JP2009025193A - Sensing method - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、センシング方法に関する。 The present invention relates to a sensing method.
従来から、各種生体成分の被測定物質を検出するために、凝集反応及び抗原抗体反応が利用されている。凝集反応及び抗原抗体反応を利用した測定方法として、免疫比濁法が知られている。また、標識として、微粒子、放射性物質、蛍光体、化学発光体、酵素など検知可能な信号を発するものが用いられ、高感度化が図られている。蛍光体を標識物質とする酵素免疫測定法、放射性物質を標識物質とする放射免疫測定法、化学発光体を標識物質として用いる化学発光法が実用化されている。 Conventionally, an agglutination reaction and an antigen-antibody reaction are used to detect substances to be measured of various biological components. An immunoturbidimetric method is known as a measurement method using an agglutination reaction and an antigen-antibody reaction. In addition, labels that emit detectable signals such as fine particles, radioactive substances, fluorescent substances, chemiluminescent substances, and enzymes are used to achieve high sensitivity. An enzyme immunoassay using a fluorescent substance as a labeling substance, a radioimmunoassay using a radioactive substance as a labeling substance, and a chemiluminescence method using a chemiluminescent substance as a labeling substance have been put into practical use.
標識物質として、微粒子を用い、被検査物質である抗原又は抗体に対応する抗体又は抗原を標識微粒子に固定化させて抗原抗体反応により生じた標識微粒子の凝集の度合を検出するラテックス凝集反応法が知られている。 A latex agglutination method that uses fine particles as a labeling substance and detects the degree of aggregation of the labeled fine particles generated by the antigen-antibody reaction by immobilizing antibodies or antigens corresponding to the test substance antigen or antibodies on the labeled fine particles. Are known.
ラテックス凝集法において、抗体を標識微粒子であるラテックス粒子に結合させておくと、被検査物質と抗体が結合することによって、ラテックス粒子の凝集物が形成される。ラテックス粒子の凝集物は、抗原抗体反応物質の凝集物よりもはるかに光の散乱が大きいことと、吸光度法である程度定量的に検出することを可能とするため、より高感度な検出が可能である。これらの原理を利用した被検査物質の測定方法は、生化学検査用の自動検査装置において実用化され、病院の臨床検査部や検査センターにおいて広く使用されている。 In the latex agglutination method, when an antibody is bound to latex particles that are labeled fine particles, a substance to be inspected and an antibody bind to form an aggregate of latex particles. Latex particle aggregates are much more light-scattering than antigen-antibody reactant aggregates and can be detected to some degree quantitatively by the absorbance method, allowing for more sensitive detection. is there. A method for measuring a substance to be inspected using these principles has been put into practical use in an automatic inspection apparatus for biochemical inspection, and is widely used in clinical laboratory departments and inspection centers in hospitals.
微粒子に磁性体を内包させた磁性微粒子を標識物質としてセンシングすることで、抗原又は抗体の検出を行う試みが最近提案されている。 Recently, an attempt to detect an antigen or an antibody by sensing a magnetic fine particle in which a magnetic substance is encapsulated in a fine particle as a labeling substance has been proposed.
磁気抵抗効果素子上に、抗原をサンドイッチ法で固定化された磁性微粒子の系に、外部磁界を印加して、磁性微粒子の自発磁化を誘起し、その自発磁化から生じる漏洩磁界を磁気抵抗効果素子で検出することで、抗原を計量することが特許文献１に開示されている。また、特許文献２では、ホールセンサ素子上に同様の方法で、抗原を計量することが開示されている。この提案によると、磁気微粒子の基板上の投影面積と、センサ素子の面積を同程度以下にすることで、高感度検出が可能であるとしている。
An external magnetic field is applied to a system of magnetic fine particles in which an antigen is immobilized on the magnetoresistive effect element by a sandwich method to induce spontaneous magnetization of the magnetic fine particles, and a leakage magnetic field generated from the spontaneous magnetization is magnetoresistive effect
図５に従来技術で用いられている磁気微粒子の検出手段を説明する図を示す。 FIG. 5 is a diagram for explaining magnetic particle detecting means used in the prior art.
磁気検出手段は、絶縁膜を介し、間隙をおいて形成された磁気センサと、磁気センサ上に設けられた固定化膜と、固定化膜に固定された１次抗体とから形成されている。磁性粒子からなる標識微粒子（以下、磁性微粒子と称する場合がある）上には２次抗体が形成されている。磁気センサ上に抗原が存在すると、１次抗体と２次抗体とが抗原を介し、結合する。この状態で基板に垂直に磁場が印加される。磁場が印加されると、磁性微粒子には、印加された磁界と同一の方向に磁化（自発磁化）が誘起される。 The magnetic detection means is formed of a magnetic sensor formed with a gap through an insulating film, an immobilization film provided on the magnetic sensor, and a primary antibody immobilized on the immobilization film. A secondary antibody is formed on labeled fine particles made of magnetic particles (hereinafter sometimes referred to as magnetic fine particles). When an antigen is present on the magnetic sensor, the primary antibody and the secondary antibody are bound via the antigen. In this state, a magnetic field is applied perpendicular to the substrate. When a magnetic field is applied, magnetization (spontaneous magnetization) is induced in the magnetic fine particles in the same direction as the applied magnetic field.
磁性微粒子は、フェライトナノ粒子などの磁性体を、生体分子を強固に固定化するポリマー分子で被覆することで得られ、外部磁界が印加されたときの磁性微粒子の自発磁化の大きさは、磁性微粒子の中心で近似される。 Magnetic fine particles are obtained by coating a magnetic material such as ferrite nanoparticles with polymer molecules that firmly immobilize biomolecules. The magnitude of the spontaneous magnetization of magnetic fine particles when an external magnetic field is applied is It is approximated at the center of the fine particle.
磁性微粒子が磁気センサに及ぼす漏洩磁界の大きさは、磁気センサと磁性微粒子中心間の双極子モーメント間相互作用の式から、漏洩磁界の大きさが見積もることができ、漏洩磁界の大きさは、下記の式（１）で表される。
従来技術で使用されている磁性微粒子は、自発磁化の影響により凝集が生じると、反応効率、感度が低下するため、分散、浮遊性が良くなるように、自発磁化を低く設計している。 The magnetic fine particles used in the prior art are designed to have a low spontaneous magnetization so that dispersion and buoyancy are improved because the reaction efficiency and sensitivity decrease when aggregation occurs due to the influence of the spontaneous magnetization.
