JP2008514590A - Benzimidazole derivative, composition containing the same, method for producing the same, and use thereof - Google Patents
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Abstract
式Ｉの化合物又は薬学的に許容されるその塩（ここで、Ｇ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5は明細書に定義された通りである）のほか、該化合物を含む塩及び医薬組成物も製造される。それらは、治療、特に疼痛の管理に有用である。
【化１】
[Chemical 1]
Description
本発明は、治療用の化合物、それらの化合物を含有する医薬組成物、その製造方法及びその使用に関する。特に、本発明は、疼痛、癌、多発性硬化症、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、アルツハイマー病、不安障害、胃腸障害及び／又は心臓血管障害の治療に有効であり得る化合物に関する。 The present invention relates to therapeutic compounds, pharmaceutical compositions containing these compounds, processes for their preparation and uses thereof. In particular, the present invention relates to compounds that may be effective in the treatment of pain, cancer, multiple sclerosis, Parkinson's disease, Huntington's disease, Alzheimer's disease, anxiety disorders, gastrointestinal disorders and / or cardiovascular disorders.
疼痛の管理は長年に亘って研究されている。作動薬、拮抗薬及び反作用薬を含むカンナビノイド受容体（例えば、ＣＢ1受容体、ＣＢ2受容体）リガンドが、ＣＢ1及び／又はＣＢ2受容体と相互作用することによって、各種動物モデルにおける疼痛を緩和させることが知られている。一般に、ＣＢ1受容体は大部分が中枢神経系（ＣＮＳ）に局在しているのに対し、ＣＢ2受容体は主として末梢に存在し、その存在は主として免疫系から誘導される細胞及び組織に限られている。 Pain management has been studied for many years. Pain in various animal models by the interaction of cannabinoid receptor (eg, CB 1 receptor, CB 2 receptor) ligands, including agonists, antagonists and counteracting agents, with CB 1 and / or CB 2 receptors It is known to relax. In general, CB 1 receptors are mostly localized in the central nervous system (CNS), whereas CB 2 receptors are mainly located in the periphery, the presence of which are cells and tissues derived mainly from the immune system. It is limited to.
Δ9−テトラヒドロカンナビノール（Δ9−ＴＨＣ）及びアナダミドなどのＣＢ1受容体作動薬は、動物の抗侵害性モデルにおいて有用であるが、例えば、精神活性副作用、中毒の可能性、薬物依存性及び薬物耐性などの好ましくないＣＮＳ副作用を引き起こす可能性がある。これらの好ましくない副作用は、ＣＮＳに存在するＣＢ1受容体によって仲介されることが知られている。しかし、末梢部位で作用するか又はＣＮＳへの暴露が限られているＣＢ1作動薬が、ヒト又は動物の疼痛管理において全体的なインビボプロファイルを非常に改善出来ることを示唆する一通りの証拠がある。 Delta 9 - CB 1 receptor agonists, such as tetrahydrocannabinol (Δ 9 -THC) and Anadamido are useful in animal antinociceptive models, for example, psychoactive side effects, the possibility of addiction, drug dependence And may cause undesirable CNS side effects such as drug resistance. These undesirable side effects are known to be mediated by the CB 1 receptor present in the CNS. However, there is a whole body of evidence that suggests that CB 1 agonists that act at peripheral sites or have limited exposure to the CNS can greatly improve the overall in vivo profile in human or animal pain management. is there.
従って、疼痛の管理又は他の関連する症状若しくは疾患の治療に有用で、好ましくないＣＮＳ副作用を軽減又は最小化することができる作動薬など新しいＣＢ1受容体リガンドが求められている。 Accordingly, there is a need for new CB 1 receptor ligands, such as agonists that are useful in managing pain or treating other related conditions or diseases and that can reduce or minimize undesirable CNS side effects.
本発明は、疼痛及び／又は他の関連する症状若しくは疾患の治療に有用なＣＢ1受容体リガンドを提供する。 The present invention provides CB 1 receptor ligands useful for the treatment of pain and / or other related conditions or diseases.
単独で、又は接頭辞として使われる用語「Ｃm-n」若しくは「Ｃm-n基」は、ｍからｎ個の炭素原子を有する基をいう。 The term “C mn ” or “C mn group” used alone or as a prefix, refers to a group having m to n carbon atoms.
単独で、又は接尾辞若しくは接頭辞として使われる用語「アルキル」は、１から約１２個の炭素原子を含む、飽和で一価の直鎖状又は分枝鎖状の炭化水素基をいう。アルキルの実例には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、２−メチル−１−プロピル、２−メチル−２−プロピル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチルなどのＣ1-4アルキル基が挙げられるが、これらに限定されない。 The term “alkyl” used alone or as a suffix or prefix, refers to a saturated, monovalent straight or branched hydrocarbon group containing from 1 to about 12 carbon atoms. Illustrative examples of alkyl include methyl, ethyl, propyl, isopropyl, 2-methyl-1-propyl, 2-methyl-2-propyl, butyl, isobutyl, including but C 1-4 alkyl group such as t- butyl, It is not limited to these.
単独で、又は接尾辞若しくは接頭辞として使われる用語「シクロアルキル」は、少なくとも３から約１２個までの炭素原子を含む、飽和で一価の環含有炭化水素基をいう。シクロアルキルの例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロヘキシル及びシクロヘプチルなどのＣ3-7シクロアルキル基、並びに飽和の環式及び二環式テルペン類が挙げられるが、これらに限定されない。シクロアルキルは、無置換か又は１個若しくは２個の好適な
置換基で置換されても良い。好ましくは、シクロアルキルは単環式の環又は二環式の環である。
The term “cycloalkyl” used alone or as a suffix or prefix, refers to a saturated, monovalent ring-containing hydrocarbon group containing at least 3 to about 12 carbon atoms. Examples of cycloalkyl include, but are not limited to, C 3-7 cycloalkyl groups such as cyclopropyl, cyclobutyl, cyclohexyl and cycloheptyl, and saturated cyclic and bicyclic terpenes. Cycloalkyls can be unsubstituted or substituted with one or two suitable substituents. Preferably, the cycloalkyl is a monocyclic ring or a bicyclic ring.
単独で、又は接尾辞若しくは接頭辞として使われる用語「アルコキシ」は、Ｒがアルキルである一般式−Ｏ−Ｒの基をいう。典型的なアルコキシとして、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、ｔ−ブトキシ及びイソブトキシが挙げられる。 The term “alkoxy” used alone or as a suffix or prefix, refers to groups of the general formula —O—R, where R is alkyl. Typical alkoxy includes methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, t-butoxy and isobutoxy.
単独で又は接尾辞若しくは接頭辞として使われる用語「ヘテロシクロアルキル」は、炭素及び水素原子並びに少なくとも１個のヘテロ原子、好ましくは窒素、酸素及び硫黄から選択される１〜３個のヘテロ原子を含み、不飽和の無い単環式又は多環式の環をいう。ヘテロシクロアルキル基の例には、ピロリジニル、ピロリジノ、ピペリジニル、ピペリジノ、ピペラジニル、ピペラジノ、モルホリニル、モリホリノ、チオモルホリニル、チオモルホリノ及びピラニルが挙げられる。ヘテロシクロアルキル基は、無置換か又は１個若しくは２個の好適な置換基で置換されても良い。好ましくは、ヘテロシクロアルキル基は単環式又は二環式の環、より好ましくは、単環式の環であり、２個から５個の炭素原子及び１個から３個のヘテロ原子を含み、本明細書でＣ2-5ヘテロシクロアルキルと呼ばれる環である。 The term “heterocycloalkyl” used alone or as a suffix or prefix, includes carbon and hydrogen atoms and at least one heteroatom, preferably 1 to 3 heteroatoms selected from nitrogen, oxygen and sulfur. A monocyclic or polycyclic ring containing no unsaturation. Examples of heterocycloalkyl groups include pyrrolidinyl, pyrrolidino, piperidinyl, piperidino, piperazinyl, piperazino, morpholinyl, morpholino, thiomorpholinyl, thiomorpholino and pyranyl. A heterocycloalkyl group can be unsubstituted or substituted with one or two suitable substituents. Preferably, the heterocycloalkyl group is a monocyclic or bicyclic ring, more preferably a monocyclic ring, containing 2 to 5 carbon atoms and 1 to 3 heteroatoms, A ring referred to herein as C 2-5 heterocycloalkyl.
