JP2008528569A - ヒト抗インターフェロンγ抗体およびその使用の方法 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、一般的に、完全ヒト抗インターフェロンγ抗体およびその使用のための方法に関する。
ヒトインターフェロンガンマ(IFNγ、IFN−ガンマ)は、活性化されたTリンパ球およびナチュラルキラー細胞により産生されるリンフォカインである。ヒトインターフェロンガンマは、抗増殖活性、抗ウイルス活性および免疫調節活性を表し、免疫系のほとんどの始原細胞上の異種二量体レセプターである、IFNγ−Rに結合し、炎症をもたらす事象のカスケードを引き起こす。IFNγの抗ウイルス活性および免疫調節活性は、多くの臨床状態に有利な影響を有することが公知である。しかしながら、IFNγ活性が有害な影響を有することが公知である多くの臨床環境が、存在する。例えば、自己免疫疾患は、自己免疫患者由来の血液および疾患の組織における高レベルのIFNγと関連する。IFNγ活性は、悪液質および敗血性ショックのような疾患状態とも関連している。
本発明は、特異的にインターフェロンガンマ(IFNγ、本明細書中ではIFN−ガンマとも呼ばれる)に対して指向性の完全ヒトモノクローナル抗体を提供する。典型的なモノクローナル抗体としては、本明細書中に記載されるNI−0501;AC1.2R3P2_A6(本明細書中では「A6」とも呼ばれる);AC1.2R3P2_B4(本明細書中では「B4」とも呼ばれる);AD1.4R4P1_B9(本明細書中では「B9」とも呼ばれる);AD1.4R4P2_C9(本明細書中では「C9」とも呼ばれる);AC1.4R4P2_C10(本明細書中では「C10」とも呼ばれる);AC1.2R3P7_D3(本明細書中では「D3」とも呼ばれる);AD1.2R2P2_D6(本明細書中では「D6」とも呼ばれる);AC1.2R2P2_D8(本明細書中では「D8」とも呼ばれる);AD1.3R3P6_E1(本明細書中では「E1」とも呼ばれる);AD1.3R3P5_F8(本明細書中では「F8」とも呼ばれる);AD1.3R3P6_F9(本明細書中では「F9」とも呼ばれる);AD1.4R4P2_G7(本明細書中では「G7」とも呼ばれる);AD1.1R3P3_G9(本明細書中では「G9」とも呼ばれる);AD1.3R3P6_G10(本明細書中では「G10」とも呼ばれる)が挙げられる。代替的に、上記モノクローナル抗体は、以下:
本発明は、インターフェロンガンマ(IFNγ)に対して特異的な、完全ヒトモノクローナル抗体を提供する。上記抗体は、集合的に、本明細書中ではhuIFNγ抗体と呼ばれる。
本明細書中で用いられる、用語「抗体」は、免疫グロブリン分子および免疫グロブリン(Ig)分子の免疫学的に活性な部分(すなわち、特異的に抗原と結合する(免疫反応する)抗原結合部位を含む分子)を指す。そのような抗体としては、ポリクローナル抗体、モノクローナル抗体、キメラ抗体、単鎖抗体、Fabフラグメント、Fab’フラグメント、F(ab’)2フラグメントおよびFab発現ライブラリーが挙げられるが、これらに限定されない。「特異的に結合する」または「免疫反応する」によって、上記抗体がその所望される抗原の一つ以上の抗原決定基と反応し、他のポリペプチドとは反応(すなわち、結合)しないか、または他のペプチドとはより低いアフィニティ(Kd>10−6)でしか結合しないことが、意味される。
huIFNγ抗体は、例えば、下記の実施例の手順を用いて生成される。IgGhuIFNγ抗体は、例えば、scFvクローンをIgGフォーマットに変えることにより生成される(例えば、実施例6を参照のこと)。代替的に、そのようなhuIFNγ抗体は、例えば、ヒト配列のみを含む抗体を用いたファージディスプレイ法を用いて開発される。そのようなアプローチは、当該分野において周知である(例えば、本明細書によって参考として援用されている、WO92/01047および米国特許第6,521,404号)。このアプローチでは、無作為の軽鎖と重鎖との対を有するファージのコンビナトリアルライブラリーが、IFNγの天然供給源または組換え型供給源またはそのフラグメントを用いてスクリーニングされる。