式（１）によると、磁性微粒子からの漏洩磁界の大きさは、磁性微粒子中心と磁気センサとの距離の３乗に反比例する。 According to Equation (1), the magnitude of the leakage magnetic field from the magnetic fine particles is inversely proportional to the cube of the distance between the magnetic fine particle center and the magnetic sensor.
一般的な磁気微粒子の径は、１００ｎｍ〜３μｍ程度であるので、最低１００ｎｍの３乗の逆数以上で、漏洩磁界の大きさは減衰してしまう。 Since the diameter of a general magnetic fine particle is about 100 nm to 3 μm, the magnitude of the leakage magnetic field is attenuated by at least the reciprocal of the cube of 100 nm.
さらに、これら標識微粒子を用いた生体分子のサンドイッチ法の検出では、３種類の生体分子を介して標識微粒子が固定化される。したがって、一般的な抗原抗体を適用した場合、標識微粒子表面と磁気センサの距離は３０ｎｍ以上となるため、標識微粒子中心と磁気センサの距離はさらに広がることになる。 Furthermore, in the detection of the biomolecule sandwich method using these labeled microparticles, the labeled microparticles are immobilized via three types of biomolecules. Therefore, when a general antigen-antibody is applied, the distance between the labeled fine particle surface and the magnetic sensor is 30 nm or more, so the distance between the labeled fine particle center and the magnetic sensor is further increased.
すなわち、磁性微粒子の磁化から生じる漏洩磁界を、磁気センサを用いて検出する場合には、磁気微粒子の半径と生体分子の結合に要する長さの和に相当する分だけ、磁性微粒子中心と磁気センサ間距離を空ける必要がある。そのため、漏洩磁界の大きさが減衰してしまうという問題があった。 In other words, when a magnetic field is used to detect the leakage magnetic field generated from the magnetization of the magnetic fine particles, the magnetic fine particle center and the magnetic sensor are equivalent to the sum of the radius of the magnetic fine particles and the length required for binding of biomolecules. It is necessary to leave a distance. Therefore, there is a problem that the magnitude of the leakage magnetic field is attenuated.
漏洩磁界の大きさが減衰すると、磁気センサに掛かる磁界の大きさも小さくなる。 When the magnitude of the leakage magnetic field is attenuated, the magnitude of the magnetic field applied to the magnetic sensor is also reduced.
磁気センサは、磁気センサの感知層に掛かる磁界が大きいほど信号変化として検出できるので、漏洩磁界が小さいと磁気センサの信号変化も小さくなってしまう。このため、低濃度の数少ない磁気微粒子の存在の有無を検出する場合には、信号が小さすぎて検出できなくなるなどの問題が生じる。 Since the magnetic sensor can detect a signal change as the magnetic field applied to the sensing layer of the magnetic sensor increases, the signal change of the magnetic sensor also decreases when the leakage magnetic field is small. For this reason, when detecting the presence or absence of a few magnetic fine particles having a low concentration, there arises a problem that the signal is too small to be detected.
また、上記先行技術では外部から磁界を印加して検出が行われている。このため、測定装置には外部から磁界を印加する磁界印加手段が必要になるという問題があった。 In the above prior art, detection is performed by applying a magnetic field from the outside. For this reason, the measuring apparatus has a problem that a magnetic field applying means for applying a magnetic field from the outside is required.
本発明では、以上述べた問題を解決する方法を提供することを目的としている。 An object of the present invention is to provide a method for solving the above-described problems.
本発明に係るセンシング方法は、
表面に生体分子固定化層を有する磁気センサが非固定化領域を介して複数設けられている部材を用意し、
複数の前記磁気センサの内、少なくとも一つの該磁気センサ上には、生体分子を介して標識粒子を特異的に固定化し、
前記部材上に磁性膜を成膜し、
前記磁性膜が、前記標識粒子が固定化されている前記磁気センサ上で不連続となっていることを前記磁気センサからの信号を用いて検知することを特徴とする。
The sensing method according to the present invention includes:
Prepare a member provided with a plurality of magnetic sensors having a biomolecule-immobilized layer on the surface through a non-immobilized region,
A labeling particle is specifically immobilized via a biomolecule on at least one of the plurality of magnetic sensors,
Forming a magnetic film on the member;
The magnetic film detects that the magnetic film is discontinuous on the magnetic sensor on which the marker particles are immobilized by using a signal from the magnetic sensor.
本発明によれば、磁性膜の穴がセンサに近接配置されるため、高感度が得られる。また、側定時に外部磁界を必要としない。 According to the present invention, since the hole of the magnetic film is disposed close to the sensor, high sensitivity can be obtained. Also, no external magnetic field is required at the time of determination.
本発明は、センシング方法であって、
表面に生体分子固定化層を有する磁気センサが非固定化領域を介して複数設けられている部材を用意し、
複数の磁気センサの内、少なくとも一つの該磁気センサ上には、生体分子を介して標識粒子を特異的に固定化し、
部材上に磁性膜を成膜し、
磁性膜が、標識粒子が固定化されている磁気センサ上で不連続となっていることを磁気センサからの信号を用いて検知することを特徴とするセンシング方法である。
The present invention is a sensing method comprising:
Prepare a member provided with a plurality of magnetic sensors having a biomolecule-immobilized layer on the surface through a non-immobilized region,
A labeling particle is specifically immobilized via a biomolecule on at least one of the plurality of magnetic sensors,
A magnetic film is formed on the member,
It is a sensing method characterized by detecting that the magnetic film is discontinuous on the magnetic sensor on which the labeled particles are immobilized using a signal from the magnetic sensor.
磁気センサとしては、磁気抵抗センサまたはホールセンサを用いることができ、生体分子固定化層上には、１次生体分子が固定化されており、１次生体分子に標識粒子が測定対象物と２次生体分子とを介して固定化されている。
As the magnetic sensor, a magnetoresistive sensor or a Hall sensor can be used. The primary biomolecule is immobilized on the biomolecule-immobilized layer, and the labeled particle and the
本発明の磁性膜の不連続な部位を標識とした被検体溶液中の抗原の検出を例として、以下に本発明に係るセンシング方法を説明する。 The sensing method according to the present invention will be described below by taking as an example the detection of an antigen in a sample solution labeled with discontinuous portions of the magnetic film of the present invention.