ハロゲンとしては、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素が挙げられる。
「ＲＴ」又は「ｒｔ」は室温を意味する。
Halogen includes fluorine, chlorine, bromine and iodine.
“RT” or “rt” means room temperature.
１つの側面において、本発明の１つの実施態様は、式Ｉ：
Ｇは、−Ｏ−、−ＣＨＦ−及び−ＣＦ2−から選択され;
Ｒ1及びＲ2は、−Ｈ、ヒドロキシ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ1-4アルコキシ−Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ及びヒドロキシ−Ｃ1-4アルキルから独立に選択され；又はＲ1及びＲ2は、それに結合する窒素と一緒になってＣ2-5シクロヘテロアルキルを形成し；そして
Ｒ3、Ｒ4及びＲ5は、フルオロ及びメチルから独立に選択される）
の化合物、薬学的に許容されるその塩、ジアステレオマー、エナンチオマー、又はそれらの混合物を提供する。
In one aspect, one embodiment of the invention is a compound of formula I:
G is selected from —O—, —CHF—, and —CF 2 —;
R 1 and R 2 are —H, hydroxy, C 1-4 alkyl, C 3-6 cycloalkyl, C 1-4 alkoxy-C 1-4 alkyl, C 1-4 alkoxy and hydroxy-C 1-4 alkyl. Or R 1 and R 2 together with the nitrogen attached thereto form a C 2-5 cycloheteroalkyl; and R 3 , R 4 and R 5 are independently from fluoro and methyl Selected)
Or a pharmaceutically acceptable salt, diastereomer, enantiomer, or mixture thereof.
別の実施態様において、化合物は、式Ｉの化合物であって、ここで、
Ｇは、−Ｏ−及び−ＣＦ2−から選択され;
Ｒ1及びＲ2は、−Ｈ、ヒドロキシ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ及びヒドロキシ−Ｃ1-4アルキルから独立に選択され；そして
Ｒ3、Ｒ4及びＲ5は、フルオロ及びメチルから独立に選択される；
化合物であってよい。
In another embodiment, the compound is a compound of formula I, wherein:
G is selected from —O— and —CF 2 —;
R 1 and R 2 are independently selected from —H, hydroxy, C 1-4 alkyl, C 1-4 alkoxy and hydroxy-C 1-4 alkyl; and R 3 , R 4 and R 5 are fluoro and Independently selected from methyl;
It may be a compound.
本発明の別の実施態様は、式Ｉの化合物であって、ここで、
Ｇは、−Ｏ−及び−ＣＦ2−から選択され;
Ｒ1及びＲ2は、−Ｈ、ヒドロキシ、メチル、２−ヒドロキシエチルから独立に選択され；そして
Ｒ3、Ｒ4及びＲ5は、フルオロ及びメチルから独立に選択される；
化合物を提供する。
Another embodiment of the invention is a compound of formula I, wherein:
G is selected from —O— and —CF 2 —;
R 1 and R 2 are independently selected from —H, hydroxy, methyl, 2-hydroxyethyl; and R 3 , R 4 and R 5 are independently selected from fluoro and methyl;
A compound is provided.
本発明の更なる実施態様は、式Ｉの化合物であって、ここで、
Ｇは、−Ｏ−及び−ＣＦ2−から選択され;
Ｒ1及びＲ2は、−Ｈ、ヒドロキシ、メチル、２−ヒドロキシエチルから独立に選択され；そして
Ｒ3、Ｒ4及びＲ5はメチルである；
化合物を提供する。
A further embodiment of the present invention is a compound of formula I, wherein
G is selected from —O— and —CF 2 —;
R 1 and R 2 are independently selected from —H, hydroxy, methyl, 2-hydroxyethyl; and R 3 , R 4 and R 5 are methyl;
A compound is provided.
本発明のより更なる実施態様は、式Ｉの化合物であって、ここで、
Ｇは、−Ｏ−であり;
Ｒ1及びＲ2は、−Ｈ、ヒドロキシ、メチル、２−ヒドロキシエチルから独立に選択され、且つ、Ｒ1及びＲ2は異なる基であり；そして
Ｒ3、Ｒ4及びＲ5はメチルである；
化合物を提供する。
A still further embodiment of the present invention is a compound of formula I, wherein
G is —O—;
R 1 and R 2 are independently selected from —H, hydroxy, methyl, 2-hydroxyethyl, and R 1 and R 2 are different groups; and R 3 , R 4, and R 5 are methyl. ;
A compound is provided.
本発明の更なる実施態様は、式Ｉの化合物であって、ここで、
Ｇは、−ＣＦ2−であり；
Ｒ1及びＲ2は、−Ｈ、ヒドロキシ、メチル、２−ヒドロキシエチルから独立に選択され、且つ、Ｒ1及びＲ2は異なる基であり；そして
Ｒ3、Ｒ4及びＲ5はメチルである；
化合物を提供する。
A further embodiment of the present invention is a compound of formula I, wherein
G is —CF 2 —;
R 1 and R 2 are independently selected from —H, hydroxy, methyl, 2-hydroxyethyl, and R 1 and R 2 are different groups; and R 3 , R 4, and R 5 are methyl. ;
A compound is provided.
別の実施態様において、式ＩのＲ1及びＲ2は、それに結合する窒素と一緒になってＣ2-5シクロヘテロアルキルを形成する。 In another embodiment, R 1 and R 2 of formula I, together with the nitrogen attached thereto, form a C 2-5 cycloheteroalkyl.
更なる実施態様において、式ＩのＲ1及びＲ2は、それに結合する窒素と一緒になって、モルホリニル、イソオキサゾリジニル及びアゼチンジニルから選択されるＣ2-5シクロヘテロアルキルを形成する。 In a further embodiment, R 1 and R 2 of formula I, together with the nitrogen attached thereto, form a C 2-5 cycloheteroalkyl selected from morpholinyl, isoxazolidinyl and azetindinyl.
別の実施態様において、式ＩのＲ1及びＲ2は、−Ｈ、ヒドロキシ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ1-4アルコキシ−Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ及びヒドロキシ−Ｃ1-4アルキルから独立に選択される。 In another embodiment, R 1 and R 2 of formula I are —H, hydroxy, C 1-4 alkyl, C 3-6 cycloalkyl, C 1-4 alkoxy-C 1-4 alkyl, C 1-4 Independently selected from alkoxy and hydroxy-C 1-4 alkyl.
別の実施態様において、式ＩのＧは、−ＣＦ2−である。
別の実施態様において、式ＩのＧは、−Ｏ−である。
別の実施態様において、式ＩのＧは、−ＣＨＦ−である。
別の実施態様において、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5はメチルである。
別の実施態様において、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5は−Ｆである。
In another embodiment, G of formula I is —CF 2 —.
In another embodiment, G of formula I is —O—.
In another embodiment, G of formula I is —CHF—.
In another embodiment, R 3 , R 4 and R 5 are methyl.
In another embodiment, R 3, R 4 and R 5 are -F.
本発明の更なる実施態様は、以下の式：
本発明の化合物が１つ又はそれ以上の不斉中心を含む場合、本発明の化合物がエナンチオマー又はジアステレオマーの形態で存在し、そしてエナンチオマー若しくはジアステレオマーの形態として、又はラセミ混合物として単離できることは勿論である。本発明には、式Ｉの化合物の可能なあらゆるエナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ化合物又はそれらの混合物が包含される。本発明の化合物の光学的に活性な形態は、例えば、ラセミ化合物のキラル・クロマトグラフィー分離によって、光学的に活性な出発物質からの合成によって、又は後に説明する手順に基づく不斉合成によって製造することができる。 Where a compound of the invention contains one or more asymmetric centers, the compound of the invention exists in the form of an enantiomer or diastereomer and is isolated as an enantiomer or diastereomer form or as a racemic mixture Of course you can. The present invention includes all possible enantiomers, diastereomers, racemates or mixtures thereof of the compounds of formula I. Optically active forms of the compounds of the invention are prepared, for example, by chiral chromatographic separation of racemates, by synthesis from optically active starting materials, or by asymmetric synthesis based on the procedures described below. be able to.
