JP2008533119A - Arylsulfonyl benzyl ethers as 5-HT2A antagonists - Google Patents

Arylsulfonyl benzyl ethers as 5-HT2A antagonists Download PDF

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Abstract

式Ｉの化合物は、５−ＨＴ２Ａ受容体の、強力な、選択的な拮抗薬であり、したがって、様々なＣＮＳ障害の治療において有用である。

Figure 2008533119
The compounds of formula I are potent, selective antagonists of the 5-HT 2A receptor and are therefore useful in the treatment of various CNS disorders.
Figure 2008533119

Description

本発明は、（５−ヒドロキシトリプタミンまたは５−ＨＴ受容体としても知られる）セロトニン受容体に作用するスルホニル誘導体のクラスに関する。より詳細には、本発明は、アリールスルホニルベンジルエーテルのクラスに関する。   The present invention relates to a class of sulfonyl derivatives that act on serotonin receptors (also known as 5-hydroxytryptamine or 5-HT receptors). More particularly, the present invention relates to the class of arylsulfonyl benzyl ethers.

これらの化合物は、ヒト５−ＨＴ２Ａ受容体の強力な選択的な拮抗薬であり、したがって、特に、不眠症などの睡眠障害、統合失調症などの精神異常および不安神経症などの精神障害を含めた中枢神経系の悪い状態の治療および／または予防において、医薬品として有用である。 These compounds are potent selective antagonists of the human 5-HT 2A receptor, and thus, in particular, sleep disorders such as insomnia, mental disorders such as schizophrenia and mental disorders such as anxiety. It is useful as a pharmaceutical agent in the treatment and / or prevention of poor central nervous system conditions.

本発明の化合物は、Ｄ２、５ＨＴ２ＣおよびＩＫｒ受容体などの他のヒト受容体に比べて、ヒト５−ＨＴ２Ａ受容体へのより有効な結合を一般的に示す。これらは、したがって、このような受容体との結合親和力において選別しない化合物に比べて、より少しの副作用しか示さないことが期待できる。とりわけ、これらの化合物は、ＩＫｒ受容体により低い影響しか有さず、心臓への影響などの副作用からの、所望の効果の分離がある。 The compounds of the present invention, as compared to other human receptors such as D 2, 5HT 2C and IKr receptors, indicated generally more effective binding to the human 5HT 2A receptor. They can therefore be expected to show fewer side effects compared to compounds that do not screen for binding affinity with such receptors. In particular, these compounds have only a low effect on the IKr receptor and there is a separation of the desired effect from side effects such as effects on the heart.

この強力なヒト５−ＨＴ２Ａ受容体拮抗薬活性のため、本発明の化合物は、不眠症などの睡眠障害、統合失調症およびうつ病などの精神異常、不安神経症、パニック障害、強迫性障害、疼痛、拒食症などの摂食障害、ＬＳＤまたはＭＤＭＡなどの麻薬性鎮痛薬に関係した依存症または急性毒性を含めた神経学的状態の治療において有効であり、さらに、神経弛緩薬の投与に関係した錐体外路系症状の制御において有益である。これらは、眼圧の低下に、したがって緑内障の治療にも有効であり、更年期の症状、とりわけ体のほてりの治療にも有効でありうる（Ｗａｌｄｉｎｇｅｒ ｅｔ ａｌ，Ｍａｔｕｒｉｔａｓ，２０００，３６，１６５−８を参照されたい。）。 Because of this potent human 5-HT 2A receptor antagonist activity, the compounds of the present invention are useful for sleep disorders such as insomnia, mental disorders such as schizophrenia and depression, anxiety, panic disorder, obsessive-compulsive disorder Effective in the treatment of neurological conditions including pain, anorexia such as anorexia, dependence or acute toxicity related to narcotic analgesics such as LSD or MDMA, and for the administration of neuroleptics It is beneficial in the control of related extrapyramidal symptoms. They are effective in the reduction of intraocular pressure and thus in the treatment of glaucoma, and may also be effective in the treatment of climacteric symptoms, especially hot flashes (see Waldinger et al, Maturitas, 2000, 36, 165-8). Please refer.)

とりわけスルホニル部分を含む化合物の様々なクラスは、ＷＯ２００５／０４７２４６、ＷＯ２００５／０４７２４７、ＷＯ０３／０９９７８６、ＷＯ２００４／１０１５１８、ＷＯ０１／７４７９７、ＷＯ００／４３３６２、ＷＯ９６／３５６６６、ＥＰ−Ａ−０２６１６８８、ＥＰ−０３０４８８８、および米国特許４，２１８，４５５および４，１２８，５５２、ＤＥ−Ａ−３９０１７３５およびＦｌｅｔｃｈｅｒ ｅｔ ａｌ，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２００２，４５，４９２−５０３に開示されている。これらの刊行物のいずれもが、しかしながら、本明細書で提供している化合物の特定のクラスを開示または提案していない。   Among the various classes of compounds containing sulfonyl moieties are WO 2005/047246, WO 2005/047247, WO 03/099786, WO 2004/101518, WO 01/74797, WO 00/43362, WO 96/35666, EP-A-0261688, EP-0304888, And U.S. Pat. Nos. 4,218,455 and 4,128,552, DE-A-3901735 and Fletcher et al, J. MoI. Med. Chem. 2002, 45, 492-503. None of these publications, however, disclose or suggest a particular class of compounds provided herein.

本発明による化合物は、強力な、選択的な５−ＨＴ２Ａ受容体拮抗薬であり、１００ｎＭ以下の、一般的には５０ｎＭ以下および好ましくは１０ｎＭ以下の、ヒト５−ＨＴ２Ａ受容体結合親和力（Ｋｉ）を適切に有する。本発明の化合物は、ヒトドーパミンＤ２受容体および／またはヒトＩＫｒおよび／または５−ＨＴ２ｃ受容体に比べて、ヒト５−ＨＴ２Ａ受容体に、少なくとも１０倍の選択的親和性、適切には少なくとも２０倍の選択的親和性および好ましくは少なくとも５０倍の選択的親和性を所持することができる。好ましい化合物は、ヒト５−ＨＴ２ｃ受容体に比べて、少なくとも１００倍の選択性を示す。 The compounds according to the invention are potent, selective 5-HT 2A receptor antagonists, with a human 5-HT 2A receptor binding affinity of 100 nM or less, generally 50 nM or less and preferably 10 nM or less ( Appropriately have Ki). The compounds of the present invention have at least 10-fold selective affinity for the human 5-HT 2A receptor, suitably compared to the human dopamine D 2 receptor and / or the human IKr and / or 5-HT 2c receptor, suitably Can possess at least 20-fold selective affinity and preferably at least 50-fold selective affinity. Preferred compounds exhibit a selectivity of at least 100 times compared to the human 5-HT 2c receptor.

本発明によれば、薬学的に許容される担体中に、式Ｉ   According to the present invention, in a pharmaceutically acceptable carrier, the compound of formula I

Figure 2008533119
｛式中、
ｍは、０、１、２または３であり、
ｎは、０、１または２であり、
ｔは、１または２であり、
Ａは、ＣＨまたはＮを表し、
Ａ１およびＡ２は、それぞれＣＨまたはＮを表すが、両方がＮであることはなく、
Ｅは、化学結合、または１から４個の炭素原子を含む、酸素原子を場合によって組み込んでエーテル結合を形成した、直鎖もしくは分枝のアルキレン鎖を表し、
Ｚは、ハロゲン、ＣＮ、ニトロ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、−Ｒａ、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＳＯＲａ、−ＳＯ２Ｒａ、−ＳＯ２ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣＯＲｂ、−ＮＲａＣＯ２Ｒｂ、−ＮＲａＣＯ２ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＳ（Ｏ）ｔＲａ、−ＮＲａＳＯ２ＮＲａＲｂ、−ＣＯＲａ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−ＣＲａ＝ＮＯＲｂまたは５もしくは６員芳香族複素環［ここで、芳香族複素環は、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ３、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキルチオ、アミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノおよびジ（Ｃ１〜６）アルキルアミノから選択される２つまでの置換基を場合によって有する。］から選択され、または、
−Ｅ−Ｚ部分は、下記に定義される隣接のＲ２基と結合することができ、
ＲａおよびＲｂは、Ｈまたは７個までの炭素原子の炭化水素基［ここで、炭化水素基は、３個までのフッ素原子で、また場合によってＣｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルキルチオ、アミノ、Ｃ１〜４アルキルアミノまたはジ（Ｃ１〜４）アルキルアミノで場合によって置換されている。］を独立に表し、または、ＲａおよびＲｂは、ＲａおよびＲｂが窒素原子を通して結合している場合に、４、５もしくは６員の複素環の残基（ここで、複素環の残基は、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ３、オキソ、ＯＨ、Ｃ１〜４アルキルおよびＣ１〜４アルコキシから選択された３つまでの置換基を場合によって有する。）を共に表し、
それぞれのＲ１は、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ１〜４アルコキシまたはヒドロキシメチルを独立に表し、
それぞれのＲ２は、ハロゲン、ＣＮ、ＣＯＮＨ２、Ｃ１〜４アルキルまたはＣ１〜４アルコキシを独立に表し、またはＲ２基および−Ｅ−Ｚ部分は、隣接の環位置に結合している場合に、縮合イミダゾール環を完成することができ、
Ｒ３は、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＲａ、ＣＯ２Ｒａ、ＣＯＮＲａＲｂ、ＮＲａＲｂまたはＣ１〜４アルキル（ここで、Ｃ１〜４アルキルは、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＲａ、ＣＯ２Ｒａ、ＣＯＮＲａＲｂ、ＮＲａＲｂで場合によって置換されている。）を表す。｝の化合物または薬学的に許容されるこの塩を含む医薬組成物が提供される。
Figure 2008533119
 {Where,
m is 0, 1, 2 or 3;
n is 0, 1 or 2;
t is 1 or 2,
A represents CH or N;
A 1 and A 2 each represent CH or N, but both are not N,
E represents a chemical bond or a linear or branched alkylene chain optionally containing an oxygen atom containing 1 to 4 carbon atoms to form an ether bond;
Z represents halogen, CN, nitro, CF 3 , OCF 3 , —R a , —OR a , —SR a , —SOR a , —SO 2 R a , —SO 2 NR a R b , —NR a R b , —NR a COR b , —NR a CO 2 R b , —NR a CO 2 NR a R b , —NR a S (O) t R a , —NR a SO 2 NR a R b , —COR a , —CO 2 R a , —CONR a R b , —CR a ═NOR b or a 5- or 6-membered aromatic heterocycle [wherein the aromatic heterocycle is halogen, CN, CF 3 , C 1-6 alkyl, Optionally has up to two substituents selected from C 1-6 alkoxy, C 1-6 alkylthio, amino, C 1-6 alkylamino and di (C 1-6 ) alkylamino. Selected from, or
The -E-Z moiety can be attached to the adjacent R 2 group defined below;
R a and R b are H or a hydrocarbon group of up to 7 carbon atoms [wherein the hydrocarbon group is up to 3 fluorine atoms and optionally Cl, Br, CN, OH, C 1- Optionally substituted with 4 alkoxy, C 1-4 alkylthio, amino, C 1-4 alkylamino or di (C 1-4 ) alkylamino. Or R a and R b , when R a and R b are attached through a nitrogen atom, are a 4-, 5- or 6-membered heterocyclic residue (wherein residues represents halogen, CN, CF 3, oxo, OH, optionally having substituents up to three selected from C 1 to 4 alkyl and C 1 to 4 alkoxy.) together,
Each R 1 independently represents halogen, CN, OH, C 1-4 alkoxy or hydroxymethyl;
Each R 2 independently represents halogen, CN, CONH 2 , C 1-4 alkyl or C 1-4 alkoxy, or the R 2 group and the -E-Z moiety are attached to adjacent ring positions. In some cases, a fused imidazole ring can be completed,
R 3 is H, halogen, CN, CF 3 , OR a , CO 2 R a , CONR a R b , NR a R b, or C 1-4 alkyl (where C 1-4 alkyl is halogen, CN , CF 3 , OR a , CO 2 R a , CONR a R b , NR a R b , optionally substituted). Or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

本発明の特定の実施形態においては、−Ｅ−Ｚは、隣接のＲ２基と結合していない。 In certain embodiments of the present invention, -E-Z is not bonded to the R 2 group adjacent.

−Ｅ−ＺがＨ以外である式Ｉの化合物は、新規であると考えられ、本発明のさらなる一態様を構成する。   Compounds of formula I in which -E-Z is other than H are considered novel and constitute a further aspect of the invention.

ｍが１または２であり、Ｒ１がフッ素を表す、式Ｉの化合物は、新規であると考えられ、本発明のさらなる一態様を構成する。 Compounds of formula I wherein m is 1 or 2 and R 1 represents fluorine are considered novel and constitute a further aspect of the invention.

変項が、式Ｉにおいてまたはこの置換基において１回以上出現する場合、この変項の個々の出現は、特別の定めのない限り、互いに独立している。   When a variable occurs more than once in Formula I or in this substituent, the individual occurrences of this variable are independent of each other unless otherwise specified.

本明細書で使用される「炭化水素基」という表現は、もっぱら炭素および水素原子からなる基を意味する。このような基は、個々にまたは炭素原子の指示された最大数と一致するいずれかの組合せで、直鎖、分枝または環状構造を含むことができ、飽和または不飽和であってよく、他に指示がない限り、炭素原子の指示された最大数がこれを許す場合に、芳香族を含む。   As used herein, the expression “hydrocarbon group” means a group consisting exclusively of carbon and hydrogen atoms. Such groups can include straight chain, branched or cyclic structures, individually or in any combination consistent with the indicated maximum number of carbon atoms, and can be saturated or unsaturated, and others Unless indicated otherwise, aromatics are included where the indicated maximum number of carbon atoms allows this.

本明細書で使用される「Ｃ１〜ｘアルキル」という表現（ここで、ｘは、１より大きい整数である。）は、直鎖および分枝のアルキル基を意味し、ここで、構成要素である炭素原子の数は、１からｘ個までの範囲である。特定のアルキル基は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピルおよびｔ−ブチルである。「Ｃ２〜６アルケニル」、「ヒドロキシＣ１〜６アルキル」、「ヘテロアリールＣ１〜６アルキル」、「Ｃ２〜６アルキニル」および「Ｃ１〜６アルコキシ」などの派生表現は、同様に解釈されるべきである。最も適切には、このような基における炭素原子の数は、６より大きくない。 (Wherein, x is 1 is an integer greater than.) The expression "C 1 to x alkyl" as used herein means straight and branched alkyl groups, wherein, component The number of carbon atoms is in the range of 1 to x. Particular alkyl groups are methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl and t-butyl. Derivative expressions such as “C 2-6 alkenyl”, “hydroxy C 1-6 alkyl”, “heteroaryl C 1-6 alkyl”, “C 2-6 alkynyl” and “C 1-6 alkoxy” are similarly Should be interpreted. Most suitably, the number of carbon atoms in such a group is not greater than 6.

本明細書で使用される「ハロゲン」という用語には、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素が含まれ、これらのうちフッ素および塩素が、好ましく、フッ素が、とりわけ好ましい。   The term “halogen” as used herein includes fluorine, chlorine, bromine and iodine, of which fluorine and chlorine are preferred, and fluorine is especially preferred.

本明細書で使用される「Ｃ３〜６シクロアルキル」という表現は、３から６個の環原子を含む非芳香族単環式炭化水素環系を意味する。例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘキセニルが含まれる。 As used herein, the expression “C 3-6 cycloalkyl” refers to a non-aromatic monocyclic hydrocarbon ring system containing 3 to 6 ring atoms. Examples include cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl and cyclohexenyl.

薬剤における使用については、式Ｉの化合物は、薬学的に許容される塩の形態であってよい。他の塩が、しかしながら、式Ｉの化合物またはこの薬学的に許容される塩の調製において有用でありうる。本発明の化合物の、適切な薬学的に許容される塩には、酸付加塩が含まれ、この酸付加塩は、例えば、本発明による化合物の溶液を、塩酸、硫酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、酢酸、安息香酸、シュウ酸、クエン酸、酒石酸、炭酸またはリン酸などの薬学的に許容される酸の溶液と混合することによって形成することができる。別法として、本発明の化合物が、酸性部分を有している場合に、薬学的に許容される塩を、前記酸性部分の、適切な塩基による中和によって形成することができる。このように形成された薬学的に許容される塩の例には、ナトリウムまたはカリウム塩などのアルカリ金属塩、アンモニウム塩、カルシウムまたはマグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩、およびアミン塩（ピリジニウム塩を含めた）および四級アンモニウム塩などの適切な有機塩基と形成された塩が含まれる。   For use in medicine, the compounds of formula I may be in the form of pharmaceutically acceptable salts. Other salts, however, may be useful in the preparation of a compound of formula I or a pharmaceutically acceptable salt thereof. Suitable pharmaceutically acceptable salts of the compounds of the present invention include acid addition salts, which can be prepared, for example, by adding a solution of the compound according to the present invention to hydrochloric acid, sulfuric acid, methanesulfonic acid, benzene. Can be formed by mixing with a solution of a pharmaceutically acceptable acid such as sulfonic acid, fumaric acid, maleic acid, succinic acid, acetic acid, benzoic acid, oxalic acid, citric acid, tartaric acid, carbonic acid or phosphoric acid . Alternatively, where the compound of the invention has an acidic moiety, a pharmaceutically acceptable salt can be formed by neutralization of the acidic moiety with a suitable base. Examples of pharmaceutically acceptable salts thus formed include alkali metal salts such as sodium or potassium salts, alkaline earth metal salts such as ammonium salts, calcium or magnesium salts, and amine salts (pyridinium salts). And salts formed with suitable organic bases such as quaternary ammonium salts.

本発明による化合物が、１つまたはそれ以上の不斉中心を有する場合、これらは、したがって、光学異性体として存在することができる。本発明による化合物が、２つ以上の不斉中心を有する場合、これらは、さらに、ジアステレオ異性体として存在することができる。全てのこのような異性体および任意の割合におけるこれらの混合物は、本発明の範囲内に包含されることを理解されたい。   If the compounds according to the invention have one or more asymmetric centers, they can therefore exist as optical isomers. If the compounds according to the invention have more than one asymmetric center, these can furthermore exist as diastereoisomers. It is to be understood that all such isomers and mixtures thereof in any proportion are included within the scope of the present invention.

式Ｉの化合物においては、ｔは、１または２である。好ましい実施形態においては、ｔは、２である。   In the compounds of formula I, t is 1 or 2. In a preferred embodiment, t is 2.

式Ｉにおいては、Ａは、ＣＨまたはＮを表す。特定の実施形態においては、Ａは、ＣＨを表す。ＡがＮを表す場合、Ｓ（Ｏ）ｔ部分は式Ｉにおける得られたピリジン環のいずれかの位置に結合することができるが、環上のＮに対して２または３位置での結合が好ましく、２位置での結合がとりわけ好ましい。   In formula I, A represents CH or N. In certain embodiments, A represents CH. When A represents N, the S (O) t moiety can be attached to any position of the resulting pyridine ring in Formula I, but the bond at the 2 or 3 position to N on the ring is Preferably, bonding at the 2 position is particularly preferred.

Ａ１およびＡ２は、それぞれＣＨまたはＮを表すが、両方がＮであることはない。好ましい実施形態においては、Ａ１およびＡ２は、両方ともＣＨを表す。 A 1 and A 2 each represent CH or N, but both are not N. In a preferred embodiment, A 1 and A 2 both represent CH.

Ｅが、直鎖または分枝のアルキレン鎖を表す場合、これは、例えば、メチレン、エチレン、１−メチルエチレン、プロピレン、２−メチルプロピレンまたはブチレンであってよい。アルキレン鎖Ｅは、酸素原子を場合によって組み込んで、これによって、−ＣＨ２Ｏ−または−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−などのエーテル結合を形成することができる。さらに、Ｅは、Ｚの部分が、上記の式Ｉに表された関連するフェニルまたはピリジル環に直接結合するように化学結合を表すことができる。 When E represents a linear or branched alkylene chain, this may be, for example, methylene, ethylene, 1-methylethylene, propylene, 2-methylpropylene or butylene. The alkylene chain E can optionally incorporate an oxygen atom, thereby forming an ether linkage such as —CH 2 O— or —CH 2 CH 2 CH 2 O—. In addition, E can represent a chemical bond such that the Z moiety is directly linked to the relevant phenyl or pyridyl ring represented in Formula I above.

好ましくは、Ｅは、化学結合またはメチレン結合を表す。   Preferably E represents a chemical bond or a methylene bond.

特定の実施形態においては、Ｅは、化学結合を表す。   In certain embodiments, E represents a chemical bond.

別の特定の実施形態においては、Ｅは、メチレン結合を表す。   In another specific embodiment, E represents a methylene bond.

Ｚは、好ましくは、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ３、Ｒａ、ＯＲａ、ＳＲａ、ＳＯ２Ｒａ、ＳＯ２ＮＲａＲｂ、ＮＲａＲｂ、ＮＲａＣＯＲｂ、ＮＲａＣＯＮＲａＲｂ、ＮＲａＳＯＲａ、ＮＲａＳＯ２Ｒａ、ＣＯＲａ、ＣＯ２Ｒａ、ＣＯＮＲａＲｂ、ＣＲａ＝ＮＯＲｂ、または上記で定義された２つまでの置換基を場合によって有する、５もしくは６員複素芳香族環を表す。 Z is preferably halogen, CN, CF 3 , R a , OR a , SR a , SO 2 R a , SO 2 NR a R b , NR a R b , NR a COR b , NR a CONR a R b , NR a SOR a , NR a SO 2 R a , COR a , CO 2 R a , CONR a R b , CR a = NOR b , or optionally having up to two substituents as defined above Alternatively, it represents a 6-membered heteroaromatic ring.

Ｚ基が、場合によって置換された５員複素芳香族環を表す場合、これは、適切には、イミダゾール、ピラゾール、チアゾール、１，２，３−トリアゾール、１，２，４−トリアゾールまたはテトラゾール環であり、これらのいずれも、一般的にメチルで場合によって置換されている。このような環は、炭素原子または窒素原子で結合していてよい。特定の例には、ピラゾール−３−イル、イミダゾール−２−イル、１，２，４−トリアゾール−３−イルおよびチアゾール−２−イルが含まれる。   Where the Z group represents an optionally substituted 5-membered heteroaromatic ring, this is suitably an imidazole, pyrazole, thiazole, 1,2,3-triazole, 1,2,4-triazole or tetrazole ring. And any of these is generally optionally substituted with methyl. Such rings may be attached at a carbon atom or a nitrogen atom. Particular examples include pyrazol-3-yl, imidazol-2-yl, 1,2,4-triazol-3-yl and thiazol-2-yl.

