JP2008534472A5

JP2008534472A5 -

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Publication number: JP2008534472A5
Application number: JP2008502385A
Authority: JP
Filing date: 2006-03-20
Publication date: 2009-05-07

Claims

式Ｉのピラゾリル−ピリミジン誘導体、

異性体若しくはその異性体の混合物、そのＮ−オキシド、そのプロドラッグ又は薬剤として許容されるその塩
（式中、
ｎは０、１、２又は３であり、
ＸはＯ、Ｓ又はＮＲ’を表し、但し、
Ｒ’は水素、アルキル、特にメチル又はエチル、シクロアルキル又はシクロアルキル−アルキルを表すか、
又は、ｎが０でありＸがＮＲ’である場合、Ｒ’は、Ｙ及びそれらが結合している窒素と一緒になって複素環を形成しており、前記複素環は、アルキル及びフェニルからなる群から選択される１つ若しくは２つの置換基で任意選択で置換されており、
Ｙはアルキル、シクロアルキル、アルキル−シクロアルキル、アミノ−アルキル、アルキル−アミノ、アルキル−アミノ−アルキル、ヒドロキシ−アルキル、アルコキシ−アルキル、アルケニル、フェニル、ベンジル、ナフチル、１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフチル、インデニル、１，２−ジヒドロ−インデニル、フラニル、チエニル、ピラニル、テトラヒドロ−ピラン−４−イル、ピリジニル、インドリニル又はキノリニルを表し、前記フェニル、ベンジル、ナフチル、１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフチル、インデニル、１，２−ジヒドロ−インデニル、フラニル、チエニル、ピラニル、２，３，５，６−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラン−４−イル、ピリジニル、インドリニル及びキノリニル基は、アルキル、アミノ−アルキル、アルキル−アミノ、アルキル−アミノ−アルキル、ヒドロキシ−アルキル、アルコキシ−アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、アルケニル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、メチレンジオキシ、ハロアルコキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、フェニル及びモルホリニルからなる群から選択される１つ若しくは複数の置換基で任意選択で置換されていてよいか、
又は、ｎが０でありＸがＮＲ’である場合、Ｙは、Ｒ’及びそれらが結合している窒素と一緒になって複素環を形成しており、前記複素環は、アルキル及びフェニルからなる群から選択される１つ若しくは２つの置換基で任意選択で置換されており、
Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３及びＲ^４は互いに独立に、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アルコキシ−カルボニル、ハロアルコキシ、シアノ、ニトロ及び／又はアミノを表す）。 A pyrazolyl-pyrimidine derivative of the formula I,

An isomer or a mixture of isomers thereof, an N-oxide thereof, a prodrug thereof or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein
n is 0, 1, 2 or 3;
X represents O, S or NR ′, provided that
R ′ represents hydrogen, alkyl, in particular methyl or ethyl, cycloalkyl or cycloalkyl-alkyl,
Or when n is 0 and X is NR ′, R ′ is taken together with Y and the nitrogen to which they are attached to form a heterocyclic ring, said heterocyclic ring from alkyl and phenyl Optionally substituted with one or two substituents selected from the group consisting of:
Y is alkyl, cycloalkyl, alkyl-cycloalkyl, amino-alkyl, alkyl-amino, alkyl-amino-alkyl, hydroxy-alkyl, alkoxy-alkyl, alkenyl, phenyl, benzyl, naphthyl, 1,2,3,4- Represents tetrahydro-naphthyl, indenyl, 1,2-dihydro-indenyl, furanyl, thienyl, pyranyl, tetrahydro-pyran-4-yl, pyridinyl, indolinyl or quinolinyl, said phenyl, benzyl, naphthyl, 1,2,3,4 -Tetrahydro-naphthyl, indenyl, 1,2-dihydro-indenyl, furanyl, thienyl, pyranyl, 2,3,5,6-tetrahydro-4H-pyran-4-yl, pyridinyl, indolinyl and quinolinyl groups are alkyl, amino -Alkyl Alkyl-amino, alkyl-amino-alkyl, hydroxy-alkyl, alkoxy-alkyl, cycloalkyl, cycloalkyl-alkyl, alkenyl, halo, haloalkyl, hydroxy, alkoxy, methylenedioxy, haloalkoxy, cyano, nitro, amino, phenyl And optionally substituted with one or more substituents selected from the group consisting of morpholinyl,
Or when n is 0 and X is NR ′, Y is taken together with R ′ and the nitrogen to which they are attached to form a heterocycle, said heterocycle from alkyl and phenyl Optionally substituted with one or two substituents selected from the group consisting of:
R ¹ , R ² , R ³ and R ⁴ are independently of one another hydrogen, alkyl, cycloalkyl, cycloalkyl-alkyl, cycloalkyl, cycloalkyl-alkyl, halo, haloalkyl, hydroxy, alkoxy, alkoxy-carbonyl, haloalkoxy Represents cyano, nitro and / or amino).