本発明に従って、およびIFNγについて本明細書中で生成および特徴付けされる抗体の活性に基づいて、抗体部分を超えた他の治療モダリティ(modality)の設計が、促進される。そのようなモダリティとしては、進歩した抗体治療薬(例えば、二重特異性抗体、免疫毒素および放射標治療薬)、ペプチド治療薬の生成、遺伝子治療(特に、イントラボディ)、アンチセンス治療薬および低分子が挙げられるが、これらに限定されない。
本発明に従った治療的実体の投与が、適切なキャリア、賦形剤および他の因子と共に投与されることが、認識される。上記他の因子は、改良された転移、送達、耐性などを提供するための処方物として組み込まれる。多数の適切な処方物が、全ての製薬化学者に公知の処方書中に見出され得る:Remington’s Pharmaceutical Sciences(第15版,Mack Publishing Company,Easton,PA(1975)),特にその中のBlaug,Seymourにより第87章)。これらの処方物としては、例えば、散剤、パスタ、軟膏剤、ゼリー、ワックス、油、脂質、脂質(陽イオン性または陰イオン性)含有小胞(例えば、LipofectinTM)、DNA結合体、無水吸収性ペースト、水中油型エマルジョンおよび油中水型エマルジョン、エマルジョンカルボワックス(様々な分子量のポリエチレングリコール)、半固体ゲル、およびカルボワックスを含む半固体混合物が挙げられる。上記処方物における活性構成成分が上記処方物により不活性化されず、上記処方物が投与経路に対して生理的に適合であり、耐性であるという条件で、任意の上記混合物は、本発明に従った処置および治療において適切であり得る。Baldrick P.”Pharmaceutical excipient development:the need for preclinical guidance.”Regul.Toxicol Pharmacol.32(2):210−8(2000),Wang W.”Lyophilization and development of solid protein pharmaceuticals.”Int.J.Pharm.203(1−2):1−60(2000),Charman WN”Lipids,lipophilic drugs,and oral drug delivery−some emerging concepts.”J Pharm Sci.89(8):967−78(2000),Powellら,”Compendium of excipients for parenteral formulations”PDA J Pharm Sci Technol.52:238−311(1998)および製薬化学者に周知の処方物、賦形剤およびキャリアに関係するさらなる情報のための本明細書中での引用文献も参照のこと。
本発明の完全ヒト抗IFNγMAbは、診断処方物および予防処方物において用いられる。一実施形態では、本発明のhuIFNγMAbは、1つの上記自己免疫疾患を発症する危険に瀕する患者に投与される。1つ以上の上記自己免疫疾患にかかりやすい素質は、遺伝子型マーカー、血清学的マーカーまたは生物化学的マーカーを用いて決定され得る。
(クローニング)
ヒトインターフェロンγ(hIFNγ、huIFNγ)の成熟配列に対応する配列をヒトcDNAからポリメラーゼ連鎖反応(PCR)により特異的オリゴヌクレオチドを用いて複製した。この複製産物をゲル精製し、pET41c発現ベクター(Novagen,San Diego CA)にクローニングした。上記ベクターをさらに改変し、hIFNγのC末端にAvitagTM(Avidity,Denver CO)および8ヒスチジンタグを導入した。これらの改変は、インビボでの上記タンパク質のビオチン化およびIMAC(固定化金属イオンアフィニティークロマトグラフィ)による精製を可能にする。
