JP2008511615A - アンドロゲン欠乏症の治療法または予防法に使用する医薬調製物の製造に用いるエストロゲン受容体選択的調節物質 - Google Patents
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Abstract
本発明は、男性のアンドロゲン欠乏症、またはアンドロゲン欠乏症によって生じる疾病および疾患の治療法または予防法に使用するための医薬調製物の製造に用いるエストロゲン受容体選択的調節物質、もしくはそれらの異性体、異性体混合物、代謝物、または薬剤学的に許容されるそれらの塩に関する。
Description
本発明は、男性におけるアンドロゲン欠乏症の治療法または予防法に関し、該方法は、有効量のエストロゲン受容体選択的調節物質(SERM)を投与することを含む。さらに、本発明は、アンドロゲンの欠乏によって引き起こされる疾病もしくは疾患の治療法または予防法に関する。
本明細書に引用している出版物またはその他のものは、本発明の背景を明らかにすることを目的としており、特に、実施例に関してさらに詳細事項を追加する場合には、参照として本明細書中に取り入れておく。
男性におけるテストステロン
男性ホルモンであるアンドロゲンは、男性性徴の発達に関与している。さらに、それらは生殖に必要である。アンドロゲンのうちの主要物質はテストステロンであり、該物質は、男性の内性器および外性器の発達ならびに機能に必須であり、筋肉の発育に支持的影響を及ぼし、毛髪の発育の分布および密度を決定し、赤血球の産生、ならびにエリスロポエチンの分布および認知機能(cognitive functions)に関して正の影響を及ぼす。テストステロンの不足(性腺機能低下)は、2つの原則的な型、すなわち、原発性性腺機能低下症および続発性性腺機能低下症に分類することができる。テストステロンの不足が基になって生じる疾病としては、例えば、骨粗鬆症、筋萎縮、老化によって発現する症状(senescence outfall symptoms)、***および***能力の減退、抑鬱および貧血などが挙げられる。
男性ホルモンであるアンドロゲンは、男性性徴の発達に関与している。さらに、それらは生殖に必要である。アンドロゲンのうちの主要物質はテストステロンであり、該物質は、男性の内性器および外性器の発達ならびに機能に必須であり、筋肉の発育に支持的影響を及ぼし、毛髪の発育の分布および密度を決定し、赤血球の産生、ならびにエリスロポエチンの分布および認知機能(cognitive functions)に関して正の影響を及ぼす。テストステロンの不足(性腺機能低下)は、2つの原則的な型、すなわち、原発性性腺機能低下症および続発性性腺機能低下症に分類することができる。テストステロンの不足が基になって生じる疾病としては、例えば、骨粗鬆症、筋萎縮、老化によって発現する症状(senescence outfall symptoms)、***および***能力の減退、抑鬱および貧血などが挙げられる。
原発性性腺機能低下症
テストステロンの生産欠如または体内でのテストステロン産生の減少が原発性性腺機能低下症と定義されており、これは、テストステロンの主要合成部位である精巣の機能不全に端を発する。原発性性腺機能低下症としては、遺伝性もしくは後天性の無精巣症による精巣不全、XYY症候群、XX男性、ヌーナン症候群、性腺形成異常、ライディッヒ細胞腫、精巣下降不全精巣炎、精巣静脈瘤、セルトリ細胞唯一症候群、潜伏精巣症、両側捻転(bilateral torsion)、自然消失睾丸症候群、精巣摘除術、クラインフェルター症候群、化学療法、アルコールもしくは重金属による毒性、ならびに一般的な疾患(腎不全、肝硬変、糖尿病、筋強直性ジストロフィー)などが挙げられる。原発性性腺機能低下症の患者は、直接フィードバック機構がみられ、その際に、血清中のテストステロン濃度が低いことは、FSH(卵胞刺激ホルモン)およびLH(黄体形成ホルモン)の濃度が高いことと関連している。しかしながら、精巣またはその他の器官の不全が理由でLH濃度が高い場合には、テストステロン産生を刺激することはない。
