JP2009007290A - Advanced glycation end product formation inhibitor comprising phenylpropeneamide derivative as active ingredient - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は糸球体病変における不可逆的蛋白修飾による糖尿病性腎症の発症又は進展に対する予防及び/又は治療に有用な薬剤に関する。 The present invention relates to a drug useful for the prevention and / or treatment of the onset or progression of diabetic nephropathy due to irreversible protein modification in glomerular lesions.
現在、本邦では糖尿病患者、糖尿病が疑われる患者及び糖尿病予備群が約2千万人存在するといわれている。糖尿病を起因とした合併症のうち、糖尿病性腎症の発症率は年々増加の推移をたどり、すでに慢性糸球体腎炎の発症率を上回り第一位となっている。 At present, it is said that there are about 20 million diabetic patients, suspected diabetic patients and pre-diabetes group in Japan. Among complications caused by diabetes, the incidence of diabetic nephropathy has been increasing year by year, already exceeding the incidence of chronic glomerulonephritis.
糖尿病性腎症が発症した場合における最大の問題点は、末期腎不全即ち透析への移行率が、非常に高いことにある。また、糖尿病性腎症による透析への移行は医療費高騰等の社会的に大きな問題となっている。そこで、糖尿病性腎症に関わる治療剤、又は予防を期待できる薬剤が強く望まれている。 The biggest problem when diabetic nephropathy develops is that the rate of transition to end-stage renal failure, that is, dialysis, is very high. Moreover, the shift to dialysis due to diabetic nephropathy has become a serious social problem such as a rise in medical costs. Therefore, a therapeutic agent related to diabetic nephropathy or a drug that can be expected to be prevented is strongly desired.
糖尿病性腎症の成因には、(1)遺伝的素因をはじめとして、(2)糸球体血行動態変化、(3)グリケーションの亢進やカルボニル・酸化ストレスにより生じた糖化最終産物(Advanced Glycation End Products(以下、「AGE」と称する))の蓄積、(4)Protein Kinase Cの活性化や、(5)ポリオール代謝の亢進など、様々な因子の関与が考えられている(非特許文献1、非特許文献2、非特許文献3、非特許文献4、非特許文献5)。 The pathogenesis of diabetic nephropathy includes (1) genetic predisposition, (2) changes in glomerular hemodynamics, (3) advanced glycation end products caused by increased glycation and carbonyl / oxidative stress (Advanced Glycation End) The involvement of various factors such as accumulation of products (hereinafter referred to as “AGE”), (4) activation of protein Kinase C, and (5) enhancement of polyol metabolism are considered (Non-patent Document 1, Non-patent document 2, Non-patent document 3, Non-patent document 4, Non-patent document 5).
現在、糖尿病性腎症の治療現場では、糸球体血行動態の改善を主目的としたアンジオテンシン変換酵素阻害剤(以下、「ACE阻害剤」と称する)やアンジオテンシンIIの1型受容体拮抗剤(以下、「ARB」と称する)が汎用されており、基礎のみならず臨床的なevidenceが報告されている(非特許文献6、非特許文献7)。しかしながら、これらの多くは血圧降下剤として認可されており、糖尿病性腎症の治療剤としての認可はほとんどなされていない。単に、糖尿病性腎症の患者の多くは高血圧であることから、これらが汎用されているに過ぎない。なお、ACE阻害剤のタナトリル錠(塩酸イミダプリル)は1型糖尿病性腎症の治療剤として初めて認可されたものの、糖尿病性腎症に対する治療又は予防的作用を有する薬剤はほとんどなく、新規な薬剤の登場が切望されている。 Currently, in the treatment of diabetic nephropathy, angiotensin converting enzyme inhibitors (hereinafter referred to as “ACE inhibitors”) and angiotensin II type 1 receptor antagonists (hereinafter referred to as “ACE inhibitors”) mainly aimed at improving glomerular hemodynamics. , Referred to as “ARB”), and clinical evidence as well as basics have been reported (Non-Patent Document 6, Non-Patent Document 7). However, many of these have been approved as antihypertensive agents, and are hardly approved as therapeutic agents for diabetic nephropathy. Simply because many of the patients with diabetic nephropathy have high blood pressure, they are only widely used. Although the ACE inhibitor tanatril tablet (imidapril hydrochloride) was approved for the first time as a therapeutic agent for type 1 diabetic nephropathy, there are few drugs having a therapeutic or prophylactic effect on diabetic nephropathy, Appearance is anxious.
そこで次の糖尿病性腎症の治療剤として、AGE形成阻害剤が注目を浴びている。AGEで修飾されたタンパクは腎循環動態、腎糸球体基底膜の濾過機構等、多数の腎機能に悪影響を及ぼし、また、AGE自身がメサンギウム細胞等の腎構成細胞に多数存在するAGE関連受容体(例えば、Receptor for AGE:RAGE)に作用して、サイトカインや増殖因子等の障害因子を産生させることが報告されている(非特許文献8)。従って、AGEの形成を抑制することは、糖尿病性腎症の進展抑制に繋がると考えられる。 Therefore, AGE formation inhibitors are attracting attention as therapeutic agents for the next diabetic nephropathy. AGE-modified proteins adversely affect many renal functions such as renal circulatory dynamics and filtration mechanism of the glomerular basement membrane, and AGE-related receptors that are present in many constitutive cells such as mesangial cells. It has been reported that it acts on (for example, Receptor for AGE: RAGE) to produce disorder factors such as cytokines and growth factors (Non-patent Document 8). Therefore, suppressing the formation of AGE is thought to lead to the suppression of the progression of diabetic nephropathy.
アミノグアニジンは、反応性カルボニル化合物(3−デオキシグルコソン、メチルグリオキサールなど)の捕捉作用、酸素ラジカル(特に、ヒドロキシラジカル)の捕捉作用及び金属キレート形成作用により、AGEの形成を阻害すると考えられており、AGE阻害に基づく糖尿病性腎症の治療剤として、最初に本格的な研究がなされた化合物である。しかし、これはすでに臨床治験も終了したが、いまだ実用化には至っていない。(非特許文献9、非特許文献10、非特許文献11)。 Aminoguanidine is thought to inhibit the formation of AGEs by scavenging action of reactive carbonyl compounds (3-deoxyglucosone, methylglyoxal, etc.), scavenging action of oxygen radicals (particularly hydroxy radicals) and metal chelate forming action. It is a compound that was first fully studied as a therapeutic agent for diabetic nephropathy based on AGE inhibition. However, this clinical trial has already ended, but it has not yet been put into practical use. (Non-patent document 9, Non-patent document 10, Non-patent document 11).
また、その他のAGE形成阻害剤としてはアミノグアニジンの誘導体であるOPB−9195、LR−90、ALT−946、天然化合物及びその類縁体であるチアミン(ビタミンB1)、チアミンピロリン酸、ベンフォチアミンなど幾つかの化合物が知られている(非特許文献12)が、いずれも実用化には至っていない。
その一方で下記一般式(1)で示されるようなフェニルプロペンアミド構造を骨格として持つAGE形成阻害剤は知られていなかった。
Other AGE formation inhibitors include aminoguanidine derivatives OPB-9195, LR-90, ALT-946, natural compounds and their analogs thiamine (vitamin B 1 ), thiamine pyrophosphate, benfotiamine. Although some compounds are known (Non-patent Document 12), none of them have been put into practical use.
