JP2008521836A

JP2008521836A - Preparation of rosuvastatin

Info

Publication number: JP2008521836A
Application number: JP2007543631A
Authority: JP
Inventors: バラノブ，アンナ; シェンカー，ナタリア; ニッダム−ヒルデシェイム，バレリエ
Original assignee: テバファーマシューティカルインダストリーズリミティド
Priority date: 2005-10-04
Filing date: 2006-10-04
Publication date: 2008-06-26
Also published as: BRPI0606169A2; CA2625290A1; IL187948A0; MX2007006647A

Abstract

ロスバスタチンの中間体の調製方法、及びロスバスタチン及びその塩の調製へのそれらの使用が提供される。 Methods for the preparation of rosuvastatin intermediates and their use in the preparation of rosuvastatin and its salts are provided.

Description

発明の分野：
本発明は、ロスバスタチンの中間体の調製方法、及びロスバスタチン及びその塩の調製へのそれらの使用に向けられる。 Field of Invention :
The present invention is directed to a process for the preparation of rosuvastatin intermediates and their use in the preparation of rosuvastatin and its salts.

背景：
心血管患者の合併症、例えば心筋梗塞、ストローク及び抹消血管疾患は、アメリカ合衆国におけるすべての死亡の半分の原因である。血流における高レベルの低密度リポタンパク質（LDL）は、血流の流れを遮断し、そして血栓症を促進する冠状動脈外傷の形成に関連している（Goodman and Gilman, The Pharmacological Basis of Therapeutics, 9<th> ed., p. 879 (1996)を参照のこと）。血漿LDLレベルの低減は、心血管疾患を有する患者、及び心血管患者を有さないが、しかし高コレステロール血症を有する患者において臨床学的現象の危険性を低めることが示されている（Scandinavian Simvastatin Survival Study Group, 1994; Lipid Research Clinics Program, 1984a, 1984b）。 Background :
Cardiovascular complications such as myocardial infarction, stroke and peripheral vascular disease are responsible for half of all deaths in the United States. High levels of low density lipoprotein (LDL) in the bloodstream are associated with the formation of coronary artery trauma that blocks blood flow and promotes thrombosis (Goodman and Gilman, The Pharmacological Basis of Therapeutics, 9 <th> ed., P. 879 (1996)). Reduction of plasma LDL levels has been shown to reduce the risk of clinical phenomena in patients with cardiovascular disease and in patients with no cardiovascular but hypercholesterolemia (Scandinavian Simvastatin Survival Study Group, 1994; Lipid Research Clinics Program, 1984a, 1984b).

スタチン薬剤は、心血管疾患の危険性のある患者の血流中のLDLのレベルを低めるために利用できる、現在最も治療的に効果的な薬剤である。この種類の薬剤は、中でもコンパクチン（compactin）、ロバスタチン（lovastatin）、シンバスタチン（simvastatin）、プラバスタチン（pravastatin）及びフルバスタチン（fluvastatin）を包含する。 Statins are currently the most therapeutically effective drugs available to lower the level of LDL in the bloodstream of patients at risk for cardiovascular disease. This class of drugs includes, among other things, compactin, lovastatin, simvastatin, pravastatin and fluvastatin.

スタチン薬剤の作用の機構は、いくらの詳細に解明されて来た。スタチン薬剤は、３−ヒドロキシ−３−メチル−グルタリル−補酵素Aレダクターゼ酵素（“HMG−CoAレダクターゼ”）を競争的に阻害することにより、肝臓におけるコレステロール及び他のステロールの合成を中断する。HMG−CoAレダクターゼは、コレステロールの生合成における速度決定階段である、HMG−CoAのメバロネートへの転換を触媒する。従ってHMG−CoAレダクターゼ阻害は、肝臓におけるコレステロールの形成の速度の低下を導く。コレステロールの低められた生成は、LDL受容体の数の低下、及び血流におけるLDL患者の濃度の対応する低下を引き起こす。血流におけるLDLレベルの低下は、冠状動脈患者の危険性を低める（J.A.M.A. 1984, 251, 315-74）。 The mechanism of action of statin drugs has been elucidated in some detail. Statin drugs interrupt the synthesis of cholesterol and other sterols in the liver by competitively inhibiting the 3-hydroxy-3-methyl-glutaryl-coenzyme A reductase enzyme (“HMG-CoA reductase”). HMG-CoA reductase catalyzes the conversion of HMG-CoA to mevalonate, a rate-determining step in cholesterol biosynthesis. Thus, HMG-CoA reductase inhibition leads to a decrease in the rate of cholesterol formation in the liver. Reduced production of cholesterol causes a decrease in the number of LDL receptors and a corresponding decrease in the concentration of LDL patients in the bloodstream. Reduced LDL levels in the bloodstream reduce the risk of patients with coronary arteries (J.A.M.A. 1984, 251, 315-74).

現在入手できるスタチンは次のものを包含する：ロバスタチン（lovastatin）、シムバスタチン（simvastatin）、プラバスタチン（pravastatin）、フルバスタチン（fluvastatin）、セリバスタチン（cerivastatin）及びアトルバスタチン（atorvastatin）（ナトリウム塩又はカルシウム塩として、それらのラクトン形で投与される）。 Currently available statins include: lovastatin, simvastatin, pravastatin, fluvastatin, cerivastatin and atorvastatin (as sodium or calcium salt, Administered in their lactone form).

ロスバスタチン（７−[４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−（N−メチル−N−メチルスルホニルアミノ）ピリミジン−５−イル]−（3R, 5S）−ジヒドロキシ−（E）−６−へプテン酸）カルシウム、すなわちHMG−CoAレダクターゼインヒビターは、第１世代スタチン薬剤よりも効果的に、LDL−コレステロール及びトリグリセリドレベルを低めることが出来る。ロスバスタチンカルシウムは、次の化学式を有する： Rosuvastatin (7- [4- (4-fluorophenyl) -6-isopropyl-2- (N-methyl-N-methylsulfonylamino) pyrimidin-5-yl]-(3R, 5S) -dihydroxy- (E)- 6-Heptenoic acid) calcium, an HMG-CoA reductase inhibitor, can lower LDL-cholesterol and triglyceride levels more effectively than first generation statin drugs. Rosuvastatin calcium has the following chemical formula:

ロスバスタチン及びその塩の調製のための多くの適切な方法は開示されている。ロスバスタチンカルシウム、中間体及びそれらの調製は、アメリカ特許第5,260,440号（本明細書においては、‘440号）に開示されている。WO03/097614号は、後期中間体（3R）−３−（tert−ブチルジメチルシリルオキシ）−５−オキソ−６−トリフェニル−ホスホリデンヘキサネート、すなわち‘440号に開示される中間体からのロスバスタチンの合成を開示する。WO03/087112号は、異なった中間体からのロスバスタチンの合成を開示する。WO03/087112号は、異なった中間体（3R）−３−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−６−ジメトキシホスフェニル−５−オキソヘキサネートからのロスバスタチンの合成を開示する。WO/0049014号は、Wittig反応を通しての他の側鎖を有する中間体を用いてのロスバスタチンの合成を開示する。EP850,902号は、混合物におけるトリフェニルホスフィン誘導体の除去を記載する。 Many suitable methods for the preparation of rosuvastatin and its salts have been disclosed. Rosuvastatin calcium, intermediates and their preparation are disclosed in US Pat. No. 5,260,440 (herein '440). WO03 / 097614 is derived from the late intermediate (3R) -3- (tert-butyldimethylsilyloxy) -5-oxo-6-triphenyl-phosphoridene hexanate, ie from the intermediate disclosed in '440. The synthesis of rosuvastatin is disclosed. WO03 / 087112 discloses the synthesis of rosuvastatin from different intermediates. WO03 / 087112 discloses the synthesis of rosuvastatin from the different intermediate (3R) -3- (t-butyldimethylsilyloxy) -6-dimethoxyphosphenyl-5-oxohexanate. WO / 0049014 discloses the synthesis of rosuvastatin using intermediates with other side chains through the Wittig reaction. EP 850,902 describes the removal of triphenylphosphine derivatives in a mixture.

それにもかかわらず、費用効率があり、より少ない精製段階を有し、そして/又は最終生成物のより高い純度をもたらし、それにより、産業規模の調製のためにより適切にする、ロスバスタチンの調製方法についての必要性が当業界において残っている。 Nevertheless, for a process for the preparation of rosuvastatin that is cost effective, has fewer purification steps and / or results in a higher purity of the final product, thereby making it more suitable for industrial scale preparation There remains a need in the industry.

発明の要約：
１つの態様においては、本発明は、次の構造：

Summary of invention :
In one aspect, the invention provides the following structure:

[式中、Wはカルボキシル保護基であり、そしてXはヒドロキシル保護基である]
で表される化合物20の調製方法を提供し、ここで前記方法は、
次の構造： [Wherein W is a carboxyl protecting group and X is a hydroxyl protecting group]
Wherein the method comprises:
The following structure:

[式中、Wはカルボキシル保護基であり、T1及びT2は独立して、アリール又はアルコキシルであり、そしてXはヒドロキシル保護基である]
で表される化合物19A、塩基、及び次の構造： [Wherein W is a carboxyl protecting group, T1 and T2 are independently aryl or alkoxyl, and X is a hydroxyl protecting group]
Compound 19A represented by: a base, and the following structure:

で表される化合物14を一緒にすることを含んで成るWittig−Horner反応を包含する。

A Wittig-Horner reaction comprising bringing together compounds 14 represented by

もう１つの態様においては、本発明は、ロスバスタチン又は医薬的に許容できるその塩の調製方法を提供し、ここで前記方法は、 In another aspect, the present invention provides a process for preparing rosuvastatin or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein said process comprises

a. 次の構造：

a. The following structure:

[式中、YはC₁-C₄エステルであり、Wはカルボキシル保護基であり、そしてXはヒドロキシル保護基である]
で表される化合物、及び極性溶媒の溶液を供給し；
b．前記溶液と、約10〜約13のpHを得るための塩基とを一緒にして、次の構造：

[式中、Wはカルボキシル保護基であり、そしてXはヒドロキシル保護基である]
で表される化合物17を含んで成る第１溶液を形成し；
ｃ.モノ、ジ−、トリ−（C1-C4）アルキル置換されたベンゼンクロロホルメート、飽和又は芳香族C5-C12クロロホルメート又はC1-C8アルキルクロロホルメート及び有機溶媒を含んで成る第２溶液を、約−50℃〜約−10℃の温度を維持しながら添加して、第１反応混合物を得； [Wherein Y is a C ₁ -C ₄ ester, W is a carboxyl protecting group, and X is a hydroxyl protecting group]
A solution of a compound represented by: and a polar solvent;
b. Combining the solution with a base to obtain a pH of about 10 to about 13 gives the following structure:

[Wherein W is a carboxyl protecting group and X is a hydroxyl protecting group]
Forming a first solution comprising a compound 17 represented by:
c. a second comprising a mono, di-, tri- (C1-C4) alkyl substituted benzene chloroformate, saturated or aromatic C5-C12 chloroformate or C1-C8 alkyl chloroformate and an organic solvent. Adding the solution while maintaining a temperature of about −50 ° C. to about −10 ° C. to obtain a first reaction mixture;

d. 前記第１反応混合物を、次の構造：

d. The first reaction mixture has the following structure:

[式中、Wはカルボキシル保護基であり、Xはヒドロキシル保護基であり、そしてZはC_1-8アルキル又はアリールである]
で表される化合物18を得るのに十分な時間、維持し； [Wherein W is a carboxyl protecting group, X is a hydroxyl protecting group, and Z is C _1-8 alkyl or aryl]
Maintained for a time sufficient to obtain compound 18 represented by:

e. 乾燥溶媒、及び次の構造：

e. Drying solvent and the following structure:

[式中、Wはカルボキシル保護基であり、T1及びT2は独立して、アリール又はアルコキシであり、そしてXはヒドロキシル保護基である]
で表される化合物19Aを供給し；
f. 塩基と、前記乾燥溶媒及び化合物19Aとを一緒にして、第２反応混合物を得； [Wherein W is a carboxyl protecting group, T1 and T2 are independently aryl or alkoxy, and X is a hydroxyl protecting group]
A compound 19A represented by:
f. combining a base with the dry solvent and compound 19A to obtain a second reaction mixture;

g. 次の構造：

g. The following structure:

で表される化合物14と、前記第２反応混合物とを、低められた温度で一緒にして、第３反応混合物を得；
h. 前記第３反応混合物を、次の構造： And the second reaction mixture is combined at a reduced temperature to obtain a third reaction mixture;
h. The third reaction mixture has the following structure:

[式中、Wはカルボキシル保護基であり、そしてXはヒドロキシル保護基である]
で表される化合物20を得るのに十分な時間、維持し；
i. 任意には、反応を停止し；
j. 前記化合物20を、次の構造： [Wherein W is a carboxyl protecting group and X is a hydroxyl protecting group]
Maintained for a time sufficient to obtain compound 20 represented by:
i. Optionally stop the reaction;
j. The compound 20 has the following structure:

[式中、Wはカルボキシル保護基である]で表される化合物21に転換し；
k. 非極性脂肪族溶媒及び非極性芳香族溶媒の混合物、及び低級脂肪族アルコール及び水の混合物を、化合物21及び粗化合物21に対してそれぞれ約４〜約６体積の量で含んで成る２相系を供給し、前記非極性相を、低級脂肪族アルコール及び水の混合物により洗浄し、そして前記有機相から化合物21を回収することにより、化合物21を回収し；
l. 任意には、化合物21を結晶化し；
m. 化合物21を、次の構造： Converted into compound 21 represented by the formula: wherein W is a carboxyl protecting group;
k. comprising a mixture of a non-polar aliphatic solvent and a non-polar aromatic solvent, and a mixture of a lower aliphatic alcohol and water in an amount of about 4 to about 6 volumes, respectively, relative to Compound 21 and Crude Compound 21 2 Recovering compound 21 by feeding a phase system, washing the nonpolar phase with a mixture of lower aliphatic alcohol and water and recovering compound 21 from the organic phase;
l. Optionally, crystallize compound 21;
m. Compound 21 has the following structure:

[式中、Wはカルボキシル保護基である]で表される化合物22に転換し；そして
n. 化合物22を、ロスバスタチンに転換することを含んで成る。 Converted to compound 22 represented by the formula: wherein W is a carboxyl protecting group; and
n. comprising converting compound 22 to rosuvastatin.

特定の記載：
本明細書において使用される場合、RTとは、室温を言及し、そして約25±5℃の温度を包含する。
本明細書において使用される場合、“乾燥溶媒”とは、実質的に水を含まないか、好ましくは0.5％以下の水を含むいずれかの溶媒を意味する。 Specific description :
As used herein, RT refers to room temperature and includes a temperature of about 25 ± 5 ° C.
As used herein, “dry solvent” means any solvent that is substantially free of water, preferably containing no more than 0.5% water.

本明細書において使用される場合、“低められた温度”とは、約25±5℃以下の温度を意味する。
本明細書において使用される場合、特にことわらない限り、“実質的に純粋な”とは、標準に対するアッセイにより測定される場合、少なくとも約80％、好ましくは少なくとも約85％及びより好ましくは、少なくとも約95重量％の純度を示すことを意味する。 As used herein, “reduced temperature” means a temperature of about 25 ± 5 ° C. or less.
As used herein, unless stated otherwise, “substantially pure” means at least about 80%, preferably at least about 85%, and more preferably, as measured by an assay against a standard. It is meant to exhibit a purity of at least about 95% by weight.

本出願内の構造体におけるカルボキシル保護基は、いずれかの適切なカルボキシル保護基、例えばエステル、アミド、ベンゼン又はヒドラジドであり得る。より好ましくは、カルボキシル保護基は、エステルであり、そして最も好ましくは、本発明の構造体におけるtert−ブチルエステルである。ヒドロキシル保護基のいくつかの典型的な例は、メトキシメチルエステル、テトラヒドロピラニルエーテル、トリメチルシリルエーテル、tertブチルジフェニルシリル、スズ誘導体及びアセテートエステルを包含する。好ましくは、トリ（C₁-C₆アルキル）シリルは、トリ（C₁-C₄アルキル）シリル、さらにより好ましくはトリメチルシリル又はtert−ブチルジメチルシリル（TBDMS）であり、そしてTBDMSが特に好ましい。さらに、カルボキシル又はヒドロキシル保護基は、Protective Groups in Organic Synthesis" by T. W. Greene, John Wiley & Sons, Inc. (1981)に記載される。 The carboxyl protecting group in the structures within this application can be any suitable carboxyl protecting group such as an ester, amide, benzene or hydrazide. More preferably, the carboxyl protecting group is an ester, and most preferably the tert-butyl ester in the structures of the present invention. Some typical examples of hydroxyl protecting groups include methoxymethyl ester, tetrahydropyranyl ether, trimethylsilyl ether, tertbutyldiphenylsilyl, tin derivatives and acetate esters. Preferably, tri (C ₁ -C ₆ alkyl) silyl is tri (C ₁ -C ₄ alkyl) silyl, even more preferably trimethylsilyl or tert-butyldimethylsilyl (TBDMS), and TBDMS is particularly preferred. In addition, carboxyl or hydroxyl protecting groups are described in Protective Groups in Organic Synthesis "by TW Greene, John Wiley & Sons, Inc. (1981).

本明細書において使用される場合、“低級脂肪族アルコール”とは、C₁-C₄アルコールを包含する。 As used herein, “lower aliphatic alcohol” includes C ₁ -C ₄ alcohols.

本明細書において使用される場合、接尾辞“TB”とは、Rがｔ−ブチルである、発明の要約に記載される中間体化合物を記載する。例えば、用語“17TB”とは、Rがｔ−ブチルである中間体化合物を意味する。接尾辞“M”とは、Rがメチルである中間体化合物を記載する。例えば、用語“17M”とは、Rがメチルである中間体化合物17を意味する。接尾辞“TBPH”とは、Rがｔ−ブチルであり、そしてPHがフェニルである、本明細書における化合物を記載する。接尾辞“TBRE”とは、Rがtert−ブチルであり、そしてREがロスバスタチンエステルである、本明細書における化合物を記載する。接尾辞“TBDMS”とは、Rがｔ−ブチルであり、そしてTDMSがtert−ブチルジメチルシリルである、本明細書における化合物を記載する。 As used herein, the suffix “TB” describes the intermediate compound described in the Summary of the Invention wherein R is t-butyl. For example, the term “17TB” refers to an intermediate compound where R is t-butyl. The suffix “M” describes intermediate compounds where R is methyl. For example, the term “17M” means intermediate compound 17 in which R is methyl. The suffix “TBPH” describes compounds herein wherein R is t-butyl and PH is phenyl. The suffix “TBRE” describes compounds herein where R is tert-butyl and RE is a rosuvastatin ester. The suffix “TBDMS” describes compounds herein where R is t-butyl and TDMS is tert-butyldimethylsilyl.