まず、表面に生体分子固定化層を有する磁気センサが非固定化領域を介して複数設けられている部材を用意しておく。 First, a member is prepared in which a plurality of magnetic sensors each having a biomolecule-immobilized layer on its surface are provided via a non-immobilized region.
そして、複数の磁気センサの内、少なくとも一つの該磁気センサ上には、生体分子を介して標識粒子を特異的に固定化させる。その後、部材上に磁性膜を成膜すると、磁性膜が、標識粒子が固定化されている磁気センサ上で不連続となる。本発明に係るセンシング方法においては、この不連続となることに基づく磁界の変化（不連続となっていない部分と不連続部との磁界の相違）を磁気センサからの信号を用いて検知することになる。なお、この磁界の変化は、標識粒子が固定化されている磁気センサで検知してもよいし、その磁気センサに隣接する磁気センサで検知することも可能である。また、磁気センサは、特に制限されるものではないが、磁気抵抗センサやホールセンサが好適に用いられる。 And a labeling particle is specifically immobilized on at least one of the plurality of magnetic sensors via a biomolecule. Thereafter, when a magnetic film is formed on the member, the magnetic film becomes discontinuous on the magnetic sensor on which the labeled particles are immobilized. In the sensing method according to the present invention, the change in the magnetic field due to the discontinuity (difference in the magnetic field between the non-discontinuous portion and the discontinuous portion) is detected using a signal from the magnetic sensor. become. Note that the change in the magnetic field may be detected by a magnetic sensor in which the marker particles are fixed, or may be detected by a magnetic sensor adjacent to the magnetic sensor. The magnetic sensor is not particularly limited, but a magnetoresistive sensor or a hall sensor is preferably used.
詳細は、後述するが、生体分子固定化層上には、１次生体分子が固定化されており、そして、１次生体分子に標識粒子が２次生体分子と測定対象物とを介して固定化されている構成にすることができる。 As will be described in detail later, the primary biomolecule is immobilized on the biomolecule-immobilized layer, and the labeled particles are immobilized on the primary biomolecule via the secondary biomolecule and the measurement object. The configuration can be made to be realized.
以下、具体的に図面を用いて説明する。 Hereinafter, it demonstrates concretely using drawing.
図１は、本発明の磁気測定装置を示す概略図である。
磁気測定装置は、基板（不図示）上に非固定化領域１となる絶縁膜によって分離された磁気抵抗効果素子２を有する。そして、磁気抵抗効果素子２上には生体分子を固定する固定化膜３と、固定化膜３上に、１次生体分子４が設けられ、標識微粒子５上に、２次生体分子６が設けられている。
FIG. 1 is a schematic view showing a magnetic measuring apparatus of the present invention.
The magnetic measurement apparatus has a
測定対象の生体分子７が存在すると、１次生体分子４と２次性体分子６とが測定対象の生体分子７を介し固定化される。この結果、磁気抵抗効果素子２上に標識微粒子５が固定化される。
When the
磁性膜８は、磁気抵抗効果素子の標識微粒子が固定化された領域を除いた領域と標識微粒子上に設けられている。図１では、図の中央の磁気抵抗効果素子２の表面には測定対象の生体分子７を介して標識微粒子が結合し、固定化されている状態を示し、両端の素子では標識微粒子が固定化されていない状態が示されている。
The
尚、図示していないが、磁気抵抗効果素子２は、磁化膜／非磁性膜／磁化膜の積層構造をしている。抵抗の変化を測定するために、磁化膜の間に電流を供給する電流源と、抵抗値の変化を検出するための、電圧測定手段とが設けられている。電流源及び電圧測定手段とは、通常用いられている電流源・電圧測定装置を用いることができるので詳細な説明は省略する。
Although not shown, the
磁気測定装置の製造方法を、図２を用いて説明する。 A method for manufacturing the magnetic measurement apparatus will be described with reference to FIG.
図２（ａ）のように、基板上に生体分子が固定化されない非固定化領域１を兼ねた素子分離領域となる絶縁膜により分離された磁気抵抗効果素子２を、半導体リソグラフィプロセスを用いて形成する。磁気抵抗効果素子２は、アルミナ、ＭｇＯ等の薄い絶縁膜を保磁力の異なる磁性層で挟んだトンネル磁気抵抗効果素子を用いることができる。磁気抵抗効果素子の表面には、パッシベーション層を兼ねた、固定化膜３となる生体分子固定化膜が形成されている。磁気抵抗効果素子２は、生体分子が固定化されない非固定化領域を兼ねた素子分離領域となる絶縁膜により分離されている。さらに、この磁気抵抗効果素子２の表面に、測定対象の生体分子７と生化学的特異結合が生じる１次生体分子４を形成する。
As shown in FIG. 2A, a
次いで、図２（ｂ）のように１次生体分子４と生化学的特異結合を行う測定対象の生体分子７を固定化させる。測定対象の生体分子は、その溶液の濃度又は、１次生体分子との特異性により、生化学的特異結合可能な生体分子にのみ固定化される。図では、複数の磁気抵抗効果素子２が示され、中央の磁気抵抗効果素子２に測定対象の生体分子７が結合された状態が示されている。
Next, as shown in FIG. 2B, the
次いで、図２（ｃ）のように２次生体分子６が表面に形成された標識微粒子５を磁気抵抗効果素子２上に固定化する。標識微粒子５の表面の２次生体分子６は、測定対象の生体分子７と生化学的に特異的に結合可能な生体分子を用いる。このため、標識微粒子は、測定対象の生体分子７が固定化された磁気抵抗効果素子２に対してのみ固定化される。
Next, as shown in FIG. 2 (c), the labeled
標識微粒子の材料としては、磁性微粒子からの漏洩磁界よりも、磁性膜孔からの漏洩磁界の方が大きいので、磁性微粒子であっても適用可能であるが、非磁性体が好ましく、ラテックス等の有機樹脂を用いることができる。 As the material of the labeling fine particles, the leakage magnetic field from the magnetic film hole is larger than the magnetic leakage field from the magnetic fine particles, so that it can be applied even to the magnetic fine particles, but a non-magnetic material is preferable, such as latex. Organic resins can be used.