On the other hand, an AGE formation inhibitor having a phenylpropenamide structure as a skeleton as represented by the following general formula (1) has not been known.
(式中、R1は、C1〜C6アルキルチオ基を示し、R2は、水素原子、又はC1〜C6アルキル基を示し、R3は、水素原子、C6〜C10アリールカルボニル基、C2〜C6アシル基、又はC1〜C6アルキルオキシカルボニル基を示す。) (In the formula, R 1 represents a C 1 to C 6 alkylthio group, R 2 represents a hydrogen atom or a C 1 to C 6 alkyl group, and R 3 represents a hydrogen atom or a C 6 to C 10 arylcarbonyl. group, a C 2 -C 6 acyl group, or a C 1 -C 6 alkyloxycarbonyl group.)
本発明は、新規なAGE形成阻害剤を提供することにある。AGE形成阻害剤は糸球体病変における不可逆的蛋白修飾による糖尿病性腎症の発症及び進展に対する予防又は治療に有用である。また、原疾患が糖尿病性腎症と診断されていない患者であっても、慢性糸球体腎炎や高血圧性腎症などの糸球体疾患により透析移行している患者の多くは血漿中のAGEが著しく増加しているという周知の事実から、AGE形成阻害剤は糖尿病性腎症のみならず、慢性糸球体腎炎や高血圧性腎症なども含めた糸球体疾患に対する予防又は治療に有用である。 The present invention is to provide a novel AGE formation inhibitor. AGE formation inhibitors are useful for the prevention or treatment of the onset and progression of diabetic nephropathy due to irreversible protein modification in glomerular lesions. Even in patients whose primary disease has not been diagnosed with diabetic nephropathy, many patients who have undergone dialysis due to glomerular diseases such as chronic glomerulonephritis and hypertensive nephropathy have markedly increased plasma AGE. Due to the well-known fact that it has increased, AGE formation inhibitors are useful not only for diabetic nephropathy but also for the prevention or treatment of glomerular diseases including chronic glomerulonephritis and hypertensive nephropathy.
上記実情に鑑み、本発明者らは、AGE形成阻害作用を持つ化合物を探索した結果、下記一般式(1)で表される化合物が、AGEの一種であるペントシジンを指標にしたin vitro系での阻害試験において、アミノグアニジンと比較して、強いAGE形成阻害作用を有することを見出し、本発明を完成するに至った。 In view of the above situation, as a result of searching for compounds having an AGE formation inhibitory activity, the present inventors have found that a compound represented by the following general formula (1) is an in vitro system using pentosidine, which is a kind of AGE as an index. In the inhibition test, it was found that it has a stronger AGE formation inhibitory action than aminoguanidine, and the present invention has been completed.
即ち、本発明を詳述すると以下の通りである。
<1> 次の一般式(1)
That is, the present invention is described in detail as follows.
<1> The following general formula (1)
(式中、R1は、C1〜C6アルキルチオ基を示し、R2は、水素原子、又はC1〜C6アルキル基を示し、R3は、水素原子、C6〜C10アリールカルボニル基、C2〜C6アシル基、又はC1〜C6アルキルオキシカルボニル基を示す。)で表されるフェニルプロペンアミド誘導体、若しくはその塩又はそれらの溶媒和物。
<2> R1は、メチルチオ基であり、R2は、水素原子、又はメチル基であり、R3は、水素原子、C6〜C10アリールカルボニル基、又はC1〜C6アルキルオキシカルボニル基である<1>記載のフェニルプロペンアミド誘導体、若しくはその塩又はそれらの溶媒和物。
<3> N−メチル−N−(o−メチルチオフェニル)アクリルアミド、(E)−N−(o−メチルチオフェニル)−3−メトキシカルボニルプロペンアミド、及び(E)−N−メチル−N−(o−メチルチオフェニル)−3−ベンゾイルプロペンアミドからなる群から選ばれるフェニルプロペンアミド誘導体、若しくはその塩又はそれらの溶媒和物。
<4> <1>〜<3>のいずれかに記載のフェニルプロペンアミド誘導体、若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を有効成分とするAGE形成阻害剤。
<5> <1>〜<3>のいずれかに記載のフェニルプロペンアミド誘導体、若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を有効成分とする糸球体疾患の予防及び/又は治療剤。
<6> 糸球体疾患が、糖尿病性腎症である<5>記載の予防及び/又は治療剤。
(In the formula, R 1 represents a C 1 to C 6 alkylthio group, R 2 represents a hydrogen atom or a C 1 to C 6 alkyl group, and R 3 represents a hydrogen atom or a C 6 to C 10 arylcarbonyl. group, C 2 -C 6 acyl group, or a C 1 -C phenyl propenamide derivative represented by 6 illustrates a alkyloxycarbonyl group.), or a salt or solvate thereof.
<2> R 1 is a methylthio group, R 2 is a hydrogen atom or a methyl group, R 3 is a hydrogen atom, a C 6 -C 10 arylcarbonyl group, or a C 1 -C 6 alkyloxycarbonyl. The phenylpropenamide derivative according to <1>, which is a group, or a salt thereof, or a solvate thereof.
<3> N-methyl-N- (o-methylthiophenyl) acrylamide, (E) -N- (o-methylthiophenyl) -3-methoxycarbonylpropenamide, and (E) -N-methyl-N- (o -Methylthiophenyl) -3-benzoylpropenamide A phenylpropenamide derivative selected from the group consisting of, or a salt thereof, or a solvate thereof.
<4> An AGE formation inhibitor comprising the phenylpropenamide derivative according to any one of <1> to <3>, a salt thereof, or a solvate thereof as an active ingredient.
<5> A prophylactic and / or therapeutic agent for glomerular diseases comprising the phenylpropenamide derivative according to any one of <1> to <3>, a salt thereof, or a solvate thereof as an active ingredient.
<6> The preventive and / or therapeutic agent according to <5>, wherein the glomerular disease is diabetic nephropathy.
本発明の一般式(1)で表される化合物、若しくはその塩又はそれらの溶媒和物は、後記試験例に示すように、優れたAGE形成阻害作用を有し、糸球体疾患の予防及び/又は治療剤、特に糖尿病性腎症の予防及び/又は治療剤として有用である。 The compound represented by the general formula (1) of the present invention, or a salt thereof, or a solvate thereof has an excellent AGE formation inhibitory action, as shown in Test Examples described later, and prevents glomerular disease and / or Or it is useful as a therapeutic agent, especially a preventive and / or therapeutic agent of diabetic nephropathy.
実施例に記載するとおり、血液透析患者の血漿を用い、アミノグアニジン又は各被検薬物を添加した評価において、各被検薬物は、アミノグアニジンと比べ、同等以上の優れたAGE形成阻害活性を示した。即ち、血液透析患者の血漿を用い、37℃、7日間、アミノグアニジン又は各被検薬物を添加した系において認められた主要なAGEの一種であるペントシジンの生成に対して、各被検薬物の添加は、いずれもアミノグアニジン添加に比べ、同等以上の強いペントシジン生成抑制作用を示した。 As described in the Examples, in the evaluation using the plasma of a hemodialysis patient and adding aminoguanidine or each test drug, each test drug exhibits an AGE formation inhibitory activity equivalent to or better than aminoguanidine. It was. That is, with respect to the production of pentosidine, which is one of the main AGEs observed in a system to which aminoguanidine or each test drug was added at 37 ° C. for 7 days using plasma of a hemodialysis patient, All of the additions showed the same or better pentosidine production inhibitory effect than the addition of aminoguanidine.