Ｚ基が、場合によって置換された６員複素芳香族環を表す場合、これは、適切には、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジンまたはトリアジン環であり、これらのいずれかが、一般的にメチルまたはハロゲンで場合によって置換されている。特定の例は、２−ピリジルである。   Where the Z group represents an optionally substituted 6-membered heteroaromatic ring, this is suitably a pyridine, pyrazine, pyrimidine, pyridazine or triazine ring, any of which is generally methyl or Optionally substituted with halogen. A specific example is 2-pyridyl.

ＲａおよびＲｂは、独立に、Ｈまたは上記で定義された場合によって置換された炭化水素基を表し、または、窒素原子を通して結合している場合、これらは上記で定義された場合によって置換された複素芳香族環を完成することができる。ＲａおよびＲｂで表される炭化水素基は、好ましくは非芳香族である。前記炭化水素基は、３個までのフッ素置換基を場合によって有し、さらにまたは代わりとして、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルキルチオ、アミノ、Ｃ１〜４アルキルアミノおよびジ（Ｃ１〜４アルキル）アミノから選択された置換基を場合によって有する。好ましい置換基には、Ｆ、ＯＨおよびＣＮが含まれる。一般的に、ＲａおよびＲｂは、独立に、Ｈ、場合によって置換されたＣ１〜６アルキル（メチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、２，２，２−トリフルオロエチル、２−シアノエチル、ヒドロキシメチル、１−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシエチル、１−ヒドロキシプロピル、１−ヒドロキシ−１−メチルエチルおよび１−ヒドロキシ−２，２，２−トリフルオロエチルなどの）、場合によって置換されたＣ３〜６シクロアルキル（シクロプロピル、シクロブチルおよび１−ヒドロキシシクロブテルなどの）、Ｃ３〜６シクロアルキルＣ１〜４アルキル（シクロプロピルメチルなどの）を表し、または、窒素原子を通して結合している場合、上記で定義された３個までの置換基を場合によって有する、４、５または６員の複素環の残基を共に表す。このような環は、一般的に、ＲａおよびＲｂを連結している窒素原子を含めて、Ｎ、ＯおよびＳから選択された、多くて２個のヘテロ原子を含み、例えば、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、テトラヒドロピリジン、ピペラジン、モルホリンおよびチオモルホリンである。ＮＲａＲｂで表される環式基の典型例には、アゼチジン−１−イル、３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル、３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、３−ヒドロキシピロリジン−１−イル、３−フルオロピロリジン−１−イル、２−トリフルオロメチルピロリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、４−トリフルオロメチルピペリジン−１−イル、３−トリフルオロメチルピペリジン−１−イル、３−フルオロピペリジン−１−イル、３，３−ジフルオロピペリジン−１−イル、４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル、４−トリフルオロメチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−イル、４−メチルピペラジン−１−イル、３−オキソ−ピペラジン−１−イル、モルホリン−４−イル、２，６−ジメチルモルホリン−４−イルおよび１，１−ジオキソ−チオモルホリン−４−イルが含まれる。 R a and R b independently represent H or a hydrocarbon group optionally substituted as defined above, or when attached through a nitrogen atom, these are optionally substituted as defined above. Heteroaromatic ring can be completed. The hydrocarbon group represented by R a and R b is preferably non-aromatic. The hydrocarbon group optionally has up to 3 fluorine substituents, and additionally or alternatively, Cl, Br, CN, OH, C 1-4 alkoxy, C 1-4 alkylthio, amino, C 1-4 Optionally having a substituent selected from alkylamino and di ( C1-4alkyl ) amino. Preferred substituents include F, OH and CN. In general, R a and R b are independently H, optionally substituted C 1-6 alkyl (methyl, ethyl, isopropyl, tert-butyl, 2,2,2-trifluoroethyl, 2-cyanoethyl Optionally substituted), such as hydroxymethyl, 1-hydroxyethyl, 2-hydroxyethyl, 1-hydroxypropyl, 1-hydroxy-1-methylethyl and 1-hydroxy-2,2,2-trifluoroethyl) Represents C 3-6 cycloalkyl (such as cyclopropyl, cyclobutyl and 1-hydroxycyclobutel), C 3-6 cycloalkyl C 1-4 alkyl (such as cyclopropylmethyl) or is attached through a nitrogen atom. And optionally having up to 3 substituents as defined above 4, 5 or 6 members Together represent the residue of a heterocyclic ring. Such rings generally contain at most two heteroatoms selected from N, O and S, including the nitrogen atom connecting R a and R b , such as azetidine, Pyrrolidine, piperidine, tetrahydropyridine, piperazine, morpholine and thiomorpholine. Typical examples of the cyclic group represented by NR a R b include azetidin-1-yl, 3,3-difluoroazetidin-1-yl, 3-hydroxyazetidin-1-yl, pyrrolidin-1-yl 3-hydroxypyrrolidin-1-yl, 3-fluoropyrrolidin-1-yl, 2-trifluoromethylpyrrolidin-1-yl, piperidin-1-yl, 4-trifluoromethylpiperidin-1-yl, 3-tri Fluoromethylpiperidin-1-yl, 3-fluoropiperidin-1-yl, 3,3-difluoropiperidin-1-yl, 4,4-difluoropiperidin-1-yl, 4-trifluoromethyl-1,2,3 , 6-Tetrahydropyridin-1-yl, 4-methylpiperazin-1-yl, 3-oxo-piperazin-1-yl, morpholin-4-yl, 2,6 Dimethyl-morpholin-4-yl and 1,1-dioxo - thiomorpholine-4-yl.

Ｚが、Ｒａを表す場合、Ｒａは、非常に適切には、Ｈまたは場合によって置換されたＣ１〜６アルキルまたは場合によって置換されたＣ３〜６シクロアルキルを表し、Ｅは、適切には化学結合を表す。 Z is, when representing the R a, R a is very suitably represents a C 3 to 6 cycloalkyl optionally substituted with C 1 to 6 alkyl or substituted by H or optionally, E is suitably Represents a chemical bond.

−Ｅ−Ｚ部分のための好ましい具体例（ｉｄｅｎｔｉｔｉｅｓ）には、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシメチル、１−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシエチル、１−ヒドロキシプロピル、１−ヒドロキシ−１−メチルエチル、１−ヒドロキシシクロブチル、ＣＯ２Ｍｅ、ＣＯ２Ｅｔ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＭｅ、ＣＯＣＨ３、ＮＨ２、ＮＨＭｅ、ＮＭｅ２、ＮＨＳＯ２Ｍｅ、ＳＯ２Ｍｅ、ＣＮ、ＳＯ２ＮＨ２、ピラゾール−３−イル、イミダゾール−２−イルおよびチアゾール−３−イルが含まれる。 Preferred identities for the -E-Z moiety include H, halogen, hydroxymethyl, 1-hydroxyethyl, 2-hydroxyethyl, 1-hydroxypropyl, 1-hydroxy-1-methylethyl, 1- hydroxycyclobutyl, CO 2 Me, CO 2 Et , CONH 2, CONHMe, COCH 3, NH 2, NHMe, NMe 2, NHSO 2 Me, SO 2 Me, CN, SO 2 NH 2, pyrazol-3-yl, imidazol 2-yl and thiazol-3-yl are included.

−Ｅ−Ｚ部分が結合しているフェニルまたはピリジル環は、２個までの追加の、上記で定義された置換基Ｒ２を場合によって有する。一般に、ｎは、０または１であり、したがって１つまでのＲ２基が存在する。最も好ましくは、ｎは、０である。存在する場合、Ｒ２のための好ましい具体例には、ハロゲン（特にＦ）、Ｃ１〜４アルキル（特にメチル）、ＣＮおよびＣＯＮＨ２が含まれる。 The phenyl or pyridyl ring to which the -E-Z moiety is attached optionally has up to two additional substituents R 2 as defined above. Generally, n is 0 or 1, so there are up to one R 2 group. Most preferably, n is 0. When present, preferred embodiments for R 2 include halogen (particularly F), C 1-4 alkyl (particularly methyl), CN and CONH 2 .

代わりの実施形態において、−Ｅ−Ｚ部分およびＲ２置換基が、隣接の環位置に結合しており、結合して縮合イミダゾール基を完成している。本実施形態内で、Ａは、非常に適切には、ＣＨを表す。 In an alternative embodiment, -E-Z moiety and R 2 substituents are bound to adjacent ring positions, and complete a fused imidazole groups bonded to. Within this embodiment, A very suitably represents CH.

−Ｅ−Ｚ部分およびＲ２（存在する場合）は、Ａで表された炭素原子を含めた、いずれかの可能な環位置で結合することができる。 -E-Z moiety and R 2 (if present), including the carbon atoms represented by A, may be attached at any available ring position.

式Ｉにおいては、ｍは、０、１、２または３を表すが、好ましくは１または２を表す。それぞれのＲ１は、好ましくは、ハロゲン（好ましくはＦもしくはＣｌ、最も好ましくはＦ）、ＣＮ、ヒドロキシメチル、ＯＨおよびＣ１〜４アルコキシ（例えば、メトキシ）から選択される。（Ｒ１）ｍの特定の実施形態には、Ｈ、２−フルオロ、３−フルオロ、４−フルオロ、２，４−ジフルオロ、３−シアノ、４−シアノ、２−クロロ−４−フルオロ、４−フルオロ−２−ヒドロキシ、４−クロロ、２−ヒドロキシ、２−シアノ−４−フルオロ、４−フルオロ−２−メトキシおよび４−フルオロ−２−ヒドロキシメチルが含まれる。特定の実施形態において、（Ｒ１）ｍは、フェニル環の２−フルオロ、４−フルオロまたは２，４−ジフルオロ置換を表す。 In formula I, m represents 0, 1, 2 or 3, preferably 1 or 2. Each R 1 is preferably selected from halogen (preferably F or Cl, most preferably F), CN, hydroxymethyl, OH and C 1-4 alkoxy (eg methoxy). (R 1 ) m specific embodiments include H, 2-fluoro, 3-fluoro, 4-fluoro, 2,4-difluoro, 3-cyano, 4-cyano, 2-chloro-4-fluoro, 4 -Fluoro-2-hydroxy, 4-chloro, 2-hydroxy, 2-cyano-4-fluoro, 4-fluoro-2-methoxy and 4-fluoro-2-hydroxymethyl are included. In certain embodiments, (R 1 ) m represents 2-fluoro, 4-fluoro or 2,4-difluoro substitution on the phenyl ring.

Ｒ３は、好ましくは、Ｈ、ハロゲン（ＢｒまたはＣｌなどの）、ＣＮまたはＣＯＮＨ２を表す。最も好ましくは、Ｒ３は、Ｈを表す。 R 3 preferably represents H, halogen (such as Br or Cl), CN or CONH 2 . Most preferably R 3 represents H.

特定の実施形態において、本発明は、式ＩＩ   In certain embodiments, the present invention provides compounds of formula II

Figure 2008533119
の化合物または薬学的に許容されるこの塩を提供し、ここで、全ての変項は、前述と同一の意味および好ましい具体例を有する。
Figure 2008533119
 Or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein all variables have the same meaning and preferred embodiments as previously described.

この実施形態内において、Ｚ−Ｅ−部分は、好ましくは、環位置で結合しており、この環位置は、−Ｓ（Ｏ）ｔ−部分の結合の位置に隣接しているか、または環上の窒素に隣接しており、最も好ましくは、−Ｓ（Ｏ）ｔ−部分の結合の位置に隣接している。 Within this embodiment, the ZE- moiety is preferably attached at a ring position, which is adjacent to the position of attachment of the -S (O) t -moiety or on the ring. Most preferably adjacent to the bond position of the —S (O) t — moiety.

別の特定の実施形態においては、本発明は、式ＩＩＩ   In another specific embodiment, the present invention provides compounds of formula III

Figure 2008533119
の化合物または薬学的に許容されるこの塩を提供し、ここで、全ての変項は、前述と同一の意味および好ましい具体例を有する。
Figure 2008533119
 Or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein all variables have the same meaning and preferred embodiments as previously described.

この実施形態内において、Ｚ−Ｅ−部分は、好ましくは、環位置に結合しており、この環位置は、−Ｓ（Ｏ）ｔ−部分の結合の位置に隣接、および／または環上の窒素に隣接している。 Within this embodiment, the ZE- moiety is preferably attached to a ring position that is adjacent to and / or on the ring at the position of attachment of the —S (O) t — moiety. Adjacent to nitrogen.

特定の実施形態においては、本発明は、式ＩＶ   In certain embodiments, the present invention provides compounds of formula IV

Figure 2008533119
の化合物または薬学的に許容されるこの塩を提供し、ここで、全ての変項は、前述と同一の意味および好ましい具体例を有する。
Figure 2008533119
 Or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein all variables have the same meaning and preferred embodiments as previously described.

本発明において有用な特定の化合物には、以下に例示される化合物およびこの薬学的に許容される塩が含まれる。   Specific compounds useful in the present invention include the compounds exemplified below and pharmaceutically acceptable salts thereof.

式Ｉの化合物は、ヒト５−ＨＴ２Ａ受容体の拮抗薬としての活性を有し、したがって、５−ＨＴ２Ａ受容体活性によって媒介される障害の治療または予防に用途を見出す。 The compounds of formula I have activity as antagonists of the human 5-HT 2A receptor and thus find use in the treatment or prevention of disorders mediated by 5-HT 2A receptor activity.

本発明は、１種またはそれ以上の式Ｉの化合物および薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物を提供する。好ましくは、これらの組成物は、錠剤、丸剤、カプセル、粉末、顆粒、滅菌点滴製剤または懸濁液、定量エアゾールまたは液体スプレー、ドロップ、アンプル、経皮貼布、自己注射器または坐薬；経口、非経口、経鼻、舌下または直腸投与、または吸入もしくは吹送による投与などの単位剤形である。主要な活性成分は、一般的に、製薬用担体、例えば、コーンスターチ、乳糖、スクロース、ソルビトール、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウムおよび第二リン酸カルシウム、またはガム、分散剤、ソルビタンモノオレエートおよびポリエチレングリコールなどの懸濁化剤または界面活性剤などの、通常の錠剤化用材料、および他の製薬用希釈剤、例えば、水と混合されて、均質な、本発明の化合物、または薬学的に許容されるこの塩を含む予備製剤用組成物（ｐｒｅｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎ）を形成する。これらの予備製剤用組成物が均質であると言及する場合には、活性成分が、（組成物が、錠剤、丸剤およびカプセルなどの等しく有効な単位剤形に容易に再分割できるように）組成物中に一様に分散されていることを意味する。この予備製剤用組成物は、次いで、本発明の活性成分の０．１から約５００ｍｇを含む、上記に記載されたタイプの単位剤形に再分割される。一般的な単位剤形は、活性成分の１から１００ｍｇ、例えば、１、２、５、１０、２５、５０または１００ｍｇを含む。新規の組成物の錠剤または丸剤は、コーティングまたは別に混ぜ合わせて持続性作用の利益を提供する剤形を提供することができる。例えば、錠剤または丸剤は、内側投薬成分および外側投薬成分を含むことができ、後者が前者の外皮の形態である。２つの成分は、胃での崩壊に抵抗し内部成分が損なわれずに十二指腸に通ることに、または放出において遅れることに役立つ腸溶層によって分離することができる。様々な材料が、このような腸溶層またはコーティング用に使用することができ、このような材料には、多くのポリマー酸およびポリマー酸の、シェラック、セチルアルコールおよび酢酸セルロースのような材料との混合物が含まれる。   The present invention provides a pharmaceutical composition comprising one or more compounds of formula I and a pharmaceutically acceptable carrier. Preferably, these compositions are tablets, pills, capsules, powders, granules, sterile infusion preparations or suspensions, metered aerosols or liquid sprays, drops, ampoules, transdermal patches, self-injectors or suppositories; Unit dosage forms such as parenteral, nasal, sublingual or rectal administration, or administration by inhalation or insufflation. The main active ingredient is generally a pharmaceutical carrier such as corn starch, lactose, sucrose, sorbitol, talc, stearic acid, magnesium stearate and dicalcium phosphate, or gums, dispersants, sorbitan monooleate and polyethylene glycols Ordinary tableting materials such as suspending agents or surfactants, and other pharmaceutical diluents such as, for example, mixed with water, homogeneous, compounds of the invention, or pharmaceutically acceptable A preformulation composition containing the salt is formed. When referring to these pre-formulation compositions being homogeneous, the active ingredient is (so that the composition can be easily subdivided into equally effective unit dosage forms such as tablets, pills and capsules). It means that it is uniformly dispersed in the composition. This pre-formulation composition is then subdivided into unit dosage forms of the type described above containing from 0.1 to about 500 mg of the active ingredient of the present invention. Typical unit dosage forms contain 1 to 100 mg of active ingredient, for example 1, 2, 5, 10, 25, 50 or 100 mg. The tablets or pills of the new composition can be coated or otherwise mixed to provide a dosage form that provides a sustained action benefit. For example, a tablet or pill can comprise an inner dosage component and an outer dosage component, the latter being in the form of the former skin. The two components can be separated by an enteric layer that resists disintegration in the stomach and helps the inner component pass intact into the duodenum or be delayed in release. A variety of materials can be used for such enteric layers or coatings, such as many polymeric acids and polymeric acids such as shellac, cetyl alcohol and cellulose acetate. A mixture is included.

本発明の新規組成物を、経口または注射による投与のために組み込むことができる液体形態には、水溶液、液体もしくはゲルが充てんされたカプセル、適切に香り付けされたシロップ、水性もしくは油性懸濁液、綿実油、ゴマ油もしくはココナッツ油などの食用油で香り付けされた乳液、ならびにエリキシル剤および同様の賦形剤が含まれる。水性懸濁液用に適切な分散または懸濁化剤には、トラガカント、アカシア、アルギン酸塩、デキストラン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ポリ（エチレングリコール）、ポリ（ビニルピロリドン）またはゼラチンなどの合成および天然ガムが含まれる。   Liquid forms into which the novel compositions of this invention can be incorporated for oral or injection administration include aqueous solutions, capsules filled with liquids or gels, appropriately scented syrups, aqueous or oily suspensions , Emulsions scented with edible oils such as cottonseed oil, sesame oil or coconut oil, and elixirs and similar excipients. Suitable dispersing or suspending agents for aqueous suspensions include synthetic and natural such as tragacanth, acacia, alginate, dextran, sodium carboxymethylcellulose, methylcellulose, poly (ethylene glycol), poly (vinyl pyrrolidone) or gelatin. Gum is included.

本発明は、ヒトの身体の治療方法における使用のための、式Ｉの化合物または薬学的に許容されるこの塩も提供する。好ましくは、該治療は、５−ＨＴ２Ａ受容体活性によって媒介される状態のためである。 The present invention also provides a compound of formula I or a pharmaceutically acceptable salt thereof for use in a method of treatment of the human body. Preferably, the treatment is for a condition mediated by 5-HT 2A receptor activity.

本発明は、５−ＨＴ２Ａ受容体活性によって媒介される状態の治療または予防用の薬剤の製造における、式Ｉの化合物または薬学的に許容されるこの塩の使用をさらに提供する。 The present invention further provides the use of a compound of formula I or a pharmaceutically acceptable salt thereof in the manufacture of a medicament for the treatment or prevention of a condition mediated by 5-HT 2A receptor activity.

同様に、開示されているのは、５−ＨＴ２Ａ受容体活性によって媒介される状態を患っているか、または患いがちである対象の治療方法であり、この治療方法は、式Ｉによる化合物または薬学的に許容されるこの塩の治療有効量を、この対象に投与することを含む。 Similarly, disclosed is a method of treating a subject suffering from or prone to a condition mediated by 5-HT 2A receptor activity comprising a compound according to formula I or a pharmaceutical Administering to the subject a therapeutically effective amount of the salt that is pharmaceutically acceptable.

本発明の一態様において、５−ＨＴ２Ａ受容体活性によって媒介される状態は、睡眠障害、とりわけ不眠症である。本発明のさらなる一態様においては、５−ＨＴ２Ａ受容体活性によって媒介される状態は、精神異常（統合失調症などの）、うつ病、不安神経症、パニック障害、強迫性障害、疼痛、緑内障、摂食障害（拒食症などの）、ＬＳＤまたはＭＤＭＡなどの麻薬性鎮痛薬に関係した依存症または急性毒性、および更年期に伴う体のほてりから選択される。 In one aspect of the invention, the condition mediated by 5-HT 2A receptor activity is a sleep disorder, especially insomnia. In a further aspect of the invention, the condition mediated by 5-HT 2A receptor activity is psychosis (such as schizophrenia), depression, anxiety, panic disorder, obsessive compulsive disorder, pain, glaucoma Selected from: eating disorders (such as anorexia), addiction or acute toxicity related to narcotic analgesics such as LSD or MDMA, and hot flashes associated with menopause.

例えば、不眠症または統合失調症の、本明細書で想定される治療において、適切な用量レベルは、１日あたり約０．０１から２５０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは１日あたり約０．０５から１００ｍｇ／ｋｇ、特に１日あたり約０．０５から５ｍｇ／ｋｇである。化合物は、１日あたり１から４回のレジメンで投与することができるが、好ましくは例えば就寝前に１日あたり１回である。   For example, in the treatment contemplated herein of insomnia or schizophrenia, suitable dosage levels are about 0.01 to 250 mg / kg per day, preferably about 0.05 to 100 mg / kg per day. kg, especially about 0.05 to 5 mg / kg per day. The compounds can be administered on a regimen of 1 to 4 times per day, but preferably once per day, for example before going to bed.

必要に応じて、本発明による化合物は、別の睡眠薬または抗統合失調症薬または抗不安薬と一緒に同時投与することができる。このような同時投与は、患者に、他の通常の薬剤を関与させる、入眠または抗統合失調症または抗不安治療レジメンが既に実施されている場合に、望ましいことがある。とりわけ、睡眠障害の治療用には、本発明の化合物は、ガボキサドールなどのＧＡＢＡＡ受容体作用薬と一緒に、またはゾルピデムなどの短時間および／または速効性睡眠薬、またはベンゾジアゼピン、バルビツール酸系催眠薬、プロキネチシン調節薬（ｐｒｏｋｉｎｅｔｉｃｉｎ ｍｏｄｕｌａｔｏｒ）、抗ヒスタミン剤、トラゾドン、またはＷＯ０３／０６８１４８に開示されたトラゾドンの誘導体と一緒に同時投与することができる。 If desired, the compounds according to the invention can be co-administered together with another hypnotic or antischizophrenic or anxiolytic drug. Such co-administration may be desirable when sleep onset or anti-schizophrenia or anxiolytic treatment regimens are already being implemented that involve the patient with other conventional medications. In particular, for the treatment of sleep disorders, the compounds of the present invention may be combined with GABA A receptor agonists such as gaboxadol or short and / or fast acting hypnotics such as zolpidem, or benzodiazepines, barbiturates It can be co-administered with a drug, a prokineticin modulator, an antihistamine, trazodone, or a derivative of trazodone disclosed in WO 03/068148.

