JP2008540519A - 生殖補助におけるオキシトシンのおよび／またはバソプレシンの拮抗薬の使用 - Google Patents

Abstract

本発明は、オキシトシンの拮抗薬、オキシトシンおよびバソプレシンの拮抗薬もしくはバソプレシンの拮抗薬またはこれらの薬学的に許容される塩、または薬剤の製造のための他の薬物とこれらとの組み合わせの使用に関し、この薬剤の主要な作用の特性は、哺乳動物の非妊娠子宮におけるオキシトシンの受容体および／またはバソプレシンの受容体の抑制であり、それにより胚移植における子宮の受容性の向上をもたらす。本発明はさらに、人工授精の症例における子宮の収縮能の調節のための薬剤を製造するためのこれらの物質の適用に関する。

Description

本発明は、オキシトシンの拮抗薬またはオキシトシンおよびバソプレシンの拮抗薬もしくはバソプレシンの拮抗薬またはこれらの薬学的に許容される塩、例えばアトシバン、バルシバンもしくはレルコバプタンまたは他の物質とこれらの組み合わせの、薬剤の製造のための使用に関し、この薬剤の主要な作用の概要は、哺乳動物の非妊娠子宮におけるオキシトシンのおよび／またはバソプレシンの受容体の抑制であり、胚移植での子宮の受容性の向上をもたらす。本発明はさらに、人工授精の処置を受けている対象における子宮の収縮性の調節のための薬剤を製造するための前述の物質の使用に関する。

生殖補助の方法は、ヒトにおいて不妊治療に、および動物において妊娠をさせるのに適用されている。不妊（これは、世界中の約１０％のヒトの男女ペアがわずらっているものである。）は、体外受精および胚移植（ＩＶＦ−ＥＴ）により、またはより複雑でない症例において‐人工授精により治療され得る。ヒトにおけるＩＶＦ−ＥＴ処置の成功率は通常、一回の治療サイクルあたり１０％から４０％の間の妊娠の範囲に及び、人工授精では２０％の水準に達する可能性がある。一般に、胚移植の成功は、子宮の受容性、適切な着床を命じる最適な状態を提供する子宮の能力として定義される要素、および胚の発達に依存する。子宮の受容性の基本的な要素は、子宮の収縮能および子宮内膜の状態である。胚移植中に肥大した子宮の収縮が起こると、胚を子宮から腟または卵管のほうへ排出する可能性があり、これは、治療の失敗の原因、または（後者の場合においては）子宮外妊娠−重篤な、場合により命にかかわる事態の原因になる可能性がある。加えて、人工授精の成功（***の質は別として）はまた、子宮の収縮波の強さおよび方向、並びに子宮内膜の状態と相関性がある。子宮の収縮が子宮底から子宮頸部のほうへ向けられる場合、処置中に子宮内に注入された***は子宮の外に移動させられ、この治療の効果に影響する。

ヒトにおいて、子宮内の着床が起こる周期は、子宮の収縮能の低下で特徴づけられ得る。子宮の収縮はまた、飼育動物における胚移植に影響を及ぼす。移植率が子宮の収縮の頻度と負の相関性があることは周知である。子宮収縮能の高い女性と低い女性との間の、移植の成功率における差異は、５０％を超える可能性がある。それに加えて、子宮由来のプロスタグランジンは子宮内膜のかん流を減少させ、子宮の受容性を悪くする。ベータ作用薬などの子宮の収縮を減少させる薬剤の適用は、副作用の多発につながり、移植の成功率に影響を及ぼさない。

本発明の目的は、生殖補助治療の成功率を上げる薬剤を提供すること、およびそのような薬剤の製造に使用可能な物質を特定することであり、これらの薬剤が現在使用されているものを特徴づける副作用がないものであるべきであること、および生殖補助における臨床的な効果を高めるものであるべきであることを考慮するものである。

本発明の主題は、使用および薬剤であり、これは、添付の特許請求の範囲において定義される。特に、胚移植または人工授精における子宮の受容性の向上のための薬剤の製造のためのオキシトシンの拮抗薬、オキシトシンおよびバソプレシンの拮抗薬またはバソプレシンの拮抗薬の適用に関する。

詳細に、本発明は、該胚移植前、該胚移植中、および該胚移植後に使用できる、ならびに子宮の受容性を向上することにより作用する生殖補助の治療において適用される薬剤の製造のための、オキシトシンの拮抗薬の、オキシトシンおよびバソプレシンの拮抗薬のもしくはバソプレシンの拮抗薬のまたはこれらの薬学的に許容できる塩の有効量の使用に関する。本発明によれば、オキシトシンの拮抗薬、オキシトシンおよびバソプレシンの拮抗薬もしくはバソプレシンの拮抗薬またはこれらの薬学的に許容される塩は、約０．０１ｍｇから約１０ｇまでの範囲の２４時間用量において経腸的にまたは非経口的に投与される。