本明細書中、C1〜C6アルキル基とは、直鎖又は分岐鎖の炭素数1〜6のアルキル基である。具体的には、メチル基、エチル基、n−プロピル基、イソプロピル基、n−ブチル基、イソブチル基、sec−ブチル基、t−ブチル基、n−ペンチル基、n−ヘキシル基等が挙げられる。
本明細書中、C1〜C6アルキルチオ基としては、具体的には、メチルチオ基、エチルチオ基、n−プロピルチオ基、イソプロピルチオ基、n−ブチルチオ基、イソブチルチオ基、t−ブチルチオ基、n−ペンチルチオ基、n−ヘキシルチオ基等が挙げられ、メチルチオ基が好ましい。
本明細書中、C6〜C10アリールカルボニル基とは、C6〜C10アリール基にカルボニル基が結合した基である。具体的には、フェニルカルボニル基、1−ナフチルカルボニル基、2−ナフチルカルボニル基、アズレニル基等が挙げられ、フェニルカルボニル基が好ましい。
本明細書中C2〜C6アシル基としては、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、イソブチリル基、バレリル基、イソバレリル基、ピバロイル基、ヘキサノイル基、2−メチルペンタノイル基、3−メチルペンタノイル基、4−メチルペンタノイル基、2,2−ジメチルブタノイル基、2,3−ジメチルブタノイル基、3,3−ジメチルブタノイル基等が挙げられる。
本明細書中、C1〜C6アルキルオキシカルボニル基とは、上述のC1〜C6アルキル基にオキシカルボニル基が結合した基である。具体的には、メチルオキシカルボニル基、エチルオキシカルボニル基、n−プロピルオキシカルボニル基、イソプロピルオキシカルボニル基、n−ブチルオキシカルボニル基、イソブチルオキシカルボニル基、t−ブチルオキシカルボニル基、n−ペンチルオキシカルボニル基、n−ヘキシルオキシカルボニル基等が挙げられ、メチルオキシカルボニル基が好ましい。
In the present specification, the C 1 -C 6 alkyl group is a linear or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms. Specific examples include a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group, an isopropyl group, an n-butyl group, an isobutyl group, a sec-butyl group, a t-butyl group, an n-pentyl group, and an n-hexyl group. .
In the present specification, specific examples of the C 1 -C 6 alkylthio group include methylthio group, ethylthio group, n-propylthio group, isopropylthio group, n-butylthio group, isobutylthio group, t-butylthio group, n -A pentylthio group, n-hexylthio group, etc. are mentioned, A methylthio group is preferable.
In the present specification, the C 6 -C 10 arylcarbonyl group is a group in which a carbonyl group is bonded to a C 6 -C 10 aryl group. Specific examples include a phenylcarbonyl group, a 1-naphthylcarbonyl group, a 2-naphthylcarbonyl group, an azulenyl group, and the like, and a phenylcarbonyl group is preferable.
In the present specification, C 2 -C 6 acyl groups include acetyl group, propionyl group, butyryl group, isobutyryl group, valeryl group, isovaleryl group, pivaloyl group, hexanoyl group, 2-methylpentanoyl group, and 3-methylpentanoyl group. Group, 4-methylpentanoyl group, 2,2-dimethylbutanoyl group, 2,3-dimethylbutanoyl group, 3,3-dimethylbutanoyl group and the like.
In the present specification, the C 1 -C 6 alkyloxycarbonyl group is a group in which an oxycarbonyl group is bonded to the above-mentioned C 1 -C 6 alkyl group. Specifically, methyloxycarbonyl group, ethyloxycarbonyl group, n-propyloxycarbonyl group, isopropyloxycarbonyl group, n-butyloxycarbonyl group, isobutyloxycarbonyl group, t-butyloxycarbonyl group, n-pentyloxy Examples thereof include a carbonyl group and an n-hexyloxycarbonyl group, and a methyloxycarbonyl group is preferable.
本発明の好ましい例としては、N−メチル−N−(o−メチルチオフェニル)アクリルアミド、(E)−N−(o−メチルチオフェニル)−3−メトキシカルボニルプロペンアミド、又は(E)−N−メチル−N−(o−メチルチオフェニル)−3−ベンゾイルプロペンアミドが挙げられる。 Preferred examples of the present invention include N-methyl-N- (o-methylthiophenyl) acrylamide, (E) -N- (o-methylthiophenyl) -3-methoxycarbonylpropenamide, or (E) -N-methyl. -N- (o-methylthiophenyl) -3-benzoylpropenamide is mentioned.
本発明の一般式(1)で表される化合物は、塩にすることができる。
好ましい塩としては、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩のような鉱酸の酸付加塩;安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、p−トルエンスルホン酸塩、シュウ酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、酢酸塩等の有機酸の酸付加塩が挙げられ、薬学上許容される塩であれば特に制限されない。
また、一般式(1)で表される化合物は、水和物に代表される任意の溶媒和物を形成することができ、これらの溶媒和物も本発明に包含される。
さらに、一般式(1)で表される化合物に光学異性体や幾何異性体が存在する場合は、これらすべての異性体が本発明に包含される。
The compound represented by the general formula (1) of the present invention can be converted into a salt.
Preferred salts include, for example, acid addition salts of mineral acids such as hydrochloride, hydrobromide, hydroiodide, sulfate, phosphate; benzoate, methanesulfonate, ethanesulfonic acid Salt, benzenesulfonate, p-toluenesulfonate, oxalate, maleate, fumarate, tartrate, citrate, acetate, etc. The salt is not particularly limited as long as it is a salt.
Moreover, the compound represented by General formula (1) can form arbitrary solvates represented by the hydrate, and these solvates are also included by this invention.
Furthermore, when optical isomers and geometric isomers exist in the compound represented by the general formula (1), all these isomers are included in the present invention.
本発明の一般式(1)で表される化合物は、例えば下記1)の手法により製造することができる。
1)
The compound represented by the general formula (1) of the present invention can be produced by, for example, the following method 1).
1)
[図中、R1、R2及びR3は前記と同じ置換基を示し、R4及びRはC1〜C6アルキル基を示し、PGは保護基を示し、Xはハロゲンを示す。] [In the figure, R 1 , R 2 and R 3 represent the same substituents as described above, R 4 and R represent C 1 to C 6 alkyl groups, PG represents a protecting group, and X represents halogen. ]
一般式(1)で表される化合物は、ベンゾチアジン−3−オン誘導体(II)又は、(V)より製造することができる。これ等は夫々市販品を用いることができる。
ベンゾチアジン−3−オン誘導体(II)に対し、ハロゲン化剤と反応後、塩基存在下アルコールと処理することでアルコキシベンゾチアジン−3−オン誘導体(III)を製造することができる。ハロゲン化剤としては、臭素、ヨウ素、N−クロロスクシンイミド、N−ブロモスクシンイミド、N−ヨードスクシンイミド等を使用することができ、塩基としては、特に制限はないが、例えば水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム等の水素化アルカリ金属類、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の水酸化アルカリ金属類、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等の炭酸アルカリ金属類、重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウム等の重炭酸アルカリ金属類、ナトリウムメトキシド、カリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムエトキシド、ナトリウム t−ブトキシド、カリウム t−ブトキシド等のアルコールの金属塩類、トリエチルアミン、ピリジン、イミダゾール、4−ジメチルアミノピリジン等の有機塩基等を使用することができる。アルコールとしては、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール等を使用することができる。溶媒としては、特に制限はないが、例えば塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素、ベンゼン、トルエン、アセトン、ブタノン、アセトニトリル、プロピオニトリル等を単独又は組み合わせて用いることができる。反応温度は−78℃〜100℃、好ましくは−30℃〜50℃で、反応時間は5分〜24時間、好ましくは1〜5時間反応させることによって目的物を製造することができる
The compound represented by the general formula (1) can be produced from the benzothiazin-3-one derivative (II) or (V). For these, commercially available products can be used.
