JP2008525317A - Gaba−ステロイド拮抗剤およびcns疾患の治療のためのその使用 - Google Patents
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Abstract
Description
性およびストレスホルモンであるプレグネノロン,プロゲステロン,デスオキシコルチコステロン,コルチゾンおよびコルチゾル(プレグナノロンとしても知られる)の代謝産物;ならびにテストステロン,アントロステンジオンおよびデヒドロエピアンドロステロンの代謝産物はすべて種々の研究の対象であり,哺乳動物の神経学的シグナル系におけるこれらの役割が少なくとも部分的に解明されてきた。
内因的に産生される3アルファ−ヒドロキシ−5アルファステロイドまたは3アルファ−ヒドロキシ−5ベータステロイドがGABA−Aレセプターに及ぼす作用により引き起こされる疾患は,よく特徴決定され理解されている。また,3アルファ−ヒドロキシ−5アルファ/ベータ−ステロイドが,曝露後にそれ自身および別の類似の物質に対する耐性を誘導しうること,および3アルファ−ヒドロキシ−5アルファ/ベータ−ステロイドの離脱に際して禁断症状が起こることもよく知られている。まとめると,3アルファ−ヒドロキシ−5アルファ/ベータ−ステロイドが上述の3つの可能なメカニズム,すなわち,a)直接作用,b)耐性誘導,およびc)脱離症状を介してCNS疾患を引き起こすことは一般に知られている。これらのメカニズムを以下に詳細に説明する。
3アルファ−ヒドロキシ−5アルファ/ベータ−ステロイドがCNS機能の阻害を直接引き起こしうることは確立されている。3アルファ−ヒドロキシ−5アルファ/ベータ−ステロイドの直接作用により引き起こされる症状の例としては,鎮静,疲労感,記憶障害,学習障害,運動機能の障害,粗相,食欲増進および大食症,緊張などの負の気分,月経前不快疾患における主要な症状である被刺激性および抑うつ,月経前症候群および小発作てんかんの悪化が挙げられる。この直接作用の例はまた,以下のように分けることができる:鎮静および麻酔効果;運動機能の障害;認識機能,記憶および学習に及ぼす効果;小発作てんかんの悪化;月経前症状;気分変化;実験動物における不安の誘発;過食症および食欲増進;大食症など。
連続的かつ長期の3アルファ−ヒドロキシ−5アルファ/ベータ−ステロイドへの曝露は,GABA−Aレセプター系の機能不全を引き起こす。耐性が発現し,この耐性は最終的に,ストレス過敏症,集中困難症,および衝動調節の喪失および抑うつにつながるプロセスの初期段階である。また,3アルファ−ヒドロキシ−5アルファ/ベータ−ステロイドの作用は,薬剤依存性を高める因子であることが見いだされている。これは,多くの研究の焦点であった。これまで,以下のテーマが研究の主な主題であった:大量の3アルファ−ヒドロキシ−5アルファ/ベータステロイドの長期分泌後のGABA機能のダウンレギュレーションおよび低下;PMSにおけるベンゾジアゼピンおよび3アルファ−ヒドロキシ−5ベータステロイド感受性の低下;および依存性誘発。
3アルファ−ヒドロキシ−5アルファ/ベータ−ステロイドへの連続的であるがより短い曝露は,曝露が終了したときに脱離症状をもたらす。この現象は,例えば,自然には,月経の間に卵巣の黄体による3アルファ−ヒドロキシ−5アルファ/ベータ−ステロイドの産生が中断したときに生ずる。この離脱現象はまた,出産後(分娩後)に胎盤による3アルファ−ヒドロキシ−5アルファ/ベータ−ステロイドの産生が中断したときにも生ずる。同じ現象はまた,ストレスが終止した間,例えば,週末に業務上のストレスが中断したときにも認められる。ストレスに対する応答として,副腎が3アルファ−ヒドロキシ−5アルファ/ベータ−ステロイドを産生していたのである。この産生が中断すると,禁断症状が起こりうる。