オキシトシンの拮抗薬、オキシトシンおよびバソプレシンの拮抗薬もしくはバソプレシンの拮抗薬またはこれらの薬学的に許容される塩は、ペプチド物質または非ペプチド物質であってよい。特に、オキシトシンの拮抗薬、オキシトシンおよびバソプレシンの拮抗薬またはバソプレシンの拮抗薬は、以下の群：アトシバン、バルシバン、レルコバプタン、ＴＴ−２３５（ＡＮＴＡＧ ＩＩＩ、１−ＰＭＰ（Ｓ）−２−Ｔｒｐ−６−Ｐｅｎ−８−Ａｒｇ−オキシトシン）、Ｌ−３６５，２０９［シクロ（Ｌ−イソロイシル−Ｄ−２，３，４，５−テトラヒドロ−３−ピリダジンカルボニル−Ｌ−２，３，４，５−テトラヒドロ−３−ピリダジンカルボニル−Ｎ−メチル−Ｄ−フェニルアラニル−Ｌ−プロリル−Ｄ−フェニルアラニル）、Ｌ−３６６，５０９［２−ヒドロキシ−７，７−ジメチル−１−（（スピロ（１Ｈ−インデン−１，４’−ピペリジン）−１’−イルスルホニル）メチル）ビシクロ（２．２．１）ヘプタン−２−酢酸］、Ｌ−３７１，２５７［１−（１−（４−（（Ｎ−アセチル−４−ピペリジニル）オキシ）−２−メトキシベンゾイル）ピペリジン−４−イル）−４Ｈ−３，１−ベンゾキサジン−２（１Ｈ）−オン］、Ｌ−３７２，６６２［１−（１−４−（１−（２−メチル−１−オキシドプリジン−３−イルメチル）ピペリジン−４−イルオキシル−２−メトキシベンゾイル）ピペリジン−４−イル）−１，４−ジヒドロベンズ（ｄ）（１，３）オキサジン−２−オン］、Ｌ−３６８，８９９［１−（（（７，７−ジメチル−２−（２−アミノ−４−（メチルスルホニル）ブチルアミド）ビシクロ（２．２．１）ヘプタン−１−イル）メチル）スルホニル）−４−（２−メチルフェニル）ピペラジン］、ｄｅｓＧｌｙ（ＮＨ_２）９ｄ（ＣＨ_２）５［Ｔｙｒ（Ｍｅ）_２Ｔｈｒ_４］ＯＶＴ、化合物ＰＡ１−６酸、ＡＮＴＡＧ ＩＩ（１−ＰＭＰ−２−Ｔｒｐ−８−Ａｒｇ−オキシトシン）、ＡＮＴＡＧ Ｉ（１−ＰＭＰ−２−Ｔｒｐ−３−Ｐｈｅ−４−Ｉｌｅ−８−Ａｒｇ−オキシトシン）、Ｌ−３６６，９４８（シクロ（３−（２−ナフタレニル）−Ｄ−アラニル−Ｌ−イソロイシル−Ｄ−２−ピペリジンカルボニル−Ｌ−２−ピペリジンカルボニル−Ｄ−ヒスチジル−Ｌ−プロリル）、Ｌ−３６６，６８２（シクロ（Ｄ−ヒスチジル−Ｌ−プロリル−Ｄ−トリプトフィル−Ｌ−イソロイシル−Ｄ−２−ピペリジンカルボニル−Ｌ−２−ピペリジンカルボニル）、ＯＴＡ（ｄ（ＣＨ_２）_５［Ｔｙｒ（Ｍｅ）_２Ｔｈｒ_４，Ｔｙｒ−ＮＨ_２（９）］オルニチンバソトシン）、ＳＳＲ１２６７６８Ａ（４−クロロ−３−［（３Ｒ）−（＋）−５−クロロ−１−（２，４−ジメトキシベンジル）−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］−Ｎ−エチル−Ｎ−（３−ピリジルメチル）−ベンズアミド、塩酸塩）、ＧＷ４０５２１２Ｘとしてコードされた物質およびＯＰＣ−２１２６８としてコードされた物質［１−（１−（４−（３−アセチルアミノプロポキシ）ベンゾイル）−４−ピペリジル）−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キノリノン］から選択される物質である。

本発明による特定の使用は、ヒトにおける不妊治療、具体的に、胚移植の処置、特に新鮮胚または凍結／解凍胚の移植に関する。本発明による有利な応用は、体外受精・胚移植処置（ＩＶＦ−ＥＴ）に関する、または卵母細胞もしくは***‐胚の構成要素がドナーから採取される胚移植に関する。本発明は、具体的に、該胚移植処置が行われた飼育動物（ウシ、ブタ、ウマ、ヒツジ）において実施される治療に関する。さらに、本発明の実施態様は、該生殖補助において適用できる他の薬剤の適用、特に酸化窒素供与体、酸化窒素シンターゼの基質、黄体ホルモン薬、プロスタグランジン拮抗薬、メチロキサンチン（ｍｅｔｈｙｌｏｘａｎｔｉｎｅｓ）、ベータ作用薬、プロスタサイクリン作用薬に関連する。

特に、定義された本発明により製造された薬剤は、該生殖補助処置中に、特に該人工授精後に女性生殖管における***輸送を向上させる、子宮の収縮能の調節のために使用してよい。本発明の特定の実施態様において、ヒトにおいて実施される治療または該人工授精が行われた飼育動物（ウシ、ブタ、ヒツジ、ウマ）における治療に関する。最後に、本発明の追加の主題は、上に定義された適用によって製造される薬剤を構成する。

本発明の内容は、該生殖補助の処置、特に該胚移植または該人工授精において適用される薬剤の製造のための、例えばアトシバン、バルシバンまたはレルコバプタンなどのオキシトシンの拮抗薬、オキシトシンおよびバソプレシンの拮抗薬もしくはバソプレシンの拮抗薬またはこれらの薬学的に許容される塩の有効量の適用である。本発明において定義される薬剤は、ペプチド（例えばアトシバン）または非ペプチド（例えばレルコバプタン）の形態において、該胚移植前および／または該胚移植中および／または該胚移植後、並びに該人工授精前および／または該人工授精中および／または該人工授精後に適用される。これらの薬剤は、約０．０１ｍｇから約１０ｇまでの２４時間用量で経腸的にまたは非経口的に投与される。これらの薬剤の適用は、両配偶子（卵母細胞および***）がパートナーから採取された状況または片方もしくは両方の配偶子がドナーから採取された状況における、ヒトにおける不妊治療、特に体外受精および新鮮胚の移植または凍結／解凍胚の移植のための治療に関する。オキシトシンの拮抗薬、オキシトシンおよびバソプレシンの拮抗薬もしくはバソプレシンの拮抗薬またはこれらの薬学的に許容できる塩での治療はまた、飼育動物（ウシ、ブタ、ウマ、ヒツジ）において実施され、該胚移植を対象とし、ここで、効果的な適用は、約０．０１ｍｇから約１０ｇまでの１日用量と推測される。

ペプチドまたは非ペプチド物質の形態におけるオキシトシンの拮抗薬、オキシトシンおよびバソプレシンの拮抗薬もしくはバソプレシンの拮抗薬またはこれらの薬学的に許容できる塩での治療は、ヒトのおよび飼育動物（ウシ、ブタ、ウマ、ヒツジ）の該人工授精の処置に関し、これらは処置前および／または処置中および／または処置後に使用される。このような治療において、本発明において定義される薬剤は、女性生殖管における***輸送を向上させる子宮収縮性の調節のために使用され、ここで、２４時間用量は約０．０１ｍｇから約１０ｇまでと推測される。

該生殖補助の処置において使用される薬剤の製造のための、例えばアトシバン、バルシバンまたはレルコバプタンなどのオキシトシンの拮抗薬、オキシトシンおよびバソプレシンの拮抗薬もしくはバソプレシンの拮抗薬またはこれらの薬学的に許容される塩の適用は、以下の物質：酸化窒素供与体、酸化窒素シンターゼの基質、黄体ホルモン薬、プロスタグランジン拮抗薬、メチロキサンチン、ベータ作用薬、プロスタサイクリン作用薬のうち１つ以上の適用との組み合わせにおいて実施される。

良好な安全性特性は、例えばアトシバン、バルシバンまたはレルコバプタンなどのオキシトシンの拮抗薬、オキシトシンおよびバソプレシンの拮抗薬もしくはバソプレシンの拮抗薬またはこれらの薬学的に許容できる塩を含有する薬剤の、特に子宮へのこれらの薬剤の作用を通常制限している、これらの物質の高い特異性および選択性の故の、好ましい要素のひとつである。

