JP2008526764A - 免疫応答の誘導におけるcd4+細胞の回避方法 - Google Patents
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Abstract
Description
[発明の分野]
本明細書中に開示される本発明の実施形態は、抗体及びMHCクラスI拘束性免疫応答を生じる場合にCD4+細胞の関与を回避し、上記の応答の性質及び大きさを制御し、そしてウイルス性病因における有効な免疫学的介入を促すための方法及び組成物に関する。より具体的には、実施形態は、免疫系の機能、それらの性質に影響を及ぼすHIV及びその他の微生物病原体に対する予防接種、特に治療的予防接種のための免疫原性組成物、並びにそれらが有効に用いられる投与の順序、時機及び経路に関する。
本出願は、米国特許仮出願第60/640,821号(2004年12月29日出願、表題「免疫応答の誘導におけるCD4+細胞の回避方法(METHODS TO BYPASS CD4+ CELLS IN THE INDUCTION OF AN IMMUNE RESPONSE))」(この開示は参照により本明細書にその全体が援用される)に対して米国特許法第119条(e)項に基づく優先権を主張する。
主要組織適合性複合体及びT細胞標的認識
Tリンパ球(T細胞)は、特定の抗原シグナルに対する応答に対して機能する抗原特異的免疫細胞である。Bリンパ球及びそれらが産生する抗体も、抗原特異的存在物である。しかしながらBリンパ球とは違って、T細胞は、遊離又は可溶性形態で抗原に応答しない。T細胞が抗原に応答するには、主要組織適合性複合体(MHC)抗原/タンパク質/マーカーとして既知の提示分子に結合される抗原を必要とする。
ヒト免疫不全症ウイルス(HIV)は、レトロウイルス科のレンチウイルス属のメンバ
ーである。この科のウイルスは、潜伏性、持続性ウイルス血症、神経系の感染及び弱宿主免疫応答に関して知られている。HIVは、CD4+Tリンパ球及び単球に対して高親和性を有する。HIVは、細胞表面でCD4+T細胞と結合して、インターナライズされるようになる。ウイルスは、逆転写によりDNAコピーを生成することにより複製する。ウイルスDNAは、宿主DNAに取り込まれるようになって、さらなる複製を可能にする。HIVは、後天性免疫不全症候群、すなわちエイズの原因である。
HIV感染に関連する罹患率及び死亡率は、2つの重要な酵素:即ち逆転写酵素及びプロテアーゼを標的にする抗レトロウイルス療法の出現に伴って、劇的に低減されてきた。しかしながら有益な作用は可変性である可能性があり、長期治療はかなりの毒性を誘導し、そして有効性は薬剤耐性突然変異の出現により徐々に弱められる。さらにまた、抗ウイルス療法の高コストが、開発途上国における利用機会及び利用可能性を制限する。したがって持続性ウイルス抑制を実行し得る代替的なより低コストの戦略が切望される。
免疫応答からの逸脱をもたらす急速なウイルスの進化並びに;ウイルス遺伝子の高多様性、高分布及び高罹患率が挙げられる(Garber, D他、 The Lancet Infectious Diseases 4: 397-413, 2004)。さらにまた、ワクチン刺激免疫系は感染に対してより感受性であり得る、ということが近年示唆されている。HIV特異的ヘルパー細胞を免疫する場合、予防接種の結果は、感染するためのより多くの標的をウイルスに供給しうる。より慣用的な予防接種戦略はTヘルパー(Th)細胞の同時誘導によっているため、それらの効果は低いか、或いはTh細胞が機能する状況では全体的作用がHIVにより弱められる、と予測される(Roberts, J.P. The Scientist 18: 26-27, 2004)。
HIVは、CD4+細胞の活性化又は増大が病理学的プロセスと関連する唯一の病原体であるというわけではない。例えば単純ヘルペスウイルス(HSV)感染を起こし易い角膜瘢痕は、CD4+T細胞及びそれらが産生するサイトカインの作用に起因する(Osorio,
Y.他、 Ocul. Imunol. Inflamm. 10: 105-116, 2002;Altmann, D.M. & Blyth, W.A. J.
