JP2008533153A - Enhancement of macrolide penetration through human skin - Google Patents
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Abstract
５００〜１２００ダルトンの分子量を有するマクロライドに皮膚変性剤を添加することにより、薬剤をアルコールのみと混合した場合と比較して、皮膚を介したマクロライドの輸送が予想外に改善される。皮膚変性剤は、適切な賦形剤とともに調合でき、乾癬およびその他の皮膚疾患を処置するためのローション、軟膏、クリームまたはゲルを形成する。By adding a skin modifying agent to a macrolide having a molecular weight of 500-1200 daltons, the transport of the macrolide through the skin is unexpectedly improved compared to mixing the drug with alcohol alone. Skin modifying agents can be formulated with suitable excipients to form lotions, ointments, creams or gels for the treatment of psoriasis and other skin diseases.
Description
関連出願の相互参照
本出願は２００５年３月１４日に出願された米国仮出願第６０／６６１０３１号の利益を享受する。この出願の全てを、参照としてここに含める。
CROSS REFERENCE TO RELATED APPLICATIONS This application enjoys the benefit of US Provisional Application No. 60/6611031, filed March 14, 2005. All of this application is hereby incorporated by reference.
本発明は、局所的薬剤輸送の分野、特に皮膚疾患の処置のためのマクロライドの局所的輸送を増強する分野に関する。特に、本発明は、５００ダルトンから１２００ダルトンの間の分子量を有する生理活性分子の輸送に関する。 The present invention relates to the field of topical drug delivery, particularly to the field of enhancing macrolide local delivery for the treatment of skin diseases. In particular, the invention relates to the transport of bioactive molecules having a molecular weight between 500 and 1200 daltons.
薬剤およびその他の生理学的物質を経皮的投与経路を介して血流に投与することが、近年注目されている。平均的な成人の皮膚は表面積が２平方メートル以上にわたり、体中の全ての血液循環の約３分の１を受け入れている。皮膚は弾力があり、起伏が多く、一般的に自己生成する。ヒトの皮膚は二層、すなわち表皮（角質層を含む多重層の複合体）および真皮からなる。角質層（S.C.）は、皮膚を通過する化学物質の拡散における律速段階をもたらす。S.C.は、死んで角化した、代謝的に不活性な細胞が密接に凝集したものであって、内部にケラチンフィラメントが分布している主にリポイドおよび非繊維質性タンパク質の不定形マトリックスから構成される。S.C.の細胞は一般に水を２０％含むが、基底層におけるさらに下の細胞は水を７０％含む。S.C.は容易には水和しない。かくして、経皮浸透は、主として、S.C.を介した拡散によって制御される。 In recent years, administration of drugs and other physiological substances into the bloodstream via the transdermal route of administration has attracted attention. The average adult skin covers a surface area of over 2 square meters and accepts about one third of all blood circulation in the body. The skin is elastic, undulating and generally self-generated. Human skin consists of two layers, the epidermis (a multi-layered complex containing the stratum corneum) and the dermis. The stratum corneum (S.C.) provides a rate-limiting step in the diffusion of chemicals across the skin. SC is a close-aggregated, deadly keratinized, metabolically inactive cell composed mainly of an amorphous matrix of lipoid and nonfibrotic proteins with keratin filaments distributed inside Is done. S.C. cells generally contain 20% water, but the cells below in the basal layer contain 70% water. S.C. does not hydrate easily. Thus, transdermal penetration is primarily controlled by diffusion through S.C.
薬剤の経皮輸送に感心が向けられるのには幾つかの主な理由がある：
・薬剤が経口投与される際に生じる胃腸管からの吸収の不確実性および胃腸管への刺激の排除；
・門脈循環を回避（バイパス）し、肝臓における初回通過代謝を排除；これは半減期の短い薬剤または肝臓に悪影響を与えかねない薬剤にとって極めて重要である。
・意図する標的部位に対する医薬の局所的輸送；
・（静脈への点滴に類似した）一定速度での全身循環への直接的な医薬の輸送；
・所定の薬剤の不定期な投与（毎日、毎週、またはそれ以上）；
・使用容易性；患者の薬剤服用順守の促進。
There are several main reasons for being impressed with the transdermal delivery of drugs:
-Elimination of gastrointestinal absorption uncertainty and irritation to the gastrointestinal tract that occurs when drugs are administered orally;
Avoids (bypasses) portal circulation and eliminates first-pass metabolism in the liver; this is crucial for drugs that have a short half-life or that can adversely affect the liver.
-Local delivery of drugs to the intended target site;
Direct drug delivery into the systemic circulation at a constant rate (similar to intravenous infusion);
-Irregular administration of a given drug (daily, weekly or more);
• Ease of use; promote patient compliance.
しかしながら、現行の経皮輸送システムは、多くの場合、重大な欠点を抱えている。例えば、それらは、低分子量の薬剤や、適度な親油性／親水性バランスを備えた構造を有する薬剤に限定されてしまう。高分子量の薬剤や、高すぎるまたは低すぎる親水性バランスを有する薬剤は、多くの場合、角質層を通る不浸透性を克服するのに十分な高濃度で、現行の経皮的システムに取り込むことができない。特に、文献には、皮膚がダメージを受けていないか変性されていない場合、化学物質経皮輸送が５００ダルトン未満の分子量を有する薬剤に限定されることが示されている。例えば、JD BosおよびMM Meinardi, The 500 Dalton Rule
for the Skin Penetration of Chemical Compounds and Drugs, 1:Exp.Dermatol.Jun
2000;9(3):165-9を参照。
However, current transdermal delivery systems often have significant drawbacks. For example, they are limited to low molecular weight drugs and drugs having a structure with a moderate lipophilic / hydrophilic balance. High molecular weight drugs or drugs with a hydrophilic balance that is too high or too low are often incorporated into current transdermal systems at high concentrations sufficient to overcome impermeability through the stratum corneum I can't. In particular, the literature indicates that chemical transdermal transport is limited to drugs having a molecular weight of less than 500 Daltons if the skin is not damaged or denatured. For example, JD Bos and MM Meinardi, The 500 Dalton Rule
for the Skin Penetration of Chemical Compounds and Drugs, 1: Exp.Dermatol.Jun
2000; 9 (3): 165-9.
経皮輸送は、一般に、１０ｍｇ／日未満の輸送速度を必要とする小さい分子の医薬に限定される。より高い血中レベルを得るためには、薬剤輸送速度を増大させなければならない。吸収促進剤の使用や、より容易に吸収できるプロドラッグの開発によって、より高速な薬剤輸送を実現すべく、多くの提案がなされてきた。現存する吸収エンハンサーの例としては、中でも、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、エチレングリコール、ヘキサノール、脂肪酸およびエステル、ピロリドン誘導体が含まれる。多くの注目を集めているエンハンサー化合物の一つはアゾン（Ｎ-ドデシルアザシクロヘプタン-２-オン）である。 Transdermal delivery is generally limited to small molecule drugs that require delivery rates of less than 10 mg / day. To obtain higher blood levels, the drug transport rate must be increased. Many proposals have been made to achieve faster drug delivery through the use of absorption enhancers and the development of prodrugs that can be more easily absorbed. Examples of existing absorption enhancers include dimethyl sulfoxide (DMSO), ethylene glycol, hexanol, fatty acids and esters, pyrrolidone derivatives, among others. One enhancer compound that has received much attention is Azone (N-dodecylazacycloheptan-2-one).
このような浸透エンハンサーの使用は、実証されてきたとおり、種々の小さい分子の薬剤について実施されてきた。生理活性剤の浸透エンハンサーに関する従来技術に関する特許には、ジメチルスルホキシドについて記載する米国特許第３５５１５５４号、１-置換アザシクロヘプタン-２-オンについて記載する米国特許第３９８９８１６号、局所抗生剤および２-ピロリドンまたはｎ-低級アルキル-２-ピロリドンについて記載する米国特許第４１３２７８１号、同じく２-ピロリドンについて記載するがプロピレングリコールを併用する米国特許第４０１７６４１号が含まれ、その他の興味深いものとしては米国特許第３９０３２５６号、４３４３７９８号、４０４６８８６号、３９３４０１３号、４０７０４６２号、４１３０６４３号、４１３０６６７号、４２８９７６４号、４０７０４６２号、３５２７８６４号、３５３５４２２号、３５９８１２３号、３９５２０９９号、４３７９４５４号、４２８６５９２号、４２９９８２６号、４３１４５５７号、４３４３７９８号、４３３５１１５号、３５９８１２２号、４４０５６１６号、３８９６２３８号、３４７２９３１号および４５５７９３４号が挙げられる。 The use of such penetration enhancers has been implemented for a variety of small molecule drugs, as has been demonstrated. Prior art patents relating to bioactive agent penetration enhancers include US Pat. No. 3,551,554 describing dimethyl sulfoxide, US Pat. No. 3,998,816 describing 1-substituted azacycloheptan-2-one, topical antibiotics and 2- US Pat. No. 4,13,781, which describes pyrrolidone or n-lower alkyl-2-pyrrolidone, also includes US Pat. No. 4,176,641, which also describes 2-pyrrolidone but in combination with propylene glycol, other interesting ones are US Pat. 3903256, 4343798, 4046886, 3934013, 4070462, 4130643, 4130667, 4289964, 4070462, 3527864, 3535422, 3598123, No. 952,099, No. 4,379,454, No. 4,286,592, No. 4,299,826, No. 4,314,557, No. 4,343,798, No. 4,335,115, No. 3,598,122, No. 4,405,616, No. 3,896,238, include Nos 3,472,931 and No. 4,557,934.