子宮におけるオキシトシン受容体および／またはバソプレシン受容体の抑制は、次のいくつかの様式での子宮の受容性の向上をもたらす。この様式は、第１に、子宮の収縮を減少させることによって、第２に、その部位でのプロスタグランジンの放出を抑制することによって（この放出は、子宮内膜のかん流を減少させる。）子宮内膜の状態に有益な影響を与えるおかげである。子宮の収縮が子宮底から頸部のほうへ向けられた場合、人工授精の前、人工授精中または人工授精後に達成したオキシトシン受容体および／またはバソプレシン受容体の抑制は、注入された***が子宮から腟へ排出されるのを防止する。

オキシトシンの拮抗薬、オキシトシンおよびバソプレシンの拮抗薬もしくはバソプレシンの拮抗薬またはこれらの薬学的に許容できる塩を、子宮の収縮を抑制する他の物質（例えば、ベータ作用薬）と組み合わせると、超付加的な効果が発揮される。このような効果は、組み合わせ薬剤における有効物質の用量を減少させるために使用され得、この組み合わせは、組成物において利用される物質の作用の増強につながる。その結果として、この組み合わせは、薬剤の有害反応の可能性も減少させる。酸化窒素供与体、酸化窒素シンターゼ基質、プロスタグランジン抑制薬、メチロキサンチン、プロスタサイクリン模倣薬または黄体ホルモン薬は、オキシトシンの拮抗薬、オキシトシンおよびバソプレシンの拮抗薬もしくはバソプレシンの拮抗薬またはこれらの薬学的に許容される塩と組み合わされ得る物質の例であり、それにより、子宮の受容性を向上させ、子宮の収縮を調節しおよび薬の有害反応が起こる可能性を減少させる。

本発明は、胚移植および人工授精後の妊娠率の増加を引き起こす。ヒトにおいて、本発明は人口に対する直接的な社会の利益を構成し、加えて不妊治療の費用を減少させる効果を有する。飼育動物における本発明の適用は、繁殖費用の減少を可能にする。

飼育動物における受精率および胚生存率を上昇させる（このことは、プロゲステロンのもとを提供し、妊娠を支える黄体機能の延長によって達成される。）として特許請求の範囲に記載されている、ＷＯ９６０９８２４の特許において開示されたオキシトシン拮抗薬の他の使用と比較して、本発明は、自発的な出産ではなく、生殖補助治療について言及するものである。加えて、胚移植を行った周期において黄体が存在しないため、本発明は黄体の形成または維持には言及しない。従って、本発明による妊娠率の増加は、胚移植および人工授精の両方の場合において、子宮の受容性を向上させる、異なるメカニズムの上に達成される。

本発明のさらによい説明図として、以下の図を添付した。

図１は、実施例１において説明される症例の患者における経腟的超音波検査によって評価した子宮収縮能に関するグラフを示す。グラフＢおよびグラフＣ上の子宮収縮は、よりよい視覚化のため明色で印をつけている。デジタル画像解析の手法において、高い画質が必要であるため、合計５分の記録のうち４分間は、解析のために選択された。

Ａ）子宮収縮の非侵襲的評価の原理の図式的表示（Ｆａｎｃｈｉｎらと同様に実施［Ｈｕｍ．Ｒｅｐｒｏｄ．１９９８；１３（７）：１９６８−７４］）説明：Ｕ‐子宮、Ｅｎ‐子宮内膜（子宮の内層）−子宮収縮の間、子宮内膜の質感および輪郭の変化が観察される、Ｍｙ‐子宮筋層（子宮の中間層、平滑筋組織でできている）、Ｔ‐試験断片、ここでは子宮収縮能を表す子宮内膜の輪郭の動きが評価される。

Ｂ）オキシトシン拮抗薬であるアトシバンを適用する前の子宮収縮能を示すグラフ。収縮の活動亢進が見られる。凡例：↑‐子宮収縮、１分‐デジタル記録の１分を示す切片、Ｔ‐試験断片、ここで、子宮収縮能を反映する子宮内膜の輪郭の動きが評価される；Ｃ）オキシトシン拮抗薬であるアトシバンの最大作用の時間における子宮収縮能を示すグラフ。子宮収縮能は顕著に減少している。凡例：↑‐子宮収縮、１分‐デジタル記録の１分を示す切片、Ｔ‐試験断片、ここでは子宮収縮能を反映する子宮内膜の輪郭の動きが評価される。

実施例２に基づき作図された図２は、対照試料中の、およびアトシバンの３つの濃度（３００ｎＭ、１０００ｎＭ、３０００ｎＭ）に暴露した試料中のヒト***の運動性のパラメータの比較を示す。図は３つのグラフを含む：Ａ‐アトシバンへの暴露（０ｎＭ、３００ｎＭ、１０００ｎＭ、３０００ｎＭ）および暴露時間に関連した、活発に運動する***の割合を示すグラフ。Ｂ‐アトシバンへの暴露（０ｎＭ、３００ｎＭ、１０００ｎＭ、３０００ｎＭ）と暴露時間に関連した、運動する***の割合を示すグラフ。Ｃ‐アトシバンへの暴露（０ｎＭ、３００ｎＭ、１０００ｎＭ、３０００ｎＭ）および暴露時間に関連した、過剰に活発な運動***の割合を示すグラフ。対照群（０ｎＭ）および実験群（アトシバン３００ｎＭ、１０００ｎＭ、３０００ｎＭ）に、有意な違いは観察されなかった。時間とともに***の運動性が減少するのは（実験開始から８時間および２４時間後）***細胞のエネルギー保存が徐々に減少することに依存し、およびこれは全ての評価群において同程度であった。統計解析（分散分析‐ＡＮＯＶＡ）において、***の運動性のパラメータにおいて有意な違いは見られなかった。凡例：活性％‐活発な運動***細胞の割合；運動性％‐運動***細胞の割合；過剰性％‐過剰に活発な運動***細胞の割合。

実施例２に基づき作図された図３は、対照試料および実験群の試料（アトシバンの３つの濃度：３００ｎＭ、１０００ｎＭ、３０００ｎＭに暴露した）における、***細胞の運動（速度）のパラメータの比較を示す。図３は３つのグラフを含む：Ａ‐アトシバン（０ｎＭ、３００ｎＭ、１０００ｎＭ、３０００ｎＭ）への暴露と暴露時間に対する全***の速度における変化を示すグラフ；Ｂ‐アトシバン（０ｎＭ、３００ｎＭ、１０００ｎＭ、３０００ｎＭ）への暴露と暴露時間に対する直線運動をしている***の速度の変化を示すグラフ；Ｃ‐アトシバン（０ｎＭ、３００ｎＭ、１０００ｎＭ、３０００ｎＭ）への暴露および暴露時間に対する***細胞の外側頭部変位振幅における変化を示すグラフ；凡例：ＶＳＬ‐直線運動の速度、ＶＣＬ‐全体の速度、ＡＬＨ‐外側頭部変位の振幅。統計解析（分散の分析‐ＡＮＯＶＡ）において、対照（０ｎＭ）および実験試料（アトシバン３００ｎＭ、１０００ｎＭ、３０００ｎＭ）の間に有意な違いは見られなかった。