Gen. Virol. 66: 1297-1303, 1985;Xu, M.他、J. Immunol. 173: 1232-1239, 2004)。HIVはまた、CD4+T細胞応答の障害が、有効な免疫応答の増大不全、感染の持続性及びより大きな罹患率又は死亡率を生じる唯一の病原体というわけではない。樹状細胞(DC)がクラスII MHC発現を増大できず、したがってCD4+T細胞と生産的に相互作用できないことは、B型肝炎ウイルス(HBV)感染の持続性の一因となる(Zheng,
B.J.他、 J. Viral Hepat. 11: 217-224, 2004;Lohr, H.F.他、 Clin. Exp. Immunol. 130: 107-104, 2002)。同様にDC−CD4+T細胞相互作用の不全は、C型肝炎ウイルス(HCV)による感染に対する貧免疫応答及び持続性に関与する(Murakami, H.他、 Clin. Exp. Immunol. 137: 559-565, 2004)。
本発明の実施の形態は包括的に、CD8+T細胞集団の誘導、増大及び/又は分化を引き出すが、一方、(CD4+Tヘルパー応答と無関係な様式で)CD4+Tヘルパー応答を微弱に引き出すか又は全く引き出さない一般的方法に関する。いくつかの実施の形態は、MHCクラスI拘束性HIVエピトープに対する免疫応答を誘導、同調、及び/又は増幅するための方法及び組成物を包含する。
に細胞傷害性Tリンパ球応答を誘導することを含み、一次組成物及び二次組成物は同一でない免疫方法に関する。いくつかの態様では、免疫原は、HIV、HSV、HBV、HCV、HPV、CMV、インフルエンザウイルス、HTLV、呼吸器合胞体ウイルス(RSV)、EBV、麻疹ウイルス又はエボラウイルスの免疫原(若しくはそれらのうちの2つ以上に関連する配列を含む免疫原)及び/又はCD4+細胞活性化又は増大の回避が有益であり得る任意の疾患と関連する免疫原であり得る。
ペプチドを含む二次組成物を直接投与することを含み得る。本方法は、抗原に対するエフェクターT細胞応答を獲得することをさらに含み得る。
は、動物により発現されるMHCに関するクラスII MHC拘束性エピトープを含まない一次抗原の少なくとも第1の部分を含むか又はコードする一次免疫原及び免疫増強剤を動物に送達すること、並びに、好ましくは送達ステップ後に、一次抗原のクラスI MHC拘束性エピトープに対応し、エピトープ性ペプチドは一次免疫原と同一でないエピトープ性ペプチドを動物のリンパ系に直接投与することを含む方法に関する。動物は、例えばヒト又は非ヒト、好ましくは哺乳類であり得る。いくつかの態様では、動物は、例えばネコ、イヌ、鳥類、例えばニワトリ又はシチメンチョウ、ウシ、ウマ、その他の家畜若しくは農場動物、又は任意のその他の動物であり得る。いくつかの実施の形態では、一次抗原の少なくとも一部は、クラスII拘束性エピトープを含み得る。
クラスII拘束性エピトープを含みもコードもしない。一次免疫原は、動物により発現されるMHCに関するクラスII MHC拘束性エピトープを含まない一次抗原の少なくとも第2の部分をさらに含むか又はコードすることができる。一次免疫原が一次抗原の少なくとも第1の部分及び一次抗原の少なくとも第2の部分をコードし得る。一次免疫原が動物により発現されるMHCに関するクラスII MHC拘束性エピトープを含まない一次抗原の1つ又は複数の付加的部分をさらに含むか又はコードすることができる。一次免疫原が二次抗原の少なくとも第1の部分をさらに含むか又はコードすることができる。送達ステップが、動物により発現されるMHCに関するクラスII MHC拘束性エピトープを含まない二次抗原の少なくとも第1の部分を含むか又はコードする二次抗原を送達することをさらに含むことができる。本方法は、CD4+T細胞の著しい活性化又は増大を伴わずにエピトープ特異的免疫応答を検出するか又は獲得することをさらに含むことができる。検出又は獲得の判定は任意の適した方法で行うことができる。
、例えば1つ又は複数の免疫原、ウイルス、ベクター、抗原、ペプチド、エピトープ又はそれらの組合せを含み得る1つ又は複数の免疫原性生成物に関する。さらにまた、いくつかの実施の形態は、本明細書中に記載又は例示される免疫原性組成物、このような組成物のセット、生成物、生成物のセット、任意の他の材料、本明細書中に記載される物質の物体又は組成物、使用説明書、送達手段及びそれらのうちのいずれかの組合せのうちの1つ又は複数を含むキットに関する。
