JP2009057330A - Diphenyleneiodonium compound - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、ジフェニレンヨードニウム化合物および抗がん剤に関するものである。 The present invention relates to a diphenylene iodonium compound and an anticancer agent.
各国、特に先進国において「がん」は死亡原因の上位を占めているが、その根本的な治療法はいまだ確立していないのが現状である。がんの治療方法としては主に外科的手術による切除が行われるが、頭頚部がんなど切除により外観等が損なわれる場合などでは、放射線治療も実施される。さらに、単独で或いは外科的手術や放射線治療と並行して、抗がん剤の投与といった化学療法が行われる場合もある。 Although “cancer” occupies the top cause of death in various countries, especially developed countries, the current cure has not been established yet. As a method for treating cancer, excision is mainly performed by surgical operation, but radiation therapy is also performed in cases such as head and neck cancer where appearance or the like is impaired by excision. Furthermore, chemotherapy such as administration of an anticancer drug may be performed alone or in parallel with surgery or radiotherapy.
化学療法は、外科的手術や放射線治療と比べて患者に与える苦痛や負担は比較的少ないと考えられる。しかし、未だにがんの特効薬というものは存在しておらず、より良い抗がん剤の探索は継続されている。 Chemotherapy is considered to have relatively little pain and burden on patients compared to surgery and radiation therapy. However, there is still no specific medicine for cancer, and the search for better anticancer drugs continues.
特にがんが問題にされるのは、がん細胞が正常な制御に反して増殖することのほか、他の組織に転移する性質を有することによる。例えば上皮組織で発生したがん細胞は、その場で増殖した後に基底層まで浸潤してやがては毛細血管へ浸入する。そして血液により運搬されて他組織の毛細血管壁に付着し、そこから組織内へ浸潤して転移がん巣を形成する。さらに転移がん巣まで新たな血管を形成させ、血液から栄養を摂取して増殖を続ける。このように、外科的手術などにより大部分のがんを除去しても、がん細胞がわずかでも残れば再発や転移の可能性がある。よって、がんの治療においては、がん病巣の除去や縮小のみならず、がん細胞の転移や血管新生を抑制することも非常に重要である。 Cancer is particularly problematic because cancer cells proliferate against normal control and have the property of metastasizing to other tissues. For example, cancer cells that have developed in epithelial tissues grow on the spot, infiltrate the basal layer, and eventually invade capillaries. Then, it is transported by blood and adheres to the capillary wall of other tissues and infiltrates into the tissue from there to form a metastatic cancer focus. Furthermore, new blood vessels are formed up to the metastatic cancer focus, and nutrients are taken from the blood and continue to grow. Thus, even if most cancers are removed by surgery or the like, there is a possibility of recurrence or metastasis if only a few cancer cells remain. Therefore, in the treatment of cancer, it is very important to suppress cancer cell metastasis and angiogenesis as well as removal and reduction of cancer lesions.
ところで、ジフェニレンヨードニウムは有機合成の中間体として利用されている。その他、一酸化窒素合成酵素阻害作用を有することや、NADH/NADPHオキシダーゼの阻害作用を有することから活性酸素種の産生そのものを抑制することも知られている。 By the way, diphenylene iodonium is used as an intermediate for organic synthesis. In addition, it is also known to suppress the production of reactive oxygen species because it has an inhibitory action on nitric oxide synthase and an inhibitory action on NADH / NADPH oxidase.
特許文献1と2には、これら知見をもって、ジフェニレンヨードニウムを脊柱管狭窄症治療剤や化粧品、または炎症などの治療用薬剤とする用途が記載されている。しかし、特許文献1と2におけるジフェニレンヨードニウムは一酸化窒素合成酵素阻害剤の一例として挙げられているのみであって、これら文献に記載の実施例で用いられているのは植物細胞の抽出物やイミノピペリジン化合物等のみであり、ジフェニレンヨードニウムの生理活性は具体的に実証されているわけではない。 Patent Documents 1 and 2 describe the use of diphenylene iodonium as a therapeutic agent for spinal canal stenosis, cosmetics, or a therapeutic agent for inflammation based on these findings. However, diphenylene iodonium in Patent Documents 1 and 2 is only listed as an example of a nitric oxide synthase inhibitor, and the plant cell extract is used in the examples described in these documents. And the bioactivity of diphenyleneiodonium is not specifically demonstrated.
また、特許文献3と4にはジフェニレンヨードニウムの記載があり、治療対象である疾患としてのがんの開示もある。しかし、特許文献3におけるジフェニレンヨードニウムは、NADH/NADPHオキシダーゼの阻害剤として挙げられている複数の化合物の一つに過ぎず、また、実施例においてその試験データは明示されていない。さらに、がんは活性酸素種が関与するとされている多数の疾患の内の一つとして挙げられているのみであり、特許文献3の技術が治療対象として主に指向しているのはアテローム性動脈硬化症などの循環器系疾患である。また、特許文献4においてジフェニレンヨードニウムはヒスタミンの一種として例示されており、外科的手術と併用することでがん治療の効果を増強できるとされているが、その効果は一切実証されていない。
上述した様に、がんについては十分に有効な治療手段は存在しないことから、新たな抗がん剤が求められているところである。 As described above, since there is no sufficiently effective therapeutic means for cancer, a new anticancer agent is being demanded.
そこで本発明が解決すべき課題は、がん細胞の増殖を抑制できるのみならず、浸潤、ひいては転移をも抑制でき、且つ血管新生の阻害作用をも有する上に、副作用の少ない抗がん剤とジフェニレンヨードニウム化合物を提供することにある。 Thus, the problem to be solved by the present invention is not only the ability to suppress the growth of cancer cells, but also the ability to suppress invasion and thus metastasis, and also have an anti-angiogenic action, and have few side effects. And a diphenylene iodonium compound.