ｎが０、１、２又は３である、請求項１に記載のピラゾリル−ピリミジン誘導体。 The pyrazolyl-pyrimidine derivative according to claim 1, wherein n is 0, 1, 2, or 3.

ＸがＯ、Ｓ又はＮＲ’を表し、但し、
Ｒ’は水素、アルキル、シクロアルキル又はシクロアルキル−アルキルを表すか、又は、ｎが０でありＸがＮＲ’である場合、Ｒ’は、Ｙ及びそれらが結合している窒素と一緒になって複素環を形成しており、前記複素環は、アルキル及びフェニルからなる群から選択される１つ若しくは２つの置換基で任意選択で置換されている、請求項１又は２に記載のピラゾリル−ピリミジン誘導体。 X represents O, S or NR ′, provided that
R ′ represents hydrogen, alkyl, cycloalkyl or cycloalkyl-alkyl, or when n is 0 and X is NR ′, R ′ is taken together with Y and the nitrogen to which they are attached. A heterocycle is formed, wherein the heterocycle is optionally substituted with one or two substituents selected from the group consisting of alkyl and phenyl. Pyrimidine derivatives.

ＸがＯ、Ｓ又はＮＲ’を表し、但し、
Ｒ’は水素、アルキル、シクロアルキル又はシクロアルキル−アルキルを表す、請求項１又は２に記載のピラゾリル−ピリミジン誘導体。 X represents O, S or NR ′, provided that
The pyrazolyl-pyrimidine derivative according to claim 1 or 2, wherein R 'represents hydrogen, alkyl, cycloalkyl or cycloalkyl-alkyl.

ｎが０であり、
ＸがＮＲ’であり、但し、
Ｒ’は、Ｙ及びそれらが結合している窒素と一緒になって複素環を形成しており、前記複素環は、アルキル及びフェニルからなる群から選択される１つ若しくは２つの置換基で任意選択で置換されている、請求項１又は２に記載のピラゾリル−ピリミジン誘導体。 n is 0,
X is NR ′, provided that
R ′, together with Y and the nitrogen to which they are attached, forms a heterocycle, which is optionally substituted with one or two substituents selected from the group consisting of alkyl and phenyl 3. A pyrazolyl-pyrimidine derivative according to claim 1 or 2, optionally substituted.

Ｙがアルキル、シクロアルキル、アルキル−シクロアルキル、アミノ−アルキル、アルキル−アミノ、アルキル−アミノ−アルキル、ヒドロキシ−アルキル、アルコキシ−アルキル、アルケニル、フェニル、ベンジル、ナフチル、１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフチル、インデニル、１，２−ジヒドロ−インデニル、フラニル、チエニル、ピラニル、テトラヒドロピラン−４−イル、ピリジニル、インドリニル又はキノリニルを表し、前記フェニル、ベンジル、ナフチル、１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフチル、インデニル、１，２−ジヒドロ−インデニル、フラニル、チエニル、ピラニル、２，３，５，６−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラン−４−イル、ピリジニル、インドリニル及びキノリニル基は、アルキル、アミノ−アルキル、アルキル−アミノ、アルキル−アミノ−アルキル、ヒドロキシ−アルキル、アルコキシ−アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、アルケニル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、メチレンジオキシ、ハロアルコキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、フェニル及びモルホリニルからなる群から選択される１つ若しくは複数の置換基で任意選択で置換されていてよい、請求項１から５までのいずれか一項に記載のピラゾリル−ピリミジン誘導体。 Y is alkyl, cycloalkyl, alkyl-cycloalkyl, amino-alkyl, alkyl-amino, alkyl-amino-alkyl, hydroxy-alkyl, alkoxy-alkyl, alkenyl, phenyl, benzyl, naphthyl, 1,2,3,4- Represents tetrahydro-naphthyl, indenyl, 1,2-dihydro-indenyl, furanyl, thienyl, pyranyl, tetrahydropyran-4-yl, pyridinyl, indolinyl or quinolinyl, said phenyl, benzyl, naphthyl, 1,2,3,4- Tetrahydro-naphthyl, indenyl, 1,2-dihydro-indenyl, furanyl, thienyl, pyranyl, 2,3,5,6-tetrahydro-4H-pyran-4-yl, pyridinyl, indolinyl and quinolinyl groups are alkyl, amino- Alkyl, Alkyl-amino, alkyl-amino-alkyl, hydroxy-alkyl, alkoxy-alkyl, cycloalkyl, cycloalkyl-alkyl, alkenyl, halo, haloalkyl, hydroxy, alkoxy, methylenedioxy, haloalkoxy, cyano, nitro, amino, phenyl And a pyrazolyl-pyrimidine derivative according to any one of claims 1 to 5, optionally substituted with one or more substituents selected from the group consisting of morpholinyl.