本明細書中に開示されるいくつかの実施形態は、抗体及びMHCクラスI拘束性免疫応答を生じる場合にCD4+細胞の関与を回避し、応答の性質及び大きさを制御し、そしてウイルス性病因において、又はCD4+細胞の活性化若しくは増大の回避が有益であり得る他の環境において、有効な免疫学的介入を促すための方法及び組成物に関する。さらに具体的には、いくつかの実施形態は、免疫系の機能、それらの性質に影響を及ぼすHIV、HSV、HBV、HCV、HPV、CMV、インフルエンザウイルス、HTLV、RSV、EBV、麻疹ウイルス、エボラウイルス及びその他の微生物病原体に対する予防接種、特に治療的予防接種のための免疫原性組成物、並びにそれらが有効に用いられる投与の順序、時期及び経路に関する。いくつかの実施形態は、CD4+細胞の活性化又は増大に関連する副作用を最小化、制限、又は防止しながら、HIV、HSV、HBV、HCV、HPV、CMV、インフルエンザウイルス、HTLV、RSV、EBV、麻疹ウイルス、
エボラウイルス及びその他の微生物病原体に対する免疫応答を生じる方法に関する。ウイルス及び微生物の種々の例は、表5〜表7に、そして本明細書中に記載されている他の参考文献(参照によりその全体が本明細書に援用される)中に提示される。他の実施形態は、CD4+サブセットの活性化又は増大により引き起こされるあらゆる疾病作用を軽減しながら、CD8+及び/又は抗体応答を増大するための方法に関する。さらなる実施形態は、CD4+T細胞応答のあらゆる障害を克服しながら、CD8+及び/又は抗体応答を増大するための方法に関する。また、いくつかの実施形態は、CD4+細胞に及ぼす作用又はCD4+細胞の増大をほとんど又は全く引き起こすことなく、抗HIV CD8+T細胞及び/又は抗体応答を増幅する方法に関する。このような実施形態はまた、抗原が望ましくないCD4+T調節細胞を生じる傾向がある状態、又はCD4+T細胞が免疫病理学に関与する状態においても特に有用であり得る。
選択的に用いられ得る。好ましい実施形態では、投与はリンパ節に直接成され得るし、複数のペプチドの場合には、任意の特定の場合には任意の特定のリンパ節にただ1つのペプチドのみが投与されることが好ましい可能性があるが、しかし、いくつかの態様では、2つ以上の、又はすべてのペプチドが同一リンパ節に投与され得る。いくつかの実施形態、例えば多価応答を促す実施形態、及び複数の増幅ペプチドが用いられる実施形態では、任意の特定の場合に任意の特定のリンパ節にただ1つのペプチドのみが投与されることが有益であり得る。したがって、例えば1つのペプチドが右鼠径部リンパ節に投与されるとともに第2のペプチドが同時に左鼠径部リンパ節に投与され得る。Tリンパ球の移動に起因する開始用量及び増幅用量が同一部位に投与されるということは不可欠ではないので、付加的ペプチドは、それらが誘導部位に存在しなかった場合でさえ、他のリンパ節に投与され得る。或いは、誘導と増幅との間の時間間隔は重要パラメーターではないため、任意の付加的ペプチドは、予め投与された増幅ペプチドのために用いられる同一リンパ節に約1又は2日後に、好ましくは約3、4、5又は6日後に投与され得るが、好ましい実施形態では、時間間隔は約1週間より長く、例えば約7、8、9、10、11、12、13、14又はそれ以上の日数後であり得る。増幅ペプチドの投与の分離は、それらのMHC結合親和性が類似する場合、一般的にあまり重要でないものであり得るが、しかし親和性がより異なるようになると重要性は増大する。種々のペプチドの非適合性処方物も分離投与を望ましいものにし得る。種々のペプチドのMHC結合親和性が類似する場合、特定の状況中の特定のリンパ節へただ1つのペプチドのみが投与されることはより好ましくない可能性がある。種々のペプチドのMHC結合親和性がより異なるか又はより異なるようになる場合、任意の特定の場合に任意の特定のリンパ節にただ1つのペプチドのみが投与されることがより好ましい可能性がある。このようなペプチドは一般的にクラスII MHCマーカーと結合せず、したがって典型的にはクラスI拘束性CD8+応答のみが増幅される。この方法に関連するさらなる詳細は、米国特許出願第10/871,707号(公開番号2005−0079152A1)(2004年6月17日出願)、公開番号20050079152A1(表題:予防目的又は治療目的のためのMHCクラスI拘束性エピトープに対する免疫応答を引き出し、増強し、維持するための方法(METHODS TO ELICIT, ENHANCE AND SUSTAIN IMMUNE RESPONSES AGAINST MHC CLASS I-RESTRICTED EPITOPES, FOR PROPHYLACTIC OR THERAPEUTIC PURPOSES))(この記載内容は参照により本明細書中で援用される)に記載されている。