JP2008515910A - Drug salt and its crystalline form - Google Patents
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Abstract
薬物の結晶形、その製造方法、それを含有する組成物、およびそれを用いる疾患の治療方法および有害生理事象の抑制方法が開示される。 Disclosed are a crystal form of a drug, a method for producing the same, a composition containing the same, a method for treating a disease using the same, and a method for suppressing adverse physiological events.
Description
本発明は、薬物の塩およびその結晶形、その製造方法、それを含有する組成物およびそれを用いる治療方法に関する。 The present invention relates to a salt of a drug and a crystal form thereof, a production method thereof, a composition containing the same, and a treatment method using the same.
薬物の結晶化度は、その他の物理的および機械的特性の中でも、特にその溶解性、溶解速度、硬度、圧縮性および融点に影響を及ぼす。これらの特性は薬物の製造およびその有用性にも同様に影響を及ぼすため、化学技術および医療技術には薬物の結晶形の特定および薬物を再現性よく製造する方法の必要性が存在する。 The crystallinity of a drug affects, among other physical and mechanical properties, in particular its solubility, dissolution rate, hardness, compressibility and melting point. Since these properties affect the production of drugs and their usefulness as well, there is a need in chemical and medical techniques for the identification of drug crystal forms and methods for reproducibly producing drugs.
本発明の１つの実施形態は、Ｄ−グルシトール，１−デオキシ−１−（メチルアミノ）−，１−（６−アミノ−３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）−８−クロロ−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−７−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−４−オキソ−３−キノリンカルボキシレート（塩）に関する。 One embodiment of the present invention is D-glucitol, 1-deoxy-1- (methylamino)-, 1- (6-amino-3,5-difluoropyridin-2-yl) -8-chloro-6- Fluoro-1,4-dihydro-7- (3-hydroxyazetidin-1-yl) -4-oxo-3-quinolinecarboxylate (salt).
もう１つの実施形態は、Ｄ−グルシトール，１−デオキシ−１−（メチルアミノ）−，１−（６−アミノ−３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）−８−クロロ−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−７−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−４−オキソ−３−キノリンカルボキシレート三水和物（塩）に関する。 Another embodiment is D-glucitol, 1-deoxy-1- (methylamino)-, 1- (6-amino-3,5-difluoropyridin-2-yl) -8-chloro-6-fluoro- It relates to 1,4-dihydro-7- (3-hydroxyazetidin-1-yl) -4-oxo-3-quinolinecarboxylate trihydrate (salt).
更にもう１つの実施形態は、約２５℃でＣｕＫα線を用いて測定した場合、図１に示す粉末回折パターンを示すことを特徴とする結晶性Ｄ−グルシトール，１−デオキシ−１−（メチルアミノ）−，１−（６−アミノ−３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）−８−クロロ−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−７−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−４−オキソ−３−キノリンカルボキシレート（塩）に関する。 Yet another embodiment is the crystalline D-glucitol, 1-deoxy-1- (methylamino), characterized by exhibiting the powder diffraction pattern shown in FIG. 1 when measured using CuKα radiation at about 25 ° C. )-, 1- (6-Amino-3,5-difluoropyridin-2-yl) -8-chloro-6-fluoro-1,4-dihydro-7- (3-hydroxyazetidin-1-yl)- It relates to 4-oxo-3-quinolinecarboxylate (salt).
更にもう１つの実施形態は、単斜晶系でＰ２１／ＣまたはＰ２１／Ｍ空間群に属することおよび約２５℃でＭｏＫα線を用いて測定した場合、各格子定数ａ、ｂおよびｃが各々約１６．４４６０Å、２１．４０１０Åおよび５．３０５０Åでありβが約１０９°であることを特徴とする結晶性Ｄ−グルシトール，１−デオキシ−１−（メチルアミノ）−，１−（６−アミノ−３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）−８−クロロ−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−７−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−４−オキソ−３−キノリンカルボキシレート（塩）に関する。 Yet another embodiment is that each lattice constant a, b, and c is about monoclinic and belongs to the P21 / C or P21 / M space group and measured using MoKα radiation at about 25 ° C., respectively. Crystalline D-glucitol, 1-deoxy-1- (methylamino)-, 1- (6-amino-), characterized by 16.4460 Å, 21.4010 Å and 5.3050 Å and β is about 109 ° 3,5-difluoropyridin-2-yl) -8-chloro-6-fluoro-1,4-dihydro-7- (3-hydroxyazetidin-1-yl) -4-oxo-3-quinolinecarboxylate ( Salt).
更にもう１つの実施形態は、実質的な結晶性純度を有するものであって、約２５℃でＣｕＫα線を用いて測定した場合、図１に示す粉末回折パターンを示すことを特徴とする結晶性Ｄ−グルシトール，１−デオキシ−１−（メチルアミノ）−，１−（６−アミノ−３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）−８−クロロ−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−７−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−４−オキソ−３−キノリンカルボキシレート（塩）に関する。 Yet another embodiment has a substantial crystalline purity and is characterized by exhibiting the powder diffraction pattern shown in FIG. 1 when measured using CuKα radiation at about 25 ° C. D-glucitol, 1-deoxy-1- (methylamino)-, 1- (6-amino-3,5-difluoropyridin-2-yl) -8-chloro-6-fluoro-1,4-dihydro-7 It concerns-(3-hydroxyazetidin-1-yl) -4-oxo-3-quinolinecarboxylate (salt).
更にもう１つの実施形態は、実質的な結晶性純度を有するものであって、単斜晶系でＰ２１／ＣまたはＰ２１／Ｍ空間群に属することおよび約２５℃でＭｏＫα線を用いて測定した場合、各格子定数ａ、ｂおよびｃが各々約１６．４４６０Å、２１．４０１０Åおよび５．３０５０Åでありβが約１０９°であることを特徴とする結晶性Ｄ−グルシトール，１−デオキシ−１−（メチルアミノ）−，１−（６−アミノ−３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）−８−クロロ−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−７−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−４−オキソ−３−キノリンカルボキシレート（塩）に関する。 Yet another embodiment has substantial crystalline purity and is monoclinic and belongs to the P21 / C or P21 / M space group and measured using MoKα radiation at about 25 ° C. A crystalline D-glucitol, 1-deoxy-1-, characterized in that the lattice constants a, b and c are about 16.4460 Å, 21.4010 Å and 5.3050 各 々 respectively and β is about 109 ° (Methylamino)-, 1- (6-amino-3,5-difluoropyridin-2-yl) -8-chloro-6-fluoro-1,4-dihydro-7- (3-hydroxyazetidine-1- Yl) -4-oxo-3-quinolinecarboxylate (salt).
