JP2009078074A

JP2009078074A - マイクロニードル製造方法

Info

Publication number: JP2009078074A
Application number: JP2007250997A
Authority: JP
Inventors: Manabu Suzuki; 学鈴木
Original assignee: Toppan Printing Co Ltd
Current assignee: Toppan Inc
Priority date: 2007-09-27
Filing date: 2007-09-27
Publication date: 2009-04-16
Anticipated expiration: 2027-09-27
Also published as: JP5223278B2

Abstract

【課題】本発明は、中央に孔を設けた形状のマイクロニードルの製造に適したマイクロニードル製造方法を提供することを目的とする。
【解決手段】本発明のマイクロニードル製造方法は、基板に孔を設け、孔に充填剤を充填し、該充填剤の一部変形させ、基板にエッチングを行うことを特徴とする。本発明の構成によれば、充填剤の一部をマスクとして基板にエッチングを行うため、マイクロニードルの突起の部位の位置と、孔の部位の位置とが、ずれることなく１対１で対応するように、孔を設けたマイクロニードル形状を形成することが出来る。よって、中央に孔を設けた形状のマイクロニードルを好適に製造することが出来る。
【選択図】図１

Description

本発明は、マイクロニードルの製造方法に関する。

皮膚上から薬剤を浸透させ体内に薬剤を投与する方法として経皮吸収法が知られている。この方法では、皮膚や粘膜等の生体表面に液状あるいはゲル状の薬剤を塗布する。この方法は、非侵襲的であり、人体に痛みを与えることなく簡便に薬剤を投与することを可能にする。しかしながら、対象薬剤の分子量が大きい場合や、水溶性薬剤であるなどの場合は、生体表面に塗布しても体内にはほとんど吸収されず、それらの薬剤の経皮的投与は困難であった。

そこで、これらの薬剤を効率よく体内に吸収させるために、μｍオーダーの多数のニードルを有するマイクロニードルを用いて皮膚に穿孔し、皮膚内に直接薬剤を投与する方法が注目されている。この方法によれば、投薬用の特別な機器を用いることなく、簡便に薬剤を皮下投与することが出来る。（例えば、特許文献１参照）

この際に用いるマイクロニードルの形状は、皮膚を穿孔するための十分な細さと先端角、および皮下に薬液を浸透させるための十分な長さを有していることが必要とされる。また、痛みを抑制するためには皮膚の最外層である角質層を貫通し、かつ神経層へ到達しないことが望ましく、ニードルの直径は数μｍから１００μｍ、ニードルの長さは、数十μｍから数百μｍであることが望ましい。

マイクロニードルを構成する材料は、仮にマイクロニードルが破損して体内に残留した場合でも、人体に悪影響を及ぼさないことが要求される。このような材料として、医療用シリコーン樹脂や、マルトース、ポリ乳酸、デキストラン等の生体適合樹脂が有望視されている。（例えば、特許文献２参照）

このような微細構造を低コストかつ大量に製造するためには、射出成型法、インプリント法、キャスティング法等に代表される転写成型法が有効である。しかし、いずれの方法においても成型を行うためには所望の形状を凹凸反転させた型が必要であり、マイクロニードルのようなアスペクト比（構造体の直径に対する高さ、もしくは深さの比率）が高く、先端部の先鋭化が必要な構造体を形成する必要がある。

例えば、上述したマイクロニードルを製造する方法として、Ｘ線リソグラフィによりマイクロニードルの原版を作製し、原版から複製版を作り、転写成型を行う製造方法が提案されている（例えば、特許文献３参照）。

例えば、機械加工によりマイクロニードルの原版を作製し、原版から複製版を作り、転写成型を行う製造方法が提案されている（例えば、特許文献４参照）。
米国特許第６，１８３，４３４号特開２００５−２１６７７号特開２００５−２４６５９５号公報特表２００６−５１３８１１号公報

マイクロニードルでは、単純な突起形状ではなく、マイクロニードルの中央に孔を設けた形状が望ましい場合が有る（例えば、体液／薬液を孔を通して採取／供給する構成のデバイスに用いるマイクロニードルなど）。