本明細書において使用される場合、“アリール”、“アリール基”又は“Ar”とは、単一の環（例えば、フェニル）又は複数の縮合された環（例えば、ナフチル又はアントリル）を有する、６〜14個の炭素原子の不飽和芳香族炭素環式基を意味し、ここで前記縮合された環は、芳香族炭化水素（例えば、２−ベンゾキサゾリノン、2H−１，４−ベンゾキサジン−３（４H）−オン−７−イル及び同様のもの）であっても又は出なくても良く、但し、結合の点は、芳香族環原子を通してである。好ましくは、アリールは、フェニル、ナフチル又は５，６，７，８−テトラヒドロナフト−２−イルである。アリールは、置換されても又は置換されなくても良い。置換基は例えば、アルキル基、アルケニル基、環状アルキル基、アラルキル基、環状アルケニル基、シアノ基、アリール基、アルコキシ基、アリールオキシ基、アルキルチオ基、アリールチオ基、アルキルスルホニル基、又はアリールスルホニル基であり得る。 As used herein, “aryl”, “aryl group” or “Ar” has a single ring (eg, phenyl) or multiple condensed rings (eg, naphthyl or anthryl), Means an unsaturated aromatic carbocyclic group of 6 to 14 carbon atoms, wherein the fused ring is an aromatic hydrocarbon (eg 2-benzoxazolinone, 2H-1,4-benzoxazine) -3 (4H) -on-7-yl and the like) or not, provided that the point of attachment is through an aromatic ring atom. Preferably, aryl is phenyl, naphthyl or 5,6,7,8-tetrahydronaphth-2-yl. Aryl may be substituted or unsubstituted. The substituent is, for example, an alkyl group, alkenyl group, cyclic alkyl group, aralkyl group, cyclic alkenyl group, cyano group, aryl group, alkoxy group, aryloxy group, alkylthio group, arylthio group, alkylsulfonyl group, or arylsulfonyl group. possible.

本発明は、費用効率の良い試薬を用いて、ロスバスタチン及びその中間体の高収率での改良された調製方法を提供する。本発明の方法は、試薬の定量的転換、及び副生成物の低められた形成を提供し、より少ない精製段階を必要とするロスバスタチンの調製方法をもたらす。特定の場合、例は十分に施行されている。 The present invention provides an improved method for the preparation of rosuvastatin and its intermediates in high yields using cost effective reagents. The method of the present invention provides quantitative conversion of reagents and reduced formation of by-products, resulting in a method for preparing rosuvastatin that requires fewer purification steps. In certain cases, examples are well enforced.

本発明の１つの観点においては、次の構造：

In one aspect of the invention, the following structure:

[式中、YはC₁-C₄エステルであり、Wはカルボキシル保護基であり、そしてXはヒドロキシル保護基である]
で表される化合物Iのジエステルの部分的加水分解により、次の構造： [Wherein Y is a C ₁ -C ₄ ester, W is a carboxyl protecting group, and X is a hydroxyl protecting group]
By partial hydrolysis of the diester of compound I represented by:

[式中、Wはカルボキシル保護基であり、そしてXはヒドロキシル保護基である]
で表される中間体化合物17を調製する方法が提供される。前記方法は、化合物I及び極性溶媒の溶液を供給し；前記溶液と、塩基とを組合し、約10〜約13のpHを得；そして化合物17を回収することを含んで成る。この方法においては、化合物17の合成は、二酸誘導体の少々の汚染を有する一酸誘導体の精製を可能にする。 [Wherein W is a carboxyl protecting group and X is a hydroxyl protecting group]
A method is provided for preparing intermediate compound 17 represented by: The method comprises providing a solution of Compound I and a polar solvent; combining the solution with a base to obtain a pH of about 10 to about 13; and recovering Compound 17. In this way, the synthesis of compound 17 allows the purification of the monoacid derivative with some contamination of the diacid derivative.

極性溶媒は、C_1-4アルコール、ニトリル、アセトン、ジオキサン及びTHFから成る群から選択され、最も好ましくはメタノール及びエタノールであり得る。極性溶媒は、化合物Iに対して、約２〜約15体積、好ましくは約５〜約10体積、及び最も好ましくは５体積の量で存在する。 The polar solvent is selected from the group consisting of C _1-4 alcohol, nitrile, acetone, dioxane and THF, and most preferably may be methanol and ethanol. The polar solvent is present in an amount of about 2 to about 15 volumes, preferably about 5 to about 10 volumes, and most preferably 5 volumes, relative to Compound I.

使用される塩基は、モノ−、ジ−、トリ−（C_1-4アルキル）アミノピリジン、モノ−、ジ−、トリ−（C_1-4アルキル）アミン、アルカリ金属、アルカリ土類金属、アルカリ土類アルコオキシド及びC_1-4アルキルリチウムカーボネートから成る群から選択され得る、いずれかの適切な塩基である。好ましくは、塩基は、少なくとも１つの水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、又は水酸化リチウムであり、最も好ましくは、水酸化ナトリウムである。好ましくは、塩基は、化合物Iに対して、約0.9〜約1.8体積、最も好ましくは約1.2体積の濃度で存在する。 Bases used are mono-, di-, tri- (C _1-4 alkyl) aminopyridine, mono-, di-, tri- (C _1-4 alkyl) amine, alkali metals, alkaline earth metals, alkalis Any suitable base that can be selected from the group consisting of earth alkoxides and C _1-4 alkyl lithium carbonates. Preferably, the base is at least one sodium hydroxide, potassium hydroxide, or lithium hydroxide, most preferably sodium hydroxide. Preferably, the base is present at a concentration of about 0.9 to about 1.8 volumes, most preferably about 1.2 volumes, relative to Compound I.

特に好ましい態様においては、塩基は、化合物（I）の溶液に滴下される。塩基は、このレベルでpHを維持するために少しずつ添加され得る。反応をもたらすために必要とされる塩基の量は、反応の規模に依存し、そしてTLCのような技法を用いて実験をほとんどか又はまったく伴わないで、当業者により容易に決定され得る。 In a particularly preferred embodiment, the base is added dropwise to the solution of compound (I). The base can be added in portions to maintain the pH at this level. The amount of base required to effect the reaction depends on the scale of the reaction and can be readily determined by one skilled in the art with little or no experimentation using techniques such as TLC.

好ましくは、反応混合物は、約30℃〜約70℃の温度で加熱される。最も好ましくは、反応混合物は、約45℃〜約55℃で加熱される。加熱は、一定期間であり、規模及び混合方法に依存し、そしてHPLC又はTLCのような技法を用いて、制限試薬の不在を測定することにより、当業者により決定され得る。例えば、約288mモルの化合物Iが使用される場合、加熱時間は、約１〜約10時間、及び好ましくは約７時間である。 Preferably, the reaction mixture is heated at a temperature of about 30 ° C to about 70 ° C. Most preferably, the reaction mixture is heated at about 45 ° C to about 55 ° C. Heating is a period of time, depends on the scale and mixing method, and can be determined by one skilled in the art by measuring the absence of limiting reagents using techniques such as HPLC or TLC. For example, when about 288 mmol of Compound I is used, the heating time is about 1 to about 10 hours, and preferably about 7 hours.

本発明のもう1つの観点においては、反応混合物からの化合物17の回収方法が提供される。この方法は、粗化合物17を供給し；溶媒を一部、蒸発し；水を添加し；C_5-7アルキルにより洗浄し；飽和又は芳香族C₅-C₁₂炭化水素、モノ−、ジ−、トリ−（C₁-C₄）アルキル置換されたベンゼンから成る群から選択された有機溶媒を用いて抽出し；前記混合物を、約７〜約５のpHに無機酸を用いて酸性化し；そして有機相から化合物17を回収することを含んで成る。 In another aspect of the invention, a method for recovering compound 17 from a reaction mixture is provided. This method supplies crude compound 17; partially evaporates the solvent; adds water; washed with C _5-7 alkyl; saturated or aromatic C ₅ -C ₁₂ hydrocarbon, mono-, di- Extracting with an organic solvent selected from the group consisting of tri- (C ₁ -C ₄ ) alkyl-substituted benzene; acidifying the mixture with an inorganic acid to a pH of about 7 to about 5; And recovering compound 17 from the organic phase.

使用される水は好ましくは、粗化合物17に対して、約２〜約10体積、最も好ましくは４体積の量で存在する。好ましくは、C_5-7アルキルはヘキサンである。洗浄は、少しずつ、好ましくは約２回であり得る。有機溶媒は好ましくは、トルエンである。いずれかの無機酸、好ましくはHClが酸性化のために使用され得る。好ましくは、酸性化は、約６のpHへである。有機相からの回収は、例えば硫酸マグネシウム上での乾燥によってであり得る。 The water used is preferably present in an amount of about 2 to about 10 volumes, most preferably 4 volumes, relative to the crude compound 17. Preferably the C _5-7 alkyl is hexane. The washing can be done in small portions, preferably about twice. The organic solvent is preferably toluene. Any inorganic acid, preferably HCl, can be used for acidification. Preferably, the acidification is to a pH of about 6. Recovery from the organic phase can be, for example, by drying over magnesium sulfate.

本発明のもう１つの観点においては、本発明の方法により調製される化合物17は、例えばアメリカ特許第5,260,440号に示されるように、従来の手段により、いずれかの下流の中間体、ロスバスタチン及び医薬的に許容できるそれらの塩を調製するために使用される。例えば、次の反応スキームは、化合物17を、ロスバスタチンに転換する１つの方法を記載し、ここで化合物17〜22は数字により示される： In another aspect of the present invention, compound 17 prepared by the method of the present invention can be prepared by any conventional means, such as shown in US Pat. No. 5,260,440, by any downstream intermediate, rosuvastatin and pharmaceutical agent. Used to prepare those salts which are pharmaceutically acceptable. For example, the following reaction scheme describes one method for converting compound 17 to rosuvastatin, where compounds 17-22 are indicated by numbers:

ここで、Wはカルボキシル保護基であり、ZはC₁-C₈アルキル基又はアリールであり、YはC₁-C₄エステルであり、そしてXはヒドロキシル保護基である。 Where W is a carboxyl protecting group, Z is a C ₁ -C ₈ alkyl group or aryl, Y is a C ₁ -C ₄ ester, and X is a hydroxyl protecting group.

１つの態様においては、上記スキームにおいては、化合物19が、下記に示される化合物19Aにより置換され、ここでX及びWは上記に定義される通りであり、そしてT1及びT2は独立して、アリール又はアルコキシである。化合物19Aは、塩基においての化合物18とPOQ3（ここで、Qはアルコキシ又はアリール（例えば、(OEt)₂POEｔ）である）との反応により、化合物18から調製され得る。 In one embodiment, in the above scheme, compound 19 is substituted with compound 19A shown below, wherein X and W are as defined above, and T1 and T2 are independently aryl Or alkoxy. Compound 19A can be prepared from compound 18 by reaction of compound 18 with POQ3 in the base, where Q is alkoxy or aryl (eg, (OEt) ₂ POEt).

中間体を通してのロスバスタチンの調製：
本発明のもう１つの観点においては、次の構造： Preparation of rosuvastatin through an intermediate:
In another aspect of the invention, the following structure:

[式中、Wはカルボキシル保護基であり、そしてXはヒドロキシル保護基であり、そしてZはC_1-8アルキル又はアリールである]
で示されるような中間体化合物18の調製方法が提供される。前記方法は、化合物17、第１有機溶媒及び塩基を含んで成る第１溶液を、モノ−、ジ−、又はトリ−（C₁-C₄）アルキル置換されたベンゼンクロロホルメート、飽和又は芳香族C₅-C₁₂クロロホルメート又はC_1-8アルキルクロロホルメート及び第２有機溶媒を含んで成る第２溶液に、約−50℃〜約−10℃の温度を維持しながら、添加し、反応混合物を得；そして前記反応混合物を、化合物18を得るのに十分な時間、維持することを含んで成る。 [Wherein W is a carboxyl protecting group and X is a hydroxyl protecting group and Z is C _1-8 alkyl or aryl]
A process for the preparation of intermediate compound 18 as shown is provided. The method comprises subjecting a first solution comprising compound 17, a first organic solvent and a base to a mono-, di-, or tri- (C ₁ -C ₄ ) alkyl substituted benzene chloroformate, saturated or aromatic. To a second solution comprising the group C ₅ -C ₁₂ chloroformate or C _1-8 alkyl chloroformate and a second organic solvent, while maintaining a temperature of about −50 ° C. to about −10 ° C. Obtaining a reaction mixture; and maintaining said reaction mixture for a time sufficient to obtain compound 18.

塩基は、いずれかの適切な有機塩基、例えばジ−（C₁-C₄アルキル）ピリジン（ここで、アルキル基は同じであっても又は異なっていても良い）、モノ−、ジ−又はトリ−（C₁-C₄アルキル）アミン（ここでアルキル基は同じであっても又は異なっていても良い）、アルカリ土類金属、アルカリ土類水酸化物、アルカリ土類アルコキシド、C_1-4アルキルリチウムであり得るが、但しそれらだけには限定されない。好ましくは、塩基は、C₁-C₄トリアルキルアミンであり、そして最も好ましくは、トリエチルアミンである。 The base can be any suitable organic base, such as di- (C ₁ -C ₄ alkyl) pyridine (wherein the alkyl groups can be the same or different), mono-, di- or tri. -(C ₁ -C ₄ alkyl) amine (wherein the alkyl groups may be the same or different), alkaline earth metal, alkaline earth hydroxide, alkaline earth alkoxide, C _1-4 It can be alkyllithium, but is not limited thereto. Preferably the base is C ₁ -C ₄ trialkylamine and most preferably triethylamine.

本発明の方法への使用のために適切な第１及び第２有機溶媒は、飽和又は芳香族C_5-12炭化水素、モノ−、ジ−、トリ−（C₁-C₄アルキル）置換されたベンゼン、及びベンゼンを包含するが、但しそれらだけには限定されない。例えば、THF、トルエン、塩化メチレン、ジエチルエーテル、ベンゼン及びクロロホルムが使用され得る。トルエン及びTHFが好ましい有機溶媒である。同じ有機溶媒が好ましくは、第１及び第２有機溶媒のために使用される。 Suitable first and second organic solvents for use in the process of the present invention are saturated or aromatic C _5-12 hydrocarbon, mono-, di-, tri- (C ₁ -C ₄ alkyl) substituted. Benzene, and benzene, but are not limited thereto. For example, THF, toluene, methylene chloride, diethyl ether, benzene and chloroform can be used. Toluene and THF are preferred organic solvents. The same organic solvent is preferably used for the first and second organic solvents.

好ましくは、モノ−、ジ−、トリ−（C₁-C₄）アルキル置換されたベンゼンクロロホルメート、飽和又は芳香族C₅-C₁₂クロロホルメート、又はC_1-8アルキルクロロホルメートは、C_1-4アルキルクロロホルメート、より好ましくはエチルクロロホルメート又はメチルクロロホルメートであり、そしてエチルクロロホルメートが特に好ましい。反応混合物におけるクロロホルメート：化合物17のモル比は、約１：約３であり、そして好ましくは、約１：約1.5である。 Preferably, mono-, di-, tri- (C ₁ -C ₄ ) alkyl substituted benzene chloroformate, saturated or aromatic C ₅ -C ₁₂ chloroformate, or C _1-8 alkyl chloroformate is C _1-4 alkyl chloroformate, more preferably ethyl chloroformate or methyl chloroformate, and ethyl chloroformate being particularly preferred. The molar ratio of chloroformate: compound 17 in the reaction mixture is about 1: about 3, and preferably about 1: about 1.5.

第１溶液は、第２溶液と、約−50℃〜約−10℃、より好ましくは−50℃〜約−30℃、及び最も好ましくは、約−45℃〜約−40℃の温度で一緒にされる。好ましくは、前記溶液は、約30分間にわたって一緒にされる。 The first solution is combined with the second solution at a temperature of about −50 ° C. to about −10 ° C., more preferably −50 ° C. to about −30 ° C., and most preferably about −45 ° C. to about −40 ° C. To be. Preferably, the solutions are combined for about 30 minutes.

反応混合物は、約−10℃から約30℃に、及びより好ましくは約0℃に徐々に加熱することにより維持される。化合物18を得るのに必要とされる十分な時間は、例えば規模及び混合方法に依存するであろう。これは、HPLC又はTLC、好ましくはTLCのような技法を用いて、制限試薬の不在を測定することにより、当業者により決定され得る。任意には、反応混合物は、好ましくは水により反応停止され得る。 The reaction mixture is maintained by gradually heating from about −10 ° C. to about 30 ° C., and more preferably to about 0 ° C. The sufficient time required to obtain compound 18 will depend, for example, on the scale and mixing method. This can be determined by one skilled in the art by measuring the absence of limiting reagents using techniques such as HPLC or TLC, preferably TLC. Optionally, the reaction mixture can be quenched, preferably with water.

任意には、化合物18は、当業者に知られている技法を用いて、反応混合物から回収され得る。好ましくは、化合物18は、反応混合物から、反応停止の間に形成される有機層を分離し、そして有機層を、緩塩基（pH7〜11）、例えば炭酸水素ナトリウムにより洗浄することにより回収される。反応混合物は、NaCl の添加により洗浄され得る。次に、有機層が、例えば金属塩、好ましくは硫酸ナトリウム又は硫酸マグネシウム上で乾燥される。次に、溶媒が蒸発され、化合物18が得られる。他方では、反応混合物は濾過され、反応の間に形成され得る塩が除去される。 Optionally, compound 18 can be recovered from the reaction mixture using techniques known to those skilled in the art. Preferably, compound 18 is recovered from the reaction mixture by separating the organic layer formed during quenching and washing the organic layer with a mild base (pH 7-11), such as sodium bicarbonate. . The reaction mixture can be washed by the addition of NaCl. The organic layer is then dried, for example over a metal salt, preferably sodium sulfate or magnesium sulfate. The solvent is then evaporated to give compound 18. On the other hand, the reaction mixture is filtered to remove salts that may be formed during the reaction.

本発明の方法に従っての化合物18の調製は、対称乾燥物不純物の形成を低め、そして混合された乾燥物生成物の定量的形成を可能にする。さらに、本発明の方法は、−70℃〜−80℃が理想的に使用されるアメリカ特許第5,260,440号とは対照的に、極端な温度の必要性がないので、産業規模で容易に使用され得る。
本発明のもう１つの観点においては、本発明の方法により調製される化合物18は、ロスバスタチンのいずれか下流の中間体又は医薬的に許容できるその塩を調製するために使用される。 The preparation of compound 18 according to the method of the present invention reduces the formation of symmetrical dry matter impurities and allows the quantitative formation of mixed dry product products. Furthermore, the method of the present invention is easily used on an industrial scale because there is no need for extreme temperatures, in contrast to US Pat. No. 5,260,440 where −70 ° C. to −80 ° C. is ideally used. obtain.
In another aspect of the invention, compound 18 prepared by the method of the invention is used to prepare any downstream intermediate of rosuvastatin or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

化合物18は、次の構造：

Compound 18 has the following structure:

[式中、Xはいずれかのヒドロキシル保護基であり、T1及びT2は独立して、アリール又はアルコキシであり、そしてWはいずれかのカルボキシル保護基である]
で表される化合物19又は化合物19Aに、当業界において知られている方法により転換され得る。例えば、トルエン中、化合物18の溶液は、メチルトリフェニルホスホニウムブロミド、THF及びブチルリチウムを含んで成る、冷却された溶液に、約−60℃で温度を維持しながら、徐々に添加し、反応混合物を得；そして前記反応混合物を、約−20℃の最大温度で、化合物19を得るのに十分な時間、維持される（アメリカ特許第5,260,440号を参照のこと）。 [Wherein X is any hydroxyl protecting group, T 1 and T 2 are independently aryl or alkoxy, and W is any carboxyl protecting group]
Can be converted to compounds 19 or 19A represented by the methods known in the art. For example, a solution of compound 18 in toluene is slowly added to a cooled solution comprising methyltriphenylphosphonium bromide, THF and butyllithium while maintaining the temperature at about −60 ° C., and the reaction mixture. And the reaction mixture is maintained at a maximum temperature of about −20 ° C. for a time sufficient to obtain compound 19 (see US Pat. No. 5,260,440).

