JP2009040698A - Optically active proline ester derivative and method for producing n-formyl optically active proline derivative - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、トリクロロシランを還元剤として使用する際に、その活性化剤として有用な上記式（ＩＩＩ）で示されるＮ−ホルミル光学活性プロリン誘導体を製造するに際して、新規な光学活性プロリン誘導体を経由することを特徴とする方法に関する。 In the production of an N-formyl optically active proline derivative represented by the above formula (III), which is useful as an activator when trichlorosilane is used as a reducing agent, the present invention provides a novel optically active proline derivative. It is related with the method characterized by doing.
高純度多結晶シリコンの工業原料として極めて重要な化合物であるトリクロロシランは、還元性を有するばかりでなく、経済的にも安価な化合物であり、しかも還元剤として水素ガスを用いるときに使用する耐圧容器を使用することなく通常の反応容器を用いて還元反応を行うことができるため、有機化学への応用が近年益々盛んに行われている。 Trichlorosilane, an extremely important compound as an industrial raw material for high-purity polycrystalline silicon, is not only reducible but also economically inexpensive, and withstand pressure used when hydrogen gas is used as the reducing agent. Since the reduction reaction can be carried out using a normal reaction vessel without using a vessel, application to organic chemistry has been increasingly performed in recent years.
例えば、トリクロロシランを用いたケトン化合物の二級アルコール化合物への還元反応として、ジメチルホルムアミド存在下に還元する方法（非特許文献１参照）や炭素原子数が３以上の二級アミンのＮ−ホルミル化物等の“トリクロロシランと混合したときに７４．９ＭＨｚの２９Ｓｉ−ＮＭＲ測定で−１５〜−１２０ｐｐｍにシグナルを与える配位子化合物”（以下、特定配位子化合物ともいう。）の存在下に還元する方法が知られている（特許文献１参照）。 For example, as a reduction reaction of a ketone compound to a secondary alcohol compound using trichlorosilane, a method of reducing in the presence of dimethylformamide (see Non-Patent Document 1) or N-formyl of a secondary amine having 3 or more carbon atoms In the presence of “a ligand compound that gives a signal at −15 to −120 ppm in a 29 Si-NMR measurement at 74.9 MHz when mixed with trichlorosilane” (hereinafter also referred to as a specific ligand compound). There is known a method of reducing to (see Patent Document 1).
しかし、上記の前者の方法（ジメチルホルムアミド存在下に還元する方法）では、ジメチルホルムアミドが不斉源を持たないため、非対称ケトン化合物を還元しても、生成するアルコール化合物に不斉が発現することはない。一方、上記後者の方法においては、特定配位子化合物としてプロリノール、プロリンアミド又はプロリンエステルから誘導される化合物の光学的に純粋な異性体を用いることによって、４４％ｅｅの光学純度で光学活性二級アルコール化合物の合成に成功したが、光学純度の観点からは充分とは言えない。 However, in the former method (method of reducing in the presence of dimethylformamide), dimethylformamide does not have an asymmetric source, so that even if the asymmetric ketone compound is reduced, the generated alcohol compound exhibits asymmetry. There is no. On the other hand, in the latter method, an optically active compound having an optical purity of 44% ee is obtained by using an optically pure isomer of a compound derived from prolinol, proline amide or proline ester as the specific ligand compound. Although a secondary alcohol compound was successfully synthesized, it is not sufficient from the viewpoint of optical purity.
そこで、本発明者らはかかる課題を解決する目的でピロリジンの誘導体を検討した結果、光学活性Ｎ−ピコノイルピロリジン誘導体の存在下、トリクロロシランを用いて非対称ケトン化合物を還元することで光学純度５０〜７０％ｅｅの光学活性二級アルコール化合物を得ることができることを見出し（特許文献２参照）、さらに特定配位子化合物として下記式（ＩＩＩ） Therefore, the present inventors have studied derivatives of pyrrolidine for the purpose of solving such problems. As a result, the optical purity of 50 was obtained by reducing an asymmetric ketone compound using trichlorosilane in the presence of an optically active N-piconoylpyrrolidine derivative. It has been found that an optically active secondary alcohol compound of ˜70% ee can be obtained (see Patent Document 2), and further the following formula (III) as a specific ligand compound
（但し、Ｒ1は炭素数６〜１２のアリール基を示す。）
で示されるＮ−ホルミル光学活性プロリン誘導体を見出し、非対称ケトン化合物の還元反応において８０％ｅｅ以上の光学純度を達成した（特許文献３参照）。
(However, R 1 represents an aryl group having 6 to 12 carbon atoms.)
And an optical purity of 80% ee or higher was achieved in the reduction reaction of the asymmetric ketone compound (see Patent Document 3).
しかし、上記後者の発明（特許文献３に記載された発明）で見出された下記式（ＩＩＩ） However, the following formula (III) found in the latter invention (the invention described in Patent Document 3)
（但し、Ｒ1は炭素数６〜１２のアリール基を示す。）
で示されるＮ−ホルミル光学活性プロリン誘導体は、下記式（Ｖ）
(However, R 1 represents an aryl group having 6 to 12 carbon atoms.)
N-formyl optically active proline derivative represented by the following formula (V)
（但し、Ｒ2は炭素数１〜６のアルキル基を示す。）
で示されるＮ−ホルミル−メトキシプロリン誘導体をルイス酸存在下ベンゼン誘導体と反応させた後、得られる下記式（ＶＩ）
(However, R 2 represents an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms.)
The N-formyl-methoxyproline derivative represented by the formula (VI) is reacted with a benzene derivative in the presence of a Lewis acid, and the following formula (VI)
（但し、Ｒ1は炭素数６〜１２のアリール基を示し、Ｒ2は炭素数１〜６のアルキル基を示す。）
で示されるＮ−ホルミル−アリールプロリン誘導体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー等の分割手段で光学分割した後、加水分解を行うという極めて煩雑な手段で、しかも不要な化合物を目的物とほぼ同量生成させてしまう方法でしか合成することができなかった。
(However, R 1 represents an aryl group having 6 to 12 carbon atoms, and R 2 represents an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms.)
The N-formyl-arylproline derivative represented by the above formula is optically resolved by a resolution means such as silica gel column chromatography and then hydrolyzed, and an unnecessary compound is produced in substantially the same amount as the target product. It was possible to synthesize only by the method.
そこで、本発明は、光学分割を用いず化学反応のみで所望のホルミル光学活性プロリン誘導体を得る方法を提供することを目的とする。 Therefore, an object of the present invention is to provide a method for obtaining a desired formyl optically active proline derivative only by chemical reaction without using optical resolution.
かかる実情に鑑み、本発明者らはさらに鋭意検討を行った結果、下記式（Ｉ） In view of such a situation, the present inventors conducted further intensive studies, and as a result, the following formula (I)
（但し、Ｒ1は炭素数６〜１２のアリール基を示し、Ｒ2は炭素数１〜６のアルキル基を示し、Ｒ3は炭素数７〜１０のアラルキル基を示す。）
で示される新規なＮ−アラルキルオキシカルボニル光学活性プロリンエステル誘導体および、下記式（ＩＩ）
(However, R 1 represents an aryl group having 6 to 12 carbon atoms, R 2 represents an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, and R 3 represents an aralkyl group having 7 to 10 carbon atoms.)
A novel N-aralkyloxycarbonyl optically active proline ester derivative represented by formula (II):
（但し、Ｒ1は炭素数６〜１２のアリール基を示し、Ｒ2は炭素数１〜６のアルキル基を示す。）
で示される新規な光学活性プロリンエステル誘導体を経由することで、所望のＮ−ホルミル光学活性プロリン誘導体を光学分割することなく合成できる方法を見出し、本発明を完成させるに至った。
(However, R 1 represents an aryl group having 6 to 12 carbon atoms, and R 2 represents an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms.)
Through the novel optically active proline ester derivative represented by the above, a method for synthesizing a desired N-formyl optically active proline derivative without optical resolution has been found, and the present invention has been completed.
即ち、第一の本発明は、下記式（Ｉ） That is, the first aspect of the present invention is the following formula (I)
（但し、Ｒ1は炭素数６〜１２のアリール基を示し、Ｒ2は炭素数１〜６のアルキル基を示し、Ｒ3は炭素数７〜１０のアラルキル基を示す。）
で示されるＮ−アラルキルオキシカルボニル光学活性プロリンエステル誘導体である。
(However, R 1 represents an aryl group having 6 to 12 carbon atoms, R 2 represents an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, and R 3 represents an aralkyl group having 7 to 10 carbon atoms.)
N-aralkyloxycarbonyl optically active proline ester derivative represented by the formula:
また、第二の本発明は、下記式（ＩＩ） The second aspect of the present invention provides the following formula (II):
（但し、Ｒ1は炭素数６〜１２のアリール基を示し、Ｒ2は炭素数１〜６のアルキル基を示す。）
で示される光学活性プロリンエステル誘導体である。
(Wherein, R 1 is an aryl group having 6 to 12 carbon atoms, R 2 represents an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms.)
Is an optically active proline ester derivative.
また、第三の発明は、下記式（ＩＶ） Further, the third invention is the following formula (IV)
（但し、Ｒ2は炭素数１〜６のアルキル基を示し、Ｒ3は炭素数７〜１０のアラルキル基
を示す。）
で示されるメトキシプロリンエステル誘導体をルイス酸存在下、ベンゼン誘導体と反応させて、下記式（Ｉ）
(However, R 2 represents an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, and R 3 represents an aralkyl group having 7 to 10 carbon atoms.)
A methoxyproline ester derivative represented by the following formula (I) is reacted with a benzene derivative in the presence of a Lewis acid.
（但し、Ｒ1は炭素数６〜１２のアリール基を示し、Ｒ2は炭素数１〜６のアルキル基を示し、Ｒ3は炭素数７〜１０のアラルキル基を示す。）
で示されるＮ−アラルキルオキシカルボニル光学活性プロリンエステル誘導体を合成する工程、
上記式（Ｉ）で示されるＮ−アラルキルオキシカルボニル光学活性プロリンエステル誘導体を水素還元して下記式（ＩＩ）
(However, R 1 represents an aryl group having 6 to 12 carbon atoms, R 2 represents an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, and R 3 represents an aralkyl group having 7 to 10 carbon atoms.)
A step of synthesizing an N-aralkyloxycarbonyl optically active proline ester derivative represented by:
The N-aralkyloxycarbonyl optically active proline ester derivative represented by the above formula (I) is reduced with hydrogen to give the following formula (II)
（但し、Ｒ1は炭素数６〜１２のアリール基を示し、Ｒ2は炭素数１〜６のアルキル基を示す。）
で示される光学活性プロリンエステル誘導体を合成する工程、
前記式（ＩＩ）で示される光学活性プロリン誘導体を、ホルミル化剤を用いてホルミル化した後、加水分解する工程
を含んでなることを特徴とする下記式（ＩＩＩ）
(However, R 1 represents an aryl group having 6 to 12 carbon atoms, and R 2 represents an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms.)
A step of synthesizing an optically active proline ester derivative represented by:
The optically active proline derivative represented by the formula (II) is formylated using a formylating agent and then hydrolyzed, and the following formula (III)
（但し、Ｒ1は炭素数６〜１２のアリール基を示す。）
で示されるＮ−ホルミル光学活性プロリン誘導体の製造方法である。
(Wherein, R 1 is an aryl group having 6 to 12 carbon atoms.)
Is a method for producing an N-formyl optically active proline derivative represented by the formula:
本発明によれば、光学分割の操作を行うことなく、目的とするＮ−ホルミル光学活性プロリン誘導体を合成することができるため、工業的に極めて重要であると言える。 According to the present invention, since the target N-formyl optically active proline derivative can be synthesized without performing the optical resolution operation, it can be said that it is extremely important industrially.
第一の本発明のＮ−アラルキルオキシカルボニル光学活性プロリンエステル誘導体は、下記式（Ｉ）で示される。 The N-aralkyloxycarbonyl optically active proline ester derivative of the first present invention is represented by the following formula (I).
