JP2009013074A - Use of agomelatine in obtaining medicament intended for treatment for generalized anxiety disorder - Google Patents

Abstract

<P>PROBLEM TO BE SOLVED: To obtain a medicament intended for the treatment of generalized anxiety disorder. <P>SOLUTION: Agomelatine, namely N-[2-(7-methoxy-1-naphthyl)ethyl]acetamide is used for the treatment of generalized anxiety disorder. Agomelatine has an excellent receptor profile besides observed efficacy. The withdrawal syndrome observed as an adverse effect normally caused by an antipsycotic drug is not observed in agomelatine and agomelatine is used in the most suitable therapy. The medicine composition is obtained by using agomelatine, its hydrate, crystal form and an additional salt with a pharmacologically acceptable acid or a base. <P>COPYRIGHT: (C)2009,JPO&INPIT

Description

本発明は、全般性不安障害（Generalized Anxiety Disorder）、即ち、ＧＡＤの処置を
目的とする医薬を得るための、アゴメラチン、即ち、式（Ｉ）： The present invention relates to generalized anxiety disorder, ie agomelatine, ie formula (I), for obtaining a medicament intended for the treatment of GAD:

で示されるＮ−［２−（７−メトキシ−１−ナフチル）エチル］アセトアミド、更にはそ
の水和物、結晶形及び薬剤学的に許容しうる酸又は塩基との付加塩の使用に関する。 And N- [2- (7-methoxy-1-naphthyl) ethyl] acetamide, as well as its hydrates, crystalline forms and use of addition salts with pharmaceutically acceptable acids or bases.

アゴメラチン、即ち、Ｎ−［２−（７−メトキシ−１−ナフチル）エチル］アセトアミ
ドは、一方では、メラトニン作動系の受容体のアゴニストであり、他方では、５−ＨＴ_2C
受容体のアンタゴニストであるという、二重の特徴を有する。これらの特性により、これ
は、中枢神経系における活性、更に特定して、大鬱病、季節性情動障害、睡眠障害、心血
管疾患、消化系の疾患、時差ぼけによる不眠症及び疲労、食欲障害及び肥満症の処置にお
ける活性を有する。 Agomelatine, N- [2- (7-methoxy-1-naphthyl) ethyl] acetamide, is on the one hand an agonist of the melatoninergic receptor and on the other hand 5-HT _2C.
It has the dual feature of being a receptor antagonist. Due to these properties, this is indicative of activity in the central nervous system, more specifically major depression, seasonal affective disorder, sleep disorders, cardiovascular diseases, digestive disorders, insomnia and fatigue due to jet lag, appetite disorders and Has activity in the treatment of obesity.

アゴメラチン、その製造法及び治療におけるその使用は、ヨーロッパ特許明細書のEP 0
,447,285及びEP 1,564,202に記載されている。 Agomelatine, its preparation and its use in therapy is described in European Patent Specification EP 0
447,285 and EP 1,564,202.

出願人は今や、アゴメラチン、即ち、Ｎ−［２−（７−メトキシ−１−ナフチル）エチ
ル］アセトアミド、更にはその水和物、結晶形及び薬剤学的に許容しうる酸又は塩基との
付加塩が、全般性不安障害の処置におけるその使用を可能とする有益な特性を有すること
を見い出した。 Applicant has now added agomelatine, ie, N- [2- (7-methoxy-1-naphthyl) ethyl] acetamide, as well as its hydrates, crystalline forms and pharmaceutically acceptable acids or bases. It has been found that salt has beneficial properties that allow its use in the treatment of generalized anxiety disorder.

かなり大きく根拠のない不安を特徴とする全般性不安障害は、明確に定義された基準を
満たし、完全な疾病の実体を構成する（300.02 - DSM IV 精神病の診断と統計ハンドブッ
ク(Mental Troubles Diagnostic and Statistic handbook), 第4版, 米国精神医学会(Ame
rican Psychiatric Association)）。この慢性病は、多くの付随したトラブル、そして特
に認知機能障害、更に詳細には思考及び心的表象に関する同障害；推論、判断及び（その
ため）動作における変化をもたらすが、これはまた、ぎこちなさのもとである精神運動の
困難、反応する能力の弱体化、場合によってはその無力化をもたらす（Wittchen HUら, A
rch Gen Psychiatry, 1994, 51(5), 355-364）。 Generalized anxiety disorder characterized by significant and unfounded anxiety meets well-defined criteria and constitutes a complete disease entity (300.02-DSM IV Mental Troubles Diagnostic and Statistic Handbook handbook), 4th edition, American Psychiatric Association (Ame
rican Psychiatric Association)). This chronic illness leads to many associated troubles, and in particular cognitive dysfunction, and more specifically to the same disorder of thinking and mental representation; inference, judgment and (for that reason) changes in behavior, which is also awkward It leads to difficulties in the underlying psychomotor, weakening of the ability to react, and in some cases its neutralization (Wittchen HU et al., A
rch Gen Psychiatry, 1994, 51 (5), 355-364).