本発明のもう１つの観点においては、本発明の方法により調製される化合物19又は化合物19Aは、例えばロスバスタチン及び医薬的に許容できるその塩の合成において、いずれかの下流の中間体を調製するために使用され得る。
本発明のもう１つの観点においては、化合物20の調製方法が提供される。１つの観点においては、化合物20は、下記に示されるように、化合物19及び化合物14のWittig縮合を通して調製される。 In another aspect of the present invention, compound 19 or compound 19A prepared by the method of the present invention may be used to prepare any downstream intermediate, for example, in the synthesis of rosuvastatin and pharmaceutically acceptable salts thereof. Can be used.
In another aspect of the invention, a method for preparing compound 20 is provided. In one aspect, compound 20 is prepared through Wittig condensation of compound 19 and compound 14, as shown below.

[式中、Wはカルボキシル保護基であり、そしてXはヒドロキシル保護基である]。この方法は、不活性雰囲気、例えばアルゴン又は窒素下で、化合物19、化合物14及びアセトニトリル以外の適切な有機溶媒を供給し、反応混合物を得；そして前記反応混合物を、約70℃〜ほぼ還流温度で、化合物20を得る期間、加熱することを含んで成る。 [Wherein W is a carboxyl protecting group and X is a hydroxyl protecting group]. This method supplies a suitable organic solvent other than Compound 19, Compound 14 and acetonitrile under an inert atmosphere such as argon or nitrogen to obtain a reaction mixture; and the reaction mixture is about 70 ° C. to about reflux temperature. And heating for a period of time to obtain compound 20.

有機溶媒は、飽和又は芳香族C₅-C₁₂炭化水素、モノ−、ジ−、トリ−（C₁-C₄）アルキル置換されたベンゼン、及びベンゼンを包含するいずれかの適切な有機溶媒であり得る。好ましくは、有機溶媒は、トルエンである。 The organic solvent is any suitable organic solvent including saturated or aromatic C ₅ -C ₁₂ hydrocarbons, mono-, di-, tri- (C ₁ -C ₄ ) alkyl substituted benzene, and benzene. possible. Preferably, the organic solvent is toluene.

化合物19は、化合物14に対して、1.5当量の量で存在し、そしてアセトニトリル以外の有機溶媒は、化合物14に対して約10体積である。反応混合物の加熱は、好ましくは約70℃〜約110℃、最も好ましくは約100℃へである。必要な時間は、工程の規模及び温度に依存し、そして当業者により容易に決定され得る。 Compound 19 is present in an amount of 1.5 equivalents relative to Compound 14, and the organic solvent other than acetonitrile is about 10 volumes relative to Compound 14. Heating of the reaction mixture is preferably from about 70 ° C to about 110 ° C, most preferably about 100 ° C. The time required will depend on the scale and temperature of the process and can be readily determined by one skilled in the art.

他方では、化合物20は、Wittig−Horner反応（Horner−Wadsworth-Emmons反応としても知られている）の使用により調製され得る（Maryanoff など. "The Wittig olefmation reaction", Chem. Rev. (1989) 89, 863-927; Boutagy など. "Olefin synthesis with organic phosphonate carbanions", Chem. Rev. (1974), 74 (1), 87-99; Wadsworth など." The utility of phosphonate carbanions in olefin synthesis", JACS (1961), 83, 1733-1738; Tsuge など. "Horner-Emmons Olefmation", Bull. Chem. Soc. Jpn. (1987), 60, 4091-4098を参照のこと）。Wittig−Horner反応は、下記に示されているように、化合物19A及び化合物14に適用され得る： On the other hand, compound 20 can be prepared by use of the Wittig-Horner reaction (also known as the Horner-Wadsworth-Emmons reaction) (Maryanoff et al. “The Wittig olefmation reaction”, Chem. Rev. (1989) 89 , 863-927; Boutagy et al. "Olefin synthesis with organic phosphonate carbanions", Chem. Rev. (1974), 74 (1), 87-99; Wadsworth et al. "The utility of phosphonate carbanions in olefin synthesis", JACS ( 1961), 83, 1733-1738; Tsuge et al. See "Horner-Emmons Olefmation", Bull. Chem. Soc. Jpn. (1987), 60, 4091-4098). The Wittig-Horner reaction can be applied to compound 19A and compound 14, as shown below:

[X及びWは、化合物19について定義される通りであり、そしてT1及びT2は独立して、アルコキシ又はアリールである]。例えば、化合物19Aは、下記に示されるように、19TBPOであり得る： [X and W are as defined for compound 19, and T1 and T2 are independently alkoxy or aryl]. For example, compound 19A can be 19TBPO, as shown below:

本発明の１つの観点においては、化合物19A、塩基及び化合物14を組合し、化合物20を得るWittig−Hurner反応が調製される。
好ましくは、化合物20を調製するためのWittig−Horner反応は、
（ａ）乾燥溶媒及び化合物19Aを供給し；
（ｂ）塩基と、乾燥溶媒及び化合物19Aとを一緒にして、第１反応混合物を得；
（ｃ）化合物14と、前記第１反応混合物とを、低められた温度で一緒にして、第２反応混合物を得；
（ｄ）前記第２反応混合物を、化合物20を得るのに十分な時間、維持することを含んで成る。 In one aspect of the invention, a Wittig-Hurner reaction is prepared that combines compound 19A, base and compound 14 to give compound 20.
Preferably, the Wittig-Horner reaction to prepare compound 20 is
(A) supplying a dry solvent and compound 19A;
(B) combining a base with a dry solvent and compound 19A to obtain a first reaction mixture;
(C) combining compound 14 and the first reaction mixture at a reduced temperature to obtain a second reaction mixture;
(D) maintaining the second reaction mixture for a time sufficient to obtain compound 20.

化合物19Aは例えば、化合物14に対して、約１〜５モル当量の量で存在する。好ましくは、約１〜約２及びより好ましくは、約1.3〜1.6モル当量が使用される。
乾燥溶媒の例は、エーテル性溶媒、例えばテトラヒドロフラン、芳香族溶媒、例えばトルエン、塩素化された溶媒及びアセトニトリルを包含するが、但しそれらだけには限定されない。 Compound 19A is present, for example, in an amount of about 1 to 5 molar equivalents relative to Compound 14. Preferably, about 1 to about 2 and more preferably about 1.3 to 1.6 molar equivalents are used.
Examples of dry solvents include but are not limited to ethereal solvents such as tetrahydrofuran, aromatic solvents such as toluene, chlorinated solvents and acetonitrile.

好ましくは、乾燥溶媒及び化合物19Aは、均質混合物において供給される。１つの例においては、乾燥溶媒及び化合物19Aは、均質混合物を得るために、約20分間、混合される。好ましくは、乾燥溶媒及び化合物19Aは、室温以下の温度、及び使用される溶媒の凍結点以上、例えば５〜約−5℃の温度で存在する。
好ましくは、乾燥溶媒及び化合物19Aの組合せは、ほぼ室温〜使用される溶媒のほぼ凍結点の温度で行なわれ、溶媒の凍結点は、当業者により容易に得られることは注目される。好ましくは、乾燥溶媒及び化合物19Aは、均質懸濁液が得られるまで、一緒にされる。 Preferably, the dry solvent and compound 19A are supplied in a homogeneous mixture. In one example, the dry solvent and compound 19A are mixed for about 20 minutes to obtain a homogeneous mixture. Preferably, the dry solvent and compound 19A are present at a temperature below room temperature and above the freezing point of the solvent used, for example at a temperature of 5 to about -5 ° C.
Preferably, the combination of the dry solvent and compound 19A is performed at a temperature from about room temperature to about the freezing point of the solvent used, and it is noted that the freezing point of the solvent is easily obtained by one skilled in the art. Preferably, the dry solvent and compound 19A are combined until a homogeneous suspension is obtained.

Wittig−Horner反応のための適切な塩基は、NaH又は他の金属水素化物、NaOMe、NaOH、KOtBu、NaOtBu、K₂CO₃、BuLi又は他のリチウム化された塩基、DBU(１，８−ジアザビシクロ[５．４．０]ウンデク−７−エン)、及びDABCO(ジアザビシクロ[２．２．２]オクタン)を包含するが、但し、それらだけには限定されない。必要な場合、適切な塩基は、相転移触媒の存在下で存在する。好ましくは、塩基、例えばリチウム化された塩基、及び金属水素化物が使用される。十分な量の塩基は例えば、化合物14に対して、約１〜５モル当量、好ましくは約１〜約２モル当量である。好ましくは、塩基及び第１反応混合物は、発熱反応を妨げるために、約20℃以下、より好ましくは約10℃以下の低められた温度で存在する。好ましくは、塩基は、一定時間にわたって徐々に添加される。 Suitable bases for the Wittig-Horner reaction are NaH or other metal hydrides, NaOMe, NaOH, KOtBu, NaOtBu, K ₂ CO ₃ , BuLi or other lithiated bases, DBU (1,8-diazabicyclo [5.4.0] undec-7-ene), and DABCO (diazabicyclo [2.2.2] octane), but are not limited thereto. If necessary, the appropriate base is present in the presence of a phase transfer catalyst. Preferably, bases such as lithiated bases and metal hydrides are used. A sufficient amount of base is for example about 1 to 5 molar equivalents, preferably about 1 to about 2 molar equivalents, relative to compound 14. Preferably, the base and the first reaction mixture are present at a reduced temperature of about 20 ° C. or less, more preferably about 10 ° C. or less to prevent exothermic reactions. Preferably, the base is added gradually over a period of time.

好ましくは、化合物14は、一定時間にわたって徐々に添加される。好ましくは、温度は、ほぼ20℃以下、より好ましくは10℃以下で維持される。
第２反応混合物の維持は好ましくは、HPLCにより測定される場合、反応の完結への進行を可能にする時間である。当業者が理解するように、反応の完結への進行を可能にするのに必要とされる時間は、他の因子の中でも、出発材料の量及び温度に依存して変化し、そして定期的にHPLC測定により決定され得る。好ましくは、反応の約70％以上、より好ましくは約85％以上、及び最も好ましくは約95％以上が完結する。 Preferably, compound 14 is added gradually over a period of time. Preferably, the temperature is maintained at approximately 20 ° C. or less, more preferably 10 ° C. or less.
The maintenance of the second reaction mixture is preferably a time that allows the reaction to proceed to completion as measured by HPLC. As those skilled in the art will appreciate, the time required to allow the reaction to proceed to completion varies among other factors, depending on the amount and temperature of the starting material, and periodically It can be determined by HPLC measurement. Preferably, about 70% or more of the reaction is complete, more preferably about 85% or more, and most preferably about 95% or more.

好ましくは、反応が完結するとすぐに、反応の停止が、水及び/又は酸の添加により行なわれる。酸は強又は弱い有機又は無機酸であり得る。例えば、酢酸、塩酸又は塩化アンモニウムが使用され得る。好ましくは、反応が停止されるとすぐに、化合物20が回収される。 Preferably, as soon as the reaction is complete, the reaction is stopped by addition of water and / or acid. The acid can be a strong or weak organic or inorganic acid. For example, acetic acid, hydrochloric acid or ammonium chloride can be used. Preferably, compound 20 is recovered as soon as the reaction is stopped.

アルデヒド（1当量）との縮合の後、主に過剰の化合物19A及びホスホネート誘導体から、塩又は不純物により化合物20の汚染を測定するアッセイが行われ得る。それらの不純物にもかかわらず、この工程から形成される化合物20は、化合物21を形成するために次の段階に、更なる精製を行わないで直接的に使用され得る。回収は、いずれかの適切な手段、例えば濾過、洗浄及び乾燥により行われ得る。１つの態様においては、化合物20は、ブライン溶液により抽出され；有機相が炭酸水素ナトリウムの飽和溶液及びブライン溶液により洗浄され；そして混合物が蒸発され、粘性の油状物が得られる。 After condensation with an aldehyde (1 equivalent), an assay may be performed to measure contamination of compound 20 mainly by excess of compound 19A and phosphonate derivatives with salts or impurities. Despite these impurities, compound 20 formed from this process can be used directly without further purification in the next step to form compound 21. Recovery can be done by any suitable means, such as filtration, washing and drying. In one embodiment, compound 20 is extracted with a brine solution; the organic phase is washed with a saturated solution of sodium bicarbonate and brine solution; and the mixture is evaporated to give a viscous oil.

もう１つの態様においては、実質的に純粋な化合物20が供給される。
さらにもう１つの態様においては、化合物20の回収方法は、
a. 前記反応停止された第２反応混合物（任意には、濾過され、そして洗浄される）と、水不混和性溶媒（例えば、ヘキサン、ヘプタン又はトルエン）及び水とを一緒にして２相系を得；
b. 前記第１有機相（上方）を、塩基（例えば、炭酸カリウム（K₂CO₃））及び溶媒（有機化合物、例えばアルコールと水性塩基と接触される）により洗浄し、３相系を得；そして
c. 化合物20を回収する、ことを含んで成る。 In another embodiment, substantially pure compound 20 is provided.
In yet another embodiment, the method for recovering compound 20 comprises:
a two-phase system combining the quenched second reaction mixture (optionally filtered and washed) with a water-immiscible solvent (eg, hexane, heptane or toluene) and water. Obtain;
b. Washing the first organic phase (upper) with a base (eg, potassium carbonate (K ₂ CO ₃ )) and a solvent (contacted with an organic compound, eg, an alcohol and an aqueous base) to obtain a three-phase system And
c. recovering compound 20.

特に好ましい態様においては、化合物20は、
a. 前記反応停止された第２反応混合物（任意には、濾過され、そして洗浄される）と、水不混和性溶媒及び水とを一緒にして第１有機及び水性相を得：
b. 前記第１有機相を、適切な溶媒により洗浄し、第２有機及び第２層を得；
c. 前記第１有機相及び第２有機相と、塩基及びアルコールとを一緒にし、そして任意には、前記第１水性相及び第２水性相の抽出された生成物を添加し、上相、中間相及び下相からなる３相系を得；
d. 前記上相を単離し；
e. 前記上相を、アルコール/水混合物、次に塩基（例えば、炭酸水素ナトリウム、トリエチルアミン、ジイソプロピルアミン、水酸化ナトリウム）、次にアルコール及び続いて水により洗浄し；そして
f. 化合物20を回収することを含んで成るを含んで成る方法により回収される。 In a particularly preferred embodiment, compound 20 is
a. The quenched second reaction mixture (optionally filtered and washed) is combined with a water-immiscible solvent and water to obtain a first organic and aqueous phase:
b. washing the first organic phase with a suitable solvent to obtain a second organic and second layer;
c. combining the first organic phase and the second organic phase with a base and an alcohol, and optionally adding the extracted products of the first aqueous phase and the second aqueous phase, Obtaining a three-phase system consisting of an intermediate phase and a lower phase;
d. isolating said upper phase;
e. washing the upper phase with an alcohol / water mixture, then with a base (eg sodium bicarbonate, triethylamine, diisopropylamine, sodium hydroxide), then with alcohol and subsequently with water;
f. Recovered by a process comprising recovering compound 20.

本発明者は、上記Wittig−Horner反応が、Wittig反応に比較して、より高い純度の下流生成物、例えば化合物20を導くことを発現した。
Wittig−Horner反応から得られる副生成物は、作業後の反応の最後で、容易に分離され得る。
全体的に、化合物14と化合物19Aとの反応は、出発材料の定量的転換をもたらす。好ましくは、化合物14は、HPLCにより測定される場合、５％以下、及び最も好ましくは２％以下の量で存在する。 The inventor has expressed that the Wittig-Horner reaction leads to a higher purity downstream product, such as compound 20, compared to the Wittig reaction.
By-products obtained from the Wittig-Horner reaction can be easily separated at the end of the reaction after work.
Overall, the reaction of compound 14 with compound 19A results in a quantitative conversion of the starting material. Preferably, compound 14 is present in an amount of 5% or less, and most preferably 2% or less, as measured by HPLC.

トリフェニルホスフィンオキシドが、反応の副生成物として形成され、そして反応混合物から除去からされ得る。好ましくは、トリフェニルホスフィンオキシドは、EP特許第0850902A1号に開示されるように、金属塩、好ましくは乾燥塩化マグネシウムと反応混合物とを組合すことにより、金属塩と錯体を形成し、そして約100℃に加熱し、約0℃に冷却し、濾過し、水又はトルエンにより洗浄し、そして溶媒を蒸発することにより、化合物20を単離することにより除去される。 Triphenylphosphine oxide is formed as a byproduct of the reaction and can be removed from the reaction mixture. Preferably, the triphenylphosphine oxide forms a complex with the metal salt by combining the metal salt, preferably dry magnesium chloride, and the reaction mixture, as disclosed in EP Patent 0850902A1, and about 100 It is removed by isolating compound 20 by heating to 0 ° C., cooling to about 0 ° C., filtering, washing with water or toluene, and evaporating the solvent.

本発明のもう１つの観点においては、本発明の方法により調製される化合物20は、ロスバスタチンのいずれかの下流の中間体、及び医薬的に許容できるその塩を調製するために使用される。
化合物21は、下記に示されるように、WO2003/097614A2号に開示されるように、化合物20のヒドロキシル基の保護解除により調製され得る： In another aspect of the invention, compound 20 prepared by the method of the invention is used to prepare any downstream intermediate of rosuvastatin, and pharmaceutically acceptable salts thereof.
Compound 21 can be prepared by deprotection of the hydroxyl group of compound 20, as disclosed in WO2003 / 097614A2, as shown below:

ここで、Wは、カルボキシル保護基であり、そしてXはヒドロキシル保護基である。１つの例においては、メタノール、THF又はアセトニトリル中、化合物20の溶液が、保護解除剤、例えばフルオリドイオン源又はHF以外の無機酸と一緒にされ、反応混合物が得られる；そして反応混合物は、十分な時間及び温度で維持され、化合物21が得られる。 Where W is a carboxyl protecting group and X is a hydroxyl protecting group. In one example, a solution of compound 20 in methanol, THF or acetonitrile is combined with a deprotecting agent, such as a fluoride ion source or an inorganic acid other than HF, to obtain a reaction mixture; and the reaction mixture is Maintaining for a sufficient time and temperature, compound 21 is obtained.

本発明のもう１つの観点においては、化合物21の回収方法が提供される。この方法は、
a. 非極性脂肪族溶媒及び非極性芳香族溶媒の混合物及び低級脂肪族アルコール及び水の混合物から、それぞれ化合物21及び粗化合物21に対して約４〜約６体積の量で構成される２相系を供給し；
b. 前記非極性相を、低級脂肪族アルコール及び水の混合物により洗浄し；そして
c. 前記有機相から化合物21を回収することを含んで成る。 In another aspect of the invention, a method for recovering compound 21 is provided. This method
a two phase composed of a mixture of a non-polar aliphatic solvent and a non-polar aromatic solvent and a mixture of a lower aliphatic alcohol and water in an amount of about 4 to about 6 volumes for compound 21 and crude compound 21 respectively. Supplying the system;
b. washing the non-polar phase with a mixture of a lower aliphatic alcohol and water; and
c. recovering compound 21 from said organic phase.

約80％以上、好ましくは約90％（HPLCにより決定される場合）の純度、及び約90％以上、好ましくは約95％以上の収率を有する化合物21が、この回収方法を用いて得られる。 Compound 21 having a purity of about 80% or more, preferably about 90% (as determined by HPLC), and a yield of about 90% or more, preferably about 95% or more is obtained using this recovery method. .