ここで上記式Ｒ１は、炭素数６〜１２のアリール基を意味する。炭素数６〜１２のアリール基を具体的に例示すると、フェニル基、４−メチルフェニル基、２，４，６−トリメチルフェニル基、４−エチルフェニル基、２，４，６−トリエチルフェニル基、ナフチル基等を挙げることができる。また、上記式中のＲ２は、炭素数１〜６のアルキル基を意味し、好適な炭素数１〜６のアルキル基を具体的に例示すると、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ｎ−ヘキシル基等を挙げることができる。さらに上記式中のＲ３は、炭素数７〜１０のアラルキル基を意味し、好適な炭素数７〜８のアラルキル基を具体的に例示すると、ベンジル基、４−メチルベンジル基、４−メトキシベンジル基、４−ニトロベンジル基、４−クロロベンジル基、２，４−ジクロロベンジル基、４−ブロモベンジル基等を挙げることができる。 Here, the formula R 1 means an aryl group having 6 to 12 carbon atoms. Specific examples of the aryl group having 6 to 12 carbon atoms include phenyl group, 4-methylphenyl group, 2,4,6-trimethylphenyl group, 4-ethylphenyl group, 2,4,6-triethylphenyl group, A naphthyl group etc. can be mentioned. R 2 in the above formula means an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms. Specific examples of suitable alkyl groups having 1 to 6 carbon atoms include a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group, An isopropyl group, n-butyl group, tert-butyl group, n-pentyl group, n-hexyl group and the like can be mentioned. Furthermore, R 3 in the above formula means an aralkyl group having 7 to 10 carbon atoms. Specific examples of suitable aralkyl groups having 7 to 8 carbon atoms include benzyl group, 4-methylbenzyl group, 4-methoxy group. Examples include benzyl group, 4-nitrobenzyl group, 4-chlorobenzyl group, 2,4-dichlorobenzyl group, 4-bromobenzyl group and the like.
前記式（Ｉ）で示されるＮ−アラルキルオキシカルボニル光学活性プロリンエステル誘導体を具体的に例示すると、ｃｉｓ−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−α’−（２，４，６−トリエチルフェニル）−Ｌ−プロリンメチルエステル、ｃｉｓ−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−α’−（２，４，６−トリメチルフェニル）−Ｌ−プロリンメチルエステル、ｃｉｓ−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−α’−（４−メチルフェニル）−Ｌ−プロリンメチルエステル、ｃｉｓ−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−α’−（４−エチルフェニル）−Ｌ−プロリンメチルエステル、ｃｉｓ−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−α’−（４−イソプロピルフェニル）−Ｌ−プロリンメチルエステル、ｃｉｓ−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−α’−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−Ｌ−プロリンエチルエステル、ｃｉｓ−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−α’−（２，４，６−トリメチルフェニル）−Ｌ−プロリンエチルエステル、ｃｉｓ−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−α’−（４−メチルフェニル）−Ｌ−プロリンエチルエステル、ｃｉｓ−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−α’−（４−エチルフェニル）−Ｌ−プロリンエチルエステル、ｃｉｓ−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−α’−（４−イソプロピルフェニル）−Ｌ−プロリンエチルエステル、ｃｉｓ−Ｎ−（４−ニトロベンジル）オキシカルボニル−α’−（２，４，６−トリエチルフェニル）−Ｌ−プロリンメチルエステル、ｃｉｓ−Ｎ−（４−ニトロベンジル）オキシカルボニル−α’−（２，４，６−トリメチルフェニル）−Ｌ−プロリンメチルエステル、ｃｉｓ−Ｎ−（４−ニトロベンジル）オキシカルボニル−α’−（４−メチルフェニル）−Ｌ−プロリンメチルエステル、ｃｉｓ−Ｎ−（４−ニトロベンジル）オキシカルボニル−α’−（４−エチルフェニル）−Ｌ−プロリンメチルエステル、ｃｉｓ−Ｎ−（４−ニトロベンジル）オキシカルボニル−α’−（４−イソプロピルフェニル）−Ｌ−プロリンメチルエステル、ｃｉｓ−Ｎ−（４−ニトロベンジル）オキシカルボニル−α’−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−Ｌ−プロリンエチルエステル、ｃｉｓ−Ｎ−（４−ニトロベンジル）オキシカルボニル−α’−（２，４，６−トリメチルフェニル）−Ｌ−プロリンエチルエステル、ｃｉｓ−Ｎ−（４−ニトロベンジル）オキシカルボニル−α’−（４−メチルフェニル）−Ｌ−プロリンエチルエステル、ｃｉｓ−Ｎ−（４−ニトロベンジル）オキシカルボニル−α’−（４−エチルフェニル）−Ｌ−プロリンエチルエステル、ｃｉｓ−Ｎ−（４−ニトロベンジル）オキシカルボニル−α’−（４−イソプロピルフェニル）−Ｌ−プロリンエチルエステル、ｃｉｓ−Ｎ−（４−ニトロベンジル）オキシカルボニル−α’−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−Ｌ−プロリンエチルエステル、ｃｉｓ−Ｎ−（４−メトキシベンジル）オキシカルボニル−α’−（２，４，６−トリエチルフェニル）−Ｌ−プロリンメチルエステル、ｃｉｓ−Ｎ−（４−メトキシベンジル）オキシカルボニル−α’−（２，４，６−トリメチルフェニル）−Ｌ−プロリンメチルエステル、ｃｉｓ−Ｎ−（４−メトキシベンジル）オキシカルボニル−α’−（４−メチルフェニル）−Ｌ−プロリンメチルエステル、ｃｉｓ−Ｎ−（４−メトキシベンジル）オキシカルボニル−α’−（４−エチルフェニル）−Ｌ−プロリンメチルエステル、ｃｉｓ−Ｎ−（４−メトキシベンジル）オキシカルボニル−α’−（４−イソプロピルフェニル）−Ｌ−プロリンメチルエステル、ｃｉｓ−Ｎ−（４−メトキシベンジル）オキシカルボニル−α’−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−Ｌ−プロリンエチルエステル、ｃｉｓ−Ｎ−（４−メトキシベンジル）オキシカルボニル−α’−（２，４，６−トリメチルフェニル）−Ｌ−プロリンエチルエステル、ｃｉｓ−Ｎ−（４−メトキシベンジル）オキシカルボニル−α’−（４−メチルフェニル）−Ｌ−プロリンエチルエステル、ｃｉｓ−Ｎ−（４−メトキシベンジル）オキシカルボニル−α’−（４−エチルフェニル）−Ｌ−プロリンエチルエステル、ｃｉｓ−Ｎ−（４−メトキシベンジル）オキシカルボニル−α’−（４−イソプロピルフェニル）−Ｌ−プロリンエチルエステル、ｃｉｓ−Ｎ−（４−メトキシベンジル）オキシカルボニル−α’−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−Ｌ−プロリンエチルエステル等を挙げることができる。 Specific examples of the N-aralkyloxycarbonyl optically active proline ester derivative represented by the formula (I) include cis-N-benzyloxycarbonyl-α '-(2,4,6-triethylphenyl) -L-proline. Methyl ester, cis-N-benzyloxycarbonyl-α '-(2,4,6-trimethylphenyl) -L-proline methyl ester, cis-N-benzyloxycarbonyl-α'-(4-methylphenyl) -L -Proline methyl ester, cis-N-benzyloxycarbonyl-α '-(4-ethylphenyl) -L-proline methyl ester, cis-N-benzyloxycarbonyl-α'-(4-isopropylphenyl) -L-proline Methyl ester, cis-N-benzyloxycarbonyl-α '-(4-ter -Butylphenyl) -L-proline ethyl ester, cis-N-benzyloxycarbonyl-α '-(2,4,6-trimethylphenyl) -L-proline ethyl ester, cis-N-benzyloxycarbonyl-α'- (4-Methylphenyl) -L-proline ethyl ester, cis-N-benzyloxycarbonyl-α '-(4-ethylphenyl) -L-proline ethyl ester, cis-N-benzyloxycarbonyl-α'-(4 -Isopropylphenyl) -L-proline ethyl ester, cis-N- (4-nitrobenzyl) oxycarbonyl-α '-(2,4,6-triethylphenyl) -L-proline methyl ester, cis-N- (4 -Nitrobenzyl) oxycarbonyl-α '-(2,4,6-trimethylphenyl) -L Proline methyl ester, cis-N- (4-nitrobenzyl) oxycarbonyl-α '-(4-methylphenyl) -L-proline methyl ester, cis-N- (4-nitrobenzyl) oxycarbonyl-α'-( 4-ethylphenyl) -L-proline methyl ester, cis-N- (4-nitrobenzyl) oxycarbonyl-α '-(4-isopropylphenyl) -L-proline methyl ester, cis-N- (4-nitrobenzyl) ) Oxycarbonyl-α '-(4-tert-butylphenyl) -L-proline ethyl ester, cis-N- (4-nitrobenzyl) oxycarbonyl-α'-(2,4,6-trimethylphenyl) -L -Proline ethyl ester, cis-N- (4-nitrobenzyl) oxycarbonyl-α '-(4-methyl Ruphenyl) -L-proline ethyl ester, cis-N- (4-nitrobenzyl) oxycarbonyl-α '-(4-ethylphenyl) -L-proline ethyl ester, cis-N- (4-nitrobenzyl) oxycarbonyl -Α '-(4-isopropylphenyl) -L-proline ethyl ester, cis-N- (4-nitrobenzyl) oxycarbonyl-α'-(4-tert-butylphenyl) -L-proline ethyl ester, cis- N- (4-methoxybenzyl) oxycarbonyl-α '-(2,4,6-triethylphenyl) -L-proline methyl ester, cis-N- (4-methoxybenzyl) oxycarbonyl-α'-(2, 4,6-trimethylphenyl) -L-proline methyl ester, cis-N- (4-methoxybenzyl) ) Oxycarbonyl-α '-(4-methylphenyl) -L-proline methyl ester, cis-N- (4-methoxybenzyl) oxycarbonyl-α'-(4-ethylphenyl) -L-proline methyl ester, cis -N- (4-methoxybenzyl) oxycarbonyl-α '-(4-isopropylphenyl) -L-proline methyl ester, cis-N- (4-methoxybenzyl) oxycarbonyl-α'-(4-tert-butyl Phenyl) -L-proline ethyl ester, cis-N- (4-methoxybenzyl) oxycarbonyl-α '-(2,4,6-trimethylphenyl) -L-proline ethyl ester, cis-N- (4-methoxy Benzyl) oxycarbonyl-α '-(4-methylphenyl) -L-proline ethyl ester, ci -N- (4-methoxybenzyl) oxycarbonyl-α '-(4-ethylphenyl) -L-proline ethyl ester, cis-N- (4-methoxybenzyl) oxycarbonyl-α'-(4-isopropylphenyl) -L-proline ethyl ester, cis-N- (4-methoxybenzyl) oxycarbonyl-α '-(4-tert-butylphenyl) -L-proline ethyl ester and the like can be mentioned.
これらの中でも特に、最終生成物である上記式（ＩＩＩ）で示されるＮ−ホルミル光学活性プロリン誘導体が高収率で合成でき、かつ非対称ケトン化合物をトリクロロシランで還元して光学活性二級アルコール化合物を製造する際の活性化剤として使用したときに高い光学収率が期待できると言う観点から、ｃｉｓ−Ｎ−ベンジルオキシ−α’−（２，４，６−トリエチルフェニル）−Ｌ−プロリンメチルエステル、ｃｉｓ−Ｎ−ベンジルオキシ−α’−（２，４，６−トリメチルフェニル）−Ｌ−プロリンメチルエステル、ｃｉｓ−Ｎ−ベンジルオキシ−α’−（２，４，６−トリエチルフェニル）−Ｌ−プロリンエチルエステル、ｃｉｓ−Ｎ−ベンジルオキシ−α’−（２，４，６−トリメチルフェニル）−Ｌ−プロリンエチルエステル等を使用するのが好適である。 Among these, in particular, the N-formyl optically active proline derivative represented by the above formula (III), which is the final product, can be synthesized in high yield, and the asymmetric ketone compound is reduced with trichlorosilane to form an optically active secondary alcohol compound. Cis-N-benzyloxy-α '-(2,4,6-triethylphenyl) -L-proline methyl from the viewpoint that a high optical yield can be expected when used as an activator in the production of Ester, cis-N-benzyloxy-α '-(2,4,6-trimethylphenyl) -L-proline methyl ester, cis-N-benzyloxy-α'-(2,4,6-triethylphenyl)- L-proline ethyl ester, cis-N-benzyloxy-α '-(2,4,6-trimethylphenyl) -L-proline ethyl ester, etc. It is preferable to use.
前記式（Ｉ）で示されるＮ−アラルキルオキシカルボニル光学活性プロリンエステル誘導体の構造は、下記（i）〜（iv）のいずれか二つ以上の方法により確認することができる。 The structure of the N-aralkyloxycarbonyl optically active proline ester derivative represented by the formula (I) can be confirmed by any two or more of the following methods (i) to (iv).
（i） １Ｈ−核磁気共鳴スペクトルを測定することにより、化合物中に存在する水素原子の結合様式を知ることができる。例えば、７．０ｐｐｍ付近にベンゼン環の水素のスペクトルを示す。 (I) by measuring the 1 H- nuclear magnetic resonance spectrum, it is possible to know the binding mode of the hydrogen atoms present in the compound. For example, the hydrogen spectrum of the benzene ring is shown around 7.0 ppm.
