JP2008531560A - 中枢神経系への有効成分の鼻内投与 - Google Patents
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Abstract
Description
Illum、Eur.J.Pharm.Sci.11:1−18(2000) W.M.Partridge."Blood−brain barrier drug targeting:the future of brain drug development"、Mol Interv.3(2):90−105(2003) W.M.Partridgeら、"Drug and gene targeting to the Brain with molecular Trojan horses"、Nature Reviews−Drug Discovery 1:131−139(2002) B.R.Stevensonら、Mol.Cell.Biochem.83、129−145(1988) Sakaneら、J.Pharm.Pharmacol.47、379−381(1995) S.Perlmanら、Adv.Exp.Med.Biol.、380:73−78(1995)
治療的ペプチド若しくはタンパク質に連結された抗体フラグメントのような球状タンパク質分子が、哺乳動物の中枢神経系に直接送達されてそれにより血液脳関門を迂回し得ることが発見された。従って、哺乳動物の中枢神経系への治療用組成物の送達方法が提供される。該方法は多様な疾患若しくは状態の処置において有利である。従って処置方法もまた提供される。
本明細書の主題の理解を促進するという目的上、今や好ましい態様に言及がなされ、そして特定の術語を使用してそれらを記述するであろう。にもかかわらず、それにより本発明の範囲を何ら限定することを意図するものではないと理解されるものであり、主題のこうした変更およびさらなる修正、ならびに本明細書に具体的に説明されるところの原理のこうしたさらなる応用は、主題が関連する当業者に通常思い浮かぶものとして企図している。
鼻内送達のための治療用組成物は、ポリペプチドおよび抗体若しくは抗体フラグメントから構成される融合ポリペプチドである。一態様において、ポリペプチドは生物学的に活性であり、そして好ましくは治療効果のような特定の生物学的効果を引き起こすか若しくは別の方法でもたらす。ポリペプチドの多様な例を下に示す。ポリペプチドは、内因性の標的に向けられる抗体若しくは抗体フラグメントに連結される。該抗体若しくは抗体フラグメントは、細胞標的に対する結合親和性を有することに加え、治療効果を引き起こすように生物学的に活性でありうる。一緒に、該ポリペプチドおよび結合される抗体若しくは抗体フラグメントは、鼻内送達に望ましいとおり処方し得る治療的化合物若しくは治療的融合ポリペプチドを含んでなる。下に具体的に説明されるとおり、個々の成分に関して融合ポリペプチドの増大された大きさおよび/若しくは親水性は、中枢神経系への送達を可能にする一方で該ポリペプチドの血液生物学的利用率を低下させ、従って全身曝露および関連する副作用を低下させつつ薬物ターゲティングを改良する。
該治療的融合化合物中の抗体若しくは抗体フラグメントは、ターゲティング剤としてはたらくか、生物学的に望ましい効果を提供するか、もしくは双方のように選択しうる。抗体若しくは抗体フラグメントはポリクローナル若しくはモノクローナル抗体であることができ、そして例示的抗体およびフラグメント、それらの供給源および製造法を今や記述する。
上に示されたとおり、抗体若しくは抗体フラグメントはポリペプチドに連結される。好ましくは、該ポリペプチドは中枢神経系の一領域に結合しうるものである。該ポリペプチドは、さらに好ましくは中枢神経系に対する有益な効果を有するものであり、そして治療目的上のような哺乳動物の中枢神経系により調節される機能に対する有益な効果を有するものを包含する。該ポリペプチドは、例えば脳の多様な領域の細胞受容体に結合することによりその効果を発揮しうる。一例として、α−メラノサイト刺激ホルモン(α−MSH)が体重減少におけるその効果を発揮するために、それは視床下部のニューロンのメラノコルチン4受容体(MCR−4)に結合する。さらなる一例として、エリスロポエチン(EPO)、活性のEPOフラグメント若しくはEPOアナログが卒中若しくは急性脳傷害後に神経学的機能を改善するために、それは例えば海馬細胞、星状細胞若しくは類似の細胞の神経細胞受容体に結合しなければならない。
ポリペプチドは、送達のための治療的化合物を形成するように抗体若しくは抗体フラグメントに連結される。該抗体若しくは抗体フラグメントは、一態様において、ポリペプチドの安定性を増大させ、それにより哺乳動物の鼻腔および中枢神経系を包含するin vivoでのその半減期を増大させる。結合されたポリペプチド−抗体フラグメント化合物は本明細書で「ミメティボディ」ともまた称される。本節では、該2部分を連結するためのアプローチを記述する。