GABAそれ自体による高刺激は,ある状況下では学習および記憶機能を阻害することが知られている。GABAの過剰産生は,短期学習および記憶機能を低下させる。これは,特に老齢者においては臨床的に重要である。そのような状況下においては,GABAの効果の拮抗作用は有益でありえ,記憶障害の治療に有用である可能性がある。しかし,GABA拮抗作用が強すぎると,例えば,けいれんを引き起こし,これは患者にとって危険でありうる。したがって,GABA−ステロイド誘導性状態を選択的にブロックする特異的拮抗剤,およびGABA−AレセプターにおけるGABAにより活性化されるクロライド流出にも影響を与えるが本質的にGABA−Aレセプターを完全にブロックすることができない拮抗剤を見いだすことに興味がもたれる。
本発明者らの知る限りでは,GABA−ステロイド作用を選択的に阻害するか,またはGABA−Aレセプターに及ぼすGABA作用を主として阻害するステロイド物質はこれまでに開示されていない。従来技術は,すべてのGABA−ステロイド効果に及ぼす一般的作用を述べているのみである。
本発明者らは,驚くべきことに,3ベータ位にヒドロキシ基の形で水素ドナーを有し,さらに20位にヒドロキシ基を有するステロイド化合物が,3アルファ−ヒドロキシ−プレグナン−ステロイド作用の有効なブロッカーとして機能するが,GABAそれ自体に対しては最少の活性しか有しないことを見いだした。したがって,これらは,ステロイド関連またはステロイド誘導性CNS疾患を予防および/または治療するための治療用物質として有用である。
表および図面を参照して,以下の説明および実施例において,本発明をさらに詳細に説明する。
本発明を説明する前に,本発明は添付の特許請求の範囲およびその均等物によってのみ限定されるため,本明細書において使用される用語は特定の態様を記述する目的でのみ用いられ,限定を意図するものではないことが理解される。
本発明においてステロイドを試験するために用いたGABA−Aレセプターは,Xenopus laevisの卵母細胞で組換え的に発現させた。卵母細胞は,卵母細胞中に注入されたmRNAから蛋白質を表面膜に発現させる大きな能力を有する。レセプターは3つの異なるタイプの5つの蛋白質を含み,今回の実験条件ではレセプターサブタイプであるアルファ1,ベータ2,ガンマ2LのmRNAを発現させた。GABA−Aレセプターのこれらのサブタイプは中枢神経系で最も一般的なものである。これらのGABA−Aレセプターは2つのアルファ1蛋白質,2つのベータ2および1つのガンマ蛋白質を含む。48時間インキュベートした後,GABA−Aレセプターは膜中にマウントされ,インビトロでインサイチューにおけるレセプターと同様に振る舞う。したがって,当業者には,このモデル系は,GABA−Aレセプター活性薬剤の優れたインビトロの試験系であると考えられている。クロライドチャネルを通るクロライドの流出は,GABA−Aレセプターに及ぼすGABA活性の結果であり,3アルファ−ヒドロキシ−5アルファ/ベータ−プレグナン−ステロイド等のGABA−Aレセプター調節剤は,GABAの有効性を増強することができる。レセプターを通るクロライドの流出は,電圧固定法を用いて,流出により誘導される電流として測定される。作動剤および拮抗剤の用量応答曲線を作成することができ,電流は,種々の投与量の作動剤と拮抗剤との間の相互作用の後に得られるGABA−Aレセプター活性化に依存する。データを正確な電流(この実験では2μA)に対して正規化することにより,異なる卵母細胞からの結果を比較することができ,電流の変化を特定の投与量(この実験では10μM)に対して正規化することにより,異なる試験物質を比較することができる。3アルファ−ヒドロキシ−5アルファ−プレグナン−20−オンにより誘導されるGABA媒介性クロライド流出の亢進を1に設定する。これはGABA−Aレセプターを発現する卵母細胞をインビトロの浴中で3μMGABA+3μM3アルファ−ヒドロキシ−5アルファ−プレグナン−20−オンで表面潅流(superfusing)することにより得られる。クロライド流出は,GABA−Aレセプターを通るクロライドの流出により誘導される電流として測定した。GABA誘導性クロライド流出を1に設定し,これはGABA−Aレセプターを発現する卵母細胞をインビトロで30μMGABAで表面潅流することにより得た。試験したUC−ステロイドが3アルファ−ヒドロキシ−5アルファ−プレグナン−20−オン誘導性のGABA媒介性クロライド流出の亢進に及ぼす阻害効果を,同じUC−ステロイドがGABAによるGABA−Aレセプターの活性化に及ぼす阻害効果と比較した。結果を図1および表4に示す。図1では,低いGABA拮抗作用を有するUC−ステロイドはXで強調表示されており,部分的GABA拮抗作用を有するUC−ステロイドは黒丸(・)で強調表示されている。