出願人は、以前に、皮膚浸透増強化合物として使用される１,３-ジオキサンおよび１,３-ジオキソランの誘導体である新規クラスの化合物を開発している。これらの化合物は、ＳＥＰＡ(登録商標)の商標名で商業的に入手可能となっており、米国特許第４８６１７６４号に詳細に記載されている。ジオキソランエンハンサーを用いた研究は幾つかの文献および特許公報に記載されている。例えば、Samourら,Proc.Int.Symp.Control.Rel.Bioact.Mater.16:183-184(1989)；Martyら,Proc.Int.Symp.Control.Rel.Bioact.Mater.16:179-180(1989)；Martyら,Proc.Int.Symp.Control.Rel.Bioact.Mater.17:415-416(1990)；Michniakら,Drug Delivery 2:117-122(1995)；Martyら,Abstract of Paper Presented at
American Association of Pharmaceutical Scientists, Washington,
D.C.,Mar.26-28,1990が挙げられる。
Applicants have previously developed a new class of compounds that are derivatives of 1,3-dioxane and 1,3-dioxolane used as skin penetration enhancing compounds. These compounds are commercially available under the trade name SEPA® and are described in detail in US Pat. No. 4,861,764. Studies using dioxolane enhancers have been described in several publications and patent publications. For example, Samour et al., Proc. Int. Symp. Control. Rel. Bioact. Mater. 16: 183-184 (1989); Marty et al., Proc. Int. Symp. Control. Rel. Bioact. Mater. 16: 179-180 (1989); Marty et al., Proc. Int. Symp. Control. Rel. Bioact. Mater. 17: 415-416 (1990); Michniak et al., Drug Delivery 2: 117-122 (1995); Marty et al., Abstract of Paper Presented at
American Association of Pharmaceutical Scientists, Washington,
DC, Mar. 26-28, 1990.
ＳＥＰＡ(登録商標)エンハンサーの特定の例は、米国特許第５９７６５６６号および５９６８９１９号に見出すことができる。ここでは、非ステロイド系抗炎症剤とホルモンお局所輸送について実証されている。これらの実施例に記載された活性分子は約２００ダルトンから約４００ダルトンの範囲の分子量を有する。Pharmaceutical Formulation and Qualityの2004年6月/7月の刊行物において公表された論文には、ＳＥＰＡ(登録商標)を介して、脂溶性および水溶性の小分子およびタンパク質の輸送および生物製剤について記載されている。さらに、この論文は、皮膚を介して分子量１２００のペプチドを輸送することについて記載している。予期せぬことに、出願人は、ＳＥＰＡ(登録商標)エンハンサーが、以前に化学物質浸透増強について存在すると信じられていた５００ＭＷの上限を遙かに超える分子量を有するマクロライドの輸送を増強できることを見出した。
本発明は、マクロライドを用いた皮膚疾患の処置に有効な安定な局所用組成物を提供することを主な課題とする。一実施態様では、本発明はマクロライドに加えてコルチコステロイドを含むことができる。 The main object of the present invention is to provide a stable topical composition effective for the treatment of skin diseases using macrolides. In one embodiment, the present invention can include corticosteroids in addition to macrolides.
本発明に係る組成物は、皮膚に対する局所的な非侵襲性の適用であって、マクロライド活性成分および皮膚疾患を処置するための他の共同活性成分の非全身性の局部的な吸収を提供するものを意図する。本発明に係る組成物は、皮膚の患部に必要に応じて適用できる。例えば、一日に１〜４回適用することができる。 The composition according to the invention is a topical non-invasive application to the skin, providing non-systemic local absorption of macrolide active ingredients and other co-active ingredients for treating skin diseases Intended to do. The composition according to the present invention can be applied to the affected area of the skin as necessary. For example, it can be applied 1 to 4 times a day.
本発明の局所用製剤によって有利に投与されるマクロライド活性成分の例は、５００ダルトン、例えば６００ダルトン、好ましくは７００ダルトンより大きく、１２００ダルトン、例えば１１００ダルトン、好ましくは１０５０ダルトン未満の分子量を有するマクロライドを含む。特に、これらのマクロライドは、タクロリムス、ピメクロリムス、シロリムス、アスクロリムス(ascrolimus)、エベロリムス、アスコマイシン等のアスコマイシン群、ドナイマイシン(dunaimycin)等のドナイマイシン群、ラパマイシン群、例えばラパマイシン、プロリルラパマイシン、32-デスメチルラパマイシン、32-デスメトキシラパマイシン、並びに、他のラクトンをベースとする化合物を含むことができる。適切なマクロライドは、以下の構造：
その他に適しているマクロライドは、１７-アリル-１,１４-ジヒドロキシ-１２-[２-(４-ヒドロキシ-３-メトキシシクロヘキシル)-１-メチルビニル]-２３,２５-ジメトキシ-１３,１９,２１,２７-テトラメチル-１１,２８-ジオキサ-４-アザトリシクロ[２２.３.１.０.４,９]オクタコス-１８-エン-２,３,１０,１６-テトラオンおよびＦＫ５０６を含む。 Other suitable macrolides are 17-allyl-1,14-dihydroxy-12- [2- (4-hydroxy-3-methoxycyclohexyl) -1-methylvinyl] -23,25-dimethoxy-13,19. includes 21,27- tetramethyl-11,28-dioxa-4-azatricyclo [22.3.1.0. 4,9] octacos-18-ene-2,3,10,16-tetraone and FK506.
マクロライドは組成物の全重量に対して０．０１〜５．０重量％の範囲、好ましくは組成物の全重量に対して０．０１〜２．０重量％の範囲の量で存在することができる。例えば、組成物の全重量に対して、０．０１、０．０５、０．１、０．５、１または１．５重量％存在することができる。 The macrolide is present in an amount in the range of 0.01 to 5.0% by weight relative to the total weight of the composition, preferably in the range of 0.01 to 2.0% by weight relative to the total weight of the composition. Can do. For example, it can be present at 0.01, 0.05, 0.1, 0.5, 1 or 1.5% by weight relative to the total weight of the composition.
本発明に係る組成物で処置できる皮膚疾患の一部の例としては、乾癬、湿疹、アトピー性皮膚炎、紅斑、ペラグラ、アレルギー性接触性皮膚炎、毒ツタかぶれ、毒オークかぶれ、毒ウルシかぶれ、およびその他の皮膚疾患を含む。 Some examples of skin diseases that can be treated with the composition according to the present invention include psoriasis, eczema, atopic dermatitis, erythema, pellagra, allergic contact dermatitis, poison ivy rash, poison oak rash, poison urchin rash , And other skin diseases.
皮膚を介した活性成分の浸透は、米国特許第４８６１７６４号に開示されている置換された１,３-ジオキサシクロペンタンおよび置換された１,３-ジオキサシクロヘキサンタイプの皮膚変性剤形態の皮膚浸透増強化合物あるいはこれに対応する置換されたアセタール化合物の有効量を組成物中に導入することによって、好ましくは許容可能レベルまで増強される。前記米国特許の開示内容全体を参照としてここに取り込む。皮膚浸透増強化合物の代表例は、
以下の式（I）の２-置換１,３-ジオキソラン：
2-substituted 1,3-dioxolanes of the following formula (I):
上記式（I）、（II）および（III）において、Ｒは好ましくはＣ７〜Ｃ１４ヒドロカルビル基を表し、Ｒ０、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６はそれぞれ独立に水素原子またはＣ１〜Ｃ４アルキル基を表す。Ｒ'１およびＲ'２はそれぞれ独立にＣ１〜Ｃ４アルキル基を表す。 In the above formulas (I), (II) and (III), R preferably represents a C 7 to C 14 hydrocarbyl group, and R 0 , R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 and R 6 are each independently represent a hydrogen atom or a C 1 -C 4 alkyl group. R ′ 1 and R ′ 2 each independently represent a C 1 -C 4 alkyl group.