テストステロンの生産欠如または体内でのテストステロン産生の減少が原発性性腺機能低下症と定義されており、これは、テストステロンの主要合成部位である精巣の機能不全に端を発する。原発性性腺機能低下症としては、遺伝性もしくは後天性の無精巣症による精巣不全、XYY症候群、XX男性、ヌーナン症候群、性腺形成異常、ライディッヒ細胞腫、精巣下降不全精巣炎、精巣静脈瘤、セルトリ細胞唯一症候群、潜伏精巣症、両側捻転(bilateral torsion)、自然消失睾丸症候群、精巣摘除術、クラインフェルター症候群、化学療法、アルコールもしくは重金属による毒性、ならびに一般的な疾患(腎不全、肝硬変、糖尿病、筋強直性ジストロフィー)などが挙げられる。原発性性腺機能低下症の患者は、直接フィードバック機構がみられ、その際に、血清中のテストステロン濃度が低いことは、FSH(卵胞刺激ホルモン)およびLH(黄体形成ホルモン)の濃度が高いことと関連している。しかしながら、精巣またはその他の器官の不全が理由でLH濃度が高い場合には、テストステロン産生を刺激することはない。
続発性性腺機能低下症
疾病の主因が視床下部または下垂体の機能不全である場合には、そのような疾病は、続発性(または、ゴナドトロピン欠乏性)性腺機能低下症と称される。そのような疾病としては、特発性ゴナドトロピン欠乏症またはLH放出ホルモン欠乏症などが挙げられる。この型のゴナドトロピン欠乏症としては、カルマン症候群、プラーダー−ラバート−ヴィリ症候群(Prader-Labhart-Willi's Syndrome)、ローレンス−ムーン−ビードル症候群、下垂体不全/腺腫、パスカリニ症候群(Pasqualini's Syndrome)、ヘモクロマトーシス、高プロラクチン血症、または、腫瘍、外傷、放射線照射による下垂体−視床下部の損傷、あるいは肥満などが挙げられる。続発性性腺機能低下症の患者は、フィードバック経路のどこかに障害があることから、テストステロン濃度が低いことと、LHまたはFSHレベルが上昇していることとは無関係である。従って、これらの患者においては、血清中のテストステロン濃度は低いが、ゴナドトロピン濃度は正常〜低いレベルの範囲である。
疾病の主因が視床下部または下垂体の機能不全である場合には、そのような疾病は、続発性(または、ゴナドトロピン欠乏性)性腺機能低下症と称される。そのような疾病としては、特発性ゴナドトロピン欠乏症またはLH放出ホルモン欠乏症などが挙げられる。この型のゴナドトロピン欠乏症としては、カルマン症候群、プラーダー−ラバート−ヴィリ症候群(Prader-Labhart-Willi's Syndrome)、ローレンス−ムーン−ビードル症候群、下垂体不全/腺腫、パスカリニ症候群(Pasqualini's Syndrome)、ヘモクロマトーシス、高プロラクチン血症、または、腫瘍、外傷、放射線照射による下垂体−視床下部の損傷、あるいは肥満などが挙げられる。続発性性腺機能低下症の患者は、フィードバック経路のどこかに障害があることから、テストステロン濃度が低いことと、LHまたはFSHレベルが上昇していることとは無関係である。従って、これらの患者においては、血清中のテストステロン濃度は低いが、ゴナドトロピン濃度は正常〜低いレベルの範囲である。
加齢によるテストステロン欠乏症
男性の血清中のテストステロンの平均濃度は、20〜30歳以降は緩やかに継続的に低下する。低下率は、年に約1〜2%であることが確認されている。さらに、年齢が上がるにつれて、テストステロン濃度の日周期リズムが現れなくなったり、減衰したり、あるいは完全に消失する。老年男性において、テストステロン欠乏症を未治療のままにしておくと、性的機能不全、***減退、筋肉量の減少、骨密度低下、抑鬱および認知機能低下などの多様な身体的変化が現れる。最終結果は、男性アンドロポーズ(andropause)、あるいは、遅発性性腺機能低下症もしくは高齢男性におけるアンドロゲン減少(ADAM)である。