更にもう１つの実施形態は、実質的な結晶性純度および実質的な化学的純度を有するものであって、約２５℃でＣｕＫα線を用いて測定した場合、図１に示す粉末回折パターンを示すことを特徴とする結晶性Ｄ−グルシトール，１−デオキシ−１−（メチルアミノ）−，１−（６−アミノ−３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）−８−クロロ−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−７−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−４−オキソ−３−キノリンカルボキシレート（塩）に関する。 Yet another embodiment has substantial crystalline purity and substantial chemical purity and exhibits the powder diffraction pattern shown in FIG. 1 when measured using CuKα radiation at about 25 ° C. Crystalline D-glucitol, 1-deoxy-1- (methylamino)-, 1- (6-amino-3,5-difluoropyridin-2-yl) -8-chloro-6-fluoro- It relates to 1,4-dihydro-7- (3-hydroxyazetidin-1-yl) -4-oxo-3-quinolinecarboxylate (salt).
更にもう１つの実施形態は、実質的な結晶性純度および実質的な化学的純度を有するものであって、単斜晶系でＰ２１／ＣまたはＰ２１／Ｍ空間群に属することおよび約２５℃でＭｏＫα線を用いて測定した場合、各格子定数ａ、ｂおよびｃが各々約１６．４４６０Å、２１．４０１０Åおよび５．３０５０Åでありβが約１０９°であることを特徴とする結晶性Ｄ−グルシトール，１−デオキシ−１−（メチルアミノ）−，１−（６−アミノ−３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）−８−クロロ−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−７−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−４−オキソ−３−キノリンカルボキシレート（塩）に関する。 Yet another embodiment has substantial crystalline purity and substantial chemical purity, is monoclinic and belongs to the P21 / C or P21 / M space group and at about 25 ° C. Crystalline D-glucitol characterized in that the lattice constants a, b and c are about 16.4460 mm, 21.4010 mm and 5.3050 mm respectively, and β is about 109 ° when measured using MoKα rays. , 1-Deoxy-1- (methylamino)-, 1- (6-amino-3,5-difluoropyridin-2-yl) -8-chloro-6-fluoro-1,4-dihydro-7- (3 -Hydroxy-azetidin-1-yl) -4-oxo-3-quinolinecarboxylate (salt).
更にもう１つの実施形態は、賦形剤と、約２５℃でＣｕＫα線を用いて測定した場合、図１に示す粉末回折パターンを示すことを特徴とする結晶性Ｄ−グルシトール，１−デオキシ−１−（メチルアミノ）−，１−（６−アミノ−３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）−８−クロロ−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−７−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−４−オキソ−３−キノリンカルボキシレート（塩）の治療上許容できる量とを含む組成物に関する。 Yet another embodiment is crystalline D-glucitol, 1-deoxy-, characterized in that it exhibits the powder diffraction pattern shown in FIG. 1 when measured using excipients and CuKα radiation at about 25 ° C. 1- (Methylamino)-, 1- (6-amino-3,5-difluoropyridin-2-yl) -8-chloro-6-fluoro-1,4-dihydro-7- (3-hydroxyazetidine- And a therapeutically acceptable amount of 1-yl) -4-oxo-3-quinolinecarboxylate (salt).
更にもう１つの実施形態は、賦形剤と、単斜晶系でＰ２１／ＣまたはＰ２１／Ｍ空間群に属することおよび約２５℃でＭｏＫα線を用いて測定した場合、各格子定数ａ、ｂおよびｃが各々約１６．４４６０Å、２１．４０１０Åおよび５．３０５０Åでありβが約１０９°であることを特徴とする結晶性Ｄ−グルシトール１−デオキシ−１−（メチルアミノ）−１−（６−アミノ−３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）−８−クロロ−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−７−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−４−オキソ−３−キノリンカルボキシレート（塩）の治療上許容できる量とを含む組成物に関する。 Yet another embodiment includes an excipient and each lattice constant a, b as belonging to the monoclinic system belonging to the P21 / C or P21 / M space group and measured with MoKα radiation at about 25 ° C. And crystalline D-glucitol 1-deoxy-1- (methylamino) -1- (6, characterized in that c and c are about 16.4460 Å, 21.4010 Å and 5.3050 Å, respectively, and β is about 109 ° -Amino-3,5-difluoropyridin-2-yl) -8-chloro-6-fluoro-1,4-dihydro-7- (3-hydroxyazetidin-1-yl) -4-oxo-3-quinoline And a therapeutically acceptable amount of carboxylate (salt).
更にもう１つの実施形態は、約２５℃でＣｕＫα線を用いて測定した場合、図１に示す粉末回折パターンを示すことを特徴とする結晶性Ｄ−グルシトール，１−デオキシ−１−（メチルアミノ）−，１−（６−アミノ−３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）−８−クロロ−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−７−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−４−オキソ−３−キノリンカルボキシレート（塩）の治療有効量を魚類または哺乳動物に投与することを含む、魚類または哺乳動物における細菌感染症を治療するための方法に関する。 Yet another embodiment is the crystalline D-glucitol, 1-deoxy-1- (methylamino), characterized by exhibiting the powder diffraction pattern shown in FIG. 1 when measured using CuKα radiation at about 25 ° C. )-, 1- (6-Amino-3,5-difluoropyridin-2-yl) -8-chloro-6-fluoro-1,4-dihydro-7- (3-hydroxyazetidin-1-yl)- It relates to a method for treating a bacterial infection in a fish or mammal comprising administering to the fish or mammal a therapeutically effective amount of 4-oxo-3-quinolinecarboxylate (salt).
更にもう１つの実施形態は、単斜晶系でＰ２１／ＣまたはＰ２１／Ｍ空間群に属することおよび約２５℃でＭｏＫα線を用いて測定した場合、各格子定数ａ、ｂおよびｃが各々約１６．４４６０Å、２１．４０１０Åおよび５．３０５０Åでありβが約１０９°であることを特徴とする結晶性Ｄ−グルシトール，１−デオキシ−１−（メチルアミノ）−，１−（６−アミノ−３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）−８−クロロ−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−７−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−４−オキソ−３−キノリンカルボキシレート（塩）の治療有効量を魚類または哺乳動物に投与することを含む、魚類または哺乳動物における細菌感染症を治療するための方法に関する。 Yet another embodiment is that each lattice constant a, b, and c is about monoclinic and belongs to the P21 / C or P21 / M space group and measured using MoKα radiation at about 25 ° C., respectively. Crystalline D-glucitol, 1-deoxy-1- (methylamino)-, 1- (6-amino-), characterized by 16.4460 Å, 21.4010 Å and 5.3050 Å and β is about 109 ° 3,5-difluoropyridin-2-yl) -8-chloro-6-fluoro-1,4-dihydro-7- (3-hydroxyazetidin-1-yl) -4-oxo-3-quinolinecarboxylate ( The invention relates to a method for treating a bacterial infection in a fish or mammal comprising administering to the fish or mammal a therapeutically effective amount of salt).