本発明の或る化合物が、例えばアルケン類のＥ及びＺ異性体のような幾何異性体として存在し得ることも十分に理解されるであろう。本発明には、式Ｉの化合物の可能なあらゆる幾何異性体が包含される。本発明が、更に、式Ｉの化合物の互変異性体を包含することは理解されるであろう。 It will also be appreciated that certain compounds of the present invention may exist as geometric isomers, for example E and Z isomers of alkenes. The present invention includes all possible geometric isomers of the compounds of Formula I. It will be understood that the present invention further encompasses tautomers of the compounds of formula I.
本発明の或る化合物が、また、例えば水和物などの溶媒和の形態並びに非溶媒和の形態で存在し得ることは勿論である。本発明が、更に式Ｉの化合物の全てのこのような溶媒和の形態を包含することは理解されるであろう。 It will be appreciated that certain compounds of the present invention may also exist in unsolvated forms as well as solvated forms, such as hydrates. It will be understood that the invention further encompasses all such solvated forms of the compounds of Formula I.
式Ｉの化合物の塩類も、また、本発明の範囲に入る。一般に、本発明の化合物の薬学的に許容される塩は、当該技術分野でよく知られた標準的な手順を用いて、例えば、十分に塩基性の化合物、例えばアルキルアミンを、生理学的に許容されるアニオンを与える好適な酸、例えばＨＣｌ又は酢酸と反応させることによって得ることができる。また、カルボン酸又はフェノールなどの好適に酸を形成するプロトンを有する本発明の化合物を、１当量のアルカリ金属又はアルカリ土類金属の水酸化物又はアルコキシド（エトキシド若しくはメトキシドなど）又は好適な塩基性有機アミン（コリン若しくはメグルミンなど）と水性溶媒中で処理し、続いて従来の精製法によって、対応するアルカリ金属（ナトリウム、カリウム若しくはリチウムなど）又はアルカリ土類金属（カルシウムなど）の塩を作ることが可能である。 Salts of the compounds of formula I are also within the scope of the invention. In general, a pharmaceutically acceptable salt of a compound of the invention can be prepared using, for example, a sufficiently basic compound such as an alkylamine, physiologically acceptable using standard procedures well known in the art. Can be obtained by reaction with a suitable acid which gives the anion to be produced, for example HCl or acetic acid. Also, a compound of the present invention having a proton that preferably forms an acid, such as a carboxylic acid or phenol, is converted to one equivalent of an alkali metal or alkaline earth metal hydroxide or alkoxide (such as ethoxide or methoxide) or suitable basic. Treatment with an organic amine (such as choline or meglumine) in an aqueous solvent, followed by conventional purification methods to produce the corresponding alkali metal (such as sodium, potassium or lithium) or alkaline earth metal (such as calcium) salt Is possible.
１つの実施態様において、上記の式Ｉの化合物は、薬学的に許容されるその塩又は溶媒和物に、特に、塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、酢酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、メタンスルホン酸塩又はｐ−トルエンスルホン酸塩に、変換することができる。 In one embodiment, the compound of formula I above is a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, in particular a hydrochloride, hydrobromide, phosphate, acetate, fumarate, It can be converted to maleate, tartrate, citrate, methanesulfonate or p-toluenesulfonate.
本発明者らは、今や、本発明の化合物が、医薬、特にＣＢ1受容体の作動薬、部分作動薬、反作用薬又は拮抗薬のような調節剤又はリガンドとしての活性を有することを見出した。より詳しくは、本発明の化合物は、ＣＢ1受容体の作動薬としての選択的な活性を示し、治療、特に慢性疼痛、神経因性疼痛、急性疼痛、癌性疼痛、関節リュウマチ起因の疼痛、片頭痛、内臓痛などの多様な疼痛状態を軽減する治療に有用である。しかし、このリストは、網羅的であると解釈すべきではない。更に、本発明の化合物は、Ｂ1受容体の機能不全が存在する又は関係する他の疾病状態にも有用である。更にまた、本発明の化合物は、癌、多発性硬化症、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、アルツハイマー病、不安障害、胃腸障害及び心臓血管障害の治療に使うことができる。 The present inventors have now found that the compounds of the present invention have activity as modulators or ligands such as drugs, particularly agonists, partial agonists, counteracting agents or antagonists of the CB 1 receptor. . More particularly, the compounds of the present invention show selective activity as agonists of the CB 1 receptor and are particularly useful for treating chronic pain, neuropathic pain, acute pain, cancer pain, rheumatoid arthritis, It is useful for treatment to reduce various pain conditions such as migraine and visceral pain. However, this list should not be interpreted as exhaustive. Furthermore, the compounds of the present invention are also useful in other disease states where B 1 receptor dysfunction is present or associated. Furthermore, the compounds of the invention can be used for the treatment of cancer, multiple sclerosis, Parkinson's disease, Huntington's disease, Alzheimer's disease, anxiety disorders, gastrointestinal disorders and cardiovascular disorders.
本発明の化合物は、特に、関節炎等の自己免疫疾患のための、皮膚移植、臓器移植及び類似の外科的必要性のための、膠原病及び各種アレルギーのための免疫調節剤として有用であり、抗癌剤及び抗ウイルス剤として使用するのに有用である。 The compounds of the present invention are particularly useful as immunomodulators for collagen diseases and various allergies for skin transplants, organ transplants and similar surgical needs for autoimmune diseases such as arthritis, It is useful for use as an anticancer agent and an antiviral agent.
本発明の化合物は、カンナビノイド受容体の変性又は機能不全がそのパラダイムに存在するか又はこれが関係する疾病状態に有用である。これは、診断技術、及び陽電子放射断層撮影（ＰＥＴ）などの撮像応用において、本発明の化合物の同位体標識物の使用を含んでいてもよい。 The compounds of the present invention are useful in disease states where degeneration or dysfunction of cannabinoid receptors is present in or associated with that paradigm. This may include the use of isotopically labeled compounds of the present invention in diagnostic techniques and imaging applications such as positron emission tomography (PET).
本発明の化合物は、下痢；うつ病；心的外傷後ストレス障害、パニック障害、全般性不安障害、社会恐怖症及び強迫性障害などの不安障害及びストレス関連障害；尿失禁；早漏；種々の精神障害；咳；肺水腫；種々の胃腸障害、例えば便秘、機能性胃腸障害（例えば、過敏性腸症候群及び機能性消化不良）など；パーキンソン病及び他の運動障害；外傷性脳損傷；発作；心筋梗塞後の心臓保護；脊髄損傷；及びアルコール、ニコチン、オピオイ
ド及び他の薬物乱用の治療を含めた薬物中毒の治療に有用であり、並びに例えば高血圧などの交感神経系の障害の治療に有用である。
The compounds of the present invention include diarrhea; depression; post-traumatic stress disorder, panic disorder, generalized anxiety disorder, anxiety disorders such as social phobia and obsessive compulsive disorder and stress related disorders; Disorders; cough; pulmonary edema; various gastrointestinal disorders such as constipation, functional gastrointestinal disorders (eg, irritable bowel syndrome and functional dyspepsia), etc .; Useful in the treatment of cardioprotection after infarction; spinal cord injury; and drug addiction including the treatment of alcohol, nicotine, opioids and other drug abuse; .