アフリカツメガエル卵母細胞モデルにおいて調べたステロイドのいくつかを(図2を参照),クロライド取り込みのGABA−Aレセプターモデルにおいて3アルファ−ヒドロキシ−5アルファ/ベータ−プレグナン−ステロイドの効果を阻害する能力について試験した。クロライド取り込み実験で用いたGABA−Aレセプターはラット皮質組織から回収した。これは,GABA−Aレセプター効果を測定するための脳の代表的な部分である。2つの手法の結果が非常に類似しているため,このモデルにおいて得られた結果が高等哺乳動物およびヒト患者において確認しうることを,高い信頼性をもって推定することができる。
皮質微小嚢におけるクロライド取り込みの正規化−1
ピアソンの相関係数r=0.90;p<0.002
UC−ステロイドの阻害特性を示す2つの異なる方法は,非常によく相関した結果を与えた。この結果は,実際にステロイド効果の相違が存在することを示す。
Claims (14)
- ガンマ−アミノ酪酸(A)レセプター(GABA−A)が関与するCNS疾患を治療および/または緩和する方法であって,レセプターに及ぼすGABA作用に対する拮抗効果を実質的に有さずに3アルファ−ヒドロキシ−5アルファ/ベータ−ステロイド作用を阻害する第1の物質,またはレセプターに及ぼすGABA作用と拮抗する第2の物質のいずれかを使用することにより,GABA−Aレセプターに及ぼす影響を調節することを特徴とする方法。
- 前記第1の物質が,5アルファ−プレグナン−3ベータ,20ベータ−ジオール;5ベータ−プレグナン−3ベータ,20アルファ−ジオール;5アルファ−プレグナン−3ベータ,20アルファ−ジオール;および5ベータ−プレグナン−3ベータ,20ベータ−ジオールから選択される,請求項1記載の方法。
- 前記第1の物質が,5アルファ−プレグナン−3ベータ,20アルファ−ジオールおよび5ベータ−プレグナン−3ベータ,20ベータ−ジオールから選択される,請求項2記載の方法。
- 前記第2の物質が,5アルファ−プレグナン−3ベータ−オール−20−オン アセテート;5ベータ−プレグナン−3ベータ−オール−20−オン;5ベータ−プレグナン−3ベータ,21−ジオール−20−オン;5アルファ−プレグナン−3ベータ,20ベータ−ジオール 3−アセテート;5ベータ−プレグナン−3ベータ,20ベータ−ジオール 3−アセテート;5アルファ−プレグナン−3ベータ,20アルファ−ジオール 3−アセテート;5アルファ−プレグナン−3ベータ,20ベータ−ジオール ジアセテート;5ベータ−プレグナン−3ベータ,20アルファ−ジオール ジアセテート;5ベータ−プレグナン−3ベータ,20ベータ−ジオール ジアセテート;および5ベータ−プレグナン−3ベータ,21−ジオール−20−オン 21−アセテートから選択される,請求項1記載の方法。
- 前記第2の物質が,5ベータ−プレグナン−3ベータ,21−ジオール−20−オンおよび5ベータ−プレグナン−3ベータ−オール−20−オンから選択される,請求項4記載の方法。
- 5アルファ−プレグナン−3ベータ,20アルファ−ジオール,および5ベータ−プレグナン−3ベータ,20ベータ−ジオールから選択される物質の医薬品としての使用。
- 3アルファ−ヒドロキシ−5アルファ/ベータ−ステロイドの作用により引き起こされるCNS疾患の予防,治療および/または緩和用の医薬品として用いるための,5アルファ−プレグナン−3ベータ,20アルファ−ジオール,5ベータ−プレグナン−3ベータ,20ベータ−ジオールから選択される物質であって,前記治療は,GABA−Aレセプターに対する拮抗効果を実質的に有しないことを特徴とする物質。