The alkoxybenzothiazin-3-one derivative (III) can be produced by treating the benzothiazin-3-one derivative (II) with an alcohol in the presence of a base after the reaction with the halogenating agent. As the halogenating agent, bromine, iodine, N-chlorosuccinimide, N-bromosuccinimide, N-iodosuccinimide and the like can be used, and the base is not particularly limited, but for example, lithium hydride, sodium hydride, etc. Alkali metal hydrides such as potassium hydride, alkali metal hydroxides such as lithium hydroxide, sodium hydroxide and potassium hydroxide, alkali metal carbonates such as lithium carbonate, sodium carbonate, potassium carbonate and cesium carbonate, heavy metal Alkali metal bicarbonates such as sodium carbonate and potassium bicarbonate, metal salts of alcohols such as sodium methoxide, potassium methoxide, sodium ethoxide, potassium ethoxide, sodium t-butoxide, potassium t-butoxide, triethylamine, pyridine, Imidazole, 4- It can be used organic bases such as dimethylaminopyridine. As the alcohol, methanol, ethanol, propanol, butanol and the like can be used. Although there is no restriction | limiting in particular as a solvent, For example, a methylene chloride, chloroform, carbon tetrachloride, benzene, toluene, acetone, butanone, acetonitrile, propionitrile, etc. can be used individually or in combination. The reaction temperature is −78 ° C. to 100 ° C., preferably −30 ° C. to 50 ° C., and the reaction time is 5 minutes to 24 hours, preferably 1 to 5 hours.
アルコキシベンゾチアジン−3−オン誘導体(III)に対し、塩基存在下、求核置換反応の後、酸処理を行うことで(V)を製造することができる。塩基としては、前記と同じものを使用することができる。求核種としては、アセト酢酸エステル誘導体、メルドラム酸、マロン酸エステル誘導体等の活性メチレン(IV)を使用することができる。酸としては特に制限はないが、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸等の鉱酸又は酢酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸等の有機酸を使用することができる。溶媒としては、特に制限はないが、例えば塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素、ベンゼン、トルエン等を単独又は組み合わせて用いることができる。反応温度は−78〜100℃、好ましくは0〜100℃で、反応時間は5分〜5日間、好ましくは1時間〜1日反応させることによって(V)が得られる。 (V) can be produced by subjecting the alkoxybenzothiazin-3-one derivative (III) to acid treatment after the nucleophilic substitution reaction in the presence of a base. As the base, the same ones as described above can be used. As the nucleophilic species, active methylene (IV) such as acetoacetate derivative, meldrum acid, malonate derivative and the like can be used. Although there is no restriction | limiting in particular as an acid, For example, organic acids, such as mineral acids, such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, a sulfuric acid, nitric acid, or acetic acid, trifluoroacetic acid, and methanesulfonic acid, can be used. Although there is no restriction | limiting in particular as a solvent, For example, a methylene chloride, chloroform, carbon tetrachloride, benzene, toluene etc. can be used individually or in combination. The reaction temperature is −78 to 100 ° C., preferably 0 to 100 ° C., and the reaction time is 5 minutes to 5 days, preferably 1 hour to 1 day to obtain (V).
(V)に対し、アルキルハライドで処理した後、塩基と反応させることによりフェニルプロペンアミド誘導体(1)を製造することができる。
アルキルハライドとしては、メチルアイオダイド、エチルアイオダイド、n−プロピルアイオダイド、n−プロピルクロリド、n−プロピルブロミド、アリールアイオダイド、アリールクロリド、アリールブロミド、n−ブチルアイオダイド、n−ブチルブロミド、n−ブチルクロリド、n−ペンタンアイオダイド、n−ペンタンクロリド、n−ペンタンブロミド、n−ヘキサンアイオダイド、n−ヘキサンクロリド、n−ヘキサンブロミド等のC1〜C6アルキルハライドを使用することができる。塩基としては、前記と同じものを使用することができる。溶媒としては、特に制限はないが、例えば塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素、ベンゼン、トルエン、アセトン、ブタノン、アセトニトリル、プロピオニトリル等を単独又は組み合わせて用いることができる。反応温度は−78℃〜100℃、好ましくは−30℃〜50℃で、反応時間は12時間〜5日、好ましくは1〜3日反応させることによって目的物を製造することができる。
The phenylpropenamide derivative (1) can be produced by treating (V) with an alkyl halide and then reacting with a base.
Examples of the alkyl halide include methyl iodide, ethyl iodide, n-propyl iodide, n-propyl chloride, n-propyl bromide, aryl iodide, aryl chloride, aryl bromide, n-butyl iodide, n-butyl bromide, C 1 -C 6 alkyl halides such as n-butyl chloride, n-pentane iodide, n-pentane chloride, n-pentane bromide, n-hexane iodide, n-hexane chloride, n-hexane bromide may be used. it can. As the base, the same ones as described above can be used. Although there is no restriction | limiting in particular as a solvent, For example, a methylene chloride, chloroform, carbon tetrachloride, benzene, toluene, acetone, butanone, acetonitrile, propionitrile, etc. can be used individually or in combination. The reaction temperature is −78 ° C. to 100 ° C., preferably −30 ° C. to 50 ° C., and the reaction time is 12 hours to 5 days, preferably 1 to 3 days.
(V)は必要に応じて保護基を導入することができる。すなわち、(V)に対し、公知の方法(Protective groups in organic synthesis third edition,John Wiley & Sons,Inc.記載の方法等)により(V’)を製造することができる。保護基としては、公知のもの(Protective groups in organic synthesis third edition,JohnWiley & Sons,Inc.記載の方法等)を用いることができ、好ましくはアセチル基、ピバロイルオキシメチル基等を用いることができる。(V’)に対し、アルキルハライドで処理した後、塩基と反応させ、保護基を除去することによりフェニルプロペンアミド誘導体(1)を製造することができる。
アルキルハライドとしては、前記と同じものを使用することができる。塩基としては、前記と同じものを使用することができる。溶媒としては、特に制限はないが、例えば塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素、ベンゼン、トルエン、アセトン、ブタノン、アセトニトリル、プロピオニトリル等を単独又は組み合わせて用いることができる。反応温度は−78℃〜100℃、好ましくは−30℃〜50℃で、反応時間は12時間〜5日、好ましくは1〜3日反応させることによって目的物を製造することができる。保護基の除去は公知の方法(Protective groups in organic synthesis third edition,JohnWiley & Sons,Inc.記載の方法等)に準じる。
In (V), a protecting group can be introduced as necessary. That is, (V ′) can be produced by a known method (such as the method described in Protective groups in organic synthesis third edition, John Wiley & Sons, Inc.). As the protecting group, known ones (the method described in Protective groups in organic synthesis third edition, John Wiley & Sons, Inc.) can be used, and preferably an acetyl group, a pivaloyloxymethyl group, or the like is used. it can. After treating with (V ′) with an alkyl halide, the phenylpropenamide derivative (1) can be produced by reacting with a base and removing the protecting group.