図２および図３で示され、さらに実施例２において言及されるヒトの***の運動性の生物検定研究の結果は、オキシトシンおよびバソプレシンの拮抗薬であるアトシバンが、インビトロでのヒトの***の運動性を阻害しないことを裏付け、このことは、これらが、生殖補助においてこれらを適用する権限を与える、胚毒性を有する可能性を欠いていることを確認するものである。

図４は、子宮の収縮能と胚移植の成功率との関係を例証している。収縮能が高い場合（＞５．０回の収縮／分）、臨床の妊娠率は１４％に達し、子宮収縮能が低い患者の場合、妊娠率は、３倍を超えて上昇し、５３％に達した（Ｆａｎｃｈｉｎらの発表［Ｈｕｍ．Ｒｅｐｒｏｄ．１９９８；１３（７）：１９６８−７４］に記載の図）。

図５は、生物におけるオキシトシンおよびバソプレシン拮抗薬であるレルコバプタンの非存在下および存在下における、バソプレシン刺激の間の非妊婦の子宮収縮能に関するグラフを示す（子宮内圧の曲線下面積のパラメータを使用して評価）。

棒グラフの説明：
プラセボ‐対照の子宮収縮能（プラセボを投与されている患者における）；ＶＡＳ‐１、ＶＡＳ‐２、ＶＡＳ‐３−レルコバプタンを投与された患者における相対的（プラセボに対する）子宮収縮能：各番号は各バソプレシン投与に対応する。この図で示されているデータは、子宮収縮性を減少させる、バソプレシン受容体およびオキシトシン受容体の抑制効果を示している（バソプレシンおよびレルコバプタン両方が、オキシトシン受容体に同様に作用する。）。レルコバプタンの受容体特性（オキシトシン受容体と比較してバソプレシンＶ_１ａ受容体に対するより大きな親和力）を、Ｖ_１ａの発現が妊婦と比較して非妊婦の子宮においてより多いという事実と一緒に考察すると、レルコバプタンは胚移植および人工授精前の適用に有望な候補である（Ｂｏｓｓｍａｒらの発表に記載の図［ＢＪＯＧ １９９７，１０４；４７１−４７７］）。

図６（Ｐｉｅｒｚｙｎｓｋｉ Ｐら［ＪＳＧＥ ２００４，１１（６）：３８４−３８７］に記載）は、オキシトシン拮抗薬であるバルシバンの投与前後の妊婦の子宮筋層の収縮能を例証している。凡例 Ｐ‐対照塩化カリウム（ＫＣｌ）収縮、Ｗ‐洗浄、ＯＴ‐子宮収縮性の刺激のための一連の累積オキシトシン注射（オキシトシン拮抗薬の投与前後に繰り返した）、Ｗ‐洗浄、ＢＳＢ‐オキシトシン拮抗薬であるバルシバンの投与。

このインビトロの研究において、オキシトシン刺激を受けた子宮平滑筋の収縮性に対するバルシバンの効果が評価された。ヒトにおいて、子宮平滑筋（子宮筋層）の収縮能はバルシバンの投与後有意に減少し、オキシトシンの濃度の範囲において収縮能の全体的な抑制が観察された。本研究において、バルシバンはアトシバンと比較して、より強力な子宮収縮の抑制剤であることが示された。妊婦の子宮と非妊婦の子宮との間の生理学的な相違にかかわらず、バルシバンはその持続性の作用機構（１回用量の推定半減期‐７時間）を考慮すると、生殖補助技術における適用に有望な候補である。

本発明は、薬剤の製造のための、例えばアトシバン、バルシバンまたはレルコバプタンなどの、オキシトシンの拮抗薬、オキシトシンおよびバソプレシンの拮抗薬もしくはバソプレシンの拮抗薬またはこれらの薬学的に許容される塩の適用に関し、該薬剤は、約０．０１ｍｇから約１０ｇまでの２４時間用量における有効物質を含有する。これらの薬剤の適用は、子宮の受容性を向上するためのものであり、これは子宮筋層および子宮内膜（子宮の平滑筋および最内層であり、移植が行われる場所）へのオキシトシンおよび／またはバソプレシンの影響を緩和することによって達成されるものである。このような効果は、子宮の静止（収縮性に関して）を引き起こし、および加えて子宮内におけるプロスタグランジンの合成の刺激を停止させる（プロスタグランジンは通常、子宮収縮性を増加させ、子宮内膜のかん流を減少させる）。その結果として、子宮内の環境は、さらに「胚にやさしい」ものとなり、次に胚移植の成功率を増加させる。本発明中で説明された薬剤は、子宮の収縮が子宮底から頸部のほうへ向けられた場合に投与された時、このことが人工授精前に判った場合、***が子宮から頸部のほうへ排出されるのを防止することによって、本治療の効果を高めることを可能にする。

本発明は、ヒトおよび飼育動物における胚移植で、子宮の受容性を向上させる治療に有用である。オキシトシンの拮抗薬、オキシトシンおよびバソプレシンの拮抗薬もしくはバソプレシンの拮抗薬またはこれらの薬学的に許容できる塩での治療は、アトシバンまたはバルシバンなどの、オキシトシンおよびバソプレシンの構造に従うペプチド薬並びにレルコバプタンなどの非ペプチド薬を利用することができる。ペプチド薬はその消化が原因で経口投与できないが、経口投与は、特別な薬物の放出システムが適用される場合、可能であり得る。オキシトシンの、オキシトシンおよびバソプレシンのペプチド拮抗薬もしくはバソプレシンの拮抗薬（例えば、アトシバン、バルシバン）またはこれらの薬学的に許容される塩は、静脈内投与、筋肉内投与、皮下投与、または経鼻投与され得る。オキシトシンの非ペプチド拮抗薬、オキシトシンおよびバソプレシンの非ペプチド拮抗薬もしくはバソプレシンの拮抗薬（例えば、レルコバプタン）またはこれらの薬学的に許容される塩は、経腸的にも投与され得る。ペプチド薬または非ペプチド薬を含む、本発明において説明した薬剤は、２４時間ごとに約０．０１ｍｇから約１０ｇまでの用量で、単回投与、反復投与または持続／間欠的注入で投与される。薬剤の投与は、胚移植の最大で１週間前に開始し、移植後最大で１週間まで続ける。それにより、胚の移植まで、子宮の収縮を減少させ、子宮の受容性を向上させるのと同様に、ヒトにおいて移植後約１週間起こる、移植カテーテルの導入に対する子宮収縮の反射反応を停止させる。