本発明の化合物は、全身麻酔及び監視下鎮静管理の間に使う鎮痛剤として有用である。特性の異なる薬物の併用は、しばしば麻酔状態（例えば、記憶消失、痛覚脱失、筋肉弛緩及び鎮静）の維持に必要な、効果の均衡を得るために使われる。この併用には、吸入麻酔薬、睡眠薬、抗不安薬、神経筋遮断薬及びオピオイドが含まれる。 The compounds of the present invention are useful as analgesics for use during general anesthesia and supervised sedation management. Combinations of drugs with different properties are often used to achieve a balance of effects necessary to maintain anesthesia (eg, memory loss, analgesia, muscle relaxation and sedation). This combination includes inhaled anesthetics, hypnotics, anxiolytics, neuromuscular blockers and opioids.
同様に、本発明の範囲には、上記で考察した状態のいずれかを治療する医薬を製造するための、上記式Ｉに記載した化合物のいずれかの使用が含まれる。 Similarly, the scope of the present invention includes the use of any of the compounds described in Formula I above for the manufacture of a medicament for treating any of the conditions discussed above.
本発明の更なる側面は、上記の式Ｉに記載の化合物の有効量を、治療を必要とする患者に投与することによる、上記で考察した状態のいずれかに罹患する対象の治療方法である。 A further aspect of the invention is a method of treating a subject afflicted with any of the conditions discussed above by administering to a patient in need of treatment an effective amount of a compound according to Formula I above. .
従って、本発明は、式Ｉの化合物又は薬学的に許容されるその塩若しくは溶媒和物の、上記で定義した治療への使用を提供する。 Accordingly, the present invention provides the use of a compound of formula I or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof for the treatment as defined above.
更なる態様において、本発明は、式Ｉの化合物又は薬学的に許容されるその塩若しくは溶媒和物の、上記で定義した治療に使用する医薬を製造するための使用を提供する。 In a further aspect, the present invention provides the use of a compound of formula I or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof for the manufacture of a medicament for use in a treatment as defined above.
本明細書との関連において、用語「治療」には、特に異なる記載がない限り、「予防」も含まれる。用語「治療の」及び「治療的に」は、それに従って解釈すべきである。本発明に関連する用語の「治療」は、更に、前から存在する疾病状態、急性若しくは慢性の状態、又は再発状態のいずれかを軽減するために、本発明の化合物の有効量を投与することを包含する。この定義には、また、再発状態を防止するための予防的な治療及び慢性疾患のための継続した治療が包含される。 In the context of this specification, the term “therapy” also includes “prophylaxis” unless specifically stated otherwise. The terms “therapeutic” and “therapeutically” should be construed accordingly. The term “treatment” in connection with the present invention further includes administering an effective amount of a compound of the present invention to alleviate either a preexisting disease state, an acute or chronic condition, or a recurrent condition. Is included. This definition also includes prophylactic treatment to prevent recurrent conditions and continued treatment for chronic diseases.
本発明の化合物は、治療、特に、急性疼痛、慢性疼痛、神経因性疼痛、背痛、癌性疼痛及び内臓痛を含むが、これらに限定されない、様々な疼痛状態の治療、に有用である。 The compounds of the present invention are useful for treatment, especially for various pain conditions including, but not limited to, acute pain, chronic pain, neuropathic pain, back pain, cancer pain and visceral pain. .
ヒトなどの温血動物の治療のための使用において、本発明の化合物は、従来の医薬組成物の形態で、経口的、筋肉内的、皮下的、局所的、鼻腔内的、腹腔内的、胸腔内的、静脈内的、硬膜外的、髄腔内的、経皮的、脳室内的を含むいずれの経路によって、及び関節内への注射によって投与することができる。 In use for the treatment of warm-blooded animals such as humans, the compounds of the present invention are orally, intramuscularly, subcutaneously, topically, intranasally, intraperitoneally, in the form of conventional pharmaceutical compositions. It can be administered by any route including intrathoracic, intravenous, epidural, intrathecal, percutaneous, intraventricular, and by injection into a joint.
本発明の１つの実施態様において、投与の経路は、経口、静脈内又は筋肉内である。 In one embodiment of the invention, the route of administration is oral, intravenous or intramuscular.
特定の患者の個別の投薬計画及び最も適切な投与量レベルを決める場合、投薬量は、投与経路、疾患の重篤度、患者の年齢及び体重並びに主治医が通常考慮する他の因子によって決まる。 In determining the particular patient's individual dosage regimen and the most appropriate dosage level, the dosage will depend on the route of administration, the severity of the disease, the age and weight of the patient and other factors normally considered by the attending physician.
本発明の化合物から医薬組成物を製造するための、不活性で薬学的に許容される担体は固体でも液体でも良い。固形の製剤としては、散剤、錠剤、分散性顆粒剤、カプセル剤、カシェ剤及び坐剤が挙げられる。 For preparing pharmaceutical compositions from the compounds of the present invention, inert, pharmaceutically acceptable carriers can be either solid or liquid. Solid preparations include powders, tablets, dispersible granules, capsules, cachets and suppositories.
固体の担体は、稀釈剤、矯味矯臭剤、可溶化剤、滑沢剤、懸濁化剤、結合剤又は錠剤崩壊剤としても働く１種又はそれ以上の物質であって良く；それは又、カプセル化材であっても良い。 A solid carrier may be one or more substances which also act as diluents, flavoring agents, solubilizers, lubricants, suspending agents, binders or tablet disintegrating agents; Chemical material may be used.
散剤では、担体は、微粉化した固体であり、微粉化した本発明化合物又はその活性成分との混合物内に存在する。錠剤では、活性成分は、必要な結合特性を有する担体と好適な割合で混合され、望ましい形状及び大きさに圧縮される。 In powders, the carrier is a finely divided solid, which is in a mixture with the finely divided compound of the invention, or the active component. In tablets, the active ingredient is mixed in a suitable proportion with a carrier having the necessary binding properties and compressed into the desired shape and size.
坐剤組成物を製造するには、最初に脂肪酸グリセリドとカカオ脂の混合物のような低融点ワックスを融解し、例えば、攪拌によって活性成分をその中に分散させる。次に、融解した均質の混合物を都合の良い大きさの鋳型に流し込み、冷却させて凝固させる。 For preparing suppository compositions, a low-melting wax such as a mixture of fatty acid glycerides and cocoa butter is first melted and the active ingredient is dispersed therein by, for example, stirring. The molten homogeneous mixture is then poured into convenient sized molds and allowed to cool and solidify.
好適な担体は、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、乳糖、糖質、ペクチン、デキストリン、澱粉、トラガント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、低融点ワックス、カカオ脂等である。 Suitable carriers are magnesium carbonate, magnesium stearate, talc, lactose, sugar, pectin, dextrin, starch, tragacanth, methylcellulose, sodium carboxymethylcellulose, a low melting wax, cocoa butter, and the like.
用語「組成物」は、カプセルを提供する担体としてカプセル化材料を用いた活性成分の製剤であって、活性成分（他の担体を含む又は含まない）が担体によってその中に囲まれ、その結果担体がそれと関係付けられる製剤も包含することを意図している。同様に、カシェ剤も含まれる。 The term “composition” is a formulation of an active ingredient using an encapsulating material as a carrier to provide a capsule, in which the active ingredient (with or without other carriers) is surrounded by the carrier, so that It is also intended to encompass formulations with which the carrier is associated. Similarly, cachets are included.
錠剤、散剤、カシェ剤及びカプセル剤は、経口投与に好適な固形の剤形として使うことが出来る。 Tablets, powders, cachets, and capsules can be used as solid dosage forms suitable for oral administration.
液体形態の組成物には、液剤、懸濁剤及び乳剤が含まれる。例えば、活性化合物の滅菌水溶液又は滅菌水性プロピレングリコール溶液は、非経口投与に好適な液体製剤であり得る。液体の組成物は、水性ポリエチレングリコール溶液中の液剤にも処方され得る。 Liquid form compositions include solutions, suspensions, and emulsions. For example, a sterile aqueous solution or a sterile aqueous propylene glycol solution of the active compound can be a liquid formulation suitable for parenteral administration. Liquid compositions can also be formulated in solutions in aqueous polyethylene glycol solution.