多価応答を含む免疫応答を生じることに関連する付加的方法は、米国特許仮出願第60/640,402号(2004年12月29日出願)に、並びに米国特許非仮出願第 / , 号(公開番号 )(代理人整理番号:MANNK.047A)(本出願と同一日に出願)(ともに表題:予防目的又は治療目的のためのMHCクラスI拘束性エピトープに対する免疫応答を引き出し、増強し、維持するための方法(METHODS TO ELICIT, ENHANCE AND SUSTAIN IMMUNE RESPONSES AGAINST MHC CLASS I-RESTRICTED EPITOPES, FOR PROPHYLACTIC OR THERAPEUTIC PURPOSES))に開示されている(各々、参照によりその全体が本明細書に援用される)。CTL応答の誘導のためのリンパ内免疫感作は、米国特許出願第09/380,534号、同第09/776,232号(公開番号20020007173)、現在米国特許第号6,977,074号(2001年2月6日出願)(表題:CTL応答の誘導方法(METHOD OF INDUCING A
CTL RESPONSE))(各々、参照によりその全体が本明細書に援用される)に教示されている。
知の実験方法を用いてMHCクラスI及びIIの分子と結合するペプチドの標準特性化を用いることにより確保され得る。BRMのリンパ内投与の使用及び利点は、同時係属中の米国特許仮出願第60/640,727号(2004年12月29日出願)及び米国特許非仮出願第 / , 号(代理人整理番号:MANNK.046A)(本出願と同一日に出願)(ともに表題:リンパ系器官への生物学的応答改質剤の標的化投与により免疫応答を誘発し、保持し、操作するための方法(METHODS TO TRIGGER, MAINTAIN AND
MANIPULATE IMMUNE RESPONSES BY TARGETED ADMINISTRATION OF BIOLOGICAL RESPONSE MODIFIERS INTO LYMPHOID ORGANS))に開示されている(各々、参照によりその全体が本明細書に援用される)。
は複雑なアジュバント技術の同時使用を回避することにより達成され得るが、しかしこのような技術は本明細書中に記載される種々の実施形態に利用され得る。
原の多くの場合限定される発現に起因し得るような)にネイティブT細胞を曝露することにより、より良好に達成され得る。それは、抗原提示細胞上のMHC−ペプチド複合体を高親和性で認識するT細胞受容体を保有するT細胞の活性化を生じ、そしてその後の刺激に対してより反応性であるメモリー細胞の生成を引き起こし得る。有益な同時刺激環境は免疫増強剤の使用により増大又は保証され、したがってリンパ内投与は、有益である一方で、免疫応答の開始のために必要とされるすべての実施形態において存在するわけではない。
5,568号(公開番号2003−0138808A1)(2002年8月20日出願)(ともに表題:標的関連抗原のエピトープをコードする発現ベクター(EXPRESSION VECTORS ENCODING EPITOPES OF TARGET-ASSOCIATED ANTIGENS))及び米国特許出願第10/292,413号(公開番号20030228634A1)、同第10/777,053号(公開番号2004−0132088A1号)(2004年2月10日出願)及び同第10/837,217号(公開番号 )(2004年4月30日出願)(すべて、表題:標的関連抗原のエピトープをコードする発現ベクター及びそれらの設計方法(EXPRESSION VECTORS ENCODING EPITOPES OF TARGET-ASSOCIATED ANTIGENS AND METHODS FOR THEIR
DESIGN));同第10/225,568号(公開番号2003−0138808A1)、PCT出願番号PCT/US2003/026231(公開番号WO2004/018666)並びに米国特許第6,709,844号及び米国特許出願第10/437,830号(公開番号2003−0180949A1)(2003年5月13日出願)(各々、表題:プラスミド増殖における望ましくない複製中間体の回避(AVOIDANCE OF UNDESIRABLE REPLICATION INTERMEDIATES IN PLASMID PROPAGATION))(各々、参照によりその全体が本明細書に援用される)に開示されている。特定の癌に対して免疫応答を向ける場合に特定の利点を有する特異抗原組合せは、米国特許仮出願第60/479,554号(2003年6月17日出願)、米国特許出願第10/871,708号(公開番号2005−0118186A1)(2004年6月17日出願)、PCT出願番号PCT/US2004/019571(公開番号WO2004/112825)、米国特許仮出願第60/640,598号(2005年12月29日出願)及び米国特許出願第 / ,