男性の血清中のテストステロンの平均濃度は、20〜30歳以降は緩やかに継続的に低下する。低下率は、年に約1〜2%であることが確認されている。さらに、年齢が上がるにつれて、テストステロン濃度の日周期リズムが現れなくなったり、減衰したり、あるいは完全に消失する。老年男性において、テストステロン欠乏症を未治療のままにしておくと、性的機能不全、***減退、筋肉量の減少、骨密度低下、抑鬱および認知機能低下などの多様な身体的変化が現れる。最終結果は、男性アンドロポーズ(andropause)、あるいは、遅発性性腺機能低下症もしくは高齢男性におけるアンドロゲン減少(ADAM)である。
テストステロン欠乏症の診断および治療
テストステロン濃度の正常範囲は多様であり、性腺機能低下症の診断を下す限界値の定
義も同様である。内分泌学会第二回アンドロポーズコンセンサス会議年会(Endocrine Soc
iety's Second Annual Andropause Consensus Meeting)(内分泌学会、2002年)は、50歳以上の男性の性腺機能低下症のスクリーニングおよび診断において考慮すべき3つの分類を明確にした:1)テストステロンの総量が≦200ng/dL(すなわち、7nmol/L)の場合には、アンドロゲン欠乏症であることを確定する;男性において、低ゴナドトロピン性性腺機能低下症を伴う重篤な視床下部もしくは下垂体の疾患は除外する;2)テストステロンの総量が200〜400ng/dL(すなわち、7〜14nmol/L)の場合には、テストステロン治療を考える前に、テストステロンの再測定およびさらなる評価を行うことを推奨する;3)テストステロンの総量が>400ng/dL(すなわち、14nmol/L)の場合には、テストステロン欠乏症ではない。多くの研究では、性腺機能低下症の患者の確認のために用いるカットオフ値として、300〜350ng/dL(すなわち、10〜12nmol/L)というテストステロン総量を用いていた(非特許文献1)。診断に際しては、血清中のテストステロン濃度が低いことに加え、テストステロン欠乏症の兆候および/または症状が現れていなければならない。
テストステロン濃度の正常範囲は多様であり、性腺機能低下症の診断を下す限界値の定
義も同様である。内分泌学会第二回アンドロポーズコンセンサス会議年会(Endocrine Soc
iety's Second Annual Andropause Consensus Meeting)(内分泌学会、2002年)は、50歳以上の男性の性腺機能低下症のスクリーニングおよび診断において考慮すべき3つの分類を明確にした:1)テストステロンの総量が≦200ng/dL(すなわち、7nmol/L)の場合には、アンドロゲン欠乏症であることを確定する;男性において、低ゴナドトロピン性性腺機能低下症を伴う重篤な視床下部もしくは下垂体の疾患は除外する;2)テストステロンの総量が200〜400ng/dL(すなわち、7〜14nmol/L)の場合には、テストステロン治療を考える前に、テストステロンの再測定およびさらなる評価を行うことを推奨する;3)テストステロンの総量が>400ng/dL(すなわち、14nmol/L)の場合には、テストステロン欠乏症ではない。多くの研究では、性腺機能低下症の患者の確認のために用いるカットオフ値として、300〜350ng/dL(すなわち、10〜12nmol/L)というテストステロン総量を用いていた(非特許文献1)。診断に際しては、血清中のテストステロン濃度が低いことに加え、テストステロン欠乏症の兆候および/または症状が現れていなければならない。
通常、治療は補充療法であり、その効果は、血清中のテストステロン濃度を基にして直接的に測定できる。テストステロン補充療法の目的は、血清中のテストステロン濃度を正常値まで上昇させることである。現在のところ、性腺機能低下症の治療に用いられているのは、テストステロン/アンドロゲン化合物である。
エストロゲン受容体選択的調節物質