本発明のもう１つの態様は、人工授精前、人工授精中および人工授精後に子宮収縮性の調節のために適用される薬剤の製造に関する。オキシトシンの拮抗薬、オキシトシンおよびバソプレシンの拮抗薬もしくはバソプレシンの拮抗薬またはこれらの薬学的に許容される塩は、***を子宮から頚部のほうへ排出することができる子宮収縮性が、子宮底から頸部のほうへ向けられた場合に投与される。本発明において説明された薬剤の適用は、授精の最大で１週間前に開始し、治療後最大で１週間まで続けられる。連続して授精を行う場合、治療は、最後の授精後最大で１週間まで続けられ得る。アトシバン、バルシバンまたはレルコバプタンなどの、オキシトシンの拮抗薬、オキシトシンおよびバソプレシンの拮抗薬もしくはバソプレシンの拮抗薬またはこれらの薬学的に許容できる塩は、２４時間ごとに約０．０１ｍｇから１０ｇまでの用量で経腸的にまたは経鼻的に、静脈内に、筋肉内にまたは皮下に投薬される。これらの薬剤の投与形態の例は、錠剤、糖衣錠、カプセル、丸薬、懸濁液、シロップ、顆粒および液剤である。全ての投与単位、例えば１錠の錠剤またはスプーン１杯の液剤は、例えば有効成分の各々の０．１から１０００ｍｇを含有してよい。

オキシトシンの拮抗薬、オキシトシンおよびバソプレシンの拮抗薬もしくはバソプレシンの拮抗薬またはこれらの薬学的に許容できる塩を含有する薬剤は、子宮の収縮性を減少させることができる他の薬物（例えば、酸化窒素供与体、酸化窒素シンターゼ基質、黄体ホルモン薬、プロスタグランジンの拮抗薬、メチロキサンチン、ベータ作用薬、プロスタサイクリン作用薬または黄体ホルモン薬）との組み合わせにおいて投与され得る。

オキシトシンの拮抗薬、オキシトシンおよびバソプレシンの拮抗薬もしくはバソプレシンの拮抗薬またはこれらの薬学的に許容される塩と他の上記の物質との組み合わせは、薬の副作用を減少させる可能な付加的効果を伴う、子宮収縮性を減少させる適切な効果が得られる用量において、経腸的にまたは非経口的に投与され得る。

アトシバンを含有する薬剤の臨床応用−ＩＶＦ‐ＥＴ（体外受精・胚移植法）の生殖補助処置の過程における胚移植での、子宮の受容性を増加させるための、オキシトシンおよびバソプレシンの拮抗薬。

臨床記述：１５年の不妊歴があり、妊娠歴はなく、産婦人科を拒否してきた４２才の女性を、治療のため不妊クリニックに紹介した。月経時に行った最初のホルモンの検査結果は、以下の通りであった：ＦＳＨ‐５．１ＩＵ／ｍｌ（正常域３．２‐１０．０）、ＬＨ‐１．８ｍＩＵ／ｍｌ（正常域１．２‐１２．５）、ＰＲＬ‐２３．４ｎｇ／ｍｌ（正常域３．３‐２４．５）、Ｅ_２‐９５．７ｐｇ／ｍｌ（正常域１２．０‐４８．０）、Ｔ‐０．４３（正常域０．１‐０．９６ｎｇ／ｍｌ）。物理学的評価および超音波的評価において、筋腫の子宮および左の卵巣嚢胞が示された。患者は、最初の問診の１ヶ月後に開腹および子宮筋腫の摘出および左の卵巣嚢胞の摘出による外科的治療を受け、合併症はなかった。

手術の７ヶ月後、不妊の特殊療法を開始し、患者はＩＶＦ‐ＥＴプログラムに加わった。最初の治療プログラムを、２００３年９月に実施し、過***刺激のロングプロトコルを適用した。本治療の過程において、患者は、合計で４４アンプルの組み換えＦＳＨ（Ｇｏｎａｌ ７５ＩＵ）および８アンプルの閉経期性腺刺激ホルモンＨＭＧ（Ｍｅｎｏｇｏｎ ７５ＩＵ）の投与を受け、３つのグラーフ卵胞の発育が誘導された。卵胞を経腟的に吸引した後、１ＭＩＩの卵母細胞を採取した。患者の夫において見いだされ、さらに睾丸生検により確認された無***症が原因で、体外受精は匿名のドナーの***を使用した。卵母細胞採取の３日後に、１つの４分割胚を子宮に移植したが、陰性の結果に終わった。

次の（２回目の）ＩＶＦプログラムを、３ヵ月後に実施した。管理された卵巣刺激の過程で、合計７４アンプルの組み換えＦＳＨ（Ｇｏｎａｌ ７５ＩＵ）および３アンプルのヒト閉経期性腺刺激ホルモン（Ｍｅｎｏｇｏｎ ７５ＩＵ）を投与した。本治療サイクルにおいて、３つの卵胞の発育を、確認した。卵胞を経腟的に吸引し３ＭＩＩの卵母細胞を採取し、引き続いて匿名のドナーの***で受精させた。卵母細胞採取の３日後に、２つの２分割胚を子宮に移植したが、陰性の結果に終わった。

次の６ヵ月後に実施した３回目のＩＶＦプログラムも、過***刺激のロングプロトコルを使用した。本治療のサイクルの間、５８アンプルの組み換えＦＳＨ（Ｇｏｎａｌ ７５ＩＵ）および２アンプルの閉経期性腺刺激ホルモンＨＭＧ（Ｍｅｎｏｇｏｎ ７５ＩＵ）を投与した。その結果、８つの卵胞の発育を観察した。卵胞を経腟的に吸引した後、２ＭＩＩの卵母細胞を採取し、引き続いて匿名のドナーの***で受精させた。２つの４分割胚を子宮腔に移植したが、陰性の結果に終わった。１ヶ月後、子宮腔の、可能性のある病状についてのデータを得ることを目指し子宮鏡検査を行ったが、陰性の結果に終わった。

患者の卵母細胞の発育の潜在力が低い可能性が高いことを考慮して、さらに２ヶ月後、治療のやり方をドナーの卵母細胞を使用するように変える決定をした。卵母細胞は、匿名で男性の不妊が原因でＩＶＦプログラムにおいて治療を受けた他の健康な患者により提供された。２つの提供卵母細胞を匿名のドナーの***で体外受精後、胚移植を行ったが、陰性の結果に終わった。その後、次の７ヶ月を通じて、提供卵母細胞‐提供***による胚のサイクルを３回連続して行ったが、陰性の結果に終わった。