次いで、図２（ｄ）のように基板を成膜装置にセットし、磁性膜８を成膜する。このとき、標識微粒子が遮蔽物となって、磁性膜８は標識微粒子と基板の間には形成されず、磁性膜８の、標識微粒子５と対向する位置に標識微粒子５の形状が転写された穴が形成される。この穴とは、磁性膜が形成されていない領域のことである。磁性膜に形成された穴は、標識微粒と同等の面積を持っている。
Next, as shown in FIG. 2D, the substrate is set in a film forming apparatus, and the
穴により磁性膜に不連続な部位が形成される。この不連続な部位（穴）により、磁性膜から生じる磁界の不均衡が生じる。磁性膜の不連続な部位の縁は、磁気抵抗効果素子に近接配置されているため、この不均衡な磁界は磁気抵抗効果素子に磁気的に影響を及ぼす。 The holes form discontinuous parts in the magnetic film. This discontinuous portion (hole) causes an imbalance of the magnetic field generated from the magnetic film. Since the edge of the discontinuous portion of the magnetic film is disposed close to the magnetoresistive effect element, this unbalanced magnetic field magnetically affects the magnetoresistive effect element.
すなわちこれは、磁性膜の不連続な部位の有無で、磁気抵抗効果素子の信号が変化することを示す。 That is, this indicates that the signal of the magnetoresistive element changes depending on the presence or absence of discontinuous portions of the magnetic film.
磁気抵抗素子のフリー層は、全面磁性膜で形成されているので、その層の部分に漏洩磁界をなるべく大きくなる構成とする必要がある。 Since the free layer of the magnetoresistive element is formed entirely of a magnetic film, it is necessary to have a configuration in which the leakage magnetic field is as large as possible in the layer portion.
磁気抵抗効果素子の面積よりも穴の面積の方が小さいか、同等であれば、穴の端面が磁気抵抗効果素子上又は、近傍に位置することができるので、穴の端面から生じる漏洩磁界を効率的に磁気抵抗効果素子フリー層へ掛かるように構成することができる。 If the area of the hole is smaller than or equal to the area of the magnetoresistive effect element, the end face of the hole can be positioned on or near the magnetoresistive effect element, so that the leakage magnetic field generated from the end face of the hole is reduced. It can be configured so as to be efficiently applied to the magnetoresistive element free layer.
一方、磁気抵抗効果素子よりも穴の面積が大きい場合は、穴の端面が、磁気抵抗効果素子フリー層よりも遠くに位置してしまうため、穴の端面から生じる漏洩磁界の大きさも小さくなり、検出性能が低下する場合がある。したがって、好ましくは、磁気抵抗効果素子の面積（センサ上面の測定エリア）よりも穴の面積の方が小さいか、両者が同等の大きさであることが好ましい。 On the other hand, when the area of the hole is larger than the magnetoresistive effect element, the end face of the hole is located farther than the magnetoresistive effect element free layer, so the magnitude of the leakage magnetic field generated from the end face of the hole is also reduced, Detection performance may be reduced. Therefore, it is preferable that the area of the hole is smaller than the area of the magnetoresistive effect element (measurement area on the upper surface of the sensor) or that both have the same size.
（検出デバイス）
検出デバイスとして、本実施例では磁気抵抗効果素子が使用される。磁気抵抗効果素子上には、生体分子を固定化するための生体分子固定化層が形成されている。生体分子固定化層としては、Ａｕが一般的に知られているが、他の金属材料を適用することもできる。
(Detection device)
In this embodiment, a magnetoresistive effect element is used as the detection device. A biomolecule immobilization layer for immobilizing biomolecules is formed on the magnetoresistive effect element. As the biomolecule-immobilized layer, Au is generally known, but other metal materials can also be applied.
磁気抵抗効果素子の表面以外の素子分離領域では、標識微粒子が固定化されない処理が施され、標識微粒子の非固定化領域となっている。標識微粒子が固定化されないような処理としては，窒化シリコン膜を素子分離領域とする。あるいは、素子分離領域の表面に被覆して非固定化膜とする方法がある。 In the element isolation region other than the surface of the magnetoresistive effect element, a process in which the labeled fine particles are not immobilized is performed, and the labeled fine particles are not immobilized. As a process for preventing the labeled fine particles from being fixed, a silicon nitride film is used as an element isolation region. Alternatively, there is a method of forming a non-immobilized film by covering the surface of the element isolation region.
（固定化方法）
上記検出デバイスに被検体溶液を注入し、磁気抵抗効果素子の固定化膜上にあらかじめ固定された１次抗体に特異的に固定される被検体溶液中の抗原を固定させる。
(Immobilization method)
The analyte solution is injected into the detection device, and the antigen in the analyte solution specifically immobilized on the primary antibody immobilized in advance on the immobilized film of the magnetoresistive effect element is immobilized.
次いで標識物質としての微粒子を固定させた２次抗体を検出デバイスに注入し抗原と結合させ磁気抵抗効果素子上に固定させる。 Next, a secondary antibody on which microparticles as a labeling substance are immobilized is injected into a detection device, bound to an antigen, and immobilized on a magnetoresistive element.
その後、抗原抗体反応に供しなかった微粒子を磁気抵抗効果素子が形成された基板上から除去する。このようなプロセスによって被検体溶液中に目的とする抗原が存在している場合は微粒子が磁気抵抗効果素子上に固定される。 Thereafter, the fine particles not subjected to the antigen-antibody reaction are removed from the substrate on which the magnetoresistive effect element is formed. When the target antigen is present in the sample solution by such a process, the fine particles are fixed on the magnetoresistive element.