E.coli BL21細胞を、pET41c−hIFNγベクターおよびpACYC184−BirAベクターで共に形質転換した。これらのベクターは、インビボでのAvitagTM配列のビオチン化に必要なBirA酵素をコードする。カナマイシン(Kanamycin)(50μg/ml)およびクロラムフェニコール(Chloramphenicol)(10μg/ml)耐性のシングルコロニーを選択し、LB(Kan 50μg/ml/Cm 10μg/ml)に開始培養物を播種し、37℃で一晩増殖させた。
細菌性ペレットを解凍し、8μlのBenzonaze(Novagen)を含む8mlのBugbuster試薬中に再懸濁し、室温で30分間インキュベートした。この溶液を30分間、15,000gで4℃で遠心分離した。上記封入体を含むペレットを7mlの可溶化緩衝液(50mMのTris−HCL pH7.4、300mMのNaCl、20mMのイミダゾール、5mMのβ‐メルカプトエタノール、6Mのグアニジン‐HCl)中に再懸濁した。この再懸濁した物質を4℃で30分間15,000gで遠心した。
チャイニーズハムスター卵巣(CHO)細胞(ATCCから入手可能)を、c−mycタグを付けたIGNγcDNAを用いて安定的にトランスフェクションした。cDNAを、ネオマイシン耐性遺伝子を含むpCDNA3.1プラスミド(Invitrogen,Carlsbad CA)にサブクローニングした。形質転換体を、この抗生物質を用いて選択し、連続する細胞ソーティングをフローサイトメトリにより抗6×His抗体(Sigma)を用いて達成した。ヒトIFNγの表面発現をフローサイトメトリーによって抗IFNγmAb(clone B27,Becton Dickinson,Franklin Lakes NJ)を用いて確認した。
ヒトscFvライブラリーの構築および処理のための一般的な手順は、本明細書によって参考として全体が援用されている、Vaughanら著(Nat.Biotech.,1996,14:309−314)に記載される。ヒトscFvのライブラリーを、以下の手順に従ってIFNγに対してスクリーニングした。
Cambridge Antibody Technology(Cambridge,UK)から得たscFvファージライブラリー(1012Pfu)のアリコートを、3%(w/v)のスキムミルクを含むPBSを用いて1時間室温で回転混合機上でブロッキングした。次いで、ブロッキングしたファージを、ストレプトアビジン磁気ビーズ(Dynal M−280)において1時間室温で回転混合機上で非選択化(deselect)した。次いで、非選択化したファージを、インビボでビオチン化されたhIFNγ(100nM)と共に2時間室温で回転混合機上でインキュベートした。ビーズを磁気スタンドを用いて捕捉した後、PBS/0.1% Tween 20で4回およびPBSで3回洗浄した。次いで、10mlの指数関数的に増殖するTG1細胞に、ビーズを直接的に添加し、1時間37℃で緩やかに振とう(100rpm)してインキュベートした。感染したTG1のアリコートを、選択アウトプットである力価となるまで連続希釈した。残りの感染したTG1を3000rpmで15分間スピンし、0.5mlの2×TY−AG(100μg/mlのアンピシリンおよび2%のグルコースを含む2×TY培地)中に再懸濁し、2×TYAG寒天培地バイオアッセイプレート上に播種した。一晩の30℃でのインキュベーションの後、10mlの2×TYAGを上記プレートに添加し、上記細胞を表面から剥離し、そして、50mlのポリプロピレンチューブに移した。終濃度17%のグリセロールを得るように、50%のグリセロールを含む2×TYAGを上記細胞懸濁液に添加した。上記選択ラウンドのアリコートを−80℃で保持した。