（ii） 赤外吸収スペクトルを測定することにより、化合物の官能基に由来する特性吸収を観察することができる。例えば、１７５０ｃｍ−１付近にＣ＝Ｏの吸収スペクトルを示す。 (Ii) By measuring the infrared absorption spectrum, characteristic absorption derived from the functional group of the compound can be observed. For example, an absorption spectrum of C═O is shown near 1750 cm −1 .
（iii） 元素分析を測定し、前記式（Ｉ）で示されるＮ−アラルキルオキシカルボニル光学活性プロリンエステル誘導体の炭素、水素、窒素、酸素の成分比が測定される。従って、分子式を決定することができる。 (Iii) Elemental analysis is measured, and the component ratio of carbon, hydrogen, nitrogen and oxygen of the N-aralkyloxycarbonyl optically active proline ester derivative represented by the formula (I) is measured. Thus, the molecular formula can be determined.
（iv） ＭＳスペクトルを測定し、前記式（Ｉ）で示されるＮ−アラルキルオキシカルボニル光学活性プロリンエステル誘導体の分子量を決定することができる。 (Iv) The MS spectrum can be measured to determine the molecular weight of the N-aralkyloxycarbonyl optically active proline ester derivative represented by the formula (I).
第二の本発明である前記式（ＩＩ）で示される光学活性プロリンエステル誘導体は、前記式（Ｉ）で示されるＮ−アラルキルオキシカルボニル光学活性プロリンエステル誘導体のアラルキルオキシカルボニル基を還元脱離させることで合成することができる。従って、前記式（Ｉ）で示されるＮ−アラルキルオキシカルボニル光学活性プロリンエステル誘導体の構造を規定すれば、一義的に前記式（ＩＩ）で示される光学活性プロリンエステル誘導体の構造は決定される。 The optically active proline ester derivative represented by the formula (II) according to the second aspect of the present invention reductively desorbs the aralkyloxycarbonyl group of the N-aralkyloxycarbonyl optically active proline ester derivative represented by the formula (I). Can be synthesized. Therefore, if the structure of the N-aralkyloxycarbonyl optically active proline ester derivative represented by the formula (I) is defined, the structure of the optically active proline ester derivative represented by the formula (II) is uniquely determined.
前記式（ＩＩ）で示される光学活性プロリンエステル誘導体を具体的に例示すると、ｃｉｓ−α’−（２，４，６−トリエチルフェニル）−Ｌ−プロリンメチルエステル、ｃｉｓ−α’−（２，４，６−トリメチルフェニル）−Ｌ−プロリンメチルエステル、ｃｉｓ−α’−（４−メチルフェニル）−Ｌ−プロリンメチルエステル、ｃｉｓ−α’−（４−エチルフェニル）−Ｌ−プロリンメチルエステル、ｃｉｓ−α’−（４−イソプロピルフェニル）−Ｌ−プロリンメチルエステル、ｃｉｓ−α’−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−Ｌ−プロリンエチルエステル、ｃｉｓ−α’−（２，４，６−トリメチルフェニル）−Ｌ−プロリンエチルエステル、ｃｉｓ−α’−（４−メチルフェニル）−Ｌ−プロリンエチルエステル、ｃｉｓ−α’−（４−エチルフェニル）−Ｌ−プロリンエチルエステル、ｃｉｓ−α’−（４−イソプロピルフェニル）−Ｌ−プロリンエチルエステル、ｃｉｓ−α’−（２，４，６−トリエチルフェニル）−Ｌ−プロリンメチルエステル、ｃｉｓ−α’−（２，４，６−トリメチルフェニル）−Ｌ−プロリンメチルエステル、ｃｉｓ−α’−（４−メチルフェニル）−Ｌ−プロリンメチルエステル、ｃｉｓ−α’−（４−エチルフェニル）−Ｌ−プロリンメチルエステル、ｃｉｓ−α’−（４−イソプロピルフェニル）−Ｌ−プロリンメチルエステル、ｃｉｓ−α’−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−Ｌ−プロリンエチルエステル、ｃｉｓ−α’−（２，４，６−トリメチルフェニル）−Ｌ−プロリンエチルエステル、ｃｉｓ−α’−（４−メチルフェニル）−Ｌ−プロリンエチルエステル、ｃｉｓ−α’−（４−エチルフェニル）−Ｌ−プロリンエチルエステル、ｃｉｓ−α’−（４−イソプロピルフェニル）−Ｌ−プロリンエチルエステル、ｃｉｓ−α’−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−Ｌ−プロリンエチルエステル、ｃｉｓ−α’−（２，４，６−トリエチルフェニル）−Ｌ−プロリンメチルエステル、ｃｉｓ−α’−（２，４，６−トリメチルフェニル）−Ｌ−プロリンメチルエステル、ｃｉｓ−α’−（４−メチルフェニル）−Ｌ−プロリンメチルエステル、ｃｉｓ−α’−（４−エチルフェニル）−Ｌ−プロリンメチルエステル、ｃｉｓ−α’−（４−イソプロピルフェニル）−Ｌ−プロリンメチルエステル、ｃｉｓ−α’−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−Ｌ−プロリンエチルエステル、ｃｉｓ−α’−（２，４，６−トリメチルフェニル）−Ｌ−プロリンエチルエステル、ｃｉｓ−α’−（４−メチルフェニル）−Ｌ−プロリンエチルエステル、ｃｉｓ−α’−（４−エチルフェニル）−Ｌ−プロリンエチルエステル、ｃｉｓ−α’−（４−イソプロピルフェニル）−Ｌ−プロリンエチルエステル、ｃｉｓ−Ｎ−α’−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−Ｌ−プロリンエチルエステル等を挙げることができる。 Specific examples of the optically active proline ester derivative represented by the formula (II) include cis-α ′-(2,4,6-triethylphenyl) -L-proline methyl ester, cis-α ′-(2, 4,6-trimethylphenyl) -L-proline methyl ester, cis-α ′-(4-methylphenyl) -L-proline methyl ester, cis-α ′-(4-ethylphenyl) -L-proline methyl ester, cis-α '-(4-Isopropylphenyl) -L-proline methyl ester, cis-α'-(4-tert-butylphenyl) -L-proline ethyl ester, cis-α '-(2,4,6- Trimethylphenyl) -L-proline ethyl ester, cis-α '-(4-methylphenyl) -L-proline ethyl ester, cis-α'-( -Ethylphenyl) -L-proline ethyl ester, cis-α '-(4-isopropylphenyl) -L-proline ethyl ester, cis-α'-(2,4,6-triethylphenyl) -L-proline methyl ester Cis-α '-(2,4,6-trimethylphenyl) -L-proline methyl ester, cis-α'-(4-methylphenyl) -L-proline methyl ester, cis-α '-(4-ethyl Phenyl) -L-proline methyl ester, cis-α '-(4-isopropylphenyl) -L-proline methyl ester, cis-α'-(4-tert-butylphenyl) -L-proline ethyl ester, cis-α '-(2,4,6-trimethylphenyl) -L-proline ethyl ester, cis-α'-(4-methylphenyl) L-proline ethyl ester, cis-α '-(4-ethylphenyl) -L-proline ethyl ester, cis-α'-(4-isopropylphenyl) -L-proline ethyl ester, cis-α '-(4- tert-butylphenyl) -L-proline ethyl ester, cis-α '-(2,4,6-triethylphenyl) -L-proline methyl ester, cis-α'-(2,4,6-trimethylphenyl)- L-proline methyl ester, cis-α ′-(4-methylphenyl) -L-proline methyl ester, cis-α ′-(4-ethylphenyl) -L-proline methyl ester, cis-α ′-(4- Isopropylphenyl) -L-proline methyl ester, cis-α ′-(4-tert-butylphenyl) -L-proline ethyl ester Ter, cis-α '-(2,4,6-trimethylphenyl) -L-proline ethyl ester, cis-α'-(4-methylphenyl) -L-proline ethyl ester, cis-α '-(4- Ethylphenyl) -L-proline ethyl ester, cis-α '-(4-isopropylphenyl) -L-proline ethyl ester, cis-N-α'-(4-tert-butylphenyl) -L-proline ethyl ester, etc. Can be mentioned.
これらの中でも特に、最終生成物である上記式（ＩＩＩ）で示されるホルミル光学活性プロリン誘導体が高収率で合成でき、かつ非対称ケトン化合物をトリクロロシランで還元して光学活性二級アルコール化合物を製造する際の活性化剤として使用したときに高い光学収率が期待できると言う観点から、ｃｉｓ−α’−（２，４，６−トリエチルフェニル）−Ｌ−プロリンメチルエステル、ｃｉｓ−α’−（２，４，６−トリメチルフェニル）−Ｌ−プロリンメチルエステル、ｃｉｓ−α’−（２，４，６−トリエチルフェニル）−Ｌ−プロリンエチルエステル、ｃｉｓ−α’−（２，４，６−トリメチルフェニル）−Ｌ−プロリンエチルエステル等を使用するのが好適である。 Among these, the final product formyl optically active proline derivative represented by the above formula (III) can be synthesized in high yield, and an asymmetric ketone compound is reduced with trichlorosilane to produce an optically active secondary alcohol compound. From the viewpoint that a high optical yield can be expected when used as an activator, cis-α '-(2,4,6-triethylphenyl) -L-proline methyl ester, cis-α'- (2,4,6-trimethylphenyl) -L-proline methyl ester, cis-α '-(2,4,6-triethylphenyl) -L-proline ethyl ester, cis-α'-(2,4,6 It is preferred to use -trimethylphenyl) -L-proline ethyl ester or the like.
なお、前記式（ＩＩ）で示される光学活性プロリンエステル誘導体の構造は、前記式（Ｉ）で示されるＮ−アラルキルオキシカルボニル光学活性プロリンエステル誘導体と同じく、１Ｈ−核磁気共鳴スペクトル、赤外吸収スペクトル、元素分析、およびＭＳスペクトルのいずれか二つ以上の測定を行うことにより確認することができる。 The structure of the optically active proline ester derivative represented by the formula (II), as well as the N- aralkyloxycarbonyl optically active proline ester derivative represented by the formula (I), 1 H- nuclear magnetic resonance spectra, infrared It can be confirmed by measuring any two or more of absorption spectrum, elemental analysis, and MS spectrum.
上記式（Ｉ）で示されるＮ−アラルキルオキシカルボニル光学活性プロリンエステル誘導体および上記式（ＩＩ）で示される光学活性プロリンエステル誘導体を経由して上記式（ＩＩＩ）で示されるＮ−ホルミル光学活性プロリン誘導体を合成するのが第三の本発明である。 An N-aralkyloxycarbonyl optically active proline ester derivative represented by the above formula (I) and an N-formyl optically active proline represented by the above formula (III) via an optically active proline ester derivative represented by the above formula (II) It is the third present invention to synthesize the derivative.
上記式（Ｉ）で示されるＮ−アラルキルオキシカルボニル光学活性プロリンエステル誘導体は、上記式（ＩＶ）で示されるメトキシプロリンエステル誘導体から合成されるが、本化合物は、試薬として或いは工業原料として入手容易なＬ−プロリンを出発物質として、塩化水素存在下、炭素数１〜６のアルコール化合物と反応させてＬ−プロリンアルキルエステル塩酸塩を合成した後、塩基存在下、アラルキルオキシカルボニルクロライドと反応させることによって合成することができる下記式（ＶＩＩ） The N-aralkyloxycarbonyl optically active proline ester derivative represented by the above formula (I) is synthesized from the methoxyproline ester derivative represented by the above formula (IV), but this compound is easily available as a reagent or an industrial raw material. L-proline as a starting material is reacted with an alcohol compound having 1 to 6 carbon atoms in the presence of hydrogen chloride to synthesize L-proline alkyl ester hydrochloride, and then reacted with aralkyloxycarbonyl chloride in the presence of a base. Which can be synthesized by the following formula (VII)
（但し、Ｒ2は炭素数１〜６のアルキル基を示し、Ｒ3は炭素数７〜１０のアラルキル基を示す。）
で示されるＮ−アラルキルオキシカルボニル−Ｌ−プロリンエステル誘導体を出発物質として合成することができる。
(However, R 2 represents an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, and R 3 represents an aralkyl group having 7 to 10 carbon atoms.)
The N-aralkyloxycarbonyl-L-proline ester derivative represented by the formula can be synthesized as a starting material.
上記式（ＶＩＩ）で示されるＮ−アラルキルオキシカルボニル−Ｌ−プロリンエステル誘導体から上記式（ＩＶ）で示されるメトキシプロリンエステル誘導体への変換反応は、いかなる方法を用いてもよいが、メタノール或いはメタノールを含む混合溶媒中、支持電解質の存在下に、電解酸化することによって製造することが好適である（以下、この反応を「反応Ａ」とする。）。 Any method may be used for the conversion reaction from the N-aralkyloxycarbonyl-L-proline ester derivative represented by the above formula (VII) to the methoxyproline ester derivative represented by the above formula (IV). It is preferable to produce it by electrolytic oxidation in the presence of a supporting electrolyte in a mixed solvent containing (this reaction is hereinafter referred to as “reaction A”).