ここでは、１次抗体と検体とを先に反応させた後に２次抗体を反応させた例を示したが、２次抗体と検体を反応させた上で、１次抗体と反応させても構わない。本発明に用いられる抗体は従来用いられているものが使用可能であり、また、微粒子に固定させる２次抗体も同様に種々のものが使用可能である。適用可能な特異結合反応には、一般的に、ＤＮＡハイブリダイゼーション、抗原抗体反応などが用いられる。その際に標的物質となる抗原としては、生体分子（タンパク質、核酸、糖鎖）やアレルゲン、バクテリア、ウイルス等の物質が挙げられるが、上記に限定されない。 In this example, the secondary antibody is reacted after the primary antibody and the sample are reacted first, but the secondary antibody and the sample may be reacted and then reacted with the primary antibody. Absent. As the antibody used in the present invention, those conventionally used can be used, and various secondary antibodies to be immobilized on the fine particles can be used. In general, DNA hybridization, antigen-antibody reaction, and the like are used as applicable specific binding reactions. In this case, examples of the antigen serving as a target substance include substances such as biomolecules (proteins, nucleic acids, sugar chains), allergens, bacteria, and viruses, but are not limited thereto.
その後、適当な洗浄処理を行い、反応に供しない微粒子、その他不要物質を除去し、真空引きを行い、溶液を瞬間的に除去する。この工程により、抗原が存在しない磁気抵抗効果素子上には微粒子が固定化されず、またその他の領域でも微粒子が固定化されていない状態が達成される。次いで、成膜装置の所定の条件で磁性膜を成膜する。 Thereafter, an appropriate washing treatment is performed to remove fine particles that are not subjected to the reaction and other unnecessary substances, and vacuuming is performed to instantaneously remove the solution. By this step, a state is achieved in which the fine particles are not immobilized on the magnetoresistive effect element in which no antigen is present, and the fine particles are not immobilized in other regions. Next, a magnetic film is formed under predetermined conditions of the film forming apparatus.
（磁性膜形成方法）
成膜方法は、スパッタリング法、蒸着法など、磁性薄膜を成膜できる手法であればすべて適用可能であるが、本実施例では、スパッタリング法で磁性膜を成膜する。
(Magnetic film forming method)
Any film forming method can be applied as long as it is a technique capable of forming a magnetic thin film, such as a sputtering method or a vapor deposition method. In this embodiment, the magnetic film is formed by a sputtering method.
前述の磁性膜が垂直磁化膜の場合は、磁化の大きさを調整できるという点で、希土類−遷移金属からなるフェリ磁性体が良い。ＴｂＦｅ，ＴｂＦｅＣｏ，ＧｄＦｅ，ＧｄＦｅＣｏ等を用いることができる。希土類金属と遷移金属の組成比を調整し、垂直磁化が保たれた状態で、磁化の大きさを設定することができる。 When the magnetic film is a perpendicularly magnetized film, a ferrimagnetic material made of a rare earth-transition metal is preferable in that the magnitude of magnetization can be adjusted. TbFe, TbFeCo, GdFe, GdFeCo or the like can be used. By adjusting the composition ratio of the rare earth metal and the transition metal and maintaining the perpendicular magnetization, the magnitude of the magnetization can be set.
希土類−遷移金属から成る垂直磁化膜を成膜する場合には、一般にマグネトロンスパッタが用いられており、成膜後の膜構造をアモルファス構造にすることができるため、平坦性の高い良好な膜を形成することができる。微粒子の反転磁性パターンに適用する磁性膜は、磁化の大きさが大きいほど好適であるが、垂直磁化膜では磁化を大きくすると、垂直磁気異方性が低下する。したがって、垂直磁気異方性が保たれる範囲内でなるべく磁化が大きい材料、組成の条件で適用することが好ましい。 When forming a perpendicular magnetization film made of a rare earth-transition metal, magnetron sputtering is generally used, and the film structure after film formation can be made into an amorphous structure. Can be formed. A magnetic film applied to the reversal magnetic pattern of fine particles is more suitable as the magnitude of magnetization is larger. However, when the magnetization is increased in the perpendicular magnetization film, the perpendicular magnetic anisotropy is reduced. Therefore, it is preferable to apply the material under the condition of the material and composition having as large magnetization as possible within the range in which the perpendicular magnetic anisotropy is maintained.
スパッタリング法では、微粒子下部へ磁性膜が回り込むことが考えられる。標識微粒子直下領域への回り込みを低減させるため、基板垂直方向の異方性成膜を行うと好適である。異方性成膜は、ロングレンジスパッタや、低圧スパッタ、コリメーターを用いる等の手法で達成される。 In the sputtering method, it is considered that the magnetic film goes around the fine particles. In order to reduce the wraparound to the region directly under the labeled fine particles, it is preferable to perform anisotropic film formation in the direction perpendicular to the substrate. Anisotropic film formation is achieved by techniques such as long range sputtering, low-pressure sputtering, or using a collimator.
磁性膜は、垂直磁化膜あるいは水平磁化膜であっても構わないが、垂直磁化膜とした場合は、垂直磁化膜の磁極が磁性膜の上下に形成されるので、穴が微小になった場合でも、漏洩磁界の磁力線は、端面の磁性膜の上から下（又は下から上）に確実に生じる。 The magnetic film may be a perpendicular magnetization film or a horizontal magnetization film. However, in the case of a perpendicular magnetization film, the magnetic poles of the perpendicular magnetization film are formed above and below the magnetic film, so that the hole becomes minute. However, the magnetic field lines of the leakage magnetic field are surely generated from the top to the bottom (or from the bottom to the top) of the end face magnetic film.
これに対して、水平磁化膜の場合は、向かい合う端面で磁極が生じるため、穴が磁性膜全体の面積よりも大きいときは、磁性膜内での端面の２箇所の磁極から磁界が生じる。但し、穴が微小になり、磁極間が狭まると、磁力線が向かい合う端面に一直線に生じることも想定されるため、穴の大きさと磁性膜の大きさ（長さ）のバランスで、磁界の出方が一様に決まらないことがあることが予想される。 On the other hand, in the case of the horizontal magnetization film, magnetic poles are generated at the end faces facing each other. Therefore, when the hole is larger than the entire area of the magnetic film, a magnetic field is generated from the magnetic poles at two positions on the end face in the magnetic film. However, if the holes become very small and the gap between the magnetic poles narrows, it is assumed that the magnetic field lines are generated in a straight line at the opposite end faces. Therefore, the magnetic field is produced with a balance between the hole size and the magnetic film size (length). It is expected that may not be determined uniformly.
このために、定量検出する場合には、垂直磁化膜を用いることが好ましい。 For this reason, in the case of quantitative detection, it is preferable to use a perpendicular magnetization film.