As the alkyl halide, the same ones as described above can be used. As the base, the same ones as described above can be used. Although there is no restriction | limiting in particular as a solvent, For example, a methylene chloride, chloroform, carbon tetrachloride, benzene, toluene, acetone, butanone, acetonitrile, propionitrile, etc. can be used individually or in combination. The reaction temperature is −78 ° C. to 100 ° C., preferably −30 ° C. to 50 ° C., and the reaction time is 12 hours to 5 days, preferably 1 to 3 days. Removal of the protecting group is in accordance with a known method (such as the method described in Protective groups in organic synthesis third edition, John Wiley & Sons, Inc.).
また、一般式(1)で表される化合物は、2)の手法により製造することもできる。
2)
Moreover, the compound represented by General formula (1) can also be manufactured by the method of 2).
2)
[図中、R1、R2及びR3は前記と同じ置換基を示し、Xはハロゲンを示す。] [In the figure, R 1 , R 2 and R 3 represent the same substituents as described above, and X represents halogen. ]
フェニルプロペンアミド誘導体(VIII)はアニリン誘導体(VI)に対し、塩基存在下ハロゲン化アルケニル誘導体(VII)と反応させることによって製造することができる。ハロゲン化アルケニル誘導体としては、アクリル酸クロリド、クロトン酸クロリド、シンナモイルクロリド等を使用することができる。塩基としては、前記と同じものを使用することができる。溶媒としては、特に制限はないが、例えば塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素、ベンゼン、トルエン等を単独又は組み合わせて用いることができる。反応温度は−78℃〜100℃、好ましくは−30℃〜50℃で、反応時間は5分〜24時間、好ましくは1〜6時間反応させることによってフェニルプロペンアミド誘導体(VIII)を製造することができる。アニリン誘導体(VI)は市販品を用いることができる。
フェニルプロペンアミド誘導体(VIII)に対し、塩基存在下アルキルハライド(IX)と反応させることにより、アルキルフェニルプロペンアミド誘導体(1)を製造することができる。塩基としては、前記と同じものを使用することができる。アルキルハライドとしては、前記と同じものを使用することができる。溶媒としては、特に制限はないが、例えば塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素、ベンゼン、トルエン等を単独又は組み合わせて用いることができる。反応温度は−78℃〜100℃、好ましくは−30℃〜50℃で、反応時間は30分〜24時間、好ましくは30分〜6時間反応させることによってアルキルフェニルプロペンアミド誘導体(1)を製造することができる。
The phenylpropenamide derivative (VIII) can be produced by reacting the aniline derivative (VI) with the halogenated alkenyl derivative (VII) in the presence of a base. As the alkenyl halide derivative, acrylic acid chloride, crotonic acid chloride, cinnamoyl chloride and the like can be used. As the base, the same ones as described above can be used. Although there is no restriction | limiting in particular as a solvent, For example, a methylene chloride, chloroform, carbon tetrachloride, benzene, toluene etc. can be used individually or in combination. The reaction temperature is −78 ° C. to 100 ° C., preferably −30 ° C. to 50 ° C., and the reaction time is 5 minutes to 24 hours, preferably 1 to 6 hours to produce the phenylpropenamide derivative (VIII). Can do. A commercial item can be used for the aniline derivative (VI).
An alkylphenylpropenamide derivative (1) can be produced by reacting the phenylpropenamide derivative (VIII) with an alkyl halide (IX) in the presence of a base. As the base, the same ones as described above can be used. As the alkyl halide, the same ones as described above can be used. Although there is no restriction | limiting in particular as a solvent, For example, a methylene chloride, chloroform, carbon tetrachloride, benzene, toluene etc. can be used individually or in combination. The reaction temperature is −78 ° C. to 100 ° C., preferably −30 ° C. to 50 ° C., and the reaction time is 30 minutes to 24 hours, preferably 30 minutes to 6 hours to produce the alkylphenylpropenamide derivative (1). can do.
本発明の一般式(1)で表される化合物は、上記方法によって得られるが、さらに必要に応じて再結晶法、カラムクロマトグラフィー等の通常の精製手段を用いて精製することができる。また必要に応じて、常法によって前記した所望の溶媒和物にすることもできる。 The compound represented by the general formula (1) of the present invention can be obtained by the above-described method, and can be further purified by a usual purification means such as a recrystallization method or column chromatography, if necessary. If necessary, the desired solvate can be obtained by a conventional method.
本発明の医薬組成物は、一般式(1)で表される化合物、又はそれらの溶媒和物を含有するものであって、単独で用いてよいが、通常は薬学的に許容される担体、添加物等を配合して使用される。医薬組成物の投与形態は、特に限定されず、治療目的に応じて適宜選択できる。斯かる剤形としては、例えば、散剤、顆粒剤、細粒剤、ドライシロップ剤、錠剤、カプセル剤、注射剤等を挙げることができる。 The pharmaceutical composition of the present invention contains a compound represented by the general formula (1) or a solvate thereof, and may be used alone, but is usually a pharmaceutically acceptable carrier, Used in combination with additives. The administration form of the pharmaceutical composition is not particularly limited and can be appropriately selected depending on the purpose of treatment. Examples of such dosage forms include powders, granules, fine granules, dry syrups, tablets, capsules, injections and the like.
これらの製剤は、その剤形に応じて製剤学上使用される賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、希釈剤、緩衝剤、等張化剤、防腐剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤、安定化剤、溶解補助剤等の医薬品添加物と適宜混合、希釈又は溶解し、常法に従い製造することができる。 These preparations include excipients, disintegrants, binders, lubricants, diluents, buffers, isotonic agents, preservatives, wetting agents, emulsifiers used in pharmacology depending on the dosage form. It can be mixed with a pharmaceutical additive such as a dispersant, a stabilizer, a solubilizing agent, etc., appropriately mixed, diluted or dissolved, and manufactured according to a conventional method.
例えば、散剤の場合は、必須成分のほかに、必要に応じて適当な賦形剤、滑沢剤等を加えよく混和して調製すればよい。錠剤の場合は、必要に応じて適当な賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤等を加え、常法に従い打錠して調製すればよい。また錠剤は必要に応じてコーティングを施し、フィルムコート錠、糖衣錠等にすることができる。 For example, in the case of powders, in addition to the essential components, an appropriate excipient, lubricant and the like may be added and mixed as necessary. In the case of a tablet, it may be prepared by adding an appropriate excipient, disintegrant, binder, lubricant, etc. as necessary, and tableting according to a conventional method. Tablets can be coated as necessary to form film-coated tablets, sugar-coated tablets, and the like.
また、注射剤の場合は、液剤(無菌水又は非水溶液)、乳剤及び懸濁剤の形態とすることができる。これらに用いられる非水担体、希釈剤、溶媒又はビヒクルとしては、例えばプロピレングリコール、ポリエチレングリコール、オリーブ油等の植物油、オレイン酸エチル等の注射可能な有機酸エステルが挙げられる。また、該組成物には防腐剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤等の補助剤を適宜配合することができる。 In the case of an injection, it can be in the form of a solution (sterile water or non-aqueous solution), an emulsion and a suspension. Examples of the non-aqueous carrier, diluent, solvent, or vehicle used for these include propylene glycol, polyethylene glycol, vegetable oils such as olive oil, and injectable organic acid esters such as ethyl oleate. In addition, auxiliary agents such as preservatives, wetting agents, emulsifying agents, and dispersing agents can be appropriately blended in the composition.