Ｒのヒドロカルビル基は、直鎖または分枝鎖上のアルキル、アルケニルまたはアルキニル基、特にアルキルまたはアルケニル基とすることができる。好ましくは、ＲはＣ７〜Ｃ１２脂肪族基；特にＣ７〜Ｃ１０脂肪族基を表す。適切なアルキル基の例は、例えば、ｎ-ヘキシル、ｎ-ヘプチル、ｎ-オクチル、ｎ-ノニル、ｎ-デシル、ｎ-ウンデシル、ｎ-ドデシル、２-メチルオクチル、４-エチルデシル、８-メチルデシル等を含む。直鎖アルキル基、例えばｎ-ヘプチル、ｎ-オクチル、ｎ-ノニルおよびｎ-デシルが特に好ましい。アルケニル基の例は、例えば、２-ヘキセニル、２-ヘプテニル、２-オクテニル、２-ノネニル、２',６'-ジメチル-２',６'-ヘプタジエニル、２',６'-ジメチル-２'-ヘプタエニル等を含む。Ｒ基は、例えば、ハロ、ヒドロキシ、カルボキシ、カルボキサミドおよびカルボアルコキシによって置換されてもよい。 The hydrocarbyl group of R can be a linear or branched alkyl, alkenyl or alkynyl group, in particular an alkyl or alkenyl group. Preferably, R represents a C 7 to C 12 aliphatic group; in particular a C 7 to C 10 aliphatic group. Examples of suitable alkyl groups are, for example, n-hexyl, n-heptyl, n-octyl, n-nonyl, n-decyl, n-undecyl, n-dodecyl, 2-methyloctyl, 4-ethyldecyl, 8-methyldecyl Etc. Straight chain alkyl groups such as n-heptyl, n-octyl, n-nonyl and n-decyl are particularly preferred. Examples of alkenyl groups are, for example, 2-hexenyl, 2-heptenyl, 2-octenyl, 2-nonenyl, 2 ′, 6′-dimethyl-2 ′, 6′-heptadienyl, 2 ′, 6′-dimethyl-2 ′. -Including heptaenyl and the like. The R group may be substituted by, for example, halo, hydroxy, carboxy, carboxamide and carboalkoxy.
Ｃ１〜Ｃ４アルキル基は、例えば、メチル、エチル、ｎ-プロピル、イソプロピル、ｎ-ブチル、tert-ブチル等であってもよい。Ｒ０、Ｒ１〜Ｒ６、およびＲ'１およびＲ'２の好ましいアルキル基は、１または２の炭素原子を有するアルキル、最も好ましくはエチルである。Ｒ０およびＲ１〜Ｒ６は、好ましくは全てが水素原子であってもよい。 C 1 -C 4 alkyl group is, for example, methyl, ethyl, n- propyl, isopropyl, n- butyl, may be a tert- butyl and the like. Preferred alkyl groups for R 0 , R 1 to R 6 , and R ′ 1 and R ′ 2 are alkyl having 1 or 2 carbon atoms, most preferably ethyl. R 0 and R 1 to R 6 may preferably be all hydrogen atoms.
特定の皮膚変性剤は、例えば、２-ｎ-ペンチル-１,３-ジオキソラン、２-ｎ-ヘプチル-１,３-ジオキソラン、２-ｎ-ノニル-１,３-ジオキソラン、２-ｎ-ウンデシル-１,３-ジオキソラン、２-ｎ-ノニル-１,３-ジオキサン、２-ｎ-ウンデシル-１,３-ジオキサン、２-ｎ-ヘプチルアルデヒド-アセタール、２-ｎ-オクチルアルデヒド-アセタール、２-ｎ-ノニルアルデヒド-アセタール、２-ｎ-デシルアルデヒド-アセタール、３,７-ジメチル-２,６-オクタジエナール（シトラール）、シトロナール(citronal)等を含む。２-ｎ-ノニル-１,３-ジオキソランが特に好ましく、ＳＥＰＡ(登録商標)の商品名でMacroChem
Corporation of Lexington, Mass.から商業的に入手可能である。
Specific skin modifying agents are, for example, 2-n-pentyl-1,3-dioxolane, 2-n-heptyl-1,3-dioxolane, 2-n-nonyl-1,3-dioxolane, 2-n-undecyl. -1,3-dioxolane, 2-n-nonyl-1,3-dioxane, 2-n-undecyl-1,3-dioxane, 2-n-heptylaldehyde-acetal, 2-n-octylaldehyde-acetal, 2 -n-nonylaldehyde-acetal, 2-n-decylaldehyde-acetal, 3,7-dimethyl-2,6-octadienal (citral), citronal and the like. 2-n-nonyl-1,3-dioxolane is particularly preferred, and MacroChem under the trade name SEPA®
Commercially available from Corporation of Lexington, Mass.
皮膚変性剤に加えて添加できる他の皮膚浸透エンハンサーおよび共同溶剤の例は、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、ポリエチレングリコールモノラウラート、エチレングリコール、アルキルラクタム、長鎖アミド、ヘキサノール、脂肪酸およびそのエステル、並びにピロリドン誘導体を含む。 Examples of other skin penetration enhancers and co-solvents that can be added in addition to skin modifying agents include dimethyl sulfoxide (DMSO), polyethylene glycol monolaurate, ethylene glycol, alkyl lactams, long chain amides, hexanols, fatty acids and esters thereof, and Includes pyrrolidone derivatives.
本発明で使用できる可溶化および/または吸収促進剤とは、組成物の全重量に対して少なくとも０．０１％の濃度で活性剤またはその製剤学上許容できる塩を溶解することができ、そしてさらにその活性剤またはその製薬学上許容できる塩の皮膚を介した吸収を促進できる試薬を意味する。言い換えれば、可溶化および/または吸収促進剤は、活性剤またはその製薬学上許容できる塩に可溶化能および吸収能を付与する。吸収促進剤および/または可溶化剤の例は、アルカンジカルボン酸エステル、例えばアルカンジカルボン酸ジアルキルエステル（ジメチルアジパート、ジエチルアジパート、ジイソプロピルアジパート、ジエチルピメラート、ジエチルセバカート、ジプロピルセバカート等）；および高級アルカンカルボン酸アルキルエステル（イソプロピルミリスタート、エチルミリスタート等）を含む。 Solubilizing and / or absorption enhancers that can be used in the present invention can dissolve the active agent or a pharmaceutically acceptable salt thereof at a concentration of at least 0.01% based on the total weight of the composition, and Furthermore, it means a reagent capable of promoting absorption of the active agent or a pharmaceutically acceptable salt thereof through the skin. In other words, the solubilization and / or absorption enhancer imparts solubilization and absorption capabilities to the active agent or a pharmaceutically acceptable salt thereof. Examples of absorption enhancers and / or solubilizers are alkane dicarboxylic acid esters, such as alkane dicarboxylic acid dialkyl esters (dimethyl adipate, diethyl adipate, diisopropyl adipate, diethyl pimelate, diethyl sebacate, dipropyl sebacate Etc.); and higher alkanecarboxylic acid alkyl esters (isopropyl myristate, ethyl myristate, etc.).
皮膚変性剤の量は、製品安定性、副作用、キャリア系等の付加的な要因を考慮して、活性化合物に所望の輸送速度を付与するように選択される。一般には、所定の輸送化合物や他のビヒクルに応じて、組成物の約２．０〜２５％、好ましくは約２または３または４〜１２または１５または２０％、特に約５〜１０％の範囲の皮膚変性剤の量が、活性成分の最適な流動速度(flux rate)および２４時間ペイロードを与える。通常、ゲル製剤では、エンハンサー化合物の量はクリーム製剤の場合の量よりも低く、例えば製剤の約２〜１０パーセントである。 The amount of skin modifying agent is selected to give the active compound the desired transport rate, taking into account additional factors such as product stability, side effects, carrier system and the like. In general, depending on the given transport compound and other vehicle, it ranges from about 2.0 to 25% of the composition, preferably about 2 or 3 or 4 to 12 or 15 or 20%, especially about 5 to 10%. The amount of skin modifying agent provides the optimal flux rate and 24-hour payload of the active ingredient. Typically, in gel formulations, the amount of enhancer compound is lower than in cream formulations, for example about 2-10 percent of the formulation.
組成物は、一般的にゲル、特に水性-アルコール性ゲルとして調合される。しかしながら、皮膚の患部に適用した際に製剤がその場に十分な時間にわたって留まる、すなわち流出せず、患部に組成物を広げかつ保持することを可能にするのであれば、別の形態、例えばローション、クリーム、ムース、エアゾール、軟膏、潤滑剤、ラッカー、パッチ、液剤、チンキ剤等も使用できる。 The composition is generally formulated as a gel, particularly an aqueous-alcoholic gel. However, if applied to the affected area of the skin, the formulation will remain in place for a sufficient amount of time, i.e. it will not flow out, allowing another composition, such as a lotion, to spread and retain the composition in the affected area. Creams, mousses, aerosols, ointments, lubricants, lacquers, patches, solutions, tinctures and the like can also be used.