本発明のさらなる一態様によれば、睡眠障害、統合失調症またはうつ病の治療または予防における使用のための、式Ｉの化合物または薬学的に許容されるこの塩または水和物およびガボキサドールの組合せが、提供される。   According to a further aspect of the invention, a combination of a compound of formula I or a pharmaceutically acceptable salt or hydrate thereof and gaboxadol for use in the treatment or prevention of sleep disorders, schizophrenia or depression Is provided.

同様に、本発明によれば、式Ｉの化合物または薬学的に許容されるこの塩または水和物を、ガボキサドールと一緒に、これを必要とする対象に投与することを含む、睡眠障害、統合失調症またはうつ病の治療または予防方法が提供される。   Similarly, according to the present invention, sleep disorders, integration comprising administering a compound of formula I or a pharmaceutically acceptable salt or hydrate thereof together with gaboxadol to a subject in need thereof. Methods of treating or preventing schizophrenia or depression are provided.

本明細書で使用される「と一緒に」という表現は、式Ｉの化合物または薬学的に許容されるこの塩または水和物、およびガボキサドールの両方の治療有効量が、対象に投与されることを必要とするが、これが達成される方法を制限しない。したがって、この２種は、対象への同時投与用に、単一剤形に組み合わすことができ、または、対象への同時または順次投与用に、別々の剤形で提供することができる。順次投与は、時間が近くてよく、または時間が離れて、例えば、１種類を朝に投与し、もう一方を夕方に投与してよい。別々の種類は、同じ頻度で、または異なる頻度で、例えば、１種類を１日あたり１回、もう一方を１日あたり２回以上投与することができる。別々の種類は、同じ経路で、または異なる経路で、例えば、１種類を経口で、もう一方を非経口で投与することができるが、可能であれば、両方の種類とも経口投与が好ましい。   As used herein, the expression “in conjunction with” indicates that a therapeutically effective amount of both a compound of Formula I or a pharmaceutically acceptable salt or hydrate thereof and gaboxadol is administered to a subject. But does not limit the way this is accomplished. Thus, the two can be combined into a single dosage form for simultaneous administration to a subject or can be provided in separate dosage forms for simultaneous or sequential administration to a subject. Sequential administration may be close in time or apart in time, for example, one may be administered in the morning and the other in the evening. Different types can be administered at the same frequency or at different frequencies, for example, one type once per day and the other more than once per day. Different types can be administered by the same route or by different routes, for example, one orally and the other parenterally, but if possible, oral administration of both types is preferred.

本発明のさらなる一態様によれば、薬学的に許容される担体中に、式Ｉの化合物または薬学的に許容されるこの塩または水和物およびガボキサドールを含む、医薬組成物が提供される。   According to a further aspect of the invention there is provided a pharmaceutical composition comprising a compound of formula I or a pharmaceutically acceptable salt or hydrate thereof and gaboxadol in a pharmaceutically acceptable carrier.

本発明は、睡眠障害、統合失調症またはうつ病の治療または予防用の薬剤の製造のための、式Ｉの化合物または薬学的に許容されるこの塩または水和物、およびガボキサドールの使用をさらに提供する。   The present invention further comprises the use of a compound of formula I or a pharmaceutically acceptable salt or hydrate thereof and gaboxadol for the manufacture of a medicament for the treatment or prevention of sleep disorders, schizophrenia or depression. provide.

本発明は、式Ｉの化合物または薬学的に許容されるこの塩または水和物を含む第１の薬剤、およびガルボキサドールを含む第２の薬剤を、睡眠障害、統合失調症またはうつ病を患っている患者に、前記薬剤を、順次に、または同時に投与するための指示書と一緒に含むキットをさらに提供する。   The present invention provides a first agent comprising a compound of formula I or a pharmaceutically acceptable salt or hydrate thereof and a second agent comprising galboxadol for treating sleep disorders, schizophrenia or depression. Further provided is a kit comprising instructions to administer the drugs sequentially or simultaneously to the patient suffering.

本明細書で使用される「ガルボキサドール」という用語は、遊離塩基または双性イオン形態の４，５，６，７−テトラヒドロイソオキサゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−３−オールを含み、また、塩酸塩などの薬学的に許容されるこの酸付加塩を含む。最も適切には、ガルボキサドールは、双性イオン形態の結晶性一水和物の形態である。   As used herein, the term “galboxadol” includes the free base or zwitterionic form of 4,5,6,7-tetrahydroisoxazolo [5,4-c] pyridin-3-ol. And pharmaceutically acceptable acid addition salts thereof such as hydrochloride. Most suitably, galboxadol is a crystalline monohydrate form of zwitterionic form.

式Ｉの化合物は、式（１ａ）の臭化ベンジルと、式（２）のフェノール   The compound of formula I comprises benzyl bromide of formula (1a) and a phenol of formula (2)

Figure 2008533119
との反応によって調製することができ、ここで、ｍ、ｎ、ｔ、Ａ、Ａ１、Ａ２、Ｚ、Ｅ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、前述と同じ意味を有する。この反応は、高温（例えば、約１００℃）ＤＭＦ中で、塩基（例えば、炭酸カリウムなどの無機塩基）の存在下で実施することができる。
Figure 2008533119
 Wherein m, n, t, A, A 1 , A 2 , Z, E, R 1 , R 2 and R 3 have the same meaning as described above. This reaction can be carried out in high temperature (eg, about 100 ° C.) DMF in the presence of a base (eg, an inorganic base such as potassium carbonate).

臭化物（１ａ）は、アルコール（１ｂ）の三臭化リンまたは四臭化炭素およびトリフェニルホスフィンの組合せなどの臭素化剤での処理によって得られる。アルコール（１ｂ）は、アルデヒド（３）   Bromide (1a) is obtained by treatment of alcohol (1b) with a brominating agent such as phosphorus tribromide or a combination of carbon tetrabromide and triphenylphosphine. Alcohol (1b) is an aldehyde (3)

Figure 2008533119
の還元（ここで、ｎ、Ａ、Ａ１、Ａ２、Ｚ、Ｅ、Ｒ１、およびＲ３は、前述と同じ意味を有する。）、次いでチオエーテル基の酸化によって得られる。この還元は、適切には、水素化ホウ素ナトリウムを使用して、例えば、メタノール−ＴＨＦ混合物中、周囲温度で実施される。酸化剤の１モル当量を使用した酸化は、スルホキシド［式（１ｂ）においてｔ＝１］をもたらすが、過剰な酸化剤の使用は、スルホン［式（１ｂ）においてｔ＝２］をもたらす。適切な酸化剤には、Ｏｘｏｎｅ（登録商標）およびｍ−クロロペルオキシ安息香酸などのペルオキシ酸が含まれる。スルホンの調製における使用に好ましい酸化剤は、タングステン酸ナトリウムの存在下の酢酸中の過酸化水素である。
Figure 2008533119
 (Where n, A, A 1 , A 2 , Z, E, R 1 , and R 3 have the same meaning as described above), followed by oxidation of the thioether group. This reduction is suitably carried out using sodium borohydride, for example in a methanol-THF mixture at ambient temperature. Oxidation using 1 molar equivalent of oxidant results in a sulfoxide [t = 1 in formula (1b), while use of excess oxidant results in a sulfone [t = 2 in formula (1b)]. Suitable oxidizing agents include peroxy acids such as Oxone® and m-chloroperoxybenzoic acid. A preferred oxidizing agent for use in the preparation of the sulfone is hydrogen peroxide in acetic acid in the presence of sodium tungstate.

化合物（３）は、チオール（４ａ）とハロベンズアルデヒド（５）と   Compound (3) includes thiol (4a), halobenzaldehyde (5),

Figure 2008533119
の反応によって得られ、ここで、Ｈａｌは、ハロゲン化合物（例えば、Ｃｌ、Ｆ）を表し、ｎ、Ａ、Ａ１、Ａ２、Ｚ、Ｅ、Ｒ１、およびＲ３は、前述と同じ意味を有する。この反応は、高温（例えば、１２０℃）、塩基（好ましくは、炭酸カリウムなどの無機塩基）の存在下で、ＤＭＳＯ中でおこなわれる。
Figure 2008533119
 In which Hal represents a halogen compound (eg, Cl, F), and n, A, A 1 , A 2 , Z, E, R 1 , and R 3 have the same meaning as described above. Have This reaction is performed in DMSO in the presence of a high temperature (eg, 120 ° C.) and a base (preferably an inorganic base such as potassium carbonate).

ｔが２である、アルコール（１ｂ）への代替の経路は、フルオロベンズアルデヒド（５）のスルフィナート塩（４ｂ）の反応、次いでの、前述同様のアルデヒド基の還元を含む。この反応は、ＤＭＳＯ溶液中、高温（例えば、約１００−１３０℃）でおこなわれる［Ｕｌｍａｎ ｅｔ ａｌ，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．（１９８９），５４（１９），４６９１−２］。   An alternative route to alcohol (1b) where t is 2 involves reaction of the sulfinate salt of fluorobenzaldehyde (5) (4b) followed by reduction of the aldehyde group as described above. This reaction is performed in DMSO solution at elevated temperatures (eg, about 100-130 ° C.) [Ulman et al, J. Biol. Org. Chem. (1989), 54 (19), 4691-2].

ｔが２であり、Ａ１およびＡ２が両方ともＣＨである、式Ｉの化合物への代替の経路は、式（６ａ）のスルフィナート塩と、式（７）の臭化アリールまたはヨウ化アリール   An alternative route to a compound of formula I where t is 2 and A1 and A2 are both CH is a sulfinate salt of formula (6a) and an aryl bromide or aryl iodide of formula (7)

Figure 2008533119
との反応を含み、ここで、Ｈａｌは、ＢｒまたはＩを表し、ｍ、ｎ、Ａ、Ｚ、Ｅ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、前述と同じ意味を有する。この反応は、ＤＭＳＯ中、高温（例えば、約１３０℃）で、ＣｕＩの存在下でおこなわれる。
Figure 2008533119
 Wherein Hal represents Br or I, and m, n, A, Z, E, R 1 , R 2 and R 3 have the same meaning as described above. This reaction is performed in DMSO at an elevated temperature (eg, about 130 ° C.) in the presence of CuI.

スルフィナート塩（６ａ）は、対応するチオアニソール（６ｂ）を、酸化剤（例えば、ｍ−クロロペルオキシ安息香酸）、無水酢酸中の酢酸ナトリウム、ペルオキシフタル酸マグネシウム、および水酸化ナトリウムで順次的に処理することによって得られる。   The sulfinate salt (6a) treats the corresponding thioanisole (6b) sequentially with an oxidizing agent (eg, m-chloroperoxybenzoic acid), sodium acetate in acetic anhydride, magnesium peroxyphthalate, and sodium hydroxide. It is obtained by doing.

チオアニソール（６ｂ）は、標準の光延条件（Ｍｉｔｓｏｎｏｂｕ ｃｏｎｄｉｔｉｏｎｓ）（例えば、０℃、ＴＨＦ中のジイソプロピルアゾジカルボキシレートおよびＰｈ３Ｐを使用して）下での、フェノール（２）と適切な４−（ヒドロキシメチル）チオアニソールとのカップリングによって得られる。 Thioanisole (6b) is prepared with phenol (2) as appropriate under standard Mitsunobu conditions (eg, using diisopropyl azodicarboxylate and Ph 3 P in THF at 0 ° C.). Obtained by coupling with-(hydroxymethyl) thioanisole.

スルフィナート塩（６ａ）への代替の経路は、臭素誘導体（６ｃ）のメチル３−メルカプトプロピオネートとのカップリング、得られたチオエーテルの対応するスルホンへの酸化、および得られたアリールスルホニルプロピオネートメチルエステルのナトリウムメトキシドによる処理によりスルフィナート塩を生成することを含む。このプロセスの適切な条件は、本明細書の実施例の節に記載されている。   An alternative route to the sulfinate salt (6a) is the coupling of the bromine derivative (6c) with methyl 3-mercaptopropionate, the oxidation of the resulting thioether to the corresponding sulfone, and the resulting arylsulfonylpropio Treatment of the nate methyl ester with sodium methoxide to produce the sulfinate salt. Appropriate conditions for this process are described in the Examples section herein.

これらが、これら自体市販されていない場合、上記に記載された出発原料および試薬は、周知の合成手法および／または本明細書の実施例の節に開示された方法を用いて、市販の前駆物質から得ることができる。   If they are not commercially available per se, the starting materials and reagents described above can be obtained from commercially available precursors using well-known synthetic techniques and / or methods disclosed in the Examples section herein. Can be obtained from

上記の方法のいずれかから初めに得られる、式Ｉのいずれの化合物も、必要に応じて、次いで、当技術分野から知られる技術を用いて、さらなる所望の式Ｉの化合物に合成することができることを理解されたい。例えば、Ｚ−Ｅ−、Ｒ１、Ｒ２またはＲ３で表された臭素置換基は、１−メチル−２−ピロリジノン（ＮＭＰ）の存在下のシアン化銅（Ｉ）での処理、またはテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）の存在下のシアン化亜鉛での処理によって、シアノで置換することができる。これにより得られたシアノ基は、鉱酸、例えば、８５％硫酸中、１００℃で加熱することによって、または、一般に、テトラヒドロフラン還流下のカリウムトリメチルシラノレートでの処理によって、または、アルカリ性過酸化水素での処理によってカルボキシアミドに転換することができる。同様に、Ｚ−Ｅ−またはＲ３で表されるフッ素置換基は、一般にＤＭＳＯ中での加熱を用いる、ＨＮＲａＲｂ、または適切な、場合によって置換されたＮ含有ヘテロアリール化合物での処理によって、ＮＲａＲｂ、または場合によって置換されたＮ結合のヘテロアリール部分（例えば、イミダゾール−１−イル、ピラゾール−１−イル、１，２，３−トリアゾール−１−イルまたは１，２，４−トリアゾール−１−イル）によって置換することができる。同様に、Ｚ−Ｅ−によって表される臭素置換基は、適切な複素芳香族化合物のトリブチルスタンニル誘導体（例えば、２−メチル−５−トリブチルスタンニルテトラゾールまたは１−メチル−５−トリブチルスタンニル−１，２，４−トリアゾール）と、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）などの遷移金属触媒の存在下で、一般的にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの溶媒中で加熱しながら反応させることによって、場合によって置換されたＣ結合の５員複素芳香族環（例えば、２−メチルテトラゾール−５−イルまたは１−メチル−１，２，４−トリアゾール−５−イル）によって置換することができる。Ｚ−Ｅ−によって表されるシアノ置換基は、水素化ジイソブチルアルミニウム（ＤＩＢＡＬ−Ｈ）還元および加水分解によってＣＨＯに転換することができる。Ｚ−Ｅ−によって表されるＣＨＯ置換基は、ＨＮＲａＲｂおよびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムまたはシアノ水素化ホウ素ナトリウムでの処理によってＣＨ２ＮＲａＲｂに転換することができる。Ｚ−Ｅ−によって表される置換されたＣＯＲａは、還元（例えば、水素化ホウ素ナトリウムを用いる）によってＣＨ（ＯＨ）Ｒａに、またはＲｂＭｇＨａｌ（ここで、Ｈａｌは、Ｃｌ、ＢｒまたはＩである。）での処理によってＣＲａ（ＯＨ）Ｒｂに転換することができる。Ｚ−Ｅ−が、Ｚ−（ＣＨ２）ｙ−Ｏ−の形態（ここで、ｙは、１、２、３、または４である。）を取る化合物は、Ｚ−Ｅ−がＦである、対応する化合物を、強塩基の存在下で、Ｚ−（ＣＨ２）ｙＯＨで処理することによって形成することができる。 Any compound of formula I, initially obtained from any of the above methods, can then be synthesized as needed into further desired compounds of formula I using techniques known in the art. Please understand that you can. For example, a bromine substituent represented by ZE-, R 1 , R 2 or R 3 may be treated with copper (I) cyanide in the presence of 1-methyl-2-pyrrolidinone (NMP), or tetrakis Substitution with cyano can be achieved by treatment with zinc cyanide in the presence of (triphenylphosphine) palladium (0). The cyano group thus obtained is heated by heating at 100 ° C. in a mineral acid, for example 85% sulfuric acid, or generally by treatment with potassium trimethylsilanolate under reflux of tetrahydrofuran, or by alkaline hydrogen peroxide. Can be converted to carboxamide by treatment with. Similarly, a fluorine substituent represented by ZE- or R 3 is generally treated with HNR a R b , or an appropriate, optionally substituted N-containing heteroaryl compound using heating in DMSO. NR a R b , or an optionally substituted N-linked heteroaryl moiety (eg, imidazol-1-yl, pyrazol-1-yl, 1,2,3-triazol-1-yl or 1,2,2, 4-triazol-1-yl). Similarly, the bromine substituent represented by ZE- is a tributylstannyl derivative of a suitable heteroaromatic compound (eg, 2-methyl-5-tributylstannyltetrazole or 1-methyl-5-tributylstannyl). -1,2,4-triazole) in the presence of a transition metal catalyst such as tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0), generally in a solvent such as N, N-dimethylformamide while heating. Optionally substituted by an optionally substituted C-bonded 5-membered heteroaromatic ring (eg, 2-methyltetrazol-5-yl or 1-methyl-1,2,4-triazol-5-yl). it can. The cyano substituent represented by ZE- can be converted to CHO by diisobutylaluminum hydride (DIBAL-H) reduction and hydrolysis. The CHO substituent represented by ZE- can be converted to CH 2 NR a R b by treatment with HNR a R b and sodium triacetoxyborohydride or sodium cyanoborohydride. The substituted COR a represented by ZE- is reduced to CH (OH) R a by reduction (eg using sodium borohydride) or R b MgHal (where Hal is Cl, Br or Can be converted to CR a (OH) R b . A compound in which ZE- takes the form Z- (CH 2 ) y —O— (where y is 1, 2, 3, or 4) is ZE- is F The corresponding compound can be formed by treatment with Z— (CH 2 ) y OH in the presence of a strong base.

このようなプロセスは、式Ｉの化合物の適切に置換された前駆物質を調製すること、および／またはＲ３の同一性を操作することにも使用することができる。化合物（７）（ここで、ＡはＮであり、Ｈａｌは２位にあり、Ｚ−Ｅ−は１−ヒドロキシアルキルまたは３位に結合した１−ヒドロキシシクロアルキルである。）への好ましい一経路は、２−ブロモピリジンのリチウムジイソプロピルアミドで、次いで適切なケトンで処理することを含む。 Such a process can also be used to prepare appropriately substituted precursors of compounds of formula I and / or to manipulate the identity of R 3 . A preferred route to compound (7) wherein A is N, Hal is in the 2-position and ZE- is 1-hydroxyalkyl or 1-hydroxycycloalkyl attached in the 3-position. Includes treatment of 2-bromopyridine with lithium diisopropylamide followed by a suitable ketone.

本発明の使用の化合物の調製のための、上記に記載されたプロセスが、立体異性体の混合物を生じる場合、これらの異性体は、分取クロマトグラフィーなどの通常の技術で分離することができる。これら化合物は、ラセミ体で調製することができ、または個別の光学異性体は、エナンチオ特異的合成によって、または分割によってのいずれかで、調製することができる。これら化合物は、例えば、分取ＨＰＬＣ、または光学活性酸（ジ−ｐ−トルオイル−Ｄ−酒石酸および／またはジ−ｐ−トルオイル−Ｌ−酒石酸などの）を用いた塩形成によるジアステレオマー対の形成、次いでの分別晶出および遊離塩基の再生などの、標準的な技術によって、これらの成分の光学異性体に分割することができる。これら化合物は、ジアステレオマーエステルまたはアミドの形成、次いでのクロマトグラフ分離およびキラル補助基の除去によっても分離することができる。   If the process described above for the preparation of compounds for use in the present invention yields a mixture of stereoisomers, these isomers can be separated by conventional techniques such as preparative chromatography. . These compounds can be prepared in racemic form, or individual optical isomers can be prepared either by enantiospecific synthesis or by resolution. These compounds can be prepared, for example, by preparative HPLC or diastereomeric pairs by salt formation with optically active acids (such as di-p-toluoyl-D-tartaric acid and / or di-p-toluoyl-L-tartaric acid). These components can be resolved into optical isomers by standard techniques, such as formation, subsequent fractional crystallization, and regeneration of the free base. These compounds can also be separated by formation of diastereomeric esters or amides, followed by chromatographic separation and removal of chiral auxiliary groups.

上記の合成順序のいずれかの間、関係した分子のいずれかにおける感受性または反応性の基を保護することが必要であり、および／または望ましくありうる。これは、通常の保護基（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，ｅｄ．Ｊ．Ｆ．Ｗ．ＭｃＯｍｉｅ，Ｐｌｅｎｕｍ Ｐｒｅｓｓ，１９７３；およびＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ＆ Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，１９９１に記載されたものなどの）を用いて達成することができる。この保護基は、当技術から周知の方法を用いて、好都合なその後の段階において除去することができる。   During any of the above synthetic sequences, it may be necessary and / or desirable to protect sensitive or reactive groups in any of the molecules concerned. This is the case with conventional protecting groups (Protective Groups in Organic Chemistry, ed. FW McOmie, Plenum Press, 1973; Such as those described in John Wiley & Sons, 1991). This protecting group can be removed at a convenient subsequent stage using methods well known in the art.

化合物を、Ｆｌｅｔｃｈｅｒ ｅｔ ａｌ，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２００２，４５，４９２−５０３に記載された方法を用いて、５−ＨＴ２Ａ受容体、および５−ＨＴ２ＣおよびＩＫｒなどの他の受容体へのこれらの結合に関して試験した。 The compounds were prepared according to Fletcher et al, J. MoI. Med. Chem. , 2002, 45, 492-503, were tested for their binding to 5-HT 2A receptors and other receptors such as 5-HT 2C and IKr.