そこで、本発明は、中央に孔を設けた形状のマイクロニードルの製造に適したマイクロニードル製造方法を提供することを目的とする。

請求項１に記載の本発明は、基板に孔を設ける工程と、前記孔に充填剤を充填する工程と、前記充填剤の一部を基板から露出し、露出させた部位を基板厚み方向に厚み分布を持つように変形させる工程と、前記変形させた充填剤をマスクとして、基板にエッチングを行う工程と、前記充填剤を除去する工程と、を備えたことを特徴とするマイクロニードル製造方法である。

請求項２に記載の本発明は、請求項１に記載のマイクロニードル製造方法であって、充填剤は、熱可塑性樹脂よりなることを特徴とするマイクロニードル製造方法である。

請求項３に記載の本発明は、請求項１または２のいずれかに記載のマイクロニードル製造方法であって、孔は貫通孔であることを特徴とするマイクロニードル製造方法である。

請求項４に記載の本発明は、請求項１または２のいずれかに記載のマイクロニードル製造方法であって、孔は非貫通孔であることを特徴とするマイクロニードル製造方法である。

請求項５に記載の本発明は、請求項１から４のいずれかに記載のマイクロニードルの製造方法であって、更に、製造したマイクロニードルを母型とし、該母型から複製版を作製する工程と、前記複製版を用いて転写成型を行う工程と、を備えたことを特徴とするマイクロニードルの製造方法である。

請求項６に記載の本発明は、複数のマイクロニードルを配列させたマイクロニードルにおいて、それぞれのマイクロニードルは中央に孔を設けた形状のマイクロニードルであり、それぞれのマイクロニードルについて、突起の部位の位置と、孔の部位の位置と、がずれることなく１対１で対応しており、突起の部位の位置と、孔の部位の位置と、がずれたマイクロニードルが存在しないことを特徴とするマイクロニードルである。

本発明のマイクロニードル製造方法は、基板に孔を設け、孔に充填剤を充填し、該充填剤の一部を変形させ、基板にエッチングを行うことを特徴とする。
本発明の構成によれば、充填剤の一部をマスクとして基板にエッチングを行うため、マイクロニードルの突起の部位の位置と、孔の部位の位置と、がずれることなく１対１で対応するように、孔を設けたマイクロニードル形状を形成することが出来る。
よって、中央に孔を設けた形状のマイクロニードルを好適に製造することが出来る。
特に、複数のニードルを配列させたマイクロニードルの場合、それぞれのマイクロニードルについて、突起の部位の位置と、孔の部位の位置と、が自己整合的に揃うため、ずれることなく１対１で対応する。このため、複数のニードルを配列させたマイクロニードルの場合、本発明のマイクロニードル製造方法が奏する効果は非常に大きい。

以下、本発明のマイクロニードル製造方法について説明を行う。

＜基板に孔を設ける工程＞
まず、基板に孔を設ける。

基板は、孔を形成するのに適した加工特性を備える材料であることが好ましい。例えば、シリコン基板や、アルミニウム、ステンレス鋼等の金属材料や、ポリカーボネート、ポリスチレン、アクリル樹脂、フッ素樹脂等の合成樹脂を用いても構わない。

孔を設ける方法としては、基板に対して所望の開口径と深さを有する孔を、単独あるいは複数形成することの出来る方法であれば良い。例えば、各種の機械加工やレーザー加工、反応性イオンエッチング、収束イオンビーム加工などにより形成して良い。

また、複数のニードルを形成する必要がある場合、形成するニードルの配列、ピッチ間隔に併せて孔を設ける。

また、孔は貫通孔であることが好ましい。貫通孔であることにより、貫通孔を通して、体液／薬液を孔を通して採取／供給することが出来る。このため、マイクロニードルの突起を形成した側とは反対の側に薬液供給手段や体液採取手段を備えた構成の体液採取／薬物供与デバイスに好適に用いることが出来る。

また、孔は非貫通孔であることが好ましい。非貫通孔であることにより、非貫通孔の内部に、体液／薬液を留めることが出来る。このため、マイクロニードルの突起を形成した側に薬液を塗布する構成のデバイスや、皮膚に押圧した後体液の検査を行うデバイスに好適に用いることが出来る。