本発明に係る組成物のあらゆる形態のためのビヒクルは、グリコール、例えばプロピレングリコール、ブチレングリコール、ヘキシレングリコール等（上記第三の実施態様の場合を除く）、低級アルコール、例えばエタノール、イソプロパノール、および、通常は、水も含むことができる。さらに、当然であるが、皮膚浸透を増強するジオキソラン、ジオキサンまたはアセタールは、角質層を含む皮膚を介した活性成分の浸透を増強するのに有効な量で製剤中に含まれる。 Vehicles for all forms of the composition according to the invention include glycols such as propylene glycol, butylene glycol, hexylene glycol etc. (except in the case of the third embodiment above), lower alcohols such as ethanol, isopropanol, and Usually, it can also contain water. Furthermore, it will be appreciated that dioxolane, dioxane or acetal that enhances skin penetration is included in the formulation in an amount effective to enhance penetration of the active ingredient through the skin, including the stratum corneum.
従って、マクロライドと皮膚変性剤とを含む組成物に適したビヒクルまたはキャリア系は、マクロライドを可溶化し、皮膚変性剤と混和性であるように、十分なアルコール、特にエタノールおよび/またはイソプロパノール、並びに、多くの場合、グリコール、例えばプロピレングリコールを含む水性または非水性アルコール性キャリアとすることができる。しかしながら、一般に、製剤中の試薬およびマクロライドの量に依存して、水性または非水性アルコール性キャリアは、組成物の約１から約９９重量％、例えば１５から約８５重量％、または３０から約７０重量％、あるいは３５から約５５重量％のエチルアルコールおよび/またはイソプロピルアルコールを含むことができる。マクロライドの所望とする可溶性およびエンハンサーとの相溶性を付与する比率のエタノールとイソプロパノールとの混合物も使用することができる。 Thus, a suitable vehicle or carrier system for a composition comprising a macrolide and a skin modifying agent is sufficient alcohol, especially ethanol and / or isopropanol, to solubilize the macrolide and be miscible with the skin modifying agent. As well as, in many cases, an aqueous or non-aqueous alcoholic carrier comprising a glycol, such as propylene glycol. In general, however, depending on the amount of reagents and macrolides in the formulation, the aqueous or non-aqueous alcoholic carrier is from about 1 to about 99% by weight of the composition, such as from 15 to about 85%, or from 30 to about It may contain 70% by weight, alternatively 35 to about 55% by weight ethyl alcohol and / or isopropyl alcohol. Mixtures of ethanol and isopropanol in ratios that impart the desired solubility of the macrolide and compatibility with the enhancer can also be used.
水性または非水性アルコール性キャリアの全体量は、マクロライドの量、エンハンサーの量およびタイプ、および組成物の形態、例えばゲル、クリーム、軟膏等に依存するであろう。通常、水性または非水性アルコール性キャリアの量は、約１％から約９８％の範囲内、例えば約２０から９５％、または７０％から９０重量％の範囲で使用することができる。例えば、一実施態様では、水性キャリアは、組成物の１５〜約８９重量％、例えば２０〜約８０％、あるいは２５〜約７０％、もしくは約３０〜約６０重量％の水を含むことができる。水とアルコール、例えばエタノール、プロパノール、エチレングリコール、プロピレングリコールとの混合物は、２０：８０から約９０：１０の範囲、例えば約４０：６０、約４５：５５、約５０：５０、約５５：４５、約６０：４０の水：アルコールの比率で用いることができる。 The total amount of aqueous or non-aqueous alcoholic carrier will depend on the amount of macrolide, the amount and type of enhancer, and the form of the composition, such as gels, creams, ointments and the like. Usually, the amount of aqueous or non-aqueous alcoholic carrier can be used in the range of about 1% to about 98%, such as in the range of about 20 to 95%, or 70% to 90% by weight. For example, in one embodiment, the aqueous carrier can comprise 15 to about 89% by weight of the composition, such as 20 to about 80%, alternatively 25 to about 70%, or about 30 to about 60% water. . Mixtures of water and alcohols such as ethanol, propanol, ethylene glycol, propylene glycol range from 20:80 to about 90:10, such as about 40:60, about 45:55, about 50:50, about 55:45. About 60:40 water: alcohol ratio.
ゲル形態の一部の組成物では、ヒドロキシプロピルセルロース等の増粘剤をゲル化剤として含むことができる。しかしながら、他の製薬学的に許容できる増粘／ゲル化剤を使用してもよい。例えば、他のセルロースエーテル、ポリマー増粘剤、例えばアクリル酸ポリマー、Carbopol.RTM.増粘剤等、キサンタンガム、グアーガム等、並びに無機増粘剤／ゲル化剤を挙げることができる。増粘剤の量は特に重要ではなく、所望とする製品稠度または粘度を付与し、皮膚への容易な適用を可能にするが、適用部位に留まるように過度に水っぽく緩み過ぎない程度に選択できる。一般的に、その分子量に依存して、組成物の約５％まで、例えば０．１から約２％の増粘剤の量が所望とする効果を与えるであろう。 In some compositions in gel form, a thickener such as hydroxypropylcellulose can be included as a gelling agent. However, other pharmaceutically acceptable thickening / gelling agents may be used. For example, other cellulose ethers, polymer thickeners such as acrylic acid polymers, Carbopol.RTM. Thickeners, xanthan gum, guar gum and the like, and inorganic thickeners / gelling agents can be mentioned. The amount of thickener is not particularly important and can be selected to give the desired product consistency or viscosity and allow easy application to the skin, but not too excessively too watery to remain at the site of application. . Generally, depending on its molecular weight, an amount of thickener up to about 5% of the composition, for example 0.1 to about 2%, will give the desired effect.
当該技術分野で周知であるように、特定の美的および／または機能的効果を目的として、製剤中に他の成分を含めることができる。例えば、製剤は、任意に、皮膚を水和するための一以上の保湿剤と、皮膚を軟化および滑らかにするためのエモリエント剤とを含んでもよい。グリセリンはこのような好適な保湿性添加剤の一例である。添加剤が存在する場合、添加剤は通常、組成物の約５重量％までの量、例えば約０．１〜５％の量で導入される。 As is well known in the art, other ingredients can be included in the formulation for specific aesthetic and / or functional effects. For example, the formulation may optionally include one or more humectants for hydrating the skin and emollients for softening and smoothing the skin. Glycerin is an example of such a suitable moisturizing additive. When present, the additive is usually introduced in an amount up to about 5% by weight of the composition, for example in an amount of about 0.1-5%.
キャリアは、親油性成分も含むことができ、親油性成分は組成物の全重量の約１〜約６０％、例えば約１〜約３０％、あるいは約１〜約１０％を占めることができる。 The carrier can also include a lipophilic component, which can comprise from about 1 to about 60%, such as from about 1 to about 30%, or from about 1 to about 10% of the total weight of the composition.
製剤の親油性成分は脂肪酸物質とすることができる。「脂肪酸物質」は、典型的にはＣ８からＣ３０の鎖長を有する脂肪酸部分を含む脂肪酸の混合物を含んでもよい。脂肪酸物質は、比較的純粋な量の一つの鎖長の脂肪酸部分を含むこともできる。脂肪酸／非イオン性界面活性剤基剤混合物を誘導できる適切な脂肪酸は、ペラルゴン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、イソステアリン酸、オレイン酸、リノール酸、リシノール酸、アラキン酸、ベヘン酸およびエルカ酸を含む。通常は飽和しているが、適切な脂肪酸物質としては、不飽和脂肪酸部分を含んでもよく、また、例えばヒドロキシ脂肪酸のようにある程度の置換を有する脂肪酸部分を含んでもよい。脂肪酸物質の成分の鎖長は、得られた皮膚組成物基剤のレオロジー特性も決定する。比較的高い比率でステアリン酸およびパルミチン酸部分を含む脂肪酸物質の混合物は、高温気候下でも使用できる皮膚用クリームおよびローションを製造するのに特に適していることが見出されている。一方、低級鎖長脂肪酸部分を比較的高い量（例えば、Ｃ８−Ｃ１４の鎖長を有する脂肪酸部分を５０％より多く）で含む脂肪酸物質混合物は、比較的寒冷な気候下で使用される皮膚用組成物の調製にも適している。 The lipophilic component of the formulation can be a fatty acid substance. “Fatty acid material” may include a mixture of fatty acids, typically including fatty acid moieties having a chain length of C8 to C30. The fatty acid material may also contain a relatively pure amount of one chain length fatty acid moiety. Suitable fatty acids from which the fatty acid / nonionic surfactant base mixture can be derived are pelargonic acid, lauric acid, myristic acid, palmitic acid, stearic acid, isostearic acid, oleic acid, linoleic acid, ricinoleic acid, arachidic acid, behenic acid Contains acid and erucic acid. Although normally saturated, suitable fatty acid materials may include unsaturated fatty acid moieties and may also include fatty acid moieties having some degree of substitution, such as hydroxy fatty acids. The chain length of the fatty acid component also determines the rheological properties of the resulting skin composition base. Mixtures of fatty acid substances containing stearic acid and palmitic acid moieties in relatively high proportions have been found to be particularly suitable for producing skin creams and lotions that can also be used in high temperature climates. On the other hand, fatty acid substance mixtures containing lower chain length fatty acid moieties in relatively high amounts (eg, greater than 50% fatty acid moieties having a C8-C14 chain length) can be used for skin use in relatively cold climates. It is also suitable for the preparation of compositions.