経口投与のための水性液剤は、活性成分を水に溶解し、必要に応じて、好適な着色剤、矯味矯臭剤、安定剤及び増粘剤を添加して製造することが出来る。経口使用の水性懸濁剤は、微粉化した活性成分を、天然又は合成ゴム、樹脂、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムなどの粘性物質及び製剤技術で公知の他の懸濁化剤と共に、水中に分散させて作ることが出来る。 Aqueous solutions for oral administration can be prepared by dissolving the active ingredient in water and adding suitable colorants, flavoring agents, stabilizers, and thickeners as necessary. Aqueous suspensions for oral use disperse the finely divided active ingredient in water together with viscous substances such as natural or synthetic rubbers, resins, methylcellulose, sodium carboxymethylcellulose and other suspending agents known in the formulation art. Can be made.
医薬組成物は、投与方法に依存するが、好ましくは０.０５〜９９質量％、より好ましくは０.１０〜５０質量％（全ての質量パーセントは、組成物全量を基準にしている）の本発明の化合物を含む。 The pharmaceutical composition depends on the method of administration, but is preferably 0.05-99% by weight, more preferably 0.10-50% by weight (all weight percentages are based on the total amount of the composition). Including the compounds of the invention.
本発明を実施するための治療的有効量は、個々の患者の年齢、体重及び反応性を含めた既知の診断基準を用い、当業者によって、治療しようとする又は予防しようとする疾患の状況から判断して決められる。 The therapeutically effective amount for practicing the present invention is determined from the condition of the disease to be treated or prevented by one skilled in the art using known diagnostic criteria including the age, weight and reactivity of the individual patient. It is decided by judgment.
本発明の範囲内には、医薬を製造するための、上記で定義した式Ｉの化合物のいずれかの使用がある。 Within the scope of the present invention is the use of any of the compounds of formula I as defined above for the manufacture of a medicament.
同様に、本発明の範囲内には、疼痛を治療する医薬を製造するための、式Ｉの化合物のいずれかの使用がある。 Similarly, within the scope of the invention is the use of any of the compounds of formula I for the manufacture of a medicament for treating pain.
更に、急性疼痛、慢性疼痛、神経因性疼痛、背痛、癌性疼痛及び内臓痛を含むがこれらに限定されない、種々の疼痛状態を治療する医薬を製造するための、式Ｉに記載の化合物のいずれかの使用が提供される。 Further, a compound of formula I for the manufacture of a medicament for treating various pain conditions, including but not limited to acute pain, chronic pain, neuropathic pain, back pain, cancer pain and visceral pain Any use of is provided.
本発明の更なる側面は、上記の式Ｉに記載の化合物の有効量を、その治療を必要とする患者に投与することによる、上記で考察したいずれかの状態に罹患する対象の治療方法で
ある。
A further aspect of the invention is a method of treating a subject afflicted with any of the conditions discussed above by administering an effective amount of a compound of formula I above to a patient in need thereof. is there.
更に、薬学的に許容される担体と一緒に、式Ｉの化合物又は薬学的に許容されるその塩を含む医薬組成物が提供される。 Further provided is a pharmaceutical composition comprising a compound of formula I or a pharmaceutically acceptable salt thereof together with a pharmaceutically acceptable carrier.
特に、治療、より詳しくは疼痛治療のための、薬学的に許容される担体と一緒に、式Ｉの化合物又は薬学的に許容されるその塩を含む医薬組成物が提供される。 In particular, there is provided a pharmaceutical composition comprising a compound of formula I or a pharmaceutically acceptable salt thereof together with a pharmaceutically acceptable carrier for treatment, more particularly for the treatment of pain.
更に、上記で考察した状態のいずれかにおいて使われる、薬学的に許容される担体と一緒に式Ｉの化合物又は薬学的に許容されるその塩を含む医薬組成物が提供される。 Further provided is a pharmaceutical composition comprising a compound of formula I or a pharmaceutically acceptable salt thereof together with a pharmaceutically acceptable carrier for use in any of the conditions discussed above.
更なる側面において、本発明は、本発明の化合物の製造方法を提供する。 In a further aspect, the present invention provides a process for preparing the compounds of the present invention.
１つの実施態様において、本発明は、式Ｉ：
Ｇ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5は上記に定義した通りである）
の化合物をＨＮＲ1Ｒ2と反応させることを含む方法を提供する。
In one embodiment, the present invention provides compounds of formula I:
G, R 1 , R 2 , R 3 , R 4 and R 5 are as defined above)
A method comprising reacting a compound of the above with HNR 1 R 2 is provided.
式Ｉの化合物を製造する方法の別の実施態様は、少なくとも１つのカップリング剤の存在下で、式IIの化合物をＨＮＲ1Ｒ2と反応させることを含む。 Another embodiment of the process for preparing the compound of formula I comprises reacting the compound of formula II with HNR 1 R 2 in the presence of at least one coupling agent.
更なる実施態様において、式Ｉの化合物を製造する方法は、ＨＡＴＵ及びＥＤＣから選択される少なくとも１つのカップリング剤の存在下で、式ＩＩの化合物をＨＮＲ1Ｒ2と反応させることを含む。 In a further embodiment, the process for preparing the compound of formula I comprises reacting the compound of formula II with HNR 1 R 2 in the presence of at least one coupling agent selected from HATU and EDC.
本発明の化合物は、また、スキーム１及び２に図示した合成経路に従って合成することができる。
生物学的評価
ｈＣＢ 1 及びｈＣＢ 2 受容体結合
Receptor Biology社から入手したヒトＣＢ1受容体（ｈＣＢ1）又はBioSignal社から入手したヒトＣＢ2受容体（ｈＣＢ2）の膜を３７℃で解凍し、２５ゲージの鈍端針に３回通し、カンナビノイド結合バッファー（Ｔｒｉｓ（５０ｍＭ）、ＥＤＴＡ（２.５ｍＭ）、ＭｇＣｌ2（５ｍＭ）及び脂肪酸不含ＢＳＡ（０.５ｍｇ／ｍＬ）、ｐＨ７.４）中に希釈し、適切な量のタンパク質を含むアリコートを９６ウェルプレートに分配した。ｈＣＢ1及びｈＣＢ2における本発明の化合物のＩＣ50は、3Ｈ−ＣＰ５５,９４０を用いて、最終容量３００μＬでウェル当たり２０,０００から２５,０００ｄｐｍ（０.１７〜０.２１ｎＭ）で行った１０点の用量反応曲線から評価した。全結合及び非特異的結合は、それぞれ、０.２μＭのＨＵ２１０の非存在下及び存在下で測定した。プレートをボルテックスし、室温で６０分間インキュベートし、Tomtec社又はPackard社製ハーベスターに付けたUnifilters GF/B（予め０.１％ポリエチレンイミンに浸した）で３ｍＬの洗浄バッファー（Ｔｒｉｓ（５０ｍＭ）、ＭｇＣｌ2（５ｍＭ）及びＢＳＡ（０.５ｍｇ）、ｐＨ７.０）を用いてろ過した。フィルターは、５５℃で１時間乾燥させた。６５μＬ／ウェルのＭＳ−２０シンチレーション液を添加した後、放射活性（ｃｐｍ）を、TopCount (Packard社製)で計数した。
Biological evaluation
hCB 1 and hCB 2 receptor binding
A membrane of human CB 1 receptor (hCB 1 ) obtained from Receptor Biology or human CB 2 receptor (hCB 2 ) obtained from BioSignal was thawed at 37 ° C. and passed through a 25-gauge blunt needle three times. Dilute in cannabinoid binding buffer (Tris (50 mM), EDTA (2.5 mM), MgCl 2 (5 mM) and fatty acid free BSA (0.5 mg / mL), pH 7.4) and contain appropriate amount of protein Aliquots were dispensed into 96 well plates. The IC 50 of the compounds of the invention in hCB 1 and hCB 2 was performed using 3 H-CP55,940 at a final volume of 300 μL, 20,000-25,000 dpm (0.17-0.21 nM) per well. Evaluation was made from a 10-point dose response curve. Total binding and non-specific binding were measured in the absence and presence of 0.2 μM HU210, respectively. Vortex the plate, incubate for 60 minutes at room temperature, and wash with 3 mL wash buffer (Tris (50 mM), MgCl) in Unifilters GF / B (previously soaked in 0.1% polyethyleneimine) attached to a Tomtec or Packard harvester. 2 (5 mM) and BSA (0.5 mg, pH 7.0). The filter was dried at 55 ° C. for 1 hour. After addition of 65 μL / well of MS-20 scintillation fluid, radioactivity (cpm) was counted with TopCount (Packard).