「SERM」(selective estrogen receptor modulator:エストロゲン受容体選択的調節物質)は、エストロゲン様および抗エストロゲン様特性を有する(非特許文献2)。効果は、タモキシフェンおよびトレミフェン(toremifene)の場合には、組織特異的であり、骨においてはエストロゲン様効果を発揮し、子宮および肝臓においては部分的にエストロゲン様特性を発揮し、さらに、乳癌に対しては純粋に抗エストロゲン作用を発揮する。ラロキシフェン(raloxifene)およびドロロキシフェン(droloxifene)は、抗エストロゲン様特性が強いこと以外はタモキシフェンおよびトレミフェンと類似している。それらは、総コレステロールおよびLDLコレステロールを減少させることが知られており、従って、心血管疾病のリスクを軽減し、さらに、閉経後の女性における骨粗鬆症を阻止し、乳癌の増殖を阻害する。
「SERM」(selective estrogen receptor modulator:エストロゲン受容体選択的調節物質)は、エストロゲン様および抗エストロゲン様特性を有する(非特許文献2)。効果は、タモキシフェンおよびトレミフェン(toremifene)の場合には、組織特異的であり、骨においてはエストロゲン様効果を発揮し、子宮および肝臓においては部分的にエストロゲン様特性を発揮し、さらに、乳癌に対しては純粋に抗エストロゲン作用を発揮する。ラロキシフェン(raloxifene)およびドロロキシフェン(droloxifene)は、抗エストロゲン様特性が強いこと以外はタモキシフェンおよびトレミフェンと類似している。それらは、総コレステロールおよびLDLコレステロールを減少させることが知られており、従って、心血管疾病のリスクを軽減し、さらに、閉経後の女性における骨粗鬆症を阻止し、乳癌の増殖を阻害する。
治験および/または市販のSERM化合物に関する総説としては、非特許文献3がある。
Testosterone and Aging,Clinical Research Directions,2004,ed. Liverman CTand Blaxer DG Kauffman&Bryant,Drug News Perspect,8:531-539,1995 Craig Jordan,J.Medicinal Chemistry(2003):46,No.7
Testosterone and Aging,Clinical Research Directions,2004,ed. Liverman CTand Blaxer DG Kauffman&Bryant,Drug News Perspect,8:531-539,1995 Craig Jordan,J.Medicinal Chemistry(2003):46,No.7
驚くべきことに、発明者らは、エストロゲン受容体選択的調節物質に属する化合物が、男性の血清中のテストステロンレベルの上昇に有効であることを発見した。
従って、本発明は、男性のアンドロゲン欠乏症の治療法または予防法に関し、該方法は、エストロゲン受容体選択的調節物質、もしくはそれらの異性体、異性体混合物、代謝物、または薬剤学的に許容されるそれらの塩の有効投与量を投与することを含む。さらに、本発明は、男性の疾病もしくは疾患の予防法または治療法に関し、そのような疾病または疾患とは、アンドロゲン欠乏症によって引き起こされるものであり、また、該方法は、請求項1〜6のうちの任意の1項記載のエストロゲン受容体選択的調節物質、もしくはそれらの異性体、異性体混合物、代謝物、または薬剤学的に許容されるそれらの塩の有効投与量を投与することを含む。
定義
「治療」または「治療する」とは、疾病もしくは疾患の完全治癒、該疾病もしくは疾患の改善もしくは緩和、ならびに、該疾病もしくは疾患の進行または発症を遅延させることを含む意味である。
「治療」または「治療する」とは、疾病もしくは疾患の完全治癒、該疾病もしくは疾患の改善もしくは緩和、ならびに、該疾病もしくは疾患の進行または発症を遅延させることを含む意味である。
「予防」とは、完全な予防、防御、ならびに、該疾病もしくは疾患を伴う病気になるリスクを下げることを含む意味である。
「個体」とは、ヒトまたは動物対象を指す。
「有効投与量」とは、本発明に従う薬剤の任意の量であって、特に、動物もしくはヒト対象に投与した場合に、所望する治療結果をもたらすのに十分な量を意味する。
「アンドロゲン欠乏症」とは、男性個体内において、男性ホルモン、特にテストステロンおよびジヒドロテストステロンの血清レベルが減少している状態を意味する。