（信号測定方法）
磁気抵抗効果素子の信号を検出するためには、磁気抵抗効果素子の２つの電極に電流を供給する電流源を接続する。また、磁気抵抗効果素子の信号（抵抗値の変化）を検出するために、磁気抵抗効果素子の２つの電極両端間の電圧の変化を測定する必要がある。電圧を測定するために電圧計が電極両端に接続されている。
(Signal measurement method)
In order to detect the signal of the magnetoresistive effect element, a current source that supplies current to the two electrodes of the magnetoresistive effect element is connected. Further, in order to detect a signal (change in resistance value) of the magnetoresistive effect element, it is necessary to measure a change in voltage between both ends of the two electrodes of the magnetoresistive effect element. A voltmeter is connected across the electrodes to measure the voltage.
標識微粒子の有無を磁性反転パターンで検出する際には、磁気抵抗効果素子として、トンネル磁気抵抗効果素子を用いた場合には、膜面垂直方向に電流が流れるように電極、及び周辺機器を配置することができる。巨大磁気抵抗効果素子を用いた場合は、膜面垂直又は、膜面水平方向のいずれにも電流が流れるように電極、周辺機器を配置することができる。取得できる信号が大きいことから、トンネル磁気抵抗効果素子を用いることが好ましい。 When detecting the presence or absence of labeled fine particles with a magnetic reversal pattern, when using a tunnel magnetoresistive effect element as a magnetoresistive effect element, arrange the electrodes and peripheral devices so that current flows in the direction perpendicular to the film surface. can do. When a giant magnetoresistive element is used, electrodes and peripheral devices can be arranged so that current flows in either the film surface vertical direction or the film surface horizontal direction. Since the signal that can be acquired is large, it is preferable to use a tunnel magnetoresistive element.
磁性膜形成後、成膜装置からデバイス基板を取り出し、磁気抵抗の測定を行う。 After the magnetic film is formed, the device substrate is taken out from the film forming apparatus and the magnetoresistance is measured.
このとき、磁性膜は成膜時に磁化するか、測定前に磁化しておく。そうすることで、磁性膜から磁界が生じるようになるので、側定時に外部磁化を印加する必要なく信号検出を行うことができる。 At this time, the magnetic film is magnetized at the time of film formation or magnetized before measurement. By doing so, a magnetic field is generated from the magnetic film, so that signal detection can be performed without the need to apply external magnetization at the fixed time.
磁性膜の標識微粒子に対向する領域（標識微粒子の下部）には、標識微粒子の投影像に対応した円形状の穴が磁性膜上に形成される。この穴は、微粒子が固定化されていた箇所のみに形成されるため、この穴の有無を磁気抵抗の信号差として検出することで、微粒子の有無を知ることができる。 A circular hole corresponding to the projected image of the labeled fine particles is formed on the magnetic film in a region of the magnetic film facing the labeled fine particles (below the labeled fine particles). Since this hole is formed only at the place where the fine particles are fixed, the presence or absence of the fine particles can be known by detecting the presence or absence of this hole as a signal difference of the magnetic resistance.
磁性膜から生じる磁界の磁束密度は、磁性膜の穴の縁に近づくにしたがって大きくなる。したがって、磁気抵抗効果素子と磁性膜の穴の縁との距離は近い距離にあるほど、感知可能な磁界が大きくなる。磁性膜の穴の径は標識微粒子の大きさに依存する。つまり、磁気抵抗効果素子の大きさに対して、標識微粒子の径が大きすぎると、磁性膜の穴の縁と磁気抵抗効果素子の感磁層との距離が離れるため、磁性膜から生じる感知可能な磁界の大きさが低下する。磁性膜の穴の縁が磁気抵抗効果素子の感磁層に近くなるように標識微粒子の径を決定する必要がある。 The magnetic flux density of the magnetic field generated from the magnetic film increases as it approaches the edge of the hole in the magnetic film. Therefore, the closer the distance between the magnetoresistive element and the edge of the hole in the magnetic film, the larger the detectable magnetic field. The diameter of the hole in the magnetic film depends on the size of the labeled fine particles. In other words, if the diameter of the marker particle is too large compared to the size of the magnetoresistive effect element, the distance between the hole edge of the magnetic film and the magnetosensitive layer of the magnetoresistive effect element is increased. The magnitude of the magnetic field is reduced. It is necessary to determine the diameter of the labeled fine particles so that the edge of the hole in the magnetic film is close to the magnetosensitive layer of the magnetoresistive element.
なお、本実施例では、磁気センサとして、磁気抵抗効果素子を例に説明したが、ホール効果素子にも適用することが可能である。 In this embodiment, the magnetoresistive effect element has been described as an example of the magnetic sensor, but the present invention can also be applied to a Hall effect element.
尚、図１及び２では、磁性膜及び磁気抵抗素子を形成する磁性膜が基板と垂直な方向に配向している磁性膜を用いて説明した。しかしながら、基板と平行に配向している磁性膜を使った場合でも、磁性膜の穴の開いた個所で磁界の不均衡が生じ、磁性膜の不連続な部位の有無で、磁気抵抗効果素子の信号が変化する。
ホール効果素子は４端子素子で、入力端子となる電流を供給する１組の端子に対し、入力される電流の流れる方向と垂直な方向に１対の出力端子が設けられている。電流源を、入力端子と接続し、電圧計を出力端子と接続し、微粒子が固定化されていた箇所のみに形成される穴の有無による抵抗の変化を磁気抵抗の信号差として検出することで、微粒子の有無を知ることができる。
1 and 2, the magnetic film and the magnetic film forming the magnetoresistive element have been described using the magnetic film oriented in the direction perpendicular to the substrate. However, even when a magnetic film oriented parallel to the substrate is used, a magnetic field imbalance occurs at the holed portion of the magnetic film, and the presence or absence of a discontinuous portion of the magnetic film causes the magnetoresistive effect element to The signal changes.
The Hall effect element is a four-terminal element, and a pair of output terminals are provided in a direction perpendicular to the direction in which the input current flows, with respect to a set of terminals that supply current as input terminals. By connecting the current source to the input terminal, connecting the voltmeter to the output terminal, and detecting the change in resistance due to the presence or absence of a hole formed only in the location where the microparticles are fixed as a signal difference of the magnetic resistance The presence or absence of fine particles can be known.