反応Ａに用いる支持電解質としては、メタノール或いはメタノールを含む混合溶媒に溶解する塩であれば何等制限なく使用できるが、一般的には第四級アンモニウム塩を用いるのが好ましい。これらを具体的に例示すると、テトラメチルアンモニウムテトラフルオロボレート、テトラエチルアンモニウムテトラフルオロボレート、テトラブチルアンモニウムテトラフルオロボレート、テトラメチルアンモニウムトルエンスルホネート、テトラエチルアンモニウムトルエンスルホネート、テトラブチルアンモニウムトルエンスルホネート等を挙げることができる。 The supporting electrolyte used in the reaction A can be used without any limitation as long as it is a salt that dissolves in methanol or a mixed solvent containing methanol, but in general, a quaternary ammonium salt is preferably used. Specific examples thereof include tetramethylammonium tetrafluoroborate, tetraethylammonium tetrafluoroborate, tetrabutylammonium tetrafluoroborate, tetramethylammonium toluenesulfonate, tetraethylammonium toluenesulfonate, tetrabutylammonium toluenesulfonate, and the like. .
反応Ａに用いられる支持電解質の量としては、特に制限は無いが、あまり量が少ないと電圧が高くなり、あまり量が多いと支持電解質を溶解させる大量の有機溶媒が必要となるため、通常上記式（ＶＩＩ）で示されるＮ−アラルキルオキシカルボニル−Ｌ−プロリンエステル誘導体に対して０．０１〜３モル、さらには０．１〜２．５モルの範囲から選択するのが好適である。電解方法としては、定電位法と定電流法が用いられるが、反応時間を短縮できる点から定電流法が好適である。反応Ａの電流密度としては、上記式（ＶＩＩ）で示されるＮ−アラルキルオキシカルボニル−Ｌ−プロリンエステル誘導体の種類によってそれぞれ固有の値を持つものであるため一概には言えないが、通常１〜３００ｍＡ／ｃｍ２、さらには２〜２００ｍＡ／ｃｍ２の範囲から選択するのが好適である。また、通電量は、上記式（ＶＩＩ）で示されるＮ−アラルキルオキシカルボニル−Ｌ−プロリンエステル誘導体に対して２Ｆ／ｍｏｌの通電量で充分であるが、通常２〜１０Ｆ／ｍｏｌの範囲から、目的物の生成量を測定しながら選択される。 The amount of the supporting electrolyte used in the reaction A is not particularly limited. However, if the amount is too small, the voltage becomes high, and if the amount is too large, a large amount of organic solvent for dissolving the supporting electrolyte is required. It is preferable to select from the range of 0.01 to 3 mol, more preferably 0.1 to 2.5 mol, with respect to the N-aralkyloxycarbonyl-L-proline ester derivative represented by the formula (VII). As the electrolysis method, a constant potential method and a constant current method are used, but the constant current method is preferable because the reaction time can be shortened. As the current density of the reaction A, since it has a specific value depending on the type of the N-aralkyloxycarbonyl-L-proline ester derivative represented by the above formula (VII), it cannot be generally described. 300 mA / cm 2, still more are suitably chosen from the range of 2~200mA / cm 2. The energization amount is 2 F / mol with respect to the N-aralkyloxycarbonyl-L-proline ester derivative represented by the above formula (VII), but usually from the range of 2 to 10 F / mol. It is selected while measuring the production amount of the target product.
反応Ａに用いられる有機溶媒としては、メタノール或いはメタノールを含む混合溶媒が一般的に用いられる。メタノールを含む混合溶媒としては、メタノールと相溶する溶媒との混合溶媒であり、一般的には水、アセトニトリル、プロピオニトリル、エタノールとメタノールとの混合溶媒から選ばれるのが好ましい。反応Ａに用いられる溶媒の量としては特に制限は無いが、あまり量が多いと経済的ではなくあまり量が少ないと支持電解質が完全に溶解しなくなるため、通常、上記式（ＶＩＩ）で示されるＮ−アラルキルオキシカルボニル−Ｌ−プロリンエステル誘導体の初期濃度が１〜６０重量％、さらには２〜５０重量％となる範囲から選択するのが好適である。 As the organic solvent used in the reaction A, methanol or a mixed solvent containing methanol is generally used. The mixed solvent containing methanol is a mixed solvent with a solvent compatible with methanol, and is generally preferably selected from water, acetonitrile, propionitrile, and a mixed solvent of ethanol and methanol. The amount of the solvent used in the reaction A is not particularly limited. However, if the amount is too large, it is not economical, and if the amount is too small, the supporting electrolyte is not completely dissolved. Therefore, it is usually represented by the above formula (VII). The initial concentration of the N-aralkyloxycarbonyl-L-proline ester derivative is preferably selected from a range of 1 to 60% by weight, more preferably 2 to 50% by weight.
本反応Ａは、特別な電解槽を必要とせず、好ましくは無隔膜の電解槽内で実施される。陽極としては、電解条件下で安定な陽極材料をすべて使用できるが、好ましくは白金、金、グラファイト電極が用いられる。陰極材料としても、電解条件下で安定な陰極材料をすべて使用できるが、好ましくは銅、ニッケル、白金、金、グラファイト電極が用いられる。 This reaction A does not require a special electrolytic cell, and is preferably carried out in a non-diaphragm electrolytic cell. As the anode, all anode materials that are stable under electrolytic conditions can be used, but platinum, gold, and graphite electrodes are preferably used. As the cathode material, any cathode material that is stable under electrolytic conditions can be used, but a copper, nickel, platinum, gold, or graphite electrode is preferably used.
電解温度は特に制限されないが、溶媒にメタノールを使用していることから通常メタノールの沸点以下の温度で実施される。 The electrolysis temperature is not particularly limited, but is usually carried out at a temperature below the boiling point of methanol because methanol is used as the solvent.
以上の電解条件で、上記式（ＶＩＩ）で示されるＮ−アラルキルオキシカルボニル−Ｌ−プロリンエステル誘導体の電解酸化を行うと、上記式（ＩＶ）で示されるメトキシプロリンエステル誘導体が製造される。該化合物を単離する方法は、特に制限されるものではなく、公知の方法を採用することができる。一例を挙げると、反応終了後、反応液を減圧留去し、反応残渣に炭酸水素ナトリウム水溶液を加える。その後、この水溶液から有機溶媒可溶成分を、酢酸エチルを用いて抽出し、酢酸エチル溶液を乾燥、留去することによって、単離することができる。 When electrolytic oxidation of the N-aralkyloxycarbonyl-L-proline ester derivative represented by the above formula (VII) is performed under the above electrolysis conditions, a methoxyproline ester derivative represented by the above formula (IV) is produced. The method for isolating the compound is not particularly limited, and a known method can be adopted. For example, after completion of the reaction, the reaction solution is distilled off under reduced pressure, and an aqueous sodium hydrogen carbonate solution is added to the reaction residue. Thereafter, the organic solvent-soluble component can be extracted from the aqueous solution using ethyl acetate, and the ethyl acetate solution can be isolated by drying and distilling off.
このようにして単離された上記式（ＩＶ）で示されるメトキシプロリンエステル誘導体は、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製された後、上記式（Ｉ）で示されるＮ−アラルキルオキシカルボニル光学活性プロリンエステル誘導体への変換反応に供される。 The methoxyproline ester derivative represented by the above formula (IV) thus isolated is purified by silica gel column chromatography, and then the N-aralkyloxycarbonyl optically active proline ester derivative represented by the above formula (I). It is used for the conversion reaction.
上記式（ＩＶ）で示されるメトキシプロリンエステル誘導体から上記式（Ｉ）で示されるＮ−アラルキルオキシカルボニル光学活性プロリン誘導体への変換反応は、いかなる方法を用いても良いが、有機溶媒中、ルイス酸存在下、ベンゼン誘導体を反応させることによって製造することが好適である（以下、この反応を「反応Ｂ」とする。）。 Any method may be used for the conversion reaction from the methoxyproline ester derivative represented by the above formula (IV) to the N-aralkyloxycarbonyl optically active proline derivative represented by the above formula (I). It is preferable to produce by reacting a benzene derivative in the presence of an acid (hereinafter, this reaction is referred to as “reaction B”).
反応Ｂに用いられるルイス酸としては、市販の試薬が何等制限無く使用できる。それらを具体的に例示すると、四塩化錫、四塩化チタン、三塩化アルミニウム、三塩化鉄、三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体等を挙げることができる。これらの中でも、特に高い収率が期待できる、四塩化チタン、四塩化錫、三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体等を好適に使用することができる。使用するルイス酸の量としては、特に制限は無いが、あまり量が少ないと反応速度が遅くなり、あまり量が多いとルイス酸の後処理工程が煩雑となるため、用いる上記式（ＩＶ）で示されるメトキプロリンエステル誘導体１モルに対して０．０１〜５モル、さらには０．１〜２モルの範囲から選択するのが好適である。 As the Lewis acid used in the reaction B, commercially available reagents can be used without any limitation. Specific examples thereof include tin tetrachloride, titanium tetrachloride, aluminum trichloride, iron trichloride, boron trifluoride diethyl ether complex and the like. Among these, titanium tetrachloride, tin tetrachloride, boron trifluoride diethyl ether complex, and the like that can be expected to have a particularly high yield can be preferably used. The amount of the Lewis acid to be used is not particularly limited. However, if the amount is too small, the reaction rate becomes slow, and if the amount is too large, the post-treatment step of the Lewis acid becomes complicated. It is preferable to select from a range of 0.01 to 5 mol, and further 0.1 to 2 mol, with respect to 1 mol of the methoxyproline ester derivative shown.
反応Ｂで使用されるベンゼン誘導体としては、市販される試薬が何等制限なく使用できる。これらを具体的に例示すると、ベンゼン、トルエン、エチルベンゼン、１，３，５−トリメチルベンゼン、１，３，５−トリエチルベンゼン等を挙げることができる。これらの中でも、還元反応で高い光学純度が期待できる、１，３，５−トリメチルベンゼン、１，３，５−トリエチルベンゼン等を好適に使用することができる。使用するベンゼン誘導体の量としては、量論反応である上に、溶媒を兼務することができるため、通常上記式（ＩＶ）で示されるメトキシプロリンエステル誘導体1モルに対して1モル以上使用すれば特に制限はないが、他の有機溶媒を用いる場合には、１〜１０モル、好ましくは１〜５モルの範囲から選択するのが良い。 As the benzene derivative used in Reaction B, commercially available reagents can be used without any limitation. Specific examples thereof include benzene, toluene, ethylbenzene, 1,3,5-trimethylbenzene, 1,3,5-triethylbenzene and the like. Among these, 1,3,5-trimethylbenzene, 1,3,5-triethylbenzene, and the like, which can be expected to have high optical purity by a reduction reaction, can be preferably used. As the amount of the benzene derivative to be used, since it is a stoichiometric reaction and can also serve as a solvent, it is usually used in an amount of 1 mol or more per 1 mol of the methoxyproline ester derivative represented by the formula (IV). Although there is no restriction | limiting in particular, When using another organic solvent, it is good to select from the range of 1-10 mol, Preferably it is 1-5 mol.
反応Ｂでは、ベンゼン誘導体を溶媒として用いない場合には、通常、有機溶媒中で行うのが一般的である。用いる溶媒の種類としては、ルイス酸と反応しない溶媒を何等制限なく使用される。それらを具体的に例示すると、塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素、ニトロベンゼン等を挙げることができる。これらの溶媒の中でも特に、反応基質の溶解性が高く、また高収率を期待できる塩化メチレンが好適に使用される。本反応Ｂに用いられる溶媒の量としては特に制限は無いが、あまり量が多いと経済的ではなくあまり量が少ないと支持電解質が完全に溶解しなくなるため、通常、上記式（ＩＶ）で示されるメトキシプロリンエステル誘導体の初期濃度が１〜６０重量％、さらには２〜５０重量％となる範囲から選択するのが好適である。 In the reaction B, when a benzene derivative is not used as a solvent, the reaction is generally performed in an organic solvent. As a kind of solvent to be used, a solvent that does not react with Lewis acid is used without any limitation. Specific examples thereof include methylene chloride, chloroform, carbon tetrachloride, nitrobenzene and the like. Among these solvents, methylene chloride, which has high solubility of the reaction substrate and can be expected to have a high yield, is preferably used. The amount of the solvent used in this reaction B is not particularly limited. However, if the amount is too large, it is not economical, and if the amount is too small, the supporting electrolyte is not completely dissolved. The initial concentration of the methoxyproline ester derivative is preferably 1 to 60% by weight, more preferably 2 to 50% by weight.