「テストステロン欠乏症」とは、男性個体内において、テストステロンの血清レベルが減少している状態を指し、特に、正常基準値以下もしくは下限まで減少している状態を指す。基準値は、使用した実験法によって異なる。
「エストロゲン受容体選択的調節物質」およびこの群に属する任意の特定化合物とは、任意の幾何異性体、任意の立体異性体、ラセミ体、または該化合物の異性体のその他混合物を網羅するものとする。さらに、薬剤学的に許容される塩、およびエステルなどのその他の誘導体、ならびに代謝物も含まれる。
SERMsを使用してアンドロゲン欠乏症を治療もしくは阻止することにより、阻止または治療できる疾病もしくは疾患
発明者らは、SERMsが男性個体における任意の疾患もしくは疾病の治療に有効であると考えており、そのような疾病もしくは疾患とは、アンドロゲン欠乏症が原因である。
発明者らは、SERMsが男性個体における任意の疾患もしくは疾病の治療に有効であると考えており、そのような疾病もしくは疾患とは、アンドロゲン欠乏症が原因である。
性腺機能低下症、特に続発性性腺機能低下症および加齢関連テストステロン欠乏症は、本発明に従うSERMsの投与によって治療または阻止できる疾患の例である。また、性腺機能低下症または加齢関連テストステロン欠乏症によって引き起こされる特定の疾病もしくは疾患も治療または阻止できる。しかしながら、アンドロゲン欠乏症によって引き起こされるが、性腺機能低下症もしくは加齢関連テストステロン欠乏症とは無関係であるその他の疾病または疾患も本発明に従う方法で治療または阻止できる。
従って、本発明に従って治療または阻止できる特定の疾病もしくは疾患の例としては次のようなものが挙げられる:1)性腺機能低下症、特に、しかし次のような疾病もしくは疾患を原因とする続発性性腺機能低下症に限定されない、例えば、カルマン症候群、プラーダー−ラバート−ヴィリ症候群(Prader-Labhart-Willi's Syndrome)、ローレンス−ムーン−ビードル症候群、下垂体不全/腺腫、パスカリニ症候群(Pasqualini's Syndrome)、ヘモクロマトーシス、高プロラクチン血症、または、腫瘍、外傷、放射線照射による下垂体−視床下部の損傷、肥満、糖尿病などの慢性疾患、甲状腺機能低下症、あるいはゴナドトロピンの中心産生(central production)に影響を及ぼすその他の疾病もしくは疾患など;2)加齢関連テストステロン欠乏症、ならびにそれらによって引き起こされる疾病もしくは疾患、例えば、筋力低下、性的機能不全、***減退、筋肉量の減少、骨密度低下、抑鬱および認知機能低下など;3)任意の筋萎縮/ジストロフィー;リポジストロフィー;長期の危篤状態;横紋筋欠乏(sarcopenia);虚弱性もしくは加齢関連機能低下;筋力および筋機能低下;HIVによる筋肉消失;慢性腎不全、骨密度または骨増殖低下;糖質コルチコイドの異化副作用;慢性疲労性症候群;骨折修復低下(reduced bone fracture repair);急性疲労性症候群および選択的外科手術後の筋肉消失;病的感覚;慢性異化状態;摂食障害;化学療法による副作用;消耗;抑鬱;神経過敏症;ストレス;発育遅延;老化によって発現する症状;認知機能低下;貧血;男性避妊;不妊;症候群X;糖尿病性合併症もしくは肥満など。
テストステロンを増加させるSERMsは、男性のアンドロポーズ(遅発型性腺機能低下症もしくは老齢男性におけるアンドロゲン減少(ADAM)としても知られている)、ならびに、男性および女性の両方における骨粗鬆症および性的機能不全に対して新規な治療法を提供する可能性がある。老齢男性におけるテストステロン欠乏症により、筋力が低下し(虚弱性/障害を引き起こす);認知もしくは性的機能不全が起こり;または、活力/安寧/生活の質が損なわれる場合がある。
アンドロゲン欠乏症の治療にSERMsを使用することの利点