ｈＣＢ 1 及びｈＣＢ 2 のＧＴＰγＳ結合
Receptor Biology社から入手したヒトＣＢ1受容体（ｈＣＢ1）又はBioSignal社製のヒ
トＣＢ2受容体の膜を３７℃で解凍し、２５ゲージの鈍端針に３回通し、ＧＴＰγＳ結合バッファー（Ｈｅｐｅｓ（５０ｍＭ）、ＮａＯＨ（２０ｍＭ）、ＮａＣｌ（１００ｍＭ）、ＥＤＴＡ（１ｍＭ）、ＭｇＣｌ2（５ｍＭ）、ｐＨ７.４、ＢＳＡ（０.１％））中に希釈した。本発明の化合物のＥＣ50及びＥmaxは、適切な量の膜タンパク質及びウェル当たり１００,０００〜１３０,０００ｄｐｍ（０.１１〜０.１４ｎＭ）のＧＴＰｇ35Ｓを用いて３００μＬ中で行った１０点の用量反応曲線から評価した。基底及び最大刺激での結合は、それぞれ１μＭ（ｈＣＢ2）又は１０μＭ（ｈＣＢ1）のＷｉｎ５５,２１２−２の非存在下及び存在下で測定した。膜は、プレートに分配（最終１５μＭ（ｈＣＢ2）又は３０μＭ（ｈＣＢ1）ＧＤＰ）する前に、５６.２５μＭ（ｈＣＢ2）又は１１２.５μＭ（ｈＣＢ1）のＧＤＰと５分間プレ・インキュベートした。プレートをボルテックスし、室温で６０分間インキュベートし、Tomtec社又はPackard社製ハーベスターに付けたUnifilters GF/B（予め水に浸した）で３ｍＬの洗浄バッファー（Ｔｒｉｓ（５０ｍＭ）、ＭｇＣｌ2（５ｍＭ）及びＮａＣｌ（５０ｍＭ）、ｐＨ７.０）を用いてろ過した。フィルターは、５５℃で１時間乾燥させた。６５μＬ／ウェルのＭＳ−２０シンチレーション液を添加した後、放射活性（ｃｐｍ）を、TopCount (Packard社製)で計数した。拮抗薬の逆向きの検討（antagonist reversal study）は、（ａ）作動薬用量反応曲線を一定濃度の拮抗薬存在下で行う、又は（ｂ）拮抗薬用量反応曲線を一定濃度の作動薬存在下で行うこと以外は、同じ方法で行った。
GTPγS binding of hCB 1 and hCB 2
A human CB 1 receptor (hCB 1 ) obtained from Receptor Biology or a human CB 2 receptor membrane from BioSignal was thawed at 37 ° C. and passed through a 25-gauge blunt end needle three times with a GTPγS binding buffer (Hepes (50 mM), NaOH (20 mM), NaCl (100 mM), EDTA (1 mM), MgCl 2 (5 mM), pH 7.4, BSA (0.1%)). EC 50 and E max of the compounds of the invention were performed in 300 μL using appropriate amounts of membrane protein and 100,000 to 130,000 dpm (0.11 to 0.14 nM) GTPg 35 S per well 10 Evaluated from point dose response curves. Binding at basal and maximal stimulation was measured in the absence and presence of 1 μM (hCB 2 ) or 10 μM (hCB 1 ) of Win55,212-2, respectively. Membranes were pre-incubated with 56.25 μM (hCB 2 ) or 112.5 μM (hCB 1 ) GDP for 5 minutes before distributing to plates (final 15 μM (hCB 2 ) or 30 μM (hCB 1 ) GDP). Vortex the plate, incubate at room temperature for 60 minutes, and wash with 3 mL wash buffer (Tris (50 mM), MgCl 2 (5 mM) and Unifilters GF / B (previously soaked in water) attached to a Tomtec or Packard harvester. Filtered with NaCl (50 mM), pH 7.0). The filter was dried at 55 ° C. for 1 hour. After addition of 65 μL / well of MS-20 scintillation fluid, radioactivity (cpm) was counted with TopCount (Packard). Antagonist reversal study: (a) perform an agonist dose response curve in the presence of a constant concentration of antagonist, or (b) perform an antagonist dose response curve in the presence of a constant concentration of agonist. The same method was used except for the above.
上記のアッセイに基づいて、特定の受容体に対する本発明の特定の化合物の解離定数（Ｋｉ）を、下記の式：
Ｋｉ＝ＩＣ50／（１＋［ｒａｄ］／Ｋｄ）、
ここで、
ＩＣ50は、５０％の置換が観測される本発明の化合物の濃度であり;
［ｒａｄ］は、その時点における標準又は対照の放射活性リガンドの濃度であり；そして
Ｋｄは、放射活性リガンドの特定の受容体に対する解離定数である；
を用いて決定した。
Based on the above assay, the dissociation constant (Ki) of a particular compound of the invention for a particular receptor is given by the following formula:
Ki = IC 50 / (1+ [rad] / Kd),
here,
The IC 50 is the concentration of the compound of the invention at which 50% of the substitution is observed;
[Rad] is the concentration of the standard or control radioactive ligand at that time; and Kd is the dissociation constant for the specific receptor of the radioactive ligand;
Was used to determine.
上記のアッセイを用いた場合、いくつかの本発明の化合物のヒトＣＢ1受容体に対するＫｉは、３ｎＭと４０４ｎＭの間の範囲にあった。それらの化合物のＥＣ50は、１ｎＭと２７８ｎＭの間の範囲にあった。それらの化合物のＥmaxは、１２２％と１５４％の間の範囲にあった。 When using the above assay, the Ki for some of the compounds of the invention against the human CB 1 receptor ranged between 3 nM and 404 nM. The EC 50 for these compounds ranged between 1 nM and 278 nM. The E max of these compounds ranged between 122% and 154%.
本発明は、更に、本発明の化合物を製造し、精製し、分析し、そして生物学的テストを行う方法を記載する以下の実施例により、より詳細に説明されるが、それらは、本発明を限定するものと解釈すべきではない。 The present invention is further illustrated in more detail by the following examples which describe how to make, purify, analyze and conduct biological tests of the compounds of the present invention, which are Should not be construed as limiting.
〔実施例１〕
２−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−アミン
2-tert-Butyl-N-methyl-1- (tetrahydro-2H-pyran-4-ylmethyl) -1H-benzimidazol-5-amine
工程Ａ：２−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−アミン
工程Ｂ：（４−フルオロ−３−ニトロフェニル）カルバミン酸メチル
工程Ｃ：｛３−ニトロ−４−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）アミノ］フェニル｝カルバミン酸メチル
工程Ｄ：｛３−アミノ−４−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）アミノ］フェニル｝カルバミン酸メチル
工程Ｅ：［２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］カルバミン酸メチル
〔実施例２〕
Ｎ−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−アミン
N-methyl-1- (tetrahydro-2H-pyran-4-ylmethyl) -2- (trifluoromethyl) -1H-benzimidazol-5-amine
工程Ａ：Ｎ−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−アミン
Synthesizer製）を用いて、１２０℃で４時間加熱した。濃縮し、減圧乾燥した後、標題の化合物を灰白色の固体（５３９ｍｇ、１００％）として得た。それを直接工程Ａに用いた。ＭＳ(ＥＳＩ)(Ｍ＋Ｈ)+＝３１４.２０。
Step A: N-methyl-1- (tetrahydro-2H-pyran-4-ylmethyl) -2- (trifluoromethyl) -1H-benzimidazol-5-amine
Using Synthesizer) and heated at 120 ° C. for 4 hours. After concentration and drying in vacuo, the title compound was obtained as an off-white solid (539 mg, 100%). It was used directly in step A. MS (ESI) (M + H) <+> = 314.20.