更にもう１つの実施形態は、約２５℃でＣｕＫα線を用いて測定した場合、図２に示す粉末回折パターンを示すことを特徴とする結晶性Ｄ−グルシトール，１−デオキシ−１−（メチルアミノ）−，１−（６−アミノ−３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）−８−クロロ−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−７−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−４−オキソ−３−キノリンカルボキシレート三水和物（塩）に関する。 Yet another embodiment is crystalline D-glucitol, 1-deoxy-1- (methylamino), characterized in that it exhibits the powder diffraction pattern shown in FIG. 2 when measured using CuKα radiation at about 25 ° C. )-, 1- (6-Amino-3,5-difluoropyridin-2-yl) -8-chloro-6-fluoro-1,4-dihydro-7- (3-hydroxyazetidin-1-yl)- It relates to 4-oxo-3-quinolinecarboxylate trihydrate (salt).
更にもう１つの実施形態は、単斜晶系でＰ２１／ＣまたはＰ２１／Ｍ空間群に属することおよび約２５℃でＭｏＫα線を用いて測定した場合、各格子定数ａ、ｂおよびｃが各々約８．２４９０Å、２９．９８４０Åおよび１２．５０７０Åでありβが約１０５°であることを特徴とする結晶性Ｄ−グルシトール，１−デオキシ−１−（メチルアミノ）−，１−（６−アミノ−３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）−８−クロロ−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−７−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−４−オキソ−３−キノリンカルボキシレート三水和物（塩）に関する。 Yet another embodiment is that each lattice constant a, b, and c is about monoclinic and belongs to the P21 / C or P21 / M space group and measured using MoKα radiation at about 25 ° C., respectively. Crystalline D-glucitol, 1-deoxy-1- (methylamino)-, 1- (6-amino-), characterized in that it is 8.2490, 29.9840 and 12.5070 and β is about 105 ° 3,5-difluoropyridin-2-yl) -8-chloro-6-fluoro-1,4-dihydro-7- (3-hydroxyazetidin-1-yl) -4-oxo-3-quinolinecarboxylate It relates to hydrates (salts).
更にもう１つの実施形態は、実質的な結晶性純度を有するものであって、約２５℃でＣｕＫα線を用いて測定した場合、図２に示す粉末回折パターンを示すことを特徴とする結晶性Ｄ−グルシトール，１−デオキシ−１−（メチルアミノ）−，１−（６−アミノ−３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）−８−クロロ−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−７−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−４−オキソ−３−キノリンカルボキシレート三水和物（塩）に関する。 Yet another embodiment is crystalline having a substantial crystalline purity, characterized by the powder diffraction pattern shown in FIG. 2 when measured using CuKα radiation at about 25 ° C. D-glucitol, 1-deoxy-1- (methylamino)-, 1- (6-amino-3,5-difluoropyridin-2-yl) -8-chloro-6-fluoro-1,4-dihydro-7 -(3-Hydroxyazetidin-1-yl) -4-oxo-3-quinolinecarboxylate trihydrate (salt).
更にもう１つの実施形態は、実質的な結晶性純度を有するものであって、単斜晶系でＰ２１／ＣまたはＰ２１／Ｍ空間群に属することおよび約２５℃でＭｏＫα線を用いて測定した場合、各格子定数ａ、ｂおよびｃが各々約８．２４９０Å、２９．９８４０Åおよび１２．５０７０Åでありβが約１０５°であることを特徴とする結晶性Ｄ−グルシトール，１−デオキシ−１−（メチルアミノ）−，１−（６−アミノ−３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）−８−クロロ−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−７−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−４−オキソ−３−キノリンカルボキシレート三水和物（塩）に関する。 Yet another embodiment has substantial crystalline purity and is monoclinic and belongs to the P21 / C or P21 / M space group and measured using MoKα radiation at about 25 ° C. A crystalline D-glucitol, 1-deoxy-1-, characterized in that the lattice constants a, b and c are about 8.2490, 29.9840 and 12.5070, respectively, and β is about 105 °. (Methylamino)-, 1- (6-amino-3,5-difluoropyridin-2-yl) -8-chloro-6-fluoro-1,4-dihydro-7- (3-hydroxyazetidine-1- Yl) -4-oxo-3-quinolinecarboxylate trihydrate (salt).
更にもう１つの実施形態は、実質的な結晶性純度および実質的な化学的純度を有するものであって、約２５℃でＣｕＫα線を用いて測定した場合、図２に示す粉末回折パターンを示すことを特徴とする結晶性Ｄ−グルシトール，１−デオキシ−１−（メチルアミノ）−，１−（６−アミノ−３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）−８−クロロ−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−７−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−４−オキソ−３−キノリンカルボキシレート三水和物（塩）に関する。 Yet another embodiment has substantial crystalline purity and substantial chemical purity and exhibits the powder diffraction pattern shown in FIG. 2 when measured using CuKα radiation at about 25 ° C. Crystalline D-glucitol, 1-deoxy-1- (methylamino)-, 1- (6-amino-3,5-difluoropyridin-2-yl) -8-chloro-6-fluoro- It relates to 1,4-dihydro-7- (3-hydroxyazetidin-1-yl) -4-oxo-3-quinolinecarboxylate trihydrate (salt).
更にもう１つの実施形態は、実質的な結晶性純度および実質的な化学的純度を有するものであって、単斜晶系でＰ２１／ＣまたはＰ２１／Ｍ空間群に属することおよび約２５℃でＭｏＫα線を用いて測定した場合、各格子定数ａ、ｂおよびｃが各々約８．２４９０Å、２９．９８４０Åおよび１２．５０７０Åでありβが約１０５°であることを特徴とする結晶性Ｄ−グルシトール，１−デオキシ−１−（メチルアミノ）−，１−（６−アミノ−３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）−８−クロロ−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−７−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−４−オキソ−３−キノリンカルボキシレート三水和物（塩）に関する。 Yet another embodiment has substantial crystalline purity and substantial chemical purity, is monoclinic and belongs to the P21 / C or P21 / M space group and at about 25 ° C. Crystalline D-glucitol characterized in that the lattice constants a, b and c are about 8.2490 °, 29.9840 ° and 12.5070 °, respectively, and β is about 105 ° when measured using MoKα rays. , 1-Deoxy-1- (methylamino)-, 1- (6-amino-3,5-difluoropyridin-2-yl) -8-chloro-6-fluoro-1,4-dihydro-7- (3 -Hydroxyazetidin-1-yl) -4-oxo-3-quinolinecarboxylate trihydrate (salt).