好ましくは、段階a. における非極性脂肪族溶媒、非極性芳香族溶媒、低級脂肪族アルコール及び水は、化合物21に対して約５体積のそれぞれ等体積で存在する。好ましくは、非極性脂肪族溶媒はヘプタンである。好ましくは、非極性芳香族溶媒はトルエンである。好ましくは、低級脂肪族アルコールはエタノールである。好ましくは、段階a. の２相系の供給は、透明な溶媒が得られるまで室温で段階a. の試薬を混合し、そして混合物の相への分離を可能にすることを包含する。 Preferably, the non-polar aliphatic solvent, non-polar aromatic solvent, lower aliphatic alcohol and water in step a. Are present in an equal volume of about 5 volumes each with respect to compound 21. Preferably, the nonpolar aliphatic solvent is heptane. Preferably, the nonpolar aromatic solvent is toluene. Preferably, the lower aliphatic alcohol is ethanol. Preferably, the feeding of the two-phase system of step a. Includes mixing the reagents of step a. At room temperature until a clear solvent is obtained and allowing the mixture to separate into phases.

極性溶媒及び水の混合物による非極性相の洗浄が好ましくは、段階に存在し、ここで５回の洗浄が十分である。より好ましい態様においては、エタノール及び水の４つの部分が使用される。好ましくは、エタノール：水の比は、体積によれば約２：１の比である。好ましくは、エタノールは、化合物21に対して、約４〜約６体積、好ましくは５体積の量で存在し、そして水は、化合物21に対して、約８〜約12体積、好ましくは約10体積の量で存在する。好ましくは、５つの画分のうち画分２〜５が集められ、組合され、そして好ましくは、減圧下で濃縮され、化合物21の油状残渣が得られる。 Washing of the nonpolar phase with a mixture of polar solvent and water is preferably present in the stage, where 5 washes are sufficient. In a more preferred embodiment, four parts of ethanol and water are used. Preferably, the ethanol: water ratio is about 2: 1 by volume. Preferably, ethanol is present in an amount of about 4 to about 6 volumes, preferably 5 volumes, relative to compound 21, and water is about 8 to about 12 volumes, preferably about 10 volumes, relative to compound 21. Present in volume quantities. Preferably, fractions 2-5 of the five fractions are collected, combined and preferably concentrated under reduced pressure to give an oily residue of compound 21.

上記化合物21の回収方法は、化合物21の立体選択的還元の後、化合物22の結晶化を可能にする。化合物21の精製に起因する固体形での化合物22の生成は、所望には、ロスバスタチンのさらなる精製を可能にする。化合物21の結晶化はさらに、存在する不純物を低めるが：しかしながら、そのような結晶化は満足する収率を提供しない。 The above recovery method of compound 21 allows crystallization of compound 22 after stereoselective reduction of compound 21. The production of compound 22 in solid form resulting from the purification of compound 21 desirably allows further purification of rosuvastatin. Crystallization of compound 21 further reduces the impurities present: however, such crystallization does not provide a satisfactory yield.

化合物22を形成するための中間体化合物21の続く還元が下記に示される：

Subsequent reduction of intermediate compound 21 to form compound 22 is shown below:

ここで、Wはカルボキシル保護基であり、そしてXはヒドロキシル保護基である。この工程は、当業者に知られている条件下で行われ、そして好ましくは、THF中、ジエチルメトキシボラン及び硼水素化ナトリウムを用いて行われる。
ロスバスタチンは、化合物22の鹸化に基づいて得られる。 Where W is a carboxyl protecting group and X is a hydroxyl protecting group. This step is performed under conditions known to those skilled in the art and is preferably performed using diethylmethoxyborane and sodium borohydride in THF.
Rosuvastatin is obtained based on saponification of compound 22.

もう１つの観点においては、本発明は、化合物17をロスバスタチンに転換するようによる、ロスバスタチン及び医薬的に許容できるその塩の調製方法を提供する。
この方法は、
a. 化合物I、及び極性溶媒の溶液を供給し；
b．前記溶液と、約10〜約13のpHを得るための塩基とを一緒にして化合物17を含んで成る第１溶液を形成し；
ｃ.モノ、ジ−、トリ−（C1-C4）アルキル置換されたベンゼンクロロホルメート、飽和又は芳香族C5-C12クロロホルメート又はC1-C8アルキルクロロホルメート及び有機溶媒を含んで成る第２溶液を、約−50℃〜約−10℃の温度を維持しながら、添加し、第１反応混合物を得；
d. 前記第１反応混合物を、化合物18を得るのに十分な時間、維持し；
e.化合物18を化合物19に転換し； In another aspect, the present invention provides a process for preparing rosuvastatin and its pharmaceutically acceptable salts by converting compound 17 to rosuvastatin.
This method
supplying a solution of Compound I and a polar solvent;
b. Combining the solution with a base to obtain a pH of about 10 to about 13 to form a first solution comprising Compound 17;
c. a second comprising a mono, di-, tri- (C1-C4) alkyl substituted benzene chloroformate, saturated or aromatic C5-C12 chloroformate or C1-C8 alkyl chloroformate and an organic solvent. Adding the solution while maintaining a temperature of about −50 ° C. to about −10 ° C. to obtain a first reaction mixture;
d. maintaining the first reaction mixture for a time sufficient to obtain compound 18;
e. convert compound 18 to compound 19;

f. 化合物19、化合物14及びアセトニトリル以外の適切な有機溶媒を供給し、不活性雰囲気、例えばアルゴン又は窒素における第１反応混合物を得；
g.前記第１反応混合物を、約70℃〜ほぼ還流温度で化合物20を得る期間、加熱し；
h. 前記化合物20を、化合物21に転換し；
i. 非極性脂肪族溶媒及び非極性芳香族溶媒の混合物、及び低級脂肪族アルコール及び水の混合物を、化合物21及び粗化合物21に対してそれぞれ約４〜約６体積の量で含んで成る２相系を供給し、前記非極性相を、低級脂肪族アルコール及び水の混合物により洗浄し、そして前記有機相から化合物21を回収することにより、化合物21を回収し；
j. 化合物21を、化合物22に転換し；そして
k. 化合物22を、ロスバスタチンに転換することを含んで成る。 f. Supplying a suitable organic solvent other than Compound 19, Compound 14 and acetonitrile to obtain a first reaction mixture in an inert atmosphere such as argon or nitrogen;
g. heating the first reaction mixture for a period of time to obtain compound 20 at about 70 ° C. to about reflux temperature;
h. converting said compound 20 to compound 21;
i. comprising a mixture of a non-polar aliphatic solvent and a non-polar aromatic solvent, and a mixture of a lower aliphatic alcohol and water in an amount of about 4 to about 6 volumes, respectively, relative to Compound 21 and Crude Compound 21 2 Recovering compound 21 by feeding a phase system, washing the nonpolar phase with a mixture of lower aliphatic alcohol and water and recovering compound 21 from the organic phase;
j. convert compound 21 to compound 22; and
k. Converting compound 22 to rosuvastatin.

任意には、段階e, f及びgは、次の工程により置換される：
（aa）乾燥溶媒、及び化合物19Aを供給し；
（bb）塩基と、前記乾燥溶媒及び化合物19Aとを一緒にして、第２反応混合物を得；
（cc）化合物14と、前記第２反応混合物とを、低められた温度で一緒にして、第３反応混合物を得；
（dd）前記第３反応混合物を、化合物20を得るのに十分な時間、維持し；
（ee）任意には、反応を停止し、化合物20を含んで成る第４反応混合物を得；そして
（ff）任意には、化合物20を回収すること。 Optionally, steps e, f and g are replaced by the following steps:
(Aa) supplying a dry solvent and compound 19A;
(Bb) combining the base with the dry solvent and compound 19A to obtain a second reaction mixture;
(Cc) Compound 14 and the second reaction mixture are combined at a reduced temperature to obtain a third reaction mixture;
(Dd) maintaining the third reaction mixture for a time sufficient to obtain compound 20;
(Ee) optionally stopping the reaction to obtain a fourth reaction mixture comprising compound 20; and (ff) optionally recovering compound 20.

任意には、段階（ff）は、
（i）前記反応停止された第２反応混合物（任意には、濾過され、そして洗浄された化合物20）と、水不混和性溶媒（例えば、ヘキサン、ヘプタン又はトルエン）及び水とを一緒にし、２相系を得；
（ii）前記第１有機相（下方）を、塩基（例えば、炭酸カリウム（K₂CO₃））及び溶媒（有機化合物、例えばアルコールと水性塩基と接触される）により洗浄し、３相系を得；そして
（iii）化合物20を回収することを含んで成る。 Optionally, stage (ff) is
(I) combining the quenched second reaction mixture (optionally filtered and washed compound 20) with a water-immiscible solvent (eg, hexane, heptane or toluene) and water; Obtaining a two-phase system;
(Ii) washing the first organic phase (lower) with a base (eg potassium carbonate (K ₂ CO ₃ )) and a solvent (contacted with an organic compound such as an alcohol and an aqueous base) to form a three-phase system; And (iii) recovering compound 20.

任意には、段階（ff）は、
（i）前記反応停止された第２反応混合物（任意には、濾過され、そして洗浄された化合物20）と、水不混和性溶媒及び水とを一緒にして、第１有機及び水性相を得：
（ii）前記第１有機相を、適切な溶媒により洗浄し、第２有機及び第２層を得；
（iii）前記第１有機相及び第２有機相と、塩基及びアルコールとを一緒にし、そして任意には、前記第１水性相及び第２水性相の抽出された生成物を添加して、上相、中間相及び下相からなる３相系を得； Optionally, stage (ff) is
(I) combining the quenched second reaction mixture (optionally filtered and washed compound 20) with a water-immiscible solvent and water to obtain a first organic and aqueous phase. :
(Ii) washing the first organic phase with a suitable solvent to obtain a second organic and second layer;
(Iii) combining the first organic phase and the second organic phase with a base and an alcohol, and optionally adding the extracted products of the first aqueous phase and the second aqueous phase; Obtaining a three-phase system consisting of a phase, an intermediate phase and a lower phase;

（iv）前記上相を単離し；
（v）前記上相を、アルコール/水混合物、次に塩基（例えば、炭酸水素ナトリウム、トリエチルアミン、ジイソプロピルアミン、水酸化ナトリウム）、次にアルコール及び続いて水により洗浄し；そして
（i）化合物20を回収すること；
を含んで成るを含んで成る方法により回収することを含んで成る。 (Iv) isolating the upper phase;
(V) washing the upper phase with an alcohol / water mixture, then with a base (eg sodium bicarbonate, triethylamine, diisopropylamine, sodium hydroxide), then with alcohol and subsequently with water; and (i) Compound 20 Recovering;
Recovering by a process comprising comprising.

任意には、化合物17は、第１溶液から溶媒を部分的に蒸発し、水を添加し、C_5-7アルキルにより洗浄し、飽和又は芳香族C₅-C₁₂炭化水素、モノ−、ジー、トリ−（C₁-C₄）アルキル置換されたベンゼンから成る群から選択された有機溶媒を用いて抽出し、前記混合物を、無機酸を用いて、約７〜約５のpHに酸性化し、そして有機相から化合物17を回収することにより、段階b. から回収され得る。次に、回収された化合物17は、第１有機溶媒及び塩基と組合され、化合物17を含んで成る第１溶液が形成される。 Optionally, compound 17 is obtained by partially evaporating the solvent from the first solution, adding water, washing with C _5-7 alkyl, saturated or aromatic C ₅ -C ₁₂ hydrocarbon, mono-, di- Extracting with an organic solvent selected from the group consisting of tri- (C ₁ -C ₄ ) alkyl-substituted benzene and acidifying the mixture to a pH of about 7 to about 5 using an inorganic acid. And can be recovered from step b. By recovering compound 17 from the organic phase. The recovered compound 17 is then combined with a first organic solvent and a base to form a first solution comprising compound 17.

本発明の方法により得られるロスバスタチンは、ロスバスタチンの医薬的に許容できる塩、好ましくはカルシウム塩に転換され得る（例えば、アメリカ特許第5,260,440号を参照のこと）。ロスバスタチンをその医薬的に許容できる塩に転換する方法は、ロスバスタチンと水酸化カルシウム又はより強い塩基、例えば水酸化ナトリウムとを接触することを包含する。塩基は好ましくは、ロスバスタチンの反応混合物と、適切な温度、例えば約25℃±5℃の温度で組み合わされる。反応混合物は、適切な水不混和性有機溶媒により洗浄され得る。適切な水不混和性有機溶媒は、炭化水素を包含するが、それらだけには限定されず；好ましくは不混和性有機溶媒はトルエンである。水不混和性有機溶媒は、相分離により除去され得る。残る水不混和性有機溶媒は、減圧（約50mmHg以下）下で、好ましくは約40℃〜約45℃の温度での反応混合物の蒸留により除去され得る。 Rosuvastatin obtained by the method of the present invention can be converted to a pharmaceutically acceptable salt of rosuvastatin, preferably a calcium salt (see, eg, US Pat. No. 5,260,440). A method for converting rosuvastatin to its pharmaceutically acceptable salt involves contacting rosuvastatin with calcium hydroxide or a stronger base, such as sodium hydroxide. The base is preferably combined with the reaction mixture of rosuvastatin at a suitable temperature, for example a temperature of about 25 ° C. ± 5 ° C. The reaction mixture can be washed with a suitable water immiscible organic solvent. Suitable water-immiscible organic solvents include but are not limited to hydrocarbons; preferably the immiscible organic solvent is toluene. Water immiscible organic solvents can be removed by phase separation. The remaining water immiscible organic solvent can be removed by distillation of the reaction mixture under reduced pressure (about 50 mmHg or less), preferably at a temperature of about 40 ° C to about 45 ° C.

次に、反応混合物が、アルカリ金属、例えばカルシウム源、例えば塩化カルシウム又は酢酸カルシウムと組合され、ロスバスタチンの塩が形成される（アメリカ特許第6,777,552号を参照のこと）。例えば、塩化カルシウムが、ロスバスタチンの反応混合物に、適切な温度、例えば約35℃〜約45℃の温度、及び好ましくは約40℃で、約30〜約90分間にわたって滴下される。活性炭が、ロスバスタチンの反応混合物と組合され、反応混合物から不純物が除去される。活性炭がロスバスタチンのその医薬的に許容できる塩への転換の間に使用される場合、活性炭は、アルカリ金属とのロスバスタチンの接触の前又はその後に使用され得る。 The reaction mixture is then combined with an alkali metal, such as a calcium source, such as calcium chloride or calcium acetate, to form a salt of rosuvastatin (see US Pat. No. 6,777,552). For example, calcium chloride is added dropwise to the reaction mixture of rosuvastatin at a suitable temperature, such as a temperature of about 35 ° C. to about 45 ° C., and preferably about 40 ° C., for about 30 to about 90 minutes. Activated carbon is combined with the reaction mixture of rosuvastatin to remove impurities from the reaction mixture. If activated carbon is used during the conversion of rosuvastatin to its pharmaceutically acceptable salt, activated carbon can be used before or after contact of rosuvastatin with an alkali metal.

ロスバスタチンのその医薬的に許容できる塩への転換はまた、反応混合物の濾過を包含する。反応混合物は、水不混和性有機溶媒による洗浄の前又は後、例えばSynter and Hyflo（商標）により濾過され得る。
本発明の他の態様は、本発明の方法により製造されたロスバスタチン又はその塩を含む医薬組成物、及び化合物17を、ロスバスタチン、又は１又は複数の上記中間体、例えば化合物18, 19, 19A, 20, 21及び22に転換することを含んで成る医薬組成物の製造方法を包含する。 Conversion of rosuvastatin to its pharmaceutically acceptable salt also includes filtration of the reaction mixture. The reaction mixture can be filtered before or after washing with a water-immiscible organic solvent, for example through Synter and Hyflo ™.
Another aspect of the present invention relates to a pharmaceutical composition comprising rosuvastatin or a salt thereof produced by the method of the present invention, and compound 17, rosuvastatin, or one or more of the above intermediates such as compounds 18, 19, 19A, A method for producing a pharmaceutical composition comprising converting to 20, 21 and 22 is included.

本発明の医薬組成物は、賦形剤を含むことができる。希釈剤は、固体医薬組成物の嵩を高め、そして前記組成物を含む医薬用量形を患者及び取り扱うケアー供与者を、より容易にすることができる。固体組成物のための希釈剤は、例えば微晶性セルロース（例えば、AVICEL（商標））、微小セルロース、ラクトース、スターチ、プレゲル化されたスターチ、炭酸カルシウム、硫酸カルシウム、糖、デキストレート、デキストリン、第二リン酸カルシウム・二水和物、第三リン酸カルシウム、カオリン、炭酸マグネシウム、酸化マグネシウム、マルトデキストリン、マンニトール、ポリメタクリレート（例えば、EUDRAGIT（商標））、塩化カリウム、粉末化されたセルロース、塩化ナトリウム、ソルビトール及びタルクを包含する。 The pharmaceutical composition of the present invention may contain an excipient. Diluents can increase the bulk of a solid pharmaceutical composition and make it easier for patients and care providers to handle pharmaceutical dosage forms containing the composition. Diluents for solid compositions include, for example, microcrystalline cellulose (eg, AVICEL ™), microcellulose, lactose, starch, pregelled starch, calcium carbonate, calcium sulfate, sugar, dextrate, dextrin, Dicalcium phosphate dihydrate, tricalcium phosphate, kaolin, magnesium carbonate, magnesium oxide, maltodextrin, mannitol, polymethacrylate (eg EUDRAGIT ™), potassium chloride, powdered cellulose, sodium chloride, sorbitol And talc.

投与量形、例えば錠剤に圧縮される固体医薬組成物は、圧縮の後、活性成分及び他の賦形剤を一緒に結合することための賦形剤を含むことができる。固体医薬組成物のための結合剤は、アカシア、アルギン酸、カルボマー（例えば、カルボポール）、カルボキシメチルセルロースナトリウム、デキストリン、エチルセルロース、ゼラチン、グアーガム、水素化された植物油、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース（例えば、KLUCEL（商標））、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（例えば、METHOCEL（商標））、液体グルコース、珪酸アルミニウム・マグネシウム、マルトデキストリン、メチルセルロース、ポリメタクリレート、ポビドン（例えば、KOLLIDON（商標）, PLASDONE（商標））、プレゲル化されたスターチ、アルギン酸ナトリウム及びスターチを包含する。 Solid pharmaceutical compositions that are compressed into a dosage form, such as a tablet, can include excipients for consolidating the active ingredient and other excipients together after compression. Binders for solid pharmaceutical compositions include acacia, alginic acid, carbomers (eg carbopol), sodium carboxymethylcellulose, dextrin, ethylcellulose, gelatin, guar gum, hydrogenated vegetable oils, hydroxyethylcellulose, hydroxypropylcellulose (eg KLUCEL ™), hydroxypropyl methylcellulose (eg METHOCEL ™), liquid glucose, aluminum magnesium silicate, maltodextrin, methylcellulose, polymethacrylate, povidone (eg KOLLIDON ™, PLASDONE ™), pregel Including modified starch, sodium alginate and starch.

患者の胃における圧縮された固体医薬組成物の溶解速度は、組成物への砕解剤の添加により高められ得る。砕解剤は、アルギン酸、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム（例えば、AC−DI−SOL（商標）, PRIMELLOSE（商標））、コロイド状二酸化珪素、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン（例えば、KOLLIDON（商標）, POLYPLASDONE（商標））、グアーガム、珪酸アルミニウム・マグネシウム、メチルセルロース、微晶性セルロース、ポラクリリンカリウム、粉末化されたセルロース、プレゲル化されたスターチ、アルギ酸ナトリウム、ナトリウムスターチグリコレート（例えば、EXPLOTAB（商標））及びスタートを包含する。 The dissolution rate of a compressed solid pharmaceutical composition in the patient's stomach can be increased by the addition of a disintegrant to the composition. Disintegrants include alginic acid, carboxymethylcellulose calcium, carboxymethylcellulose sodium (eg, AC-DI-SOL ™, PRIMELLOSE ™), colloidal silicon dioxide, croscarmellose sodium, crospovidone (eg, KOLLIDON ™ ), POLYPLASDONE ™), guar gum, aluminum magnesium silicate, methylcellulose, microcrystalline cellulose, potassium polacrilin, powdered cellulose, pregelatinized starch, sodium alginate, sodium starch glycolate (eg EXPLOTAB (Trademark)) and start.