工程Ｂ：Ｎ−（４−フルオロ−３−ニトロフェニル）アセトアミド
工程Ｃ：Ｎ−（４−フルオロ−３−ニトロフェニル）−Ｎ−メチルアセトアミド
工程Ｄ：Ｎ−メチル−Ｎ−｛３−ニトロ−４−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）アミノ］フェニル｝アセトアミド
工程Ｅ：Ｎ−｛３−アミノ−４−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）アミノ］フェニル｝−Ｎ−メチルアセトアミド
工程Ｆ：Ｎ−メチル−Ｎ−［１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］アセトアミド
〔実施例３〕
４−｛［［２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］（メチル）アミノ］スルホニル｝−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ベンズアミド
4-{[[2-tert-Butyl-1- (tetrahydro-2H-pyran-4-ylmethyl) -1H-benzimidazol-5-yl] (methyl) amino] sulfonyl} -N- (2-hydroxyethyl) Benzamide
工程Ａ：４−｛［［２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］（メチル）アミノ］スルホニル｝−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ベンズアミド
５２９.０。
Step A: 4-{[[2-tert-Butyl-1- (tetrahydro-2H-pyran-4-ylmethyl) -1H-benzimidazol-5-yl] (methyl) amino] sulfonyl} -N- (2- Hydroxyethyl) benzamide
529.0.
工程Ｂ：Ｎ−［２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−４−ホルミル−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド
工程Ｃ：４−｛［［２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］（メチル）アミノ］スルホニル｝安息香酸
〔実施例４〕
Ｎ−［２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−
１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−４−（イソオキサゾリジン−２−イルカルボニル）−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド
N- [2-tert-butyl-1- (tetrahydro-2H-pyran-4-ylmethyl)-
1H-Benzimidazol-5-yl] -4- (isoxazolidin-2-ylcarbonyl) -N-methylbenzenesulfonamide
〔実施例５〕
４−（アゼチジン−１−イルカルボニル）−Ｎ−［２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド
水ＭｇＳＯ4で乾燥した。生成物を、１０〜７０％ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏを用いた逆相ＨＰＬＣで精製し、そして凍結乾燥して、標題の化合物を対応するＴＦＡ塩として得た。収量：３４ｍｇ（５２％）；1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−Ｄ4）δ：１.４８−１.５４（ｍ，２Ｈ），１.５４−１.６２（ｍ，２Ｈ），１.６５（ｓ，９Ｈ），２.３０−２.４１（ｍ，３Ｈ），３.２７（ｓ，３Ｈ），３.３３（ｔｄ，Ｊ＝１１.６２，２.７３Ｈｚ，２Ｈ），３.９１（ｄ，Ｊ＝２.９３Ｈｚ，１Ｈ），３.９２−３.９６（ｍ，１Ｈ），４.１８（ｔ，Ｊ＝７.９１Ｈｚ，２Ｈ），４.３３（ｔ，Ｊ＝７.７１Ｈｚ，２Ｈ），４.４９（ｄ，Ｊ＝７.４２Ｈｚ，２Ｈ），７.２７（ｄｄ，Ｊ＝９.０８，２.０５ Ｈｚ，１Ｈ），７.５１（ｄ，Ｊ＝１.５６Ｈｚ，１Ｈ），７.６０（ｄ，Ｊ＝８.５９Ｈｚ，２Ｈ），７.７３（ｄ，Ｊ＝８.７９Ｈｚ，２Ｈ），７.８５（ｄ，Ｊ＝８.９８Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ(ＥＳＩ)(Ｍ＋Ｈ)+ ５２５.０；元素分析、計算値（％）：Ｃ28Ｈ36Ｎ4Ｏ4Ｓ＋１.４ＴＦＡ＋０.１Ｈ2Ｏ：Ｃ，５３.９２；Ｈ，５.５２；Ｎ，８.１７、実測値：Ｃ，５３.９２；Ｈ，５.５１；Ｎ，７.７７。
Example 5
4- (azetidin-1-ylcarbonyl) -N- [2-tert-butyl-1- (tetrahydro-2H-pyran-4-ylmethyl) -1H-benzimidazol-5-yl] -N-methylbenzenesulfonamide
〔実施例６〕
４−｛［［２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］（メチル）アミノ］スルホニル｝−Ｎ−シクロプロピルベンズアミド
4-{[[2-tert-Butyl-1- (tetrahydro-2H-pyran-4-ylmethyl) -1H-benzimidazol-5-yl] (methyl) amino] sulfonyl} -N-cyclopropylbenzamide
〔実施例７〕
Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−４−｛［［２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］（メチル）アミ
ノ］スルホニル｝ベンズアミド
N- (tert-butyl) -4-{[[2-tert-butyl-1- (tetrahydro-2H-pyran-4-ylmethyl) -1H-benzimidazol-5-yl] (methyl) amino] sulfonyl} benzamide
〔実施例８〕
４−｛［［２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］（メチル）アミノ］スルホニル｝−Ｎ−（２−メトキシエチル）ベンズアミド
4-{[[2-tert-Butyl-1- (tetrahydro-2H-pyran-4-ylmethyl) -1H-benzimidazol-5-yl] (methyl) amino] sulfonyl} -N- (2-methoxyethyl) Benzamide
〔実施例９〕
Ｎ−［２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−Ｎ−メチル−４−（モルホリン−４−イルカルボニル）ベンゼンスルホンアミド
N- [2-tert-Butyl-1- (tetrahydro-2H-pyran-4-ylmethyl) -1H-benzimidazol-5-yl] -N-methyl-4- (morpholin-4-ylcarbonyl) benzenesulfonamide
〔実施例１０〕
４−｛［［２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］（メチル）アミノ］スルホニル｝−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルベンズアミド
4-{[[2-tert-Butyl-1- (tetrahydro-2H-pyran-4-ylmethyl) -1H-benzimidazol-5-yl] (methyl) amino] sulfonyl} -N-methoxy-N-methylbenzamide
〔実施例１１〕
４−｛［［２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］（メチル）アミノ］スルホニル｝ベンズアミド
4-{[[2-tert-Butyl-1- (tetrahydro-2H-pyran-4-ylmethyl) -1H-benzimidazol-5-yl] (methyl) amino] sulfonyl} benzamide
〔実施例１２〕
４−｛［［２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］（メチル）アミノ］スルホニル｝−Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−メチルベンズアミド
4-{[[2-tert-Butyl-1- (tetrahydro-2H-pyran-4-ylmethyl) -1H-benzimidazol-5-yl] (methyl) amino] sulfonyl} -N-hydroxy-N-methylbenzamide
〔実施例１３〕
４−｛［｛２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−［（４,４−ジフルオロシクロヘキシル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル｝（メチル）アミノ］スルホニル｝−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ベンズアミド
4-{[{2-tert-Butyl-1-[(4,4-difluorocyclohexyl) methyl] -1H-benzimidazol-5-yl} (methyl) amino] sulfonyl} -N- (2-hydroxyethyl) Benzamide
工程Ａ：４−｛［｛２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−［（４,４−ジフルオロシクロヘキシル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル｝（メチル）アミノ］スルホニル｝−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ベンズアミド
工程Ｂ：［（４,４−ジフルオロシクロヘキシル）メチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
工程Ｃ：（４,４−ジフルオロシクロヘキシル）メチル］アミン・塩酸塩
工程Ｄ：（４−｛［（４,４−ジフルオロシクロヘキシル）メチル］アミノ｝−３−ニトロフェニル）カルバミン酸メチル
９０ｍＬ、２.８０ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１０ｍＬ）溶液を用いた。粗生成物を、溶離液として５％エーテル／ＤＣＭを用いたシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製した。収量：２００ｍｇ（６２％）；1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−Ｄ）δ：１.３４−１.４７（ｍ，２Ｈ），１.６５−１.７５（ｍ，２Ｈ），１.７８−１.８５（ｍ，１Ｈ），１.９０−１.９３（ｍ，１Ｈ），１.９４−１.９７（ｍ，１Ｈ），２.１０−２.２１（ｍ，２Ｈ），３.２３（ｄｄ，Ｊ＝６.６４，５.６６Ｈｚ，２Ｈ），３.７８（ｓ，３Ｈ），６.４８（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），６.８３（ｄ，Ｊ＝９.１８Ｈｚ，１Ｈ），７.６６（ｂｒ.ｓ，１Ｈ），８.０５（ｂｒ.ｓ，１Ｈ），８.０７（ｄ，Ｊ＝２.５４Ｈｚ，１Ｈ）。
Step D: Methyl (4-{[(4,4-difluorocyclohexyl) methyl] amino} -3-nitrophenyl) carbamate
A solution of 90 mL, 2.80 mmol) in EtOH (10 mL) was used. The crude product was purified by silica gel flash chromatography using 5% ether / DCM as eluent. Yield: 200 mg (62%); 1 H NMR (400 MHz, chloroform-D) δ: 1.34-1.47 (m, 2H), 1.65-1.75 (m, 2H), 1.78-1 .85 (m, 1H), 1.90-1.93 (m, 1H), 1.94-1.97 (m, 1H), 2.10-2.21 (m, 2H), 3.23 (Dd, J = 6.64, 5.66 Hz, 2H), 3.78 (s, 3H), 6.48 (br.s, 1H), 6.83 (d, J = 9.18 Hz, 1H) 7.66 (br.s, 1H), 8.05 (br.s, 1H), 8.07 (d, J = 2.54 Hz, 1H).