本発明者は、上記課題を解決すべく化合物を探索した。その結果、ジフェニレン化合物は静止期の肝星細胞などの正常細胞に与える影響が少ないにもかかわらず、がん細胞の増殖抑制作用を有し、且つその浸潤や転移さらには血管新生をも抑制するという、がん細胞に特異的な作用を発揮できることを見出して、本発明を完成した。 The present inventor has searched for compounds to solve the above-mentioned problems. As a result, although diphenylene compounds have little effect on normal cells such as quiescent hepatic stellate cells, they have an inhibitory effect on the growth of cancer cells and also suppress their invasion, metastasis, and angiogenesis. The present invention was completed by finding that it can exert a specific action on cancer cells.
本発明の抗がん剤は、下記化合物(I)とアニオンからなる塩を含むことを特徴とする。 The anticancer agent of the present invention is characterized by comprising a salt comprising the following compound (I) and an anion.
本発明において、C1−C6アルキルは炭素数が1〜6の直鎖状または分枝鎖状の脂肪族炭化水素を意味する。例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、t−ブチル、ペンチル、ヘキシル等である。好ましくはC1−C4アルキルであり、より好ましくはC1−C2アルキルであり、最も好ましくはメチルである。 In the present invention, C 1 -C 6 alkyl means a linear or branched aliphatic hydrocarbon having 1 to 6 carbon atoms. For example, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, t-butyl, pentyl, hexyl and the like. Preferably a C 1 -C 4 alkyl, more preferably C 1 -C 2 alkyl, most preferably methyl.
C2−C6アルケニルは少なくとも1つの二重結合を有し且つ炭素数が2〜6の直鎖状または分枝鎖状の脂肪族炭化水素を意味する。例えば、ビニル、1−メチルビニル、1−プロペニル、2−プロペニル、1−メチル−1−プロペニル、2−ブテニル、3−ブテニル、3−メチル−2−ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル等である。好ましくはC2−C5アルケニル、より好ましくはC2−C4アルケニルであり、最も好ましくは2−プロペニル(アリル)である。 C 2 -C 6 alkenyl means a linear or branched aliphatic hydrocarbon having at least one double bond and having 2 to 6 carbon atoms. For example, vinyl, 1-methylvinyl, 1-propenyl, 2-propenyl, 1-methyl-1-propenyl, 2-butenyl, 3-butenyl, 3-methyl-2-butenyl, pentenyl, hexenyl and the like. Preferably C 2 -C 5 alkenyl, more preferably a C 2 -C 4 alkenyl, most preferably 2-propenyl (allyl).
C2−C6アルキニルは少なくとも1つの三重結合を有し且つ炭素数が2〜6の直鎖状または分枝鎖状の脂肪族炭化水素を意味する。例えば、エチニル、1−メチルエチニル、1−プロピニル、2−プロピニル、1−メチル−1−プロピニル、2−ブチニル、3−ブチニル、3−メチル−2−ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル等である。好ましくはC2−C5アルキニル、より好ましくはC2−C4アルキニルである。 C 2 -C 6 alkynyl means a linear or branched aliphatic hydrocarbon having at least one triple bond and having 2 to 6 carbon atoms. For example, ethynyl, 1-methylethynyl, 1-propynyl, 2-propynyl, 1-methyl-1-propynyl, 2-butynyl, 3-butynyl, 3-methyl-2-butynyl, pentynyl, hexynyl and the like. Preferably C 2 -C 5 alkynyl, more preferably C 2 -C 4 alkynyl.
C1−C6アルコキシは炭素数が1〜6の直鎖状または分枝鎖状の脂肪族炭化水素オキシ基を意味する。例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、t−ブトキシ、ペントキシ、ヘキソキシ等であり、好ましくはC1−C4アルコキシであり、より好ましくはC1−C2アルコキシであり、最も好ましくはメトキシである。 C 1 -C 6 alkoxy means a linear or branched aliphatic hydrocarbon oxy group having 1 to 6 carbon atoms. For example, methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, t-butoxy, pentoxy, hexoxy and the like, preferably a C 1 -C 4 alkoxy, more preferably C 1 -C 2 alkoxy, and most Preferably it is methoxy.
C1−C6アルキルアミノは1個の上記C1−C6アルキルに置換されたアミノ基を意味する。例えば、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ブチルアミノ、イソブチルアミノ、t−ブチルアミノ、ペンチルアミノ、ヘキシルアミノ等である。好ましくはC1−C4アルキルアミノであり、より好ましくはC1−C2アルキルアミノである。 C 1 -C 6 alkylamino means an amino group substituted by one of the above C 1 -C 6 alkyl. For example, methylamino, ethylamino, propylamino, isopropylamino, butylamino, isobutylamino, t-butylamino, pentylamino, hexylamino and the like. Preferably C 1 -C 4 alkylamino, more preferably C 1 -C 2 alkylamino.
ジ(C1−C6アルキル)アミノは2個の上記C1−C6アルキルに置換されたアミノ基を意味する。例えば、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、メチルプロピルアミノ、エチルプロピルアミノ、メチルイソプロピルアミノ、メチルブチルアミノ、メチルペンチルアミノ、メチルヘキシルアミノ等である。好ましくはジ(C1−C4アルキル)アミノであり、より好ましくはジ(C1−C2アルキル)アミノである。 Di (C 1 -C 6 alkyl) amino means an amino group substituted by two of the above C 1 -C 6 alkyl. For example, dimethylamino, diethylamino, methylpropylamino, ethylpropylamino, methylisopropylamino, methylbutylamino, methylpentylamino, methylhexylamino and the like. Di (C 1 -C 4 alkyl) amino is preferred, and di (C 1 -C 2 alkyl) amino is more preferred.