更にもう１つの実施形態は、賦形剤と、約２５℃でＣｕＫα線を用いて測定した場合、図２に示す粉末回折パターンを示すことを特徴とする結晶性Ｄ−グルシトール，１−デオキシ−１−（メチルアミノ）−，１−（６−アミノ−３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）−８−クロロ−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−７−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−４−オキソ−３−キノリンカルボキシレート三水和物（塩）の治療上許容できる量とを含む組成物に関する。 Yet another embodiment is crystalline D-glucitol, 1-deoxy-, characterized in that it exhibits the powder diffraction pattern shown in FIG. 2 when measured using excipients and CuKα radiation at about 25 ° C. 1- (Methylamino)-, 1- (6-amino-3,5-difluoropyridin-2-yl) -8-chloro-6-fluoro-1,4-dihydro-7- (3-hydroxyazetidine- And a therapeutically acceptable amount of 1-yl) -4-oxo-3-quinolinecarboxylate trihydrate (salt).
更にもう１つの実施形態は、賦形剤と、単斜晶系でＰ２１／ＣまたはＰ２１／Ｍ空間群に属することおよび約２５℃でＭｏＫα線を用いて測定した場合、各格子定数ａ、ｂおよびｃが各々約８．２４９０Å、２９．９８４０Åおよび１２．５０７０Åでありβが約１０５°であることを特徴とする結晶性Ｄ−グルシトール，１−デオキシ−１−（メチルアミノ）−，１−（６−アミノ−３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）−８−クロロ−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−７−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−４−オキソ−３−キノリンカルボキシレート三水和物（塩）の治療上許容できる量とを含む組成物に関する。 Yet another embodiment includes an excipient and each lattice constant a, b as belonging to the monoclinic system belonging to the P21 / C or P21 / M space group and measured with MoKα radiation at about 25 ° C. And crystalline D-glucitol, 1-deoxy-1- (methylamino)-, 1-, characterized in that c and c are about 8.2490 Å, 29.9840 Å and 12.5070 各 々, respectively, and β is about 105 ° (6-Amino-3,5-difluoropyridin-2-yl) -8-chloro-6-fluoro-1,4-dihydro-7- (3-hydroxyazetidin-1-yl) -4-oxo-3 A therapeutically acceptable amount of quinolinecarboxylate trihydrate (salt).
更にもう１つの実施形態は、約２５℃でＣｕＫα線を用いて測定した場合、図２に示す粉末回折パターンを示すことを特徴とする結晶性Ｄ−グルシトール，１−デオキシ−１−（メチルアミノ）−，１−（６−アミノ−３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）−８−クロロ−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−７−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−４−オキソ−３−キノリンカルボキシレート三水和物（塩）の治療有効量を魚類または哺乳動物に投与することを含む、魚類または哺乳動物における細菌感染症を治療するための方法に関する。 Yet another embodiment is crystalline D-glucitol, 1-deoxy-1- (methylamino), characterized in that it exhibits the powder diffraction pattern shown in FIG. 2 when measured using CuKα radiation at about 25 ° C. )-, 1- (6-Amino-3,5-difluoropyridin-2-yl) -8-chloro-6-fluoro-1,4-dihydro-7- (3-hydroxyazetidin-1-yl)- It relates to a method for treating a bacterial infection in a fish or mammal comprising administering to the fish or mammal a therapeutically effective amount of 4-oxo-3-quinolinecarboxylate trihydrate (salt).
更にもう１つの実施形態は、単斜晶系でＰ２１／ＣまたはＰ２１／Ｍ空間群に属することおよび約２５℃でＭｏＫα線を用いて測定した場合、各格子定数ａ、ｂおよびｃが各々約８．２４９０Å、２９．９８４０Åおよび１２．５０７０Åでありβが約１０５°であることを特徴とする結晶性Ｄ−グルシトール，１−デオキシ−１−（メチルアミノ）−，１−（６−アミノ−３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）−８−クロロ−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−７−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−４−オキソ−３−キノリンカルボキシレート三水和物（塩）の治療有効量を魚類または哺乳動物に投与することを含む、魚類または哺乳動物における細菌感染症を治療するための方法に関する。 Yet another embodiment is that each lattice constant a, b, and c is about monoclinic and belongs to the P21 / C or P21 / M space group and measured using MoKα radiation at about 25 ° C., respectively. Crystalline D-glucitol, 1-deoxy-1- (methylamino)-, 1- (6-amino-), characterized in that it is 8.2490, 29.9840 and 12.5070 and β is about 105 ° 3,5-difluoropyridin-2-yl) -8-chloro-6-fluoro-1,4-dihydro-7- (3-hydroxyazetidin-1-yl) -4-oxo-3-quinolinecarboxylate It relates to a method for treating a bacterial infection in a fish or mammal comprising administering to the fish or mammal a therapeutically effective amount of a hydrate (salt).
更にもう１つの実施形態は、Ｄ−グルシトール，１−デオキシ−１−（メチルアミノ）−，１−（６−アミノ−３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）−８−クロロ−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−７−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−４−オキソ−３−キノリンカルボキシレート三水和物（塩）を脱水することを含む、Ｄ−グルシトール，１−デオキシ−１−（メチルアミノ）−，１−（６−アミノ−３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）−８−クロロ−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−７−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−４−オキソ−３−キノリンカルボキシレート（塩）を製造するための方法に関する。 Yet another embodiment is D-glucitol, 1-deoxy-1- (methylamino)-, 1- (6-amino-3,5-difluoropyridin-2-yl) -8-chloro-6-fluoro. Dehydrating -1,4-dihydro-7- (3-hydroxyazetidin-1-yl) -4-oxo-3-quinolinecarboxylate trihydrate (salt), Deoxy-1- (methylamino)-, 1- (6-amino-3,5-difluoropyridin-2-yl) -8-chloro-6-fluoro-1,4-dihydro-7- (3-hydroxyazeti It relates to a process for the preparation of din-1-yl) -4-oxo-3-quinolinecarboxylate (salt).
更にもう１つの実施形態は、直前の実施形態に記載されているようにして調製されるＤ−グルシトール，１−デオキシ−１−（メチルアミノ）−，１−（６−アミノ−３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）−８−クロロ−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−７−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−４−オキソ−３−キノリンカルボキシレート（塩）に関する。 Yet another embodiment is D-glucitol, 1-deoxy-1- (methylamino)-, 1- (6-amino-3,5-, prepared as described in the previous embodiment. It relates to (difluoropyridin-2-yl) -8-chloro-6-fluoro-1,4-dihydro-7- (3-hydroxyazetidin-1-yl) -4-oxo-3-quinolinecarboxylate (salt).