工程Ｅ：（３−アミノ−４−｛［（４,４−ジフルオロシクロヘキシル）メチル］アミノ｝フェニル）カルバミン酸メチル
工程Ｆ：｛２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−［（４,４−ジフルオロシクロヘキシル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル｝カルバミン酸メチル
工程Ｇ：２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−［（４,４−ジフルオロシクロヘキシル）メチル］−Ｎ−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−アミン
Claims (14)
Ｇは、−Ｏ−及び−ＣＦ2−から選択され;
Ｒ1及びＲ2は、−Ｈ、ヒドロキシ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ及びヒドロキシ−Ｃ1-4アルキルから独立に選択され；そして
Ｒ3、Ｒ4及びＲ5は、フルオロ及びメチルから独立に選択される）
の化合物、薬学的に許容されるその塩、ジアステレオマー、エナンチオマー、又はそれらの混合物。 Formula I:
G is selected from —O— and —CF 2 —;
R 1 and R 2 are independently selected from —H, hydroxy, C 1-4 alkyl, C 1-4 alkoxy and hydroxy-C 1-4 alkyl; and R 3 , R 4 and R 5 are fluoro and Independently selected from methyl)
Or a pharmaceutically acceptable salt, diastereomer, enantiomer, or a mixture thereof.
Ｇは、−Ｏ−及び−ＣＦ2−から選択され；
Ｒ1及びＲ2は、−Ｈ、ヒドロキシ、メチル、２−ヒドロキシエチルから独立に選択され；そして
Ｒ3、Ｒ4及びＲ5は、フルオロ及びメチルから独立に選択される；
化合物。 The compound of claim 1, wherein:
G is selected from —O— and —CF 2 —;
R 1 and R 2 are independently selected from —H, hydroxy, methyl, 2-hydroxyethyl; and R 3 , R 4 and R 5 are independently selected from fluoro and methyl;
Compound.
Ｇは、−Ｏ−及び−ＣＦ2−から選択され；
Ｒ1及びＲ2は、−Ｈ、ヒドロキシ、メチル、２−ヒドロキシエチルから独立に選択され；そして
Ｒ3、Ｒ4及びＲ5は、メチルである；
化合物。 The compound of claim 1, wherein:
G is selected from —O— and —CF 2 —;
R 1 and R 2 are independently selected from —H, hydroxy, methyl, 2-hydroxyethyl; and R 3 , R 4, and R 5 are methyl;
Compound.
Ｇは、−Ｏ−であり;
Ｒ1及びＲ2は、Ｒ1及びＲ2が異なる基である場合、−Ｈ、ヒドロキシ、メチル、２−ヒドロキシエチルから独立に選択され；そして
Ｒ3、Ｒ4及びＲ5は、メチルである；
化合物。 The compound of claim 1, wherein:
G is —O—;
R 1 and R 2 are independently selected from —H, hydroxy, methyl, 2-hydroxyethyl when R 1 and R 2 are different groups; and R 3 , R 4 and R 5 are methyl. ;
Compound.
Ｇは、−ＣＦ2−であり;
Ｒ1及びＲ2は、Ｒ1及びＲ2が異なる基である場合、−Ｈ、ヒドロキシ、メチル、２−ヒドロキシエチルから独立に選択され；そして
Ｒ3、Ｒ4及びＲ5は、メチルである；
化合物。 The compound of claim 1, wherein:
G is —CF 2 —;
R 1 and R 2 are independently selected from —H, hydroxy, methyl, 2-hydroxyethyl when R 1 and R 2 are different groups; and R 3 , R 4 and R 5 are methyl. ;
Compound.
Ｇは、−Ｏ−、−ＣＨＦ−及び−ＣＦ2−から選択され;
Ｒ1及びＲ2は、−Ｈ、ヒドロキシ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ1-4アル
コキシ−Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ及びヒドロキシ−Ｃ1-4アルキルから独立に選択され；又はＲ1及びＲ2はそれに結合する窒素と一緒になってＣ2-5シクロヘテロアルキルを形成し；そして
Ｒ3、Ｒ4及びＲ5は、フルオロ及びメチルから独立に選択される）
の化合物、薬学的に許容されるその塩、ジアステレオマー、エナンチオマー、又はそれらの混合物。 Formula I:
G is selected from —O—, —CHF—, and —CF 2 —;
R 1 and R 2 are —H, hydroxy, C 1-4 alkyl, C 3-6 cycloalkyl, C 1-4 alkoxy-C 1-4 alkyl, C 1-4 alkoxy and hydroxy-C 1-4 alkyl. Or R 1 and R 2 together with the nitrogen attached to it form a C 2-5 cycloheteroalkyl; and R 3 , R 4 and R 5 are independently from fluoro and methyl Selected)
Or a pharmaceutically acceptable salt, diastereomer, enantiomer, or a mixture thereof.
式中、
Ｇは、−Ｏ−、−ＣＨＦ−及び−ＣＦ2−から選択され;
Ｒ1及びＲ2は、−Ｈ、ヒドロキシ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ1-4アルコキシ−Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ及びヒドロキシ−Ｃ1-4アルキルから独立に選択され；又はＲ1及びＲ2は、それに結合する窒素と一緒になってＣ2-5シクロヘテロアルキルを形成し；そして
Ｒ3、Ｒ4及びＲ5は、フルオロ及びメチルから独立に選択される。 Formula I:
Where
G is selected from —O—, —CHF—, and —CF 2 —;
R 1 and R 2 are —H, hydroxy, C 1-4 alkyl, C 3-6 cycloalkyl, C 1-4 alkoxy-C 1-4 alkyl, C 1-4 alkoxy and hydroxy-C 1-4 alkyl. Or R 1 and R 2 together with the nitrogen attached thereto form a C 2-5 cycloheteroalkyl; and R 3 , R 4 and R 5 are independently from fluoro and methyl Selected.
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Also Published As
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