Ｙがアルキル、シクロアルキル、アルキル−シクロアルキル、ヒドロキシ−アルキル、アルケニル、フェニル、ベンジル又はナフチルを表し、前記フェニル、ベンジル及びナフチル基は、アルキル、ハロ、ハロアルキル及びアルコキシからなる群から選択される１つ若しくは２つの置換基で任意選択で置換されていてよい、請求項６に記載のピラゾリル−ピリミジン誘導体。 Y represents alkyl, cycloalkyl, alkyl-cycloalkyl, hydroxy-alkyl, alkenyl, phenyl, benzyl or naphthyl, wherein the phenyl, benzyl and naphthyl groups are selected from the group consisting of alkyl, halo, haloalkyl and alkoxy 1 7. A pyrazolyl-pyrimidine derivative according to claim 6, optionally substituted with one or two substituents.

Ｙがフェニル、ベンジル又はナフチルを表し、前記フェニル、ベンジル及びナフチル基は、メチル、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル及びメトキシからなる群から選択される１つ若しくは２つの置換基で任意選択で置換されていてよい、請求項６に記載のピラゾリル−ピリミジン誘導体。 Y represents phenyl, benzyl or naphthyl, wherein the phenyl, benzyl and naphthyl groups are optionally substituted with one or two substituents selected from the group consisting of methyl, fluoro, chloro, trifluoromethyl and methoxy. The pyrazolyl-pyrimidine derivative according to claim 6, which may be

Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３及びＲ^４が互いに独立に、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アルコキシ−カルボニル、ハロアルコキシ、シアノ、ニトロ及び／又はアミノを表す、請求項１から８までのいずれか一項に記載のピラゾリル−ピリミジン誘導体。 R ¹ , R ² , R ³ and R ⁴ are independently of each other hydrogen, alkyl, cycloalkyl, cycloalkyl-alkyl, cycloalkyl, cycloalkyl-alkyl, halo, haloalkyl, hydroxy, alkoxy, alkoxy-carbonyl, haloalkoxy A pyrazolyl-pyrimidine derivative according to any one of claims 1 to 8, which represents, cyano, nitro and / or amino.

ｎが０であり、
ＸがＮＨであり、
Ｙがアルキル、シクロアルキル、アルキル−シクロアルキル、ヒドロキシ−アルキル、フェニル、ベンジル又はナフチルを表し、
Ｒ^１及びＲ^２がメチルを表し、
Ｒ^３が水素、メチル、エチル又はプロピルを表し、
Ｒ^４が水素、メチル、エチル、プロピル、クロロ、ブロモ、エトキシカルボニル及び／又はシアノを表す
請求項１に記載のピラゾリル−ピリミジン誘導体。 n is 0,
X is NH,
Y represents alkyl, cycloalkyl, alkyl-cycloalkyl, hydroxy-alkyl, phenyl, benzyl or naphthyl;
R ¹ and R ² represent methyl,
R ³ represents hydrogen, methyl, ethyl or propyl;
The pyrazolyl-pyrimidine derivative according to claim 1, wherein R ⁴ represents hydrogen, methyl, ethyl, propyl, chloro, bromo, ethoxycarbonyl and / or cyano.