８回目の治療サイクルにおいて、子宮の受容性を向上することを目指し、アトシバン（オキシトシンおよびバソプレシンの拮抗薬）を含有する薬剤の適用を決定した。該薬剤を、静脈内注射で投与し、静脈内注射は、移植の６０分前に開始し、移植後２時間通して継続した。投与開始の１０分前（移植の７０分前）に、子宮収縮のデジタル記録を５分として経腟的超音波検査を行った。移植の６０分前に、６．７５ｍｇのアトシバンのボーラス投与を静脈内投与で行ったが、副作用はなかった。直後に、１８ｍｇ／時間のアトシバンの持続注入を注入ポンプを用いてつなぎ、続く６０分間通して継続した。注入開始の４５分後に、デジタル画像記録を伴う経腟的超音波検査を繰り返した。注入中の５５分から６０分の間に、超音波検査の誘導により２つの胚の移植を行った。移植後に、アトシバンの用量を６ｍｇ／時間に変更した。注入は移植の２時間後に終了し、合計の投与量は３７．５ｍｇであった。

上述のアトシバンの適用のやり方は、胚移植時に最大の効果をもたらした（注入開始の約１時間後に、安定したアトシバンの濃度に到達することが証明された）。患者は注入終了の１時間後まで水平位のままでおり、当日は行動を制限した。胚移植の２週間後の検診で、妊娠検査を行い、陽性の結果を得た。次の検診で（移植の４週間後）、経腟的超音波検査により、子宮内の正常な双生児の妊娠を確認し、両方の胎嚢において胎児心音を視覚化した。

本患者における不妊治療の陽性の結果により、胚移植での子宮の受容性を高めることにおけるオキシトシンおよびバソプレシンの拮抗薬の有益な効果が確認される。移植の間のアトシバンの作用の他の態様（子宮内膜のかん流またはその部位でのプロスタグランジンの生成への効果）を確認することができないため、作用の裏付けはその子宮収縮能の減少効果（これは、アトシバンが最大の効果を示した瞬間に非侵襲的に証明された。）に基づくものであった。子宮の収縮性の分析を、超音波画像シーケンスを利用する２つの方法で行った：検査、および加速フィルムシーケンスへの収縮の手動登録によるもの（方法Ｉ）、および子宮内膜の輪郭の変位のデジタル解析によるもの（方法ＩＩ、Ｒ．Ｆａｎｃｈｉｎらにより示されたもの［Ｆａｎｃｈｉｎ Ｒ ｉ ｗｓｐ．Ｈｕｍ Ｒｅｐｒｏｄ １９９８；１３（７）：１９６８−７４］と同様に実施）。アトシバンの作用のない状況下およびアトシバンの血中濃度が安定した状況下における子宮収縮能の分析により、子宮収縮能の有意な減少が証明された（方法Ｉ：アトシバンの投与前には１５回の収縮／５分間に対して、投与後には８回の収縮／５分間。方法ＩＩ：アトシバンの投与前には１１回の収縮／４分間に対して、投与後には７回の収縮／４分間）。方法ＩＩを、図１で例示されている。アトシバンを含有する薬剤の使用により、様々な方法：直接的には子宮収縮能を減少することによって、並びに非直接的には子宮収縮性の刺激を減少することおよび子宮内膜のかん流の減少効果を軽減すること（これらは、子宮腔におけるプロスタグランジンの生成／排出の抑制に起因する。）によって、子宮の受容性が向上した。

要約すると、本症例は、オキシトシンの拮抗薬、オキシトシンおよびバソプレシンの拮抗薬もしくはバソプレシンの拮抗薬またはこれらの薬学的に許容できる塩を含有する薬剤の、生殖補助、特に胚移植の処置中において子宮の受容性を向上する治療における適用に対する論拠を確認する。加えて、同様の臨床的特徴を有する第二の患者において、妊娠が達成された。

生殖補助におけるオキシトシン拮抗薬の安全性
アトシバンを含有する薬剤は、ヒトにおける使用が公認された、今日まで唯一のオキシトシンおよびバソプレシンの拮抗薬である。これらはペプチド物質であり、生殖補助とは正反対に異なる状況（切迫早産）において妊娠を引き延ばすために使用されている、静脈注射での適用が公認されたものである。アトシバンの臨床での安全性は、公認に先立つ研究において十分に立証された。アトシバンは、比類なく安全であり、副作用は最小であると考えられている。しかしながら、アトシバンに関する胚毒性の研究は実施されていなかったため、生殖補助における使用は推定されていなかった。

アトシバンの胚毒性を検証するために、ヒトの***の運動性のパラメータに対するアトシバンの影響についての研究を行った（ヒト***運動性生物検定）。本研究において使用した方法は、ＩＶＦ研究所での胚毒性の品質管理および品質評価における標準規格である。本方法は、マウスまたはウサギの胚の生物検定（これらは、胚毒性のための動物モデルである。）に匹敵するものであるということが示された［Ｍｉｌｌｅｒ，ＪＷら、Ｆｅｒｔｉｌ Ｓｔｅｒｉｌ ２００１：７６（３），Ｓｕｐｐｌ １；Ｓ１０４］。ヒト***運動性生物検定の特異度および感度は、胚に関して行う試験に匹敵し、低コストおよび低複雑度のため、現在最も評判がよいものである。ヒトの***環境における、ある因子がその運動性を制限する場合、それは同様に胚毒性になることが示された。

本研究は、完璧な***のパラメータを有する１５名の健康なドナーから採取した新鮮なヒト***試料について行われた。活動的で運動性の個体群を選択後（ｓｗｉｍ‐ｕｐ上昇遊泳法）、ヒト***調製培地単独、または３００ｎＭ，１０００ｎＭ，３０００ｎＭの濃度において、最後の濃度は切迫早産の治療経過中のヒトで達成した最大濃度の１０倍に及ぶ濃度でアトシバンを含むヒト***調製培地を含む、無菌のエッペンドルフチューブに、***試料を移した。***運動性の評価を、アトシバンへの暴露の１時間、８時間、２４時間後に、コンピュータを使った***分析器であるＨｏｂｓｏｎ Ｓｐｅｒｍ Ｔｒａｃｋｅｒで行った。

以下のパラメータ：ａ）活発な運動***細胞の割合（活性％）；ｂ）運動***細胞の割合（運動性％）ｃ）過剰に活発な運動***細胞の割合（過剰性％）、ｄ）ＶＳＬ‐直線運動の速度、ｅ）ＶＣＬ‐全体の速度、ｆ）ＡＬＨ‐外側頭部変位振幅を分析した。結果を、図２および図３に示す。統計解析において、分散分析（ＡＮＯＶＡ）を適用した。しかしながら、対照試料とアトシバンに暴露したものの間に有意な違いはみられなかった。これは、生殖補助においてその利用を主張するアトシバンに胚毒性がないことを確認するものである。