実施例
中間体１
ナトリウム４−［（２，４−ジフルオロフェノキシ）メチル］ベンゼンスルフィナート
方法１
ステップ１：２，４−ジフルオロ−１−｛［４−（メチルチオ）ベンジル］オキシ｝ベンゼン
０℃における、ＴＨＦ（３００ｍＬ）中の２，４−ジフルオロフェノール（１３ｇ、１００ｍｍｏｌ）、４−ヒドロキシメチルチオアニソール（１５．４ｇ、１００ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（２８．９３ｇ、１１０ｍｍｏｌ）の溶液に、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（２２．２２ｇ、１１０ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を、放置して室温に戻し、１６時間撹拌した。溶媒を、真空で除去した。残渣を、１２％酢酸エチル／イソヘキサンで溶出する、シリカ上のフラッシュカラムクロマトグラフィー、次いでのイソヘキサンからの結晶化で精製して、表題化合物を固体（１３．５ｇ、５１％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．３３（２Ｈ，ｄ，Ｊ ８．２Ｈｚ）、７．２６（２Ｈ，ｄ，Ｊ ８．３Ｈｚ）、６．９４〜６．８４（２Ｈ，ｍ）、６．７６〜６．７２（１Ｈ，ｍ）、５．０５（２Ｈ，ｓ）、２．４９（３Ｈ，ｓ）。 Example Intermediate 1
Sodium 4-[(2,4-difluorophenoxy) methyl] benzenesulfinate Method 1
Step 1: 2,4-Difluoro-1-{[4- (methylthio) benzyl] oxy} benzene 2,4-Difluorophenol (13 g, 100 mmol), 4-hydroxymethylthioanisole in THF (300 mL) at 0 ° C. To a solution of (15.4 g, 100 mmol) and triphenylphosphine (28.93 g, 110 mmol) was added diisopropyl azodicarboxylate (22.22 g, 110 mmol). The reaction was allowed to return to room temperature and stirred for 16 hours. The solvent was removed in vacuo. The residue was purified by flash column chromatography on silica, eluting with 12% ethyl acetate / isohexane, followed by crystallization from isohexane to give the title compound as a solid (13.5 g, 51%). 1 H NMR (500 MHz, CDCl 3 ): δ 7.33 (2H, d, J 8.2 Hz), 7.26 (2H, d, J 8.3 Hz), 6.94 to 6.84 (2H, m) 6.76-6.72 (1H, m), 5.05 (2H, s), 2.49 (3H, s).

ステップ２：２，４−ジフルオロ−１−｛［４−（メチルスルフィニル）ベンジル］オキシ｝ベンゼン
２，４−ジフルオロ−１−｛［４−（メチルチオ）ベンジル］オキシ｝ベンゼン（ステップ１、１３．５ｇ、５０．８ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（５００ｍＬ）中に溶解し、０℃に冷却した。３−クロロペルオキシ安息香酸（７７％、７２．５ｍｌ、５５．８ｍｍｏｌ）を、慎重に添加し、この反応物を、３０分間撹拌した。水酸化カルシウム（５．６ｇ、７６．１３ｍｍｏｌ）を、この反応物に添加し、１５分間撹拌した。この混合物を、Ｈｙｆｌｏ（登録商標）を通してろ過し、ろ液を、真空で蒸発させて、表題化合物を固体（１４．３ｇ、１００％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．６４（２Ｈ，ｄ，Ｊ ８．２Ｈｚ）、７．５７（２Ｈ，ｄ，Ｊ ８．２Ｈｚ）、６．９５〜６．８９（１Ｈ，ｍ）、６．８７〜６．８３（１Ｈ，ｍ）、６．７６〜６．７２（１Ｈ，ｍ）、５．１１（２Ｈ，ｓ）、２．７０（３Ｈ，ｓ）。 Step 2: 2,4-Difluoro-1-{[4- (methylsulfinyl) benzyl] oxy} benzene 2,4-Difluoro-1-{[4- (methylthio) benzyl] oxy} benzene (Step 1, 13. 5 g, 50.8 mmol) was dissolved in DCM (500 mL) and cooled to 0 ° C. 3-Chloroperoxybenzoic acid (77%, 72.5 ml, 55.8 mmol) was added carefully and the reaction was stirred for 30 minutes. Calcium hydroxide (5.6 g, 76.13 mmol) was added to the reaction and stirred for 15 minutes. The mixture was filtered through Hyflo® and the filtrate was evaporated in vacuo to give the title compound as a solid (14.3 g, 100%). 1 H NMR (500 MHz, CDCl 3 ): δ 7.64 (2H, d, J 8.2 Hz), 7.57 (2H, d, J 8.2 Hz), 6.95 to 6.89 (1 H, m) 6.87-6.83 (1H, m), 6.76-6.72 (1H, m), 5.11 (2H, s), 2.70 (3H, s).

ステップ３：（｛４−［（２，４−ジフルオロフェノキシ）メチル］フェニル｝スルホニル）メチルアセテート
２．４−ジフルオロ−１−｛［４−（メチルスルフィニル）ベンジル］オキシ｝ベンゼン（ステップ２、１４．３ｇ、５０．７ｍｍｏｌ）を、無水酢酸（１６０ｍＬ）に溶解し、酢酸ナトリウム（１５．５９ｇ、１９０．１６ｍｍｏｌ）を添加した。この反応物を、２時間加熱還流した。この溶媒を、真空で除去し、この残渣を、トルエンで共沸した。この残渣を、ＤＣＭ（１６０ｍＬ）およびＭｅＯＨ（８０ｍＬ）中に懸濁し、０℃に冷却した後、モノペルオキシフタル酸マグネシウム（９０％、３２ｇ、５８．３２ｍｍｏｌ）を添加した。この反応物を、放置して室温に戻し、１６時間撹拌した。この反応物を、飽和ＮａＨＣＯ３（３００ｍＬ）および水（３００ｍＬ）を添加することによってクエンチし、次いでＥｔＯＡｃで希釈した。この有機抽出物を、ＮａＨＣＯ３および水で洗浄し、乾燥し、蒸発させた。この残渣を、２０−３５％酢酸エチル／イソヘキサンで溶出する、シリカ上のフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を固体（７．６５ｇ、４２％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．９４（２Ｈ，ｄ，Ｊ ８．３Ｈｚ）、７．６５（２Ｈ，ｄ，Ｊ ８．４Ｈｚ）、６．９５〜６．８７（２Ｈ，ｍ）、６．７９〜６．７５（１Ｈ，ｍ）、５．１８（２Ｈ，ｓ）、５．１４（２Ｈ，ｓ）、２．０７（３Ｈ，ｓ）。 Step 3: ({4-[(2,4-Difluorophenoxy) methyl] phenyl} sulfonyl) methyl acetate 2.4-Difluoro-1-{[4- (methylsulfinyl) benzyl] oxy} benzene (Steps 2, 14 .3 g, 50.7 mmol) was dissolved in acetic anhydride (160 mL) and sodium acetate (15.59 g, 190.16 mmol) was added. The reaction was heated to reflux for 2 hours. The solvent was removed in vacuo and the residue azeotroped with toluene. The residue was suspended in DCM (160 mL) and MeOH (80 mL), cooled to 0 ° C. and magnesium monoperoxyphthalate (90%, 32 g, 58.32 mmol) was added. The reaction was allowed to return to room temperature and stirred for 16 hours. The reaction was quenched by the addition of saturated NaHCO 3 (300 mL) and water (300 mL) and then diluted with EtOAc. The organic extract was washed with NaHCO 3 and water, dried and evaporated. The residue was purified by flash column chromatography on silica eluting with 20-35% ethyl acetate / isohexane to give the title compound as a solid (7.65 g, 42%). 1 H NMR (500 MHz, CDCl 3 ): δ 7.94 (2H, d, J 8.3 Hz), 7.65 (2H, d, J 8.4 Hz), 6.95 to 6.87 (2H, m) 6.79-6.75 (1H, m), 5.18 (2H, s), 5.14 (2H, s), 2.07 (3H, s).

ステップ４：ナトリウム４−［（２，４−ジフルオロフェノキシ）メチル］ベンゼンスルフィナート
（｛４−［（２，４−ジフルオロフェノキシ）メチル］フェニル｝スルホニル）メチルアセテート（ステップ３、７．６５ｇ、２３．６ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（８０ｍＬ）およびＭｅＯＨ（４０ｍＬ）の混合物中に溶解した。水酸化ナトリウム（４Ｍ、５．９ｍｌ、２３．６ｍｍｏｌ）を、添加した。この反応物を、１時間撹拌した。この溶媒を、真空で除去した。この残渣を、ＥｔＯＨで共沸し、熱ＥｔＯＨを用いて粉砕して、表題化合物を固体（７．１ｇ、９８％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ７．４６（２Ｈ，ｄ，Ｊ ７．５Ｈｚ）、７．３６（２Ｈ，ｄ，Ｊ ７．８Ｈｚ）、７．２８〜７．２０（２Ｈ，ｍ）、６．９９〜６．９５（１Ｈ，ｍ）、５．１２（２Ｈ，ｓ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３０７［ＭＨ＋］。 Step 4: Sodium 4-[(2,4-difluorophenoxy) methyl] benzenesulfinate ({4-[(2,4-difluorophenoxy) methyl] phenyl} sulfonyl) methyl acetate (Step 3, 7.65 g, 23.6 mmol) was dissolved in a mixture of THF (80 mL) and MeOH (40 mL). Sodium hydroxide (4M, 5.9 ml, 23.6 mmol) was added. The reaction was stirred for 1 hour. The solvent was removed in vacuo. The residue was azeotroped with EtOH and triturated with hot EtOH to give the title compound as a solid (7.1 g, 98%). 1 H NMR (500 MHz, DMSO): δ 7.46 (2H, d, J 7.5 Hz), 7.36 (2H, d, J 7.8 Hz), 7.28 to 7.20 (2H, m), 699-6.95 (1H, m), 5.12 (2H, s); m / z (ES < + >) 307 [MH <+ >].

方法２
ステップ１：１−［（４−ブロモベンジル）オキシ］−２，４−ジフルオロベンゼン
無水ＤＭＦ（１１４ｍＬ）中の４−ブロモベンジルブロミド（９．５ｇ、３８ｍｍｏｌ）および２，４−ジフルオロフェノール（４．０ｍｌ、４２ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（７．８ｇ、５７ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を、８０℃で１２時間加熱した。この反応物を、ＥｔＯＡｃおよび水性飽和ＮａＨＣＯ３で分配し、この有機部分（ｏｒｇａｎｉｃｓ）を１Ｍ ＮａＯＨ、水およびブラインで順に洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空で濃縮した。この残渣を、５％酢酸エチル／イソヘキサンで溶出する、シリカ上のフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、白色固体（９．８ｇ、７８％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ７．６０（２Ｈ，ｄ，Ｊ ８．３）、７．４１（２Ｈ，ｄ，Ｊ ８．３）、７．３１〜７．２３（２Ｈ，ｍ）、７．０１（１Ｈ，ｔ，Ｊ ８．７）、５．１４（２Ｈ，ｓ）。 Method 2
Step 1: 1-[(4-Bromobenzyl) oxy] -2,4-difluorobenzene 4-Bromobenzyl bromide (9.5 g, 38 mmol) and 2,4-difluorophenol (4. 4) in anhydrous DMF (114 mL). To a solution of 0 ml, 42 mmol) was added potassium carbonate (7.8 g, 57 mmol). The mixture was heated at 80 ° C. for 12 hours. The reaction was partitioned with EtOAc and aqueous saturated NaHCO 3 and the organics were washed sequentially with 1M NaOH, water and brine, dried over Na 2 SO 4 and concentrated in vacuo. The residue was purified by flash column chromatography on silica eluting with 5% ethyl acetate / isohexane to give a white solid (9.8 g, 78%). 1 H NMR (500 MHz, DMSO): δ 7.60 (2H, d, J 8.3), 7.41 (2H, d, J 8.3), 7.31 to 7.23 (2H, m), 7.01 (1H, t, J 8.7), 5.14 (2H, s).

ステップ２：メチル３−（｛４−［（２，４−ジフルオロフェノキシ）メチル］フェニル｝チオ）プロパノエート
無水ジオキサン（１６５ｍＬ）中の１−［（４−ブロモベンジル）オキシ］−２，４−ジフルオロベンゼン（９．８ｇ、３２．６ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（１１．４ｍＬ、６５．３ｍｍｏｌ）およびメチル３−メルカプトプロピオネート（３．９ｍＬ、３５．９ｍｍｏｌ）の脱気溶液に、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（７４５ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）および９，９−ジメチル−４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）キサンテン（９４５ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ）を添加した。この反応物を、１１０℃で１８時間加熱した。冷却後、この反応物を、ＥｔＯＡｃおよび水で分配し、有機部分を、水およびブラインで順に洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空で濃縮した。この残渣を、２５％酢酸エチル／イソヘキサンで溶出する、シリカ上のフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、黄色固体（１１．１ｇ、９８％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ７．３８（４Ｈ，ｑ，Ｊ ９．１）、７．３０〜７．２３（２Ｈ，ｍ）、７．０３〜６．９９（１Ｈ，ｍ）、５．１２（２Ｈ，ｓ）、３．５９（３Ｈ，ｓ）、３．１８（２Ｈ，ｔ，Ｊ ７．０）、２．６３（２Ｈ，ｔ，Ｊ ７．０）。 Step 2: Methyl 3-({4-[(2,4-difluorophenoxy) methyl] phenyl} thio) propanoate 1-[(4-Bromobenzyl) oxy] -2,4-difluoro in anhydrous dioxane (165 mL) To a degassed solution of benzene (9.8 g, 32.6 mmol), diisopropylethylamine (11.4 mL, 65.3 mmol) and methyl 3-mercaptopropionate (3.9 mL, 35.9 mmol) was added tris (dibenzylideneacetone). ) Dipalladium (745 mg, 0.82 mmol) and 9,9-dimethyl-4,5-bis (diphenylphosphino) xanthene (945 mg, 1.63 mmol) were added. The reaction was heated at 110 ° C. for 18 hours. After cooling, the reaction was partitioned with EtOAc and water and the organic portion was washed sequentially with water and brine, dried over Na 2 SO 4 and concentrated in vacuo. The residue was purified by flash column chromatography on silica eluting with 25% ethyl acetate / isohexane to give a yellow solid (11.1 g, 98%). 1 H NMR (500 MHz, DMSO): δ 7.38 (4H, q, J 9.1), 7.30 to 7.23 (2H, m), 7.03 to 6.99 (1H, m), 5 .12 (2H, s), 3.59 (3H, s), 3.18 (2H, t, J 7.0), 2.63 (2H, t, J 7.0).

ステップ３：メチル３−（｛４−［（２，４−ジフルオロフェノキシ）メチル］フェニル｝スルホニル）プロパノエート
ＤＣＭ（１６２ｍＬ）中のメチル３−（｛４−［（２，４−ジフルオロフェノキシ）メチル］フェニル｝チオ）プロパノエート（１１．１ｇ、３２ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃に冷却し、３−クロロペルオキシ安息香酸（２１．５ｇ、９６ｍｍｏｌ）を添加した。この反応物を、周囲温度に温め、１２時間撹拌した。白色懸濁液を、ＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈し、水酸化カルシウム（８．９ｇ、１２０ｍｍｏｌ）を添加した。この白色懸濁液を、１時間撹拌し、次いでＨｙｆｌｏ（登録商標）のパッドを通してろ過した。得られた液体を、真空で還元し、５５％酢酸エチル／イソヘキサンで溶出する、シリカ上のフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、白色固体（９．８ｇ、８２％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ７．９３（２Ｈ，ｄ，Ｊ ８．３）、７．７２（２Ｈ，ｄ，Ｊ ８．２）、７．３９〜７．２５（２Ｈ，ｍ）、７．０５〜７．０１（１Ｈ，ｍ）、５．３１（２Ｈ，ｓ）、３．５８（２Ｈ，ｔ，Ｊ ７．２）、３．５１（３Ｈ，ｓ）、２．６４（２Ｈ，ｔ，Ｊ ７．２）。 Step 3: Methyl 3-({4-[(2,4-difluorophenoxy) methyl] phenyl} sulfonyl) propanoate Methyl 3-({4-[(2,4-difluorophenoxy) methyl] in DCM (162 mL) A solution of phenyl} thio) propanoate (11.1 g, 32 mmol) was cooled to 0 ° C. and 3-chloroperoxybenzoic acid (21.5 g, 96 mmol) was added. The reaction was warmed to ambient temperature and stirred for 12 hours. The white suspension was diluted with DCM (50 mL) and calcium hydroxide (8.9 g, 120 mmol) was added. The white suspension was stirred for 1 hour and then filtered through a pad of Hyflo®. The resulting liquid was reduced in vacuo and purified by flash column chromatography on silica eluting with 55% ethyl acetate / isohexane to give a white solid (9.8 g, 82%). 1 H NMR (400 MHz, DMSO): δ 7.93 (2H, d, J 8.3), 7.72 (2H, d, J 8.2), 7.39-7.25 (2H, m), 7.05-7.01 (1H, m), 5.31 (2H, s), 3.58 (2H, t, J 7.2), 3.51 (3H, s), 2.64 (2H) , T, J 7.2).

ステップ４：ナトリウム４−［（２，４−ジフルオロフェノキシ）メチル］ベンゼンスルフィナート
ＴＨＦ／ＭｅＯＨの４：１混合物（２６０ｍＬ）中のメチル３−（｛４−［（２，４−ジフルオロフェノキシ）メチル］フェニル｝スルホニル）プロピオネート（９．８ｇ、２６ｍｍｏｌ）の溶液に、ナトリウムメトキシド粉末（２．１ｇ、３９ｍｍｏｌ）を添加した。撹拌すると沈殿が形成され、反応は、３０分で完了した。揮発分を、蒸発させ、得られた残渣を、水（９０ｍＬ）で希釈し、ろ過した。ろ過ケーキを、冷水（３×２００ｍＬ）およびエーテル（１００ｍＬ）で洗浄し、２時間ポンプ乾燥し、次いで１２時間真空オーブン乾燥して、表題化合物を白色固体（６．７ｇ、８４％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ７．４８（２Ｈ，ｄ，Ｊ ７．６）、７．３８（２Ｈ，ｄ，Ｊ ７．７）、７．２９〜７．２２（２Ｈ，ｍ）、７．００〜６．９８（１Ｈ，ｍ）、５．１４（２Ｈ，ｓ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３０７［ＭＨ＋］。 Step 4: Sodium 4-[(2,4-difluorophenoxy) methyl] benzenesulfinate Methyl 3-({4-[(2,4-difluorophenoxy) in a 4: 1 mixture of THF / MeOH (260 mL) To a solution of methyl] phenyl} sulfonyl) propionate (9.8 g, 26 mmol) was added sodium methoxide powder (2.1 g, 39 mmol). Upon stirring, a precipitate formed and the reaction was complete in 30 minutes. Volatiles were evaporated and the resulting residue was diluted with water (90 mL) and filtered. The filter cake was washed with cold water (3 × 200 mL) and ether (100 mL), pump dried for 2 hours, then vacuum oven dried for 12 hours to give the title compound as a white solid (6.7 g, 84%). . 1 H NMR (500 MHz, DMSO): δ 7.48 (2H, d, J 7.6), 7.38 (2H, d, J 7.7), 7.29 to 7.22 (2H, m), 7.00 to 6.98 (1H, m), 5.14 (2H, s); m / z (ES + ) 307 [MH + ].

実施例１
１−フルオロ−２−｛［４−（フェニルスルホニル）ベンジル］オキシ｝ベンゼン
ステップ１：１−（ブロモメチル）−４−（フェニルスルホニル）ベンゼン
４−（フェニルスルホニル）ベンズアルデヒド［Ｕｌｍａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．（１９８９），５４（１９），４６９１−２の方法に従って調製された；１２．３ｇ、５０ｍｍｏｌ］を、ＴＨＦ中に溶解し、ＭｅＯＨを添加し、次いで、水素化ホウ素ナトリウム（２．０ｇ、５２．９ｍｍｏｌ）を慎重に添加した。この反応物を、１時間撹拌の後、水中に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。この有機層を、ＭｇＳＯ４で乾燥し、真空で蒸発させ、［４−（フェニルスルホニル）フェニル］メタノールを得た。これを、三臭化リンで処理し、１６時間加熱還流した。この冷却した反応混合物を、氷上に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。この有機層を、ＭｇＳＯ４で乾燥し、真空で蒸発させた。この残渣を、ジクロロメタンで溶出する、シリカ上のフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を固体（１０．１ｇ、６５％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．９６〜７．９０（４Ｈ，ｍ）、７．５９〜７．５６（１Ｈ，ｍ）、７．５２〜７．４９（４Ｈ，ｍ）。 Example 1
1-Fluoro-2-{[4- (phenylsulfonyl) benzyl] oxy} benzene Step 1: 1- (Bromomethyl) -4- (phenylsulfonyl) benzene 4- (phenylsulfonyl) benzaldehyde [Ulman et al. , J .; Org. Chem. (1989), 54 (19), 4691-2; 12.3 g, 50 mmol] was dissolved in THF, MeOH was added, and then sodium borohydride (2.0 g, 52 .9 mmol) was carefully added. The reaction was stirred for 1 hour, then poured into water and extracted with EtOAc. The organic layer was dried over MgSO 4 and evaporated in vacuo to give [4- (phenylsulfonyl) phenyl] methanol. This was treated with phosphorus tribromide and heated to reflux for 16 hours. The cooled reaction mixture was poured onto ice and extracted with EtOAc. The organic layer was dried over MgSO 4 and evaporated in vacuo. The residue was purified by flash column chromatography on silica eluting with dichloromethane to give the title compound as a solid (10.1 g, 65%). 1 H NMR (500 MHz, CDCl 3 ): δ 7.96-7.90 (4H, m), 7.59-7.56 (1H, m), 7.52-7.49 (4H, m).

ステップ２：１−フルオロ−２−｛［４−（フェニルスルホニル）ベンジル］オキシ｝ベンゼン
１−（ブロモメチル）−４−（フェニルスルホニル）ベンゼン（ステップ１、７８ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、２−フルオロフェノール（０．０５ｍＬ、０．６ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（６９ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（１ｍＬ）を、混合し、この混合物を、１００℃で１８時間撹拌した。冷却後、水（４ｍＬ）および水酸化ナトリウム水溶液（４Ｎ、１ｍＬ）を、激しく撹拌している混合物中に、順に添加して、沈殿を生じさせた。この固体を、ろ過によって単離し、水（５０ｍＬ）で洗浄し、次いで、空気の速い流れによって１０時間乾燥して、表題化合物を、オフオワイトの非晶質の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ８．０１〜７．９５（４Ｈ，ｍ）、７．７１〜７．６１（５Ｈ，ｍ）、７．２５〜７．０９（３Ｈ，ｍ）、６．９８〜６．９２（１Ｈ，ｍ）、５．２８（２Ｈ，ｓ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３８４［（Ｍ＋ＭｅＣＮ）＋］。 Step 2: 1-Fluoro-2-{[4- (phenylsulfonyl) benzyl] oxy} benzene 1- (Bromomethyl) -4- (phenylsulfonyl) benzene (Step 1, 78 mg, 0.25 mmol), 2-fluorophenol (0.05 mL, 0.6 mmol), potassium carbonate (69 mg, 0.50 mmol) and DMF (1 mL) were mixed and the mixture was stirred at 100 ° C. for 18 hours. After cooling, water (4 mL) and aqueous sodium hydroxide (4N, 1 mL) were sequentially added into the vigorously stirred mixture to cause precipitation. The solid was isolated by filtration, washed with water (50 mL) and then dried with a fast stream of air for 10 hours to give the title compound as an off-white amorphous solid. 1 H NMR (360 MHz, DMSO): δ 8.01 to 7.95 (4H, m), 7.71 to 7.61 (5H, m), 7.25 to 7.09 (3H, m), 6. 98-6.92 (1H, m), 5.28 (2H, s); m / z (ES + ) 384 [(M + MeCN) + ].