Cambridge Antibody Technology(Cambridge,UK)から得たscFvファージライブラリー(1012Pfu)のアリコートを、3%(w/v)のスキムミルクを含むPBSを用いて1時間室温で回転混合機上でブロッキングした。次いで、ブロッキングしたファージを、1時間37℃/5%CO2で、空のpDisplayベクターでトランスフェクションしたCHO細胞(T75フラスコ内で80%のコンフルエンス)上で非選択化(deselect)した。なお、上記CHO細胞を、予め、2%(w/v)のスキムミルクを含むPBSでブロッキングした。次いで、非選択化したファージを、CHO−pDisplay−hIFNγ細胞と共に1時間室温で穏やかな振とうでインキュベートした。次いで、細胞をPBSで10回洗浄した。10mlの指数関数的に増殖するTG1を上記T75フラスコに直接的に添加し、1時間37℃で緩やかに振とうしてインキュベートすることにより、結合したファージを溶出した。感染したTG1のアリコートを、選択アウトプットである力価となるまで連続希釈した。感染したTG1を3000rpmで15分間スピンし、0.5mlの2×TY−AG(100μg/mlのアンピシリンおよび2%のグルコースを含む2×TY培地)中に再懸濁し、2×TYAG寒天培地バイオアッセイプレート上に播種した。一晩の30℃でのインキュベーションの後、10mlの2×TYAGを上記プレートに添加し、上記細胞を表面から剥離し、そして、50mlのポリプロピレンチューブに移した。終濃度17%のグリセロールを得るように、50%のグリセロールを含む2×TYAGを上記細胞懸濁液に添加した。上記選択ラウンドのアリコートを−80℃で維持した。
上述の選択ラウンドから得た細胞懸濁液のうちの100μlを、20mlの2×TYAGに添加し、0.3〜0.5のOD600に達するまで37℃で攪拌(240rpm)して増殖させた。次いで、上記培養物を、3.3×1010MK13K07ヘルパーファージを用いて過剰感染させ、1時間37℃で(150rpm)インキュベートした。次いで、上記細胞を2000rpmで10分間遠心し、その培地を除去し、そのペレットを20mlの2×TY−AK(100μg/mlアンピシリン;50μg/mlカナマイシン)中に再懸濁することにより、上記培地を交換した。上記培養物を一晩30℃で(240rpm)増殖させた。
シングルクローンを、1ウェルにつき150μlの2×TYAG培地(2%グルコース)を含むマイクロタイタープレートに採取し、37℃で(100〜200rpm)5〜6時間増殖させた。感染多重度(MOI)10(すなわち、上記培養物における各細胞につき10個のファージ)を得るように、M13KO7ヘルパーファージを各ウェルに添加し、37℃で(100rpm)1時間インキュベートした。増殖の後、プレートを3,200rpmで10分間遠心した。上澄みを注意深く除去し、細胞を150μlの2×TYAK培地中に再懸濁し、一晩30℃で(120rpm)増殖させた。ELISA用に、上記ファージを、150μlの5%スキムミルク粉末を含む2×濃度のPBSを添加し、その後、1時間室温でインキュベートすることにより、ブロッキングした。次いで、上記プレートを10分間3000rpmで遠心し、ファージを含む上澄みをELISAに用いた。
ELISAプレート(Maxisorb,NUNC)を、一晩PBS中にて2μg/mlのhIFNγで被覆した。対照プレートを、2μg/mlのBSAで被覆した。次いで、プレートを3%スキムミルク/PBSを用いて室温で1時間ブロッキングした。上記予めブロッキングしたファージの上澄みを移す前に、次いで、プレートをPBS 0.05% Tween 20で3回洗浄し、1時間室温でインキュベートした。次いで、プレートをPBS 0.05% Tween 20で3回洗浄した。各ウェルに(HRP)結合型抗M13抗体(Amersham,1:10,000で希釈される)を含む3%スキムミルク/PBS 50μl。室温での1時間のインキュベーションの後、上記プレートを、PBS 0.05% Tween 20で5回洗浄した。次いで、50μlのTMB(Sigma)および50μlの2N H2SO4を添加することにより、上記ELISAを現わして、その反応を止めた。吸収強度を、450nmで読んだ。