図１は、実施例１において説明された症例の患者における経腟的超音波検査によって評価した子宮収縮能に関するグラフを示す。 図２は、対照試料中の、およびアトシバンの３つの濃度（３００ｎＭ、１０００ｎＭ、３０００ｎＭ）に暴露した試料中のヒト***の運動性のパラメータの比較を示す。 図３は、対照試料および実験群の試料（アトシバンの３つの濃度：３００ｎＭ、１０００ｎＭ、３０００ｎＭに暴露した）における、***細胞の運動（速度）のパラメータの比較を示す。 図４は、子宮の収縮能と胚移植の成功率との関係を例証している。 図５は、生物におけるオキシトシンおよびバソプレシン拮抗薬であるレルコバプタンの非存在下および存在下における、バソプレシン刺激の間の非妊婦の子宮収縮能に関するグラフを示す（子宮内圧の曲線下面積のパラメータを使用して評価）。 図６（Ｐｉｅｒｚｙｎｓｋｉ Ｐら［ＪＳＧＥ ２００４，１１（６）：３８４−３８７］に記載）は、オキシトシン拮抗薬であるバルシバンの投与前後の妊婦の子宮筋層の収縮能を例示している。

Claims (26)

1. 生殖補助用の薬剤を製造するための、オキシトシンの拮抗薬、オキシトシンおよびバソプレシンの拮抗薬もしくはバソプレシンの拮抗薬またはこれらの薬学的に許容される塩の使用。
2. 製造された薬剤が、胚移植前、胚移植中および胚移植後に子宮腔内に適用され、前記薬剤が、子宮の受容性を向上させる、請求項１に記載の使用。
3. 製造された薬剤が、子宮の収縮能の調節によって達成される子宮の受容性の向上および人工授精の成功率を増加させる子宮内膜の状態の向上に適用される、請求項１に記載の使用。
4. オキシトシンの拮抗薬、オキシトシンおよびバソプレシンの拮抗薬もしくはバソプレシンの拮抗薬またはこれらの薬学的に許容される塩が、約０．０１から約１０ｇまでの２４時間用量において適用される、請求項１に記載の使用。
5. オキシトシンの拮抗薬、オキシトシンおよびバソプレシンの拮抗薬もしくはバソプレシンの拮抗薬またはこれらの薬学的に許容される塩が、ペプチドまたは非ペプチドである、請求項１に記載の使用。
6. オキシトシンの拮抗薬、オキシトシンおよびバソプレシンの拮抗薬またはバソプレシンの拮抗薬が、以下のリストに記載の群：アトシバン、バルシバン、レルコバプタン、ＴＴ−２３５（ＡＮＴＡＧ ＩＩＩ、１−ＰＭＰ（Ｓ）−２−Ｔｒｐ−６−Ｐｅｎ−８−Ａｒｇ−オキシトシン）、Ｌ−３６５，２０９［シクロ（Ｌ−イソロイシル−Ｄ−２，３，４，５−テトラヒドロ−３−ピリダジンカルボニル−Ｌ−２，３，４，５−テトラヒドロ−３−ピリダジンカルボニル−Ｎ−メチル−Ｄ−フェニルアラニル−Ｌ−プロリル−Ｄ−フェニルアラニル］、Ｌ−３６６，５０９［２−ヒドロキシ−７，７−ジメチル−１−（（スピロ（１Ｈ−インデン−１，４’−ピペリジン）−１’−イルスルホニル）メチル）ビシクロ（２．２．１）ヘプタン−２−酢酸］，Ｌ−３７１，２５７［１−（１−（４−（（Ｎ−アセチル−４−ピペリジニル）オキシ）−２−メトキシベンゾイル）ピペリジン−４−イル）−４Ｈ−３，１−ベンゾキサジン−２（１Ｈ）−オン］、Ｌ−３７２，６６２［１−（１−４−（１−（２−メチル−１−オキシドプリジン−３−イルメチル）ピペリジン−４−イルオキシル−２−メトキシベンゾイル）ピペリジン−４−イル）−１，４−ジヒドロベンズ（ｄ）（１，３）オキサジン−２−オン］、Ｌ−３６８，８９９［１−（（（７，７−ジメチル−２−（２−アミノ−４−（メチルスルホニル）ブチルアミド）ビシクロ（２．２．１）ヘプタン−１−イル）メチル）スルホニル）−４−（２−メチルフェニル）ピペラジン］、ｄｅｓＧｌｙ（ＮＨ_２）９ｄ（ＣＨ_２）５［Ｔｙｒ（Ｍｅ）_２Ｔｈｒ_４］ＯＶＴ、 化合物ＰＡ１−６酸、ＡＮＴＡＧ ＩＩ（１−ＰＭＰ−２−Ｔｒｐ−８−Ａｒｇ−オキシトシン）、ＡＮＴＡＧ Ｉ（１−ＰＭＰ−２−Ｔｒｐ−３−Ｐｈｅ−４−Ｉｌｅ−８−Ａｒｇ−オキシトシン）、Ｌ−３６６，９４８（シクロ（３−（２−ナフタレニル）−Ｄ−アラニル−Ｌ−イソロイシル−Ｄ−２−ピペリジンカルボニル−Ｌ−２−ピペリジンカルボニル−Ｄ−ヒスチジル−Ｌ−プロリル）、Ｌ−３６６，６８２（シクロ（Ｄ−ヒスチジル−Ｌ−プロリル−Ｄ−トリプトフィル−Ｌ−イソロイシル−Ｄ−２−ピペリジンカルボニル−Ｌ−２−ピペリジンカルボニル）、ＯＴＡ（ｄ（ＣＨ_２）_５［Ｔｙｒ（Ｍｅ）_２Ｔｈｒ_４，Ｔｙｒ−ＮＨ_２（９）］オルニチンバソトシン）、ＳＳＲ１２６７６８Ａ（４−クロロ−３−［（３Ｒ）−（＋）−５−クロロ−１−（２，４−ジメトキシベンジル）−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］−Ｎ−エチル−Ｎ−（３−ピリジルメチル）−ベンズアミド、塩酸塩）、ＧＷ４０５２１２Ｘとしてコードされた物質およびＯＰＣ−２１２６８としてコードされた物質［１−（１−（４−（３−アセチルアミノプロポキシ）ベンゾイル）−４−ピペリジル）−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キノリノン］から選択される物質である、請求項１に記載の使用。
7. 製造された薬剤が、胚移植および／または人工授精に関連する、ヒトにおける不妊治療または動物における生殖補助のために利用される、請求項１に記載の使用。
8. 胚移植が、新鮮胚または凍結／解凍胚の移植である、請求項１に記載の使用。
9. 体外受精・胚移植（ＩＶＦ−ＥＴ）の処置に関連する、請求項１に記載の使用。
10. 卵母細胞または／および***がドナーから採取される、請求項１に記載の使用。