号(公開番号 )、(代理人整理番号:MANNK.049A)(本出願と同一日に出願)(すべて表題:種々の癌のためのワクチン中の腫瘍関連抗原の組合せ(COMBINATIONS OF TUMOR-ASSOCIATED ANTIGENS IN VACCINES FOR VARIOUS TYPES OF CANCERS))(これらもまた各々、参照によりその全体が本明細書に援用される)に開示されている。HIVに対して免疫応答を向ける場合に特定の利点を有する特異抗原組合せは、Kiepiela他による論文(「HIV及びHLAの潜在的同時進化を媒介する場合のHLA−Bの主要な影響(Dominant influence of HLA-B in mediating the potential co-evolution of
HIV and HLA)」(Nature, vol. 432, pages 769-775 (December 9, 2004)))に開示されている(これも、参照によりその全体が本明細書に援用される)。
)(代理人整理番号:MANNK.046A)(本出願と同一日に出願)(ともに表題:リンパ系器官への生物学的応答改質剤の標的化投与により免疫応答を誘発し、保持し、操作するための方法(Methods to trigger, maintain and manipulate immune responses by targeted administration of biological response modifiers into lymphoid organs))に開示されている(各々、参照によりその全体が本明細書に援用される)。付加的方法、組成物、ペプチド及びペプチド類似体は、米国特許出願第09/999,186号(2001年11月7日出願)(表題:抗原の商品化方法(METHODS OF COMMERCIALIZING AN ANTIGEN));並びに米国特許仮出願第60/640,402号(2005年12月29日出願)、及び米国特許出願第 / , 号(公開番号 )(代理人整理番号:MANNK.047A)(本出願と同一日に出願)(ともに表題:予防目的又は治療目的のためのMHCクラスI拘束性エピトープに対する免疫応答を引き出し、増強し、維持するための方法(METHODS TO ELICIT, ENHANCE AND SUSTAIN IMMUNE RESPONSES AGAINST MHC CLASS I-RESTRICTED EPITOPES, FOR PROPHYLACTIC OR THERAPEUTIC PURPOSES))に開示されている(各々、参照によりその全体が本明細書に援用される)。
診断方法を治療方法と統合することによる能動免疫療法の効率改善(IMPROVED EFFICACY OF ACTIVE IMMUNOTHERAPY BY INTEGRATING DIAGNOSTIC WITH THERAPEUTIC METHODS))(各々、参照によりその全体が本明細書に援用される)でより十分に考察されている。付加的方法、組成物、ペプチド及びペプチド類似体は、米国特許仮出願第60/581,001号(2004年6月17日出願)及び米国特許出願第11/156,253号(公開番号 )(2005年6月17日出願)(ともに表題:SSX−2ペプチド類似体(SSX-2 PEPTIDE ANALOGS));並びに米国特許仮出願第60/580,962号(2004年6月17日出願)及び米国特許出願第11/155,929号(公開番号 )(2005年6月17日出願)(ともに表題:NY−ESOペプチド類似体(NY-ESO PEPTIDE
ANALOGS));米国特許出願第09/999,186号(2001年11月7日出願)(表題:抗原の商品化方法(METHODS OF COMMERCIALIZING AN ANTIGEN))に開示されている(各々、参照によりその全体が本明細書に援用される)。本明細書中に記載される実施形態に用いられ得る種々のウイルス、ウイルス抗原及びウイルス抗原エピトープは、米国特許出願公開第20020007173A1(現在米国特許第6,977,074号)に開示されている。いくつかの態様では、1つ又は複数の列挙されたウイルス、ウイルス抗原又はウイルスエピトープの任意の組合せは、一方法の一実施形態から特定的に含まれるか又は除外され得る。