シングルクローンを、1ウェルにつき150μlの2×TYAG培地(2%グルコース)を含むマイクロタイタープレート内に置き、30℃で(120rpm)一晩増殖させた。翌日、5μlの培養物を、45μlのdH2Oを含む別のプレートに移し、混合した。次いで、上記プレートを−20℃で凍らせた。解凍後、この懸濁液のうちの1μlをPCR複製用に用いた。このPCR複製では、標準的なPCRプロトコールを用いて、pCANTAB6に特異的なプライマー:mycseq,5’−CTCTTCTGAGATGAGTTTTTG−3’(配列番号100)およびgene3leader,5’−TTATTATTCGCAATTCCTTTAGTTGTTCCT−3’(配列番号101)を用いた。
1ウェルにつき0.9mlの2×TYAG培地(0.1%グルコース)を含む深ウェルマイクロタイタープレート(deep well microtiter plate)に、個々のクローンを接種し、37℃で5〜6時間(250rpm)増殖させた。次いで、終濃度0.02mMのIPTGを与えるように、1ウェルにつき100μlの、2×TYAG培地中0.2mM IPTGを添加した。次いで、プレートを一晩30℃で、250prmで振とうしながらインキュベートした。上記深ウェルプレートを2,500rpmで10分間遠心し、その上澄みを注意深く除去した。上記プレートを、150μlのTES緩衝液(50mMのTris/HCl(pH8),1mMのEDTA(pH8),20%スクロース,Complete protease inhibitor,Rocheを補充した)中に再懸濁した。150μlの希釈したTES緩衝液(1:5 TES:水の希釈)の添加および氷上での30分間のインキュベーションにより、低張性ショックを生じさせた。次いで、プレートを4000rpmで10分間遠心し、細胞および破片を除去した。その上澄みを注意深く別のマイクロタイタープレートに移し、機能性アッセイまたはELISAにおける即時の試験のために氷上で保持した。
1mlの2×TYAGの開始培地に、新たにストリークした2×TYAG寒天プレート由来のシングルコロニーを接種し、振とうしながら(240rpm)37℃で5時間インキュベートした。この培養物のうちの0.9mlを用いて、400mlの同じ培地に接種し、一晩30℃で活発な振とうをしながら(300rpm)増殖させた。
様々なhuIFNγ抗体のペリプラズム性scFv抽出物を上記の通り生成した。細胞に基づくハイスループットスクリーニングアッセイを、IFNγ活性の単鎖可変性フラグメント(scFv)ブロッカーの同定のために用いた。IFNγ誘導性GBP1プロモーターに由来するレポーター遺伝子(ホタルルシフェラーゼ)をヒトメラノーマ細胞株Me67.8にトランスフェクションした。scFvとIFNγとの両者を、上記細胞培養物に付随して添加した。6時間のインキュベーション期間の後、上記ルシフェラーゼレポーターアッセイを行った。ホタルルシフェラーゼの誘導を阻害することを見出したscFvを、さらなる確認のために保持した。
IFNγに誘導されるMHCクラスII分子の発現を遮断する能力を有する、完全ヒトIgG抗体またはそのフラグメントを同定するために、フローサイトメトリーアッセイを実行した。Me67.8細胞のプレーティングの後、様々な濃度の完全ヒト抗IFNγモノクローナル抗体候補の存在下で、5ng/mlの組換えヒトIFNγを培養物に添加した。48時間の培養後、細胞を蛍光標識抗ヒトMHCクラスII抗体(HLA−DR)で染色し、FACSCalibur(登録商標)を用いて解析した。このようにして、各候補抗体についてのIC50(ここで、IFNγに誘導されるMHCクラスIIの発現のうちの50%が阻害される、すなわち、50%阻害濃度)を測定する。