組成物の付加的な添加剤は、水溶液中で酸性であるスキンケア活性剤、例えば脂肪酸、例えば乳酸およびグリコール酸を含むアルファヒドロキシ脂肪酸;並びに、過酸化水素等の過酸化物、ビタミンＢ３等のビタミン、およびキトサン等のポリサッカリドを含むことができる。特に好ましいアルファヒドロキシ脂肪酸は乳酸およびグリコール酸である。 Additional additives in the composition include skin care actives that are acidic in aqueous solutions, such as alpha hydroxy fatty acids including fatty acids such as lactic acid and glycolic acid; and peroxides such as hydrogen peroxide, vitamins such as vitamin B3 , And polysaccharides such as chitosan. Particularly preferred alpha hydroxy fatty acids are lactic acid and glycolic acid.
エモリエント剤も、化粧品的に許容できる添加剤として機能し得る。これらはシリコーン油および合成エステルの形態であってもよい。エモリエント剤は、シリコーン油、エステル、またはそれらの混合物であってもよい。エモリエント剤の量は、最終的な組成物の０．１〜２０重量％、例えば１〜５重量％の範囲とすることができる。 Emollients can also function as cosmetically acceptable additives. These may be in the form of silicone oils and synthetic esters. The emollient may be a silicone oil, an ester, or a mixture thereof. The amount of emollient can range from 0.1 to 20%, for example 1 to 5% by weight of the final composition.
シリコーン油は揮発性と不揮発性とに分けられる。ここで用いられる用語「揮発性」とは、周囲温度で測定可能な蒸気圧を有する物質を指す。揮発性シリコーン油は、３〜９、好ましくは４〜５のケイ素原子を含む環状または直鎖状ポリジメチルシロキサンから好適に選択される。直鎖状揮発性シリコーン物質は、一般に、２５℃で約５センチストークス未満の粘度を有するが、環状物質は典型的には約１０センチストークス未満の粘度を有する。 Silicone oils are divided into volatile and non-volatile. As used herein, the term “volatile” refers to a substance having a measurable vapor pressure at ambient temperature. The volatile silicone oil is suitably selected from cyclic or linear polydimethylsiloxanes containing from 3 to 9, preferably from 4 to 5, silicon atoms. Linear volatile silicone materials generally have a viscosity of less than about 5 centistokes at 25 ° C, while cyclic materials typically have a viscosity of less than about 10 centistokes.
エモリエント剤として使用できる非揮発性シリコーン油は、ポリアルキルシロキサン、ポリアルキルアリールシロキサン、およびポリエーテルシロキサンコポリマーを含む。ここで使用できる本質的に非揮発性のポリアルキルシロキサンは、例えば、２５℃で約５〜約２５百万センチストークスの粘度を有するポリジメチルシロキサンを含む。 Non-volatile silicone oils that can be used as emollients include polyalkyl siloxanes, polyalkylaryl siloxanes, and polyether siloxane copolymers. Essentially non-volatile polyalkylsiloxanes that can be used herein include, for example, polydimethylsiloxanes having a viscosity of from about 5 to about 25 million centistokes at 25 ° C.
シリコーン乳化剤は、ジメチコーンコポリオールを含むことができる。これらはポリエーテル側鎖を含むように変性されたポリジメチルシロキサンを含むことができる。側鎖に対する他の変性は、非イオン性、アニオン性、カチオン性、両性、双性イオン性のペンダント部分をもたらすことができる。 The silicone emulsifier can include dimethicone copolyol. These can include polydimethylsiloxane modified to include polyether side chains. Other modifications to the side chain can result in nonionic, anionic, cationic, amphoteric, zwitterionic pendant moieties.
エステルエモリエント剤としては、以下を挙げることができる。
１．１０〜２０の炭素原子を有する脂肪酸のアルケニルまたはアルキルエステル。この例としては、イソアラキジルネオペンタノアート、イソノニルイソノナノアート、オレイルミリスタート、オレイルステアラート、およびオレイルオレアートを含む。
２．エトキシル化脂肪アルコールの脂肪酸エステルのようなエーテル-エステル。
３．多価アルコールエステル。エチレングリコールモノ-およびジ-脂肪酸エステル、ジエチレングリコールモノ-およびジ-脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール（２００−６０００）モノ-およびジ-脂肪酸エステル、プロピレングリコールモノ-およびジ-脂肪酸エステル、ポリプロピレングリコール２０００モノオレアート、ポリプロピレングリコール２０００モノステアラート、エトキシル化プロピレングリコールモノステアラート、グリセリルモノ-およびジ-脂肪酸エステル、ポリグリセロールポリ-脂肪酸エステル、エトキシル化グリセリルモノステアラート、１,３-ブチレングリコールモノステアラート、１,３-ブチレングリコールジステアラート、ポリオキシエチレンポリオール脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル、およびポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルは満足できる多価アルコールエステルである。
４．蜜ロウ、鯨ロウ、ミリスチルミリスタート、ステアリルステアラートおよびアラキジルベヘナート等のロウエステル。
５．ステロールエステル。コレステロール脂肪酸エステルはその例である。
Examples of the ester emollient include the following.
1. Alkenyl or alkyl esters of fatty acids having 10 to 20 carbon atoms. Examples include isoarachidyl neopentanoate, isononyl isononanoate, oleyl myristate, oleyl stearate, and oleyl oleate.
2. Ether-esters such as fatty acid esters of ethoxylated fatty alcohols.
3. Polyhydric alcohol ester. Ethylene glycol mono- and di-fatty acid esters, diethylene glycol mono- and di-fatty acid esters, polyethylene glycol (200-6000) mono- and di-fatty acid esters, propylene glycol mono- and di-fatty acid esters, polypropylene glycol 2000 monooleate Polypropylene glycol 2000 monostearate, ethoxylated propylene glycol monostearate, glyceryl mono- and di-fatty acid esters, polyglycerol poly-fatty acid esters, ethoxylated glyceryl monostearate, 1,3-butylene glycol monostearate, 1 , 3-butylene glycol distearate, polyoxyethylene polyol fatty acid ester, sorbitan fatty acid ester, and polyoxyethylene sorbitan Fatty acid esters are polyhydric alcohol esters satisfactory.
4). Wax esters such as beeswax, whale wax, myristyl myristate, stearyl stearate and arachidyl behenate.
5. Sterol ester. Cholesterol fatty acid esters are an example.
本発明に係る組成物は、エマルションとして調製および調合されてもよい。エマルションは典型的には、通常直径が０．１μｍを超える液滴の形態で、一方の液体が別の液体に分散している不均質な系である（Idson,"Pharmaceutical
Dosage Forms" Lieberman, Rieger and Banker(Eds.) 1988, volume 1, p.199;
Rosoff,"Pharmaceutical Dosage Forms"Lieberman, Rieger and
Banker(Eds.) 1988, volume 1, p.245; Block,"Pharmaceutical Dosage
Forms"Lieberman, Rieger and Banker(Eds.) 1988, volume 2, p.335; Higuchiら "Remington's Pharmaceutical Sciences" Mack Publishing
Co., Easton, Pa.,1985, p.301）。エマルションは、多くの場合、互いに密接に混合および分散された二つの不混和性の液体相からなる二相系である。一般に、エマルションは、油中水型（ｗ／ｏ）もしくは水中油型（ｏ／ｗ）とすることができる。水相が多量の油相に微細な液滴として分断および分散されると、得られた組成物は油中水型（ｗ／ｏ）エマルションと称される。一方、油相が多量の水相に微細な液滴として分断および分散されると、得られた組成物は水中油型（ｏ／ｗ）エマルションと称される。エマルションは、分散された相と活性剤に加えて、水相または油相の何れかに溶液として、あるいは、それ自身別個の相として、存在し得るさらなる成分を含むことができる。製薬学的賦形剤、例えば乳化剤、安定剤、着色料、および酸化防止剤も、必要に応じてエマルション中に添加してよい。製薬学的エマルションは、例えば、油中水中油型（ｏ／ｗ／ｏ）および水中油中水型（ｗ／ｏ／ｗ）エマルションのような二相より多くの相からなる多重エマルションであってもよい。このような複雑な製剤は、多くの場合、単純な二相エマルションが有することのない利点をもたらす。ｏ／ｗエマルションの個々の油滴が小さい水の液滴を取り囲んだ多重エマルションはｗ／ｏ／ｗエマルションを構成する。同様に、油滴が油性連続相中に安定化されている水の小球に取り囲まれてなる系はｏ／ｗ／ｏエマルションを構成する。
The composition according to the invention may be prepared and formulated as an emulsion. Emulsions are typically heterogeneous systems, usually in the form of droplets with a diameter greater than 0.1 μm, with one liquid dispersed in another (Idson, “Pharmaceutical
Dosage Forms "Lieberman, Rieger and Banker (Eds.) 1988, volume 1, p.199;
Rosoff, "Pharmaceutical Dosage Forms" Lieberman, Rieger and
Banker (Eds.) 1988, volume 1, p.245; Block, "Pharmaceutical Dosage
Forms "Lieberman, Rieger and Banker (Eds.) 1988, volume 2, p.335; Higuchi et al."Remington's Pharmaceutical Sciences "Mack Publishing
Co., Easton, Pa., 1985, p. 301). Emulsions are often two-phase systems consisting of two immiscible liquid phases that are intimately mixed and dispersed with each other. In general, the emulsion can be water-in-oil (w / o) or oil-in-water (o / w). When the aqueous phase is broken up and dispersed as fine droplets in a large amount of oil phase, the resulting composition is referred to as a water-in-oil (w / o) emulsion. On the other hand, when the oil phase is divided and dispersed as fine droplets in a large amount of water phase, the resulting composition is referred to as an oil-in-water (o / w) emulsion. Emulsions can contain, in addition to the dispersed phase and active agent, further components that can be present as a solution in either the aqueous or oil phase or as a separate phase itself. Pharmaceutical excipients such as emulsifiers, stabilizers, colorants, and antioxidants may also be added to the emulsion as needed. Pharmaceutical emulsions are multiple emulsions consisting of more than two phases such as, for example, an oil-in-water-in-oil (o / w / o) and a water-in-oil-in-water (w / o / w) emulsion. Also good. Such complex formulations often provide advantages that a simple two-phase emulsion does not have. Multiple emulsions in which individual oil droplets of an o / w emulsion surround small water droplets constitute a w / o / w emulsion. Similarly, a system in which oil droplets are surrounded by water globules stabilized in an oily continuous phase constitutes an o / w / o emulsion.