C1−C7アシルはカルボン酸からカルボキシル基のOHを除いた残りの原子団であって炭素数が1〜7の基を意味する。例えば、ホルミル、アセチル、プロピオニル、イソプロピオニル、ブチリル、バレリル、ペンチルカルボニル、ヘキシルカルボニル等である。好ましくはC1−C4アシルであり、より好ましくはC1−C2アシルであり、最も好ましくはアセチルである。 C 1 -C 7 acyl carbon atoms means a 1-7 group a remaining atomic group obtained by removing OH of the carboxyl group from a carboxylic acid. For example, formyl, acetyl, propionyl, isopropionyl, butyryl, valeryl, pentylcarbonyl, hexylcarbonyl and the like. Preferably a C 1 -C 4 acyl, more preferably C 1 -C 2 acyl, most preferably acetyl.
C1−C7アシルアミノは1個の上記C1−C7アシルに置換されたアミノ基を意味する。例えば、ホルミルアミノ、アセチルアミノ、プロピオニルアミノ、イソプロピオニルアミノ、ブチリルアミノ、バレリルアミノ、ペンチルカルボニルアミノ、ヘキシルカルボニルアミノ等である。好ましくはC1−C4アシルアミノであり、より好ましくはC1−C2アシルアミノであり、最も好ましくはアセチルアミノである。 C 1 -C 7 acylamino means one of the above C 1 -C 7 substituted amino group acyl. For example, formylamino, acetylamino, propionylamino, isopropionylamino, butyrylamino, valerylamino, pentylcarbonylamino, hexylcarbonylamino and the like. Preferably a C 1 -C 4 acylamino, more preferably a C 1 -C 2 acylamino, most preferably acetylamino.
カルバモイルはH2N(C=O)−基をいう。 Carbamoyl refers to the group H 2 N (C═O) —.
C1−C6アルキルチオは炭素数が1〜6の直鎖状または分枝鎖状の脂肪族炭化水素チオ基を意味する。例えば、メチルチオ、エチルチオ、プロピチルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、イソブチルチオ、t−ブチルチオ、ペンチルチオ、ヘキシルチオ等である。好ましくはC1−C4アルキルチオであり、より好ましくはC1−C2アルキルチオである。 C 1 -C 6 alkylthio means a linear or branched aliphatic hydrocarbon thio group having 1 to 6 carbon atoms. For example, methylthio, ethylthio, propitylthio, isopropylthio, butylthio, isobutylthio, t-butylthio, pentylthio, hexylthio and the like. Preferably C 1 -C 4 alkylthio, more preferably a C 1 -C 2 alkylthio.
「ハロゲン原子基」にはフッ素原子基、塩素原子基、臭素原子基およびヨウ素原子基が含まれ、より好ましくはフッ素原子基または塩素原子基、最も好ましくはフッ素原子基である。 The “halogen atom group” includes a fluorine atom group, a chlorine atom group, a bromine atom group and an iodine atom group, more preferably a fluorine atom group or a chlorine atom group, and most preferably a fluorine atom group.
上記化合物(I)が複数の置換基を有する場合、それら2以上の置換基は互いに同一であっても異なっていてもよい。なお、置換基数は1〜8であるが、好適には1〜4であり、より好ましくは1〜2である。 When the compound (I) has a plurality of substituents, these two or more substituents may be the same or different from each other. In addition, although the number of substituents is 1-8, it is 1-4 suitably, More preferably, it is 1-2.
無置換の化合物(I)、即ちジフェニレンヨードニウムのがん細胞増殖抑制作用や浸潤抑制作用、および血管新生抑制作用は後述する実施例で実験データをもって実証されている。上記置換基を有する化合物(I)も同様またはそれ以上のがん細胞増殖抑制作用等を有する可能性があり、また、正常細胞に対する毒性などの副作用がより一層軽減されている可能性がある。また、置換基を有する化合物(I)は、ジフェニレンヨードニウムのさらなる誘導体の合成中間体として有用である。 The cancer cell growth inhibitory action, invasion inhibitory action, and angiogenesis inhibitory action of unsubstituted compound (I), that is, diphenyleneiodonium, have been demonstrated with experimental data in Examples described later. The compound (I) having the above substituent may have a similar or higher cancer cell growth inhibitory action and the like, and side effects such as toxicity to normal cells may be further reduced. Further, the compound (I) having a substituent is useful as an intermediate for the synthesis of a further derivative of diphenyleneiodonium.
本発明化合物(I)は、がん細胞増殖抑制作用と共に浸潤抑制作用と血管新生誘導抑制作用も有する。よって本発明化合物(I)は、がん細胞の浸潤抑制剤および血管新生抑制剤としても有用である。 The compound (I) of the present invention has an infiltration suppressing action and an angiogenesis induction suppressing action as well as a cancer cell proliferation suppressing action. Therefore, the compound (I) of the present invention is also useful as a cancer cell infiltration inhibitor and an angiogenesis inhibitor.
本発明の抗がん剤は、さらに化合物(I)と塩を形成することができるアニオンであって薬学上許容されるものを含むものが好ましい。かかる塩はより安定だからである。かかるアニオンの種類は特に制限されないが、例えば、フッ化物イオン、塩化物イオン、臭化物イオン、ヨウ化物イオンなどのハロゲン化物イオン;硝酸イオン、亜硝酸イオン、酢酸イオン、炭酸水素イオン、炭酸イオン、リン酸イオン、リン酸一水素イオン、リン酸二水素イオン、硫酸水素イオン、硫酸イオンなどの無機酸イオンを挙げることができる。特に、硫酸イオンは、化合物(I)と塩を形成してその水溶性を上げることができるので好ましい。 The anticancer agent of the present invention is preferably an anion that can form a salt with compound (I) and that contains a pharmaceutically acceptable one. This is because such salts are more stable. The type of the anion is not particularly limited. For example, halide ions such as fluoride ion, chloride ion, bromide ion, iodide ion; nitrate ion, nitrite ion, acetate ion, bicarbonate ion, carbonate ion, phosphorus ion Examples thereof include inorganic acid ions such as acid ions, monohydrogen phosphate ions, dihydrogen phosphate ions, hydrogen sulfate ions, and sulfate ions. In particular, sulfate ion is preferable because it can form a salt with compound (I) to increase its water solubility.