反応Ｂの温度については特に制限はないが、あまり温度が低いと反応が進行せず、あまり高いと副反応が助長されるため、通常−７８〜３０℃、好ましくは−７８〜１０℃の範囲から選択するのが好ましい。 Although there is no restriction | limiting in particular about the temperature of reaction B, since reaction does not advance when temperature is too low, since side reaction is promoted when too high, it is the range of -78-30 degreeC normally, Preferably it is -78-10 degreeC. It is preferable to select from.
反応Ｂの反応時間としては、反応温度及び触媒の量によって大きく異なるため、一概には言えないが、通常１〜３０時間もあれば十分である。 The reaction time for reaction B varies greatly depending on the reaction temperature and the amount of the catalyst, so it cannot be generally stated, but usually 1 to 30 hours are sufficient.
以上により得られた上記式（Ｉ）で示されるＮ−アラルオキシカルボニル光学活性プロリンエステル誘導体を単離する方法は、特に制限されるものではなく、公知の方法を採用することができる。一例を挙げると、反応終了後、反応液に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、有機溶媒可溶成分を、塩化メチレンを用いて抽出し、塩化メチレン溶液を乾燥、留去することによって、単離することができる。 The method for isolating the N-aroxycarbonyl optically active proline ester derivative represented by the above formula (I) obtained as described above is not particularly limited, and a known method can be adopted. For example, after completion of the reaction, an aqueous solution of sodium bicarbonate is added to the reaction solution, the organic solvent soluble component is extracted with methylene chloride, and the methylene chloride solution is dried and distilled off to be isolated. Can do.
このようにして単離された上記式（Ｉ）で示されるＮ−アラルキルオキシカルボニル光学活性プロリンエステル誘導体は、シス体の単一化合物である。このようにして単離された上記式（Ｉ）で示されるＮ−アラルキルオキシカルボニル光学活性プロリンエステル誘導体は、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製された後、上記式（ＩＩ）で示される光学活性プロリンエステル誘導体への変換反応に供される。 The N-aralkyloxycarbonyl optically active proline ester derivative represented by the above formula (I) thus isolated is a cis isomer single compound. The N-aralkyloxycarbonyl optically active proline ester derivative represented by the above formula (I) thus isolated is purified by silica gel column chromatography, and then the optically active proline ester represented by the above formula (II). It is subjected to a conversion reaction to a derivative.
上記式（Ｉ）で示されるＮ−アラルキルオキシカルボニル光学活性プロリンエステル誘導体から上記式（ＩＩ）で示される光学活性プロリン誘導体への変換反応は、いかなる方法を用いても良いが、有機溶媒中、金属触媒下、水素還元によって変換されるのが好適である（以下、この反応を「反応Ｃ」とする。）。 Any method may be used for the conversion reaction from the N-aralkyloxycarbonyl optically active proline ester derivative represented by the above formula (I) to the optically active proline derivative represented by the above formula (II). It is preferable to convert by hydrogen reduction under a metal catalyst (hereinafter, this reaction is referred to as “reaction C”).
反応Ｃに用いられる金属触媒としては、通常水素還元に使用される金属触媒が何ら制限なく使用できる。それらを具体的に例示すると、ラネイニッケル、ラネイコバルト、パラジウム活性炭素、白金活性炭素、酸化白金等を挙げることができる。これらの中でも、特に高い還元収率が期待できる、パラジウム活性炭素、白金活性炭素を好適に使用することができる。使用する金属触媒の量としては特に制限はないが、あまり量が少ないと反応が進行せず、あまり量が多いと副反応を助長するため、用いる上記一般式（Ｉ）で示されるＮ−アラルキルオキシカルボニル光学活性プロリンエステル誘導体１００重量部に対して０．０００１〜０．1重量部、さらには０．００１〜０．０１重量部の範囲から選択するのが好適である。 As the metal catalyst used in the reaction C, a metal catalyst usually used for hydrogen reduction can be used without any limitation. Specific examples thereof include Raney nickel, Raney cobalt, palladium activated carbon, platinum activated carbon, platinum oxide and the like. Among these, palladium activated carbon and platinum activated carbon which can be expected to have a particularly high reduction yield can be preferably used. The amount of the metal catalyst to be used is not particularly limited. However, if the amount is too small, the reaction does not proceed. If the amount is too large, side reactions are promoted. Therefore, N-aralkyl represented by the above general formula (I) is used. It is preferable to select from the range of 0.0001 to 0.1 parts by weight, and further 0.001 to 0.01 parts by weight with respect to 100 parts by weight of the oxycarbonyl optically active proline ester derivative.
反応Ｃで使用される有機溶媒としては、水素と反応せず金属触媒の分散が容易な有機溶媒が何ら制限なく使用できる。それらを具体的に例示すると、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｔｅｒｔ−ブチルアルコール等のアルコール類、ジエチルエーテル、テトラハイドロフラン、１，４−ジオキサン等のエーテル類、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、ヘキサン、ヘプタン等の脂肪族炭化水素類等を挙げることができる。これらの溶媒の中でも特に、反応が温和に進行するという観点から、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｔｅｒｔ−ブチルアルコール等のアルコール類を好適に使用することができる。 As the organic solvent used in the reaction C, an organic solvent which does not react with hydrogen and in which the metal catalyst can be easily dispersed can be used without any limitation. Specific examples thereof include alcohols such as methanol, ethanol, n-propanol, isopropanol, and tert-butyl alcohol, ethers such as diethyl ether, tetrahydrofuran, and 1,4-dioxane, benzene, toluene, xylene, and the like. And aromatic hydrocarbons such as hexane and heptane. Among these solvents, alcohols such as methanol, ethanol, n-propanol, isopropanol, and tert-butyl alcohol can be preferably used from the viewpoint that the reaction proceeds mildly.
反応Ｃに使用される有機溶媒の量としては、特に制限はないが、あまり量が多いと経済的ではなく、あまり量が少ないと上記式（Ｉ）で示されるＮ−アラルキルオキシカルボニル光学活性プロリンエステル誘導体が溶解しなくなるため、通常、上記式（Ｉ）で示されるＮ−アラルキルオキシカルボニル光学活性プロリンエステル誘導体の初期濃度が０．１〜６０重量％、さらには１〜３０重量％となる範囲から選択するのが好適である。 The amount of the organic solvent used in the reaction C is not particularly limited. However, if the amount is too large, it is not economical. If the amount is too small, the N-aralkyloxycarbonyl optically active proline represented by the above formula (I) is used. Since the ester derivative is not dissolved, the initial concentration of the N-aralkyloxycarbonyl optically active proline ester derivative represented by the above formula (I) is usually 0.1 to 60% by weight, more preferably 1 to 30% by weight. It is preferable to select from.
反応Ｃの水素圧としては特に制限はないが、あまり圧力が低いと反応が進行せず、あまり圧力が高いと特殊な反応容器が必要なため、通常、０．１〜１０気圧、好ましくは０．５〜５気圧の範囲から選択するのが好適である。 The hydrogen pressure of reaction C is not particularly limited, but if the pressure is too low, the reaction does not proceed. If the pressure is too high, a special reaction vessel is required, so usually 0.1 to 10 atmospheres, preferably 0 It is preferable to select from the range of 5 to 5 atmospheres.
反応Ｃは、通常上記反応条件で容易に進行するが、より反応収率を上げる目的で有機塩基を共存させてもよい。反応Ｃに用いられる有機塩基としては、市販の試薬が何ら制限なく使用できる。それらを具体的に例示すると、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、ジメチルイソプロピルアミン等の脂肪族アミン類、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリン、Ｎ，Ｎ−ジメチルベンジルアミン、Ｎ，Ｎ−ジエチルベンジルアミン、４−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン、４−ピペリジノピリジン等の芳香族アミン類等を挙げることができる。これらの中でも、特に高い収率が期待できる、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン等を好適に使用することができる。使用する塩基の量としては、特に制限はないが、あまり量が少ないと反応が進行しなくなり、あまり量が多いと後処理操作が煩雑となるため、用いる上記式（Ｉ）で示されるＮ−アラルキルオキシカルボニル光学活性プロリンエステル誘導体１モルに対して１〜１０モル、さらには１〜５モルの範囲から選択するのが好適である。 Reaction C usually proceeds easily under the above reaction conditions, but an organic base may coexist for the purpose of increasing the reaction yield. As the organic base used in the reaction C, commercially available reagents can be used without any limitation. Specific examples thereof include aliphatic amines such as triethylamine, tripropylamine, tributylamine, dimethylisopropylamine, N, N-dimethylaniline, N, N-diethylaniline, N, N-dimethylbenzylamine, N , N-diethylbenzylamine, 4-N, N-dimethylpyridine, 4-piperidinopyridine and other aromatic amines. Among these, triethylamine, tripropylamine, tributylamine and the like that can be expected to have a particularly high yield can be preferably used. The amount of the base to be used is not particularly limited. However, if the amount is too small, the reaction does not proceed. If the amount is too large, the post-treatment operation becomes complicated. Therefore, N— represented by the above formula (I) is used. It is preferable to select from the range of 1 to 10 moles, and more preferably 1 to 5 moles per mole of the aralkyloxycarbonyl optically active proline ester derivative.
反応Ｃの温度については特に制限はないが、あまり温度が低いと反応が進行せず、あまり高いと副反応が助長されるため、通常、−２０〜６０℃、好ましくは０〜４０℃の範囲から選択するのが好ましい。 Although there is no restriction | limiting in particular about the temperature of reaction C, since reaction does not advance when temperature is too low, since side reaction is promoted when it is too high, Usually, it is the range of -20-60 degreeC, Preferably it is 0-40 degreeC. It is preferable to select from.
反応Ｃの反応時間としては、反応温度および触媒の種類と量によって大きく異なるため、一概には言えないが、通常１〜３０時間もあれば十分である。 The reaction time for reaction C varies greatly depending on the reaction temperature and the type and amount of the catalyst, so it cannot be generally stated, but usually 1 to 30 hours is sufficient.
以上により得られた上記式（ＩＩ）で示される光学活性プロリンエステル誘導体を単離する方法としては、特に制限されるものではなく、公知の方法を採用することができる。一例を挙げると、反応終了後、セライトろ過によって金属触媒をろ過した後、有機溶媒を減圧留去で除去することによって、上記式（ＩＩ）で示される光学活性プロリンエステル誘導体を単離することができる。得られた上記式（ＩＩ）で示される光学活性プロリンエステル誘導体は、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製することも可能であるが、そのまま次のホルミル化剤を用いたホルミル化反応に供することも可能である（以下、この反応を「反応Ｄ」とする。）。 The method for isolating the optically active proline ester derivative represented by the above formula (II) obtained as described above is not particularly limited, and a known method can be adopted. For example, after completion of the reaction, the optically active proline ester derivative represented by the above formula (II) can be isolated by filtering the metal catalyst by Celite filtration and then removing the organic solvent by distillation under reduced pressure. it can. The obtained optically active proline ester derivative represented by the above formula (II) can be purified using silica gel column chromatography, but can also be used for the formylation reaction using the following formylating agent as it is. It is possible (hereinafter, this reaction is referred to as “Reaction D”).
反応Ｄに用いられるホルミル化剤としては、通常のホルミル化剤が何等制限なく使用できる。それらを具体的に例示すると、蟻酸／無水酢酸、蟻酸メチル、蟻酸エチル、蟻酸プロピル、蟻酸フェニル等を挙げることができる。これらの中でも反応が容易に進行するという観点から、蟻酸／無水酢酸、蟻酸メチル、蟻酸エチル等を好適に使用することができる。使用するホルミル化剤の量としては、量論反応である上に、溶媒を兼務することができるため、通常、上記式（ＩＩ）で示される光学活性プロリンエステル誘導体１モルに対して１モル以上使用すれば特に制限はないが、他の有機溶媒を用いる場合には、１〜３０モル、好ましくは１〜１０モルの範囲から選択するのが好ましい。 As the formylating agent used in Reaction D, a normal formylating agent can be used without any limitation. Specific examples thereof include formic acid / acetic anhydride, methyl formate, ethyl formate, propyl formate, and phenyl formate. Among these, formic acid / acetic anhydride, methyl formate, ethyl formate, and the like can be suitably used from the viewpoint that the reaction easily proceeds. As the amount of the formylating agent to be used, since it is a stoichiometric reaction and can also serve as a solvent, it is usually 1 mol or more with respect to 1 mol of the optically active proline ester derivative represented by the above formula (II). If it uses, there will be no restriction | limiting in particular, However, When using another organic solvent, it is preferable to select from the range of 1-30 mol, Preferably it is 1-10 mol.