11. 胚移植または人工授精が行われる、飼育動物における生殖補助の処置に関連する、請求項１に記載の使用。
12. 飼育動物が、以下の群：ウシ、ブタ、ヒツジおよびウマから選択される、請求項１に記載の使用。
13. 以下の群：酸化窒素供与体、酸化窒素シンターゼ基質、黄体ホルモン薬、プロスタグランジン拮抗薬、メチロキサンチン、ベータ作用薬、プロスタサイクリン作用薬からの他の薬剤の生殖補助における治療のための適用に関連する、請求項１に記載の使用。
14. 有効物質および薬学的に許容される塩基を含有する、生殖補助用の薬剤であり、有効物質として以下の群：オキシトシンの拮抗薬、オキシトシンおよびバソプレシンの拮抗薬もしくはバソプレシンの拮抗薬またはこれらの薬学的に許容される塩からの物質を含有する、前記薬剤。
15. 胚移植前、胚移植中、および胚移植後の適用のために指定され、子宮の受容性を向上させる、請求項１４に記載の薬剤。
16. 子宮の収縮能の調節により達成される子宮の受容性の向上および人工授精の成功率を増加させる子宮内膜の状態の向上のために指定される、請求項１４に記載の薬剤。
17. 有効物質の量が、約０．０１ｍｇから約１０ｇまでの２４時間用量を示す、請求項１４に記載の薬剤。
18. 有効物質が、ペプチドまたは非ペプチドである、請求項１４に記載の薬剤。
19. オキシトシンの拮抗薬またはオキシトシンおよびバソプレシンの拮抗薬またはバソプレシンの拮抗薬が、以下のリストに記載の群：アトシバン、バルシバン、レルコバプタン、ＴＴ−２３５（ＡＮＴＡＧ ＩＩＩ、１−ＰＭＰ（Ｓ）−２−Ｔｒｐ−６−Ｐｅｎ−８−Ａｒｇ−オキシトシン）、Ｌ−３６５，２０９［シクロ（Ｌ−イソロイシル−Ｄ−２，３，４，５−テトラヒドロ−３−ピリダジンカルボニル−Ｌ−２，３，４，５−テトラヒドロ−３−ピリダジンカルボニル−Ｎ−メチル−Ｄ−フェニルアラニル−Ｌ−プロリル−Ｄ−フェニルアラニル）、Ｌ−３６６，５０９［２−ヒドロキシ−７，７−ジメチル−１−（（スピロ（１Ｈ−インデン−１，４’−ピペリジン）−１’−イルスルホニル）メチル）ビシクロ（２．２．１）ヘプタン−２−酢酸］、Ｌ−３７１，２５７［１−（１−（４−（（Ｎ−アセチル−４−ピペリジニル）オキシ）−２−メトキシベンゾイル）ピペリジン−４−イル）−４Ｈ−３，１−ベンゾキサジン−２（１Ｈ）−オン］、Ｌ−３７２，６６２［１−（１−４−（１−（２−メチル−１−オキシドプリジン−３−イルメチル）ピペリジン−４−イルオキシル−２−メトキシベンゾイル）ピペリジン−４−イル）−１，４−ジヒドロベンズ（ｄ）（１，３）オキサジン−２−オン］、Ｌ−３６８，８９９［１−（（（７，７−ジメチル−２−（２−アミノ−４−（メチルスルホニル）ブチルアミド）ビシクロ（２．２．１）ヘプタン−１−イル）メチル）スルホニル）−４−（２−メチルフェニル）ピペラジン］、ｄｅｓＧｌｙ（ＮＨ_２）９ｄ（ＣＨ_２）_５［Ｔｙｒ（Ｍｅ）_２Ｔｈｒ_４］ＯＶＴ、化合物ＰＡ１−６酸、ＡＮＴＡＧ ＩＩ（１−ＰＭＰ−２−Ｔｒｐ−８−Ａｒｇ−オキシトシン）、ＡＮＴＡＧＩ（１−ＰＭＰ−２−Ｔｒｐ−３−Ｐｈｅ−４−Ｉｌｅ−８−Ａｒｇ−オキシトシン）、Ｌ−３６６，９４８（シクロ（３−（２−ナフタレニル）−Ｄ−アラニル−Ｌ−イソロイシル−Ｄ−２−ピペリジンカルボニル−Ｌ−２−ピペリジンカルボニル−Ｄ−ヒスチジル−Ｌ−プロリル）、Ｌ−３６６，６８２（シクロ（Ｄ−ヒスチジル−Ｌ−プロリル−Ｄ−トリプトフィル−Ｌ−イソロイシル−Ｄ−２−ピペリジンカルボニル−Ｌ−２−ピペリジンカルボニル）、ＯＴＡ（ｄ（ＣＨ_２）_５［Ｔｙｒ（Ｍｅ）_２Ｔｈｒ_４，Ｔｙｒ−ＮＨ_２（９）］オルニチンバソトシン）、ＳＳＲ１２６７６８Ａ（４−クロロ−３−［（３Ｒ）−（＋）−５−クロロ−１−（２，４−ジメトキシベンジル）−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］−Ｎ−エチル−Ｎ−（３−ピリジルメチル）−ベンズアミド、塩酸塩）、ＧＷ４０５２１２Ｘとしてコードされた物質およびＯＰＣ−２１２６８としてコードされた物質［１−（１−（４−（３−アセチルアミノプロポキシ）ベンゾイル）−４−ピペリジル）−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キノリノン］から選択される物質である、請求項１４に記載の薬剤。
20. 胚移植または人工授精を対象とする、ヒトにおける不妊治療または動物における生殖補助のために指定される、請求項１４に記載の薬剤。
21. 胚移植が、新鮮胚または凍結／解凍胚の移植である、請求項２０に記載の薬剤。
22. 体外受精・胚移植法（ＩＶＦ−ＥＴ）による不妊の治療のために指定される、請求項２０に記載の薬剤。
23. 卵母細胞または／および***がドナーから採取される、請求項２０に記載の薬剤。
24. 胚移植または人工授精により治療される飼育動物における生殖補助のために指定される、請求項２０に記載の薬剤。
25. 飼育動物が、以下のリストに記載の群：ウシ、ブタ、ヒツジおよびウマからである、請求項２４に記載の薬剤。
26. 以下の群：酸化窒素供与体、酸化窒素シンターゼ基質、黄体ホルモン薬、プロスタグランジン拮抗薬、メチロキサンチン（ｍｅｔｈｙｌｏｘａｎｔｈｉｎｅｓ）、ベータ作用薬、プロスタサイクリン作用薬から選択される、生殖補助における治療のための他の物質をさらに含有する、請求項１４に記載の薬剤。

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