本発明の抗がん剤は、特に肝がん、大腸がん、肺がん、胃がんおよび皮膚がんからなる群から選択される少なくとも1種のがんを治療するためのものとして有用である。 The anticancer agent of the present invention is particularly useful for treating at least one cancer selected from the group consisting of liver cancer, colon cancer, lung cancer, stomach cancer and skin cancer.
本発明の化合物(I)およびその薬学上許容される塩は、水和物の様な溶媒和物の形態であってもよく、それらは本発明範囲に含まれる。 Compound (I) of the present invention and pharmaceutically acceptable salts thereof may be in the form of a solvate such as a hydrate, and these are included in the scope of the present invention.
本発明のジフェニレンヨードニウム化合物は、下記化合物(II)で表される。 The diphenylene iodonium compound of the present invention is represented by the following compound (II).
即ち、化合物(II)は、R9〜R16が全て水素原子ではない以外は化合物(I)と実質的に同一である。 That is, compound (II) is substantially the same as compound (I) except that R 9 to R 16 are not all hydrogen atoms.
本発明のジフェニレンヨードニウム化合物およびその薬学上許容される塩は、がん細胞の増殖抑制作用に加えてその浸潤や転移の抑制作用、および血管新生の抑制効果も有する。その上、正常細胞に対する影響が少ない。よって本発明のジフェニレンヨードニウム化合物とその薬学上許容される塩は、抗がん剤として非常に有用である。 The diphenylene iodonium compound and pharmaceutically acceptable salt thereof of the present invention have an inhibitory effect on invasion and metastasis and an inhibitory effect on angiogenesis in addition to an inhibitory action on cancer cell proliferation. In addition, it has little effect on normal cells. Therefore, the diphenylene iodonium compound of the present invention and a pharmaceutically acceptable salt thereof are very useful as an anticancer agent.
無置換の化合物(I)、即ちジフェニレンヨードニウムは公知の化合物であり市販もされているため、容易に入手することができる。また、置換基を有する化合物(I)は、ジフェニレンヨードニウムから公知の求電子芳香族置換反応により容易に合成することができる。 The unsubstituted compound (I), i.e., diphenylene iodonium, is a known compound and is also commercially available, so that it can be easily obtained. Further, the compound (I) having a substituent can be easily synthesized from diphenyleneiodonium by a known electrophilic aromatic substitution reaction.
また、化合物(I)とアニオンとの塩も公知技術により容易に製造することができる。例えば、化合物(I)を適度な溶解性を有する溶媒に溶解した上でアニオンを添加した後に溶媒を留去するか、或いは貧溶媒の添加などにより塩を析出させればよい。 A salt of compound (I) and an anion can also be easily produced by a known technique. For example, the compound (I) may be dissolved in a solvent having an appropriate solubility and then the anion is added, and then the solvent is distilled off, or the salt may be precipitated by adding a poor solvent.
がんの治療のために、本発明の化合物(I)およびその薬学上許容される塩は、経口投与または非経口投与に適する有機または無機の固体または液体の賦形剤などの薬学上許容される基材と混合して、当該化合物を有効成分として含む医薬組成物の形態で用いることができる。当該医薬組成物は、カプセル剤、錠剤、糖衣錠、顆粒、吸入剤、座薬、溶液、分散液、エマルション等の剤形とすることができる。必要な場合には、助剤、安定化剤、湿潤剤や乳化剤、緩衝剤や他の一般的に用いられる添加剤をこれら製剤に配合してもよい。なお、本発明の化合物(I)とアニオンからなる塩、特に本発明の化合物(I)と硫酸イオンからなる塩は特に水溶性に優れることから、水に溶解して注射剤として使用することができる。 For the treatment of cancer, the compounds (I) and pharmaceutically acceptable salts thereof of the present invention are pharmaceutically acceptable, such as organic or inorganic solid or liquid excipients suitable for oral or parenteral administration. And can be used in the form of a pharmaceutical composition containing the compound as an active ingredient. The said pharmaceutical composition can be made into dosage forms, such as a capsule, a tablet, a sugar-coated tablet, a granule, an inhalant, a suppository, a solution, a dispersion liquid, and an emulsion. If necessary, auxiliaries, stabilizers, wetting and emulsifying agents, buffering agents and other commonly used additives may be incorporated into these preparations. In addition, since the salt consisting of the compound (I) of the present invention and an anion, particularly the salt consisting of the compound (I) of the present invention and a sulfate ion is particularly excellent in water solubility, it can be dissolved in water and used as an injection. it can.
治療に有効な化合物(I)の投与量は、患者の年齢、性別、重篤度などにもよるが、通常、一日当り0.05〜0.25mg/kg体重程度投与すればよい。投与は一日当り一回に限定されず、複数回に分けて投与してもよい。また、投与方法も特に制限されず、患者の重篤度などに応じて錠剤などの経口投与や液剤の注射投与など、適宜選択すればよい。 The dose of the compound (I) effective for treatment depends on the age, sex, severity, etc. of the patient, but it is usually sufficient to administer about 0.05 to 0.25 mg / kg body weight per day. Administration is not limited to once per day, and may be divided into multiple doses. The administration method is not particularly limited, and may be appropriately selected depending on the severity of the patient, such as oral administration of tablets or the like and injection administration of liquids.