実施例２〜７を、ステップ２において適切なフェノールを用いて、実施例１に関してと同様に調製した。   Examples 2-7 were prepared in the same manner as for Example 1 using the appropriate phenol in Step 2.

実施例２
１−フルオロ−３−｛［４−（フェニルスルホニル）ベンジル］オキシ｝ベンゼン
１Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ８．０１〜７．９５（４Ｈ，ｍ）、７．７２〜７．６０（５Ｈ，ｍ）、７．３６〜７．２８（１Ｈ，ｍ）、６．９２〜６．７６（３Ｈ，ｍ）、５．２２（２Ｈ，ｓ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３８４［（Ｍ＋ＭｅＣＮ）＋］。 Example 2
1-fluoro-3-{[4- (phenylsulfonyl) benzyl] oxy} benzene
1 H NMR (360 MHz, DMSO): δ 8.01 to 7.95 (4H, m), 7.72 to 7.60 (5H, m), 7.36 to 7.28 (1H, m), 6. 92-6.76 (3H, m), 5.22 (2H, s); m / z (ES <+> ) 384 [(M + MeCN) <+ >].

実施例３
１−フルオロ−４−｛［４−（フェニルスルホニル）ベンジル］オキシ｝ベンゼン
１Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ８．００〜７．９４（４Ｈ，ｍ）、７．７２〜７．６０（５Ｈ，ｍ）、７．１５〜７．０９（２Ｈ，ｍ）、７．０４〜６．９８（２Ｈ，ｍ）、５．１８（２Ｈ，ｓ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３８４［（Ｍ＋ＭｅＣＮ）＋］。 Example 3
1-fluoro-4-{[4- (phenylsulfonyl) benzyl] oxy} benzene
1 H NMR (360 MHz, DMSO): δ 8.00 to 7.94 (4H, m), 7.72 to 7.60 (5H, m), 7.15 to 7.09 (2H, m), 7. 04-6.98 (2H, m), 5.18 (2H, s); m / z (ES <+> ) 384 [(M + MeCN) <+ >].

実施例４
１−クロロ−２−｛［４−（フェニルスルホニル）ベンジル］オキシ｝ベンゼン
１Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ７．９９〜７．９３（４Ｈ，ｍ）、７．６９〜７．５７（５Ｈ，ｍ）、７．４２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ １．６，７．９Ｈｚ）、７．２５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ １．４，７．３Ｈｚ）、７．１６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ １．４，８．３Ｈｚ）、６．９７〜６．９１（１Ｈ，ｍ）、５．２８（２Ｈ，ｓ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３５９［ＭＨ＋］。 Example 4
1-chloro-2-{[4- (phenylsulfonyl) benzyl] oxy} benzene
1 H NMR (360 MHz, DMSO): δ 7.9 to 7.93 (4H, m), 7.69 to 7.57 (5H, m), 7.42 (1H, dd, J 1.6, 7. 9 Hz), 7.25 (1 H, dd, J 1.4, 7.3 Hz), 7.16 (1 H, dd, J 1.4, 8.3 Hz), 6.97 to 6.91 (1 H, m ), 5.28 (2H, s); m / z (ES < + >) 359 [MH <+ >].

実施例５
１−クロロ−３−｛［４−（フェニルスルホニル）ベンジル］オキシ｝ベンゼン
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ７．９８〜７．９４（４Ｈ，ｍ）、７．６９〜７．５９（５Ｈ，ｍ）、７．３０（１Ｈ，ｔ，Ｊ ８．１Ｈｚ）、７．０９（１Ｈ，ｔ，Ｊ ２．２Ｈｚ）、７．０１〜６．９５（２Ｈ，ｍ）、５．２２（２Ｈ，ｓ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３５９［ＭＨ＋］。 Example 5
1-chloro-3-{[4- (phenylsulfonyl) benzyl] oxy} benzene
1 H NMR (400 MHz, DMSO): δ 7.98-7.94 (4H, m), 7.69-7.59 (5H, m), 7.30 (1H, t, J 8.1 Hz), 7 .09 (1H, t, J 2.2 Hz), 7.01 to 6.95 (2H, m), 5.22 (2H, s); m / z (ES < + >) 359 [MH <+ >].

実施例６
１−クロロ−４−｛［４−（フェニルスルホニル）ベンジル］オキシ｝ベンゼン
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ７．９７〜７．９１（４Ｈ，ｍ）、７．６７〜７．５７（５Ｈ，ｍ）、７．３２〜７．２８（２Ｈ，ｍ）、７．０１〜６．９７（２Ｈ，ｍ）、５．１７（２Ｈ，ｓ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３５９［ＭＨ＋］。 Example 6
1-chloro-4-{[4- (phenylsulfonyl) benzyl] oxy} benzene
1 H NMR (400 MHz, DMSO): δ 7.97-7.91 (4H, m), 7.67-7.57 (5H, m), 7.32-7.28 (2H, m), 7. 01-6.97 (2H, m), 5.17 (2H, s); m / z (ES < + >) 359 [MH <+ >].

実施例７
１−（フェノキシメチル）−４−（フェニルスルホニル）ベンゼン
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ７．９７〜７．９１（４Ｈ，ｍ）、７．６７〜７．５７（５Ｈ，ｍ）、７．２８〜７．２２（２Ｈ，ｍ）、６．９７〜６．８９（３Ｈ，ｍ）、５．１７（２Ｈ，ｓ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３２５［ＭＨ＋］。 Example 7
1- (phenoxymethyl) -4- (phenylsulfonyl) benzene
1 H NMR (400 MHz, DMSO): δ 7.97-7.91 (4H, m), 7.67-7.57 (5H, m), 7.28-7.22 (2H, m), 6. 97-6.89 (3H, m), 5.17 (2H, s); m / z (ES < + >) 325 [MH <+ >].

実施例８
２−（｛４−［（４−フルオロフェノキシ）メチル］フェニル｝スルホニル）ベンゾニトリル
ステップ１：４−［（２−ブロモフェニル）チオ］ベンズアルデヒド
４−フルオロベンズアルデヒド（１０ｍＬ、９３ｍｍｏｌ）、２−ブロモベンゼンチオール（１２ｍＬ、１０２ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１５．４ｇ、１１１ｍｍｏｌ）を、窒素下でＤＭＳＯ（５０ｍＬ）中で混合し、２１０℃で２時間加熱した。冷却したこの反応物を、水および酢酸エチルで分配した。この有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、この溶媒を、真空で除去した。この残渣を、１０％酢酸エチル／イソヘキサンで溶出する、シリカ上のフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を、固体（２３．８３ｇ、８７％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ９．９７（１Ｈ，ｓ）、７．８９〜７．８２（３Ｈ，ｍ）、７．５５〜７．３３（５Ｈ，ｍ）。 Example 8
2-({4-[(4-Fluorophenoxy) methyl] phenyl} sulfonyl) benzonitrile Step 1: 4-[(2-Bromophenyl) thio] benzaldehyde 4-Fluorobenzaldehyde (10 mL, 93 mmol), 2-bromobenzene Thiol (12 mL, 102 mmol) and potassium carbonate (15.4 g, 111 mmol) were mixed in DMSO (50 mL) under nitrogen and heated at 210 ° C. for 2 hours. The cooled reaction was partitioned with water and ethyl acetate. The organic layer was dried over Na 2 SO 4 and the solvent removed in vacuo. The residue was purified by flash column chromatography on silica eluting with 10% ethyl acetate / isohexane to give the title compound as a solid (23.83 g, 87%). 1 H NMR (360 MHz, DMSO): δ 9.97 (1H, s), 7.89 to 7.82 (3H, m), 7.55 to 7.33 (5H, m).

ステップ２：｛４−［（２−ブロモフェニル）スルホニル］フェニル｝メタノール
窒素下のＥｔＯＨ（２９０ｍＬ）中の４−［（２−ブロモフェニル）チオ］ベンズアルデヒド（ステップ１、１７ｇ、５８ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（２１ｇ、５８０ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を、室温で１時間撹拌した。この溶媒を、真空で除去し、この残渣を、ＥｔＯＡｃおよび水で分配した。この有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、この溶媒を、真空で除去して、｛４−［（２−ブロモフェニル）チオ］フェニル｝メタノールを得た。これを、酢酸（１２０ｍＬ）中に溶解し、過酸化水素（２４ｍＬ、２９０ｍｍｏｌ）および触媒性タングステン酸ナトリウム（５０ｍｇ）を添加し、この反応物を、室温で終夜撹拌した。水およびＥｔＯＡｃを、添加し、水性層を、ＥｔＯＡｃ（×２）で抽出した。併せた有機層を、ＮａＨＣＯ３水溶液およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、真空で濃縮した。この残渣を、キシレンと共沸し、次いで、２ｇを、取り出して、６０％酢酸エチル／イソヘキサンで溶出する、シリカ上のフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、白色固体を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ８．３１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ １．６，７．９Ｈｚ）、７．８６（２Ｈ，ｄ，Ｊ ８．４Ｈｚ）、７．８０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ １．２，７．９Ｈｚ）、７．７２〜７．６８（１Ｈ，ｍ）、７．６２〜７．５８（１Ｈ，ｍ）、７．５４（２Ｈ，ｄ，Ｊ ８．４Ｈｚ）、５．４３（１Ｈ，ｔ，Ｊ ５．７Ｈｚ）、４．５８（２Ｈ，ｄ，Ｊ ５．５Ｈｚ）。 Step 2: {4-[(2-Bromophenyl) sulfonyl] phenyl} methanol To a solution of 4-[(2-bromophenyl) thio] benzaldehyde (Step 1, 17 g, 58 mmol) in EtOH (290 mL) under nitrogen. , Sodium borohydride (21 g, 580 mmol) was added. The mixture was stirred at room temperature for 1 hour. The solvent was removed in vacuo and the residue was partitioned between EtOAc and water. The organic layer was dried over Na 2 SO 4 and the solvent was removed in vacuo to give {4-[(2-bromophenyl) thio] phenyl} methanol. This was dissolved in acetic acid (120 mL), hydrogen peroxide (24 mL, 290 mmol) and catalytic sodium tungstate (50 mg) were added and the reaction was stirred at room temperature overnight. Water and EtOAc were added and the aqueous layer was extracted with EtOAc (x2). The combined organic layers were washed with aqueous NaHCO 3 and brine, dried over MgSO 4 and concentrated in vacuo. The residue was azeotroped with xylene and then 2 g was removed and purified by flash column chromatography on silica eluting with 60% ethyl acetate / isohexane to give a white solid. 1 H NMR (400 MHz, DMSO): δ 8.31 (1H, dd, J 1.6, 7.9 Hz), 7.86 (2H, d, J 8.4 Hz), 7.80 (1 H, dd, J 1.2, 7.9 Hz), 7.72 to 7.68 (1 H, m), 7.62 to 7.58 (1 H, m), 7.54 (2 H, d, J 8.4 Hz), 5 .43 (1H, t, J 5.7 Hz), 4.58 (2H, d, J 5.5 Hz).

ステップ３：２−｛［４−（ヒドロキシメチル）フェニル］スルホニル｝ベンゾニトリル
ＤＭＦ（１３．５ｍＬ）中の｛４−［（２−ブロモフェニル）スルホニル］フェニル｝メタノール（ステップ２、２０２ｇ、６．７２ｍｍｏｌ）およびシアン化亜鉛（０．７９ｇ、６．７２ｍｍｏｌ）の溶液を、脱気し、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．７７ｇ、６．７２ｍｍｏｌ）を添加した。この反応物を、８５℃で、窒素下で終夜加熱した。さらなるシアン化亜鉛（０．７９ｇ、６．７２ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．７７ｇ、６．７２ｍｍｏｌ）を、添加し、４時間加熱を続けた。この冷却した反応混合物を、ＥｔＯＡｃおよび水で分配し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、蒸発させた。この残渣を、８０％酢酸エチル／イソヘキサンで溶出する、シリカ上のフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を、固体（５６０ｍｇ、３１％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ８．３０（１Ｈ，ｔ，Ｊ ４．４Ｈｚ）、８．０８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ ０．９，７．４Ｈｚ）、８．００〜７．９２（３Ｈ，ｍ）、７．９０〜７．８４（１Ｈ，ｍ）、７．５８（２Ｈ，ｄ，Ｊ ８．２Ｈｚ）、５．４２（１Ｈ，ｔ，Ｊ ５．７Ｈｚ）、４．５６（２Ｈ，ｄ，Ｊ ５．７Ｈｚ）。 Step 3: 2-{[4- (Hydroxymethyl) phenyl] sulfonyl} benzonitrile {4-[(2-Bromophenyl) sulfonyl] phenyl} methanol in DMF (13.5 mL) (Step 2, 202 g, 6. 72 mmol) and zinc cyanide (0.79 g, 6.72 mmol) were degassed and tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0) (0.77 g, 6.72 mmol) was added. The reaction was heated at 85 ° C. under nitrogen overnight. Additional zinc cyanide (0.79 g, 6.72 mmol) and tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0) (0.77 g, 6.72 mmol) were added and heating was continued for 4 hours. The cooled reaction mixture was partitioned with EtOAc and water, dried over MgSO 4 and evaporated. The residue was purified by flash column chromatography on silica eluting with 80% ethyl acetate / isohexane to give the title compound as a solid (560 mg, 31%). 1 H NMR (360 MHz, DMSO): δ 8.30 (1 H, t, J 4.4 Hz), 8.08 (1 H, dd, J 0.9, 7.4 Hz), 8.00 to 7.92 (3 H , M), 7.90-7.84 (1H, m), 7.58 (2H, d, J 8.2 Hz), 5.42 (1 H, t, J 5.7 Hz), 4.56 (2H) , D, J 5.7 Hz).

ステップ４：２−｛［４−（ブロモメチル）フェニル］スルホニル｝ベンゾニトリル
０℃におけるＤＣＭ（１０ｍＬ）中の２−｛［４−（ヒドロキシメチル）フェニル］スルホニル｝ベンゾニトリル（ステップ３、５６０ｍｇ、２．０５ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（５９１ｍｇ、２．２６ｍｍｏｌ）の溶液に、四臭化炭素（８１５ｍｇ、２．４６ｍｍｏｌ）を添加した。この反応物を、０℃で１．５時間撹拌した。この反応混合物を、ＤＣＭで希釈し、水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発させた。この残渣を、４０％酢酸エチル／イソヘキサンで溶出する、シリカ上のフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を、固体（３３０ｍｇ、４７％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ８．３２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ ０．９，８．０Ｈｚ）、８．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ ７．５Ｈｚ）、８．０１〜７．９５（３Ｈ，ｍ）、７．９２〜７．８６（１Ｈ，ｍ）、７．７１（２Ｈ，ｄ，Ｊ ８．４Ｈｚ）、４．７３（２Ｈ，ｓ）。 Step 4: 2-{[4- (Bromomethyl) phenyl] sulfonyl} benzonitrile 2-{[4- (Hydroxymethyl) phenyl] sulfonyl} benzonitrile in DCM (10 mL) at 0 ° C. (Step 3, 560 mg, 2 Carbon tetrabromide (815 mg, 2.46 mmol) was added to a solution of .05 mmol) and triphenylphosphine (591 mg, 2.26 mmol). The reaction was stirred at 0 ° C. for 1.5 hours. The reaction mixture was diluted with DCM, washed with water, dried over Na 2 SO 4 and evaporated. The residue was purified by flash column chromatography on silica eluting with 40% ethyl acetate / isohexane to give the title compound as a solid (330 mg, 47%). 1 H NMR (360 MHz, DMSO): δ 8.32 (1H, dd, J 0.9, 8.0 Hz), 8.10 (1 H, d, J 7.5 Hz), 8.01 to 7.95 (3H M), 7.92 to 7.86 (1H, m), 7.71 (2H, d, J 8.4 Hz), 4.73 (2H, s).

ステップ５：２−（｛４−［（４−フルオロフェノキシ）メチル］フェニル｝スルホニル）ベンゾニトリル
炭酸カリウム（６９ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）および４−フルオロフェノール（５６ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１ｍＬ）中の２−｛［４−（ブロモメチル）フェニル］スルホニル｝ベンゾニトリル（ステップ４、８５ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、この反応物を、１００℃で５時間加熱した。この反応混合物を、水酸化ナトリウム溶液で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。この有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空で蒸発させた。この残渣を、４０％酢酸エチル／イソヘキサンで溶出する、シリカ上のフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を、白色固体（２４ｍｇ、２６％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ８．３３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ １．１，７．９Ｈｚ）、８．１１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ １．２，７．６Ｈｚ）、８．０３〜７．９９（３Ｈ，ｍ）、７．９２〜７．８８（１Ｈ，ｍ）、７．７２（２Ｈ，ｄ，Ｊ ８．５Ｈｚ）、７．１４〜７．０８（２Ｈ，ｍ）、７．０４〜６．９８（２Ｈ，ｍ）、５．１９（２Ｈ，ｓ）。 Step 5: 2-({4-[(4-Fluorophenoxy) methyl] phenyl} sulfonyl) benzonitrile Potassium carbonate (69 mg, 0.5 mmol) and 4-fluorophenol (56 mg, 0.5 mmol) were added to DMF (1 mL). ) Was added to a solution of 2-{[4- (bromomethyl) phenyl] sulfonyl} benzonitrile (step 4, 85 mg, 0.25 mmol) in) and the reaction was heated at 100 ° C. for 5 h. The reaction mixture was diluted with sodium hydroxide solution and extracted with EtOAc. The organic layer was dried over Na 2 SO 4 and evaporated in vacuo. The residue was purified by flash column chromatography on silica, eluting with 40% ethyl acetate / isohexane, to give the title compound as a white solid (24 mg, 26%). 1 H NMR (400 MHz, DMSO): δ 8.33 (1H, dd, J 1.1, 7.9 Hz), 8.11 (1H, dd, J 1.2, 7.6 Hz), 8.03-7 .99 (3H, m), 7.92 to 7.88 (1H, m), 7.72 (2H, d, J 8.5 Hz), 7.14 to 7.08 (2H, m), 7. 04-6.98 (2H, m), 5.19 (2H, s).

実施例９
２−（｛４−［（２，４−ジフルオロフェノキシ）メチル］フェニル｝スルホニル）ベンゾニトリル
ステップ５における２，４−ジフルオロフェニルを使用して、実施例８の方法に従って調製した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ８．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ ７．９Ｈｚ）、８．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ ７．６Ｈｚ）、８．０４〜７．９８（３Ｈ，ｍ）、７．８９（１Ｈ，ｔ，Ｊ ７．６Ｈｚ）、７．７２（２Ｈ，ｄ，Ｊ ８．４Ｈｚ）、７．３１〜７．２１（２Ｈ，ｍ）、６．９９（１Ｈ，ｔ，Ｊ ８．６Ｈｚ）、５．２６（２Ｈ，ｓ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３８６［ＭＨ＋］。 Example 9
2-({4-[(2,4-Difluorophenoxy) methyl] phenyl} sulfonyl) benzonitrile Prepared according to the method of Example 8 using 2,4-difluorophenyl in Step 5. 1 H NMR (500 MHz, DMSO): δ 8.33 (1H, d, J 7.9 Hz), 8.10 (1 H, d, J 7.6 Hz), 8.04 to 7.98 (3H, m), 7.89 (1H, t, J 7.6Hz), 7.72 (2H, d, J 8.4Hz), 7.31 to 7.21 (2H, m), 6.99 (1H, t, J 8.6 Hz), 5.26 (2H, s); m / z (ES + ) 386 [MH + ].

実施例１０
２−（｛４−［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］フェニル｝スルホニル）ベンズアミド
ＤＭＳＯ（１０ｍＬ）中の２−（｛４−［（２，４−ジフロオロフェノキシ）メチル］フェニル｝スルホニル）ベンゾニトリル（実施例９、１５０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）の溶液を、水（０．５ｍＬ）中の炭酸カリウム（１０７ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。過酸化水素（水中２７％、０．２ｍＬ、１．５６ｍｍｏｌ）を一滴ずつ添加し、この反応物を、室温で２時間撹拌した。この反応混合物を、ＥｔＯＡｃおよび亜硫酸ナトリウム溶液で分配した。この有機層を、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空中で蒸発させて、表題化合物（１０９ｍｇ、７０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＦ）：δ８．３２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ １．３，７．９Ｈｚ）、８．２７（２Ｈ，ｄ，Ｊ ８．４Ｈｚ）、８．２１（１Ｈ，ｓ）、７．９７〜７．９３（１Ｈ，ｍ）、７．９０〜７．８６（３Ｈ，ｍ）、７．８２（１Ｈ，ｓ）、７．７０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ １．４，７．５Ｈｚ）、７．５６〜７．４４（２Ｈ，ｍ）、７．２６〜７．２０（１Ｈ，ｍ）、５．４８（２Ｈ，ｓ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４０４［ＭＨ＋］。 Example 10
2-({4-[(2,4-Difluorophenyl) methyl] phenyl} sulfonyl) benzamide 2-({4-[(2,4-Difluorophenoxy) methyl] phenyl} sulfonyl in DMSO (10 mL) ) A solution of benzonitrile (Example 9, 150 mg, 0.39 mmol) was added to a solution of potassium carbonate (107 mg, 0.77 mmol) in water (0.5 mL). Hydrogen peroxide (27% in water, 0.2 mL, 1.56 mmol) was added dropwise and the reaction was stirred at room temperature for 2 hours. The reaction mixture was partitioned with EtOAc and sodium sulfite solution. The organic layer was washed with brine, dried over Na 2 SO 4 and evaporated in vacuo to give the title compound (109 mg, 70%). 1 H NMR (500 MHz, DMF): δ 8.32 (1 H, dd, J 1.3, 7.9 Hz), 8.27 (2 H, d, J 8.4 Hz), 8.21 (1 H, s), 7.97-7.93 (1H, m), 7.90-7.86 (3H, m), 7.82 (1H, s), 7.70 (1H, dd, J 1.4,7. 5 Hz), 7.56-7.44 (2H, m), 7.26-7.20 (1 H, m), 5.48 (2H, s); m / z (ES + ) 404 [MH + ] .