潤滑剤は、圧縮されていない固体組成物の流動性を改良するために、及び投与量の精度を改良するために添加され得る。潤滑剤として機能することができる賦形剤は、コロイド状二酸化珪素、三珪酸マグネシウム、粉末化されたセルロース、スターチ、タルク及び第三リン酸カルシウムを包含する。 Lubricants can be added to improve the flowability of the uncompressed solid composition and to improve dosage accuracy. Excipients that can function as lubricants include colloidal silicon dioxide, magnesium trisilicate, powdered cellulose, starch, talc and tricalcium phosphate.

用量形、例えば錠剤が、粉末化された組成物の圧縮により製造される場合、その組成物は、パンチ及び染料からの圧縮にゆだねられる。パンチ及び染料からの圧縮にゆだねられる。いくつかの賦形剤及び活性成分は、ピット及び他の表面不規則性の生成物による獲得を引起すことができる、パンチ及び染料の表面への付着傾向を有する。滑剤は、付着性を低め、そして染料からの生成物の開放を容易にするために組成物に添加され得る。滑剤は、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、グリセリルモノステアレート、グルセリルパルミトステアレート、水素化されたヒマシ油、水素化された植物油、鉱油、ポリエチレングリコール、安息香酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリルフマル酸ナトリウム、ステアリン酸、タルク及びステアリン酸亜鉛を包含する。 Where a dosage form, such as a tablet, is made by compression of a powdered composition, the composition is subjected to compression from a punch and dye. Compressed from punches and dyes. Some excipients and active ingredients have a tendency to adhere to the surface of the punches and dyes that can cause acquisition by products of pits and other surface irregularities. A lubricant can be added to the composition to reduce adhesion and facilitate release of the product from the dye. Lubricants include magnesium stearate, calcium stearate, glyceryl monostearate, glyceryl palmitostearate, hydrogenated castor oil, hydrogenated vegetable oil, mineral oil, polyethylene glycol, sodium benzoate, sodium lauryl sulfate, stearyl fumarate Includes sodium acid, stearic acid, talc and zinc stearate.

風味剤及び風味増強剤は、用量形を、患者に対して口に合うようにする。本発明の組成物に含まれ得る、医薬生成物のための通常の風味剤及び風味増強剤は、マルトール、バニリン、エチルバニリン、メンソール、クエン酸、フマル酸、エチルマルトール及び酒石酸を包含する。
固体及び液体組成物はまた、それらの外観を改良し、そして/又は生成物及び/又は生成物及び単位用量レベルの患者による同定を促進するために、いずれか医薬的に許容できる着色剤を用いて着色され得る。 Flavors and flavor enhancers make the dosage form palatable to the patient. Conventional flavors and flavor enhancers for pharmaceutical products that can be included in the compositions of the present invention include maltol, vanillin, ethyl vanillin, menthol, citric acid, fumaric acid, ethyl maltol and tartaric acid.
Solid and liquid compositions also use any pharmaceutically acceptable colorant to improve their appearance and / or facilitate identification by the patient of the product and / or product and unit dose level. Can be colored.

本発明の液体医薬組成物においては、イバンドロネートナトリウム及びいずれか他の固体賦形剤が、液体キャリヤー、例えば水、植物油、アルコール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール又はグリセリンに溶解されるか又は懸濁される。液体医薬組成物は、液体キャリヤーに不溶性である活性成分又は他の賦形剤を、組生物を通して均等に分散するために乳化剤を含むことができる。本発明の流体組成物において有用である乳化剤は、例えばゼラチン、卵黄、カゼイン、コレステロール、アカシア、トラガカント、コンドラス、ペクチン、メチルセルロース、カルボマー、セトステアリルアルコール及びセチルアルコールを包含する。 In the liquid pharmaceutical composition of the present invention, ibandronate sodium and any other solid excipients are dissolved or suspended in a liquid carrier such as water, vegetable oil, alcohol, polyethylene glycol, propylene glycol or glycerin. It is. Liquid pharmaceutical compositions can contain emulsifiers to evenly distribute the active ingredient or other excipients that are insoluble in the liquid carrier throughout the organism. Emulsifiers useful in the fluid composition of the present invention include, for example, gelatin, egg yolk, casein, cholesterol, acacia, tragacanth, chondrus, pectin, methylcellulose, carbomer, cetostearyl alcohol and cetyl alcohol.

本発明の液体医薬組成物はまた、生成物の口内感触を改良し、そして/又は胃腸管の内層を被覆するために粘度増強剤を含むことができる。そのような剤は、アカシア、アルギン酸ベントナイト、カルボマー、カルボキシメチルセルロースカルシウム又はナトリウム、セトステアリルアルコール、メチルセルロース、エチルセルロース、ゼラチングアーガム、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、マルトデキストリン、ポリビニルアルコール、ポビドン、プロピレンカーボネート、プロピレングリコールアルギネート、アルギン酸ナトリウム、ナトリウムスターチグリコレート、スターチトラガカント及びキサントガムを包含する。 The liquid pharmaceutical composition of the present invention may also include a viscosity enhancing agent to improve the mouth feel of the product and / or coat the inner layer of the gastrointestinal tract. Such agents include acacia, bentonite alginate, carbomer, carboxymethylcellulose calcium or sodium, cetostearyl alcohol, methylcellulose, ethylcellulose, gelatin guar gum, hydroxyethylcellulose, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, maltodextrin, polyvinyl alcohol, povidone, propylene Includes carbonate, propylene glycol alginate, sodium alginate, sodium starch glycolate, starch tragacanth and xantham gum.

甘味剤、例えばソルビトール、サッカリン、ナトリウムサッカリン、スクロース、アスパータム、フルクトース、マンニトール、及び転化糖が、味覚を改良するために添加され得る。
保存剤及びキレート化剤、例えばアルコール、安息香酸ナトリウム、ブチル化されたヒドロキシルトルエン、ブチル化されたヒドロキシアニソール、及びエチレンジアミン四酢酸が、貯蔵安定性を改良するために摂取のための安全レベルで添加され得る。 Sweetening agents such as sorbitol, saccharin, sodium saccharin, sucrose, aspartam, fructose, mannitol, and invert sugar can be added to improve taste.
Preservatives and chelating agents such as alcohol, sodium benzoate, butylated hydroxyl toluene, butylated hydroxyanisole, and ethylenediaminetetraacetic acid are added at a safe level for ingestion to improve storage stability Can be done.

本発明によれば、液体組成物はまた、緩衝液、例えばグルコン酸、乳酸、クエン酸又は酢酸、グルコン酸ナトリウム、乳酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、又は酢酸ナトリウムを含むことができる。賦形剤の選択及び使用される量は、この分野における標準の方法及び基準研究の経験及び考慮に基づいて配合科学者により容易に決定され得る。 According to the present invention, the liquid composition can also include a buffer, such as gluconic acid, lactic acid, citric acid or acetic acid, sodium gluconate, sodium lactate, sodium citrate, or sodium acetate. The choice of excipients and amounts used can be readily determined by formulation scientists based on experience and consideration of standard methods and reference studies in the field.

本発明の固体組成物は、粉末、顆粒、凝集体及び圧縮組成物を包含する。用量は、経口、頬、直腸、非経口（皮下、筋肉内及び静脈内）、吸入及び眼投与のために適切な用量である。いずれかの所定の場合における最も適切な投与は、処理される病状の性質及び重症度に依存するが、本発明の最も好ましい経路は経口である。その用量は、単位用量形で便利には提供され、そして医薬業界において良く知られているいずれかの方法により調製され得る。 The solid compositions of the present invention include powders, granules, aggregates and compressed compositions. Doses are those appropriate for oral, buccal, rectal, parenteral (subcutaneous, intramuscular and intravenous), inhalation and ocular administration. The most appropriate administration in any given case will depend on the nature and severity of the condition being treated, but the most preferred route of the present invention is oral. The dose is conveniently provided in unit dosage form and can be prepared by any method well known in the pharmaceutical industry.

用量形は、固体用量形、例えば錠剤、粉末、カプセル、坐剤、サケット、トローチ及びロゼンジ、並びに液体シロップ、懸濁液及びエリキシルを包含する。本発明の用量は、組成物、好ましくは本発明の粉末化された又は顆粒化された固体組成物を含むカプセル（ハード又はソフトシェルのいずれか）であり得る。シェルは、ゼラチンから製造され、そして任意には、可塑剤、例えばグリセリン及びソルビトール、及び不透明剤又は着色剤を含む。 Dosage forms include solid dosage forms such as tablets, powders, capsules, suppositories, sackets, troches and lozenges, and liquid syrups, suspensions and elixirs. The dose of the present invention may be a composition, preferably a capsule (either hard or soft shell) containing the powdered or granulated solid composition of the present invention. The shell is made from gelatin and optionally includes plasticizers such as glycerin and sorbitol, and opacifiers or colorants.

活性成分及び賦形剤は、当業界において知られている方法に従って、組成物及び用量形に配合され得る。 The active ingredients and excipients can be formulated into compositions and dosage forms according to methods known in the art.

錠剤化又はカプセル充填のための組成物は、湿式顆粒化により調製され得る。湿式顆粒化においては、粉末形での活性成分及び賦形剤のいくらか又はすべてが、ブレンドされ、そして次に、液体、典型的には粉末の顆粒への凝集を引起す水の存在下で、さらに混合される。顆粒はスクリーンされ、そして/又は微粉砕され、乾燥され、そして次に、所望する粒度にスクリーンされ、そして/又は微粉砕される。次に顆粒は錠剤化されるか、又は他の賦形剤、例えば滑剤及び/又は潤滑剤が、錠剤化の前、添加され得る。 A composition for tableting or capsule filling may be prepared by wet granulation. In wet granulation, some or all of the active ingredients and excipients in powder form are blended and then in the presence of a liquid, typically water that causes agglomeration of the powder into granules, Further mixed. The granules are screened and / or pulverized, dried and then screened to the desired particle size and / or pulverized. The granules are then tableted or other excipients such as lubricants and / or lubricants can be added prior to tableting.

錠剤組成物は、便利には、ドライブレンドにより調製され得る。例えば、活性剤及び賦形剤のブレンドされた組成物が、スラグ又はシートに圧縮され、そして次に、圧縮された顆粒に微粉砕される。続いて、圧縮された顆粒が錠剤に圧縮され得る。 Tablet compositions can be conveniently prepared by dry blending. For example, a blended composition of active agent and excipient is compressed into a slag or sheet and then comminuted into compressed granules. Subsequently, the compressed granules can be compressed into tablets.

乾燥顆粒化に変わるものとして、ブレンドされた組成物は、直接的圧縮技法を用いて、圧縮された用量形に直接的に圧縮され得る。直接的な圧縮は、顆粒を有さないより均等な錠剤を生成する。直接的な圧縮錠剤化のために特に適切である賦形剤は、微晶性セルロース、噴霧乾燥されたラクトース、リン酸二カルシウム・二水和物及びコロイド状シリカを包含する。直接的圧縮錠剤化におけるそれらの及び他の賦形剤の正しい使用は、当業者、特に直接的に圧縮錠剤化の配合専門家に知られている。 As an alternative to dry granulation, the blended composition can be compressed directly into a compressed dosage form using direct compression techniques. Direct compression produces a more even tablet without granules. Excipients that are particularly suitable for direct compression tableting include microcrystalline cellulose, spray dried lactose, dicalcium phosphate dihydrate and colloidal silica. The correct use of these and other excipients in direct compression tableting is known to those skilled in the art, particularly direct compression tableting formulation experts.

本発明のカプセル充填は、錠剤化に関して記載された前述のブレンド及び顆粒のいずれかを含んで成るが、しかしながら、それらは最終錠剤化段階にゆだねられない。本発明の経口投与形は、好ましくは、約5mg〜約40mgの用量を有する経口カプセル、より好ましくは5, 10, 20及び40mgの用量を有するカプセルの形で存在する。 The capsule filling of the present invention comprises any of the aforementioned blends and granules described for tableting, however, they are not subjected to a final tableting stage. The oral dosage forms of the present invention are preferably present in the form of oral capsules having a dose of about 5 mg to about 40 mg, more preferably capsules having doses of 5, 10, 20 and 40 mg.

本発明は、その態様において、次の非制限的例により示される。
本明細書に言及されるすべての純度は、既知標準に対する生成物のHPLCを比較することにより測定される、重量定量化当たりの収率を言及する。 The invention is illustrated in its embodiments by the following non-limiting examples.
All purities referred to herein refer to the yield per weight quantification, as measured by comparing the HPLC of the product against known standards.

例１：化合物17TBの調製：

Example 1 : Preparation of compound 17TB :

冷却器、機械撹拌機、pH−メーター及び温度計を備えた1Lのフラスコを、保護されたｔ−ブチルエチルグルタル酸TBDMS（100g、288mモル）及び乾燥エタノール（500mg）により充填し、反応混合物を形成した。その反応混合物を50℃に加熱し、そして1NのNaOH（115.2ml）を滴下した。pHを測定すると12.8であった。 A 1 L flask equipped with a condenser, mechanical stirrer, pH-meter and thermometer was charged with protected t-butylethyl glutaric acid TBDMS (100 g, 288 mmol) and dry ethanol (500 mg) and the reaction mixture was charged Formed. The reaction mixture was heated to 50 ° C. and 1N NaOH (115.2 ml) was added dropwise. The pH was measured to be 12.8.

この温度での１時間後、pHは10.59であった。追加の1NのNaOH（115.2ml）を添加した。pHは12.25であった。１時間後、追加の1NのNaOH（115.2ml）を添加した。
反応混合物を、出発材料がTLCにより検出されなくなるまで、50℃で７時間、維持した。反応混合物を室温に冷却し、そして300mlの最終体積まで蒸発した。水（400ml）及びエタノール（95％、50ml）を、反応混合物に添加した。反応混合物を、ヘキサン（それぞれ、300ml）により２度、洗浄した。 After 1 hour at this temperature, the pH was 10.59. Additional 1N NaOH (115.2 ml) was added. The pH was 12.25. After 1 hour, additional 1N NaOH (115.2 ml) was added.
The reaction mixture was maintained at 50 ° C. for 7 hours until no starting material was detected by TLC. The reaction mixture was cooled to room temperature and evaporated to a final volume of 300 ml. Water (400 ml) and ethanol (95%, 50 ml) were added to the reaction mixture. The reaction mixture was washed twice with hexane (300 ml each).

トルエン（300ml）を、水性相に添加し、そして反応混合物を、６のpHにHCl（32％）により中和した。トルエンによる２回の追加の抽出を行った（それぞれ300ml）。トルエン層を組合し、硫酸マグネシウム（約12g）上で乾燥し、そして蒸発し、78.3g（85％の収率）の黄色の油状物を得た。 Toluene (300 ml) was added to the aqueous phase and the reaction mixture was neutralized with HCl (32%) to a pH of 6. Two additional extractions with toluene were made (300 ml each). The toluene layers were combined, dried over magnesium sulfate (ca. 12 g) and evaporated to give 78.3 g (85% yield) of a yellow oil.

例２：化合物18TBの調製：

Example 2 : Preparation of compound 18TB :

2Lのフラスコを、900mlの乾燥トルエン中、エチルクロロホルメート（16.44ml）の第1溶液（KF＝0.01％以下）により充填し、そしてその溶液を−45℃に冷却した。反応混合物を、前記第１溶液に、滴下漏斗を通して、100mlのトルエン中、化合物17TB（50g）及びEt₃N（26.06ml）の第２溶液を滴下することにより成形し、ここで反応混合物の温度は-45〜-40℃で維持された。 A 2 L flask was charged with a first solution (KF = 0.01% or less) of ethyl chloroformate (16.44 ml) in 900 ml of dry toluene and the solution was cooled to −45 ° C. The reaction mixture is shaped by dropping a second solution of compound 17TB (50 g) and Et ₃ N (26.06 ml) in 100 ml toluene through the dropping funnel, where the temperature of the reaction mixture is Was maintained at -45 to -40 ° C.

前記反応混合物を、1.5時間にわたって0℃にゆっくり加熱し、そして次に、水により反応停止した。反応混合物を、2Lの分離用漏斗に、すぐに移し、そして有機相をNaHCO₃（飽和、250ml）及びNaCl（飽和、250ml）により洗浄し、そして硫酸マグネシウム上で乾燥した。溶媒を蒸発し、そして残渣を、いずれの精製も伴わないで、次の段階に使用した。 The reaction mixture was slowly heated to 0 ° C. over 1.5 hours and then quenched with water. The reaction mixture was immediately transferred to a 2 L separatory funnel and the organic phase was washed with NaHCO ₃ (saturated, 250 ml) and NaCl (saturated, 250 ml) and dried over magnesium sulfate. The solvent was evaporated and the residue was used in the next step without any purification.

例３：化合物19TBPHの調製：

Example 3 : Preparation of compound 19TBPH :

メチルトリフェニルホスホニウムブロミド（224.3g）を、THF（600ml）に懸濁し、そしてBuLi（1.6M、392.5ml）を、約−55〜−50℃の温度で30分間にわたって添加した。次に、その反応混合物を、ほぼ0℃に、1.5時間にわたって加熱し、そして次に、約−60℃に冷却した。 Methyltriphenylphosphonium bromide (224.3 g) was suspended in THF (600 ml) and BuLi (1.6M, 392.5 ml) was added over 30 minutes at a temperature of about −55 to −50 ° C. The reaction mixture was then heated to approximately 0 ° C. over 1.5 hours and then cooled to approximately −60 ° C.

トルエン（360ml）中、乾燥化合物18TB（122.6g、314mモル）の溶液を、前記反応混合物に、反応混合物の温度を約−55〜−65℃で維持しながら、約２時間にわたって滴下した。反応混合物を、ほぼ0℃に、1.5時間にわたって加熱し、そして水（250ml）により反応停止した。水性相を分離し、そして生成物を、トルエン（100ml）を用いて、水性相から抽出した。両有機層を、一緒に混合し、そしてNaHCO₃（飽和、２×100ml）及びNaCl（２×100ml）により洗浄した。有機相を硫酸ナトリウム上で一晩、約−25℃で維持し、そして使用の前、溶媒を蒸発した。 A solution of 18 TB (122.6 g, 314 mmol) of dry compound in toluene (360 ml) was added dropwise to the reaction mixture over about 2 hours while maintaining the temperature of the reaction mixture at about −55 to −65 ° C. The reaction mixture was heated to approximately 0 ° C. over 1.5 hours and quenched with water (250 ml). The aqueous phase was separated and the product was extracted from the aqueous phase with toluene (100 ml). Both organic layers were mixed together and washed with NaHCO ₃ (saturated, 2 × 100 ml) and NaCl (2 × 100 ml). The organic phase was maintained over sodium sulfate overnight at about −25 ° C. and the solvent was evaporated before use.