この症状に対する特異性は、他に、この適応症を具体的に主張する薬物の開発のための
ガイドラインを公表している、欧米の保健機関により認識されている（欧州医薬品委員会
(Committee for Proprietary Medicinal Products)(CPMP)/EWP/4284/02/ロンドン−2005
年1月20日−全般性不安障害を適応とする医薬品の治療のための臨床試験に関するガイド
ライン）。 Specificity for this symptom is recognized by other Western health agencies that have published guidelines for the development of drugs that specifically claim this indication (European Pharmaceutical Commission)
(Committee for Proprietary Medicinal Products) (CPMP) / EWP / 4284/02 / London-2005
January 20, 2010-Guidelines for clinical trials for the treatment of drugs for generalized anxiety disorder).

最近の疫学研究では、この病気の有病率は世界人口の５〜６％を、そして４０歳を超え
る女性では最高１０％を示す。したがって、健康及び経済的観点の両方から、この病態の
影響は重大である。 Recent epidemiological studies show that the prevalence of the disease represents 5-6% of the world population and up to 10% for women over 40 years of age. Therefore, the impact of this condition is significant from both health and economic perspectives.

現在、全般性不安障害の完全に申し分のない承認された処置法は存在しない。ベンゾジ
アゼピン類は、長い間、第一選択薬であったし、今も幾つかの国では使用されている。 Currently, there is no completely satisfactory approved treatment for generalized anxiety disorder. Benzodiazepines have long been first-line drugs and are still used in some countries.

更に最近になって、ベンラファクシン（venlafaxine）、パロキセチン（paroxetine）
又はエスシタロプラム（escitalopram）のような分子の投与が推奨されている。それでも
なお、これら様々な処置法には多くの副作用が列挙されており、最もしばしば報告されて
いるのは、鎮静作用、薬物依存、アルコール相互作用、並びに心血管及び／又は性的側面
に及ぼす無視できない影響などである。他に、多くの症例で、処置の停止が、患者には耐
えがたい離脱症候群をもたらす。 More recently, venlafaxine, paroxetine
Or administration of molecules such as escitalopram is recommended. Nonetheless, these various treatments list a number of side effects, most often reported of sedation, drug dependence, alcohol interactions, and negligence on cardiovascular and / or sexual aspects. It is an effect that cannot be done. In addition, in many cases, cessation of treatment results in a withdrawal syndrome that is unbearable to the patient.

よって、ＣＰＭＰのガイドラインで強調されているように、この病気に対する新しい処
置法の合成が必然である。 Thus, as emphasized in the CPMP guidelines, synthesis of new treatments for this disease is inevitable.

革新的な薬理作用を持つ新しい化学物質であるアゴメラチンは、プラセボに対する比較
臨床試験において大鬱病での高い効力を示した。 Agomelatine, a new chemical with innovative pharmacological effects, has shown high efficacy in major depression in a comparative clinical trial against placebo.

出願人らは今や、アゴメラチンが、その薬理作用により、全般性不安障害において使用
することができることを見い出した。 Applicants have now found that agomelatine can be used in generalized anxiety disorder due to its pharmacological action.

全般性不安障害に罹患している患者においてプラセボに対して行われた臨床試験は、ア
ゴメラチンが、この障害に対する真に適した治療法であることを有意に示した。 Clinical trials conducted on placebo in patients with generalized anxiety disorder have significantly shown that agomelatine is a truly suitable treatment for this disorder.

更に、全般性不安障害の処置において観測された効力の他に、アゴメラチンはまた、患
者に対する良好な受容性プロフィールを有する：詳細には、アゴメラチンは、向精神薬が
通常伴う副作用を欠いている。これらの作用の中で、古典的向精神薬では処置を停止する
と観測される離脱症候群が、アゴメラチンでは観測されないため、これはこの病気におけ
る最適な治療法となる。 Furthermore, besides the efficacy observed in the treatment of generalized anxiety disorder, agomelatine also has a good receptive profile for patients: in particular, agomelatine lacks the side effects normally associated with psychotropic drugs. Of these effects, withdrawal syndrome, which is observed with classic psychotropic drugs to stop treatment, is not observed with agomelatine, making it an optimal treatment for this disease.