また、半導体リソグラフィプロセスを用いて３μｍ以下に微細化可能な磁気センサであれば何でも適用することができる。 Further, any magnetic sensor that can be miniaturized to 3 μm or less using a semiconductor lithography process can be applied.
（実施例１）
図３、図４は本発明を説明するための説明図である。図３は、磁気抵抗効果素子の構成を示す模式図で、基板（不図示）上に、ピン層（固定層）となる下部垂直磁化膜１０、薄い絶縁膜、フリー層となる上部垂直磁化膜１２、及び、生体分子固定化膜１３がこの順に形成されている。
Example 1
3 and 4 are explanatory diagrams for explaining the present invention. FIG. 3 is a schematic diagram showing the configuration of a magnetoresistive effect element. On a substrate (not shown), a lower
下部垂直磁化膜はＴｂＦｅＣｏからなる厚さ３０ｎｍの合金膜によって形成する。また、上部垂直磁化膜はＦｄＦｅＣｏからなる厚さ５０ｎｍの合金膜によって形成する。薄い絶縁膜は、ＭｇＯからなる絶縁膜を形成する。また、生体分子固定化膜は、Ａｕからなる薄膜を形成する。ＭｇＯ膜と、下部垂直磁化膜、上部垂直磁化膜との界面に、極薄のＣｏＦｅ膜などの高スピン分極率膜を挟むと、磁気抵抗の信号が大きくなるので、なお好適である。一連の薄膜形成には、マグネトロンスパッタ成膜装置を使用する。この磁気抵抗効果膜を、半導体フォトリソグラフィプロセスを用いて、所定の形状にパターニングする。素子分離領域には、反応性スパッタによる窒化シリコン膜を形成する。 The lower perpendicular magnetization film is formed of an alloy film made of TbFeCo and having a thickness of 30 nm. The upper perpendicular magnetization film is formed of an alloy film made of FdFeCo and having a thickness of 50 nm. The thin insulating film forms an insulating film made of MgO. The biomolecule-immobilized film forms a thin film made of Au. It is more preferable to sandwich a high spin polarizability film such as an ultrathin CoFe film at the interface between the MgO film, the lower perpendicular magnetization film, and the upper perpendicular magnetization film, since the magnetoresistive signal increases. For the series of thin film formation, a magnetron sputtering film forming apparatus is used. The magnetoresistive film is patterned into a predetermined shape using a semiconductor photolithography process. In the element isolation region, a silicon nitride film is formed by reactive sputtering.
本実施例では、磁気抵抗効果素子は、５μｍ□、１０μｍ□、２０μｍ□の面積の素子を形成している。 In this embodiment, the magnetoresistive element is an element having an area of 5 μm □, 10 μm □, or 20 μm □.
生体分子固定化膜の表面に１次抗体２４を担持するために、まず親水化処理が施された後、アミノシランカップリング剤処理する。さらに１次抗体２４を固定化させるためのグルタルアルデヒド等架橋剤を用いて、アミノシランカップリング剤由来のアミノ基とペプチド鎖間を化学結合させ所望の抗原を補足する１次抗体２４が固定される。
In order to support the
この検出デバイスを用い、以下のプロトコールに従って前立腺癌のマーカーとして知られている前立腺特異抗原（ＰＳＡ）２７の検出を試みることができる。検出デバイス表面には、ＰＳＡを認識する１次抗体２４を固定化する。
（１）抗原２７（被検体）であるＰＳＡを含むリン酸緩衝生理食塩水（被検体溶液）に上記検出デバイスを浸し、５分間インキュベーする。
（２）未反応のＰＳＡをリン酸緩衝生理食塩水で洗浄する。
（３）ラテックスからなる標識微粒子２５により標識された抗ＰＳＡ抗体（２次抗体２６）を含むリン酸緩衝生理食塩水に工程（１）および（２）が終了した上記検出デバイスを浸し、５分間インキュベートする。
（４）未反応の該標識抗体をリン酸緩衝生理食塩水で洗浄する。
Using this detection device, detection of prostate specific antigen (PSA) 27 known as a marker for prostate cancer can be attempted according to the following protocol. A
(1) The detection device is immersed in phosphate buffered saline (analyte solution) containing PSA which is the antigen 27 (analyte) and incubated for 5 minutes.
(2) Unreacted PSA is washed with phosphate buffered saline.
(3) The detection device in which steps (1) and (2) are completed is immersed in phosphate buffered saline containing anti-PSA antibody (secondary antibody 26) labeled with labeled
(4) The unreacted labeled antibody is washed with phosphate buffered saline.
ここで、ラテックス製の標識微粒子２５は、平均直径が２μｍのものを用いた。
Here, latex labeled
ラテックス製の標識微粒子２５を垂直磁化ＴＭＲ２２からなる磁気抵抗効果素子上への固定化後に溶液を窒素ブローで除去する。
After immobilizing the labeled
図では、ＰＳＡは中央の磁気抵抗効果素子にのみ結合しているため、ラテックス微粒子は、中央の磁気抵抗効果素子にのみ特異結合することができる。 In the figure, since PSA is bonded only to the central magnetoresistive element, latex fine particles can be specifically bonded only to the central magnetoresistive element.
その後、磁気抵抗効果素子基板をスパッタリング装置に導入する。 Thereafter, the magnetoresistive element substrate is introduced into a sputtering apparatus.
所定の時間真空引きした後に、Ａｒガスを導入して、磁性膜として、ＧｄＦｅからなる垂直磁化膜を３０ｎｍの膜厚で基板表面に形成した。 After evacuation for a predetermined time, Ar gas was introduced to form a perpendicular magnetization film made of GdFe as a magnetic film with a thickness of 30 nm on the substrate surface.
このとき、標識微粒子が遮蔽物となって、垂直磁化膜は標識微粒子と基板の間には形成されず、磁性膜に穴形状の不連続な部位が形成される。 At this time, the labeled fine particles serve as a shield, and the perpendicular magnetization film is not formed between the labeled fine particles and the substrate, but a hole-shaped discontinuous portion is formed in the magnetic film.