反応Ｄでは、ホルミル化剤を溶媒として用いない場合には、通常、有機溶媒中で行うのが一般的である。用いる溶媒の種類としては、ホルミル化剤または上記式（ＩＩ）で示される光学活性プロリンエステル誘導体と反応しない溶媒を何ら制限なく使用できる。それらを具体的に例示すると、塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素等の脂肪族ハロゲン化物、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、ヘキサン、ヘプタン等の脂肪族炭化水素類、ジエチルエーテル、テトラハイドロフラン、１，４−ジオキサン等のエーテル類を挙げることができる。これらの中でも特に、反応基質の溶解性が高く、また高収率が期待できる、塩化メチレン、テトラハイドロフランが好適に使用される。本反応Ｄに用いられる溶媒の量としては特に制限は無いが、あまり量が多いと経済的ではなくあまり量が少ないと上記式（ＩＩ）で示される光学活性プロリンエステル誘導体が完全に溶解しなくなるため、通常、上記式（ＩＩ）で示される光学活性プロリンエステル誘導体の初期濃度が１〜６０重量％、さらには２〜５０重量％となる範囲から選択するのが好適である。 In the reaction D, when a formylating agent is not used as a solvent, the reaction is generally performed in an organic solvent. As a kind of the solvent to be used, a solvent that does not react with the formylating agent or the optically active proline ester derivative represented by the above formula (II) can be used without any limitation. Specific examples thereof include aliphatic halides such as methylene chloride, chloroform and carbon tetrachloride, aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene, aliphatic hydrocarbons such as hexane and heptane, diethyl ether, Mention may be made of ethers such as tetrahydrofuran and 1,4-dioxane. Among these, methylene chloride and tetrahydrofuran, which have high solubility of the reaction substrate and can be expected to have a high yield, are preferably used. The amount of the solvent used in this reaction D is not particularly limited. However, if the amount is too large, it is not economical, and if the amount is too small, the optically active proline ester derivative represented by the above formula (II) cannot be completely dissolved. Therefore, it is usually preferable to select from the range in which the initial concentration of the optically active proline ester derivative represented by the above formula (II) is 1 to 60% by weight, further 2 to 50% by weight.
反応Ｄの温度については特に制限はないが、あまり温度が低いと反応が進行せず、あまり高いと副反応が助長されるため、通常−２０〜６０℃、好ましくは−１０〜４０℃の範囲から選択するのが好ましい。 Although there is no restriction | limiting in particular about the temperature of reaction D, since reaction does not advance when temperature is too low, since side reaction is promoted when too high, it is -20-60 degreeC normally, Preferably it is the range of -10-40 degreeC. It is preferable to select from.
反応Ｄの反応時間としては、反応温度及び触媒の量によって大きく異なるため、一概には言えないが、通常１〜３０時間もあれば十分である。 The reaction time for reaction D varies greatly depending on the reaction temperature and the amount of the catalyst, so it cannot be generally stated, but usually 1 to 30 hours are sufficient.
以上により得られた生成物を単離する方法としては、特に制限されるものではなく、公知の方法を採用することができる。一例を挙げると、反応終了後、反応液に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、有機溶媒可溶成分を、塩化メチレンを用いて抽出し、塩化メチレン溶液を乾燥、留去することによって、単離することができる。 The method for isolating the product obtained as described above is not particularly limited, and a known method can be employed. For example, after completion of the reaction, an aqueous solution of sodium bicarbonate is added to the reaction solution, the organic solvent soluble component is extracted with methylene chloride, and the methylene chloride solution is dried and distilled off to be isolated. Can do.
このようにして単離された生成物の精製方法としては、特に制限はないが、一般的には該化合物をヘキサン／酢酸エチルの混合溶媒に溶解し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製することができる。 The method for purifying the product thus isolated is not particularly limited, but in general, the compound can be dissolved in a mixed solvent of hexane / ethyl acetate and purified by silica gel column chromatography. .
次に該化合物の加水分解には、例えば該化合物をメタノールに溶解させた後、水酸化ナトリウム水溶液等のアルカリ水溶液を加えて室温下２時間程度反応させればよい。反応終了後、水溶液に酢酸エチルを加えて有機溶媒可溶分を除去した後、該水溶液を亜硫酸ナトリウム水溶液で中和する。中和後、塩化メチレンを加えて反応物を抽出し、抽出液を乾燥、留去することによって上記式（ＩＩＩ）で示されるＮ−ホルミル光学活性プロリン誘導体を得ることができる。 Next, for the hydrolysis of the compound, for example, the compound may be dissolved in methanol and then an alkaline aqueous solution such as an aqueous sodium hydroxide solution may be added and reacted at room temperature for about 2 hours. After completion of the reaction, ethyl acetate is added to the aqueous solution to remove organic solvent-soluble components, and the aqueous solution is neutralized with an aqueous sodium sulfite solution. After neutralization, methylene chloride is added to extract the reaction product, and the extract is dried and evaporated to obtain the N-formyl optically active proline derivative represented by the above formula (III).
なお、上記式（ＩＩＩ）で示されるＮ−ホルミル光学活性プロリン誘導体の構造は、特許文献３に記載されている通り、１Ｈ−核磁気共鳴スペクトル、赤外吸収スペクトル、元素分析、およびＭＳスペクトル等の測定を行うことにより確認することができる。 The structure of the N-formyl optically active proline derivative represented by the above formula (III) is, as described in Patent Document 3, 1 H-nuclear magnetic resonance spectrum, infrared absorption spectrum, elemental analysis, and MS spectrum. This can be confirmed by measuring the above.
このようにして製造される本発明のＮ−ホルミル光学活性プロリン誘導体は、トリクロロシランを還元剤として使用する際の活性化剤として有用である。例えば、トリクロロシランを還元剤として非対称ケトン化合物から光学活性二級アルコール化合物を製造する場合に、本発明の方法により得られる光学活性プロリン誘導体を活性化剤として使用することにより、８０％以上という高い光学純度の二級アルコール化合物を製造することができる。 The N-formyl optically active proline derivative of the present invention produced in this manner is useful as an activator when trichlorosilane is used as a reducing agent. For example, when an optically active secondary alcohol compound is produced from an asymmetric ketone compound using trichlorosilane as a reducing agent, an optically active proline derivative obtained by the method of the present invention can be used as an activator, which is as high as 80% or more. An optically pure secondary alcohol compound can be produced.
以下、実施例を掲げて本発明を具体的に説明するが、本発明はこれらによって何等制限されるものではない。 EXAMPLES Hereinafter, although an Example is hung up and this invention is demonstrated concretely, this invention is not restrict | limited at all by these.
製造例１
容量１００ｍｌのビーカー型無隔膜電解セル内に、温度計とグラファイト電極（縦２ｃｍ×横５ｃｍ）２枚を取り付け、一方を陰極、一方を陽極にした。この電解セルに、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−プロリンメチルエステル２．６３３ｇ（１０ｍｍｏｌ）、テトラエチルアンモニウムｐ−トルエンスルホネート（和光純薬試薬特級）０．３０１ｇ（１０ｍｍｏｌ）、メタノール（和光純薬試薬特級）５０ｍｌを加えた。反応液をマグネチックスターラーで攪拌しながら、０℃にて定電流（３００ｍＡ、約１６Ｖ）の条件下に、９．５Ｆ／ｍｏｌの電気量を通電した。反応終了後、反応溶媒を留去し、残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液８０ｍｌを加え、酢酸エチル１０ｍｌで３回抽出した。得られた酢酸エチル溶液を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過後、酢酸エチルを留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムトグラフィー（展開液 酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：３）したところ、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−α’−メトキシ−Ｌ−プロリンメチルエステルを１．９２５ｇ（収率６６％）取得した。
Production Example 1
A thermometer and two graphite electrodes (2 cm long × 5 cm wide) were attached in a beaker type diaphragm electrolysis cell having a capacity of 100 ml, one serving as a cathode and one serving as an anode. In this electrolytic cell, N-benzyloxycarbonyl-L-proline methyl ester 2.633 g (10 mmol), tetraethylammonium p-toluenesulfonate (Wako Pure Chemical Reagent special grade) 0.301 g (10 mmol), methanol (Wako Pure Chemical Reagent special grade) ) 50 ml was added. While stirring the reaction solution with a magnetic stirrer, an electric charge of 9.5 F / mol was applied at 0 ° C. under a constant current (300 mA, about 16 V) condition. After completion of the reaction, the reaction solvent was distilled off, 80 ml of saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added to the residue, and the mixture was extracted 3 times with 10 ml of ethyl acetate. The obtained ethyl acetate solution was dried over magnesium sulfate and filtered, and then ethyl acetate was distilled off. The obtained residue was subjected to silica gel column chromatography (developing solution: ethyl acetate: n-hexane = 1: 3). As a result, 1.925 g (yield 66) of N-benzyloxycarbonyl-α'-methoxy-L-proline methyl ester was obtained. %) Acquired.
実施例１
（１）上記式（Ｉ）で示される化合物の合成
５０ｍｌの茄子型フラスコに、窒素雰囲気下、−７８℃で１，３，５−トリエチルベンゼン０．２８３ｍｌ（１．５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（０．７５ｍｌ）溶液を加え、四塩化スズ０．０５９ｍＬ（０．５ｍｍｏｌ）を滴下した。そこへＮ−ベンジルオキシカルボニル−α’−メトキシ−Ｌ−プロリンメチルエステル０．１４６ｇ（０．５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（０．７５ｍｌ）溶液をゆっくりと滴下した。１時間、−７８℃で撹拌した後、ゆっくり昇温し、０℃で１１時間撹拌した。反応液を氷水（２０ｇ）に注ぎ、有機物をクロロホルム（２０ｍｌ×３）で抽出した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濾過した後、溶媒を減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒 ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１および６：１）で精製して無色油状物０．０７７ｇを得た。
Example 1
(1) Synthesis of the compound represented by the above formula (I) In a 50 ml cocoon flask, 0.283 ml (1.5 mmol) of 1,3,5-triethylbenzene in dichloromethane (0. 75 ml) solution was added and 0.059 mL (0.5 mmol) of tin tetrachloride was added dropwise. Thereto was slowly added dropwise a solution of 0.146 g (0.5 mmol) of N-benzyloxycarbonyl-α′-methoxy-L-proline methyl ester in dichloromethane (0.75 ml). After stirring at -78 ° C for 1 hour, the temperature was slowly raised and the mixture was stirred at 0 ° C for 11 hours. The reaction solution was poured into ice water (20 g), and the organic matter was extracted with chloroform (20 ml × 3). After drying over anhydrous magnesium sulfate and filtration, the solvent was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (developing solvent n-hexane: ethyl acetate = 10: 1 and 6: 1) to obtain 0.077 g of a colorless oil.
得られた油状物の赤外吸収スペクトルを測定した結果、１７５５ｃｍ−１にカルボキシル基に基づく、１７０５ｃｍ−１にアミド基に基づく吸収を得た。さらに核磁気共鳴スペクトル（σ：ｐｐｍ：テトラメチルシラン基準：重クロロホルム溶媒）を測定した結果は次の通りである。 As a result of measuring the infrared absorption spectrum of the obtained oily substance, based on the carboxyl groups in 1755 cm -1, to obtain an absorbent based on amide group 1705 cm -1. Further, the results of measuring the nuclear magnetic resonance spectrum (σ: ppm: tetramethylsilane standard: deuterated chloroform solvent) are as follows.
６．５０−７．４０ｐｐｍに水素原子７個分のマルチプレットピークを観測し、（ｂ）および（ｃ）のベンゼン環のプロトンに相当した。４．８０−５．２０ｐｐｍに水素原子３個分のマルチプレットピークを観測し、（ａ）のメチレン基および（ｅ）メチン基のプロトンに相当した。４．５０−４．６０ｐｐｍに水素原子１個分のマルチプレットピークを観測し、（ｄ）のメチン基のピークに相当した。３．７７ｐｐｍに水素原子３個分のブロードシングレットピークを観測し、（ｆ）のメチル基のピークに相当した。１．９５−３．１０ｐｐｍに水素原子１０個分のマルチプレットピークを観測し、（ｇ）、（ｈ）および（ｉ）のメチレン基のピークに相当した。０．８６−１．３２ｐｐｍに水素原子９個分のマルチプレットピークを観測し、（ｊ）のメチル基のピークに相当した。 A multiplet peak corresponding to 7 hydrogen atoms was observed at 6.50-7.40 ppm, corresponding to the benzene ring protons of (b) and (c). A multiplet peak corresponding to 3 hydrogen atoms was observed at 4.80-5.20 ppm, which corresponded to protons of (a) methylene group and (e) methine group. A multiplet peak corresponding to one hydrogen atom was observed at 4.50 to 4.60 ppm, which corresponded to the peak of the methine group in (d). A broad singlet peak corresponding to three hydrogen atoms was observed at 3.77 ppm, which corresponded to the methyl group peak in (f). A multiplet peak corresponding to 10 hydrogen atoms was observed at 1.95-3.10 ppm, which corresponded to the methylene group peaks of (g), (h) and (i). A multiplet peak corresponding to 9 hydrogen atoms was observed at 0.86-1.32 ppm, which corresponded to the methyl group peak in (j).