エマルションは、殆どまたは全く熱力学的安定性がないと特徴付けされている。多くの場合、エマルションの分散相すなわち不連続相は、外部相すなわち連続相によく分散され、乳化剤および製剤の粘度によりこの形態に維持される。エマルション形態の軟膏基剤やクリームの場合、エマルションの各相は半固形または固形であってもよい。エマルションを安定化する他の手段は、エマルションの何れかの相に取り込まれうる乳化剤の使用を必要とする。乳化剤は、大まかに以下の４つのカテゴリー、すなわち合成界面活性剤、天然由来の乳化剤、吸収ベース、および細かく分散した固形物に分類できる（Idson,"Pharmaceutical Dosage Forms" Lieberman, Rieger and
Banker(Eds.) 1988, volume 1, p.199）。
Emulsions are characterized as having little or no thermodynamic stability. In many cases, the dispersed or discontinuous phase of the emulsion is well dispersed in the external or continuous phase and is maintained in this form by the viscosity of the emulsifier and the formulation. In the case of an ointment base or cream in the form of an emulsion, each phase of the emulsion may be semi-solid or solid. Other means of stabilizing the emulsion require the use of emulsifiers that can be incorporated into any phase of the emulsion. Emulsifiers can be broadly classified into the following four categories: synthetic surfactants, naturally occurring emulsifiers, absorption bases, and finely dispersed solids (Idson, “Pharmaceutical Dosage Forms” Lieberman, Rieger and
Banker (Eds.) 1988, volume 1, p.199).
使用できる油は、ベニバナ油、ヒマシ油、ココナッツ油、綿実油、ニシン油、パーム核油、ヤシ油、ピーナッツ油、大豆油、ホホバ油、亜麻仁油、ぬか油、松根油、ゴマ油、およびヒマワリ種子油、およびこれらの水素化物を含む植物油および水素化植物油を含むことができる。さらなる使用可能な油は、タラの肝油、およびラノリンとその誘導体のような動物性の脂肪および油、鉱油、およびワセリンを含むことができる。 The oils that can be used are safflower oil, castor oil, coconut oil, cottonseed oil, herring oil, palm kernel oil, coconut oil, peanut oil, soybean oil, jojoba oil, flaxseed oil, bran oil, pine root oil, sesame oil, and sunflower seed oil And vegetable oils and hydrogenated vegetable oils containing these hydrides. Further usable oils can include cod liver oil, and animal fats and oils such as lanolin and its derivatives, mineral oil, and petrolatum.
合成界面活性剤（表面活性剤としても知られる）は、エマルションを形成する際のキャリアにおいて使用することができ、文献に論評されている（Rieger,"Pharmaceutical Dosage Forms" Lieberman, Rieger and
Banker(Eds.) 1988, volume 1, p.285;Idson,"Pharmaceutical Dosage
Forms" Lieberman, Rieger and Banker(Eds.) 1988, volume 1, p.199）。界面活性剤は、典型的には両親媒性であり、親水性部分と疎水性部分とを含む。界面活性剤の疎水性に対する親水性の比率は、親水性／親油性バランス（ＨＬＢ）と称されており、製剤の調製の際に界面活性剤を分類および選択する場合の有益なツールである。使用される界面活性剤は、親水性基の性質に基づいて異なるクラス、すなわち非イオン性、アニオン性、カチオン性、双性イオン性、および両性に分類できる（Rieger,"Pharmaceutical Dosage Forms" Lieberman, Rieger and
Banker(Eds.) 1988, volume 1, p.285）。
Synthetic surfactants (also known as surfactants) can be used in carriers in forming emulsions and are reviewed in the literature (Rieger, "Pharmaceutical Dosage Forms" Lieberman, Rieger and
Banker (Eds.) 1988, volume 1, p.285; Idson, "Pharmaceutical Dosage
Forms "Lieberman, Rieger and Banker (Eds.) 1988, volume 1, p.199). Surfactants are typically amphiphilic and contain a hydrophilic and a hydrophobic moiety. The ratio of hydrophilicity to hydrophobicity, referred to as the hydrophilic / lipophilic balance (HLB), is a valuable tool in classifying and selecting surfactants during formulation preparation. Surfactants can be classified into different classes based on the nature of the hydrophilic group: nonionic, anionic, cationic, zwitterionic, and amphoteric (Rieger, “Pharmaceutical Dosage Forms” Lieberman, Rieger and
Banker (Eds.) 1988, volume 1, p.285).
一般的な非イオン性界面活性剤は、ポリオキシエチレンエステルおよびエーテル界面活性剤であり、その特別な例はTween60である。その他の適切な非イオン性界面活性剤は、Allured Publishing Corporationから発行されているMcCutcheons
"Detergents and emulsifiers", North American edition (1986)に記載されており、その内容を参照としてここに取り込む。一般的な非イオン性界面活性剤の例は、長鎖アルコール（Ｃ８−Ｃ３０）と糖またはデンプンポリマーとの間の縮合反応から誘導できる。その他の使用可能な非イオン性界面活性剤は、アルキレンオキシドと脂肪酸との縮合物（脂肪酸のアルキレンオキシドエステルまたは脂肪酸のアルキレンオキシドジエステル）、またはアルキレンオキシドと脂肪アルコールとの縮合物（脂肪アルコールのアルキレンエーテル）である。
Common nonionic surfactants are polyoxyethylene ester and ether surfactants, a specific example of which is Tween 60. Other suitable nonionic surfactants are McCutcheons published by Allured Publishing Corporation.
"Detergents and emulsifiers", North American edition (1986), the contents of which are incorporated herein by reference. Examples of common nonionic surfactants can be derived from the condensation reaction between long chain alcohols (C8-C30) and sugar or starch polymers. Other nonionic surfactants that can be used are condensates of alkylene oxides and fatty acids (alkylene oxide esters of fatty acids or alkylene oxide diesters of fatty acids) or condensates of alkylene oxides and fatty alcohols (alkylenes of fatty alcohols). Ether).
その他の使用できる非イオン性乳化剤は、糖エステル、ポリエステル、アルコキシル化糖エステルおよびポリエステル、Ｃ１−Ｃ３０脂肪アルコールのＣ１−Ｃ３０脂肪酸エステル、Ｃ１−Ｃ３０脂肪アルコールのＣ１−Ｃ３０脂肪酸エステルのアルコキシル化誘導体、Ｃ１−Ｃ３０脂肪アルコールのアルコキシル化エーテル、Ｃ１−Ｃ３０脂肪酸のポリグリセリルエステル、ポリオールのＣ１−Ｃ３０エステルまたはエーテル、アルキルホスファート、ポリオキシアルキレン脂肪エーテルホスファート、脂肪酸アミド、アシルラクチラートおよびこれらの混合物を含む。 Other nonionic emulsifiers that can be used include sugar esters, polyesters, alkoxylated sugar esters and polyesters, C1-C30 fatty acid esters of C1-C30 fatty alcohols, alkoxylated derivatives of C1-C30 fatty acid esters of C1-C30 fatty alcohols, Alkoxylated ethers of C1-C30 fatty alcohols, polyglyceryl esters of C1-C30 fatty acids, C1-C30 esters or ethers of polyols, alkyl phosphates, polyoxyalkylene fatty ether phosphates, fatty acid amides, acyl lactylates and mixtures thereof. Including.