希土類−遷移金属系の垂直磁化膜を選択した場合、スパッタを行うだけで大きな垂直磁気異方性が付与される。特にＴｂＦｅＣｏ、ＴｂＦｅ、ＧｄＦｅ及びＴｂＣｏ膜等は、大きな垂直磁気異方性が付与される。 When a rare earth-transition metal-based perpendicular magnetization film is selected, a large perpendicular magnetic anisotropy is imparted only by performing sputtering. In particular, TbFeCo, TbFe, GdFe, TbCo films, and the like are given large perpendicular magnetic anisotropy.
スパッタを行うだけでは、磁気異方性の付与が少ない場合は、磁性膜を成膜する際に磁界を印加する、あるいは、アニール時に磁化を印加して、磁気異方性を付与する等の方法があり、いずれの方法を用いても良い。 If the magnetic anisotropy is low by simply performing sputtering, a method such as applying a magnetic field when forming a magnetic film, or applying magnetization during annealing to give magnetic anisotropy, etc. Any method may be used.
垂直磁化膜の自発磁化は基板垂直方向に向いており、垂直磁化膜の自発磁化から生じる磁界は、周辺の自発磁化からの磁界と打ち消しあうため垂直成分のみが残る。 The spontaneous magnetization of the perpendicular magnetization film is oriented in the direction perpendicular to the substrate, and the magnetic field generated from the spontaneous magnetization of the perpendicular magnetization film cancels out with the magnetic field from the surrounding spontaneous magnetization, so that only the vertical component remains.
しかし、標識微粒子の遮蔽により垂直磁化膜中に不連続な部位が形成されると、この不連続な部位付近では、磁性膜から生じる磁界の不均衡が生じる。つまり、垂直磁化膜の不連続な部位付近とそうでない領域では、異なる磁界が生じていることがわかる。本実施例では、磁性膜の不連続な部位の縁は磁気抵抗効果素子に近接配置されているため、この不均衡な磁界は磁気抵抗効果素子に磁気的に影響を及ぼすことになる。すなわちこれは、磁性膜の不連続な部位の有無で、磁気抵抗効果素子の信号が変化することを示している。 However, when a discontinuous portion is formed in the perpendicular magnetization film by shielding the labeled fine particles, an imbalance of the magnetic field generated from the magnetic film occurs in the vicinity of the discontinuous portion. That is, it can be seen that different magnetic fields are generated in the vicinity of the discontinuous portion of the perpendicular magnetization film and in the region where it is not. In this embodiment, since the edge of the discontinuous portion of the magnetic film is disposed close to the magnetoresistive effect element, this unbalanced magnetic field magnetically affects the magnetoresistive effect element. That is, this indicates that the signal of the magnetoresistive effect element changes depending on the presence or absence of discontinuous portions of the magnetic film.
垂直磁化膜形成後に、成膜装置から磁気抵抗効果素子基板を取り出し、磁気抵抗効果素子に定電流を流し、電圧の変化量を測定する。 After forming the perpendicular magnetization film, the magnetoresistive effect element substrate is taken out from the film forming apparatus, a constant current is passed through the magnetoresistive effect element, and the amount of change in voltage is measured.
電圧の変化量は、微粒子が磁気センサ上の固定化されない場合（穴が無い場合）と、微粒子が磁気センサ上の固定化された場合（穴が有る場合）との磁気抵抗信号（電圧値）の変化を読み取る。 The amount of change in voltage is the magnetoresistive signal (voltage value) when fine particles are not immobilized on the magnetic sensor (when there is no hole) and when fine particles are immobilized on the magnetic sensor (when there is a hole). Read changes.
微粒子が磁気センサに固定されていないリファレンスの素子を配置し、その磁気抵抗信号（電圧値）と比較することで行うことができる。 微粒子が、固定化されている素子では、素子表面のホール状磁性膜パターンからの漏洩磁界の垂直成分が、垂直磁化ＴＭＲ素子に磁気的に影響するため、磁気抵抗効果素子上面に何も形成されていない場合と比較して、磁気抵抗を示す電圧値に変化が生じる。標識微粒子が固定化されていない磁性膜からは、漏洩磁界が生じないため、磁気抵抗効果素子上面に何も形成されていない場合と比較して、磁気抵抗を示す電圧値に変化は生じない。 A reference element in which fine particles are not fixed to the magnetic sensor is arranged and compared with the magnetoresistive signal (voltage value). In an element in which fine particles are fixed, the vertical component of the leakage magnetic field from the hole-like magnetic film pattern on the element surface magnetically affects the perpendicular magnetization TMR element, so that nothing is formed on the upper surface of the magnetoresistive effect element. The voltage value indicating the magnetic resistance changes as compared with the case where it is not. Since a magnetic field is not generated from the magnetic film to which the labeled fine particles are not fixed, the voltage value indicating the magnetoresistance does not change compared to the case where nothing is formed on the upper surface of the magnetoresistive element.
このようにして、微粒子の有無を検出することができる。 In this way, the presence or absence of fine particles can be detected.
微粒子は、抗原を介し素子に固定化されているので、微粒子の有無を検出することで、被検体溶液中の抗原の検出が可能となる。 Since the microparticles are immobilized on the element via the antigen, the antigen in the sample solution can be detected by detecting the presence or absence of the microparticles.
１ 非固定化領域
２ 磁気抵抗素子
３ 固定化膜
４ １次生体分子
５ 標識微粒子
６ ２次生体分子
７ 測定対象の生体分子
８ 磁性膜
DESCRIPTION OF
Claims (3)
表面に生体分子固定化層を有する磁気センサが非固定化領域を介して複数設けられている部材を用意し、
複数の前記磁気センサの内、少なくとも一つの磁気センサ上には、生体分子を介して標識粒子を特異的に固定化し、
前記部材の上に磁性膜を成膜し、
前記磁性膜が、前記標識粒子が固定化されている前記磁気センサ上で不連続となっていることを前記磁気センサからの信号を用いて検知することを特徴とするセンシング方法。 A sensing method,
Prepare a member provided with a plurality of magnetic sensors having a biomolecule-immobilized layer on the surface through a non-immobilized region,
A labeling particle is specifically immobilized via a biomolecule on at least one of the plurality of magnetic sensors,
Forming a magnetic film on the member;
A sensing method comprising detecting that the magnetic film is discontinuous on the magnetic sensor on which the labeled particles are immobilized using a signal from the magnetic sensor.
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