本発明の抗がん剤は、がん細胞の増殖抑制作用の他、その浸潤または転移および血管新生に対する優れた抑制作用を有する。即ち、大部分のがん細胞は転移能力を有していないが、その少なくとも一部がもともとの能力または変異により転移することができる。より詳しくは、転移能力を有するがん細胞は、例えば基底層の構成成分の受容体を有することから基底層に付着することができ、また、基底層を分解する酵素を有し、さらに基底層の分解部分から移動する運動能力を有する。本発明の化合物(I)は、これら転移機構のいずれかを阻害し、がん細胞の浸潤や転移を阻害すると考えられる。また、たとえがん細胞が転移した場合であっても、本発明の抗がん剤は血管新生の抑制作用も有していることから、がん細胞の血管新生を阻害してがんの再発を防ぐこともできる。 The anticancer agent of the present invention has an excellent inhibitory action against the invasion or metastasis and angiogenesis in addition to the cancer cell growth inhibitory action. That is, most cancer cells do not have the ability to metastasize, but at least some of them can metastasize due to their original ability or mutation. More specifically, cancer cells having metastatic potential can adhere to the basal layer because they have receptors of constituent components of the basal layer, for example, have an enzyme that degrades the basal layer, and further have a basal layer It has the ability to move from the disassembly part. The compound (I) of the present invention is thought to inhibit any of these metastasis mechanisms and inhibit cancer cell invasion or metastasis. In addition, even when cancer cells have metastasized, the anticancer agent of the present invention also has an angiogenesis-inhibiting action, thus inhibiting cancer cell angiogenesis and cancer recurrence. Can also be prevented.
本発明の抗がん剤が治療すべきがんの種類は特に制限されない。本発明に係る抗がん剤の治療対象としては、例えば、白血病や悪性リンパ腫などの血液がん;悪性脳腫瘍;咽頭がんや口腔がんなどの頭頚部がん;食道がん;胃がん;虫垂がん;大腸がん;肝がん;胆嚢がん;膵臓がん;中皮腫;甲状腺がん;腎臓がん;肺がん;骨肉腫;前立腺がん;悪性精巣腫瘍、睾丸がん;腎細胞がん;膀胱がん;メラノーマなどの皮膚がん;乳がん、子宮頸がん、卵巣がんなどを挙げることができる。少なくとも、本発明に係る抗がん剤による肝がん細胞、大腸がん細胞、肺がん細胞、胃がん細胞および皮膚がん細胞の増殖抑制効果、並びに肝がん細胞の浸潤・転移抑制効果は優れていることから、本発明の抗がん剤は、少なくとも肝がん、大腸がん、肺がん、胃がんおよび皮膚がんの治療剤として非常に優れている。 The type of cancer to be treated by the anticancer agent of the present invention is not particularly limited. Examples of the therapeutic target of the anticancer agent according to the present invention include blood cancer such as leukemia and malignant lymphoma; malignant brain tumor; head and neck cancer such as pharyngeal cancer and oral cancer; esophageal cancer; stomach cancer; appendix Colorectal cancer; liver cancer; gallbladder cancer; pancreatic cancer; mesothelioma; thyroid cancer; kidney cancer; lung cancer; osteosarcoma; prostate cancer; malignant testicular tumor; Examples include cancer; bladder cancer; skin cancer such as melanoma; breast cancer, cervical cancer, ovarian cancer, and the like. At least, the anticancer agent according to the present invention has excellent effects of inhibiting the growth of liver cancer cells, colon cancer cells, lung cancer cells, gastric cancer cells and skin cancer cells, and the invasion / metastasis inhibition effect of liver cancer cells. Therefore, the anticancer agent of the present invention is very excellent as a therapeutic agent for at least liver cancer, colon cancer, lung cancer, stomach cancer and skin cancer.
以下、実施例を挙げて本発明をより具体的に説明するが、本発明はもとより下記実施例により制限を受けるものではなく、前・後記の趣旨に適合し得る範囲で適当に変更を加えて実施することも可能であり、それらはいずれも本発明の技術的範囲に含まれる。 EXAMPLES Hereinafter, the present invention will be described more specifically with reference to examples. However, the present invention is not limited by the following examples, but may be appropriately modified within a range that can meet the purpose described above and below. It is also possible to implement, and they are all included in the technical scope of the present invention.