更にもう１つの実施形態は、Ｄ−グルシトール，１−デオキシ−１−（メチルアミノ）−，１−（６−アミノ−３，５−ジフルオロ２−ピリジニル）−８−クロロ−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−７−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−４−オキソ−３−キノリンカルボキシレート（塩）を、アルコールを用いてまたは用いずに水から結晶化することにより、Ｄ−グルシトール，１−デオキシ−１−（メチルアミノ）−，１−（６−アミノ−３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）−８−クロロ−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−７−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−４−オキソ−３−キノリンカルボキシレート三水和物（塩）を製造するための方法に関する。 Yet another embodiment is D-glucitol, 1-deoxy-1- (methylamino)-, 1- (6-amino-3,5-difluoro-2-pyridinyl) -8-chloro-6-fluoro-1 , 4-Dihydro-7- (3-hydroxyazetidin-1-yl) -4-oxo-3-quinolinecarboxylate (salt) by crystallization from water with or without alcohol. Glucitol, 1-deoxy-1- (methylamino)-, 1- (6-amino-3,5-difluoropyridin-2-yl) -8-chloro-6-fluoro-1,4-dihydro-7- The invention relates to a process for preparing (3-hydroxyazetidin-1-yl) -4-oxo-3-quinolinecarboxylate trihydrate (salt).
更にもう１つの実施形態は、直前の実施形態に記載されているようにして調製されるＤ−グルシトール，１−デオキシ−１−（メチルアミノ）−，１−（６−アミノ−３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）−８−クロロ−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−７−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−４−オキソ−３−キノリンカルボキシレート三水和物（塩）に関する。 Yet another embodiment is D-glucitol, 1-deoxy-1- (methylamino)-, 1- (6-amino-3,5-, prepared as described in the previous embodiment. Difluoropyridin-2-yl) -8-chloro-6-fluoro-1,4-dihydro-7- (3-hydroxyazetidin-1-yl) -4-oxo-3-quinolinecarboxylate trihydrate ( Salt).
（発明の詳細な説明）
本明細書において、用語「アルコール」は式Ｒ１ＯＨ（式中、Ｒ１はアルキル、炭素数２のアルキル、炭素数３のアルキル、炭素数４のアルキル、炭素数５のアルキルまたは炭素数６のアルキルである。）を有する化合物を意味する。
(Detailed description of the invention)
In this specification, the term “alcohol” refers to the formula R 1 OH, where R 1 is alkyl, alkyl having 2 carbons, alkyl having 3 carbons, alkyl having 4 carbons, alkyl having 5 carbons, or carbon 6 A compound having the following formula:
本明細書において、用語「炭素数１のアルキル」はメチルを意味する。 In the present specification, the term “alkyl having 1 carbon” means methyl.
本明細書において、用語「炭素数２のアルキル」はエチルを意味する。 In the present specification, the term “alkyl having 2 carbon atoms” means ethyl.
本明細書において、用語「炭素数３のアルキル」は、プロパ−１−イルおよびプロパ−２−イル（イソプロピル）を意味する。 In this specification, the term “C3 alkyl” means prop-1-yl and prop-2-yl (isopropyl).
本明細書において、用語「炭素数４のアルキル」は、ブタ−１−イル、ブタ−２−イル、２−メチルプロパ−１−イルおよび２−メチルプロパ−２−イル（ｔｅｒｔ−ブチル）を意味する。 As used herein, the term “C4 alkyl” means but-1-yl, but-2-yl, 2-methylprop-1-yl and 2-methylprop-2-yl (tert-butyl). .
本明細書において、用語「炭素数５のアルキル」は、２，２−ジメチルプロパ−１−イル（ネオペンチル）、２−メチルブタ−１−イル、２−メチルブタ−２−イル、３−メチルブタ−１−イル、３−メチルブタ−２−イル、ペンタ−１−イル、ペンタ−２−イルおよびペンタ−３−イルを意味する。 In the present specification, the term “alkyl having 5 carbon atoms” means 2,2-dimethylprop-1-yl (neopentyl), 2-methylbut-1-yl, 2-methylbut-2-yl, 3-methylbuta-1 -Il, 3-methylbut-2-yl, penta-1-yl, penta-2-yl and penta-3-yl are meant.
本明細書において、用語「炭素数６のアルキル」という用語は、２，２−ジメチルブタ−１−イル、２，３−ジメチルブタ−１−イル、２，３−ジメチルブタ−２−イル、３，３−ジメチルブタ−１−イル、３，３−ジメチルブタ−２−イル、２−エチルブタ−１−イル、ヘキサ−１−イル、ヘキサ−２−イル、ヘキサ−３−イル、２−メチルペンタ−１−イル、２−メチルペンタ−２−イル、２−メチルペンタ−３−イル、３−メチルペンタ−１−イル、３−メチルペンタ−２−イル、３−メチルペンタ−３−イル、４−メチルペンタ−１−イルおよび４−メチルペンタ−２−イルを意味する。 In the present specification, the term “alkyl having 6 carbon atoms” means 2,2-dimethylbut-1-yl, 2,3-dimethylbut-1-yl, 2,3-dimethylbut-2-yl, 3,3-dimethylbut-1-yl, 3,3-dimethylbut-2-yl, 2-ethylbut-1-yl, hexa-1-yl, hexa-2-yl, hexa-3-yl, 2- Methylpent-1-yl, 2-methylpent-2-yl, 2-methylpent-3-yl, 3-methylpent-1-yl, 3-methylpent-2-yl, 3-methylpent-3-yl, 4-methylpenta- 1-yl and 4-methylpent-2-yl are meant.
本明細書において、用語「結晶性（の）」は、分子または外部面平面の規則的な繰返し配置を有することを意味する。 As used herein, the term “crystalline” means having a regular repeating arrangement of molecules or external planes.
本明細書において、用語「実質的な結晶性純度」は、少なくとも約９５％の結晶性純度、好ましくは約９７％の結晶性純度、さらに好ましくは約９９％の結晶性純度、特に好ましくは約１００％の結晶性純度を意味する。 As used herein, the term “substantially crystalline purity” means at least about 95% crystalline purity, preferably about 97% crystalline purity, more preferably about 99% crystalline purity, particularly preferably about 100% crystalline purity is meant.