治療用組成物中の有効成分ポリペプチドは、製薬学的に許容できる担体若しくは他のベヒクルと混合しうる。担体は、例えば点鼻薬若しくは鼻スプレーとしての投与に適する液体であることができ、そして、水、生理的食塩水、または他の水性若しくは有機および好ましくは滅菌の溶液を包含する。担体は、粉末、ゲル若しくは軟膏のような固体であることができ、そして、カオリン、ベントナイト、酸化亜鉛および酸化チタンのような無機増量剤;粘度改変剤、抗酸化剤、pH調節剤、溶解保護剤、およびショ糖を包含する他の安定性増強賦形剤、抗酸化剤、キレート剤;グリセロールおよびプロピレングリコールのような保湿剤;ならびに必要かつ/若しくは所望のとおり組み込みうる他の添加物を包含しうる。
ポリペプチドに連結した抗体若しくは抗体フラグメントから構成される治療用組成物は多様な方法により投与することができ、そしていくつかの例示的方法を下に提供する。鼻腔に一旦導入された融合ポリペプチドの吸収は、鼻腔の上部1/3に見出される嗅覚上皮を横断する吸収を介して起こりうる。吸収は、鼻腔の下部2/3で三叉神経を支配している鼻呼吸上皮を横断してもまた起こりうる。三叉神経は、結膜、口腔粘膜、ならびに顔面および頭部の真皮のある領域もまた支配し、そして融合ポリペプチドの鼻内投与後のこれらの領域からの吸収もまた起こりうる。
なお別の局面において処置方法が提供される。該処置方法は、脳および/若しくは脊髄のような中枢神経系への治療薬の投与による処置の影響を受けやすい哺乳動物における障害を処置するのに有利に利用しうる。すなわち、該障害は、症状が低下若しくは別の方法で除外され、該障害の進行の速度が低下し、かつ/または中枢神経系に作用する剤により障害が除外されるものである。
{実施例}
本実施例は、α−メラノサイト刺激ホルモンミメティボディ(α−MSHミメティボディ)が本発明の方法により脳中の多様な領域に輸送され、そして、全身曝露を低下させる一方で鼻内投与約25分後に検出されたことを示す。本実施例は、脳に送達されたα−MSHミメティボディが送達後最低5時間までの間脳中に保持されることをさらに示す。
特許請求される方法を具体的に説明するためのモデルおよび例示的治療化合物として供するため、α−MSHミメティボディを製造した。α−MSHミメティボディは、本明細書で配列番号1として同定される治療的α−MSHポリペプチドおよびヒト免疫グロブリンG1(IgG1)モノクローナル抗体のFc部分よりなるホモ二量体の融合分子である。工作された融合ポリペプチドは組換えDNA法を使用して製造した。
図1に見られるとおり、125I標識α−MSHミメティボディは、若齢雄性ラットへの鼻内送達後、投与後25分以内に多様なCNS組織中で検出され得る。図1は、125I標識α−MSHミメティボディの大部分が鼻内送達後5時間に保持されていることをさらに示し、α−MSHミメティボディの半減期が5時間以上であることを示唆する。125I標識α−MSHミメティボディが、α−MSHペプチドの作用の標的部位である視床下部に達したことが、より具体的に見られる(視床下部ニューロンのMCR4への結合)。加えて、視床下部(3nMのミメティボディ)が鼻内送達で標的とされるとは言え、全脳領域、とりわけ脳髄質、橋および前頭皮質への有意の送達が存在する。
本実施例は、N−アセチル化α−メラノサイト刺激ホルモン(Ac−Ser−Tyr−Ser−Met−Glu−His−Phe−Arg−Trp−Gly−Lys−Pro−Val−NH2、配列番号1、Phoenix Parmaceuticals, INCにより供給される)の単一用量の鼻内投与が、用量依存性の薬力学的応答;とりわけ、6〜7nmolの24時間のED50を伴い、累積食物摂取量の減少を達成するのに十分であったことを示す。
各9ラットの2群を集成した。交差デザインで、各週一方の群はリン酸緩衝生理的食塩水(PBS)ベヒクルを投与し、そして他方の群はα−MSHペプチドを投与し;次週は各群に投与する処置を反転させた。試験前に、2週の馴化期間内に光周期をゆっくりと反転させた。ラットを各実験前24時間絶食させ(水は常に利用可能であった)、そして暗周期(すなわち消灯期間)の開始30分前に麻酔を受領した。2.5から50nmolまでの範囲にわたる薬物の単回投与若しくはリン酸塩−生理的食塩水緩衝ベヒクル対照を、実施例1に示される手順に類似に、麻酔の間におよそ20分にわたり鼻内投与した。ラットを加熱パット上に仰向けに置き、そしてそれらが活動性になるまで監視し、そしてその後予め重量測定した量の食物を伴うそれらのケージに入れた。食物摂取量の測定を2、4、8、24、48および72時間に行った。水の摂取量および体重を投与後24および48時間に測定した。
図5に見られるとおり、鼻内α−MSHペプチドは、6〜7nmolのED50で、24時間に2.5〜25nmolの間で用量依存性に累積食物摂取量を減少させる。
本実施例は、25nmol(5mg/kg)のα−MSHミメティボディの単一用量の鼻内投与が8および24時間に累積食物摂取量を有意に減少させるのに十分であることを示す。水消費量および体重は不変のままであった。