ｎが０であり、
ＸがＮＨであり、
Ｙがフェニル又はベンジルを表し、前記フェニル及びベンジル基はアルキル、ハロ、ハロアルキル及びアルコキシからなる群から選択される１つ若しくは２つの置換基で任意選択で置換されていてよく、
Ｒ^１及びＲ^２がメチルを表し、
Ｒ^３が水素、メチル、エチル又はプロピルを表し、
Ｒ^４が水素、メチル、エチル、プロピル、クロロ、ブロモ、エトキシカルボニル又はシアノを表す、請求項１に記載のピラゾリル−ピリミジン誘導体。 n is 0,
X is NH,
Y represents phenyl or benzyl, wherein the phenyl and benzyl groups may be optionally substituted with one or two substituents selected from the group consisting of alkyl, halo, haloalkyl and alkoxy;
R ¹ and ^{R 2} represent a methyl,
R ³ represents hydrogen, methyl, ethyl or propyl;
The pyrazolyl-pyrimidine derivative according to claim 1, wherein R ⁴ represents hydrogen, methyl, ethyl, propyl, chloro, bromo, ethoxycarbonyl or cyano.

ベンジル−［２−（３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル）−６−メチル−ピリミジン−４−イル］−アミン；
シクロペンチル−［２−（３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル）−６−メチル−ピリミジン−４−イル］−アミン；
［２−（３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル）−６−メチル−ピリミジン−４−イル］−ジエチル−アミン；
［２−（３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル）−６−メチル−ピリミジン−４−イル］−フェニル−アミン；
［２−（３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル）−６−メチル−ピリミジン−４−イル］−ｐ−トリル−アミン；
（３，４−ジクロロ−フェニル）−［２−（３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル）−６−メチル−ピリミジン−４−イル］−アミン；
［２−（３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル）−６−メチル−ピリミジン−４−イル］−ナフタレン−２−イル−アミン；
［２−（３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル）−ピリミジン−４−イル］−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン；
シクロヘキシル−［２−（３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル）−ピリミジン−４−イル］−アミン；
［５−クロロ−２−（３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル）−ピリミジン−４−イル］−シクロヘキシル−アミン；
（４−クロロ−フェニル）−［２−（３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル）−ピリミジン−４−イル］−アミン；
［５−ブロモ−２−（３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル）−ピリミジン−４−イル］−（４−クロロ−フェニル）−アミン；
［２−（３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル）−ピリミジン−４−イル］−ｐ−トリル−アミン；
（４−クロロ−フェニル）−［２−（３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル）−５−メチル−ピリミジン−４−イル］−アミン；
［５−ブロモ−２−（３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル）−ピリミジン−４−イル］−シクロヘキシル−アミン；又は
［５−クロロ−２−（３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル）−ピリミジン−４−イル］−（４−クロロ−フェニル）−アミン；
又は薬剤として許容されるその塩である、請求項１に記載のピラゾリル−ピリミジン誘導体。 Benzyl- [2- (3,5-dimethyl-pyrazol-1-yl) -6-methyl-pyrimidin-4-yl] -amine;
Cyclopentyl- [2- (3,5-dimethyl-pyrazol-1-yl) -6-methyl-pyrimidin-4-yl] -amine;
[2- (3,5-dimethyl-pyrazol-1-yl) -6-methyl-pyrimidin-4-yl] -diethyl-amine;
[2- (3,5-dimethyl-pyrazol-1-yl) -6-methyl-pyrimidin-4-yl] -phenyl-amine;
[2- (3,5-dimethyl-pyrazol-1-yl) -6-methyl-pyrimidin-4-yl] -p-tolyl-amine;
(3,4-dichloro-phenyl)-[2- (3,5-dimethyl-pyrazol-1-yl) -6-methyl-pyrimidin-4-yl] -amine;
[2- (3,5-dimethyl-pyrazol-1-yl) -6-methyl-pyrimidin-4-yl] -naphthalen-2-yl-amine;
[2- (3,5-dimethyl-pyrazol-1-yl) -pyrimidin-4-yl]-(3-trifluoromethyl-phenyl) -amine;
Cyclohexyl- [2- (3,5-dimethyl-pyrazol-1-yl) -pyrimidin-4-yl] -amine;
[5-chloro-2- (3,5-dimethyl-pyrazol-1-yl) -pyrimidin-4-yl] -cyclohexyl-amine;
(4-chloro-phenyl)-[2- (3,5-dimethyl-pyrazol-1-yl) -pyrimidin-4-yl] -amine;
[5-bromo-2- (3,5-dimethyl-pyrazol-1-yl) -pyrimidin-4-yl]-(4-chloro-phenyl) -amine;
[2- (3,5-dimethyl-pyrazol-1-yl) -pyrimidin-4-yl] -p-tolyl-amine;
(4-chloro-phenyl)-[2- (3,5-dimethyl-pyrazol-1-yl) -5-methyl-pyrimidin-4-yl] -amine;
[5-bromo-2- (3,5-dimethyl-pyrazol-1-yl) -pyrimidin-4-yl] -cyclohexyl-amine; or [5-chloro-2- (3,5-dimethyl-pyrazole-1 -Yl) -pyrimidin-4-yl]-(4-chloro-phenyl) -amine;
Or a pyrazolyl-pyrimidine derivative according to claim 1, which is a pharmaceutically acceptable salt thereof.