よって本発明は、全般性不安障害の処置を目的とする薬剤組成物を得るための、アゴメ
ラチン、更にはその水和物、結晶形及び薬剤学的に許容しうる酸又は塩基との付加塩の使
用に関する。 Thus, the present invention provides a combination of agomelatine, as well as its hydrates, crystalline forms, and pharmaceutically acceptable acid or base addition salts to obtain a pharmaceutical composition intended for the treatment of generalized anxiety disorder. Regarding use.

詳細には、本発明は、全般性不安障害の処置を目的とする薬剤組成物を得るための、特
許明細書EP 1,564,202に記載されたII型結晶形として得られるアゴメラチンの使用に関す
る。 In particular, the present invention relates to the use of agomelatine obtained as Form II crystal form as described in patent specification EP 1,564,202 for obtaining a pharmaceutical composition intended for the treatment of generalized anxiety disorder.

この薬剤組成物は、経口、非経口、経皮、鼻内、直腸内又は舌下経路による投与に適し
た剤形として、そして特に注射製剤、錠剤、舌下錠、グロセット剤（glossettes）、ゼラ
チンカプセル剤、カプセル剤、トローチ剤、坐剤、クリーム剤、軟膏剤、皮膚用ゲル剤な
どの剤形として提示される。 This pharmaceutical composition is suitable for administration by oral, parenteral, transdermal, nasal, rectal or sublingual route, and in particular for injectable preparations, tablets, sublingual tablets, glossettes, Presented in dosage forms such as gelatin capsules, capsules, troches, suppositories, creams, ointments, and skin gels.

アゴメラチン及び場合によりこれと併用される気分安定剤の他に、本発明の薬剤組成物
は、希釈剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤、吸収剤、着色料、甘味料などから選択される１つ
以上の賦形剤又は担体を含む。 In addition to agomelatine and optionally a mood stabilizer used in conjunction therewith, the pharmaceutical composition of the present invention is selected from diluents, lubricants, binders, disintegrants, absorbents, colorants, sweeteners and the like. Contains one or more excipients or carriers.

非限定例として、以下のものに言及することができる：
・ 希釈剤として：乳糖、デキストロース、ショ糖、マンニトール、ソルビトール、セ
ルロース、グリセロール、
・ 滑沢剤として：シリカ、タルク、ステアリン酸並びにそのマグネシウム及びカルシ
ウム塩、ポリエチレングリコール、
・ 結合剤として：ケイ酸アルミニウム及びマグネシウム、デンプン、ゼラチン、トラ
ガント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム及びポリビニルピロ
リドン、
・ 崩壊剤として：寒天、アルギン酸及びそのナトリウム塩、発泡性混合物。 As non-limiting examples, mention may be made of:
・ Diluent: lactose, dextrose, sucrose, mannitol, sorbitol, cellulose, glycerol,
・ As a lubricant: silica, talc, stearic acid and its magnesium and calcium salts, polyethylene glycol,
As binders: aluminum and magnesium silicates, starch, gelatin, tragacanth, methylcellulose, sodium carboxymethylcellulose and polyvinylpyrrolidone,
As disintegrant: agar, alginic acid and its sodium salt, effervescent mixture.

有用な用量は、患者の性別、年齢及び体重、投与経路、障害の性質並びに任意の併用療
法により変化し、そして２４時間当たりアゴメラチン１mg〜５０mgの範囲である。 Useful doses will vary depending on the patient's gender, age and weight, route of administration, nature of the disorder and any combination therapy and range from 1 mg to 50 mg agomelatin per 24 hours.

アゴメラチンの１日用量は、好ましくは１日に２５mgであり、１日に５０mgまで増加さ
せることができよう。 The daily dose of agomelatin is preferably 25 mg per day and could be increased to 50 mg per day.