また、マススペクトルを測定したところ、推定分子式Ｃ２６Ｈ３３ＮＯ４に相当する計算値４２３．２４１０に対して、測定値４２３．２３９４となり、分子式の正当性を裏付けた。 Moreover, when the mass spectrum was measured, it became a measured value 423.2394 with respect to the calculated value 423.2410 corresponding to the estimated molecular formula C 26 H 33 NO 4 , confirming the validity of the molecular formula.
上記の結果から、無色油状物が、ｃｉｓ−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−α’−（２，４，６−トリエチルフェニル）−Ｌ−プロリンメチルエステルであることが明らかとなった。単離収率は、３６％であった。また、この化合物の２７．５℃の旋光度は［α］Ｄ ２７．５＝−４２．３（Ｃ＝１．０、クロロホルム）であった。 From the above results, it was revealed that the colorless oil was cis-N-benzyloxycarbonyl-α '-(2,4,6-triethylphenyl) -L-proline methyl ester. The isolation yield was 36%. Further, the optical rotation at 27.5 ° C. of this compound was [α] D 27.5 = −42.3 (C = 1.0, chloroform).
（２）上記式（ＩＩ）で示される化合物の合成
茄子型フラスコに上記方法で得られたｃｉｓ−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−α’−（２，４，６−トリエチルフェニル）−Ｌ−プロリンメチルエステル０．８４７ｇ（２ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン０．２７９ｍｌ（２ｍｍｏｌ）のメタノール（５ｍｌ）溶液に、５％パラジウム活性炭素（０．０３０ｍｇ）を加え、１気圧の水素雰囲気下、室温で１２時間撹拌した。反応終了後、反応液をセライト濾過し、溶媒を減圧濃縮したところ無色油状物を得た。
(2) Synthesis of the compound represented by the formula (II) The cis-N-benzyloxycarbonyl-α '-(2,4,6-triethylphenyl) -L-proline methyl obtained by the above method in an insulator flask To a solution of 0.847 g (2 mmol) of ester and 0.279 ml (2 mmol) of triethylamine in methanol (5 ml) was added 5% palladium activated carbon (0.030 mg), and the mixture was stirred at room temperature for 12 hours under a hydrogen atmosphere of 1 atm. After completion of the reaction, the reaction solution was filtered through Celite, and the solvent was concentrated under reduced pressure to obtain a colorless oil.
得られた無色油状物の赤外吸収スペクトルを測定した結果、３３５０ｃｍ−１にアミノ基の基づく吸収を得、１７３５ｃｍ−１にカルボキシル基に基づく吸収を得た。さらに核磁気共鳴スペクトル（σ：ｐｐｍ：テトラメチルシラン基準：重クロロホルム溶媒）を測定した結果は次の通りである。 As a result of measuring the infrared absorption spectrum of the obtained colorless oil, give absorption based the amino group in 3350 cm -1, to obtain a absorption based on carboxyl group 1735 cm -1. Further, the results of measuring the nuclear magnetic resonance spectrum (σ: ppm: tetramethylsilane standard: deuterated chloroform solvent) are as follows.
６．８９ｐｐｍに水素原子２個分のシングレットピークを観測し、（ｂ）のベンゼン環のプロトンに相当した。４．５７ｐｐｍに水素原子１個分のトリプレットピークを観測し、（ｄ）のメチン基のプロトンに相当した。３．８７ｐｐｍに水素原子１個分のトリプレットピークを観測し、（ｃ）のメチン基のピークに相当した。３．７６ｐｐｍに水素原子３個分のシングレットピークを観測し、（ｅ）のメチル基のピークに相当した。２．５０−２．９０ｐｐｍに水素原子６個分のマルチプレットピークを観測し、（ｈ）のメチレン基のピークに相当した。２．００−２．３５ｐｐｍに水素原子４個分のマルチプレットピークを観測し、（ｆ）および（ｇ）のメチレン基のピークに相当した。１．２３ｐｐｍに水素原子９個分のシングレットピークを観測し、（ｉ）のメチル基のピークに相当した。（ａ）のアミノ基のプロトンは、ブロードピークとなり帰属ができなかった。 A singlet peak corresponding to two hydrogen atoms was observed at 6.89 ppm, which corresponds to the proton of the benzene ring in (b). A triplet peak corresponding to one hydrogen atom was observed at 4.57 ppm and corresponded to the proton of the methine group in (d). A triplet peak corresponding to one hydrogen atom was observed at 3.87 ppm, corresponding to the peak of the methine group in (c). A singlet peak corresponding to 3 hydrogen atoms was observed at 3.76 ppm, which corresponds to the peak of the methyl group in (e). A multiplet peak corresponding to 6 hydrogen atoms was observed at 2.50-2.90 ppm, which corresponded to the methylene group peak in (h). A multiplet peak corresponding to 4 hydrogen atoms was observed at 2.00-2.35 ppm, which corresponded to the methylene group peaks in (f) and (g). A singlet peak corresponding to 9 hydrogen atoms was observed at 1.23 ppm, which corresponded to the methyl group peak in (i). The amino group proton of (a) was a broad peak and could not be assigned.
また、マススペクトルを測定したところ、推定分子式Ｃ１８Ｈ２７ＮＯ２に相当する計算値２８９．２０４２に対して、測定値２８９．２０３７となり、分子式の正当性を裏付けた。 Further, when the mass spectrum was measured, the measured value 289.2037 was obtained with respect to the calculated value 289.2042 corresponding to the estimated molecular formula C 18 H 27 NO 2 , confirming the validity of the molecular formula.
上記の結果から、無色油状物が、ｃｉｓ−α’−（２，４，６−トリエチルフェニル）−Ｌ−プロリンメチルエステルであることが明らかとなった。 The above results revealed that the colorless oil was cis-α '-(2,4,6-triethylphenyl) -L-proline methyl ester.
（３）上記式（ＩＩＩ）で示される化合物の合成
上記方法で得られた茄子型フラスコ内のｃｉｓ−α’−（２，４，６−トリエチルフェニル）−Ｌ−プロリンメチルエステルに、蟻酸（６ｍｌ）と無水酢酸（２ｍｌ）を加え、室温で９時間撹拌した。反応液を減圧濃縮後、飽和重曹水（１０ｍｌ）を加え、酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出した。無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過した後、溶媒を減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒 ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）で精製したところｃｉｓ−Ｎ−ホルミル−α’−（２，４，６−トリエチルフェニル）−Ｌ−プロリンメチルエステル（０．３７２ｇ，収率５８％）を無色油状物として得た。この化合物の入った茄子型フラスコに、水８ｍｌ、水酸化ナトリウム（和光試薬特級）０．０４８ｇ（０．６ｍｍｏｌ）およびメタノール２ｍｌを加え、室温下２時間反応させた。
(3) Synthesis of the compound represented by the above formula (III) To the cis-α '-(2,4,6-triethylphenyl) -L-proline methyl ester in the insulator flask obtained by the above method, formic acid ( 6 ml) and acetic anhydride (2 ml) were added, and the mixture was stirred at room temperature for 9 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate (10 ml) was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate (10 mL × 3). After drying over anhydrous magnesium sulfate and filtration, the solvent was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (developing solvent n-hexane: ethyl acetate = 3: 1) to find cis-N-formyl-α '-(2,4,6-triethylphenyl) -L-proline methyl ester. (0.372 g, yield 58%) was obtained as a colorless oil. To an insulator flask containing this compound, 8 ml of water, 0.048 g (0.6 mmol) of sodium hydroxide (special grade of Wako Reagent) and 2 ml of methanol were added and reacted at room temperature for 2 hours.
反応終了後、酢酸エチル２０ｍｌを加えて水相を分離した後、水相に硫酸水素ナトリウムを加えて酸性にし、塩化メチレン２０ｍｌで三回抽出した。得られた塩化メチレン溶液を硫酸マグネシウムで乾燥し、塩化メチレンを留去することによりｃｉｓ−Ｎ−ホルミル−α’−（２，４，６−トリエチルフェニル）−Ｌ−プロリンを白色結晶として０．３５４ｇ（収率１００％）取得した。 After completion of the reaction, 20 ml of ethyl acetate was added to separate the aqueous phase, and the aqueous phase was acidified with sodium hydrogen sulfate and extracted three times with 20 ml of methylene chloride. The obtained methylene chloride solution was dried over magnesium sulfate, and methylene chloride was distilled off to give cis-N-formyl-α '-(2,4,6-triethylphenyl) -L-proline as white crystals. 354 g (yield 100%) was obtained.
実施例２
（１）上記式（Ｉ）で示される化合物の合成
トリエチルベンゼンに代えてトリメチルベンゼンを用いた以外は、実施例１と同様の操作を行った。その結果、無色油状物を１．４３５ｇ得た。
Example 2
(1) Synthesis of compound represented by formula (I) The same operation as in Example 1 was performed except that trimethylbenzene was used instead of triethylbenzene. As a result, 1.435 g of colorless oil was obtained.
得られた油状物の赤外吸収スペクトルを測定した結果、１７５３ｃｍ−１にカルボニル基に基づく吸収を得た。さらに核磁気共鳴スペクトル（σ：ｐｐｍ：テトラメチルシラン基準：重クロロホルム溶媒）を測定した結果は次の通りである。 As a result of measuring an infrared absorption spectrum of the obtained oily substance, absorption based on a carbonyl group was obtained at 1753 cm −1 . Further, the results of measuring the nuclear magnetic resonance spectrum (σ: ppm: tetramethylsilane standard: deuterated chloroform solvent) are as follows.
７．１０−７．３５ｐｐｍに水素原子５個分のブロードシングレットピークを観測し、（ｂ）のベンゼン環のプロトンに相当した。６．７９ｐｐｍに水素原子２個分のシングレットピークを観測し、（ｃ）のベンゼン環のプロトンに相当した。４．９０−５．１５ｐｐｍに水素原子３個分のマルチプレットピークを観測し、（ａ）のメチレン基および（ｅ）メチン基のプロトンに相当した。４．５５−４．６３ｐｐｍに水素原子１個分のマルチプレットピークを観測し、（ｄ）のメチン基のピークに相当した。３．７４ｐｐｍに水素原子３個分のブロードシングレットピークを観測し、（ｆ）のメチル基のピークに相当した。２．０２−２．４５ｐｐｍに水素原子１３個分のマルチプレットピークを観測し、（ｇ）、（ｈ）のメチレン基のピークおよび（ｉ）のメチル基のピークに相当した。また、マススペクトルを測定したところ、推定分子式Ｃ２３Ｈ２７ＮＯ４に相当する計算値３８１．１９４０に対して、測定値３８１．１９３８となり、分子式の正当性を裏付けた。 A broad singlet peak corresponding to 5 hydrogen atoms was observed at 7.10-7.35 ppm, corresponding to the proton of the benzene ring in (b). A singlet peak corresponding to two hydrogen atoms was observed at 6.79 ppm, corresponding to the proton of the benzene ring in (c). A multiplet peak corresponding to 3 hydrogen atoms was observed at 4.90-5.15 ppm, corresponding to the protons of the methylene group and (e) methine group of (a). A multiplet peak corresponding to one hydrogen atom was observed at 4.55-4.63 ppm, corresponding to the peak of the methine group in (d). A broad singlet peak corresponding to three hydrogen atoms was observed at 3.74 ppm, which corresponded to the methyl group peak in (f). A multiplet peak corresponding to 13 hydrogen atoms was observed at 2.02-2.45 ppm, which corresponded to the methylene group peak in (g) and (h) and the methyl group peak in (i). The measured mass spectrum, relative to the calculated value 381.1940 corresponding to the estimated molecular formula C 23 H 27 NO 4, confirming next measured value 381.1938, the validity of the molecular formula.
上記の結果から、無色油状物が、ｃｉｓ−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−α’−（２，４，６−トリメチルフェニル）−Ｌ−プロリンメチルエステルであることが明らかとなった。単離収率は、５１％であった。また、この化合物の２６．７℃の旋光度は［α］Ｄ ２６．７＝−４９．６（Ｃ＝１．０、クロロホルム）であった。
（２）上記式（ＩＩ）で示される化合物の合成
ｃｉｓ−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−α’−（２，４，６−トリエチルフェニル）−Ｌ−プロリンメチルエステルに代えて、ｃｉｓ−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−α’−（２，４，６−トリメチルフェニル）−Ｌ−プロリンメチルエステルを用いた以外は実施例１と同様の操作を行った。その結果、無色油状物を得た。
From the above results, it was revealed that the colorless oil was cis-N-benzyloxycarbonyl-α '-(2,4,6-trimethylphenyl) -L-proline methyl ester. The isolation yield was 51%. Further, the optical rotation of this compound at 26.7 ° C. was [α] D 26.7 = −49.6 (C = 1.0, chloroform).