精製した完全ヒトscFvを、実施例1に上記の通り生成した。選択したscFvのVH配列およびVL配列を、5’末端にリーダー配列およびHindIII制限酵素部位を導入する特異的オリゴヌクレオチドを用いて複製した。上記重鎖配列および上記軽鎖配列の3’末端各々に、ApaIサイトまたはAvrIIサイトを導入した。この複製したVH配列をHindIII/ApaIで切断し、pCon_gamma1発現ベクター(LONZA,Basel,Switzerland)にクローニングした。この複製したVL配列をHindIII/AvrIIで切断し、pCon_lambda2発現ベクター(LONZA)にクローニングした。哺乳類細胞へのトランスフェクションの前に、この構築物を配列決定により確かめた。
上記の通り、scFvをIgGフォーマットに再フォーマットした。メラノーマ細胞上のIFNγ誘導性MHCクラスIIの発現におけるIgGクローンの影響を、実施例2に記載の、細胞に基づくフローサイトメトリーアッセイを用いて評価した。図17、パネル1〜7に示される通り、これらのIgGクローンは、メラノーマ細胞上のIFNγ誘導性のMHCクラスIIの発現を阻害した。これらのIgGクローンがメラノーマ細胞上のIFNγ誘導性のMHCクラスIIの発現を阻害する能力を、マウス抗ヒトIFNγmAb 16C3およびR and D Systems マウス抗ヒトIFNγ抗体 MAB285と比較した。完全IgGクローン(−x−)、マウス抗ヒトIFNγmAb 16C3(−▲−)、およびR&D Systems,Inc.(Minneapolis,MN)マウス抗ヒトIFNγ MAB285(−●−)を表す。
本明細書中に記載される研究では、A6クローンの核酸配列およびアミノ酸配列におけるヌクレオチドおよびアミノ酸残基を変異させた結果、これらは、生殖細胞系配列において見出されるヌクレオチドまたはアミノ酸残基に対応した。このプロセスを、本明細書中では「復帰変異」と呼ぶ。
NI−0501 huIFN抗体のアフィニティおよび結合動態を、Biacore 2000機器(Biacore AB,Uppsala,Sweden)によって特徴付けた。200RUのNI−0501を、C1 BiocoreチップのEDC/NHS chemistryにより固定化した。200nMと1nMとの間の濃度でHBS−EP緩衝液中にhIFNγ(R&D Systems)を通すことにより、結合を測定した。流速は100μl/分であり、温度を25℃に設定した。このデータを1:1ラングミュアモデルにフィッティングさせ、Kon値、Koff値およびKD値を決定した(図18)。
NI−0501 huIFNγ抗体の活性を、クローンA6により産生された抗体(すなわち、A6 huIFNγ抗体)の活性と比較した。この研究では、各huIFNγ抗体がヒトメラノーマ細胞株Me67.8上で組換えヒトIFNγ(rhuIFNγ)誘導性MHCクラスIIのアップレギュレーションを阻害する能力を評価した。簡単に言うと、Me67.8メラノーマ細胞をrhuIFNγと共に、NI−0501 huIFNγ抗体またはA6 huIFNγ抗体の存在下で48〜72時間インキュベートした。実施例5に記載の通り、MHCクラスIIのアップレギュレーションを測定した。この二つの抗体は、同様の活性を表した。このことは、NI−0501 huIFNγ抗体における復帰変異が、この抗体の活性を改変させなかったことを示す(図19)。
結合アッセイ:サンドイッチELISA形式アッセイを用いて、NI−0501をそのIFNγに結合する能力に対して試験した。簡単に言うと、図21に示した各グラフのタイトルに記載した種由来のIFNγを、予め被覆したNI−0501(−▲−)または対照抗種IFNγmAb(−■−)で捕捉した。各種のIFNγを、このアッセイにおいて、IFNγに特異的なポリクローナル抗体を用いて検出した。図21で見られるように、ラットIFNγに対するNI−0501の結合は、対照抗体と同様であるが、カニクイザル(cynomolgus monkey)を除く他の種ついては同様でない。