本発明の一般式(1)で表される化合物の投与量は年齢、体重、症状、投与形態及び投与回数等によって異なるが、通常は成人に対して1日1〜1000mgを、1回又は数回に分けて経口投与又は非経口投与するのが好ましい。 The dose of the compound represented by the general formula (1) of the present invention varies depending on age, body weight, symptom, dosage form, number of administrations, etc., but usually 1 to 1000 mg per day is given once or several times per adult. It is preferable to administer orally or parenterally in divided doses.
以下、実施例により本発明をさらに詳細に説明する。本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。
[製造例1]
N−(o−メチルチオフェニル)アクリルアミドの製造
(o−メチルチオ)アニリン(4.55g、東京化成化学工業株式会社製)を無水塩化メチレン(25mL)に溶かし、0℃に冷却する。プロペニル クロリド(5.9g)とトリエチルアミン(9.12mL)をゆっくり加える。反応混合物を0℃で2.5時間撹拌した後、水、1M塩酸、5%水酸化ナトリウムで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過、濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン=1:5)ですばやく精製し生成物(2.5g,40%)を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:2.39(3H,s),5.80(1H,d,J=10 Hz),6.32(1H,dd,J=10,17 Hz),6.44(1H,d,J=10 Hz),6.49(1H,d,J=8 Hz),7.05−7.15(1H,m),7.28−7.35(1H,m),7.50(1H,d,J=8 Hz).
Hereinafter, the present invention will be described in more detail with reference to examples. The present invention is not limited to these examples.
[Production Example 1]
Production of N- (o-methylthiophenyl) acrylamide (o-methylthio) aniline (4.55 g, manufactured by Tokyo Chemical Industry Co., Ltd.) is dissolved in anhydrous methylene chloride (25 mL) and cooled to 0 ° C. Slowly add propenyl chloride (5.9 g) and triethylamine (9.12 mL). The reaction mixture was stirred at 0 ° C. for 2.5 hours, then washed with water, 1M hydrochloric acid, 5% sodium hydroxide and dried over magnesium sulfate. Filtration and concentration were performed, and the residue was quickly purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate: hexane = 1: 5) to obtain a product (2.5 g, 40%).
1 H-NMR (CDCl 3 ) δ: 2.39 (3H, s), 5.80 (1H, d, J = 10 Hz), 6.32 (1H, dd, J = 10, 17 Hz), 6 .44 (1H, d, J = 10 Hz), 6.49 (1H, d, J = 8 Hz), 7.05-7.15 (1H, m), 7.28-7.35 (1H, m), 7.50 (1H, d, J = 8 Hz).
N−メチル−N−(o−メチルチオフェニル)アクリルアミドの製造
N−(o−メチルチオフェニル)アクリルアミド(2.65g)を無水塩化メチレン(30mL)に溶かし、氷冷下水素化ナトリウム(60% in mineral oil)(548mg)を加えた。30分撹拌した後、メチルアイオダイド(1.95g)を加えて2.5時間撹拌した。反応混合物を水で洗浄後、塩化メチレンで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過、濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン=1:3)で精製し、生成物(2.5g,88%)を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:2.44(3H,s),3.26(3H,s),5.48(1H,dd,J=2,10 Hz),5.89(1H,dd,J=10,17 Hz),6.37(1H,dd,J=2,17 Hz),7.12(1H,dd,J=1,8 Hz)7.15−7.32(2H,m),7.35−7.42(1H,m).
Preparation of N-methyl-N- (o-methylthiophenyl) acrylamide N- (o-methylthiophenyl) acrylamide (2.65 g) was dissolved in anhydrous methylene chloride (30 mL), and sodium hydride (60% in mineral oil) (548 mg) was added. After stirring for 30 minutes, methyl iodide (1.95 g) was added and stirred for 2.5 hours. The reaction mixture was washed with water, extracted with methylene chloride, and dried over magnesium sulfate. Filtration and concentration were performed, and the residue was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate: hexane = 1: 3) to obtain a product (2.5 g, 88%).
1 H-NMR (CDCl 3 ) δ: 2.44 (3H, s), 3.26 (3H, s), 5.48 (1H, dd, J = 2, 10 Hz), 5.89 (1H, dd, J = 10, 17 Hz), 6.37 (1H, dd, J = 2, 17 Hz), 7.12 (1H, dd, J = 1, 8 Hz) 7.15-7.32 (2H , M), 7.35-7.42 (1H, m).
[製造例2]
メチル 4―アセチル−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾチアジニルアセテートの製造
メチル 3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾチアジニルアセテート(1.18g、シグマ アルドリッチ ジャパン社製)を無水酢酸(2mL)に溶解し、5時間過熱環流した。室温まで冷却し、反応混合物を水で洗浄後、重曹を加え塩化メチレンで抽出、硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン=3:1)で精製し、生成物(490mg,35%)を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:2.55−2.70(1H,m),2.68(3H,s),3.05−3.17(1H,m),3.75(3H,s),3.80−3.90(1H,m),7.15−7.20(1H,m),7.21−7.35(2H,m),7.42−7.50(1H,m).
[Production Example 2]
Preparation of methyl 4-acetyl-3-oxo-3,4-dihydro-2H-1,4-benzothiazinyl acetate Methyl 3-oxo-3,4-dihydro-2H-1,4-benzothiazinyl acetate (1.18 g Sigma Aldrich Japan) was dissolved in acetic anhydride (2 mL) and refluxed for 5 hours. After cooling to room temperature, the reaction mixture was washed with water, sodium bicarbonate was added, extracted with methylene chloride, dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated. The residue was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate: hexane = 3: 1) to obtain the product (490 mg, 35%).
1 H-NMR (CDCl 3 ) δ: 2.55-2.70 (1H, m), 2.68 (3H, s), 3.05-3.17 (1H, m), 3.75 (3H , S), 3.80-3.90 (1H, m), 7.15-7.20 (1H, m), 7.21-7.35 (2H, m), 7.42-7.50. (1H, m).
(E)−N−(o−メチルチオフェニル)−3−メトキシカルボニルプロペンアミドの製造
メチル 4−アセチル−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾチアジニルアセテート(450mg)を無水塩化メチレン(10mL)に溶解し、氷冷下、メチルアイオダイド(2.06g)と銀 テトラフルオロボレート(343mg)を加え、室温で15時間攪拌した。析出した結晶をろ過し、ろ液を濃縮した。残渣を塩化メチレン(15mL)に溶解し、5%水酸化ナトリウム水溶液−塩化メチレン(5mL−5mL)を滴下し、室温で30分攪拌した。反応液を塩化メチレンで抽出、硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過、濃縮した。残渣を薄層シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、生成物(40mg,10%)を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:2.39(3H,s),3.83(3H,s),6.95(1H,d,J=15 Hz),7.11(1H,d,J=15 Hz),7.05−7.20(1H,m),7.30−7.38(1H,m),7.51(1H,d,J=8 Hz),8.43(1H,d,J=8 Hz),8.67(1H,br s).