使用した試験プロトコルおよび方法は実施例2に記述されたと同一であった。ラットの総数は14であった。
図7に見られるとおり、25nmolの鼻内送達されるα−MSHミメティボディの単回投与は、48および72時間での減少に向かう統計学的に有意でない傾向を伴い、8および24時間に累積食物摂取量の減少に対する有意の効果を有した。後の時間点での有意性は、該試験で使用した動物の比較的少数(n=14)により喪失されたことがありそうであった。該試験は、α−MSHミメティボディのような62kDの大型タンパク質が鼻投与経路を介してCNSに送達され得ることを示す。
Claims (29)
- 治療用ポリペプチドおよび抗体フラグメントから構成される組成物の治療上有効な量を鼻内投与することを含んでなる、哺乳動物の中枢神経系への治療用組成物の送達方法。
- 組成物が鼻上皮を横断して吸収される、請求項1に記載の方法。
- ポリペプチドが、メラノコルチン受容体アゴニスト、成長ホルモン放出因子受容体アゴニスト、バソプレシン受容体アゴニスト、ホルモンペプチドYYアゴニスト、ニューロペプチドY受容体アゴニスト、およびエリスロポエチン受容体アゴニストから選択される、請求項1に記載の方法。
- ポリペプチドが、メラノコルチン受容体アンタゴニスト、成長ホルモン放出因子受容体アンタゴニスト、バソプレシン受容体アンタゴニスト、ホルモンペプチドYYアンタゴニスト、ニューロペプチドY受容体アンタゴニスト、若しくはエリスロポエチン受容体アンタゴニストから選択される、請求項1に記載の方法。
- メラノコルチン受容体アゴニストがメラノサイト刺激ホルモンペプチドであり、かつ、治療用組成物が視床下部に輸送される、請求項3に記載の方法。
- ポリペプチドがメラノコルチン受容体アンタゴニストであり、かつ、治療用組成物が視床下部に輸送される、請求項1に記載の方法。
- 抗体フラグメントが、IgGフラグメント、IgEフラグメント、IgMフラグメント、IgAフラグメントおよびIgDフラグメントよりなる群から選択される、請求項1に記載の方法。
- 抗体フラグメントが、IgG、IgM、IgA、IgEおよびIgDよりなる群から選択される抗体の定常領域を含んでなる、請求項7に記載の方法。
- ポリペプチドが抗体フラグメントに連結されている、請求項1に記載の方法。
- ポリペプチドに抗体若しくは抗体フラグメントを結合して融合ポリペプチドを形成すること;および
該融合ポリペプチドを鼻内投与すること
を含んでなる、中枢神経系へのポリペプチドのターゲティング方法。 - ポリペプチドが治療用ポリペプチドである、請求項10に記載の方法。
- 抗体若しくは抗体フラグメントが治療用抗体若しくは抗体フラグメントである、請求項10に記載の方法。
- ポリペプチドが疎水性でありかつ約25kDa未満の分子量を有する、請求項10に記載の方法。
- 抗体フラグメントに連結されたポリペプチドから構成される組成物の治療上有効な量を哺乳動物に鼻内投与することを含んでなる処置方法。
- 処置が、哺乳動物の中枢神経系に組成物を投与することにより処置されうる障害のためである、請求項14に記載の方法。
- 障害が代謝若しくは内分泌障害である、請求項14に記載の方法。
- 代謝若しくは内分泌障害が肥満若しくは食思不振である、請求項16に記載の方法。
- 障害が記憶喪失若しくは運動喪失をもたらすものである、請求項14に記載の方法。
- 障害が神経変性障害である、請求項14に記載の方法。
- 神経変性障害が、アルツハイマー病、パーキンソン病およびハンチントン病から選択される、請求項19に記載の方法。
- 障害が睡眠障害であるか若しくは急性脳傷害による、請求項14に記載の方法。
- 睡眠障害が不眠であり、かつ、急性脳傷害が卒中からである、請求項21に記載の方法。
- 組成物が鼻上皮組織中に吸収される、請求項14に記載の方法。
- 鼻内投与が、嗅覚経路若しくは三叉神経路による中枢神経系への組成物の送達を達成する、請求項14に記載の方法。
- ポリペプチドが、メラノコルチン受容体アゴニスト、成長ホルモン放出因子受容体アゴニスト、バソプレシン受容体アゴニスト、ホルモンペプチドYYアゴニスト、ニューロペプチドY受容体アゴニスト、およびエリスロポエチン受容体アゴニストから選択される、請求項14に記載の方法。
- ポリペプチドがメラノコルチン受容体アゴニストであり、かつ、該組成物が視床下部に輸送される、請求項14に記載の方法。
- 抗体フラグメントが、IgGフラグメント、IgEフラグメント、IgMフラグメント、IgAフラグメントおよびIgDフラグメントよりなる群から選択される、請求項14に記載の方法。
- 抗体フラグメントが、IgG、IgE、IgM、IgAおよびIgDよりなる群から選択される抗体からの定常領域を含んでなる、請求項27に記載の方法。
- 抗体若しくは抗体フラグメントの治療上有効な量を含んでなる治療用組成物を哺乳動物に鼻内投与することを含んでなる処置方法。
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