本明細書において、用語「結晶性純度」は、同一化合物の非晶質形、その化合物の少なくとも１つの他の結晶形またはそれらの混合物を含有する試料中の結晶性化合物の百分率を意味する。 As used herein, the term “crystalline purity” means the percentage of a crystalline compound in a sample that contains an amorphous form of the same compound, at least one other crystalline form of the compound, or a mixture thereof.
本明細書において、用語「実質的な化学的純度」は、約９５％の化学的純度、好ましくは約９７％の化学的純度、さらに好ましくは約９８％の化学的純度、特に好ましくは約１００％の化学的純度を意味する。 As used herein, the term “substantial chemical purity” refers to a chemical purity of about 95%, preferably about 97%, more preferably about 98%, particularly preferably about 100%. % Chemical purity.
本明細書において、用語「化学的純度」は、試料中の特定の化合物の百分率を意味する。 As used herein, the term “chemical purity” means the percentage of a particular compound in a sample.
別に指定がなければ、本明細書を通じて記載される百分率は重量／重量（ｗ／ｗ）パーセントである。 Unless otherwise specified, the percentages described throughout this specification are weight / weight (w / w) percent.
本明細書において、用語「非晶質」は、分子または外部面平面の規則的な繰返し配置を本質的に有さないことを意味する。 As used herein, the term “amorphous” means essentially free of regularly repeating arrangements of molecules or external surface planes.
本明細書において、用語「混合物」は、少なくとも２つの物質の組み合わせを意味し、その組み合わせ中では１つの物質が他の物質に完全に溶解していてもよく、部分的に溶解していてもよく、または本質的に不溶であってもよい。 In this specification, the term “mixture” means a combination of at least two substances, in which one substance may be completely dissolved or partially dissolved in another substance. It may be good or essentially insoluble.
本明細書において、用語「溶媒」は、物質、好ましくは１つの液体、または２またはそれ以上の液体の１つの混和性、部分混和性または不混和性混合物を意味し、前記物質はもう１つの物質、好ましくは１つの固体または複数の固体の混合物を完全に溶解、部分的に溶解、分散または部分的に分散することができる。 As used herein, the term “solvent” means a substance, preferably one liquid, or one miscible, partially miscible or immiscible mixture of two or more liquids, said substance being another The substance, preferably a solid or a mixture of solids, can be completely dissolved, partially dissolved, dispersed or partially dispersed.
本明細書において、用語「逆溶媒」は、化合物が本質的に不溶である溶媒を意味する。 As used herein, the term “antisolvent” means a solvent in which the compound is essentially insoluble.
多くの溶媒および逆溶媒は不純物を含有するので、本発明の実施のための溶媒および逆溶媒中の不純物の濃度は、例え存在するとしても不純物が存在する溶媒の目的の用途を妨げないような十分低い濃度であることが理解されなければならない。 Since many solvents and anti-solvents contain impurities, the concentration of the impurities in the solvent and anti-solvent for the practice of the present invention will not interfere with the intended use of the solvent in which it is present, even if present. It should be understood that the concentration is low enough.
粉末Ｘ線回折パターンにおけるピークの高さは変化し、例えば温度、結晶のサイズ、晶癖、試料調製またはＳｃｉｎｔａｇ ´
２ Ｄｉｆｆｒａｃｔｉｏｎ Ｐａｔｔｅｒｎ Ｓｙｓｔｅｍの分析ウェル中の試料高さなどの変数に依存することが理解されなければならない。
The peak height in the powder X-ray diffraction pattern varies, eg, temperature, crystal size, crystal habit, sample preparation or Scintag '
2 It should be understood that it depends on variables such as sample height in the analysis well of the Diffraction Pattern System.
異なる放射線源で測定した場合、ピーク位置もまた変化することが理解されなければならない。例えば、１．５４０６０Å、０．７１０７Å、１．７９０２Åおよび１．９３７３Åの波長を有する各々Ｃｕ−Ｋα１線、Ｍｏ−Ｋα線、Ｃｏ−Ｋα線およびＦｅ−Ｋα線の各放射線で測定した場合、Ｃｕ−Ｋα放射線で測定した場合とは異なるピーク位置を示す。 It should be understood that the peak position also changes when measured with different radiation sources. For example, when measured with each radiation of Cu-Kα 1 line, Mo-Kα line, Co-Kα line and Fe-Kα line having wavelengths of 1.54060 mm, 0.7107 mm, 1.7902 mm and 1.9373 mm, The peak position is different from that measured with Cu-Kα radiation.
粉末Ｘ線回折装置からのデジタル出力は、小数点以下第２位および３位でピーク位置を表現するようにセットすることが可能である一方、回折装置は小数点以下第１位以下を正確に実験定量することができない。従って、本明細書に記載のピーク位置は小数点以下第１位以下を四捨五入したものである。 The digital output from the powder X-ray diffractometer can be set to represent the peak position with 2nd and 3rd decimal places, while the diffractometer accurately quantifies the 1st decimal place and below. Can not do it. Therefore, the peak positions described in this specification are rounded off to the first decimal place.
本発明の結晶性化合物で製造されるかまたはそれを含む組成物は、例えば、口腔内、経眼的に、経口的に、浸透圧的に、非経口（筋肉内、胸骨内、静脈内、皮下）的に、直腸内、局所的に、経皮的にまたは経膣的に投与できる。経眼投与製剤は、例えば、エリキシル剤、乳濁液、マイクロ乳濁液、軟膏、溶液、懸濁液またはシロップとして投与できる。経口投与固体製剤は、例えば、カプセル、糖衣錠、乳濁液、顆粒、ピル、粉末剤、溶液、懸濁液、錠剤、マイクロ乳濁液、エリキシル剤、シロップまたは再構成用粉末剤として投与できる。浸透圧的および局所的投与製剤は、例えば、クリーム剤、ゲル、吸入剤、ローション、軟膏、ペーストまたは粉末剤として投与できる。非経口的投与製剤は、例えば、水性または油性の懸濁液として投与できる。直腸内および経膣的製剤は、例えば、クリーム剤、ゲル、ローション、軟膏またはペーストとして投与できる。 Compositions made with or containing the crystalline compound of the invention can be, for example, buccal, ocular, oral, osmotic, parenteral (intramuscular, intrasternal, intravenous, It can be administered subcutaneously), rectally, topically, transdermally or vaginally. Ophthalmic preparations can be administered, for example, as elixirs, emulsions, microemulsions, ointments, solutions, suspensions or syrups. Solid preparations for oral administration can be administered, for example, as capsules, dragees, emulsions, granules, pills, powders, solutions, suspensions, tablets, microemulsions, elixirs, syrups or powders for reconstitution. Osmotic and topical formulations can be administered, for example, as creams, gels, inhalants, lotions, ointments, pastes or powders. A parenteral preparation can be administered, for example, as an aqueous or oily suspension. Rectal and vaginal preparations can be administered, for example, as creams, gels, lotions, ointments or pastes.