PURPOSES))、(公開番号2005−0079152−A1);米国特許仮出願第60/640,727号(2004年12月29日出願)(表題:リンパ系器官への生物学的応答改質剤の標的化投与により免疫応答を誘発し、保持し、操作するための方法(METHODS TO TRIGGER, MAINTAIN AND MANIPULATE IMMUNE RESPONSES BY TARGETED ADMINISTRATION OF BIOLOGICAL RESPONSE MODIFIERS INTO LYMPHOID ORGANS));上記の第 /
, 号(代理人整理番号:047A);並びにPCT公開番号WO05002621(各々、参照によりその全体が本明細書に援用される)に示されているように、組換え
DNA誘導/ペプチド増幅プロトコールを用いることにより、応答率は少なくとも倍加され、そして応答の大きさ(平均及び中央値)は少なくとも3倍になった。したがって好ましいプロトコールは、リンパ系器官及び非リンパ系器官内で、in vivoで抗原細胞を取り扱うことができる免疫性(Tc1免疫性)の誘導を生じる。
METHODS))(各々、参照によりその全体が本明細書に援用される)に記載されているように、例えば免疫治療薬又はその種々の構成成分に対して観察される応答に基づいて、治療の個別化を促す。
0、3、14及び17日目というスケジュールに従って、6つの群(n=6)のHLA−A2トランスジェニックマウスの鼠径部リンパ節の両側にプラスミドベクター25ugを注射する。ベクターは、HIV gagからの3つのA2拘束性エピトープ(SLYNTVATL(配列番号1)、VLAEAMSQV(配列番号2)、MTNNPPIPV(配列番号3))、polからの2つ(KLVGKLNWA(配列番号4)、ILKEPV
HGV(配列番号5))、及びenvからの1つ(KLTPLCVTL(配列番号6))をコードする。最終回の同調の2週間後、これらの5つのペプチドすべてを包含する混合物(5ug/ペプチド/リンパ節、両側、3日おき)をマウスに注射する。平行して、5群のマウスに個々のペプチドを注射する(5μg/ペプチド/リンパ節、両側、3日おき)。7日後に、マウスを採血し、各ペプチドに対する四量体染色により応答を決定する。その後、マウスの半数を、env、gag又はpolを発現する組換えワクシニアウイルスに暴露し(103TCID50/マウス)、7日目に、慣用的プラーク検定を用いて卵巣で、ウイルス力価を測定する。他の半数を屠殺し、脾臓細胞をペプチドで5日間刺激して、ペプチドで被覆された標的細胞に対する細胞傷害活性を測定する。対照として、マウスにプラスミド又はペプチド単独を注射する。プラスミドで同調させ、ペプチドで増幅させたマウスは、四量体染色及び細胞傷害性により、5つのペプチド全てに対するより強力な免疫を示す。
合成dsRNAと混合した以下の既知のMHCクラスI拘束性ペプチドエピトープ:HBVc18〜27(FLPSDFFPSD;配列番号7)、PSMA 730〜739(RQIYVAAFTV;配列番号8)、PRAME 300〜309(SLLQHLIGL;配列番号9)又はPRAME 425〜433(ALYVDSLFFL;配列番号10)で、A*0201トランスジェニックマウス(n=4/群)を免疫感作した(ポリ(IC);0、3、14及び17日目に、各鼠径部リンパ節あたり、25μlのPBS中に
とかした12.5μgのペプチド+12.5μgのアジュバントを用いる、鼠径部リンパ節中への直接接種による)。
pSEMプラスミド初回刺激され、メランA 26〜35(A27L;配列番号11)ペプチドで追加免疫されたHHD−1トランスジェニックマウスから単離した脾臓細胞を、メランA特異的四量体試薬で4時間刺激した。pSEMのさらに詳細な説明は、米国特許出願公開第2005−0228634号(2003年12月11日公開)及び米国特許出願公開第2005−0079152号(2005年4月14日公開)(各々、参照によりその全体が本明細書に援用される)に見出され得る。次に細胞を洗浄し、ラット抗マウスCD8抗体で30分間、染色した。細胞を洗浄し、透過性化し、次に抗マウスIFN−γ抗体で30分間細胞内染色した。細胞を洗浄し、固定し、FACS口径フローサイトメーターで分析した。全リンパ球集団の周囲をゲート(R1)で画して(図4A)、CD8を用いた同時染色によりメランA抗原特異的CTLのパーセンテージを求めた(図4B)。抗原刺激後、全リンパ球集団内のCD8陽性細胞のみが活性化され、0.2%のCD8陰性分画と比較して、IFN−gを産生し得るこれらの細胞は15.7%であったということが図4Cで観察される。これは、メランA免疫感作後、付加的な抗原刺激時に細胞障害性T細胞のみが活性化されたが、これはCD4±集団よりむしろCD8+集団に及ぼすこの免疫感作プロトコールの顕著な作用を反映しているということを実証している。