実施例１１
２−（｛４−［（２−フルオロフェノキシ）メチル］フェニル｝スルホニル）ベンズアミド
実施例１０の方法に従って、２−（｛４−［（２−フルオロフェノキシ）メチル］フェニル｝スルホニル）ベンゾニトリル（ステップ５における２−フルオロフェノールを使用して、実施例８の方法に従って調製した）から調製した。１Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ８．０４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ １．０，７．８Ｈｚ）、８．００（２Ｈ，ｄ，Ｊ ８．４Ｈｚ）、７．９３（１Ｈ，ｓ）、７．７０〜７．６４（１Ｈ，ｍ）、７．６３〜７．５７（３Ｈ，ｍ）、７．５４（１Ｈ，ｓ）、７．４２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ １．３，７．４Ｈｚ）、７．２０〜７．１４（２Ｈ，ｍ）、７．０８〜７．０４（１Ｈ，ｍ）、６．９３〜６．８７（１Ｈ，ｍ）、５．２２（２Ｈ，ｓ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３８６［ＭＨ＋］。 Example 11
2-({4-[(2-Fluorophenoxy) methyl] phenyl} sulfonyl) benzamide 2-({4-[(2-Fluorophenoxy) methyl] phenyl} sulfonyl) benzonitrile according to the method of Example 10 (step Prepared according to the method of Example 8 using 2-fluorophenol in No. 5). 1 H NMR (360 MHz, DMSO): δ 8.04 (1H, dd, J 1.0, 7.8 Hz), 8.00 (2 H, d, J 8.4 Hz), 7.93 (1 H, s), 7.70-7.64 (1H, m), 7.63-7.57 (3H, m), 7.54 (1H, s), 7.42 (1H, dd, J 1.3,7. 4Hz), 7.20-7.14 (2H, m), 7.08-7.04 (1H, m), 6.93-6.87 (1H, m), 5.22 (2H, s) M / z (ES < + >) 386 [MH <+ >].

実施例１２
２−（｛４−［（４−フルオロフェノキシ）メチル］フェニル｝スルホニル）ベンズアミド
実施例１０の方法に従って２−（｛４−［（４−フルオロフェノキシ）メチル］フェニル｝スルホニル）ベンゾニトリル（実施例８、ステップ５）から調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ８．０８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ １．１，７．９Ｈｚ）、８．０２（２Ｈ，ｄ，Ｊ ８．４Ｈｚ）、７．９６（１Ｈ，ｓ）、７．７２〜７．６８（１Ｈ，ｍ）、７．６５〜７．６１（３Ｈ，ｍ）、７．５７（１Ｈ，ｓ）、７．４５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ １．３，７．４Ｈｚ）、７．１３〜７．０７（２Ｈ，ｍ）、７．０２〜６．９８（２Ｈ，ｍ）、５．１６（２Ｈ，ｓ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３８６［ＭＨ＋］。 Example 12
2-({4-[(4-Fluorophenoxy) methyl] phenyl} sulfonyl) benzamide 2-({4-[(4-Fluorophenoxy) methyl] phenyl} sulfonyl) benzonitrile according to the method of Example 10 (Example 8. Prepared from step 5). 1 H NMR (400 MHz, DMSO): δ 8.08 (1 H, dd, J 1.1, 7.9 Hz), 8.02 (2 H, d, J 8.4 Hz), 7.96 (1 H, s), 7.72-7.68 (1H, m), 7.65-7.61 (3H, m), 7.57 (1H, s), 7.45 (1H, dd, J 1.3,7. 4 Hz), 7.13 to 7.07 (2H, m), 7.02 to 6.98 (2H, m), 5.16 (2H, s); m / z (ES < + >) 386 [MH <+ >]. .

実施例１３
［２−（｛４−［（２，４−ジフルオロフェノキシ）メチル］フェニル｝スルホニル）フェニル］メタノール
ステップ１：２−（｛４−［（２，４−ジフルオロフェノキシ）メチル］フェニル｝スルホニル）ベンズアルデヒド
ジイソブチルアルミニウム水素化物（トルエン中１．５Ｍ、０．１３ｍＬ、０．１９５ｍｍｏｌ）を、−７８℃における、ジクロロメタン（１ｍＬ）およびトルエン（０．６ｍＬ）中の２−（｛４−［（２，４−ジフルオロフェノキシ）メチル］フェニル｝スルホニル）ベンゾニトリル（実施例９、７２ｍｇ、０．１８７ｍｍｏｌ）の溶液に一滴ずつ添加した。この反応物を、放置して０℃に戻し、３０分間撹拌し、次いで、ＭｅＯＨ（１滴）、２Ｍ ＨＣｌ（２ｍＬ）およびＤＣＭ（２ｍＬ）でクエンチし、勢いよく撹拌した。この混合物を、ＤＣＭおよび水で分配した。この有機層を、ＭｇＳＯ４で乾燥し、真空中で濃縮した。この残渣を、５０％酢酸エチル／イソヘキサンで溶出する、シリカ上のフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ１０．６７（１Ｈ，ｓ）、８．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ ７．６Ｈｚ）、８．０４（２Ｈ，ｄ，Ｊ ８．４Ｈｚ）、７．９５〜７．８９（３Ｈ，ｍ）、７．７０（２Ｈ，ｄ，Ｊ ８．４Ｈｚ）、７．３２〜７．２０（２Ｈ，ｍ）、７．０１〜６．９７（１Ｈ，ｍ）、５．２６（２Ｈ，ｓ）。 Example 13
[2-({4-[(2,4-Difluorophenoxy) methyl] phenyl} sulfonyl) phenyl] methanol Step 1: 2-({4-[(2,4-Difluorophenoxy) methyl] phenyl} sulfonyl) benzaldehyde Diisobutylaluminum hydride (1.5 M in toluene, 0.13 mL, 0.195 mmol) was added to 2-({4-[(2,4 in dichloromethane) (1 mL) and toluene (0.6 mL) at −78 ° C. -Difluorophenoxy) methyl] phenyl} sulfonyl) benzonitrile (Example 9, 72 mg, 0.187 mmol) was added dropwise. The reaction was allowed to return to 0 ° C. and stirred for 30 minutes, then quenched with MeOH (1 drop), 2M HCl (2 mL) and DCM (2 mL) and stirred vigorously. The mixture was partitioned with DCM and water. The organic layer was dried over MgSO 4 and concentrated in vacuo. The residue was purified by flash column chromatography on silica eluting with 50% ethyl acetate / isohexane to give the title compound as a solid. 1 H NMR (400 MHz, DMSO): δ 10.67 (1 H, s), 8.18 (1 H, d, J 7.6 Hz), 8.04 (2 H, d, J 8.4 Hz), 7.95- 7.89 (3H, m), 7.70 (2H, d, J 8.4 Hz), 7.32 to 7.20 (2H, m), 7.01 to 6.97 (1H, m), 5 .26 (2H, s).

ステップ２：［２−（｛４−［（２，４−ジフルオロフェノキシ）メチル］フェニル｝スルホニル）フェニル］メタノール
水素化ホウ素ナトリウム（１０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（２ｍＬ）およびジクロロメタン（０．５ｍＬ）中の２−（｛４−［（２，４−ジフルオロフェノキシ）メチル］フェニル｝スルホニル）ベンズアルデヒド（ステップ１、１７ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。この反応物を、１時間撹拌した。この溶媒を、真空中で除去し、この残渣を、ＤＣＭおよび水で分配した。この有機層を、ＭｇＳＯ４で乾燥し、真空中で濃縮した。この残渣を、Ｅｔ２Ｏから結晶化して、表題化合物（１９ｍｇ、２６％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ８．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ ８．０Ｈｚ）、７．８８（２Ｈ，ｄ，Ｊ ８．３Ｈｚ）、７．７７〜７．７０（２Ｈ，ｍ）、７．６６（２Ｈ，ｄ，Ｊ ８．２Ｈｚ）、７．５５（１Ｈ，ｔ，Ｊ ７．７Ｈｚ）、７．３１〜７．２７（１Ｈ，ｍ）、７．２６〜７．２０（１Ｈ，ｍ）、６．９９（１Ｈ，ｔ，Ｊ ８．６Ｈｚ）、５．３８（１Ｈ，ｔ，Ｊ ５．７Ｈｚ）、５．２４（２Ｈ，ｓ）、４．６８（２Ｈ，ｄ，Ｊ ５．８Ｈｚ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３９１［ＭＨ＋］。 Step 2: [2-({4-[(2,4-Difluorophenoxy) methyl] phenyl} sulfonyl) phenyl] methanol Sodium borohydride (10 mg, 0.26 mmol), MeOH (2 mL) and dichloromethane (0. To a solution of 2-({4-[(2,4-difluorophenoxy) methyl] phenyl} sulfonyl) benzaldehyde (Step 1, 17 mg, 0.04 mmol) in 5 mL). The reaction was stirred for 1 hour. The solvent was removed in vacuo and the residue was partitioned between DCM and water. The organic layer was dried over MgSO 4 and concentrated in vacuo. The residue was crystallized from Et 2 O to give the title compound (19 mg, 26%). 1 H NMR (500 MHz, DMSO): δ 8.07 (1H, d, J 8.0 Hz), 7.88 (2H, d, J 8.3 Hz), 7.77-7.70 (2H, m), 7.66 (2H, d, J 8.2 Hz), 7.55 (1 H, t, J 7.7 Hz), 7.31 to 7.27 (1 H, m), 7.26 to 7.20 (1 H M), 6.99 (1 H, t, J 8.6 Hz), 5.38 (1 H, t, J 5.7 Hz), 5.24 (2 H, s), 4.68 (2 H, d, J 5.8 Hz); m / z (ES + ) 391 [MH + ].

実施例１４
メチル２−（｛４−［（２，４−ジフルオロフェノキシ）メチル］フェニル｝スルホニル）ニコチネート
ナトリウム４−［（２，４−ジフロロフェノキシ）メチル］ベンゼンスルフィナート（中間体１、０．３２ｇ、１．０５ｍｍｏｌ）、２−ブロモニコチン酸（０．２１ｇ、１．０５ｍｍｏｌ）およびヨウ化銅（０．６２ｇ、３．１４ｍｍｏｌ）を、ＤＭＳＯ（２ｍＬ）中に懸濁し、室温で撹拌し、次いで、１３０℃で１時間加熱した。この冷却した反応混合物を、酢酸エチルで希釈し、飽和塩化アンモニウム溶液中に注ぎ入れ、Ｈｙｆｌｏ（登録商標）を通してろ過した。この有機層を、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、蒸発させた。この残渣を、ＤＣＭ（２５ｍＬ）中に懸濁し、塩化オキサリル（０．６６ｇ、５．２３ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦの１滴と共に添加した。ガス発生が、止まったときに、この反応混合物を、蒸発させ、この残渣を、トルエンと共沸して２−（｛４−［（２，４−ジフルオロフェノキシ）メチル］フェニル｝スルホニル）ニコチニルクロリド（０．１５ｇ、３４％）を得た。これの２１０ｍｇを、乾燥ＭｅＯＨ中で１時間還流した。この溶媒を、除去し、この残渣を、ＥｔＯＡｃ中に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄した。この有機抽出物を、ＭｇＳＯ４で乾燥し、蒸発させた。この残渣を、３５％酢酸エチル／イソヘキサンで溶出する、シリカ上のフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、表題化合物（０．１３５ｇ、６５％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ８．７６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ １．４，４．７Ｈｚ）、８．２２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ １．３，７．８Ｈｚ）、７．９７（２Ｈ，ｄ，Ｊ ８．３Ｈｚ）、７．７７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ ４．６，７．７Ｈｚ）、７．７１（２Ｈ，ｄ，Ｊ ８．３Ｈｚ）、７．３２〜７．２２（２Ｈ，ｍ）、７．００（１Ｈ，ｔ，Ｊ ８．６Ｈｚ）、５．２７（２Ｈ，ｓ）、３．９２（３Ｈ，ｓ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４２０［ＭＨ＋］。 Example 14
Methyl 2-({4-[(2,4-difluorophenoxy) methyl] phenyl} sulfonyl) nicotinate Sodium 4-[(2,4-difluorophenoxy) methyl] benzenesulfinate (Intermediate 1, 0.32 g , 1.05 mmol), 2-bromonicotinic acid (0.21 g, 1.05 mmol) and copper iodide (0.62 g, 3.14 mmol) were suspended in DMSO (2 mL) and stirred at room temperature, then And heated at 130 ° C. for 1 hour. The cooled reaction mixture was diluted with ethyl acetate, poured into saturated ammonium chloride solution and filtered through Hyflo®. The organic layer was washed with brine, dried over MgSO 4 and evaporated. The residue was suspended in DCM (25 mL) and oxalyl chloride (0.66 g, 5.23 mmol) was added along with one drop of DMF. When gas evolution ceased, the reaction mixture was evaporated and the residue azeotroped with toluene to give 2-({4-[(2,4-difluorophenoxy) methyl] phenyl} sulfonyl) nicotinyl. Chloride (0.15 g, 34%) was obtained. 210 mg of this was refluxed in dry MeOH for 1 hour. The solvent was removed and the residue was dissolved in EtOAc and washed with saturated NaHCO 3 solution. The organic extract was dried over MgSO 4 and evaporated. The residue was purified by flash column chromatography on silica eluting with 35% ethyl acetate / isohexane to give the title compound (0.135 g, 65%). 1 H NMR (500 MHz, DMSO): δ 8.76 (1H, dd, J 1.4, 4.7 Hz), 8.22 (1 H, dd, J 1.3, 7.8 Hz), 7.97 (2H , D, J 8.3 Hz), 7.77 (1H, dd, J 4.6, 7.7 Hz), 7.71 (2H, d, J 8.3 Hz), 7.32 to 7.22 (2H) M), 7.00 (1 H, t, J 8.6 Hz), 5.27 (2 H, s), 3.92 (3 H, s); m / z (ES + ) 420 [MH + ].

実施例１５
２−（｛４−［（２，４−ジフロオロフェノキシ）メチル］フェニル｝スルホニル）ニコチンアミド
ステップ１：２−（｛４−［（２，４−ジフルオロフェノキシ）メチル］フェニル｝スルホニル）ニコチンアルデヒド
２−ブロモニコチンアルデヒド（１ｇ、５．４１ｍｍｏｌ）、ナトリウム４−［（２，４−ジフルオロフェノキシ）メチル］ベンゼンスルフィナート（中間体１、１．６５ｇ、５．４１ｍｍｏｌ）およびヨウ化銅（３．２３ｇ、１６．２２ｍｍｏｌ）を、ＤＭＳＯ（１０ｍＬ）中に懸濁し、１３０℃で１時間加熱した。この冷却した反応混合物を、ＥｔＯＡｃで希釈し、飽和塩化アンモニウム溶液中に注ぎ入れ、Ｈｙｆｌｏ（登録商標）を通してろ過した。この有機抽出物を、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、蒸発させた。この残渣を、３５％酢酸エチル／イソヘキサンで溶出する、シリカ上のフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、表題化合物（０．８５ｇ、４０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ１０．８８（１Ｈ，ｓ）、８．８１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ １．５，４．６Ｈｚ）、８．３１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ １．５，７．９Ｈｚ）、８．０８（２Ｈ，ｄ，Ｊ ８．２Ｈｚ）、７．８３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ ４．６，７．８Ｈｚ）、７．７３（２Ｈ，ｄ，Ｊ ８．２Ｈｚ）、７．３３〜７．２３（２Ｈ，ｍ）、７．０１（１Ｈ，ｔ，Ｊ ８．７Ｈｚ）、５．３０（２Ｈ，ｓ）。 Example 15
2-({4-[(2,4-Difluorophenoxy) methyl] phenyl} sulfonyl) nicotinamide Step 1: 2-({4-[(2,4-Difluorophenoxy) methyl] phenyl} sulfonyl) nicotine Aldehyde 2-bromonicotinaldehyde (1 g, 5.41 mmol), sodium 4-[(2,4-difluorophenoxy) methyl] benzenesulfinate (intermediate 1, 1.65 g, 5.41 mmol) and copper iodide ( 3.23 g, 16.22 mmol) was suspended in DMSO (10 mL) and heated at 130 ° C. for 1 hour. The cooled reaction mixture was diluted with EtOAc, poured into saturated ammonium chloride solution and filtered through Hyflo®. The organic extract was washed with brine, dried over MgSO 4 and evaporated. The residue was purified by flash column chromatography on silica eluting with 35% ethyl acetate / isohexane to give the title compound (0.85 g, 40%). 1 H NMR (500 MHz, DMSO): δ 10.88 (1 H, s), 8.81 (1 H, dd, J 1.5, 4.6 Hz), 8.31 (1 H, dd, J 1.5, 7 .9 Hz), 8.08 (2H, d, J 8.2 Hz), 7.83 (1 H, dd, J 4.6, 7.8 Hz), 7.73 (2 H, d, J 8.2 Hz), 7.33 to 7.23 (2H, m), 7.01 (1H, t, J 8.7 Hz), 5.30 (2H, s).

ステップ２：２−（｛４−［（２，４−ジフルオロフェノキシ）メチル］フェニル｝スルホニル）ニコチンアミド
２−（｛４−［（２，４−ジフルオロフェノキシ）メチル］フェニル｝スルホニル）ニコチンアルデヒド（ステップ１、２００ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）を、水酸化アンモニウム（３ｍＬ）中に溶解し、ＴＨＦ（５ｍＬ）およびヨウ素（０．１４ｇ、０．５７ｍｍｏｌ）を、添加した。この反応物を、室温で１６時間撹拌した。過酸化水素（３５％、２ｍＬ）を、添加し、この反応物を、１時間撹拌した後、水中に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出した。この有機層を、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、蒸発させた。この残渣を、酢酸エチルで溶出する、シリカ上のフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、表題化合物（３５ｍｇ、１７％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ８．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ ４．１Ｈｚ）、８．１０（１Ｈ，ｓ）、８．０１（２Ｈ，ｔ，Ｊ ４．０Ｈｚ）、７．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ ７．７Ｈｚ）、７．７８（１Ｈ，ｓ）、７．６９〜７．６６（３Ｈ，ｍ）、７．３２〜７．２８（１Ｈ，ｍ）、７．２６〜７．２０（１Ｈ，ｍ）、６．９９（１Ｈ，ｔ，Ｊ ９．０Ｈｚ）、５．２５（２Ｈ，ｓ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４０５［ＭＨ＋］。 Step 2: 2-({4-[(2,4-Difluorophenoxy) methyl] phenyl} sulfonyl) nicotinamide 2-({4-[(2,4-difluorophenoxy) methyl] phenyl} sulfonyl) nicotinaldehyde ( Step 1, 200 mg, 0.51 mmol) was dissolved in ammonium hydroxide (3 mL) and THF (5 mL) and iodine (0.14 g, 0.57 mmol) were added. The reaction was stirred at room temperature for 16 hours. Hydrogen peroxide (35%, 2 mL) was added and the reaction was stirred for 1 hour before being poured into water and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with brine, dried over MgSO 4 and evaporated. The residue was purified by flash column chromatography on silica, eluting with ethyl acetate to give the title compound (35 mg, 17%). 1 H NMR (500 MHz, DMSO): δ 8.65 (1 H, d, J 4.1 Hz), 8.10 (1 H, s), 8.01 (2 H, t, J 4.0 Hz), 7.96 ( 1H, d, J 7.7 Hz), 7.78 (1H, s), 7.69-7.66 (3H, m), 7.32-7.28 (1H, m), 7.26-7 .20 (1H, m), 6.99 (1 H, t, J 9.0 Hz), 5.25 (2H, s); m / z (ES + ) 405 [MH + ].

実施例１６
１−［２−（｛４−［（２，４−ジフルオロフェノキシ）メチル］フェニル｝スルホニル）ピリジン−３−イル］エタノール
２−（｛４−［（２，４−ジフルオロフェノキシ）メチル］フェニル｝スルホニル）ニコチンアルデヒド（実施例１５、ステップ１、０．２ｇ、０．５１ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（５ｍＬ）中に溶解し、臭化メチルマグネシウム（ＴＨＦ中３Ｍ、０．５１ｍｌ、１．５４ｍｍｏｌ）を、添加した。この反応物を、１時間撹拌した後、飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチした。この混合物を、１０％クエン酸で酸性にし、ＥｔＯＡｃで抽出した。この有機層を、ＭｇＳＯ４で乾燥し、蒸発させた。この残渣を、３５％酢酸エチル／イソヘキサンで溶出する、シリカ上のフラッシュカラムクロマトフラフィーで精製し、次いで、酢酸エチル／ヘプタンから再結晶化して、表題化合物（３５ｍｇ、１７％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ ３．５Ｈｚ）、８．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ ８．０Ｈｚ）、８．０３（２Ｈ，ｄ，Ｊ ８．２Ｈｚ）、７．６４（２Ｈ，ｄ，Ｊ ８．１Ｈｚ）、７．４６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ ４．６，７．９Ｈｚ）、６．９５〜６．８７（２Ｈ，ｍ）、６．７８（１Ｈ，ｔ，Ｊ ８．０Ｈｚ）、５．９８（１Ｈ，ｑ，Ｊ ６．４Ｈｚ）、５．１９（２Ｈ，ｓ）、２．８５（１Ｈ，ｓ）、１．６３（３Ｈ，ｄ，Ｊ ６．４Ｈｚ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３９２［ＭＨ＋］。 Example 16
1- [2-({4-[(2,4-difluorophenoxy) methyl] phenyl} sulfonyl) pyridin-3-yl] ethanol 2-({4-[(2,4-difluorophenoxy) methyl] phenyl} Sulfonyl) nicotinaldehyde (Example 15, Step 1, 0.2 g, 0.51 mmol) was dissolved in THF (5 mL) and methylmagnesium bromide (3 M in THF, 0.51 ml, 1.54 mmol) was added. Added. The reaction was stirred for 1 hour and then quenched with saturated ammonium chloride solution. The mixture was acidified with 10% citric acid and extracted with EtOAc. The organic layer was dried over MgSO 4 and evaporated. The residue was purified by flash column chromatography on silica eluting with 35% ethyl acetate / isohexane, then recrystallized from ethyl acetate / heptane to give the title compound (35 mg, 17%). 1 H NMR (500 MHz, CDCl 3 ): δ 8.39 (1H, d, J 3.5 Hz), 8.17 (1 H, d, J 8.0 Hz), 8.03 (2H, d, J 8.2 Hz) ), 7.64 (2H, d, J 8.1 Hz), 7.46 (1 H, dd, J 4.6, 7.9 Hz), 6.95 to 6.87 (2H, m), 6.78. (1H, t, J 8.0Hz), 5.98 (1H, q, J 6.4Hz), 5.19 (2H, s), 2.85 (1H, s), 1.63 (3H, d , J 6.4 Hz); m / z (ES + ) 392 [MH + ].