本明細書中に記載する研究を、カニクイザルへの投与におけるNI−0501 huIFNγ抗体の生物学的活性を試験するように設計した。NI−0501を、本明細書中に記載する安全性および薬物動態(PK)研究のために選択した。その理由は、上記の通り、このhuIFNγ抗体がカニクイザル由来のIFNγと交差反応することを見出したからである。多様な静脈内注入後の臨床的な有害効果を評価するため、サルに以下の用量を注入する:30mg/kg、100mg/kgおよび200mg/kg。
ケモカインIP−10の産生は、いくつかの異なる細胞株におけるIFNγによりアップレギュレートされる。この観察に基づいて、全血アッセイを開発した。この全血アッセイでは、複数のドナー由来の全血試料を、設定した濃度のIFNγおよび異なる濃度のNI−0501と共に混合した。インキュベーションの後、IP−10のレベルを、ELISAにより、IP−10の産生を遮断する抗IFNγ抗体の効力を評価するための手段として測定した(図23)。
本発明はその詳細な説明と関連して記載されているが、上述の記載は、例を挙げて説明することを意図されており、添付の特許請求の範囲の範囲により規定される、本発明の範囲を制限することを意図されていない。他の局面、利点および改変は、以下の特許請求の範囲の範囲内にある。
Claims (23)
- 請求項1に記載の抗体であって、ここで、該抗体は、IgGアイソトープである、抗体。
- 請求項2に記載の抗体であって、ここで、該抗体は、SYAMS(配列番号3)のアミノ酸配列を含むVHCDR1領域;AISGSGGSTYYADSVKG(配列番号4)のアミノ酸配列を含むVHCDR2領域;DGSSGWYVPHWFDP(配列番号5)のアミノ酸配列を含むVHCDR3領域;TRSSGSIASNYVQ(配列番号8)のアミノ酸配列を含むVLCDR1領域;EDNQRPS(配列番号9)のアミノ酸配列を含むVLCDR2領域;およびQSYDGSNRWM(配列番号10)のアミノ酸配列を含むVLCDR3領域を含む、抗体。
- 請求項1に記載の抗体であって、ここで、該抗体は、NI−0501である、抗体。
- 単離されたヒトモノクローナル抗体であって、ここで、該抗体は、配列番号2、12、20、28、36、42、51、58、63、68、75、81、88、94または103からなる群から選択される重鎖可変アミノ酸配列を含み、ここで、該抗体は、IFNγに結合する、抗体。
- 請求項6に記載の抗体であって、ここで、該抗体はさらに、配列番号7、15、23、31、38、47、54、60、66、71、78、83、91、96または105からなる群から選択される軽鎖可変アミノ酸配列を含み、ここで、該抗体は、IFNγに結合する、抗体。
- 請求項7に記載の抗体であって、ここで、該抗体は、SYAMS(配列番号3)のアミノ酸配列を含むVHCDR1領域;AISGSGGSTYYADSVKG(配列番号4)のアミノ酸配列を含むVHCDR2領域;DGSSGWYVPHWFDP(配列番号5)のアミノ酸配列を含むVHCDR3領域;TRSSGSIASNYVQ(配列番号8)のアミノ酸配列を含むVLCDR1領域;EDNQRPS(配列番号9)のアミノ酸配列を含むVLCDR2領域;およびQSYDGSNRWM(配列番号10)のアミノ酸配列を含むVLCDR3領域を含む、抗体。
- 請求項4に記載の抗体であって、ここで、該抗体は、IgGアイソトープである、抗体。
- 請求項1に記載の抗体およびキャリアを含む、薬学的組成物。
- 請求項4に記載の抗体およびキャリアを含む、薬学的組成物。
- 自己免疫疾患または炎症性障害の症状を軽減する方法であって、ここで、該方法は、その必要性のある被験体に、該被験体における自己免疫疾患または炎症性障害の症状を軽減するために十分な量の請求項1に記載の抗体を投与する工程を包含する、方法。
- 請求項12に記載の方法であって、ここで、前記被験体は、ヒトである、方法。