。HIVに関するCTLエピトープの例は、米国特許第6,656,471号及びWilson, C.C他(J. Immunol. 171: 5611-5623, 2003)に開示されている。多数のその他のエピトープが当業者に既知である。
が、又は群から削除され得ると予測される。任意のこのような含入又は削除が起こる場合、本明細書は、修正された、したがって添付の特許請求の範囲で用いられるすべてのマーカッシュ群の書面の記述を満たすような該群を含有すると本明細書中ではみなされる。
Claims (45)
- クラスI MHC拘束性エピトープ又はB細胞エピトープを含み、有効なクラスII MHC拘束性エピトープを含まない免疫原を含む組成物を哺乳類のリンパ系に送達するステップと、
エピトープ特異的免疫応答がCD4+T細胞の実質的な活性化又は増大を伴わずに誘導されるように、前記哺乳類に免疫増強剤を投与するステップと
を含む、免疫方法。 - 前記エピトープがHIVエピトープである、請求項1記載の方法。
- 前記免疫原及び前記免疫増強剤がリンパ系に同時投与される、請求項1記載の方法。
- 前記組成物がクラスI MHC拘束性エピトープを含む一次免疫原及びB細胞エピトープを含む二次免疫原を含む、請求項1記載の方法。
- 前記一次免疫原及び前記二次免疫原が同一である、請求項4記載の方法。
- 前記クラスI MHC拘束性エピトープを含むか又はコードする一次免疫原を前記免疫増強剤と同時投与すること、及び
その後、前記エピトープを含む二次免疫原を、エピトープ性ペプチドの形態で、哺乳類のリンパ系に送達すること
を含む、請求項1記載の方法。 - 前記投与ステップと前記送達ステップとの間の間隔が少なくとも約7日である、請求項6記載の方法。
- 前記一次免疫原が前記エピトープをコードする核酸を含む、請求項6記載の方法。
- 前記免疫増強剤がCpG配列を含むDNA分子を含む、請求項6記載の方法。
- 前記核酸が前記免疫増強剤を構成するCpG配列を含むDNA分子を含む、請求項8記載の方法。
- 前記免疫増強剤がdsRNAを含む、請求項6記載の方法。
- 前記一次免疫原がポリペプチドを含む、請求項6記載の方法。
- 前記リンパ系への送達がリンパ節又はリンパ管への送達を含む、請求項1記載の方法。
- 免疫応答を増強するステップと、
リンパ系をクラスI MHC拘束性エピトープ又はB細胞エピトープに曝露するステップと
を含み、エピトープに特異的な免疫応答がCD4+T細胞の実質的な活性化又は増大を伴わずに誘導される、免疫方法。 - 一次抗原の少なくとも一部を含むか又はコードする一次免疫原を含む一次組成物を哺乳類に送達するステップ、及び
その後、前記一次抗原のクラスI MHC拘束性エピトープに対応するエピトープ性ペプチドを含む二次組成物を前記哺乳類のリンパ系に直接投与するステップを含む免疫方法
であって、前記二次組成物が前記一次組成物と同一でなく、エピトープ特異的免疫応答がCD4+T細胞の著しい活性化又は増大を伴わずに増幅される方法。 - CD4+リンパ球の増大を最小限にすることが有効である疾患に関連する抗原に対する免疫応答を生じさせる方法であって、
動物により発現されるMHCに関するクラスII MHC拘束性エピトープを含まない一次抗原の少なくとも第1の部分を含むか又はコードする一次免疫原及び免疫増強剤を動物に送達すること、及び
前記送達ステップ後に、前記一次抗原のクラスI MHC拘束性エピトープに対応し、前記一次免疫原と同一でないエピトープ性ペプチドを前記動物のリンパ系に直接投与すること
を含む、方法。 - 前記疾患がHIVにより引き起こされる、請求項16記載の方法。
- 前記疾患がHSV、HBV、HCV、EBV、HPV、CMV、インフルエンザウイルス、HTLV、RSV、EBV、麻疹ウイルス及びエボラウイルスからなる群から選択されるウイルスにより引き起こされる、請求項16記載の方法。
- 前記動物がヒトである、請求項16記載の方法。
- 前記動物が非ヒト動物である、請求項16記載の方法。
- 前記非ヒト動物が哺乳類である、請求項20記載の方法。