実施例１７
２−［２−（｛４−［（２，４−ジフルオロフェノキシ）メチル］フェニル｝スルホニル）フェニル］−１，３−チアゾール
ステップ１：２−ブロモベンゼンカルボチオアミド
テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の２−ブロモベンズアミド（２ｇ、１０ｍｍｏｌ）および２，４−ビス（４−メトキシフェニル）−１，３−ジチア−２，４−ホスフェタン−２，４−ジスルフィド（４．５ｇ、１１ｍｍｏｌ）の混合物を、８０℃で３時間加熱した。この冷却した反応混合物を、ＥｔＯＡｃおよび水で分配した。この有機層を、水およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、シリカ上に吸着した。２０％酢酸エチル／イソヘキサンで溶出する、シリカ上のドライフラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製によって、２−ブロモベンゼンカルボチオアミド（４００ｍｇ、１９％）が得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ１０．１０（１Ｈ，ｓ）、９．６３（１Ｈ，ｓ）、７．５８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ １．０，８．０Ｈｚ）、７．３９〜７．２３（３Ｈ，ｍ）。 Example 17
2- [2-({4-[(2,4-difluorophenoxy) methyl] phenyl} sulfonyl) phenyl] -1,3-thiazole Step 1: 2-Bromobenzenecarbothioamide 2-bromo in tetrahydrofuran (10 mL) A mixture of benzamide (2 g, 10 mmol) and 2,4-bis (4-methoxyphenyl) -1,3-dithia-2,4-phosphetan-2,4-disulfide (4.5 g, 11 mmol) was added at 80 ° C. Heated for 3 hours. The cooled reaction mixture was partitioned with EtOAc and water. The organic layer was washed with water and brine, dried over MgSO 4 and adsorbed onto silica. Purification by dry flash column chromatography on silica eluting with 20% ethyl acetate / isohexane gave 2-bromobenzenecarbothioamide (400 mg, 19%). 1 H NMR (400 MHz, DMSO): δ 10.10 (1H, s), 9.63 (1H, s), 7.58 (1H, dd, J 1.0, 8.0 Hz), 7.39-7 .23 (3H, m).

ステップ２：２−（２−ブロモフェニル）−１，３−チアゾール
２−ブロモベンゼンカルボチオアミド（ステップ１、５００ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）およびブロモアセトアルデヒドジエチルアセタール（０．３４ｍＬ、２．３ｍｍｏｌ）を、エタノール（１．２ｍＬ）中で混合し、窒素下で、７８℃で２時間加熱した。この冷却した反応混合物を、ＥｔＯＡｃおよび水で分配した。この有機層を、ブラインで洗浄し、ＮａＳＯ４で乾燥し、真空中で蒸発させた。この残渣を、１５％酢酸エチル／イソヘキサンで溶出する、シリカ上のフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、表題化合物（３６５ｍｇ、６６％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ８．０２〜７．９８（２Ｈ，ｍ）、７．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ ３．２Ｈｚ）、７．８０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ １．２，８．０Ｈｚ）、７．５４〜７．５０（１Ｈ，ｍ）、７．４２〜７．３８（１Ｈ，ｍ）。 Step 2: 2- (2-Bromophenyl) -1,3-thiazole 2-Bromobenzenecarbothioamide (Step 1, 500 mg, 2.3 mmol) and bromoacetaldehyde diethyl acetal (0.34 mL, 2.3 mmol) were added to ethanol. (1.2 mL) and heated at 78 ° C. for 2 hours under nitrogen. The cooled reaction mixture was partitioned with EtOAc and water. The organic layer was washed with brine, dried over NaSO 4 and evaporated in vacuo. The residue was purified by flash column chromatography on silica eluting with 15% ethyl acetate / isohexane to give the title compound (365 mg, 66%). 1 H NMR (400 MHz, DMSO): δ 8.02 to 7.98 (2H, m), 7.94 (1H, d, J 3.2 Hz), 7.80 (1H, dd, J 1.2, 8) .0Hz), 7.54-7.50 (1H, m), 7.42-7.38 (1H, m).

ステップ３：２−［２−（｛４−［（２，４−ジフルオロフェノキシ）メチル］フェニル｝スルホニル）フェニル］−１，３−チアゾール
表題化合物を、実施例１５、ステップ１の方法に従って、２−（２−ブロモフェニル）−１，３−チアゾール（ステップ２）およびナトリウム４−［（２，４−ジフルオロフェノキシ）メチル］ベンゼンスルフィナート（中間体１）から調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ８．３４〜８．３０（１Ｈ，ｍ）、７．８８〜７．８０（４Ｈ，ｍ）、７．７３（２Ｈ，ｄ，Ｊ ８．４）、７．６０〜７．５８（３Ｈ，ｍ）、７．３３〜７．２１（２Ｈ，ｍ）、７．０５〜６．９９（１Ｈ，ｍ）、５．２６（２Ｈ，ｓ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４４４［ＭＨ＋］。 Step 3: 2- [2-({4-[(2,4-Difluorophenoxy) methyl] phenyl} sulfonyl) phenyl] -1,3-thiazole The title compound was prepared according to the method of Example 15, Step 1, 2 Prepared from-(2-bromophenyl) -1,3-thiazole (step 2) and sodium 4-[(2,4-difluorophenoxy) methyl] benzenesulfinate (Intermediate 1). 1 H NMR (400 MHz, DMSO): δ 8.34-8.30 (1H, m), 7.88-7.80 (4H, m), 7.73 (2H, d, J 8.4), 7 .60 to 7.58 (3H, m), 7.33 to 7.21 (2H, m), 7.05 to 6.99 (1H, m), 5.26 (2H, s); m / z (ES < + >) 444 [MH <+ >].

実施例１８
２−［２−（｛４−［（２，４−ジフルオロフェノキシ）メチル］フェニル｝スルホニル）ピリジン−３−イル］プロパン−２−オール
ステップ１：２−（２−ブロモピリジン−３−イル）プロパン−２−オール
リチウムジイソプロピルアミド（テトラヒドロフラン中２Ｍ、１２．５ｍＬ、２５ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（４０ｍＬ）中に溶解し、−７８℃に冷却した。２−ブロモピリジン（３．９ｇ、２５ｍｍｏｌ）を、一滴ずつ添加し、この反応物を、３時間撹拌した後、アセトン（１ｍＬ、新しく活性化されたモレキュラーシーブで乾燥された）を添加し、放置して室温に戻した。この反応物を、飽和塩化アンモニウムでクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。この有機層を、ＭｇＳＯ４で乾燥し、蒸発させた。この残渣を、２０％酢酸エチル／イソヘキサンで溶出する、フラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を、固体（１．４ｇ、２６％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ８．２２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ １．９，４．５Ｈｚ）、８．１８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ １．９，７．８Ｈｚ）、７．４３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ ４．５，７．７Ｈｚ）、５．４２（１Ｈ，ｓ）、１．６２（６Ｈ，ｓ）。 Example 18
2- [2-({4-[(2,4-Difluorophenoxy) methyl] phenyl} sulfonyl) pyridin-3-yl] propan-2-ol Step 1: 2- (2-Bromopyridin-3-yl) Propan-2-ol lithium diisopropylamide (2M in tetrahydrofuran, 12.5 mL, 25 mmol) was dissolved in THF (40 mL) and cooled to -78 ° C. 2-Bromopyridine (3.9 g, 25 mmol) was added dropwise and the reaction was stirred for 3 hours before adding acetone (1 mL, dried over fresh activated molecular sieves) and allowed to stand. And returned to room temperature. The reaction was quenched with saturated ammonium chloride and extracted with EtOAc. The organic layer was dried over MgSO 4 and evaporated. The residue was purified by flash column chromatography eluting with 20% ethyl acetate / isohexane to give the title compound as a solid (1.4 g, 26%). 1 H NMR (500 MHz, DMSO): δ 8.22 (1 H, dd, J 1.9, 4.5 Hz), 8.18 (1 H, dd, J 1.9, 7.8 Hz), 7.43 (1 H , Dd, J 4.5, 7.7 Hz), 5.42 (1H, s), 1.62 (6H, s).

ステップ２：２−［２−（｛４−［（２，４−ジフルオロフェノキシ）メチル］フェニル｝スルホニル）ピリジン−３−イル］プロパン−２−オール
表題化合物を、実施例１５、ステップ１の方法に従って、２−（２−プロモピリジン−３−イル）プロパン−２−オール（ステップ１）およびナトリウム４−［（２，４−ジフロオロフェノキシ）メチル］ベンゼンスルフィナート（中間体１）から調製した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ８．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ ７．５Ｈｚ）、８．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ ３．４Ｈｚ）、７．８８（２Ｈ，ｄ，Ｊ ８．１Ｈｚ）、７．６６（２Ｈ，ｄ，Ｊ ８．１Ｈｚ）、７．５６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ ４．４，８．０Ｈｚ）、７．３２〜７．２４（２Ｈ，ｍ）、７．０１（１Ｈ，ｔ，Ｊ ８．５Ｈｚ）、５．５１（１Ｈ，ｓ）、５．２８（２Ｈ，ｓ）、１．７６（６Ｈ，ｓ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４２０［ＭＨ＋］。 Step 2: 2- [2-({4-[(2,4-Difluorophenoxy) methyl] phenyl} sulfonyl) pyridin-3-yl] propan-2-ol The title compound was prepared as in Example 15, Step 1. From 2- (2-Promopyridin-3-yl) propan-2-ol (step 1) and sodium 4-[(2,4-difluorophenoxy) methyl] benzenesulfinate (Intermediate 1) Prepared. 1 H NMR (500 MHz, DMSO): δ 8.34 (1 H, d, J 7.5 Hz), 8.29 (1 H, d, J 3.4 Hz), 7.88 (2 H, d, J 8.1 Hz) 7.66 (2H, d, J 8.1 Hz), 7.56 (1 H, dd, J 4.4, 8.0 Hz), 7.32 to 7.24 (2 H, m), 7.01 ( 1H, t, J 8.5 Hz), 5.51 (1H, s), 5.28 (2H, s), 1.76 (6H, s); m / z (ES + ) 420 [MH + ].

実施例１９
３−［２−（｛４−［（２，４−ジフルオロフェノキシ）メチル］フェニル｝スルホニル）フェニル］−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール
ステップ１：２−ヨード−Ｎ’−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イルベンゼンカルボキシミドアミド
４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−アミン（５．０ｇ、０．０６ｍｏｌ）および２−ヨードベンゾニトリル（１３．６ｇ、０．０６ｍｏｌ）を、ナトリウムエトキシド（エタノール中２１％、０．０６ｍｏｌ）に添加し、７８℃で５時間加熱した。この冷却した反応混合物を、水中に注ぎ入れ、得られた沈殿を、ろ別し、トルエンと共沸して、表題化合物を、固体（１５．６ｇ、８１％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ８．４０（２Ｈ，ｓ）、７．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ ７．６Ｈｚ）、７．５１〜７．４３（３Ｈ，ｍ）、７．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ ４．３Ｈｚ）、７．２５〜７．１９（１Ｈ，ｍ）。 Example 19
3- [2-({4-[(2,4-difluorophenoxy) methyl] phenyl} sulfonyl) phenyl] -4H-1,2,4-triazole Step 1: 2-iodo-N′-4H-1, 2,4-Triazol-4-ylbenzenecarboximidamide 4H-1,2,4-triazol-4-amine (5.0 g, 0.06 mol) and 2-iodobenzonitrile (13.6 g, 0.06 mol) Was added to sodium ethoxide (21% in ethanol, 0.06 mol) and heated at 78 ° C. for 5 hours. The cooled reaction mixture was poured into water and the resulting precipitate was filtered off and azeotroped with toluene to give the title compound as a solid (15.6 g, 81%). 1 H NMR (400 MHz, DMSO): δ 8.40 (2H, s), 7.92 (1H, d, J 7.6 Hz), 7.51 to 7.43 (3H, m), 7.37 (1H , D, J 4.3 Hz), 7.25 to 7.19 (1H, m).

ステップ２：３−［２−（｛４−［（２，４−ジフルオロフェノキシ）メチル］フェニル｝スルホニル）フェニル］−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール
エチルクロロホルメート（３．９ｍＬ、０．０５ｍｏｌ）および２−ヨード−Ｎ’−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イルベンゼンカルボキシミドアミド（ステップ１、１５．６ｇ、０．０５ｍｏｌ）を、窒素下でアセトニトリル（７５ｍＬ）中で混合し、終夜加熱還流した。この冷却した反応混合物を、ろ過して沈殿を回収し、この沈殿を、トルエンと共沸して、３−（２−ヨードフェニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾールを得た。この固体（６．５ｇ）を、ＴＨＦ（５７ｍＬ）およびＤＭＦ（５７ｍＬ）中に溶解し、０℃に冷却した。水素化ナトリウム（鉱物油中６０％分散液、２．１ｇ、５０．１ｍｍｏｌ）を、添加し、この反応物を、２０分間撹拌した。２−（トリメチルシリル）エトキシメチルクロリド（４．６ｍＬ、２６．３ｍｍｏｌ）を、添加し、この反応物を、室温で終夜撹拌した。この反応物を、ＭｅＯＨでクエンチし、次いで、水およびＥｔＯＡｃで分配した。この有機層を、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空中で濃縮した。この残渣を、５０％酢酸エチル／イソヘキサンで溶出する、シリカ上のフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し、次いで、実施例１５ステップ１の方法に従って使用し、次いで、ジクロロメタン中のトリフルオロ酢酸を用いたＳＥＭ脱保護で、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ１４．１３（１Ｈ，ｓ）、８．５６（１Ｈ，ｓ）、８．２６（１Ｈ，ｔ，Ｊ ４．５Ｈｚ）、７．９０〜７．７５（４Ｈ，ｍ）、７．６０〜７．５５（３Ｈ，ｍ）、７．３２〜７．２０（２Ｈ，ｍ）、７．０２〜６．９８（１Ｈ，ｍ）、５．２４（２Ｈ，ｓ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４２８［ＭＨ＋］。 Step 2: 3- [2-({4-[(2,4-Difluorophenoxy) methyl] phenyl} sulfonyl) phenyl] -4H-1,2,4-triazole ethyl chloroformate (3.9 mL, 0. 05 mol) and 2-iodo-N′-4H-1,2,4-triazol-4-ylbenzenecarboximidamide (Step 1, 15.6 g, 0.05 mol) in acetonitrile (75 mL) under nitrogen. Mix and heat to reflux overnight. The cooled reaction mixture was filtered to collect a precipitate, which was azeotroped with toluene to give 3- (2-iodophenyl) -4H-1,2,4-triazole. This solid (6.5 g) was dissolved in THF (57 mL) and DMF (57 mL) and cooled to 0 ° C. Sodium hydride (60% dispersion in mineral oil, 2.1 g, 50.1 mmol) was added and the reaction was stirred for 20 minutes. 2- (Trimethylsilyl) ethoxymethyl chloride (4.6 mL, 26.3 mmol) was added and the reaction was stirred at room temperature overnight. The reaction was quenched with MeOH and then partitioned with water and EtOAc. The organic layer was washed with brine, dried over Na 2 SO 4 and concentrated in vacuo. The residue was purified by flash column chromatography on silica, eluting with 50% ethyl acetate / isohexane, and then used according to the method of Example 15, step 1, followed by SEM using trifluoroacetic acid in dichloromethane. Deprotection gave the title compound. 1 H NMR (400 MHz, DMSO): δ 14.13 (1H, s), 8.56 (1H, s), 8.26 (1H, t, J 4.5 Hz), 7.90 to 7.75 (4H) , M), 7.60 to 7.55 (3H, m), 7.32 to 7.20 (2H, m), 7.02 to 6.98 (1H, m), 5.24 (2H, s) ); M / z (ES + ) 428 [MH + ].

実施例２０
２−［２−（｛４−［（２，４−ジフルオロフェノキシ）メチル］フェニル｝スルホニル）フェニル］−１Ｈ−イミダゾール
２−（２−ブロモフェニル）−１Ｈ−イミダゾール（ＷＯ９４０７４８６、１．０ｇ、４．４８ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１１ｍＬ）およびＤＭＦ（１１ｍＬ）中に溶解し、０℃に冷却した。水素化ナトリウム（鉱物油中６０％分散液、１９７ｍｇ、４．９３ｍｍｏｌ）を、添加し、この反応物を、２０分間撹拌した。２−（トリメチルシイル）エトキシメチルクロリド（０．７９ｍＬ、４．９３ｍｍｏｌ）を、添加し、この反応物を、室温で終夜撹拌した。この反応物を、ＭｅＯＨでクエンチし、次いで、水およびＥｔ２Ｏで分配した。この有機層を、ＭｇＳＯ４で乾燥し、真空中で濃縮した。この残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し、次いで、実施例１５ステップ１の方法に従って使用し、次いで、ジクロロメタン中のトリフルオロ酢酸を用いるＳＥＭ脱保護で、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ１２．１０（１Ｈ，ｓ）、８．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ ６．９Ｈｚ）、７．７７〜７．７１（２Ｈ，ｍ）、７．６５（２Ｈ，ｄ，Ｊ ８．０Ｈｚ）、７．５３〜７．５０（３Ｈ，ｍ）、７．２９（１Ｈ，ｔ，Ｊ ８．６Ｈｚ）、７．２３〜７．１８（２Ｈ，ｍ）、６．９９（１Ｈ，ｔ，Ｊ ７．６Ｈｚ）、６．９０（１Ｈ，ｓ）、５．２０（２Ｈ，ｓ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４２７［ＭＨ＋］。 Example 20
2- [2-({4-[(2,4-difluorophenoxy) methyl] phenyl} sulfonyl) phenyl] -1H-imidazole 2- (2-bromophenyl) -1H-imidazole (WO 9407486, 1.0 g, 4 .48 mmol) was dissolved in THF (11 mL) and DMF (11 mL) and cooled to 0 ° C. Sodium hydride (60% dispersion in mineral oil, 197 mg, 4.93 mmol) was added and the reaction was stirred for 20 minutes. 2- (Trimethylcyyl) ethoxymethyl chloride (0.79 mL, 4.93 mmol) was added and the reaction was stirred at room temperature overnight. The reaction was quenched with MeOH and then partitioned with water and Et 2 O. The organic layer was dried over MgSO 4 and concentrated in vacuo. The residue was purified by flash column chromatography and then used according to the method of Example 15, Step 1, followed by SEM deprotection with trifluoroacetic acid in dichloromethane to give the title compound. 1 H NMR (500 MHz, DMSO): δ 12.10 (1 H, s), 8.24 (1 H, d, J 6.9 Hz), 7.77-7.71 (2 H, m), 7.65 (2 H) , D, J 8.0 Hz), 7.53 to 7.50 (3H, m), 7.29 (1 H, t, J 8.6 Hz), 7.23 to 7.18 (2H, m), 6 .99 (1H, t, J 7.6 Hz), 6.90 (1H, s), 5.20 (2H, s); m / z (ES + ) 427 [MH + ].

実施例２１
２−（｛４−［（２，４−ジフルオロフェノキシ）メチル］フェニル｝スルホニル）−３−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピリジン
ステップ１：２−ブロモ−３−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピリジン
アンモニウム溶液（４．２８ｍｌ、６７．３ｍｍｏｌ）およびＭｅＯＨ（７５ｍＬ）中の２−ブロモニコチンアルデヒド（５．０ｇ、２６．９ｍｍｏｌ）およびグリオキサル（３．８５ｍＬ、３３．６ｍｍｏｌ）の混合物を、周囲温度で１２時間撹拌した。この反応物を、真空中で濃縮し、この得られた残渣を、ＥｔＯＡｃおよび水で希釈した。これらの相を、分離し、この有機部分を、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、真空中で濃縮した。この残渣を、酢酸エチルで溶出する、シリカ上のフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製した。この得られた固体を、Ｅｔ２Ｏで洗浄して、表題生成物を、白色固体（８５０ｍｇ、１４％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ１２．４２（１Ｈ，ｓ）、８．４２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ １．９，４．７）、８．０５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ １．９，７．６）、７．５５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ ４．６，７．６）、７．２１（２Ｈ，ｓ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）２２５／２２６［ＭＨ＋］。 Example 21
2-({4-[(2,4-Difluorophenoxy) methyl] phenyl} sulfonyl) -3- (1H-imidazol-2-yl) pyridine Step 1: 2-Bromo-3- (1H-imidazol-2- Yl) pyridine A solution of ammonium (4.28 ml, 67.3 mmol) and 2-bromonicotinaldehyde (5.0 g, 26.9 mmol) and glyoxal (3.85 mL, 33.6 mmol) in MeOH (75 mL) Stir at ambient temperature for 12 hours. The reaction was concentrated in vacuo and the resulting residue was diluted with EtOAc and water. The phases were separated and the organic portion was washed with brine, dried over MgSO 4 and concentrated in vacuo. The residue was purified by flash column chromatography on silica eluting with ethyl acetate. The resulting solid was washed with Et 2 O to give the title product as a white solid (850 mg, 14%). 1 H NMR (500 MHz, DMSO): δ 12.42 (1H, s), 8.42 (1H, dd, J 1.9, 4.7), 8.05 (1H, dd, J 1.9, 7 .6), 7.55 (1H, dd, J 4.6, 7.6), 7.21 (2H, s); m / z (ES + ) 225/226 [MH + ].

ステップ２：２−（｛４−［（２，４−ジフルオロフェノキシ）メチル］フェニル｝スルホニル）−３−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピリジン
ナトリウム４−［（２，４−ジフルオロフェノキシ）メチル］ベンゼンスルフィナート（中間体１、１６４ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）、２−ブロモ−３−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピリジン（１００ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）およびヨウ化銅（４２４ｍｇ、２．２３ｍｍｏｌ）を、ＤＭＳＯ（２．２ｍＬ）中で混合し、窒素雰囲気下、１１０℃で２．５時間加熱した。この反応物を、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）および水酸化アンモニウム水溶液で希釈した。これらの相を、分離し、この有機部分を、順に１Ｎ ＨＣｌ、水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空中で濃縮した。この残渣を、酢酸エチルで溶出する、シリカ上のフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、白色固体（１２５ｍｇ、６４％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ１２．２９（１Ｈ，ｓ）、８．６４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ １．５，４．６）、８．１４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ １．３，７．８）、７．９３（２Ｈ，ｄ，Ｊ ８．２）、７．７３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ ４．６，７．８）、７．６７（２Ｈ，ｄ，Ｊ ８．２）、７．３４〜７．２４（３Ｈ，ｍ）、７．１０（１Ｈ，ｓ）、７．０５〜６．９９（１Ｈ，ｍ）、５．２９（２Ｈ，ｓ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４２８［ＭＨ＋］。 Step 2: 2-({4-[(2,4-Difluorophenoxy) methyl] phenyl} sulfonyl) -3- (1H-imidazol-2-yl) pyridine sodium 4-[(2,4-difluorophenoxy) methyl Benzenesulfinate (Intermediate 1, 164 mg, 0.53 mmol), 2-bromo-3- (1H-imidazol-2-yl) pyridine (100 mg, 0.45 mmol) and copper iodide (424 mg, 2.23 mmol) ) Was mixed in DMSO (2.2 mL) and heated at 110 ° C. under a nitrogen atmosphere for 2.5 hours. The reaction was diluted with EtOAc (10 mL) and aqueous ammonium hydroxide. The phases were separated and the organic portion was washed sequentially with 1N HCl, water and brine, dried over Na 2 SO 4 and concentrated in vacuo. The residue was purified by flash column chromatography on silica eluting with ethyl acetate to give a white solid (125 mg, 64%). 1 H NMR (500 MHz, DMSO): δ 12.29 (1 H, s), 8.64 (1 H, dd, J 1.5, 4.6), 8.14 (1 H, dd, J 1.3, 7 .8), 7.93 (2H, d, J 8.2), 7.73 (1H, dd, J 4.6, 7.8), 7.67 (2H, d, J 8.2), 7.34-7.24 (3H, m), 7.10 (1H, s), 7.05-6.99 (1H, m), 5.29 (2H, s); m / z (ES + ) 428 [MH + ].