実施例1 がん細胞の増殖抑制実験
液体培地(日水製薬社製、製品名「MEMダルベッコ液体培地」)にジフェニレンヨードニウムと1/2硫酸イオンとの塩を1×10-9M、1×10-8M、1×10-7M、1×10-6Mまたは1×10-5Mの濃度で加えて溶解した。各培地を直径:6cmの滅菌シャーレ(グライナー社製、製品名「セルスター」)に6mLずつ添加した。また、比較のためにジフェニレンヨードニウム塩を含まないDMSOのみを添加した培地も用意した。各培地へ、肝がん細胞株であるHepG2(American Type Culture Collection(ATCC)より入手)およびHuh−7(ATCCより入手)、線維芽肉腫細胞株であるHT1080(理化学研究所より入手)、並びに正常細胞である肝星細胞を約1×105個/mLの濃度で播菌した。肝星細胞は類洞壁細胞群の一種であり、活性化に伴いコラーゲンなどの細胞外マトリックスを産生するものである。また、肝星細胞は、コラゲナーゼ(和光純薬社製)とプロナーゼE(メルク社製)を用いたin situ消化法と、ニコデンツ(第一化学社製)を用いた濃度勾配法によりラット肝細胞から分離した。各細胞を37℃で3日間培養した後、0.2%トリプシン/0.02%EDTAを添加して細胞を遊離させ、顕微鏡を使って各シャーレにおける細胞数を計測した。ジフェニレンヨードニウム塩を添加しない場合に対する細胞数の減少率(%)を下記式により計算した。結果を図1に示す。
Example 1 Cancer Cell Growth Inhibition Experiment In a liquid medium (manufactured by Nissui Pharmaceutical Co., Ltd., product name “MEM Dulbecco Liquid Medium”), a salt of diphenyleneiodonium and ½ sulfate ion is 1 × 10 −9 M, 1 It was added and dissolved at a concentration of × 10 −8 M, 1 × 10 −7 M, 1 × 10 −6 M or 1 × 10 −5 M. Each medium was added in an amount of 6 mL to a sterile petri dish (product name “Cell Star”, manufactured by Greiner) having a diameter of 6 cm. For comparison, a medium supplemented only with DMSO not containing diphenyleneiodonium salt was also prepared. To each medium, hepatoma cell lines HepG2 (obtained from American Type Culture Collection (ATCC)) and Huh-7 (obtained from ATCC), fibroblastoma cell line HT1080 (obtained from RIKEN), and Hepatic stellate cells, which are normal cells, were seeded at a concentration of about 1 × 10 5 cells / mL. Hepatic stellate cells are a group of sinusoidal wall cells that produce an extracellular matrix such as collagen upon activation. In addition, hepatic stellate cells were obtained from rat hepatocytes by an in situ digestion method using collagenase (manufactured by Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) and pronase E (manufactured by Merck) and a concentration gradient method using Nicodents (manufactured by Daiichi Kagaku). Separated from. After each cell was cultured at 37 ° C. for 3 days, 0.2% trypsin / 0.02% EDTA was added to release the cells, and the number of cells in each petri dish was counted using a microscope. The reduction rate (%) of the number of cells relative to the case where no diphenylene iodonium salt was added was calculated by the following formula. The results are shown in FIG.
図1の通り、本発明に係るジフェニレンヨードニウム塩を培地に添加したところ、静止期(培養3日間)の肝星細胞に対しては増殖抑制効果が全く認められない一方で、明確な増殖抑制効果が得られている。また、細胞数を50%に抑制するに必要なジフェニレンヨードニウム塩の濃度は、HepG2では5×10-9M、Huh−7では5×10-8M、HT1080では1×10-8Mと低濃度で効果が見られる。よって本発明の抗がん剤は、正常細胞数には影響を与えない一方で悪性細胞の増殖は抑制するという非常に優れた選択性を示すことが実証された。 As shown in FIG. 1, when the diphenylene iodonium salt according to the present invention was added to the culture medium, no growth inhibitory effect was observed on hepatic stellate cells in the stationary phase (3 days in culture), but a clear growth inhibition was observed. The effect is obtained. The concentration of diphenyleneiodonium salt required to suppress the cell number to 50% is 5 × 10 −9 M for HepG2, 5 × 10 −8 M for Huh-7, and 1 × 10 −8 M for HT1080. Effective at low concentrations. Therefore, it was demonstrated that the anticancer agent of the present invention exhibits a very excellent selectivity of inhibiting the proliferation of malignant cells while not affecting the number of normal cells.
実施例2 がん細胞の増殖抑制実験
上記実施例1で用いた液体培地にジフェニレンヨードニウムと塩化物イオンとの塩を1×10-8M、1×10-7Mまたは1×10-6Mの濃度で加えて溶解した。また、比較のためにジフェニレンヨードニウム塩を含まないDMSOのみを添加した培地も用意した。上記実施例1と同様の条件で、0M、1×10-7Mおよび1×10-6Mの培地には肝がん細胞株であるHepG2を、0M、1×10-8Mおよび1×10-7Mの培地には線維芽肉腫細胞株であるHT1080を播菌して3日間培養した。さらにHT1080については、陽性コントロールとしてDNaseを添加した培地を用いた。アポトーシスの発生は、TUNEL法により確認した。3日後におけるHepG2の写真を図2に、HT1080の写真を図3に示す。
Example 2 Cancer Cell Growth Inhibition Experiment A salt of diphenyleneiodonium and chloride ions was added to the liquid medium used in Example 1 above at 1 × 10 −8 M, 1 × 10 −7 M, or 1 × 10 −6. Added at a concentration of M and dissolved. For comparison, a medium supplemented only with DMSO not containing diphenyleneiodonium salt was also prepared. Under the same conditions as in Example 1 above, HepG2, which is a hepatoma cell line, was added to 0 M, 1 × 10 −7 M, and 1 × 10 −6 M media at 0 M, 1 × 10 −8 M, and 1 ×. A 10 −7 M medium was inoculated with HT1080, a fibroblastoma cell line, and cultured for 3 days. Furthermore, for HT1080, a medium supplemented with DNase was used as a positive control. The occurrence of apoptosis was confirmed by the TUNEL method. A photograph of HepG2 after 3 days is shown in FIG. 2, and a photograph of HT1080 is shown in FIG.
図2の通り、本発明の抗がん剤は1×10-7Mという低濃度でもがん細胞の増殖を阻止して細胞死を引き起こしており、その効果は用量依存的であった。また、図3の通り、(1)DMSOのみを添加した場合はがん細胞のアポトーシスは認められない一方で、(2)DNaseの添加によりアポトーシスを誘導した陽性コントロールの核断片化像と同様に、(3)本発明の抗がん剤を1×10-8Mを添加した場合にはアポトーシスが認められ、(4)本発明の抗がん剤を1×10-7Mを添加した場合にはアポトーシスの発生度はさらに増加していた。よって、本発明の抗がん剤はがん細胞にアポトーシスを引き起こすことが実証された。 As shown in FIG. 2, the anticancer agent of the present invention inhibited the growth of cancer cells and caused cell death even at a low concentration of 1 × 10 −7 M, and the effect was dose-dependent. In addition, as shown in FIG. 3, (1) When only DMSO was added, cancer cells did not undergo apoptosis, while (2) the nuclear fragmentation image of the positive control in which apoptosis was induced by addition of DNase. (3) When 1 × 10 −8 M of the anticancer agent of the present invention is added, apoptosis is observed, and (4) When 1 × 10 −7 M of the anticancer agent of the present invention is added The incidence of apoptosis was further increased. Therefore, it was demonstrated that the anticancer agent of the present invention causes apoptosis in cancer cells.