＜孔に充填剤を充填する工程＞
次に、形成した孔に充填剤を充填する。

充填剤は、数μｍから数百μｍ程度の穴に穴埋め可能なものであれば良い。例えば、Ｎｉ等の金属材料、シリコーン、樹脂材料等を用いても良い。

充填剤を充填する方法としては、選択した充填剤に応じて、適宜公知の方法を用いれば良い。例えば、電解メッキといったメッキ法、材料を溶融し穴に充填する方法等を行って充填してもよい。

また、充填剤は、熱可塑性樹脂であることが好ましい。熱可塑性樹脂を用いることにより、後述する＜充填剤を基板厚み方向に厚み分布を持つように変形させる工程＞において、熱リフローを用いて変形を行うことが出来る。

＜充填剤を基板厚み方向に厚み分布を持つように変形させる工程＞
次に、前記充填剤の一部を基板から露出し、露出させた部位を基板厚み方向に厚み分布を持つように変形させる。

充填剤の一部を基板から露出させる方法としては、選択した基板、選択した充填剤、所望するマイクロニードルの形状寸法に応じて適宜選択して良い。例えば、薬品を使用したウェットエッチング、ガスやプラズマ、反応性イオンなどを使用したドライエッチング、微細機械加工などを用いて良い。

このとき、露出した充填剤の基板表面からの高さは、所望するマイクロニードルの高さに応じて適宜決定して良い。基板と充填剤とのエッチング選択比と、露出した充填剤の基板表面からの高さにより、製造されるマイクロニードルの高さを制御することが出来る。例えば、シリコン基板と一般的な熱可塑性樹脂を用いた場合、数十μｍから数百μｍのマイクロニードルを得るためには、露出した充填剤の基板表面からの高さを数μｍ〜数百μｍ程度とすれば良い。

露出させた部位を基板厚み方向に厚み分布を持つように変形させる方法は、選択した充填剤に応じて適宜選択してよい。例えば、熱可塑性樹脂を充填剤として用いた場合、熱リフローにより変形を行っても良い。熱リフローによって充填剤が流動化することにより、流動化した充填剤の表面張力に応じて、自己的に基板厚み方向に厚み分布を持つように変形する。このとき、熱処理の加熱温度や加熱時間を制御することにより、充填剤における変形部位の幅や形状変化の度合いを制御することが出来る。

＜基板にエッチングを行う工程＞
次に、変形させた充填剤をマスクとして、基板にエッチングを行う。
変形させた充填剤をマスクとして、垂直方向に異方性エッチングすることにより、充填剤の厚みの薄い部位から徐々に消失することになり、エッチングレートの速い基板がテーパーのついた形状にエッチングされる。このとき、徐々にマスクが除去されていき、最終的にマスクが微小な範囲に収束してから完全に除去されることでマイクロニードルを形成するため、エッチングマスク脱落による汚染等が発生することなく、また先端形状が鋭利なマイクロニードルを製造することが可能となる。

エッチング方法としては、選択した基板、選択した充填剤について、基板のエッチングレートの方が速く、かつ、垂直方向に異方性エッチングを行えるものであれば良い。例えば、基板としてシリコンを用いた場合、フッ素系ガスを用いた反応性イオンエッチングを用いても良い。

また、充填剤と基板のエッチング選択比（充填剤のエッチングレートに対する基板のエッチングレートの比）によって、マイクロニードルの先端角度の制御を行うことが出来る。エッチング選択比が高い場合、マイクロニードルの先端角度は鋭くなり、高さは高くなる傾向がある。エッチング選択比が低い場合、先端角度は鈍くなり、高さは低くなる傾向がある。

＜充填剤を除去する工程＞
次に、充填剤を除去する。充填剤の除去方法としては、選択した充填剤に応じて適した方法を用いれば良い。例えば、一般的な熱可塑性樹脂を用いた場合、有機溶剤や硫酸・過酸化水素水混合液を用いたウェット処理、酸素プラズマを用いたドライ処理などを行っても良い。

以上より、中央に孔を設けた形状のマイクロニードルを製造することが出来る。
なお、貫通孔を設けたマイクロニードルを所望する場合、非貫通孔を設け、上記工程を行ったのち、突起を形成した側とは逆側から研磨し、孔を露出する工程を行っても良い。このとき、孔を露出する工程と、充填剤を除去する工程と、は相前後して行って良い。