(2) Synthesis of the compound represented by the above formula (II) cis-N-benzyl instead of cis-N-benzyloxycarbonyl-α '-(2,4,6-triethylphenyl) -L-proline methyl ester The same operation as in Example 1 was performed except that oxycarbonyl-α '-(2,4,6-trimethylphenyl) -L-proline methyl ester was used. As a result, a colorless oil was obtained.
得られた無色油状物の赤外吸収スペクトルを測定した結果、３３５０ｃｍ−１にアミノ基の基づく吸収を得、１７４０ｃｍ−１にカルボキシル基に基づく吸収を得た。さらに核磁気共鳴スペクトル（σ：ｐｐｍ：テトラメチルシラン基準：重クロロホルム溶媒）を測定した結果は次の通りである。 As a result of measuring the infrared absorption spectrum of the obtained colorless oil, give absorption based the amino group in 3350 cm -1, to obtain a absorption based on carboxyl group 1740 cm -1. Further, the results of measuring the nuclear magnetic resonance spectrum (σ: ppm: tetramethylsilane standard: deuterated chloroform solvent) are as follows.
６．８２ｐｐｍに水素原子２個分のシングレットピークを観測し、（ｂ）のベンゼン環のプロトンに相当した。４．５９ｐｐｍに水素原子１個分のトリプレットピークを観測し、（ｄ）のメチン基のプロトンに相当した。３．８５ｐｐｍに水素原子１個分のトリプレットピークを観測し、（ｃ）のメチン基のピークに相当した。３．７５ｐｐｍに水素原子３個分のシングレットピークを観測し、（ｅ）のメチル基のピークに相当した。２．４３ｐｐｍに水素原子６個分のマルチプレットピークを観測し、（ｈ）のメチル基のピークに相当した。２．２４ｐｐｍに水素原子３個分のマルチプレットピークを観測し、（ｉ）のメチル基のピークに相当した。１．９５−２．３５ｐｐｍに水素原子４個分のマルチプレットピークを観測し、（ｇ）および（ｈ）のメチレン基のピークに相当した。（ａ）のアミノ基のプロトンは、ブロードピークとなり帰属ができなかった。 A singlet peak corresponding to two hydrogen atoms was observed at 6.82 ppm, which corresponds to the proton of the benzene ring in (b). A triplet peak corresponding to one hydrogen atom was observed at 4.59 ppm, corresponding to the proton of the methine group in (d). A triplet peak corresponding to one hydrogen atom was observed at 3.85 ppm, which corresponds to the peak of the methine group in (c). A singlet peak corresponding to 3 hydrogen atoms was observed at 3.75 ppm, which corresponded to the peak of the methyl group in (e). A multiplet peak corresponding to 6 hydrogen atoms was observed at 2.43 ppm, corresponding to the methyl group peak in (h). A multiplet peak corresponding to 3 hydrogen atoms was observed at 2.24 ppm, which corresponded to the methyl group peak in (i). A multiplet peak corresponding to 4 hydrogen atoms was observed at 1.95-2.35 ppm, corresponding to the methylene group peaks in (g) and (h). The amino group proton of (a) was a broad peak and could not be assigned.
また、マススペクトルを測定したところ、推定分子式Ｃ１５Ｈ２１ＮＯ２に相当する計算値２４７．１５７２に対して、測定値２４７．１５８１となり、分子式の正当性を裏付けた。 The measured mass spectrum, relative to the calculated value 247.1572 corresponding to the estimated molecular formula C 15 H 21 NO 2, confirming next measured value 247.1581, the validity of the molecular formula.
上記の結果から、無色油状物が、ｃｉｓ−α’−（２，４，６−トリメチルフェニル）−Ｌ−プロリンメチルエステルであることが明らかとなった。 The above results revealed that the colorless oil was cis-α '-(2,4,6-trimethylphenyl) -L-proline methyl ester.
（３）上記式（ＩＩＩ）で示される化合物の合成
ｃｉｓ−α’−（２，４，６−トリエチルフェニル）−Ｌ−プロリンメチルエステルに代えてｃｉｓ−α’−（２，４，６−トリメチルフェニル）−Ｌ−プロリンメチルエステルを用いた以外は実施例１と同様の操作を行った。
(3) Synthesis of the compound represented by the above formula (III) In place of cis-α '-(2,4,6-triethylphenyl) -L-proline methyl ester, cis-α'-(2,4,6- The same operation as in Example 1 was performed except that trimethylphenyl) -L-proline methyl ester was used.
その結果、ｃｉｓ−Ｎ−ホルミル−α’−（２，４，６−トリメチルフェニル）−Ｌ−プロリンを無色油状物として０．５１２ｇ（収率９８％）得た。 As a result, 0.512 g (yield 98%) of cis-N-formyl-α '-(2,4,6-trimethylphenyl) -L-proline was obtained as a colorless oil.
実施例３（第二級アルコール合成の例）
窒素雰囲気下、１０ｍｌの茄子型フラスコにアセトフェノン（和光純薬試薬特級）０．０３６ｇ（０．３ｍｍｏｌ）、ｃｉｓ−Ｎ−ホルミル−α’−（２，４，６−トリエチル）フェニル−Ｌ−プロリン０．００９ｇ（０．０３ｍｍｏｌ）、塩化メチレン１．５ｍｌを加え、氷冷下攪拌する。この溶液に、トリクロロシラン（信越化学社製）０．０９ｍｌ（０．９ｍｍｏｌ）を溶解させた塩化メチレン溶液０．５ｍｌを添加し、０℃で３０分、室温で２４時間反応させた。
Example 3 (Example of secondary alcohol synthesis)
Under a nitrogen atmosphere, 0.036 g (0.3 mmol) of acetophenone (special grade of Wako Pure Chemicals), cis-N-formyl-α '-(2,4,6-triethyl) phenyl-L-proline was added to a 10 ml cocoon flask. Add 0.009 g (0.03 mmol) and 1.5 ml of methylene chloride and stir under ice cooling. To this solution, 0.5 ml of methylene chloride solution in which 0.09 ml (0.9 mmol) of trichlorosilane (manufactured by Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.) was dissolved was added and reacted at 0 ° C. for 30 minutes and at room temperature for 24 hours.
反応終了後、反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を１０ｍｌ加えて、過剰のトリクロロシランを分解させ、塩化メチレン１０ｍｌ×３で抽出を行った。得られた塩化メチレン溶液を乾燥した後、塩化メチレンを留去、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（展開液 酢酸エチル：ヘキサン＝１：５）で単離精製したところ、（Ｒ）−１−フェニル−１−エタノールが０．０２７ｇ（収率７４％）取得できた。また、該化合物の光学純度を高速液体クロマトグラフィーで測定したところ、９５％ｅｅであった。 After completion of the reaction, 10 ml of saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added to the reaction solution to decompose excess trichlorosilane, and extraction was performed with 10 ml × 3 of methylene chloride. After the obtained methylene chloride solution was dried, methylene chloride was distilled off, and the residue was isolated and purified by silica gel chromatography (developing solution, ethyl acetate: hexane = 1: 5). As a result, (R) -1-phenyl-1 -0.027 g (74% yield) of ethanol was obtained. Moreover, it was 95% ee when the optical purity of this compound was measured by the high performance liquid chromatography.
実施例４
光学活性プロリン誘導体をｃｉｓ−Ｎ−ホルミル−α’−（２，４，６−トリメチル）フェニル−Ｌ−プロリンに代えた以外は実施例３と同様の操作を行った。その結果、（Ｒ）−１−フェニル−１−エタノールが０．０２６ｇ（収率７３％）取得できた。また、該化合物の光学純度を高速液体クロマトグラフィーで測定したところ、８９％ｅｅであった。
Example 4
The same operation as in Example 3 was performed, except that the optically active proline derivative was replaced with cis-N-formyl-α '-(2,4,6-trimethyl) phenyl-L-proline. As a result, 0.026 g (yield 73%) of (R) -1-phenyl-1-ethanol was obtained. Moreover, it was 89% ee when the optical purity of this compound was measured by the high performance liquid chromatography.
Claims (3)
で示されるＮ−アラルキルオキシカルボニル光学活性プロリンエステル誘導体。 Formula (I)
An N-aralkyloxycarbonyl optically active proline ester derivative represented by the formula:
で示される光学活性プロリンエステル誘導体。 The following formula (II)
An optically active proline ester derivative represented by:
で示されるＮ−ホルミル光学活性プロリン誘導体を製造する方法であって、下記（１）〜（３）の工程を含むことを特徴とする方法。
（１）下記式（ＩＶ）
を示す。）
で示されるメトキシプロリンエステル誘導体をルイス酸存在下、ベンゼン誘導体と反応させて請求項１に記載のＮ−アラルキルオキシカルボニル光学活性プロリンエステル誘導体を合成する工程、
（２）請求項１記載のＮ−アラルキルオキシカルボニル光学活性プロリンエステル誘導体を水素還元して請求項２記載の光学活性プロリンエステル誘導体を合成する工程、
（３）請求項２記載の光学活性プロリン誘導体を、ホルミル化剤を用いてホルミル化した後、加水分解を行い、前記式（ＩＩＩ）で示されるＮ−ホルミル光学活性プロリン誘導体を合成する工程。 Formula (III) below
A method for producing an N-formyl optically active proline derivative represented by formula (1), comprising the following steps (1) to (3):
(1) The following formula (IV)
A step of reacting the methoxyproline ester derivative represented by the formula (1) with a benzene derivative in the presence of a Lewis acid to synthesize the N-aralkyloxycarbonyl optically active proline ester derivative according to claim 1,
(2) The step of synthesizing the optically active proline ester derivative of claim 2 by hydrogen reduction of the N-aralkyloxycarbonyl optically active proline ester derivative of claim 1;
(3) A step of synthesizing the N-formyl optically active proline derivative represented by the above formula (III) by subjecting the optically active proline derivative according to claim 2 to formylation using a formylation agent, followed by hydrolysis.
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Cited By (1)
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|---|---|---|---|---|
| CN114105848A (en) * | 2021-11-24 | 2022-03-01 | 四川同晟生物医药有限公司 | Preparation method of cis-D-hydroxyproline derivative |
Citations (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1993020099A2 (en) * | 1992-03-27 | 1993-10-14 | Ferring B.V. | Cck and/or gastrin receptor ligands |
| WO2006009789A2 (en) * | 2004-06-17 | 2006-01-26 | Neurogen Corporation | Aryl-substituted piperazine derivatives |
| JP2006151856A (en) * | 2004-11-29 | 2006-06-15 | Tokuyama Corp | New proline derivative, method for producing the same, and method for producing optically active secondary alcohol therefrom |
| WO2007042250A1 (en) * | 2005-10-10 | 2007-04-19 | Glaxo Group Limited | Prolinamide derivatives as sodium channel modulators |
| WO2007060821A1 (en) * | 2005-11-24 | 2007-05-31 | Eisai R & D Management Co., Ltd. | Bicyclic cinnamide compound |
| WO2007065883A1 (en) * | 2005-12-06 | 2007-06-14 | Istituto Di Ricerche Di Biologia Molecolare P.Angeletti S.P.A. | Antiviral azanucleoside derivatives |
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Patent Citations (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1993020099A2 (en) * | 1992-03-27 | 1993-10-14 | Ferring B.V. | Cck and/or gastrin receptor ligands |
| WO2006009789A2 (en) * | 2004-06-17 | 2006-01-26 | Neurogen Corporation | Aryl-substituted piperazine derivatives |
| JP2006151856A (en) * | 2004-11-29 | 2006-06-15 | Tokuyama Corp | New proline derivative, method for producing the same, and method for producing optically active secondary alcohol therefrom |
| WO2007042250A1 (en) * | 2005-10-10 | 2007-04-19 | Glaxo Group Limited | Prolinamide derivatives as sodium channel modulators |
| WO2007060821A1 (en) * | 2005-11-24 | 2007-05-31 | Eisai R & D Management Co., Ltd. | Bicyclic cinnamide compound |
| WO2007065883A1 (en) * | 2005-12-06 | 2007-06-14 | Istituto Di Ricerche Di Biologia Molecolare P.Angeletti S.P.A. | Antiviral azanucleoside derivatives |
Non-Patent Citations (3)
| Title |
|---|
| JPN6012041358; Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ． ｖｏｌ．６３， ｎｏ．１６, 1998, ｐ．５６８０-５６８３ * |
| JPN6012041359; Ｊ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ．， Ｐｅｒｋｉｎ Ｔｒａｎｓ． １ ｎｏ．９, 1999, ｐ．１１９３-１２００ * |
| JPN6012041361; Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． ｖｏｌ．３９， ｎｏ．１３, 1996, ｐ．２５９４-２６０８ * |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN114105848A (en) * | 2021-11-24 | 2022-03-01 | 四川同晟生物医药有限公司 | Preparation method of cis-D-hydroxyproline derivative |
| CN114105848B (en) * | 2021-11-24 | 2024-01-12 | 四川同晟生物医药有限公司 | Preparation method of cis-D-hydroxyproline derivative |
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