group, which may be the same or different, is a fluorine atom, a chlorine atom, a C _1-6 alkyl group, a halo C _1-6 alkyl group, a C _1-6 alkoxy group, a halo C _1-6 alkoxy group, C _{1-6 Alkylthio} group or halo C _1-6 alkylthio group, C _1-6 alkylsulfinyl group, halo C _1-6 alkylsulfinyl group, C _1-6 alkylsulfonyl group, halo C _1-6 alkylsulfonyl group, nitro group, cyano group Or a substituted phenoxy group substituted with a formyl group,
Phenylcarbonyl group, which may be the same or different, fluorine atom, chlorine atom, C _1-6 alkyl group, halo C _1-6 alkyl group, C _1-6 alkoxy group, halo C _1-6 alkoxy group, C _{1- 6} alkylthio group, halo C _1-6 alkylthio group C _1-6 alkylsulfinyl group, halo C _1-6 alkylsulfinyl group, C _1-6 alkylsulfonyl group, halo C _1-6 alkylsulfonyl group, nitro group, cyano group Or a substituted phenylcarbonyl group substituted with a formyl group,
Phenylsulfonyl group, which may be the same or different, fluorine atom, chlorine atom, C _1-6 alkyl group, halo C _1-6 alkyl group, C _1-6 alkoxy group, halo C _1-6 alkoxy group, C _{1- 6} alkylthio group, halo C _1-6 alkylthio group C _1-6 alkylsulfinyl group, halo C _1-6 alkylsulfinyl group, C _1-6 alkylsulfonyl group, halo C _1-6 alkylsulfonyl group, nitro group, cyano group Or a substituted phenylsulfonyl group, a C _1-6 alkylcarbonyl group or a C _1-6 alkoxycarbonyl group substituted with a formyl group,
n represents an integer of 0 to 3, and X represents a chlorine atom or a bromine atom. And aryl halide derivatives represented by general formula (IV)
CH ₂ = CHOR ² (IV)
(Wherein R ² represents a C _1-6 alkyl group or a hydroxy C _2-6 alkyl group) and a vinyl ether represented by the general formula (III ):

(III)

(Wherein R ¹ , n, and R ² are the same as above), and the vinyl ether derivative is subjected to acid hydrolysis, and the general formula (I):

(I)

(Wherein R ¹ , n and R ² are the same as above). パラジウム触媒、リガンド及び塩基の存在下が、パラジウム触媒、リガンド、塩基及び溶媒の存在下である請求項１に記載のアセトフェノン誘導体の製造方法。 The method for producing an acetophenone derivative according to claim 1, wherein the presence of a palladium catalyst, a ligand and a base is in the presence of a palladium catalyst, a ligand, a base and a solvent. Ｘが塩素原子である請求項１または２に記載のアセトフェノン誘導体の製造方法。 The method for producing an acetophenone derivative according to claim 1 or 2, wherein X is a chlorine atom. リガンドがＤＰＰＰである請求項１ないし３いずれか１項に記載のアセトフェノン誘導体の製造方法。 The method for producing an acetophenone derivative according to any one of claims 1 to 3, wherein the ligand is DPPP. 塩基が炭酸水素ナトリウムである請求項１ないし４いずれか１項に記載のアセトフェノン誘導体の製造方法。 The method for producing an acetophenone derivative according to any one of claims 1 to 4, wherein the base is sodium hydrogen carbonate. 反応温度が１４０〜１８０℃である請求項１ないし５いずれか１項に記載のアセトフェノン誘導体の製造方法。 The method for producing an acetophenone derivative according to any one of claims 1 to 5, wherein the reaction temperature is 140 to 180 ° C.