例４：19TBPHからのWittig反応による化合物20TBの調製：

Example 4 : Preparation of compound 20TB by Wittig reaction from 19TBPH :

光から保護され、そしてN₂流を供給された100mlのフラスコを、化合物14（3.6g、10.5mモル）、化合物19TBPH（9.05g、15.7mモル）、及び乾燥トルエン（36ml、化合物14に対して10体積）により充填した。反応混合物を、約100℃に19.5時間、加熱した。反応混合物のサンプルを、HPLCにより分析し、そしてそれは1.7％の化合物14を含んだ。 A 100 ml flask protected from light and fed with a stream of N ₂ was charged with compound 14 (3.6 g, 10.5 mmol), compound 19TBPH (9.05 g, 15.7 mmol), and dry toluene (36 ml, against compound 14). 10 volumes). The reaction mixture was heated to about 100 ° C. for 19.5 hours. A sample of the reaction mixture was analyzed by HPLC and contained 1.7% of compound 14.

無水MgCl₂（2g、化合物19TBPHに対して２当量）を、反応混合物に添加し、そしてその反応混合物を100℃で２時間、撹拌し、反応混合物を0℃に、２時間、冷却し、そして固形物を洗浄しないで濾過した。濾液を得、そして水（それぞれ100ml）により２度、洗浄し、そして溶媒を蒸発し、7.56gの褐色の固形物を得た。 Anhydrous MgCl ₂ (2 g, 2 equivalents to compound 19TBPH) is added to the reaction mixture, and the reaction mixture is stirred at 100 ° C. for 2 hours, the reaction mixture is cooled to 0 ° C. for 2 hours, and The solid was filtered without washing. A filtrate was obtained and washed twice with water (100 ml each) and the solvent was evaporated to give 7.56 g of a brown solid.

例５：Wittig反応による19Mからの化合物20Mの調製：

Example 5 : Preparation of compound 20M from 19M by Wittig reaction :

光から保護され、そしてN₂流を供給された250mlのフラスコを、化合物14（4.38g、12.5mモル）、化合物19M（10g、18.7mモル）、及びエキストラ乾燥トルエン（100ml）により充填した。反応混合物を、約100℃に15時間、加熱した。反応の完結の後、乾燥MgCl₂（4.8g、2.7当量）を、反応混合物に添加し、そして反応混合物を約100℃で２時間、加熱した。反応混合物を0℃に、約２時間にわたって冷却し、濾過し、そして45mlのトルエンにより洗浄し、12.73gの粘性油状物を得た。 A 250 ml flask protected from light and fed with a stream of N ₂ was charged with compound 14 (4.38 g, 12.5 mmol), compound 19M (10 g, 18.7 mmol), and extra dry toluene (100 ml). The reaction mixture was heated to about 100 ° C. for 15 hours. After completion of the reaction, dry MgCl ₂ (4.8 g, 2.7 equiv) was added to the reaction mixture and the reaction mixture was heated at about 100 ° C. for 2 hours. The reaction mixture was cooled to 0 ° C. over about 2 hours, filtered and washed with 45 ml of toluene to give 12.73 g of a viscous oil.

例６：HCl/メタノール中、化合物21TBの調製：

Example 6 : Preparation of compound 21TB in HCl / methanol :

HCl（水中、32％、1ml）、水（0.5ml）及びメタノール（8ml）を、メタノール（10ml）中、化合物20TB（2g）の溶液に滴下した。反応混合物を、TLC（ヘキサン/EtAc、４：１）が出発材料の十分な消費が示すまで、30℃で約1.5時間、混合した。
酢酸エチル（150ml）を、反応混合物に添加し、そして反応混合物を、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（50ml×２）により洗浄し、有機層を形成した。有機層を、硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして溶媒を減圧下で除去し、化合物21TB（1.72g）を生成した。 HCl (in water, 32%, 1 ml), water (0.5 ml) and methanol (8 ml) were added dropwise to a solution of compound 20TB (2 g) in methanol (10 ml). The reaction mixture was mixed for about 1.5 hours at 30 ° C. until TLC (hexane / EtAc, 4: 1) indicated sufficient consumption of starting material.
Ethyl acetate (150 ml) was added to the reaction mixture and the reaction mixture was washed with saturated sodium bicarbonate solution (50 ml × 2) to form an organic layer. The organic layer was dried over magnesium sulfate and the solvent was removed under reduced pressure to produce compound 21TB (1.72 g).

例７：HCl/THF中、化合物21TBの調製：
HCl（水中、32％、0.57g）、水（2ml）及びTHF（17.5ml）の混合物を調製した。5.4mlのこの混合物を、THF（8.1ml）中、化合物20TB（2.7g）の溶液に滴下した。その反応混合物を、TLCによる反応のモニターが反応の完結を示すまで、周囲温度で一晩、撹拌した。 Example 7 : Preparation of compound 21TB in HCl / THF :
A mixture of HCl (in water, 32%, 0.57 g), water (2 ml) and THF (17.5 ml) was prepared. 5.4 ml of this mixture was added dropwise to a solution of compound 20TB (2.7 g) in THF (8.1 ml). The reaction mixture was stirred overnight at ambient temperature until reaction monitoring by TLC indicated complete reaction.

酢酸エチル（20ml）を、反応混合物に添加し、そしてその反応混合物を水（20ml）により洗浄した。水性層が形成し、そしてそれを、酢酸エチル（20ml）により抽出し、有機層を組合し、そして約10.5のpHで、Et₃Nの水溶液（２×5ml）により洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして溶媒を減圧下で除去し、化合物21TBの油状物（2.03g）を得た。 Ethyl acetate (20 ml) was added to the reaction mixture and the reaction mixture was washed with water (20 ml). An aqueous layer was formed and it was extracted with ethyl acetate (20 ml), the organic layers combined and washed with an aqueous solution of Et ₃ N (2 × 5 ml) at a pH of about 10.5. The organic layer was dried over magnesium sulfate and the solvent was removed under reduced pressure to give an oil (2.03 g) of compound 21TB.

例８：テトラブチルアンモニウム弗化物/THFによる化合物TBの調製：
化合物20TB（5g）を、THF（40ml）に溶解した。THF中、テトラブチルアンモニウム弗化物（8.46ml、1M溶液）を、前記溶液に滴下し、反応混合物を形成した。反応混合物を、室温で約１時間、撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。トルエン（300ml）を、前記溶液に添加した。その溶液を、炭酸水素ナトリウム飽和溶液（50ml）により３度、洗浄し、そして減圧下で濃縮し、化合物21TBを得た。 Example 8 : Preparation of compound TB with tetrabutylammonium fluoride / THF :
Compound 20TB (5 g) was dissolved in THF (40 ml). Tetrabutylammonium fluoride (8.46 ml, 1M solution) in THF was added dropwise to the solution to form a reaction mixture. The reaction mixture was stirred at room temperature for about 1 hour. The solvent was removed under reduced pressure. Toluene (300 ml) was added to the solution. The solution was washed 3 times with saturated sodium bicarbonate solution (50 ml) and concentrated under reduced pressure to give compound 21TB.

例９：CsF, K ₂ CO ₃ 及びNH ₂ OH・HClによるTBDMS保護解除による化合物21TBの調製：
化合物20TB（0.3g）を、アセトニトリル（10ml）に、室温で溶解した。CsF(70mg)、K₂CO₃（300mg）及びNH₂OH・HCl（160mg）を、前記溶液に添加し、反応混合物を形成した。反応混合物を、約75℃で加熱した。化合物の部分的保護解除が、約4.5時間の加熱の後、観察された。 Example 9 : Preparation of compound 21TB by deprotection of TBDMS with CsF, K ₂ CO ₃ and NH ₂ OH · HCl :
Compound 20TB (0.3 g) was dissolved in acetonitrile (10 ml) at room temperature. CsF (70 mg), K ₂ CO ₃ (300 mg) and NH ₂ OH.HCl (160 mg) were added to the solution to form a reaction mixture. The reaction mixture was heated at about 75 ° C. Partial deprotection of the compound was observed after about 4.5 hours of heating.

例10：CsFによるTBDMS保護解除による化合物21TBの調製：
化合物20TB（300mg）を、アセトニトリル（10ml）に溶解した。CsF（70mg）を、前記溶液に添加し、スラリーを形成した。そのスラリーを、約75℃で約17時間、加熱し、この時点で、材料の完全な保護解除が観察された。 Example 10 : Preparation of compound 21TB by deprotection of TBDMS with CsF :
Compound 20TB (300 mg) was dissolved in acetonitrile (10 ml). CsF (70 mg) was added to the solution to form a slurry. The slurry was heated at about 75 ° C. for about 17 hours, at which point complete deprotection of the material was observed.

例11：20TBのテトラブチルアンモニウム弗化物によるTBDMS保護解除による化合物21TBの調製：
化合物20TB（5g）をTHF（40ml）に溶解し、そしてテトラブチルアンモニウム弗化物を、THF中、１M溶液（8.46ml）として滴下した。その混合物を室温で１時間、撹拌し、そして溶媒減圧下で除去した。トルエン（300ml）を、残渣に添加した。その溶液を飽和NaHCO₃溶液（50ml×３）により洗浄し、そして減圧下で濃縮し、粗21TBをもたらした。 Example 11 : Preparation of compound 21TB by deprotection of TBDMS with 20TB tetrabutylammonium fluoride :
Compound 20TB (5 g) was dissolved in THF (40 ml) and tetrabutylammonium fluoride was added dropwise as a 1M solution (8.46 ml) in THF. The mixture was stirred at room temperature for 1 hour and removed under solvent vacuum. Toluene (300 ml) was added to the residue. The solution was washed with saturated NaHCO ₃ solution (50 ml × 3) and concentrated under reduced pressure to give crude 21 TB.

例12：メタンスルホン酸/メタノール中、化合物21TBの調製：
メタンスルホン酸の溶液（15ml、メタノール/水中、0.2M、10：１）を、メタノール（15ml）中、化合物20TB（3g）の溶液に添加した。その反応混合物を、TLC（ヘキサン/EtAc, ４：１）によるモニターが出発材料の十分な消費を示すまで、30℃で約３時間、撹拌した。
トルエン（200ml）を、反応混合物に添加し、そしてその反応混合物を、飽和NaHC_O3溶液（50ml×２）により洗浄し、有機層を形成した。その有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして溶媒を、減圧下で除去し、化合物21TB（2.97g）を得た。 Example 12 : Preparation of compound 21TB in methanesulfonic acid / methanol :
A solution of methanesulfonic acid (15 ml, methanol / water, 0.2 M, 10: 1) was added to a solution of compound 20 TB (3 g) in methanol (15 ml). The reaction mixture was stirred at 30 ° C. for about 3 hours until monitoring by TLC (hexane / EtAc, 4: 1) showed sufficient consumption of starting material.
Toluene (200 ml) was added to the reaction mixture and the reaction mixture was washed with saturated NaHC _{O 3} solution (50 ml × 2) to form an organic layer. The organic layer was dried over magnesium sulfate and the solvent was removed under reduced pressure to give compound 21TB (2.97 g).

例13：メタノール中、メタンスルホン酸によるTBDMS保護解除による化合物21TBの調製：
メタノール（200ml）及び水（19ml）中、メタンスルホン酸（1.66g）の溶液を、メタノール（185ml）中、20TB（20.26g、81.2％アッセイ）の溶液に添加した。得られる混合物を、約30℃で撹拌した。10.5時間後、HPLCは、出発材料のレベルが６％（面積上）であることを示し、そして溶液を室温に冷却した。 Example 13 : Preparation of compound 21TB by deprotection of TBDMS with methanesulfonic acid in methanol :
A solution of methanesulfonic acid (1.66 g) in methanol (200 ml) and water (19 ml) was added to a solution of 20 TB (20.26 g, 81.2% assay) in methanol (185 ml). The resulting mixture was stirred at about 30 ° C. After 10.5 hours, HPLC indicated that the starting material level was 6% (over area) and the solution was cooled to room temperature.

EtOAc（400ml）を添加し、そしてその溶液をブライン（400ml）により洗浄した。次に、有機層を、NaHCO₃の飽和溶液（２×200ml）及び最終的に、ブライン（２×100ml）により洗浄した。
有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして溶媒を減圧下で除去し、21TB（19.9g）を得た。 EtOAc (400 ml) was added and the solution was washed with brine (400 ml). The organic layer was then washed with a saturated solution of NaHCO ₃ (2 × 200 ml) and finally with brine (2 × 100 ml).
The organic layer was dried over sodium sulfate and the solvent was removed under reduced pressure to give 21 TB (19.9 g).

例14：メタノール中、メタンスルホン酸によるTBDMS保護解除による化合物21Mの調製：

Example 14 : Preparation of compound 21M by deprotection of TBDMS with methanesulfonic acid in methanol :

メタンスルホン酸の溶液（50ml、メタノール/水中、0.2M、10：１）を、メタノール（50ml）中、化合物20M（10g）の溶液に添加し、反応混合物を形成した。この反応混合物を、約30℃で約４時間、撹拌した。メタノールスルホン酸（0.35ml）を、その反応混合物に添加し、そしてその反応混合物を、反応の完結まで、撹拌した。
生成物を、トルエン（２×100ml）により抽出し、そして飽和NaHCO₃溶液（100ml）により洗浄し、有機層を形成した。有機層を、硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして溶媒を減圧下で除去し、9.15gの油状物を得た。 A solution of methanesulfonic acid (50 ml, methanol / water, 0.2M, 10: 1) was added to a solution of compound 20M (10 g) in methanol (50 ml) to form a reaction mixture. The reaction mixture was stirred at about 30 ° C. for about 4 hours. Methanol sulfonic acid (0.35 ml) was added to the reaction mixture and the reaction mixture was stirred until completion of the reaction.
The product was extracted with toluene (2 × 100 ml) and washed with saturated NaHCO ₃ solution (100 ml) to form an organic layer. The organic layer was dried over magnesium sulfate and the solvent was removed under reduced pressure to give 9.15 g of an oil.

例15：化合物21TBの抽出：
機械撹拌機械を備えたILのフラスコを、粗21TB（41.6g、アッセイ＝40.8％）、トルエン（200ml）、エタノール（200ml）、ヘプタン（200ml）及び水（200ml）により充填し、懸濁液を形成した。その懸濁液を、透明な溶液が得られるまで、室温で撹拌した。次に、その溶液を、分離用漏斗に注ぎ、相を分離した。エタノール/水の層を除去した。次に、トルエン/ヘプタン相を、エタノール/水（400ml：200ml）の混合物により４度、洗浄し、そして画分を集めた。画分２〜５を組合し、そして減圧下で濃縮し、精製された21TBの油状残渣(24.2g、アッセイ＝56.0％、80％の収率)を得た。 Example 15 : Extraction of compound 21TB :
An IL flask equipped with a mechanical stirrer was charged with crude 21 TB (41.6 g, assay = 40.8%), toluene (200 ml), ethanol (200 ml), heptane (200 ml) and water (200 ml) and the suspension was Formed. The suspension was stirred at room temperature until a clear solution was obtained. The solution was then poured into a separatory funnel and the phases were separated. The ethanol / water layer was removed. The toluene / heptane phase was then washed four times with a mixture of ethanol / water (400 ml: 200 ml) and the fractions collected. Fractions 2-5 were combined and concentrated under reduced pressure to give a purified 21 TB oily residue (24.2 g, assay = 56.0%, 80% yield).

例16：化合物22TB（TBRE）の調製：

Example 16 : Preparation of compound 22TB (TBRE) :

乾燥THF（26ml）及び乾燥メタノール（7ml）中、21TB（1g）の溶液に、THF（2ml）中、ジエチルメトキシボランの溶液（1M）を、約−78℃で添加し、反応混合物を形成した。その反応混合物を0.5時間、撹拌し、NaBH₄を添加し、そして撹拌を３時間、続けた。酢酸（1.2ml）を反応混合物に添加し、そしてその反応混合物を周囲温度に暖めた。 To a solution of 21 TB (1 g) in dry THF (26 ml) and dry methanol (7 ml), a solution of diethylmethoxyborane (1 M) in THF (2 ml) was added at about −78 ° C. to form a reaction mixture. . The reaction mixture was stirred for 0.5 hours, NaBH ₄ was added and stirring was continued for 3 hours. Acetic acid (1.2 ml) was added to the reaction mixture and the reaction mixture was warmed to ambient temperature.

酢酸エチル（150ml）を反応混合物に添加し、そしてそのpHを、濃NaHCO₃水溶液の添加により８に調節した。層を分離し、そして水を、追加の量の酢酸エチル（50ml）の添加により抽出した。有機層を組合し、そして硫酸マグネシウム上で乾燥した。次に、溶媒を減圧下で蒸発し、残渣を得た。その残渣をメタノールにより処理し、そして次に、メタノールを蒸発した。メタノール処理及び蒸発を、さらに２度、実施し、粗化合物22TB（TBRE）（0.87g、86％）を得た。 Ethyl acetate (150 ml) was added to the reaction mixture and the pH was adjusted to 8 by the addition of concentrated aqueous NaHCO ₃ solution. The layers were separated and the water was extracted by adding an additional amount of ethyl acetate (50 ml). The organic layers were combined and dried over magnesium sulfate. The solvent was then evaporated under reduced pressure to give a residue. The residue was treated with methanol and then the methanol was evaporated. Methanol treatment and evaporation were performed twice more to give the crude compound 22TB (TBRE) (0.87 g, 86%).

例17：酢酸エチルにおける抽出による化合物22TBのロスバスタチンCaへの転換：
機械撹拌機を備えた1Lの反応器を、エタノール（3L）、水（1800ml）及びTBRE（600g）により充填し、反応混合物を形成した。NaOH（47％、1.2当量、114g）を、RTで反応混合物にゆっくり添加した。反応混合物を、ほぼRTで２時間、撹拌した。反応混合物を、Synter and Hyfloを用いて減圧下で濾過し、存在する小さな粒子を排除した。反応混合物を、反応混合物の体積の半分が残るまで、約40℃で減圧下で濃縮した。 Example 17 : Conversion of compound 22TB to rosuvastatin Ca by extraction in ethyl acetate :
A 1 L reactor equipped with a mechanical stirrer was charged with ethanol (3 L), water (1800 ml) and TBRE (600 g) to form a reaction mixture. NaOH (47%, 1.2 eq, 114 g) was slowly added to the reaction mixture at RT. The reaction mixture was stirred at approximately RT for 2 hours. The reaction mixture was filtered under reduced pressure using Synter and Hyflo to exclude small particles present. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure at about 40 ° C. until half the volume of the reaction mixture remained.

水（2000ml）を、反応混合物に添加し、そしてその反応混合物を、ほぼRTで５分間、撹拌した。水性相及び有機相が形成した。相を分離し、そして水性相を酢酸エチル（3000ml）により洗浄し、そしてRTで30分間、撹拌した。有機相を捨てた。
水性相を、体積の半分が残存するまで、約40℃で減圧下で濃縮した。水（2800ml）を、水性相に添加し、そして水性相をほぼRTで５分間、撹拌した。CaCl₂(124g)を、水性相に、ほぼRTの温度で約10分間にわたって少しずつ添加した。次に、水性相を、ほぼRTで約１時間、撹拌し、濾過し、そして1200mlの水により洗浄し、粉末状化合物（491g、88％）を得た。 Water (2000 ml) was added to the reaction mixture and the reaction mixture was stirred at approximately RT for 5 minutes. An aqueous phase and an organic phase formed. The phases were separated and the aqueous phase was washed with ethyl acetate (3000 ml) and stirred at RT for 30 minutes. The organic phase was discarded.
The aqueous phase was concentrated under reduced pressure at about 40 ° C. until half of the volume remained. Water (2800 ml) was added to the aqueous phase and the aqueous phase was stirred at approximately RT for 5 minutes. CaCl ₂ (124 g) was added to the aqueous phase in portions over about 10 minutes at a temperature of about RT. The aqueous phase was then stirred at about RT for about 1 hour, filtered, and washed with 1200 ml of water to give a powdered compound (491 g, 88%).