実施例3 がん細胞の浸潤・転移抑制実験
液体培地(日水製薬社製、製品名「MEMダルベッコ液体培地」)にジフェニレンヨードニウムと塩化物イオンとの塩を1×10-7Mまたは1×10-6Mの濃度で加えて溶解した。また、比較のためにジフェニレンヨードニウム塩を含まないDMSOのみを添加した培地も用意した。底部に再構成基底膜であるマトリゲル層が塗布されているマトリゲル・インベージョンチェンバー(ベクトン・ディッキンソン社製、製品名「BioCoatマトリゲル・インベージョンチェンバー」)の上部チェンバーに、各液体培地を0.5mL加え、さらに肝がん細胞株であるHepG2(ATCCより入手)を播菌した。下部チェンバーには同液体培地0.5mLと専用の化学遊走誘発液0.75mLを加えた。37℃で3日間培養し、肝がん細胞が上部チェンバー底部の多孔性フィルターを浸潤して底面へ移動する多寡を観察した。結果を図4に示す。
Example 3 Invasion / metastasis suppression experiment of cancer cells 1 × 10 −7 M or 1 of a salt of diphenyleneiodonium and chloride ion in a liquid medium (manufactured by Nissui Pharmaceutical Co., Ltd., product name “MEM Dulbecco liquid medium”) It was added and dissolved at a concentration of × 10 -6 M. For comparison, a medium supplemented only with DMSO not containing diphenyleneiodonium salt was also prepared. Each liquid medium is placed in the upper chamber of a Matrigel invasion chamber (product name “BioCoat Matrigel Invasion Chamber” manufactured by Becton Dickinson Co., Ltd.), to which a Matrigel layer as a reconstituted basement membrane is applied at the bottom. .5 mL was added, and HepG2 (obtained from ATCC), which is a liver cancer cell line, was inoculated. To the lower chamber, 0.5 mL of the same liquid medium and 0.75 mL of a dedicated chemical migration inducing solution were added. After culturing at 37 ° C. for 3 days, the number of hepatoma cells invading the porous filter at the bottom of the upper chamber and moving to the bottom was observed. The results are shown in FIG.
図4の通り、(1)浸潤能を有するHepG2は基底膜を透過して底面に浸潤していることが観察できる。しかし、(2)本発明の抗がん剤を1×10-7M添加した場合にはHepG2の浸潤が抑制されており、さらに(3)1×10-6M添加した場合にはHepG2の浸潤は完全に抑制されていることが分かる。よって、本発明の抗がん剤はがん細胞の浸潤を抑制できることが証明された。 As shown in FIG. 4, it can be observed that (1) HepG2 having invasive ability permeates the basement membrane and invades the bottom surface. However, (2) when 1 × 10 −7 M of the anticancer agent of the present invention is added, infiltration of HepG2 is suppressed, and (3) when 1 × 10 −6 M is added, HepG2 It can be seen that infiltration is completely suppressed. Therefore, it was proved that the anticancer agent of the present invention can suppress infiltration of cancer cells.
実施例4 浸潤・転移抑制効果の機構確認実験
液体培地(日水製薬社製、製品名「MEMダルベッコ液体培地」)にジフェニレンヨードニウムと塩化物イオンとの塩を1×10-6Mの濃度で加えて溶解した。また、比較のためにジフェニレンヨードニウム塩と同量のPBSを添加した培地も用意した。直径:6cmの滅菌シャーレ(グライナー社製、製品名「セルスター」)に各液体培地を6mL加え、さらに肝がん細胞株であるHuh−7(ATCCより入手)を播菌して37℃で3日間培養した。細胞から全RNAを抽出し、がん細胞の浸潤誘導因子であるCD31と、血管新生誘導因子であるVEGFの発現状態を、それぞれをコードするmRNAをリアルタイムRT−PCRにより定量して調べた。結果を図5に示す。
Example 4 Mechanism Confirmation Experiment of Invasion / Metastasis Suppressing Effect In a liquid medium (manufactured by Nissui Pharmaceutical Co., Ltd., product name “MEM Dulbecco's liquid medium”), a salt of diphenyleneiodonium and chloride ion is in a concentration of 1 × 10 −6 M. And dissolved. For comparison, a medium supplemented with the same amount of PBS as the diphenylene iodonium salt was also prepared. 6 mL of each liquid medium was added to a sterile petri dish having a diameter of 6 cm (product name “Cellstar” manufactured by Greiner), and further, Huh-7 (obtained from ATCC), a hepatoma cell line, was inoculated and incubated at 37 ° C. 3 Cultured for days. Total RNA was extracted from the cells, and the expression states of CD31, which is an invasion inducing factor for cancer cells, and VEGF, which is an angiogenesis inducing factor, were determined by quantifying the mRNA encoding each by real-time RT-PCR. The results are shown in FIG.