典型的なカチオン性乳化剤はMcCutheon's Detergents and Emulsifiers,
North American Edition (1986)に記載されているものであり、その内容全体を参照としてここに取り込む。使用できるカチオン性界面活性剤は、第四級アンモニウム塩およびアミノアミドのようなカチオン性アンモニウム塩を含む。
Typical cationic emulsifiers are McCutheon's Detergents and Emulsifiers,
It is described in North American Edition (1986), the entire contents of which are incorporated herein by reference. Cationic surfactants that can be used include quaternary ammonium salts and cationic ammonium salts such as aminoamides.
使用できるアニオン性乳化剤は、アルコキシイセチオナート、アルキルおよびアルキルエーテルスルファート並びにその塩、アルキルおよびアルキルエーテルホスファート並びにその塩、アルキルメチルタウラート、および脂肪酸の石鹸を含む。 Anionic emulsifiers that can be used include alkoxy isethionates, alkyl and alkyl ether sulfates and salts thereof, alkyl and alkyl ether phosphates and salts thereof, alkyl methyl taurates, and fatty acid soaps.
コモノマーとしてアクリルアミドプロパンスルホン酸（ＡＭＰＳ）および／またはその塩を含有するイオン性ポリアミドポリマーは、イオン性高分子安定剤として使用することができる。これらのポリマーは、非置換であっても、一又は二のアルキル基（好ましくはＣ１〜Ｃ５）またはＮ-ビニルピロリドンで置換されてもよいアクリルアミドおよびメタクリルアミドを含む種々のモノマーから形成することができる。一実施態様においては、アクリラートアミドおよびメタクリラートアミドが、アミド窒素が非置換であるか、または一又は二のＣ１〜Ｃ５アルキル基（好ましくはメチル、エチルまたはプロピル）で置換されてたモノマーであり、例えば、アクリルアミド、メタクリルアミド、Ｎ-メタクリルアミド、Ｎ-メチルメタクリルアミド、Ｎ,Ｎ-ジメチルメタクリルアミド、Ｎ-イソプロピルアクリルアミド、Ｎ-イソプロピルメタクリルアミド、およびＮ,Ｎ-ジメチルアクリルアミドである。その他の実施態様として、ポリアクリルアミド-ＡＭＰＳコポリマーは、ポリアクリルアミド（および）イソパラフィン（および）ラウレス-７のＣＴＦＡ名を付与された製品であり、Seppic
Corporation(Fairfield, N.J.)からSepigel 305の商品名で入手可能である。その他の実施態様として、アンモニウムＡＭＰＳとＮ-ビニルピロリドンとのコポリマーであって、Aristoflex(登録商標)の商品名で商業的に入手可能であるものが使用できる。特定の実施態様として、ナトリウムＡＭＰＳ（アクリロイルジメチルタウラートとしても知られる）コポリマー、イソヘキサデカン、およびポリソルバート８０を含む混合物で、Simulgel 600の商品名で商業的に入手可能なものを使用できる。二つ以上のイオン性高分子安定剤の混合物も使用できる。
Ionic polyamide polymers containing acrylamide propane sulfonic acid (AMPS) and / or its salts as comonomers can be used as ionic polymer stabilizers. These polymers may be formed from a variety of monomers including acrylamide and methacrylamide which may be unsubstituted or substituted with one or two alkyl groups (preferably C1-C5) or N-vinylpyrrolidone. it can. In one embodiment, the acrylate amide and methacrylate amide are monomers that have the amide nitrogen unsubstituted or substituted with one or two C1-C5 alkyl groups (preferably methyl, ethyl or propyl). For example, acrylamide, methacrylamide, N-methacrylamide, N-methylmethacrylamide, N, N-dimethylmethacrylamide, N-isopropylacrylamide, N-isopropylmethacrylamide, and N, N-dimethylacrylamide. In another embodiment, the polyacrylamide-AMPS copolymer is a product with the CTFA name of polyacrylamide (and) isoparaffin (and) laureth-7, and Seppic
Available from Corporation (Fairfield, NJ) under the trade name Sepigel 305. In another embodiment, a copolymer of ammonium AMPS and N-vinyl pyrrolidone, which is commercially available under the trade name Aristoflex®, can be used. As a specific embodiment, a mixture comprising sodium AMPS (also known as acryloyldimethyltaurate) copolymer, isohexadecane, and polysorbate 80, commercially available under the trade name Simulgel 600, can be used. Mixtures of two or more ionic polymer stabilizers can also be used.
本発明のイオン性安定剤は、組成物の視認できる分離を回避するに十分な量で含まれる。安定剤は一般に約０．１〜約１０重量％の濃度で存在する。当業者であれば、イオン性高分子安定剤の量は必然的に、疎水性相および親水性相、意図する用途、意図する貯蔵、および使用条件、並びに、組成物中に使用される他の任意成分、および混合条件、エマルションや分散物を調製する際に使用される混合装置に依存することも理解できるであろう。 The ionic stabilizer of the present invention is included in an amount sufficient to avoid visible separation of the composition. Stabilizers are generally present at a concentration of about 0.1 to about 10% by weight. One of ordinary skill in the art will inevitably determine the amount of ionic polymer stabilizer, the hydrophobic and hydrophilic phases, the intended use, the intended storage, and conditions of use, as well as other ingredients used in the composition. It will also be appreciated that the optional ingredients and mixing conditions depend on the mixing equipment used in preparing the emulsion or dispersion.
本発明のイオン性高分子安定剤は、上記のイオン性安定剤を含まない組成物と比較して、より低濃度のアルコールで安定な組成物の調製を可能にする。その他の実施態様では、イオン性高分子安定剤は、組成物に対して、約１〜約１０重量％の範囲、例えば約２〜約８重量％の範囲で存在する。 The ionic polymer stabilizer of the present invention enables the preparation of a composition that is stable at a lower concentration of alcohol as compared to a composition that does not contain the ionic stabilizer described above. In other embodiments, the ionic polymeric stabilizer is present in the range of about 1 to about 10% by weight, such as in the range of about 2 to about 8% by weight, based on the composition.
酸化防止剤も、製剤の劣化を避けるためにエマルション製剤に一般的に添加される。使用される酸化防止剤は、トコフェロール、アルキルガラート、ブチル化ヒドロキシアニソール、ブチル化ヒドロキシトルエンのようなフリーラジカル捕捉剤、もしくは、アスコルビン酸およびメタ重亜硫酸ナトリウムのような還元剤、並びに、クエン酸、酒石酸、レシチンのような抗酸化共力剤であってもよい。 Antioxidants are also commonly added to emulsion formulations to avoid formulation degradation. Antioxidants used are tocopherols, alkyl gallates, butylated hydroxyanisole, free radical scavengers such as butylated hydroxytoluene, or reducing agents such as ascorbic acid and sodium metabisulfite, and citric acid Antioxidant synergists such as tartaric acid and lecithin may also be used.
本発明に係る組成物は、製薬学的組成物中に通常見出される他の補助成分を当該分野で確立された使用レベルでさらに含むことができる。かくして、例えば、組成物は、付加的な、相溶性の、薬学的活性物質、例えば、抗掻痒剤、収斂剤、ステロイド、局部麻酔剤または抗炎症剤、皮膚コンディショニング剤、例えば油およびビタミンを含むことができ、また、本発明に係る組成物の種々の投与形態を物理的に調合するのに使用できる添加剤、例えば染料、香料、防腐剤、酸化防止剤、乳白剤、増粘剤および安定剤を含むことができる。 The composition according to the invention may further comprise other auxiliary ingredients normally found in pharmaceutical compositions at the level of use established in the art. Thus, for example, the composition comprises additional, compatible, pharmaceutically active substances such as antipruritic agents, astringents, steroids, local anesthetics or anti-inflammatory agents, skin conditioning agents such as oils and vitamins. And additives that can be used to physically formulate various dosage forms of the compositions according to the invention, such as dyes, fragrances, preservatives, antioxidants, opacifiers, thickeners and stabilizers An agent can be included.