薬剤組成物：
それぞれ２５mgの活性成分を含む１０００錠の錠剤の調剤のための処方：
Ｎ−［２−（７−メトキシ−１−ナフチル）エチル］アセトアミド ２５ｇ
乳糖一水和物 ６２ｇ
ステアリン酸マグネシウム １．３ｇ
ポビドン ９ｇ
無水コロイド状シリカ ０．３ｇ
セルロースグリコール酸ナトリウム ３０ｇ
ステアリン酸 ２．６ｇ Pharmaceutical composition:
Formulation for the preparation of 1000 tablets each containing 25 mg of active ingredient:
25 g of N- [2- (7-methoxy-1-naphthyl) ethyl] acetamide
Lactose monohydrate 62g
Magnesium stearate 1.3g
Povidone 9g
Anhydrous colloidal silica 0.3g
Sodium cellulose glycolate 30g
Stearic acid 2.6g

臨床試験：
患者１２１名でプラセボに対する臨床試験を行った。これらの患者１２１名は、無作為
に同等な２群に分け、１日に２５mgのアゴメラチン又はプラセボのいずれかを投与した。 Clinical trial:
A clinical trial for placebo was conducted in 121 patients. These 121 patients were randomly divided into two equivalent groups and administered either 25 mg agomelatin or placebo daily.

２週間の処置後、及び応答の低い症例では、ＩＶＲＳシステム（双方向音声応答システ
ム（Interactive Voice Response System））による、患者がアゴメラチンの投与を受け
る二重盲検試験において、用量を１日に５０mgまで増加させた。１２週間の処置を行った
。 After 2 weeks of treatment and in cases of poor response, the dose is 50 mg per day in a double-blind study in which the patient is administered agomelatin with the IVRS system (Interactive Voice Response System). Increased to. Treatment was performed for 12 weeks.

効力は、ハミルトンの不安評価尺度（Hamilton Anxiety Scale）（Hamilton M., J. Ne
urol. Neurosurg. Psychiat., 1959, 23, 56-62）、又はシーハンの無能評価尺度（Sheeh
an Disability Scale）（International Clinical Psychopharmacology, 1996, 11, 89-9
5）のような、保健機関が推奨する評価ツールにより評価した。受容性プロフィールも評
価した。 Efficacy was measured using the Hamilton Anxiety Scale (Hamilton M., J. Ne
urol. Neurosurg. Psychiat., 1959, 23, 56-62) or Sheehan's Inability Rating Scale (Sheeh
an Disability Scale) (International Clinical Psychopharmacology, 1996, 11, 89-9
Evaluation was conducted using an evaluation tool recommended by the health institution, such as 5). The acceptability profile was also evaluated.

得られた結果は、評価の第１基準である、ハミルトンの尺度の総スコアで、アゴメラチ
ンでの処置下の群とプラセボ下の群の間の差は−３．２８（ｐ＝０．０４０）を示したが
、これは臨床的にも統計的にも有意な差に相当する。 The result obtained is the total score on the Hamilton scale, the first criterion for evaluation, and the difference between the group treated with Agomelatine and the group under placebo is -3.28 (p = 0.040) This represents a clinically and statistically significant difference.

本試験はまた、患者に対する良好な受容性プロフィールを示し、そして処置を停止した
とき離脱症候群は出現しなかった。 The study also showed a good acceptability profile for the patient and no withdrawal syndrome appeared when treatment was stopped.

Claims (4)

全般性不安障害の処置を目的とする医薬を得るための、アゴメラチン、即ち、Ｎ−［２
−（７−メトキシ−１−ナフチル）エチル］アセトアミド、更にはその水和物、結晶形及
び薬剤学的に許容しうる酸又は塩基との付加塩の使用。 Agomelatine, ie, N- [2], for obtaining a medicament for the treatment of generalized anxiety disorder
Use of-(7-methoxy-1-naphthyl) ethyl] acetamide as well as its hydrates, crystalline forms and addition salts with pharmaceutically acceptable acids or bases. アゴメラチンが、II型結晶形として得られることを特徴とする、請求項１記載の使用。   Use according to claim 1, characterized in that agomelatine is obtained as a type II crystal form. 全般性不安障害の処置用医薬の製造において使用するための、アゴメラチン、又はその
水和物、結晶形及び薬剤学的に許容しうる酸若しくは塩基との付加塩の１つを、単独で、
又は１つ以上の薬剤学的に許容しうる賦形剤と組合せて含む、薬剤組成物。 Agomelatin, or one of its hydrates, crystalline forms and pharmaceutically acceptable acid or base addition salts, alone, for use in the manufacture of a medicament for the treatment of generalized anxiety disorder,
Or a pharmaceutical composition comprising in combination with one or more pharmaceutically acceptable excipients. アゴメラチンが、II型結晶形として得られることを特徴とする、請求項３記載の薬剤組
成物。 4. A pharmaceutical composition according to claim 3, characterized in that agomelatine is obtained as a type II crystal form.