図5の通り、本発明の抗がん剤はCD31とVEGFの発現を強く抑制した。よって、本発明の抗がん剤は、少なくとも浸潤誘導因子の発現を抑制してがん細胞の浸潤を阻害していることが分かった。また、本発明の抗がん剤は血管新生誘導因子の発現をも抑制していることから、たとえがん細胞が転移したとしても、その場におけるがん細胞による血管新生、ひいては増殖を阻害できることが証明された。 As shown in FIG. 5, the anticancer agent of the present invention strongly suppressed the expression of CD31 and VEGF. Therefore, it was found that the anticancer agent of the present invention inhibited the invasion of cancer cells by suppressing at least the expression of the invasion inducing factor. In addition, since the anticancer agent of the present invention also suppresses the expression of angiogenesis-inducing factors, even if cancer cells have metastasized, they can inhibit angiogenesis by cancer cells in the field, and thus proliferation. Proved.
実施例5 がん細胞の増殖抑制実験
ヌードマウス BALB/c(日本クレアより入手、体重:約80g)2匹の背側部皮下に線維芽肉腫細胞株であるHT1080(理化学研究所より入手)を約1×107個移植した。腫瘍径が6〜10mmになってから、ジフェニレンヨードニウムと塩化物イオンとの塩0.004mgのDMSO溶液を週2回または3回腹腔内へ注射投与した。コントロールには、DMSOのみを投与した。投与開始から22日後までのコントロールマウスと本発明薬剤投与マウスの腫瘍体積変化の結果を図6に、投与開始から22日後の両者の状態の比較写真を図7に示す。なお、腫瘍体積は下記式により計算した。
腫瘍体積 = (腫瘍長径)×(腫瘍短径)3×1/2
Example 5 Cancer Cell Growth Inhibition Experiment Nude Mouse BALB / c (obtained from CLEA Japan, body weight: about 80 g) HT1080 (obtained from RIKEN), a fibroblastoma cell line, subcutaneously on the dorsal part of two animals About 1 × 10 7 transplanted. After the tumor diameter reached 6 to 10 mm, a DMSO solution of 0.004 mg of a salt of diphenyleneiodonium and chloride ions was intraperitoneally injected twice or three times a week. Control received only DMSO. FIG. 6 shows the results of changes in tumor volume in control mice and mice administered with the drug of the present invention from the start of administration to 22 days, and FIG. The tumor volume was calculated by the following formula.
Tumor volume = (tumor major axis) x (tumor minor axis) 3 x 1/2
図6の通り、本発明の抗がん剤の投与開始から6日目を過ぎた辺りから腫瘍径が縮小し始め、投与開始から22日目にはコントロールマウスに比べて腫瘍をおよそ16%まで縮小した。また、図7の通り、本発明の抗がん剤を投与したマウスの腫瘍は、コントロールマウスに比べて明らかに縮小している。よって、本発明に係る抗がん剤のがん抑制効果は、in vivo実験でも実証された。 As shown in FIG. 6, the tumor diameter began to shrink around the sixth day after the start of administration of the anticancer agent of the present invention, and the tumor was reduced to about 16% compared to the control mice on the 22nd day from the start of administration. Reduced. Further, as shown in FIG. 7, the tumor of the mouse administered with the anticancer agent of the present invention is clearly reduced as compared with the control mouse. Therefore, the cancer suppressive effect of the anticancer agent according to the present invention was also demonstrated in an in vivo experiment.
実施例6 がん細胞の増殖抑制実験
上記実施例5で用いたものと同様のヌードマウス3匹の背側部皮下に肝がん細胞株であるHepG2を約1×107個移植した。腫瘍径が6〜10mmになってから、ジフェニレンヨードニウムの硫酸塩の水溶液を1匹当たり0.02mgまたは0.004mgずつ週3回腹腔内へ注射投与した。コントロールにはPBSを投与した。結果を図8に示す。図8の結果の通り、本発明に係る抗がん剤を投与すれば、肝がんを抑制できることが実証された。
Example 6 Cancer Cell Growth Inhibition Experiment About 1 × 10 7 HepG2, a hepatoma cell line, was transplanted subcutaneously into the dorsal region of three nude mice similar to those used in Example 5 above. After the tumor diameter reached 6 to 10 mm, 0.02 mg or 0.004 mg of an aqueous solution of diphenyleneiodonium sulfate was injected into the peritoneal cavity three times a week. PBS was administered as a control. The results are shown in FIG. As a result of FIG. 8, it was demonstrated that liver cancer can be suppressed by administering the anticancer agent according to the present invention.
実施例7 浸潤・転移抑制効果の機構確認実験
上記実施例6で用いたマウスの腫瘍部位から試料を採取してその全RNAを抽出し、がん細胞の浸潤誘導因子であるCD31、および血管新生誘導因子であるVEGFの発現状態を、それぞれをコードするmRNAをリアルタイムRT−PCRにより定量して調べた。結果を図9に示す。
Example 7 Experiment for Confirming Mechanism of Invasion / Metastasis Inhibiting Effect A sample was collected from the tumor site of the mouse used in Example 6 above, and its total RNA was extracted to obtain CD31, which is a cancer cell invasion-inducing factor, and angiogenesis. The expression state of VEGF as an inducing factor was examined by quantifying mRNA encoding each by real-time RT-PCR. The results are shown in FIG.
図9の通り、上記実施例4の結果と同様に、本発明の抗がん剤はCD31とVEGFの発現を抑制した。よって、本発明の抗がん剤は、少なくとも浸潤誘導因子の発現を抑制してがん細胞の浸潤を阻害できることが分かった。また、がん細胞による血管新生、ひいては増殖を阻害できることが証明された。 As in FIG. 9, the anticancer agent of the present invention suppressed the expression of CD31 and VEGF as in the results of Example 4 above. Therefore, it was found that the anticancer agent of the present invention can inhibit the invasion of cancer cells by suppressing the expression of at least the invasion inducing factor. It has also been demonstrated that cancer cells can inhibit angiogenesis and thus proliferation.
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