少なくとも１種の薬剤として許容される担体又は希釈剤と一緒に、請求項１から１２までのいずれかに記載のピラゾリル−ピリミジン誘導体若しくは薬剤として許容されるその付加塩、又はそのプロドラッグを治療有効量で含む医薬組成物。 The pyrazolyl-pyrimidine derivative according to any one of claims 1 to 12, or a pharmaceutically acceptable addition salt thereof, or a prodrug thereof together with at least one pharmaceutically acceptable carrier or diluent. A pharmaceutical composition comprising an amount.

疾患、障害又は状態がカリウムチャンネルの活性に付随する、ヒトを含む哺乳動物の疾患、障害又は状態を、治療、予防又は緩和するための請求項１３に記載の医薬組成物。 Disease, disorder or condition is associated with the activity of potassium channels, the disease in a mammal, including a human, a disorder or condition, the treatment, the pharmaceutical composition according to claims 1 to 3 order to you, prevention or alleviation.

カリウムチャンネルの活性に付随する前記疾患又は障害が、呼吸器系疾患、てんかん、発作、欠神発作、けいれん、血管けいれん、冠動脈攣縮、腎機能異常、多発性嚢胞腎、膀胱けいれん、尿失禁、膀胱流出障害、過敏性腸症候群、胃腸障害、分泌性下痢、虚血、脳虚血、虚血性心疾患、狭心症、冠状動脈性心臓病、外傷性脳損傷、精神病、統合失調症、不安神経症、うつ病、認知症、記憶障害及び注意欠陥、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、月経困難症、ナルコレプシー、レイノー病、間欠性跛行、シェーグレン症候群、片頭痛、不整脈、高血圧症、欠神発作、筋硬直性筋肉異栄養、口腔乾燥症、ＩＩ型糖尿病、高インスリン血症、早期分娩、禿頭症、がん、免疫抑制又は疼痛である、請求項１４に記載の医薬組成物。 The disease or disorder associated with the activity of potassium channel is respiratory disease, epilepsy, seizure, absence seizure, convulsions, vasospasm, coronary spasm, renal dysfunction, polycystic kidneys, bladder spasms, urinary incontinence, bladder Outflow disorder, irritable bowel syndrome, gastrointestinal disorder, secretory diarrhea, ischemia, cerebral ischemia, ischemic heart disease, angina, coronary heart disease, traumatic brain injury, psychosis, schizophrenia, anxiety , Depression, dementia, memory impairment and attention deficit, Alzheimer's disease, amyotrophic lateral sclerosis (ALS), dysmenorrhea, narcolepsy, Raynaud's disease, intermittent claudication, Sjogren's syndrome, migraine, arrhythmia, hypertension The pharmaceutical composition according to claim 14, which is infectious disease, absence seizure, myotonic dystrophy, xerostomia, type II diabetes, hyperinsulinemia, premature labor, baldness, cancer, immunosuppression or pain. Thing .

カリウムチャンネルの活性に付随する前記疾患又は障害が、呼吸器系疾患、尿失禁、不安神経症、てんかん、精神病、統合失調症、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）又は疼痛である、請求項１４に記載の医薬組成物。 The disease or disorder associated with potassium channel activity is respiratory disease, urinary incontinence, anxiety, epilepsy, psychosis, schizophrenia, amyotrophic lateral sclerosis (ALS) or pain. 14. The pharmaceutical composition according to 14.

前記カリウムチャンネルの活性が呼吸器系疾患、特にぜんそく、嚢胞性線維症、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）又は鼻漏である、請求項１４に記載の医薬組成物。 The pharmaceutical composition according to claim 14, wherein the activity of the potassium channel is a respiratory disease, in particular asthma, cystic fibrosis, chronic obstructive pulmonary disease (COPD) or rhinorrhea.