例18：トルエンにおける抽出による化合物22TBのロスバスタチンCaへの転換：
機械撹拌機を備えた500mlの反応器を、エタノール（150ml）、水（90ml）及び22TB（30g）により充填し、反応混合物を形成した。NaOH（47％、1.2当量、5.7g）を、ほぼRTで反応混合物にゆっくり添加した。反応混合物を、RTで約２時間、撹拌した。反応混合物を、Synter and Hyfloを用いて減圧下で濾過し、存在する小さな粒子を排除した。反応混合物を、トルエン（150ml）により洗浄し、そしてRTで約30分間、撹拌し、水性相及び有機相を形成した。２つの相を分離し、そして有機相を捨てた。 Example 18 : Conversion of compound 22TB to rosuvastatin Ca by extraction in toluene :
A 500 ml reactor equipped with a mechanical stirrer was charged with ethanol (150 ml), water (90 ml) and 22 TB (30 g) to form a reaction mixture. NaOH (47%, 1.2 eq, 5.7 g) was slowly added to the reaction mixture at approximately RT. The reaction mixture was stirred at RT for about 2 hours. The reaction mixture was filtered under reduced pressure using Synter and Hyflo to exclude small particles present. The reaction mixture was washed with toluene (150 ml) and stirred at RT for about 30 minutes to form an aqueous phase and an organic phase. The two phases were separated and the organic phase was discarded.

水性相を、体積の半分が残存するまで、約40℃で減圧下で濃縮した。水（104ml）を、水性相に添加し、そして水性相をほぼRTで５分間、撹拌した。CaCl₂(6.2g)を、水性相に、ほぼRTの温度で約１分間にわたって少しずつ添加した。次に、水性相を、RTで約１時間、撹拌し、濾過し、そして1200mlの水により洗浄し、粉末状化合物（26g、92％）を得た。 The aqueous phase was concentrated under reduced pressure at about 40 ° C. until half of the volume remained. Water (104 ml) was added to the aqueous phase and the aqueous phase was stirred at approximately RT for 5 minutes. CaCl ₂ (6.2 g) was added to the aqueous phase in portions over about 1 minute at a temperature of about RT. The aqueous phase was then stirred at RT for about 1 hour, filtered and washed with 1200 ml of water to give a powdered compound (26 g, 92%).

例19：トルエンにおける抽出による化合物22TB（TBRE）のロスバスタチンCaへの転換：
機械撹拌機を備えた1Lの反応器を、エタノール（300ml）、水（90ml）及び22TB（60g）により充填し、反応混合物を形成した。NaOH（47％、1.2当量、11.4g）を、RTで反応混合物にゆっくり添加した。反応混合物を、ほぼRTで２時間、撹拌した。反応混合物を、Synter and Hyfloを用いて減圧下で濾過し、存在する小さな粒子を排除した。水（420ml）を、反応混合物に添加した。 Example 19 : Conversion of compound 22TB (TBRE) to rosuvastatin Ca by extraction in toluene :
A 1 L reactor equipped with a mechanical stirrer was charged with ethanol (300 ml), water (90 ml) and 22 TB (60 g) to form a reaction mixture. NaOH (47%, 1.2 eq, 11.4 g) was slowly added to the reaction mixture at RT. The reaction mixture was stirred at approximately RT for 2 hours. The reaction mixture was filtered under reduced pressure using Synter and Hyflo to exclude small particles present. Water (420 ml) was added to the reaction mixture.

次に、混合物を、トルエン（3000ml）により抽出し、そしてRTで30分間、撹拌した。水性相が形成し、そしてそれを単離した。水性相を、減圧下で40℃で、体積の半分に濃縮した。残る水性相の半分を、500mlの反応器に移し、そして水（110ml）を添加し、溶液を得た。その溶液をRTで５分間、撹拌した。Ca(OAc)₂（8.8g）を、前記溶液にRTで１分間にわたって滴下した。その溶液をRTで１時間、撹拌し、濾過し、そして60mlの水により洗浄し、粉末状化合物（26g、94％）を得た。 The mixture was then extracted with toluene (3000 ml) and stirred at RT for 30 minutes. An aqueous phase formed and was isolated. The aqueous phase was concentrated to half its volume at 40 ° C. under reduced pressure. Half of the remaining aqueous phase was transferred to a 500 ml reactor and water (110 ml) was added to give a solution. The solution was stirred at RT for 5 minutes. Ca (OAc) ₂ (8.8 g) was added dropwise to the solution over 1 min at RT. The solution was stirred for 1 h at RT, filtered and washed with 60 ml of water to give a powdery compound (26 g, 94%).

例20：Wittiｇ−Hurner反応によるTB−20の合成及びその精製：
機械撹拌機及び窒素バブラーを備えた1000mlの３つ首フラスコを、19TBPO（100g、1.5当量）及びテトラヒドロフラン（500ml）により充填した。そのようにして得られた混合物を、０〜２℃で20分間、撹拌した。カリウムtert−アトキシド（24.7g、1.5当量）を、10℃以下に温度を維持しながら、3回に分けて添加し、そしてその溶液を15分間、撹拌した。ROSU−14（化合物14）（51g、1.0当量）を添加し、そしてその懸濁液をさらに、０〜２℃で２時間、撹拌した。次に、懸濁液を、周囲温度にし、そしてさらに、16〜18時間、撹拌した。氷酢酸（3ml）を添加し、そしてその溶液を蒸発乾燥し、油状残渣を得た。 Example 20 : Synthesis of TB-20 by the Wittig-Hurner reaction and its purification :
A 1000 ml three neck flask equipped with a mechanical stirrer and nitrogen bubbler was charged with 19 TBPO (100 g, 1.5 eq) and tetrahydrofuran (500 ml). The mixture so obtained was stirred at 0-2 ° C. for 20 minutes. Potassium tert-atoxide (24.7 g, 1.5 eq) was added in three portions while maintaining the temperature below 10 ° C. and the solution was stirred for 15 minutes. ROSU-14 (Compound 14) (51 g, 1.0 eq) was added and the suspension was further stirred at 0-2 ° C. for 2 hours. The suspension was then brought to ambient temperature and further stirred for 16-18 hours. Glacial acetic acid (3 ml) was added and the solution was evaporated to dryness to give an oily residue.

ヘプタン（350ml）及び水（250ml）を、前記油状残渣に添加し、そして有機相を分離し、そして飽和NaHCO₃（250ml）により洗浄した。水性相を組合し、そしてヘプタン（100ml）により抽出した。有機相を組合し、そしてさらに、K₂CO₃(20％、350ml)及びエタノール（350ml）により洗浄し、３相を得た。２つの底の相を捨て、そして残る有機相をエタノール（275ml）/水（275mlの混合物、次に再びK₂CO₃（20％、275ml）、並びにエタノール（275ml）及び最終的に水（200ml）により洗浄した。次に、有機相を蒸発乾燥し、TB-20の油状残渣を得た(83.2g、92％アッセイに基づいて82.0％)。 Heptane (350 ml) and water (250 ml) were added to the oily residue and the organic phase was separated and washed with saturated NaHCO ₃ (250 ml). The aqueous phases were combined and extracted with heptane (100 ml). The organic phases were combined and further washed with K ₂ CO ₃ (20%, 350 ml) and ethanol (350 ml) to give three phases. The two bottom phases are discarded and the remaining organic phase is ethanol (275 ml) / water (275 ml mixture, then again K ₂ CO ₃ (20%, 275 ml), and ethanol (275 ml) and finally water (200 ml The organic phase was then evaporated to dryness to give an oily residue of TB-20 (83.2 g, 82.0% based on 92% assay).

例21：化合物20TBの調製：
N₂硫下での2Lのフラスコを、19TBPO（100g、1.5当量）及びTHF（500ml、9.7体積）により充填し、そして−5℃に冷却した。カリウムtert−ブトキシド（22.97g、1.4当量）を、管を通して15分間にわたって添加した。混合物を、さらに15分間、この温度で撹拌し、そして次にRosu-14（51.49g、１当量）を添加した。浴を取り除き、そして混合物を室温で８時間、撹拌した。 Example 21 : Preparation of compound 20TB :
A ₂ L flask under N ₂ sulfur was charged with 19 TBPO (100 g, 1.5 eq) and THF (500 ml, 9.7 vol) and cooled to −5 ° C. Potassium tert-butoxide (22.97 g, 1.4 eq) was added through the tube over 15 minutes. The mixture was stirred for an additional 15 minutes at this temperature and then Rosu-14 (51.49 g, 1 eq) was added. The bath was removed and the mixture was stirred at room temperature for 8 hours.

反応を、AcOH（6ml、pH5〜6まで）の添加により反応停止した。ブライン溶液（240ml、4.6体積）を添加し、そして相を分離した。有機相を、NaHCO₃の飽和溶液（300ml、5.8体積）及びブライン溶液（240ml、4.6体積）により洗浄した。有機溶媒を蒸発し、136.4gの粘性油状物（アッセイ＝59.6％、収率＝81.3％）を得た。 The reaction was quenched by the addition of AcOH (6 ml, up to pH 5-6). Brine solution (240 ml, 4.6 volumes) was added and the phases were separated. The organic phase was washed with a saturated solution of NaHCO ₃ (300 ml, 5.8 vol) and brine solution (240 ml, 4.6 vol). The organic solvent was evaporated to give 136.4 g of a viscous oil (assay = 59.6%, yield = 81.3%).

例22：化合物21TBの結晶化：
油状TB−21（100g、アッセイ65％）を、反応器に、周囲温度でトルエン（100ml）と共に充填した。その混合物を、すべての材料の溶解まで、撹拌した（それは、油状物がトルエン中に進行しない場合、50℃に加熱され得る）。周囲温度で、ヘキサン（150ml）を、滴下漏斗を通して、ゆるい撹拌下で30分間にわたって添加した。固形物が、ヘキサンの初期添加の後、沈殿し始めた。追加の量のヘキサン（250ml）を同じ温度で45分間にわたって滴下した。３時間の撹拌の後、固形物を、減圧下で濾過し、前もって冷却されたヘキサン（50ml、12〜15℃）により洗浄し、そして真空下で約50℃で１時間、乾燥し、82gの固体素材（アッセイ80％）を得た。 Example 22 : Crystallization of compound 21TB :
Oily TB-21 (100 g, assay 65%) was charged to the reactor with toluene (100 ml) at ambient temperature. The mixture was stirred until all of the material had dissolved (it could be heated to 50 ° C. if the oil did not proceed in toluene). At ambient temperature, hexane (150 ml) was added through a dropping funnel over 30 minutes with gentle stirring. A solid began to precipitate after the initial addition of hexane. An additional amount of hexane (250 ml) was added dropwise over 45 minutes at the same temperature. After 3 hours of stirring, the solid was filtered under reduced pressure, washed with pre-cooled hexane (50 ml, 12-15 ° C.) and dried under vacuum at about 50 ° C. for 1 hour, 82 g A solid material (assay 80%) was obtained.

例23：化合物22Mの調製：

Example 23 : Preparation of compound 22M :

乾燥THF（210ml）及び乾燥メタノール（56ml）中、化合物21M（8g；Wittig-Horner反応により調製された）の溶液に、THF（17ml）中、ジエチルメトキシボラン（1M）の溶液を、−78℃で添加し、反応混合物を形成した。反応混合物を0.5時間、撹拌し、NaBH₄（0.76g）を添加し、そして撹拌を３時間、続けた。酢酸（9.6ml）を、反応混合物を添加し、そしてその反応混合物を、周囲温度に暖めた。水（100ml）、酢酸エチル（100ml）及びNaHCO₃の飽和溶液を添加し、層を形成した。層を分離し、そして水を追加の酢酸エチル（100ml）により抽出した。有機層を組合し、そして溶媒を減圧下で蒸発し、残渣を得た。残渣を、メタノールにより処理し、そしてメタノールを蒸発し、メタノール処理及び蒸発を、２回以上、実施し、粗化合物22M（4.78g）を得た。 To a solution of compound 21M (8 g; prepared by Wittig-Horner reaction) in dry THF (210 ml) and dry methanol (56 ml) was added a solution of diethylmethoxyborane (1M) in THF (17 ml) at −78 ° C. To form a reaction mixture. The reaction mixture was stirred for 0.5 h, NaBH ₄ (0.76 g) was added and stirring was continued for 3 h. Acetic acid (9.6 ml) was added to the reaction mixture and the reaction mixture was warmed to ambient temperature. Water (100 ml), ethyl acetate (100 ml) and a saturated solution of NaHCO ₃ were added to form a layer. The layers were separated and the water was extracted with additional ethyl acetate (100 ml). The organic layers were combined and the solvent was evaporated under reduced pressure to give a residue. The residue was treated with methanol and the methanol was evaporated, methanol treatment and evaporation were performed twice more to give crude compound 22M (4.78 g).

例24：活性炭を用いて、トルエンにおける抽出による化合物22TBのロスバスタチンCaへの転換：
機械撹拌機を備えた1Lの反応器を、エタノール（100ml）、水（60ml）及びTBRE（20g）により充填し、懸濁における反応混合物を形成した。NaOH（47％、1.2当量、3.8g）を、25℃±５℃で反応混合物にゆっくり添加した。反応混合物を、ほぼ25℃±５℃で２時間、撹拌した。水（140ml）を、反応混合物に添加し、そして反応混合物をトルエン（100ml）により洗浄した。反応混合物を、25℃±5℃で20分間、撹拌し、そして次に、水性相を単離した。 Example 24 : Conversion of Compound 22TB to Rosuvastatin Ca by extraction with toluene using activated carbon :
A 1 L reactor equipped with a mechanical stirrer was charged with ethanol (100 ml), water (60 ml) and TBRE (20 g) to form a reaction mixture in suspension. NaOH (47%, 1.2 eq, 3.8 g) was slowly added to the reaction mixture at 25 ° C. ± 5 ° C. The reaction mixture was stirred at approximately 25 ° C. ± 5 ° C. for 2 hours. Water (140 ml) was added to the reaction mixture and the reaction mixture was washed with toluene (100 ml). The reaction mixture was stirred at 25 ° C. ± 5 ° C. for 20 minutes and then the aqueous phase was isolated.

水性相を、その体積の半分まで、40℃で減圧下で濃縮した。活性炭を、前記水性相に添加し、そして水性相を25℃±5℃で約30分間、撹拌した。水性相を減圧下でSynter and Hylloにより濾過し、存在する活性炭を排除した。水（50ml）を添加し、そして水性相を40℃に過熱した。CaCl₂（4.13g）を、約38℃〜45℃の温度で約30〜90分間にわたって、前記水性相に滴下した。次に、水性相を25℃±5℃で１時間、撹拌した。次に、水性相を濾過し、そして水により洗浄（４×20ml）、粉末状化合物（16.7g、90％）を得た。 The aqueous phase was concentrated under reduced pressure at 40 ° C. to half its volume. Activated carbon was added to the aqueous phase and the aqueous phase was stirred at 25 ° C. ± 5 ° C. for about 30 minutes. The aqueous phase was filtered through Synter and Hyllo under reduced pressure to exclude any activated carbon present. Water (50 ml) was added and the aqueous phase was heated to 40 ° C. CaCl ₂ (4.13 g) was added dropwise to the aqueous phase at a temperature of about 38 ° C. to 45 ° C. over a period of about 30 to 90 minutes. The aqueous phase was then stirred at 25 ° C. ± 5 ° C. for 1 hour. The aqueous phase was then filtered and washed with water (4 × 20 ml) to give a powdered compound (16.7 g, 90%).

例25：活性炭を用いて、トルエンにおける抽出による化合物22TBのロスバスタチンCaへの転換：
機械撹拌機を備えた1Lの反応器を、エタノール（100ml）、水（60ml）及びTBRE（20g）により充填し、懸濁における反応混合物を形成した。NaOH（47％、1.2当量、3.8g）を、25℃±５℃で反応混合物に滴下した。反応混合物を、ほぼ25℃±５℃で２時間、撹拌した。水（140ml）を、反応混合物に添加し、そして反応混合物をトルエン（100ml）により洗浄した。反応混合物を、25℃±5℃で30分間、撹拌し、そして次に、水性相を単離した。 Example 25 : Conversion of compound 22TB to rosuvastatin Ca by extraction with toluene using activated carbon :
A 1 L reactor equipped with a mechanical stirrer was charged with ethanol (100 ml), water (60 ml) and TBRE (20 g) to form a reaction mixture in suspension. NaOH (47%, 1.2 eq, 3.8 g) was added dropwise to the reaction mixture at 25 ° C. ± 5 ° C. The reaction mixture was stirred at approximately 25 ° C. ± 5 ° C. for 2 hours. Water (140 ml) was added to the reaction mixture and the reaction mixture was washed with toluene (100 ml). The reaction mixture was stirred at 25 ° C. ± 5 ° C. for 30 minutes and then the aqueous phase was isolated.

活性炭を、前記水性相に添加し、そして水性相を25℃±5℃で約30分間、撹拌した。水性相を減圧下でSynter and Hylloにより濾過し、存在する活性炭を排除した。水性相を、その体積の半分まで、40℃で減圧下で濃縮した。
水（50ml）を水性相に添加し、溶液を形成した。その溶液を約40℃に加熱した。水（20ml）中、CaCl₂ (4.13g)を、前記溶液に、38〜45℃で30〜90分間にわたって滴下した。次に、その溶液を25±5℃に冷却し、25±5℃で１時間、撹拌し、濾過し、そして水（４×20ml）により洗浄し、粉末状化合物（16.7g；乾量；90％）を得た。 Activated carbon was added to the aqueous phase and the aqueous phase was stirred at 25 ° C. ± 5 ° C. for about 30 minutes. The aqueous phase was filtered through Synter and Hyllo under reduced pressure to exclude any activated carbon present. The aqueous phase was concentrated under reduced pressure at 40 ° C. to half its volume.
Water (50 ml) was added to the aqueous phase to form a solution. The solution was heated to about 40 ° C. CaCl ₂ (4.13 g) in water (20 ml) was added dropwise to the solution at 38-45 ° C. over 30-90 minutes. The solution is then cooled to 25 ± 5 ° C., stirred at 25 ± 5 ° C. for 1 hour, filtered and washed with water (4 × 20 ml) to give a powdered compound (16.7 g; dry weight; 90 %).

例26：活性炭を用いて、トルエンにおける抽出による化合物22TBのロスバスタチンCaへの転換：
機械撹拌機を備えた1Lの反応器を、エタノール（150ml）、水（90ml）及びTBRE（30g）により充填し、反応混合物を形成した。NaOH（47％、1.2当量、5.7g）を、25℃±５℃で反応混合物に滴下した。反応混合物を、25℃±５℃で２時間、撹拌した。 Example 26 : Conversion of Compound 22TB to Rosuvastatin Ca by extraction with toluene using activated carbon :
A 1 L reactor equipped with a mechanical stirrer was charged with ethanol (150 ml), water (90 ml) and TBRE (30 g) to form a reaction mixture. NaOH (47%, 1.2 eq, 5.7 g) was added dropwise to the reaction mixture at 25 ° C. ± 5 ° C. The reaction mixture was stirred at 25 ° C. ± 5 ° C. for 2 hours.