実施例２２
１−［２−（｛４−［（２，４−ジフルオロフェノキシ）メチル］フェニル｝スルホニル）ピリジン−３−イル］シクロブタノール
表題化合物を、ナトリウム４−［（２，４−ジフルオロフェノキシ）メチル］ベンゼンスルフィナート（中間体１）および１−（２−ブロモピリジン−３−イル）シクロブタノール（アセトンの代わりにシクロブタノンを用いて、実施例１８、ステップ１に記載された通りに調製した）から、白色固体として調製した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ８．４１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ １．３，４．５）、８．０７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ １．３，７．９）、７．９４（２Ｈ，ｄ，Ｊ ８．３）、７．６７（２Ｈ，ｄ，Ｊ ８．２）、７．６０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ ４．５，７．９）、７．３４〜７．２６（２Ｈ，ｍ）、７．０５〜７．０１（１Ｈ，ｍ）、５．５１（１Ｈ，ｓ）、５．２９（２Ｈ，ｓ）、２．７２〜２．６６（２Ｈ，ｍ）、２．５０〜２．４５（２Ｈ，ｍ）、２．０４〜１．９６（１Ｈ，ｍ）、１．６５〜１．５７（１Ｈ，ｍ）。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４１４［（Ｍ−ＯＨ）＋］。 Example 22
1- [2-({4-[(2,4-Difluorophenoxy) methyl] phenyl} sulfonyl) pyridin-3-yl] cyclobutanol The title compound is sodium 4-[(2,4-difluorophenoxy) methyl] From benzenesulfinate (Intermediate 1) and 1- (2-bromopyridin-3-yl) cyclobutanol (prepared as described in Example 18, Step 1 using cyclobutanone instead of acetone) Prepared as a white solid. 1 H NMR (500 MHz, DMSO): δ 8.41 (1H, dd, J 1.3, 4.5), 8.07 (1H, dd, J 1.3, 7.9), 7.94 (2H , D, J 8.3), 7.67 (2H, d, J 8.2), 7.60 (1H, dd, J 4.5, 7.9), 7.34-7.26 (2H) M), 7.05 to 7.01 (1H, m), 5.51 (1H, s), 5.29 (2H, s), 2.72 to 2.66 (2H, m), 2. 50-2.45 (2H, m), 2.04-1.96 (1H, m), 1.65-1.57 (1H, m). m / z (ES <+> ) 414 [(M-OH) <+ >].

実施例２３
１−［２−（｛４−［（４−フルオロフェノキシ）メチル］フェニル｝スルホニル）ピリジン−３−イル］シクロブタノール
表題化合物を、ナトリウム４−［（４−フルオロフェノキシ）メチル］ベンゼンスルフィナート（ステップ１の４−フルオロフェノールを用いて、方法２、中間体１に記載された通りに調製した）および１−（２−ブロモピリジン−３−イル）シクロブタノール（実施例２２に記載された通りに調製した）から、白色固体として調製した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ８．４１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ １．３，４．５）、８．０７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ １．３，８．０）、７．９２（２Ｈ，ｄ，Ｊ ７．６）、７．６７（２Ｈ，ｄ，Ｊ ８．２）、７．６０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ ４．５，７．９）、７．１６〜７．１２（２Ｈ，ｍ）、７．０７〜７．０３（２Ｈ，ｍ）、５．５０（１Ｈ，ｓ）、５．２２（２Ｈ，ｓ）、２．７２〜２．６６（２Ｈ，ｍ）、２．４８（２Ｈ，ｍ）、２．０１（１Ｈ，ｍ）、１．６５〜１．５７（１Ｈ，ｍ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３９６［（Ｍ−ＯＨ）＋］。 Example 23
1- [2-({4-[(4-Fluorophenoxy) methyl] phenyl} sulfonyl) pyridin-3-yl] cyclobutanol The title compound was converted to sodium 4-[(4-fluorophenoxy) methyl] benzenesulfinate. (Prepared as described in Method 2, Intermediate 1 using 4-fluorophenol from Step 1) and 1- (2-bromopyridin-3-yl) cyclobutanol (described in Example 22). Prepared as a white solid. 1 H NMR (500 MHz, DMSO): δ 8.41 (1H, dd, J 1.3, 4.5), 8.07 (1H, dd, J 1.3, 8.0), 7.92 (2H , D, J 7.6), 7.67 (2H, d, J 8.2), 7.60 (1H, dd, J 4.5, 7.9), 7.16-7.12 (2H M), 7.07 to 7.03 (2H, m), 5.50 (1H, s), 5.22 (2H, s), 2.72 to 2.66 (2H, m), 2. 48 (2H, m), 2.01 (1H, m), 1.65 to 1.57 (1H, m); m / z (ES <+> ) 396 [(M-OH) <+ >].

実施例２４
４−（｛４−［（２，４−ジフルオロフェノキシ）メチル］フェニル｝スルホニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール
ステップ１：１，２−ジアミノ−３−ブロモベンゼン
濃塩酸（５５ｍＬ）中の塩化スズ（ＩＩ）二水和物（１１．８ｇ、５２．３ｍｍｏｌ）の、撹拌しているスラリーに、２−ブロモ−６−ニトロアニリン（２．８４ｇ、１３．１ｍｍｏｌ）を添加し、この得られた混合物を、室温で５分間撹拌し、発熱が、観測された。この混合物を、次いで、３０分間還流撹拌した。室温に冷却後、このスラリーを、クラッシュアイス（２００ｍＬ）上に注ぎ、ｐＨを、水酸化ナトリウムのペレットの添加によって、１４に調節した。この得られた混合物を、ジエチルエーテル（５×１００ｍＬ）で洗浄し、次いで、これらの併せた有機相を、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、真空中で濃縮した。この粗生成物を、ジクロロメタン中の５％から５０％の酢酸エチルで溶出する、４０Ｓシリカゲルカラム上の、Ｂｉｏｔａｇｅ ＳＰ１装置上のクロマトグラフィーによって精製して、当該生成物を黄褐色の油として得、この生成物は静置すると固化した（２．０２ｇ、８７％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ６．９７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ １．４，８．０Ｈｚ）、６．６４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ １．４，７．８Ｈｚ）、６．５６（１Ｈ，ｔ，Ｊ ７．９Ｈｚ）、３．６１（３Ｈ，ｓ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）１８７／１８９［ＭＨ＋］。 Example 24
4-({4-[(2,4-Difluorophenoxy) methyl] phenyl} sulfonyl) -1H-benzimidazole Step 1: 1,2-Diamino-3-bromobenzene Tin chloride (II) in concentrated hydrochloric acid (55 mL) ) To a stirred slurry of dihydrate (11.8 g, 52.3 mmol), 2-bromo-6-nitroaniline (2.84 g, 13.1 mmol) was added and the resulting mixture was Stir at room temperature for 5 minutes and an exotherm was observed. This mixture was then stirred at reflux for 30 minutes. After cooling to room temperature, the slurry was poured onto crushed ice (200 mL) and the pH was adjusted to 14 by the addition of sodium hydroxide pellets. The resulting mixture was washed with diethyl ether (5 × 100 mL) and then the combined organic phases were dried (MgSO 4 ) and concentrated in vacuo. The crude product was purified by chromatography on a Biotage SP1 instrument on a 40S silica gel column, eluting with 5% to 50% ethyl acetate in dichloromethane to give the product as a tan oil. The product solidified upon standing (2.02 g, 87%). 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ): δ 6.97 (1H, dd, J 1.4, 8.0 Hz), 6.64 (1 H, dd, J 1.4, 7.8 Hz), 6.56 ( 1H, t, J 7.9 Hz), 3.61 (3H, s); m / z (ES + ) 187/189 [MH + ].

ステップ２：４−ブロモ−１Ｈ−ベンズイミダゾール
ギ酸（１０ｍＬ）中の１，２−ジアミノ−３−ブロモベンゼン（２．００ｇ、１０．７ｍｍｏｌ）の溶液を、１００℃で１時間撹拌した。この混合物のｐＨを、４Ｍ水酸化ナトリウム溶液の添加によって１４に調節し、この生成物を、固体として沈殿させた。これを、ろ過によって分離し、水で洗浄し、空気乾燥して、この生成物を、オフホワイトの固体として得た。等しく純粋な材料のさらなる収穫物が、室温で数日静置することで、ろ液から沈殿した。全収率＝１．９８ｇ、９４％１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ１２．８３（１Ｈ，ｓ）、８．３０（１Ｈ，ｓ）、７．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ ７．９Ｈｚ）、７．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ ７．１Ｈｚ）、７．１４（１Ｈ，ｔ，Ｊ ７．８Ｈｚ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）１９７、１９９［ＭＨ＋］。 Step 2: A solution of 1,2-diamino-3-bromobenzene (2.00 g, 10.7 mmol) in 4-bromo-1H-benzimidazole formic acid (10 mL) was stirred at 100 ° C. for 1 hour. The pH of the mixture was adjusted to 14 by the addition of 4M sodium hydroxide solution and the product precipitated as a solid. This was isolated by filtration, washed with water and air dried to give the product as an off-white solid. A further crop of equally pure material precipitated from the filtrate upon standing for several days at room temperature. Total yield = 1.98 g, 94% 1 H NMR (500 MHz, DMSO): δ 12.83 (1 H, s), 8.30 (1 H, s), 7.58 (1 H, d, J 7.9 Hz) 7.41 (1 H, d, J 7.1 Hz), 7.14 (1 H, t, J 7.8 Hz); m / z (ES + ) 197, 199 [MH + ].

ステップ３：４−ヨード−１Ｈ−ベンズイミダゾール
２つの反応を、次のようにおこなった。ジオキサン（８ｍＬ）中の４−ブロモ−１Ｈ−ベンズイミダゾール（７２５ｍｇ、３．６８ｍｍｏｌ）、ヨウ化ナトリウム二水和物（１．３７ｇ、７．３６ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（７０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン（７８μＬ、６５ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）を、マイクロ波反応器（ｍｉｃｒｏｗａｖｅ ｒｅａｃｔｏｒ）中で、１５０℃で、２．５時間、照射した。２つの反応混合物を、混合し、水（９０ｍＬ）および濃アンモニア（２０ｍＬ）で希釈し、次いで、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。これらの併せた有機層を、水（２０ｍＬ）で、次いで、飽和塩化ナトリウム溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、真空中で濃縮した。この粗生成物を、酢酸エチルで溶出する、シリカ上のフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、この生成物を、黄白色固体（１．４０ｇ、７８％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ１２．７２（１Ｈ，ｓ）、８．２８（１Ｈ，ｓ）、７．６１〜７．５３（２Ｈ，ｍ）、７．０１（１Ｈ，ｔ，Ｊ ７．８Ｈｚ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）２４５［ＭＨ＋］。 Step 3: 4-iodo-1H-benzimidazole Two reactions were performed as follows. 4-Bromo-1H-benzimidazole (725 mg, 3.68 mmol), sodium iodide dihydrate (1.37 g, 7.36 mmol), copper (I) iodide (70 mg, 0.38 mmol) in dioxane (8 mL). 37 mmol) and N, N′-dimethylethylenediamine (78 μL, 65 mg, 0.74 mmol) were irradiated in a microwave reactor at 150 ° C. for 2.5 hours. The two reaction mixtures were mixed and diluted with water (90 mL) and concentrated ammonia (20 mL) and then extracted with ethyl acetate (3 × 50 mL). These combined organic layers were washed with water (20 mL) then saturated sodium chloride solution (50 mL), dried (MgSO 4 ) and concentrated in vacuo. The crude product was purified by flash column chromatography on silica eluting with ethyl acetate to give the product as a pale yellow solid (1.40 g, 78%). 1 H NMR (400 MHz, DMSO): δ 12.72 (1H, s), 8.28 (1H, s), 7.61 to 7.53 (2H, m), 7.01 (1H, t, J 7 .8 Hz); m / z (ES + ) 245 [MH + ].

ステップ４：４−（｛４−［（２，４−ジフルオロフェノキシ）メチル］フェニル｝スルホニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール
表題化合物を、ナトリウム４−［（２，４−ジフルオロフェノキシ）メチル］ベンゼンスルフィナート（中間体１、方法２、ステップ４）および４−ヨード−１Ｈ−ベンズイミダゾールから調製して、白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ１２．９５（１Ｈ，ｓ）、８．３８（１Ｈ，ｓ）、８．１７（２Ｈ，ｄ，Ｊ ８．２）、７．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ ７．９）、７．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ ７．６）、７．６３（２Ｈ，ｄ，Ｊ ８．２）、７．４２（１Ｈ，ｔ，Ｊ ７．９）、７．３１〜７．１９（２Ｈ，ｍ）、６．９８（１Ｈ，ｔ，Ｊ ８．８）、５．２２（２Ｈ，ｓ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４０１［ＭＨ＋］。 Step 4: 4-({4-[(2,4-Difluorophenoxy) methyl] phenyl} sulfonyl) -1H-benzimidazole The title compound is converted to sodium 4-[(2,4-difluorophenoxy) methyl] benzenesulfi Prepared from narate (Intermediate 1, Method 2, Step 4) and 4-iodo-1H-benzimidazole to give as a white solid. 1 H NMR (500 MHz, DMSO): δ 12.95 (1H, s), 8.38 (1H, s), 8.17 (2H, d, J 8.2), 7.94 (1H, d, J 7.9), 7.86 (1H, d, J 7.6), 7.63 (2H, d, J 8.2), 7.42 (1 H, t, J 7.9), 7.31 ~ 7.19 (2H, m), 6.98 (1 H, t, J 8.8), 5.22 (2H, s); m / z (ES < + >) 401 [MH <+ >].

実施例２５−３１
類似の手順を使用して、次のものも、実施例２１（ステップ２）に記載の通りに調製した。 Examples 25-31
Using a similar procedure, the following was also prepared as described in Example 21 (Step 2).

Figure 2008533119
Figure 2008533119

Figure 2008533119
Figure 2008533119

Claims (9)

薬学的に許容される担体中に、式Ｉ
Figure 2008533119
 ［式中、
ｍは、０、１、２または３であり、
ｎは、０、１または２であり、
ｔは、１または２であり、
Ａは、ＣＨまたはＮを表し、
Ａ１およびＡ２は、それぞれ、ＣＨまたはＮを表すが、両方がＮであることはなく、
Ｅは、化学結合または１から４個の炭素原子を含む、酸素原子を場合によって組み込んでエーテル結合を形成した、直鎖もしくは分枝のアルキレン鎖を表し、
Ｚは、ハロゲン、ＣＮ、ニトロ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、−Ｒａ、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＳＯＲａ、−ＳＯ２Ｒａ、−ＳＯ２ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣＯＲｂ、−ＮＲａＣＯ２Ｒｂ、−ＮＲａＣＯ２ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＳ（Ｏ）ｔＲａ、−ＮＲａＳＯ２ＮＲａＲｂ、−ＣＯＲａ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−ＣＲａ＝ＮＯＲｂまたは５もしくは６員芳香族複素環［ここで、芳香族複素環は、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ３、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキルチオ、アミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノおよびジ（Ｃ１〜６）アルキルアミノから選択される２つまでの置換基を場合によって有する。］から選択され、または
−Ｅ−Ｚ部分は、下記に定義される隣接のＲ２基と結合することができ、
ＲａおよびＲｂは、Ｈまたは７個までの炭素原子の炭化水素基［ここで、炭化水素基は、３個までのフッ素原子で、また場合によってＣｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルキルチオ、アミノ、Ｃ１〜４アルキルアミノまたはジ（Ｃ１〜４）アルキルアミノで場合によって置換されている。］を独立に表し、または、ＲａおよびＲｂは、ＲａおよびＲｂが窒素原子を通して結合している場合に、４、５もしくは６員の複素環の残基（ここで、複素環の残基は、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ３、オキソ、ＯＨ、Ｃ１〜４アルキルおよびＣ１〜４アルコキシから選択された３つまでの置換基を場合によって有する。）を共に表し、
それぞれのＲ１は、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ１〜４アルコキシまたはヒドロキシメチルを独立に表し、
それぞれのＲ２は、ハロゲン、ＣＮ、ＣＯＮＨ２、Ｃ１〜４アルキルまたはＣ１〜４アルコキシを独立に表し、またはＲ２基および−Ｅ−Ｚ部分は、隣接の環位置に結合している場合に、縮合イミダゾール環を完成することができ、
Ｒ３は、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＲａ、ＣＯ２Ｒａ、ＣＯＮＲａＲｂ、ＮＲａＲｂまたはＣ１〜４アルキル（ここで、Ｃ１〜４アルキルは、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＲａ、ＣＯ２Ｒａ、ＣＯＮＲａＲｂ、ＮＲａＲｂで場合によって置換されている。）を表す。］の化合物または薬学的に許容されるこの塩を含む医薬組成物。 In a pharmaceutically acceptable carrier, the compound of formula I
Figure 2008533119
 [Where:
m is 0, 1, 2 or 3;
n is 0, 1 or 2;
t is 1 or 2,
A represents CH or N;
A 1 and A 2 each represent CH or N, but both are not N,
E represents a straight chain or branched alkylene chain optionally containing an oxygen atom, including a chemical bond or 1 to 4 carbon atoms, to form an ether bond;
Z represents halogen, CN, nitro, CF 3 , OCF 3 , —R a , —OR a , —SR a , —SOR a , —SO 2 R a , —SO 2 NR a R b , —NR a R b , —NR a COR b , —NR a CO 2 R b , —NR a CO 2 NR a R b , —NR a S (O) t R a , —NR a SO 2 NR a R b , —COR a , —CO 2 R a , —CONR a R b , —CR a ═NOR b or a 5- or 6-membered aromatic heterocycle [wherein the aromatic heterocycle is halogen, CN, CF 3 , C 1-6 alkyl, Optionally has up to two substituents selected from C 1-6 alkoxy, C 1-6 alkylthio, amino, C 1-6 alkylamino and di (C 1-6 ) alkylamino. Or an -E-Z moiety can be attached to an adjacent R 2 group as defined below;
R a and R b are H or a hydrocarbon group of up to 7 carbon atoms [wherein the hydrocarbon group is up to 3 fluorine atoms and optionally Cl, Br, CN, OH, C 1- Optionally substituted with 4 alkoxy, C 1-4 alkylthio, amino, C 1-4 alkylamino or di (C 1-4 ) alkylamino. Or R a and R b , when R a and R b are attached through a nitrogen atom, are a 4-, 5- or 6-membered heterocyclic residue (wherein residues represents halogen, CN, CF 3, oxo, OH, optionally having substituents up to three selected from C 1 to 4 alkyl and C 1 to 4 alkoxy.) together,
Each R 1 independently represents halogen, CN, OH, C 1-4 alkoxy or hydroxymethyl;
Each R 2 independently represents halogen, CN, CONH 2 , C 1-4 alkyl or C 1-4 alkoxy, or the R 2 group and the -E-Z moiety are attached to adjacent ring positions. In some cases, a fused imidazole ring can be completed,
R 3 is H, halogen, CN, CF 3 , OR a , CO 2 R a , CONR a R b , NR a R b, or C 1-4 alkyl (where C 1-4 alkyl is halogen, CN , CF 3 , OR a , CO 2 R a , CONR a R b , NR a R b , optionally substituted). Or a pharmaceutically acceptable salt thereof. −Ｅ−ＺがＨ以外である、請求項１に記載の式Ｉの化合物または薬学的に許容されるこの塩。   The compound of formula I or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to claim 1, wherein EZ is other than H. ｍが１または２であり、Ｒ１がフッ素を表す、請求項２に記載の化合物。 3. A compound according to claim 2, wherein m is 1 or 2 and R < 1 > represents fluorine. 式ＩＩまたは式ＩＩＩ
Figure 2008533119
 の化合物または薬学的に許容されるこの塩である、請求項２または請求項に記載の化合物。 Formula II or Formula III
Figure 2008533119
 Or a pharmaceutically acceptable salt thereof. −Ｅ−Ｚ部分が、−Ｓ（Ｏ）ｔ−部分の結合の位置に隣接した環位置に結合している、請求項４に記載の化合物。 5. The compound of claim 4, wherein the -E-Z moiety is attached to a ring position adjacent to the position of attachment of the -S (O) t- moiety. 式ＩＶ
Figure 2008533119
 の化合物または薬学的に許容されるこの塩である、請求項２または請求項３に記載の化合物。 Formula IV
Figure 2008533119
 4. A compound according to claim 2 or claim 3 which is a compound of claim 2 or a pharmaceutically acceptable salt thereof. −Ｅ−Ｚ部分が、ハロゲン、ヒドロキシメチル、１−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシエチル、１−ヒドロキシプロピル、１−ヒドロキシ−１−メチルエチル、１−ヒドロキシシクロブチル、ＣＯ２Ｍｅ、ＣＯ２Ｅｔ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＭｅ、ＣＯＣＨ３、ＮＨ２、ＮＨＭｅ、ＮＭｅ２、ＮＨＳＯ２Ｍｅ、ＳＯ２Ｍｅ、ＣＮ、ＳＯ２ＮＨ２、ピラゾール−３−イル、イミダゾール−２−イルおよびチアゾール−３−イルから選択される、請求項２から６のいずれか一項に記載の化合物。 The -E-Z moiety is halogen, hydroxymethyl, 1-hydroxyethyl, 2-hydroxyethyl, 1-hydroxypropyl, 1-hydroxy-1-methylethyl, 1-hydroxycyclobutyl, CO 2 Me, CO 2 Et, CONH 2, CONHMe selection, COCH 3, NH 2, NHMe , NMe 2, NHSO 2 Me, SO 2 Me, CN, SO 2 NH 2, pyrazol-3-yl, imidazole-2-yl and thiazol-3-yl The compound according to any one of claims 2 to 6, wherein 薬剤における使用のための、請求項２から７のいずれか一項に記載の化合物。   8. A compound according to any one of claims 2 to 7 for use in medicine. ５−ＨＴ２Ａ受容体活性によって媒介される状態の治療または予防用の薬剤の製造のための、請求項１に記載の式Ｉの化合物の使用。 Use of a compound of formula I according to claim 1 for the manufacture of a medicament for the treatment or prevention of a condition mediated by 5-HT 2A receptor activity.
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