(E) Preparation of -N- (o-methylthiophenyl) -3-methoxycarbonylpropenamide Methyl 4-acetyl-3-oxo-3,4-dihydro-2H-1,4-benzothiazinyl acetate (450 mg) was anhydrous The mixture was dissolved in methylene chloride (10 mL), methyl iodide (2.06 g) and silver tetrafluoroborate (343 mg) were added under ice cooling, and the mixture was stirred at room temperature for 15 hours. The precipitated crystals were filtered and the filtrate was concentrated. The residue was dissolved in methylene chloride (15 mL), 5% aqueous sodium hydroxide solution-methylene chloride (5 mL-5 mL) was added dropwise, and the mixture was stirred at room temperature for 30 min. The reaction solution was extracted with methylene chloride, dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated. The residue was purified by thin layer silica gel column chromatography to obtain the product (40 mg, 10%).
1 H-NMR (CDCl 3 ) δ: 2.39 (3H, s), 3.83 (3H, s), 6.95 (1H, d, J = 15 Hz), 7.11 (1H, d, J = 15 Hz), 7.05-7.20 (1 H, m), 7.30-7.38 (1 H, m), 7.51 (1 H, d, J = 8 Hz), 8.43 ( 1H, d, J = 8 Hz), 8.67 (1H, br s).
[製造例3]
2−エトキシ−4−メチル−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾチアジンの製造
4−メチル−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾチアジン(6.72g、シグマ アルドリッチ ジャパン社製)を無水四塩化炭素(60mL)に溶かし、0℃下、N−クロロスクシンイミド(5.18g)を加え、溶液を徐々に室温まで加温し、3時間撹拌した。次いでエタノール(8.0g)とピリジン(4.0g)をゆっくり加え、100℃で1時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、水で2回洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮し、生成物(8.35g,98%)得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.11(3H,t,J=7 Hz),3.52(3H,s),3.80(2H,q,J=7 Hz),5.10(1H,s),7.06(1H,dd,J=1,8 Hz),7.15(1H,d,J=7 Hz),7.25−7.32(1H,m),7.37(1H,dd,J=1,8 Hz).
MS m/z:223(M+).Anal.Calcd. for C11H13NO2S:C,59.17;H,5.87;N,6.27.Found:C,59.20;H,5.935;N,6.31.
[Production Example 3]
Preparation of 2-ethoxy-4-methyl-3-oxo-3,4-dihydro-2H-1,4-benzothiazine 4-methyl-3-oxo-3,4-dihydro-2H-1,4-benzothiazine (6 0.72 g, Sigma-Aldrich Japan) was dissolved in anhydrous carbon tetrachloride (60 mL), N-chlorosuccinimide (5.18 g) was added at 0 ° C., and the solution was gradually warmed to room temperature and stirred for 3 hours. . Subsequently, ethanol (8.0 g) and pyridine (4.0 g) were slowly added, and the mixture was stirred at 100 ° C. for 1 hour. The reaction mixture was cooled to room temperature, washed twice with water, dried over magnesium sulfate, and concentrated to give the product (8.35 g, 98%).
1 H-NMR (CDCl 3 ) δ: 1.11 (3H, t, J = 7 Hz), 3.52 (3H, s), 3.80 (2H, q, J = 7 Hz), 5.10 (1H, s), 7.06 (1H, dd, J = 1, 8 Hz), 7.15 (1H, d, J = 7 Hz), 7.25-7.32 (1H, m), 7 .37 (1H, dd, J = 1, 8 Hz).
MS m / z: 223 (M +). Anal. Calcd. for C 11 H 13 NO 2 S : C, 59.17; H, 5.87; N, 6.27. Found: C, 59.20; H, 5.935; N, 6.31.
[製造例4]
2−ベンゾイルメチル−4−メチル−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾチアジンの製造
2−エトキシ−4−メチル−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾチアジン(2.0g)を無水塩化メチレン(30mL)に溶かし、メチル ベンゾイルアセテート(3.45g)を加えた。0℃下、トリフルオロボラン エーテレート(1.3mL)を加え、徐々に室温まで戻し、50℃まで加温し、4時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、水で洗浄後、塩化メチレンで抽出、硫酸マグネシウムで乾燥、濃縮した。残渣にエタノール(5mL)、水(5mL)を加えて溶かし、濃硫酸(2.4mL)をゆっくり加え、16時間還流した。室温まで冷却し、水で洗浄、酢酸エチルで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥した。濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン=3:10)で精製し、生成物(2.01g,75%) を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:3.12(1H,dd、J=6,17 Hz),3.46(3H,s),3.84(1H,dd,J=7,17 Hz),4.21(1H,dd,J=6,7 Hz),7.02−7.11(2H,m),7.12−7.20(1H,m),7.27−7.35(2H,m),7.35−7.40(1H,m),7.45−7.53(1H,m),7.53−7.63(1H,m),7.98(1H,d,J=7 Hz).
HRMS m/z:297.0821 Calcd.for C17H15NO2S Observed 297.0820.
[Production Example 4]
Preparation of 2-benzoylmethyl-4-methyl-3-oxo-3,4-dihydro-2H-1,4-benzothiazine 2-ethoxy-4-methyl-3-oxo-3,4-dihydro-2H-1, 4-Benzothiazine (2.0 g) was dissolved in anhydrous methylene chloride (30 mL) and methyl benzoyl acetate (3.45 g) was added. Trifluoroborane etherate (1.3 mL) was added at 0 ° C., the temperature was gradually returned to room temperature, warmed to 50 ° C., and stirred for 4 hours. The reaction mixture was cooled to room temperature, washed with water, extracted with methylene chloride, dried over magnesium sulfate, and concentrated. Ethanol (5 mL) and water (5 mL) were added to the residue and dissolved, concentrated sulfuric acid (2.4 mL) was slowly added, and the mixture was refluxed for 16 hours. The mixture was cooled to room temperature, washed with water, extracted with ethyl acetate, and dried over magnesium sulfate. After concentration, the residue was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate: hexane = 3: 10) to obtain the product (2.01 g, 75%).
1 H-NMR (CDCl 3 ) δ: 3.12 (1H, dd, J = 6, 17 Hz), 3.46 (3H, s), 3.84 (1H, dd, J = 7, 17 Hz) , 4.21 (1H, dd, J = 6, 7 Hz), 7.02-7.11 (2H, m), 7.12-7.20 (1H, m), 7.27-7.35. (2H, m), 7.35-7.40 (1H, m), 7.45-7.53 (1H, m), 7.53-7.63 (1H, m), 7.98 (1H , D, J = 7 Hz).
HRMS m / z: 297.0821 Calcd. for C 17 H 15 NO 2 S Observed 297.0820.
(E)−N−メチル−N−(o−メチルチオフェニル)−3−ベンゾイルプロペンアミドの製造
2−ベンゾイルメチル−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾチアジン(2.0g)を無水塩化メチレン(80mL)に溶かし、メチルアイオダイド(9.3g)を加えた。0℃下、銀 テトラフルオロボレート(1.4g)を加え、室温に戻し一夜撹拌した。析出した結晶をろ過し、アセトニトリルで洗浄後、ろ液を濃縮しスルホニウム塩の結晶(2.0g)を得た。スルホニウム塩をアセトニトリルに溶解し、0℃で2当量のトリエチルアミンを加え、1時間撹拌した。反応液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(塩化メチレン:酢酸エチル=10:1)で精製し、生成物(1.0g,48%)を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:2.43(3H,s),3.32(3H,s),6.72(1H,d,J=15 Hz),7.13−7.26(3H,m),7.36−7.46(3H,m),7.54−7.58(1H,m)7.94(2H,d,J=8 Hz),7.96(1H,d,J=15 Hz).