適切なステロイドは、コルチコステロイドのような共同活性成分を含むことができる。好適な一部のコルチコステロイドの例は、クロベタゾールプロピオナート、ベタメタゾンジプロピオナート、ベタメタゾンバレラート、ジフルコルトロンバレラート、フルチカゾンバレラート、ヒドロコルチゾン１７-ブチラート、モメタゾンフロアート、メチルプレドニゾロンアセポナート、アクロメタゾンジプロピオナート、クロベタゾンブチラート、フルオシノロンアセトニド、トリアムシノロンアセトニド、ヒドロコルチゾン、および、他の使用可能なコルチコステロイド、並びに、これらの塩を含む類似物質を含む。皮膚疾患の処置に使用できる他の共同活性成分もマクロライドと共に使用でき、抗炎症剤、非ステロイド系抗炎症剤、抗真菌剤、抗生物質、抗感染剤、およびサンスクリーン成分のような皮膚保護剤を含むことができる。しかしながら、このような物質は、添加により、本発明に係る組成物の成分の生物学的活性と不当に干渉すべきではない。製剤は滅菌することができ、所望であれば、例えば、潤滑剤、防腐剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、浸透圧に影響を与える塩、バッファー、着色剤、香料、および／または芳香剤などの補助剤と混合できる。 Suitable steroids can include co-active ingredients such as corticosteroids. Examples of some suitable corticosteroids are clobetasol propionate, betamethasone dipropionate, betamethasone valerate, diflucortron valerate, fluticasone valerate, hydrocortisone 17-butyrate, mometasone furoate, methylprednisolone acepo Nart, acromethasone dipropionate, clobetasone butyrate, fluocinolone acetonide, triamcinolone acetonide, hydrocortisone, and other usable corticosteroids and analogs including their salts. Other co-active ingredients that can be used to treat skin diseases can also be used with macrolides and skin protection such as anti-inflammatory, non-steroidal anti-inflammatory, anti-fungal, antibiotic, anti-infective, and sunscreen ingredients An agent can be included. However, such substances should not unduly interfere with the biological activity of the components of the composition according to the invention by addition. The formulations can be sterilized and, if desired, for example, lubricants, preservatives, stabilizers, wetting agents, emulsifiers, salts that affect osmotic pressure, buffers, colorants, flavorings, and / or fragrances, etc. Can be mixed with other adjuvants.
本発明に係る局所用組成物の効果を、発明の範囲を限定するものではない以下の典型例によってさらに例証する。 The effect of the topical composition according to the present invention is further illustrated by the following typical examples which are not intended to limit the scope of the invention.
実施例１−３：
ここに示す例は、０．５重量％のＦＫ５０６と、０．５％または１０％のＳＥＰＡ(登録商標)０００９（２-ｎ-ノニル-１,３-ジオキサラン）と、２００プルーフのエタノールを含む残余部とを含むアルコール性製剤から、ＦＫ５０６の、ヒトの死体の皮膚を介した経皮吸収を比較している。
Example 1-3:
Examples shown here include 0.5% by weight FK506, 0.5% or 10% SEPA® 0009 (2-n-nonyl-1,3-dioxalane), and 200 proof ethanol. Comparison of percutaneous absorption of FK506 through the skin of a human cadaver from an alcoholic preparation containing the remainder.
試験は、レセプター液としてリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）を用いて、標準停止細胞において行った（表面積＝０．６３５ｃｍ２、皮膚温度＝３２℃）。以下の表１は実施例１−３に使用した製剤を示す。各試験は、有限投与量の試験製剤を用いて非閉塞条件下において２４時間行った。 The test was performed on standard arrested cells using phosphate buffered saline (PBS) as the receptor fluid (surface area = 0.635 cm 2 , skin temperature = 32 ° C.). Table 1 below shows the formulations used in Examples 1-3. Each test was conducted for 24 hours under non-occlusive conditions using a finite dose of test formulation.
得られた結果を、これら３つの製剤について輸送量の累積％として表２に示す。記載値は、２４のサンプルの平均値を表している。ただし、４時間後の時点の値については、１６のサンプルの平均を表している。輸送量の累積％は、１,３-ジオキソランを含む各製剤において、各時点で顕著に高かった。 The results obtained are shown in Table 2 as cumulative percentage of transport for these three formulations. The stated value represents the average value of 24 samples. However, the value at the time point after 4 hours represents the average of 16 samples. The cumulative percentage of transport was significantly higher at each time point for each formulation containing 1,3-dioxolane.
実施例４−５および比較例Ａ−Ｃ
ここに示す例は、０．５重量％のＦＫ５０６と、０．５％または１０％のＳＥＰＡ(登録商標)０００９（２-ｎ-ノニル-１,３-ジオキサラン）もしくは５％または１０％のジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）と、２００プルーフのエタノールを含む残余部とを含むアルコール性製剤から、ＦＫ５０６の、ヒトの死体の皮膚を介した経皮吸収を比較している。
Examples 4-5 and Comparative Examples A-C
Examples here are 0.5% by weight FK506 and 0.5% or 10% SEPA® 0009 (2-n-nonyl-1,3-dioxalane) or 5% or 10% dimethyl. We compare the percutaneous absorption of FK506 through the skin of a human cadaver from an alcoholic formulation containing sulfoxide (DMSO) and a remainder containing 200 proof ethanol.
試験は、レセプター液としてリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）を用いて、標準停止細胞において行った（表面積＝０．６３５ｃｍ２、皮膚温度＝３２℃）。表３は実施例４−５および比較例Ａ−Ｃに使用した製剤を示す。各試験は、有限投与量の試験製剤を用いて非閉塞条件下において２４時間行った。 The test was performed on standard arrested cells using phosphate buffered saline (PBS) as the receptor fluid (surface area = 0.635 cm 2 , skin temperature = 32 ° C.). Table 3 shows the formulations used in Examples 4-5 and Comparative Examples AC. Each test was conducted for 24 hours under non-occlusive conditions using a finite dose of test formulation.
得られた結果を、これら５つの製剤について輸送量の流量(Flux)および累積％として表４および５に示す。記載値は、１２のサンプルの平均値を表している。流量および輸送量の累積％は、１,３-ジオキソランを含む各製剤において、各時点で顕著に高かった。 The results obtained are shown in Tables 4 and 5 as transport flux (Flux) and cumulative% for these five formulations. The stated value represents the average value of 12 samples. Cumulative percentages of flow and transport were significantly higher at each time point for each formulation containing 1,3-dioxolane.
比較例Ｄ−Ｇ
ここに示す例は、４．０重量％のシクロスポリンＡと、０．５％または１０％のＤＭＳＯもしくは１０％のＳＥＰＡ(登録商標)０００９（２-ｎ-ノニル-１,３-ジオキサラン）と、２００プルーフのエタノールを含む残余部とを含むアルコール性製剤から、シクロスポリンＡの、ヒトの死体の皮膚を介した経皮吸収を比較している。
Comparative Example DG
Examples shown here are 4.0% by weight of cyclosporin A, 0.5% or 10% DMSO or 10% SEPA® 0009 (2-n-nonyl-1,3-dioxalane), We compare the percutaneous absorption of cyclosporin A through the skin of human cadaver from an alcoholic formulation containing 200 proofs of the remainder containing ethanol.
試験は、レセプター液としてリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）を用いて、標準停止細胞において行った（表面積＝０．６３５ｃｍ２、皮膚温度＝３２℃）。以下の表６は比較例Ｄ−Ｇに使用した製剤を示す。各試験は、有限投与量の試験製剤を用いて非閉塞条件下において２４時間行った。 The test was performed on standard arrested cells using phosphate buffered saline (PBS) as the receptor fluid (surface area = 0.635 cm 2 , skin temperature = 32 ° C.). Table 6 below shows the formulations used in Comparative Examples DG. Each test was conducted for 24 hours under non-occlusive conditions using a finite dose of test formulation.
得られた結果を、これら４つの製剤について輸送量の累積％として表７に示す。記載値は、１２のサンプルの平均値を表している。この表から、何れの製剤も測定可能な量のシクロスポリンＡを輸送しないことが明らかである。 The results obtained are shown in Table 7 as cumulative percentage of transport for these four formulations. The stated value represents the average value of 12 samples. From this table it is clear that none of the formulations transport measurable amounts of cyclosporin A.
Claims (20)
Ｃ７−Ｃ１４ヒドロカルビル置換１,３-ジオキサラン、１,３-ジオキサン、またはこれらのアセタールを含む化合物
を含む局所用組成物。 A macrolide having a molecular weight greater than 500 and less than 1200, or a pharmaceutically acceptable salt thereof; and a C 7 -C 14 hydrocarbyl-substituted 1,3-dioxalane, 1,3-dioxane, or a compound containing these acetals A topical composition comprising.
Ｃ７−Ｃ１４ヒドロカルビル置換１,３-ジオキサラン、１,３-ジオキサン、またはこれらのアセタールを含む皮膚変性剤
を含む組成物の治療上有効量を適用することを含む皮膚疾患処置方法。 A macrolide having a molecular weight greater than 500 and less than 1200, or a pharmaceutically acceptable salt thereof; and a skin modification comprising a C 7 -C 14 hydrocarbyl substituted 1,3-dioxalane, 1,3-dioxane, or an acetal thereof A skin disease treatment method comprising applying a therapeutically effective amount of a composition comprising an agent.
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