また、更に、製造したマイクロニードルを母型とし、該母型から複製版を作製する工程と、前記複製版を用いて転写成型を行う工程と、を備えることが好ましい。一体成形された機械的強度の高い複製版を作製することにより、同一の複製版で多量の針状体を製造することが出来るため、生産コストを低くし、生産性を高めることが可能となる。また、転写材料は微細加工に対する加工特性を考慮することなく選択することが出来るため、特に、生体適合性材料により形成された針状体を好適に製造することが出来る。
転写成型としては、例えば、インプリント法、ホットエンボス法、射出成形法、キャスティング法などを用いても良い。
また、転写材料としては、例えば、生体適合性材料である医療用シリコーン樹脂や、マルトース、ポリ乳酸、デキストラン、キチンキトサンなどを用いても良い。

また、貫通孔を設けたマイクロニードルを所望する場合、転写成型を行った後、突起を形成した側とは逆側から研磨し、孔を露出する工程を行っても良い。孔を露出することにより、貫通孔を設けたマイクロニードルとすることが出来る。

＜実施例１＞
本実施例では、中央に孔を有するシリコン製マイクロニードルを製造する一例を示す。

まず、基板としてシリコンウェハを用意した。このシリコンウェハの結晶面方位は（１００）であり、厚みは５２５μｍであった（図１（ａ））。

次に、シリコンウェハ上にエッチングマスクとしてポジ型レジスト（東京応化社製ＰＭＥＲＰ−ＬＡ９００）を１０μｍの膜厚にコートし、フォトリソグラフィー法により一辺２０μｍの正方形開口を有するレジストパターンを形成した（図１（ｂ））。

次に、レジストパターンをエッチングマスクとして、フッ素系ガスを用いたＩＣＰ（ＩｎｄｕｃｔｉｖｅｌｙＣｏｕｐｌｅｄＰｌａｓｍａ：誘導結合型プラズマ）エッチングにより、深さ４００μｍの角孔を形成し、残ったレジスト及び反応残渣などを、有機溶剤、酸溶液、アルカリ溶液を用いて除去し、シリコンウェハを洗浄した（図１（ｃ））。

次に、孔の形成されたシリコンウェハ表面に、熱可塑性樹脂であるＰＭＭＡ（ｐｏｌｙ（ｍｅｔｈｙｌｍｅｔｈａｃｒｙｌａｔｅ））溶液を盛った後、温度を約１１０℃まで上げて溶液を流動させ、キャスティングを行った（図１（ｄ））。
このとき、孔部に空気が残留する事を防ぐため、減圧チャンバーを用いて作業を行った。

次に、ＰＭＭＡが完全に固化した後、シリコンウェハ表面が露出するまで機械的に研磨した（図１（ｅ））。

次に、フッ素系ガスを用いたプラズマエッチングによって、シリコンウェハ表面を選択的に４０μｍエッチングし、孔部に埋めたＰＭＭＡの一部を突出させた（図１（ｆ））。

次に、約１５０℃に設定したクリーンオーブンにシリコンウェハを投入し、３０分程度熱処理する事で、ＰＭＭＡが基板から突出した部位をリフローさせ、厚み分布を有し、１００μｍ程度に広がった形状に変形させた（図１（ｇ））。

次に、厚み分布を有するＰＭＭＡをマスクとして、フッ素系ガスを用いたＩＣＰエッチングにより、深さ３００μｍのエッチングを行った（図１（ｈ））。
ＰＭＭＡが基板から突出した部位が厚み分布を有するため、外側の薄い部分から徐々にエッチングされていく結果、エッチング後のシリコンウェハの形状はテーパー形状となり、マイクロニードル形状が形成された。

次に、エッチング後の残渣の除去、及び中央の孔部に埋め込んだＰＭＭＡの除去を目的として、有機溶剤や硫酸／過酸化水素水混合液を用いて、シリコンウェハを洗浄した（図１（ｉ））。
以上より、中央に孔を有するマイクロニードルを製造することが出来た。