活性炭を反応混合物に添加し、そして反応混合物を25±5℃で30分間、撹拌した。反応混合物を、Synter and Hyfloを用いて減圧下で濾過し、存在する活性炭を排除した。
水（210ml）を、反応混合物に添加し、そして反応混合物をトルエン（150ml）により洗浄した。反応混合物を、25℃±5℃で30分間、撹拌し、そして次に、水性相を単離した。
水性相を40℃で減圧下でその体積の半分に濃縮した。水（75ml）を、水性相に添加し、溶液を形成し、そしてその溶液を40℃にて加熱した。 Activated carbon was added to the reaction mixture and the reaction mixture was stirred at 25 ± 5 ° C. for 30 minutes. The reaction mixture was filtered under reduced pressure using Synter and Hyflo to exclude the activated carbon present.
Water (210 ml) was added to the reaction mixture and the reaction mixture was washed with toluene (150 ml). The reaction mixture was stirred at 25 ° C. ± 5 ° C. for 30 minutes and then the aqueous phase was isolated.
The aqueous phase was concentrated to half its volume at 40 ° C. under reduced pressure. Water (75 ml) was added to the aqueous phase to form a solution and the solution was heated at 40 ° C.

CaCl₂（6.2g）を、前記溶液に38〜45℃で30〜90分間にわたって滴下した。次に、その溶液を25±5℃に冷却し、25±5℃で１時間、撹拌し、濾過し、そして水（４×30ml）により洗浄し、粉末状化合物（25g；乾量：90％）を得た。 CaCl ₂ (6.2 g) was added dropwise to the solution at 38-45 ° C. over 30-90 minutes. The solution was then cooled to 25 ± 5 ° C., stirred at 25 ± 5 ° C. for 1 hour, filtered and washed with water (4 × 30 ml) to give a powdered compound (25 g; dry weight: 90% )

例27：活性炭を用いて、トルエンにおける抽出による化合物22TBのロスバスタチンCaへの転換：
機械撹拌機を備えた1Lの反応器を、エタノール（100ml）、水（60ml）及びTBRE（20g）により充填し、反応混合物を形成した。NaOH（47％、1.2当量、3.8g）を、25℃±５℃で反応混合物に滴下し、そして反応混合物を、25℃±５℃で２時間、撹拌した。
水（140ml）を、反応混合物に添加し、そして反応混合物をトルエン（100ml）により洗浄した。反応混合物を、25℃±5℃で30分間、撹拌し、そして次に、水性相を単離した。 Example 27 : Conversion of Compound 22TB to Rosuvastatin Ca by extraction with toluene using activated carbon :
A 1 L reactor equipped with a mechanical stirrer was charged with ethanol (100 ml), water (60 ml) and TBRE (20 g) to form a reaction mixture. NaOH (47%, 1.2 eq, 3.8 g) was added dropwise to the reaction mixture at 25 ° C. ± 5 ° C. and the reaction mixture was stirred at 25 ° C. ± 5 ° C. for 2 hours.
Water (140 ml) was added to the reaction mixture and the reaction mixture was washed with toluene (100 ml). The reaction mixture was stirred at 25 ° C. ± 5 ° C. for 30 minutes and then the aqueous phase was isolated.

活性炭を、前記水性相に添加し、そして水性相を25℃±5℃で約30分間、撹拌した。水性相を減圧下でSynter and Hylloにより濾過し、存在する活性炭を排除した。
水性相を40℃で減圧下でその体積の半分に濃縮した。水（50ml）を、水性相に添加し、溶液を形成した。その溶液を40℃にて加熱した。CaCl₂（4.13g）を、前記溶液に38〜45℃で30〜90分間にわたって滴下した。次に、その溶液を25±5℃に冷却し、25±5℃で１時間、撹拌し、濾過し、そして水（４×20ml）により洗浄し、粉末状化合物（16.7g；乾量：90％）を得た。 Activated carbon was added to the aqueous phase and the aqueous phase was stirred at 25 ° C. ± 5 ° C. for about 30 minutes. The aqueous phase was filtered through Synter and Hyllo under reduced pressure to exclude any activated carbon present.
The aqueous phase was concentrated to half its volume at 40 ° C. under reduced pressure. Water (50 ml) was added to the aqueous phase to form a solution. The solution was heated at 40 ° C. CaCl ₂ (4.13 g) was added dropwise to the solution at 38-45 ° C. over 30-90 minutes. The solution was then cooled to 25 ± 5 ° C., stirred at 25 ± 5 ° C. for 1 hour, filtered and washed with water (4 × 20 ml) to give a powdered compound (16.7 g; dry weight: 90 %).

Claims

次の構造：

[式中、Wはカルボキシル保護基であり、そしてXはヒドロキシル保護基である]
で表される化合物20の調製方法であって、
次の構造：

[式中、Wはカルボキシル保護基であり、T1及びT2は独立して、アリール又はアルコキシであり、そしてXはヒドロキシル保護基である]
で表される化合物19A、塩基、及び次の構造：

で表される化合物14を一緒にすることを含んで成るWittig−Horner反応による調製方法。 The following structure:

[Wherein W is a carboxyl protecting group and X is a hydroxyl protecting group]
A process for preparing compound 20 represented by
The following structure:

[Wherein W is a carboxyl protecting group, T1 and T2 are independently aryl or alkoxy, and X is a hydroxyl protecting group]
Compound 19A represented by: a base, and the following structure:

A method of preparation by Wittig-Horner reaction comprising combining compounds 14 represented by

前記工程が、
（ａ）乾燥溶媒及び化合物19Aを供給し；
（ｂ）塩基と、乾燥溶媒及び化合物19Aとを一緒にして、第１反応混合物を得；
（ｃ）化合物14と、前記第１反応混合物とを、低められた温度で一緒にして、第２反応混合物を得；
（ｄ）前記第２反応混合物を、化合物20を得るのに十分な時間、維持する；
ことを含んで成る、請求項１記載の方法。 The step
(A) supplying a dry solvent and compound 19A;
(B) combining a base with a dry solvent and compound 19A to obtain a first reaction mixture;
(C) combining compound 14 and the first reaction mixture at a reduced temperature to obtain a second reaction mixture;
(D) maintaining the second reaction mixture for a time sufficient to obtain compound 20;
The method of claim 1 comprising:

段階（ｄ）の後、反応を停止することをさらに含んで成る請求項２記載の方法。 The method of claim 2, further comprising stopping the reaction after step (d).

前記化合物20を回収することをさらに含んで成る請求項１又は２記載の方法。 The method of claim 1 or 2, further comprising recovering the compound 20.

前記回収が、
（ｉ）前記反応停止された第２反応混合物と、水不混和性溶媒及び水とを一緒にして、２相系を得；
（ii）前記第１有機相を、塩基及び溶媒により洗浄し、３相系を得；そして
（iii）化合物20を回収する；
ことを含んで成る請求項４記載の方法。 The recovery is
(I) combining the quenched second reaction mixture with a water-immiscible solvent and water to obtain a two-phase system;
(Ii) washing the first organic phase with a base and solvent to obtain a three-phase system; and (iii) recovering compound 20;
The method of claim 4 comprising:

前記回収が、
（i）前記反応停止された第２反応混合物と、水不混和性溶媒及び水とを一緒にして、第１有機及び水性相を得：
（ii）前記第１有機相を、溶媒により洗浄して、第２有機及び第２層を得；
（iii）前記第１有機相及び第２有機相と、塩基及びアルコールとを一緒にし、そして任意には、前記第１水性相及び第２水性相の抽出された生成物を添加し、上相、中間相及び下相からなる３相系を得；
（iv）前記上相を単離し；
（v）前記上相を、アルコール/水混合物、次に塩基、次にアルコール及び続いて水により洗浄し；そして
（vi）化合物20を回収する；
ことを含んで成る請求項４記載の方法。 The recovery is
(I) combining the quenched second reaction mixture with a water-immiscible solvent and water to obtain a first organic and aqueous phase:
(Ii) washing the first organic phase with a solvent to obtain a second organic and second layer;
(Iii) combining the first and second organic phases with a base and an alcohol, and optionally adding the extracted products of the first and second aqueous phases, Obtaining a three-phase system consisting of an intermediate phase and a lower phase;
(Iv) isolating the upper phase;
(V) washing the upper phase with an alcohol / water mixture, then with a base, then with alcohol and then with water; and (vi) recovering compound 20;
The method of claim 4 comprising:

前記反応停止された第２反応混合物と、水不混和性溶媒及び水とを一緒にする前、化合物20を濾過し、そして洗浄することをさらに含んで成る請求項５又は６記載の方法。 The method of claim 5 or 6, further comprising filtering and washing compound 20 prior to combining the quenched second reaction mixture with a water immiscible solvent and water.

前記反応停止が、水及び/又は酸を添加することを含んで成る請求項３〜７のいずれか１項記載の方法。 8. A process according to any one of claims 3 to 7, wherein the quenching comprises adding water and / or acid.

前記低められた温度が、ほぼ室温〜溶媒のほぼ凍結点である請求項２〜８のいずれか１項記載の方法。 The method of any one of claims 2 to 8, wherein the lowered temperature is from about room temperature to about the freezing point of the solvent.

前記塩基が、相転移触媒の存在下で一緒にされる請求項１〜９のいずれか１項記載の方法。 10. A method according to any one of claims 1 to 9, wherein the bases are combined in the presence of a phase transfer catalyst.

前記化合物19Aが、化合物14に対して約１〜約５モル当量の量で存在する請求項１〜10のいずれか１項記載の方法。 11. The method of any one of claims 1-10, wherein compound 19A is present in an amount of about 1 to about 5 molar equivalents relative to compound 14.

前記化合物19Aが、化合物14に対して約１〜約２モル当量の量で存在する請求項11記載の方法。 12. The method of claim 11, wherein compound 19A is present in an amount of about 1 to about 2 molar equivalents relative to compound 14.

前記塩基が、金属水素化物、NaOMe、KOtBu、NaOtBu、NaOH、K₂CO₃、リチウム化された塩基、１，８−ジアザビシクロ[５．４．０]ウンデク−７−エン、ジアザビシクロ[２．２．２]オクタン及びそれらの混合物から成る群から選択される請求項１〜12のいずれか１項記載の方法。 Wherein the base is a metal hydride, NaOMe, KOtBu, NaOtBu, NaOH , K 2 CO 3, base is lithiated, 1,8-diazabicyclo [5.4.0] undec-7-ene, diazabicyclo [2.2 .2] The method of any one of claims 1 to 12, selected from the group consisting of octane and mixtures thereof.

前記化合物19Aが、下記式：

で表される19TBPOである請求項１〜13のいずれか１項記載の方法。 Compound 19A has the formula:

The method according to any one of claims 1 to 13, which is 19TBPO represented by the following formula.

次の構造：

[式中、Wはカルボキシル保護基である]
で表される化合物21の調製方法であって、
i. 請求項１〜14のいずれか１項記載の方法に従って化合物20を調製し；そして
ii. 前記化合物20を化合物21に転換する；
ことを含んで成る方法。 The following structure:

[W is a carboxyl protecting group]
A method for preparing compound 21 represented by:
i. preparing compound 20 according to the method of any one of claims 1-14; and
ii. convert said compound 20 to compound 21;
A method comprising that.

ロスバスタチン（rosuvastatin）又は医薬的に許容できるその塩の調製方法であって、
i. 請求項１〜14のいずれか１項記載の方法に従って化合物20を調製し；そして
ii. 前記化合物を、ロスバスタチン又は医薬的に許容できるその塩に転換する；
ことを含んで成る方法。 A process for preparing rosuvastatin or a pharmaceutically acceptable salt thereof, comprising
i. preparing compound 20 according to the method of any one of claims 1-14; and
ii. convert said compound to rosuvastatin or a pharmaceutically acceptable salt thereof;
A method comprising that.

ロスバスタチン又は医薬的に許容できるその塩の調製方法であって、
a. 次の構造：

[式中、YはC₁-C₄エステルであり、Wはカルボキシル保護基であり、そしてXはヒドロキシル保護基である]
で表される化合物及び極性溶媒の溶液を供給し；
b．前記溶液と、約10〜約13のpHを得るための塩基とを一緒にし、次の構造：

[式中、Wはカルボキシル保護基であり、そしてXはヒドロキシル保護基である]
で表される化合物17を含んで成る第１溶液を形成し；
ｃ.モノ、ジ−、トリ−（C1-C4）アルキル置換されたベンゼンクロロホルメート、飽和又は芳香族C5-C12クロロホルメート又はC1-C8アルキルクロロホルメート及び有機溶媒を含んで成る第２溶液を、約−50℃〜約−10℃の温度を維持しながら添加して、第１反応混合物を得；
d. 前記第１反応混合物を、次の構造：

[式中、Wはカルボキシル保護基であり、Xはヒドロキシル保護基であり、そしてZはC_1-8アルキル又はアリールである]
で表される化合物18を得るのに十分な時間、維持し；
e. 乾燥溶媒、及び次の構造：

[式中、Wはカルボキシル保護基であり、T1及びT2は独立して、アリール又はアルコキシであり、そしてXはヒドロキシル保護基である]
で表される化合物19Aを供給し；
f. 塩基と、前記乾燥溶媒及び化合物19Aとを一緒にして、第２反応混合物を得；
g. 次の構造：

で表される化合物14と、前記第２反応混合物とを、低められた温度で一緒にして、第３反応混合物を得；
h. 前記第３反応混合物を、次の構造：

[式中、Wはカルボキシル保護基であり、そしてXはヒドロキシル保護基である]
で表される化合物20を得るのに十分な時間、維持し；
i. 任意には、反応を停止し；
j. 前記化合物20を、次の構造：

[式中、Wはカルボキシル保護基である]で表される化合物21に転換し；
k. 非極性脂肪族溶媒及び非極性芳香族溶媒の混合物、及び低級脂肪族アルコール及び水の混合物を、化合物21及び粗化合物21に対してそれぞれ約４〜約６体積の量で含んで成る２相系を供給し、前記非極性相を、低級脂肪族アルコール及び水の混合物により洗浄し、そして前記有機相から化合物21を回収することにより、化合物21を回収し；
l. 任意には、化合物21を結晶化し；
m. 化合物21を、次の構造：

[式中、Wはカルボキシル保護基である]で表される化合物22に転換し；そして
n. 化合物22を、ロスバスタチンに転換する；
ことを含んで成る方法。 A process for preparing rosuvastatin or a pharmaceutically acceptable salt thereof,
a. The following structure:

[Wherein Y is a C ₁ -C ₄ ester, W is a carboxyl protecting group, and X is a hydroxyl protecting group]
A solution of the compound represented by: and a polar solvent;
b. The solution is combined with a base to obtain a pH of about 10 to about 13 and has the following structure:

[Wherein W is a carboxyl protecting group and X is a hydroxyl protecting group]
Forming a first solution comprising a compound 17 represented by:
c. a second comprising a mono, di-, tri- (C1-C4) alkyl substituted benzene chloroformate, saturated or aromatic C5-C12 chloroformate or C1-C8 alkyl chloroformate and an organic solvent. Adding the solution while maintaining a temperature of about −50 ° C. to about −10 ° C. to obtain a first reaction mixture;
d. The first reaction mixture has the following structure:

[Wherein W is a carboxyl protecting group, X is a hydroxyl protecting group, and Z is C _1-8 alkyl or aryl]
Maintained for a time sufficient to obtain compound 18 represented by:
e. Drying solvent and the following structure:

[Wherein W is a carboxyl protecting group, T1 and T2 are independently aryl or alkoxy, and X is a hydroxyl protecting group]
A compound 19A represented by:
f. combining a base with the dry solvent and compound 19A to obtain a second reaction mixture;
g. The following structure:

And the second reaction mixture is combined at a reduced temperature to obtain a third reaction mixture;
h. The third reaction mixture has the following structure:

[Wherein W is a carboxyl protecting group and X is a hydroxyl protecting group]
Maintained for a time sufficient to obtain compound 20 represented by:
i. Optionally stop the reaction;
j. The compound 20 has the following structure:

Converted into compound 21 represented by the formula: wherein W is a carboxyl protecting group;
k. comprising a mixture of a non-polar aliphatic solvent and a non-polar aromatic solvent, and a mixture of a lower aliphatic alcohol and water in an amount of about 4 to about 6 volumes, respectively, relative to Compound 21 and Crude Compound 21 2 Recovering compound 21 by feeding a phase system, washing the nonpolar phase with a mixture of lower aliphatic alcohol and water and recovering compound 21 from the organic phase;
l. Optionally, crystallize compound 21;
m. Compound 21 has the following structure:

Converted to compound 22 represented by the formula: wherein W is a carboxyl protecting group; and
n. Convert compound 22 to rosuvastatin;
A method comprising that.

（ｉ）前記反応停止された第２反応混合物と、水不混和性溶媒及び水とを一緒にして、２相系を得；
（ii）前記第１有機相を、塩基及び溶媒により洗浄し、３相系を得；そして
（iii）化合物20を回収する；
ことをさらに含んで成る請求項17記載の方法。 (I) combining the quenched second reaction mixture with a water-immiscible solvent and water to obtain a two-phase system;
(Ii) washing the first organic phase with a base and solvent to obtain a three-phase system; and (iii) recovering compound 20;
18. The method of claim 17, further comprising:

（i）前記反応停止された第２反応混合物と、水不混和性溶媒及び水とを一緒にして、第１有機及び水性相を得：
（ii）前記第１有機相を、溶媒により洗浄し、第２有機及び第２層を得；
（iii）前記第１有機相及び第２有機相と、塩基及びアルコールとを一緒にし、そして任意には、前記第１水性相及び第２水性相の抽出された生成物を添加し、上相、中間相及び下相からなる３相系を得；
（iv）前記上相を単離し；
（v）前記上相を、アルコール/水混合物、次に塩基、次にアルコール及び続いて水により洗浄し；そして
（vi）化合物20を回収する；
ことをさらに含んで成る請求項17記載の方法。 (I) combining the quenched second reaction mixture with a water-immiscible solvent and water to obtain a first organic and aqueous phase:
(Ii) washing the first organic phase with a solvent to obtain a second organic and second layer;
(Iii) combining the first and second organic phases with a base and an alcohol, and optionally adding the extracted products of the first and second aqueous phases, Obtaining a three-phase system consisting of an intermediate phase and a lower phase;
(Iv) isolating the upper phase;
(V) washing the upper phase with an alcohol / water mixture, then with a base, then with alcohol and then with water; and (vi) recovering compound 20;
18. The method of claim 17, further comprising:

前記得られるロスバスタチンがさらに、ロスバスタチンの医薬的に許容できる塩に転換される請求項17〜19のいずれか１項記載の方法。 20. The method of any one of claims 17-19, wherein the resulting rosuvastatin is further converted to a pharmaceutically acceptable salt of rosuvastatin.

前記ロスバスタチンの塩が、カルシウム塩である請求項16又は20記載の方法。 The method according to claim 16 or 20, wherein the salt of rosuvastatin is a calcium salt.

請求項16〜21のいずれか１項記載の方法に従って調製された、ロスバスタチン又は医薬的に許容できるその塩、及び医薬的に許容できる賦形剤を含んで成る医薬組成物。 A pharmaceutical composition comprising rosuvastatin or a pharmaceutically acceptable salt thereof prepared according to the method of any one of claims 16 to 21 and a pharmaceutically acceptable excipient.

コレステロールを低めるための薬剤の製造への請求項22記載の医薬組成物の使用。 23. Use of a pharmaceutical composition according to claim 22 for the manufacture of a medicament for lowering cholesterol.

約８０％より高い純度を有する実質的に純粋な２１ＴＢ。 Substantially pure 21TB having a purity greater than about 80%.

約９０％より高い純度を有する実質的に純粋な２１ＴＢ。 Substantially pure 21TB having a purity greater than about 90%.