HRMS m/z:311.0978 Calcd. for C18H17NO2S.Observed 311.0977.
(E) Preparation of -N-methyl-N- (o-methylthiophenyl) -3-benzoylpropenamide 2-Benzoylmethyl-3-oxo-3,4-dihydro-2H-1,4-benzothiazine (2.0 g ) Was dissolved in anhydrous methylene chloride (80 mL), and methyl iodide (9.3 g) was added. Silver tetrafluoroborate (1.4 g) was added at 0 ° C., and the mixture was returned to room temperature and stirred overnight. The precipitated crystals were filtered and washed with acetonitrile, and then the filtrate was concentrated to obtain sulfonium salt crystals (2.0 g). The sulfonium salt was dissolved in acetonitrile, 2 equivalents of triethylamine was added at 0 ° C., and the mixture was stirred for 1 hour. The reaction mixture was concentrated, and the residue was purified by silica gel column chromatography (methylene chloride: ethyl acetate = 10: 1) to obtain the product (1.0 g, 48%).
1 H-NMR (CDCl 3 ) δ: 2.43 (3H, s), 3.32 (3H, s), 6.72 (1H, d, J = 15 Hz), 7.13-7.26 ( 3H, m), 7.36-7.46 (3H, m), 7.54-7.58 (1H, m) 7.94 (2H, d, J = 8 Hz), 7.96 (1H, d, J = 15 Hz).
HRMS m / z: 311.0978 Calcd. for C 18 H 17 NO 2 S. Observed 311.0977.
血液透析患者の血漿を用いてのAGE形成阻害作用
血液透析患者の血漿中AGE(指標:ペントシジン)の測定はMiyataらの報告に従って実施した(Miyata,T.et al:J Am Soc Nephrol,13,2478-2487,2002)。血液透析患者の血漿0.9mLをアミノグアニジン又は各被検薬物の存在下(添加量は0.1mL)で、37℃で7日間反応した。アミノグアニジン及び各被検薬物の最終濃度は5.0mMとした。なお、アミノグアニジン又は各被検薬物はジメチルスルフォキシド(DMSO)に溶解して使用した。DMSOの最終濃度は反応溶液1mL中、反応時における酸化反応に影響しない10%とした。7日間の反応後に、アミノグアニジン又は各被検薬物を添加した血漿中のペントシジンの濃度を以下に示す方法で測定した。
AGE formation inhibitory action using plasma of hemodialysis patients Plasma AGE (indicator: pentosidine) in hemodialysis patients was measured according to the report of Miyata et al. (Miyata, T. et al: J Am Soc Nephrol, 13, 2478-2487, 2002). 0.9 mL of plasma from a hemodialysis patient was reacted at 37 ° C. for 7 days in the presence of aminoguanidine or each test drug (added amount was 0.1 mL). The final concentration of aminoguanidine and each test drug was 5.0 mM. Aminoguanidine or each test drug was used after being dissolved in dimethyl sulfoxide (DMSO). The final concentration of DMSO was 10% in 1 mL of the reaction solution, which did not affect the oxidation reaction during the reaction. After the reaction for 7 days, the concentration of pentosidine in plasma to which aminoguanidine or each test drug was added was measured by the method shown below.
反応溶液0.05mLに等量の10%トリクロロ酢酸(以下、「TCA」と称する)を加え、5000×g、5分間遠心した。上清を除去し、沈殿物を5%TCA0.3mLで洗い、その後凍結乾燥し乾燥させた。次いで、窒素条件下で110℃、16時間6N塩酸0.1mL添加し、乾燥物を加水分解した。引き続き、5N水酸化ナトリウム0.1mLと0.5Mリン酸緩衝液(pH7.4)0.2mLを添加し中和した。中和溶液は、口径0.5μmのフイルターを通し、リン酸緩衝液で希釈し、ペントシジン測定用サンプルを調整した。ペントシジン濃度の測定はMiyataらの方法に従って実施した。 An equal amount of 10% trichloroacetic acid (hereinafter referred to as “TCA”) was added to 0.05 mL of the reaction solution, and centrifuged at 5000 × g for 5 minutes. The supernatant was removed and the precipitate was washed with 0.3 mL of 5% TCA, then lyophilized and dried. Subsequently, 0.1 mL of 6N hydrochloric acid was added under nitrogen conditions at 110 ° C. for 16 hours to hydrolyze the dried product. Subsequently, 0.1 mL of 5N sodium hydroxide and 0.2 mL of 0.5M phosphate buffer (pH 7.4) were added for neutralization. The neutralized solution was passed through a filter having a diameter of 0.5 μm and diluted with a phosphate buffer to prepare a sample for measuring pentosidine. Pentosidine concentration was measured according to the method of Miyata et al.
表1に、各被検薬物によるペントシジン形成阻害強度を、アミノグアニジンによる形成阻害強度を1.0とした場合における相対値として表した(形成阻害強度はコントロール群を対照においた。コントロール群にはDMSOのみ添加した)。
相対値=(被検薬物の形成阻害率)÷(アミノグアニジンの形成阻害率)
Table 1 shows the inhibition intensity of pentosidine formation by each test drug as a relative value when the formation inhibition intensity by aminoguanidine is 1.0 (the formation inhibition intensity is in the control group. In the control group). Only DMSO was added).
Relative value = (test drug formation inhibition rate) ÷ (aminoguanidine formation inhibition rate)
アミノグアニジン及び各被検薬物の反応中における最終濃度は5.0mMに固定した。 The final concentration of aminoguanidine and each test drug during the reaction was fixed at 5.0 mM.
各被検薬物の相対値は、それぞれ2.36,2.35及び1.23と算出され、いずれもアミノグアニジンによるペントシジン形成阻害強度と同等以上であった。以上から、一般式(1)で表される本発明の化合物は、アミノグアニジンと同等以上の強力なAGE形成阻害作用を有し、さらに強力な治療剤としての可能性が本実験結果より明らかとなった。 The relative values of each test drug were calculated as 2.36, 2.35 and 1.23, respectively, all of which were equal to or higher than the inhibition strength of pentosidine formation by aminoguanidine. From the above, the compound of the present invention represented by the general formula (1) has a potent AGE formation inhibitory action equal to or higher than that of aminoguanidine, and the possibility of being a more potent therapeutic agent is clear from the results of this experiment. became.
Claims (6)
(式中、R1は、C1〜C6アルキルチオ基を示し、R2は、水素原子、又はC1〜C6アルキル基を示し、R3は、水素原子、C6〜C10アリールカルボニル基、C2〜C6アシル基、又はC1〜C6アルキルオキシカルボニル基を示す。)で表されるフェニルプロペンアミド誘導体、若しくはその塩又はそれらの溶媒和物。 The following general formula (1)
(In the formula, R 1 represents a C 1 to C 6 alkylthio group, R 2 represents a hydrogen atom or a C 1 to C 6 alkyl group, and R 3 represents a hydrogen atom or a C 6 to C 10 arylcarbonyl. group, C 2 -C 6 acyl group, or a C 1 -C phenyl propenamide derivative represented by 6 illustrates a alkyloxycarbonyl group.), or a salt or solvate thereof.
The preventive and / or therapeutic agent according to claim 5, wherein the glomerular disease is diabetic nephropathy.
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