- 請求項12に記載の方法であって、ここで、前記抗体は、SYAMS(配列番号3)のアミノ酸配列を含むVHCDR1領域;AISGSGGSTYYADSVKG(配列番号4)のアミノ酸配列を含むVHCDR2領域;DGSSGWYVPHWFDP(配列番号5)のアミノ酸配列を含むVHCDR3領域;TRSSGSIASNYVQ(配列番号8)のアミノ酸配列を含むVLCDR1領域;EDNQRPS(配列番号9)のアミノ酸配列を含むVLCDR2領域;およびQSYDGSNRWM(配列番号10)のアミノ酸配列を含むVLCDR3領域を含む、方法。
- 請求項14に記載の方法であって、ここで、前記抗体は、NI−0501である、方法。
- 請求項12に記載の方法であって、ここで、前記自己免疫疾患または炎症性障害は、クローン病、全身性エリテマトーデス、乾癬、慢性関節リウマチ、脈管炎、アトピー性皮膚炎および二次性進行性多発性硬化症からなる群から選択される、方法。
- 請求項12に記載の方法であって、ここで、前記抗体は、静脈内に投与される、方法。
- 請求項12に記載の方法であって、ここで、前記抗体は、以下:
(a)インターロイキン1(IL−1)、IL−2、IL−4、IL−6、IL−12、IL−13、IL−15、IL−17、IL−18、IL−20、IL−21、IL−22、IL−23、IL−27およびIL−31から選択される1つ以上のサイトカインを認識する、抗サイトカイン;
(b)IL−1、IL−2、IL−4、IL−6、IL−12、IL−13、IL−15、IL−17、IL−18、IL−20、IL−21、IL−22、IL−23、IL−27およびIL−31から選択される1つ以上のサイトカインを認識する、抗ケモカイン試薬;
(c)MIP1α、MIP1β、RANTES、MCP1、IP−10、ITAC、MIG、SDFおよびフラクタルカインから選択されるケモカイン、
からなる群から選択される第二の因子と共に投与される、方法。 - 細胞上のMHCクラスIIの発現を減少させる方法であって、該方法は、細胞を、請求項1に記載の抗体に、該細胞上のMHCクラスIIの発現を減少させるために十分な量で接触させる工程を包含する、方法。
- 請求項19に記載の方法であって、ここで、前記細胞は、ヒトメラノーマ細胞である、方法。
- 請求項19に記載の方法であって、ここで、前記抗体は、SYAMS(配列番号3)のアミノ酸配列を含むVHCDR1領域;AISGSGGSTYYADSVKG(配列番号4)のアミノ酸配列を含むVHCDR2領域;DGSSGWYVPHWFDP(配列番号5)のアミノ酸配列を含むVHCDR3領域;TRSSGSIASNYVQ(配列番号8)のアミノ酸配列を含むVLCDR1領域;EDNQRPS(配列番号9)のアミノ酸配列を含むVLCDR2領域;およびQSYDGSNRWM(配列番号10)のアミノ酸配列を含むVLCDR3領域を含む、方法。
- 請求項21に記載の方法であって、ここで、前記抗体は、NI−0501である、方法。
- 請求項19に記載の方法であって、ここで、前記細胞は、以下:
(a)インターロイキン1(IL−1)、IL−2、IL−4、IL−6、IL−12、IL−13、IL−15、IL−17、IL−18、IL−20、IL−21、IL−22、IL−23、IL−27およびIL−31から選択される1つ以上のサイトカインを認識する、抗サイトカイン;
(b)IL−1、IL−2、IL−4、IL−6、IL−12、IL−13、IL−15、IL−17、IL−18、IL−20、IL−21、IL−22、IL−23、IL−27およびIL−31から選択される1つ以上のサイトカインを認識する、抗ケモカイン試薬;
(c)MIP1α、MIP1β、RANTES、MCP1、IP−10、ITAC、MIG、SDFおよびフラクタルカインから選択されるケモカイン、
からなる群から選択される第二の因子と接触される、方法。
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