本発明の結晶性化合物の治療上許容される量は、治療のレシピエント、治療される障害およびその重症度、それを含有する組成物、投与時間、投与経路、治療期間、それの作用強度、それのクリアランス速度およびもう１つ別の薬物が同時投与されるかどうかに依存する。単一用量または分割用量で患者に毎日投与するための組成物を製造するために用いる本発明の結晶性化合物の量は、約０．０３から約２００mg／kg−体重である。単一用量組成物はこれらの量またはその約数の組み合わせを含む。 The therapeutically acceptable amount of the crystalline compound of the present invention is the therapeutic recipient, the disorder to be treated and its severity, the composition containing it, the administration time, the route of administration, the treatment period, its potency, Depends on its clearance rate and whether another drug is co-administered. The amount of crystalline compound of the present invention used to produce a composition for daily administration to a patient in single or divided doses is from about 0.03 to about 200 mg / kg body weight. Single dose compositions contain these amounts or a combination of submultiples thereof.
本発明の結晶性化合物は、賦形剤と共にまたは無しで投与できる。賦形剤は、例えば、吸収促進剤、酸化防止剤、結合剤、緩衝剤、コーティング剤、着色剤、希釈剤、崩壊剤、乳化剤、増量剤、充填剤、風味剤、保湿剤、滑剤、芳香剤、防腐剤、噴射剤、放出剤、滅菌剤、甘味料、可溶化剤、湿潤剤およびそれらの混合物などのカプセル化原料または添加剤を含む。 The crystalline compounds of the present invention can be administered with or without excipients. Excipients include, for example, absorption enhancers, antioxidants, binders, buffers, coating agents, colorants, diluents, disintegrants, emulsifiers, bulking agents, fillers, flavoring agents, humectants, lubricants, aromas. Encapsulating ingredients or additives such as agents, preservatives, propellants, release agents, sterilizing agents, sweeteners, solubilizers, wetting agents and mixtures thereof.
本発明の結晶性化合物で製造されるかまたはそれを含む、固体製剤で経口投与される組成物の調製のための賦形剤は、例えば、寒天、アルギン酸、水酸化アルミニウム、ベンジルアルコール、ベンジルベンゾエート、１，３−ブチレングリコール、カルボマー、ひまし油、セルロース、セルロースアセテート、カカオバター、コーンスターチ、コーン油、綿実油、クロスポビドン、ジグリセリド、エタノール、エチルセルロース、ラウリン酸エチル、オレイン酸エチル、脂肪酸エステル、ゼラチン、胚芽油、グルコース、グリセロール、ラッカセイ油、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、イソプロパノール、等張生理食塩水、ラクトース、水酸化マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、麦芽、マンニトール、モノグリセリド、オリーブ油、落花生油、リン酸カリウム塩、バレイショデンプン、ポビドン、プロピレングリコール、リンゲル液、ベニバナ油、ゴマ油、カルボキシメチルセルロースナトリウム、リン酸ナトリウム塩、ラウリル硫酸ナトリウム、ソルビトールナトリウム、大豆油、ステアリン酸、ステアリルフマル酸塩、ショ糖、界面活性剤、タルク、トラガカント、テトラヒドロフルフリルアルコール、トリグリセリド、水、およびそれらの混合物を含む。本発明の結晶性化合物で製造される、液体製剤で経眼または経口投与される組成物の調製のための賦形剤は、例えば、１，３−ブチレングリコール、ひまし油、コーン油、綿実油、エタノール、ソルビタン脂肪酸エステル、胚芽油、ラッカセイ油、グリセロール、イソプロパノール、オリーブ油、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、ゴマ油、水およびそれらの混合物を含む。本発明の結晶性化合物で製造される、浸透圧的投与される組成物の調製のための賦形剤は、例えば、クロロフルオロ炭化水素、エタノール、水およびそれらの混合物を含む。本発明の結晶性化合物で製造される、非経口投与される組成物の調製のための賦形剤は、例えば、１，３−ブタンジオール、ひまし油、コーン油、綿実油、デキストロース、胚芽油、ラッカセイ油、リポソーム、オレイン酸、オリーブ油、落花生油、リンゲル液、ベニバナ油、ゴマ油、大豆油、Ｕ．Ｓ．Ｐ．または生理食塩液、水およびそれらの混合物を含む。本発明の結晶性化合物で製造されるかまたはそれを含む、直腸内または経膣投与される組成物の調製のための賦形剤は、例えば、カカオバター、ポリエチレングリコール、ワックスおよびそれらの混合物を含む。 Excipients for the preparation of orally administered compositions made of or containing a crystalline compound of the invention include, for example, agar, alginic acid, aluminum hydroxide, benzyl alcohol, benzyl benzoate 1,3-butylene glycol, carbomer, castor oil, cellulose, cellulose acetate, cocoa butter, corn starch, corn oil, cottonseed oil, crospovidone, diglyceride, ethanol, ethyl cellulose, ethyl laurate, ethyl oleate, fatty acid ester, gelatin, germ Oil, glucose, glycerol, peanut oil, hydroxypropyl methylcellulose, isopropanol, isotonic saline, lactose, magnesium hydroxide, magnesium stearate, malt, mannitol, monoglyceride, ory Oil, peanut oil, potassium phosphate, potato starch, povidone, propylene glycol, Ringer's solution, safflower oil, sesame oil, sodium carboxymethylcellulose, sodium phosphate, sodium lauryl sulfate, sorbitol sodium, soybean oil, stearic acid, stearyl fumaric acid Salts, sucrose, surfactants, talc, tragacanth, tetrahydrofurfuryl alcohol, triglycerides, water, and mixtures thereof. Excipients for the preparation of compositions prepared by the crystalline compounds of the invention for ophthalmic or oral administration in liquid formulations include, for example, 1,3-butylene glycol, castor oil, corn oil, cottonseed oil, ethanol Sorbitan fatty acid esters, germ oil, peanut oil, glycerol, isopropanol, olive oil, polyethylene glycol, propylene glycol, sesame oil, water and mixtures thereof. Excipients for the preparation of osmotically administered compositions made with the crystalline compounds of the present invention include, for example, chlorofluorohydrocarbons, ethanol, water and mixtures thereof. Excipients for the preparation of parenteral compositions prepared with the crystalline compounds of the present invention include, for example, 1,3-butanediol, castor oil, corn oil, cottonseed oil, dextrose, germ oil, peanut Oil, liposome, oleic acid, olive oil, peanut oil, Ringer's solution, safflower oil, sesame oil, soybean oil, U.S.A. S. P. Or it includes saline, water and mixtures thereof. Excipients for the preparation of rectal or vaginal compositions prepared with or containing the crystalline compound of the invention include, for example, cocoa butter, polyethylene glycol, waxes and mixtures thereof. Including.