- 5アルファ−プレグナン−3ベータ−オール−20−オン アセテート;5ベータ−プレグナン−3ベータ−オール−20−オン;5ベータ−プレグナン−3ベータ,21−ジオール−20−オン;5アルファ−プレグナン−3ベータ,20ベータ−ジオール 3−アセテート;5ベータ−プレグナン−3ベータ,20ベータ−ジオール 3−アセテート;5アルファ−プレグナン−3ベータ,20アルファ−ジオール 3−アセテート;5アルファ−プレグナン−3ベータ,20ベータ−ジオール ジアセテート;5ベータ−プレグナン−3ベータ,20アルファ−ジオール ジアセテート;5ベータ−プレグナン−3ベータ,20ベータ−ジオール ジアセテート;および5ベータ−プレグナン−3ベータ,21−ジオール−20−オン 21−アセテートから選択される,医薬品として使用するための物質。
- GABA−Aレセプターの過剰刺激により引き起こされるCNS疾患の予防,治療および/または緩和用の医薬品として用いるための,5アルファ−プレグナン−3ベータ−オール−20−オン アセテート;5ベータ−プレグナン−3ベータ−オール−20−オン;5ベータ−プレグナン−3ベータ,21−ジオール−20−オン;5アルファ−プレグナン−3ベータ,20ベータ−ジオール 3−アセテート;5ベータ−プレグナン−3ベータ,20ベータ−ジオール 3−アセテート;5アルファ−プレグナン−3ベータ,20アルファ−ジオール 3−アセテート;5アルファ−プレグナン−3ベータ,20ベータ−ジオール ジアセテート;5ベータ−プレグナン−3ベータ,20アルファ−ジオール ジアセテート;5ベータ−プレグナン−3ベータ,20ベータ−ジオール ジアセテート;および5ベータ−プレグナン−3ベータ,21−ジオール−20−オン 21−アセテートから選択される物質の使用。
- 5アルファ−プレグナン−3ベータ,20ベータ−ジオール;5ベータ−プレグナン−3ベータ,20アルファ−ジオール;5アルファ−プレグナン−3ベータ,20アルファ−ジオール;および5ベータ−プレグナン−3ベータ,20ベータ−ジオールから選択される物質の,3アルファ−ヒドロキシ−5アルファ/ベータ−ステロイドがGABA−Aレセプターに及ぼす作用により引き起こされるCNS疾患を予防,治療および/または緩和するための医薬品の製造における使用であって,前記治療は,GABA−Aレセプターに対する拮抗効果を実質的に有しないことを特徴とする使用。
- 前記物質が5アルファ−プレグナン−3ベータ,20アルファ−ジオールである,請求項10記載の使用。
- 前記物質が5ベータ−プレグナン−3ベータ,20ベータ−ジオールである,請求項10記載の使用。
- 5アルファ−プレグナン−3ベータ−オール−20−オン アセテート;5ベータ−プレグナン−3ベータ−オール−20−オン;5ベータ−プレグナン−3ベータ,21−ジオール−20−オン;5アルファ−プレグナン−3ベータ,20ベータ−ジオール 3−アセテート;5ベータ−プレグナン−3ベータ,20ベータ−ジオール 3−アセテート;5アルファ−プレグナン−3ベータ,20アルファ−ジオール 3−アセテート;5アルファ−プレグナン−3ベータ,20ベータ−ジオール ジアセテート;5ベータ−プレグナン−3ベータ,20アルファ−ジオール ジアセテート;5ベータ−プレグナン−3ベータ,20ベータ−ジオール ジアセテート;および5ベータ−プレグナン−3ベータ,21−ジオール−20−オン 21−アセテートから選択される物質の,GABA−Aレセプターの過剰刺激により引き起こされるCNS疾患を予防,治療および/または緩和するための医薬品の製造における使用。
- 物質が,5ベータ−プレグナン−3ベータ,21−ジオール−20−オン;および5ベータ−プレグナン−3ベータ−オール−20−オンである,請求項13記載の使用。
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