- 前記一次免疫原及び前記免疫増強剤が前記動物のリンパ系に送達される、請求項16記載の方法。
- 前記一次免疫原及び前記免疫増強剤がリンパ節に送達される、請求項22記載の方法。
- 前記エピトープ性ペプチドがリンパ節に送達される、請求項16記載の方法。
- 前記一次免疫原及び前記免疫増強剤が前記動物上又は動物中の同一位置に送達される、請求項16記載の方法。
- 前記一次免疫原及び前記免疫増強剤が同時に送達される、請求項16記載の方法。
- 前記一次免疫原及び前記免疫増強剤が同一日に送達される、請求項16記載の方法。
- 前記一次免疫原及び前記免疫増強剤が同一組成物中の一部として送達される、請求項16記載の方法。
- 前記一次抗原の少なくとも一部が全抗原を含む、請求項16記載の方法。
- 前記一次抗原の少なくとも一部が全抗原の全長未満を含む、請求項16記載の方法。
- 前記一次抗原の少なくとも一部が全抗原の80%、70%、60%、50%、40%、30%、20%又は10%未満の連続断片を含む、請求項30記載の方法。
- 前記一次免疫原が前記一次抗原の少なくとも一部をコードし、前記免疫増強剤の役割を
果たす免疫刺激性配列を含む、請求項16記載の方法。 - 前記一次免疫原がクラスI拘束性T細胞エピトープ又はB細胞エピトープである1つ又は複数のエピトープをコードする、請求項31記載の方法。
- 前記投与ステップが前記送達ステップの約7、8、9、10、11、12、13、14、15、20、25、30日後またそれ以後に実施される、請求項33記載の方法。
- 前記一次抗原の少なくとも第1の部分が前記動物の種に関するいかなるMHCクラスII拘束性エピトープも含みもコードもせず、又はいかなるヒトクラスII拘束性エピトープも含みもコードもしない、請求項16記載の方法。
- 前記一次免疫原が前記一次抗原の少なくとも第2の部分をさらに含むか又はコードし、該一次抗原の少なくとも第2の部分が前記動物により発現されるMHCに関するクラスII MHC拘束性エピトープを含まない、請求項16記載の方法。
- 前記一次免疫原が前記一次抗原の少なくとも第1の部分及び前記一次抗原の少なくとも第2の部分をコードする、請求項36記載の方法。
- 前記一次免疫原が前記一次抗原の1つ又は複数の付加的部分をさらに含むか又はコードし、該一次抗原の1つ又は複数の付加的部分が前記動物により発現されるMHCに関するクラスII MHC拘束性エピトープを含まない、請求項36記載の方法。
- 前記一次免疫原が二次抗原の少なくとも第1の部分をさらに含むか又はコードする、請求項16記載の方法。
- 前記送達ステップが二次抗原の少なくとも第1の部分を含むか又はコードする二次抗原を送達することをさらに含み、前記二次抗原の第1の部分が前記動物により発現されるMHCに関するクラスII MHC拘束性エピトープを含まない、請求項16記載の方法。
- CD4+T細胞の実質的な活性化又は増大を伴わずにエピトープ特異的免疫応答を検出又は獲得することをさらに含む、請求項16記載の方法。
- 一次免疫原をコードする核酸であって前記動物により発現されるMHCに関するクラスII MHC拘束性エピトープを含まない一次HIV抗原の少なくとも第1の部分をコードする核酸及び免疫増強剤を含む組成物を動物に送達すること、並びに
前記送達ステップ後に、前記一次HIV抗原の少なくとも第1の部分のクラスI MHC拘束性エピトープに対応し、前記一次免疫原と同一でないエピトープ性ペプチドを前記動物のリンパ系に直接投与することを含む、HIV感染に対する免疫応答を生じさせる方法。 - 前記一次HIV抗原がgag、pol、env、tat、gp120、gp160、gp41、nef、gag p、gp、gag p24及びrtからなる群から選択される、請求項42記載の方法。
- 前記核酸が配列番号1〜6のうちの1つ又は複数をコードする、請求項42記載の方法。
- 配列番号1〜6のうちの1つ又は複数をコードする核酸であって患者により発現されるMHCに関するクラスII MHC拘束性エピトープを含まない一次HIV抗原の少なく
とも第1の部分をコードする核酸、及びCpG、dsRNAポリIC又はTLR擬態であるアジュバントを含む組成物を患者に送達すること、並びに
前記核酸によりコードされたものであるか或いはその類似体である1つ又は複数のエピトープ性ペプチドを前記患者のリンパ節に直接投与すること
を含む、HIVに感染した細胞に対する免疫応答を生じさせる方法。
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