２５℃における異なる緩衝液中の１−（６−アミノ−３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）−８−クロロ−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−７−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸の溶解度を表１に示す。 1- (6-Amino-3,5-difluoropyridin-2-yl) -8-chloro-6-fluoro-1,4-dihydro-7- (3-hydroxyazetidine- in different buffers at 25 ° C The solubility of 1-yl) -4-oxo-3-quinolinecarboxylic acid is shown in Table 1.
２５℃における異なる塩基溶液中の１−（６−アミノ−３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）−８−クロロ−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−７−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸の溶解度を表２に示す。 1- (6-Amino-3,5-difluoropyridin-2-yl) -8-chloro-6-fluoro-1,4-dihydro-7- (3-hydroxyazetidine- in different base solutions at 25 ° C. The solubility of 1-yl) -4-oxo-3-quinolinecarboxylic acid is shown in Table 2.
２５℃における異なる塩基溶液中のＤ−グルシトール，１−デオキシ−１−（メチルアミノ）−，１−（６−アミノ−３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）−８−クロロ−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−７−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−４−オキソ−３−キノリンカルボキシレート三水和物（塩）の溶解度を表３に示す。 D-glucitol, 1-deoxy-1- (methylamino)-, 1- (6-amino-3,5-difluoropyridin-2-yl) -8-chloro-6-fluoro in different base solutions at 25 ° C The solubility of -1,4-dihydro-7- (3-hydroxyazetidin-1-yl) -4-oxo-3-quinolinecarboxylate trihydrate (salt) is shown in Table 3.
表１，２および３のデータは、１−（６−アミノ−３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）−８−クロロ−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−７−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸の対イオンの溶解度効果を示している。 The data in Tables 1, 2 and 3 are for 1- (6-amino-3,5-difluoropyridin-2-yl) -8-chloro-6-fluoro-1,4-dihydro-7- (3-hydroxyazeti It shows the solubility effect of the counter ion of din-1-yl) -4-oxo-3-quinolinecarboxylic acid.
以下の実施例は、本発明の手順および概念の側面の最も有用で容易に理解される説明と考えられるものを提供するために示される。 The following examples are presented to provide what is considered the most useful and readily understood description of the procedures and conceptual aspects of the present invention.
１−（６−アミノ−３，５−ジフルオロ２−ピリジニル）−８−クロロ−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−７−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−４−オキソ−３−キノリンカルボキシレート（５０Kg）および１−デオキシ−１−（メチルアミノ）−Ｄ−グルシトール（２６．１Kg）の混合物を水（７５．５Kg）およびイソプロパノール（６０．２Kg）で希釈し、４５℃で撹拌し、３０±５℃に冷却し、内部温度を約３０℃に維持しながらイソプロパノール（１７５．７Kg）で処理し、濾過した。濾過物をイソプロパノールで洗浄し、減圧下、３０℃で１２時間乾燥し、次いで５０℃で乾燥した。融点：１７０〜１７２℃ １Ｈ（Ｄ２Ｏ／５００ＭＨｚ）８．２２（ｄ，Ｊ＝０．７６Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝１４．１９Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｄｄ，Ｊ＝９．３１，０．７７Ｈｚ，１Ｈ），４．５８（ｍ，２Ｈ），４．５３（ｍ，１Ｈ），４．１５（ｍ，３Ｈ），３．８３（ｍ，２Ｈ），３．７７４（ｍ，１Ｈ），３．６６２（ｍ，２Ｈ），３．２（ｍ，２Ｈ），２．７９（ｓ，３Ｈ）。 1- (6-Amino-3,5-difluoro-2-pyridinyl) -8-chloro-6-fluoro-1,4-dihydro-7- (3-hydroxyazetidin-1-yl) -4-oxo-3 A mixture of quinolinecarboxylate (50 Kg) and 1-deoxy-1- (methylamino) -D-glucitol (26.1 Kg) was diluted with water (75.5 Kg) and isopropanol (60.2 Kg) at 45 ° C. Stir, cool to 30 ± 5 ° C., treat with isopropanol (175.7 Kg) while maintaining the internal temperature at about 30 ° C. and filter. The filtrate was washed with isopropanol, dried under reduced pressure at 30 ° C. for 12 hours, and then dried at 50 ° C. Melting point: 170-172 ° C. 1 H (D 2 O / 500 MHz) 8.22 (d, J = 0.76 Hz, 1 H), 7.71 (d, J = 14.19 Hz, 1 H), 7.52 (dd , J = 9.31, 0.77 Hz, 1H), 4.58 (m, 2H), 4.53 (m, 1H), 4.15 (m, 3H), 3.83 (m, 2H), 3.774 (m, 1H), 3.662 (m, 2H), 3.2 (m, 2H), 2.79 (s, 3H).
１−（６−アミノ−３，５−ジフルオロ２−ピリジニル）−８−クロロ−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−７−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸（２９．６Kg）および１−デオキシ−１−（メチルアミノ）−Ｄ−グルシトール（１８．４Kg）の混合物を水（１３３Kg）で希釈し、固体が全て溶解するまで６０℃で撹拌し、３８℃に冷却し、この温度で固体が生成するまで維持し、０℃に冷却して濾過した。濾過物をイソプロパノールで洗浄し、５０℃で乾燥した。 1- (6-Amino-3,5-difluoro-2-pyridinyl) -8-chloro-6-fluoro-1,4-dihydro-7- (3-hydroxyazetidin-1-yl) -4-oxo-3 -A mixture of quinolinecarboxylic acid (29.6 Kg) and 1-deoxy-1- (methylamino) -D-glucitol (18.4 Kg) was diluted with water (133 Kg) and stirred at 60 ° C until all solids dissolved. And cooled to 38 ° C., maintained at this temperature until a solid was formed, cooled to 0 ° C. and filtered. The filtrate was washed with isopropanol and dried at 50 ° C.
以上述べてきたことは単に本発明の例示であって、開示された実施形態に本発明を限定すると意図されたものではない。当業者には明白な変形および変更は、添付の特許請求の範囲に規定するような本発明の範囲と性質の範囲内である。 What has been described is merely illustrative of the invention and is not intended to limit the invention to the disclosed embodiments. Variations and modifications apparent to those skilled in the art are within the scope and nature of the invention as defined by the appended claims.
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