＜実施例２＞
実施例１と同様にマイクロニードルを製造した。ただし、中央の孔部に埋め込んだＰＭＭＡの除去を行うまえに、突起を形成した側とは逆側から研磨し、裏面に充填剤を露出させた。
以上より、貫通孔を備えたマイクロニードルを製造することが出来た（図１（ｊ））。

＜実施例３＞
本実施例では、実施例１にて得られたシリコンマイクロニードルを原版として、中央に貫通孔を有するマルトース、デキストラン、キチンキトサン、ポリ乳酸製マイクロニードルを製造する方法を示す。

まず、実施例１の手順にて、中央部に深さ４００μｍ、開口幅２０μｍの孔を有し、高さが３００μｍのシリコン製マイクロニードル構造体を形成した（図２（ａ））。

次に、マイクロニードルが形成されたシリコンウェハ上に、無電解メッキによりごく薄いニッケル層を形成した後、このニッケル層をシード層として電解メッキ法によりニッケルを１ｍｍ厚さにて形成した（図２（ｂ））。

次に、濃度２５％、液温９０℃の水酸化カリウム水溶液を用いてシリコンを溶解し、ニッケルからなる本発明に係る複製版を作製した（図２（ｃ））。

次に、複製版を用いたキャスティング法により、複製版にマルトース、デキストラン、キチンキトサン、ポリ乳酸を充填した（図２（ｄ））。

次に、転写材料から複製版を物理的に剥離した。いずれの材料でも、シリコン原版と同様の、高さ約３００μｍのニードルが形成されていることが確認された（図２（ｅ））。
以上より、中央に孔を有するマイクロニードルを製造することが出来た。

＜実施例４＞
実施例３と同様にマイクロニードルを製造した。
次に、突起を形成した側とは逆側から研磨し、裏面に孔を露出させた（図２（ｆ））。
以上より、貫通孔を備えたマイクロニードルを製造することが出来た。

本発明のマイクロニードル製造方法の一例を示す工程概略図である。本発明のマイクロニードル製造方法の一例を示す工程概略図である。

符号の説明

１０１・・・基板
１０２・・・エッチングマスク
１０３・・・孔
１０４・・・充填剤
１０５・・・孔に埋め込まれた充填剤
１０６・・・厚み分布をもつ島状の先端部を有する充填剤
１０７・・・中央に未貫通孔を有するマイクロニードル
１０８・・・中央に貫通孔を有するマイクロニードル
２０１・・・中央に孔を有するマイクロニードル原版
２０２・・・メッキにより形成した金属層
２０３・・・複製版
２０４・・・複製版に埋め込んだ樹脂
２０５・・・中央に未貫通孔を有するマイクロニードル
２０６・・・中央に貫通孔を有するマイクロニードル

Claims

基板に孔を設ける工程と、
前記孔に充填剤を充填する工程と、
前記充填剤の一部を基板から露出し、露出させた部位を基板厚み方向に厚み分布を持つように変形させる工程と、
前記変形させた充填剤をマスクとして、基板にエッチングを行う工程と、
前記充填剤を除去する工程と、
を備えたことを特徴とするマイクロニードル製造方法。
請求項１に記載のマイクロニードル製造方法であって、
充填剤は、熱可塑性樹脂よりなること
を特徴とするマイクロニードル製造方法。
請求項１または２のいずれかに記載のマイクロニードル製造方法であって、
孔は貫通孔であること
を特徴とするマイクロニードル製造方法。
請求項１または２のいずれかに記載のマイクロニードル製造方法であって、
孔は非貫通孔であること
を特徴とするマイクロニードル製造方法。
請求項１から４のいずれかに記載のマイクロニードルの製造方法であって、
更に、
製造したマイクロニードルを母型とし、該母型から複製版を作製する工程と、
前記複製版を用いて転写成型を行う工程と、
を備えたことを特徴とするマイクロニードルの製造方法。
複数のマイクロニードルを配列させたマイクロニードルにおいて、
それぞれのマイクロニードルは中央に孔を設けた形状のマイクロニードルであり、
それぞれのマイクロニードルについて、突起の部位の位置と、孔の部位の位置と、がずれることなく１対１で対応しており、
突起の部位の位置と、孔の部位の位置と、がずれたマイクロニードルが存在しないこと
を特徴とするマイクロニードル。