SERMにより、テストステロン欠乏症を治療するのに十分なレベルまでテストステロンが増加することについては、テストステロンの直接補充に加えていくつかの利点がある。テストステロンが増加したことによる恩恵は、抗エストロゲン様作用もしくはエストロゲン様作用を有するSERM化合物が、テストステロンが増加したことに伴って通常起こりうる副作用を同時に防御している限りは、得られる。そのような副作用としては、前立腺刺激、男性の女性化***、または脂質代謝に及ぼす悪影響などが挙げられる。
SERMにより、テストステロン欠乏症を治療するのに十分なレベルまでテストステロンが増加することについては、テストステロンの直接補充に加えていくつかの利点がある。テストステロンが増加したことによる恩恵は、抗エストロゲン様作用もしくはエストロゲン様作用を有するSERM化合物が、テストステロンが増加したことに伴って通常起こりうる副作用を同時に防御している限りは、得られる。そのような副作用としては、前立腺刺激、男性の女性化***、または脂質代謝に及ぼす悪影響などが挙げられる。
多数のエストロゲン/抗エストロゲン/植物性エストロゲン/SERMsは、エストロゲン受容体を介した抗腫瘍効果を有することが知られており、前立腺癌を阻止および治療する能力を有する(ホー(Ho)S-M、エストロゲン類および抗エストロゲン類:前立腺発癌現象の主要媒介物質および新規治療剤候補(Estrogens and Anti-Estrogens:Key Mediators of Prostate Carcinogenesis and New Therapeutic Candidates)、2004;91:491-503)。SERMsは***においては抗エストロゲン様作用を有することから、テストステロン治療に伴って頻発する女性化***を防御できる。
SERMsは、脂質プロファイル、例えば、HDLの増加、ならびに総コレステロールおよびLDLの低下などに対して有利な影響を及ぼす。例えば、テストステロンはHDLを減少させることが知られており、従って、この副作用はSERMと拮抗する。SERMsおよびテストステロンは、骨の代謝回転を阻害することにより、骨の代謝に好影響を及ぼす。従って、骨に対するSERMの防御効果は、SERMがテストステロンを増加させることができるならば、増強されると考えられる。
つまり、SERMs、特に、以下の化学式(I)で表されるSERMsは、前立腺もしくは脂質代謝に対する副作用、または女性化***などのような所望しないテストステロンの副作用を伴うことなく、アンドロゲン補充療法の有益な応答を引き出す。
これらの化合物はテストステロン量を増加させ、それにより、肥満治療において筋肉増加を刺激し、皮下および内臓腹部の脂肪を減少させ;精力および***を高めて骨の減少を最小限に抑え;さらに、脂質代謝に有利な影響を及ぼす。
好ましいSERMs
本発明に使用する適切なエストロゲン受容体選択的調節物質としては、例えば、V.クライグ・ジョーダン(Craig Jordan)(2003)が記載した化合物などが挙げられる。
本発明に使用する適切なエストロゲン受容体選択的調節物質としては、例えば、V.クライグ・ジョーダン(Craig Jordan)(2003)が記載した化合物などが挙げられる。
従って、本発明に使用する適切なエストロゲン受容体選択的調節物質としては、国際特許公報WO 01/36360号、米国特許第4,996,225号、米国特許第4,696,949号、米国特許第5,750,576号、国際特許公報WO 99/42427に開示されているようなトリフェニルアルケンまたはトリフェニルアルカン化合物、ならびにL.カンガス(Kangas)が記載している(Cancer Chemother. Pharmacol.,(1990)27:8-12)トレミフェン代謝物などが挙げられる。上記の参考文献中に開示されている特定薬物の例としては、トレミフェン、フィスペミフェンおよびオスペミフェンなどが挙げられる。ドロロキシフェンおよびヨードキシフェンもトリフェニルアルケン構造を有する適切なSERMsの例である。
その他の好ましいSERM化合物の例としては、ベンゾチオフェン構造を有する化合物(欧州特許第584952号、米国特許第4,133,814号、米国特許第4,418,068号などに記載)およびアルゾキシフェンが挙げられる。
適切なSERMsのさらなる例としては、EM652、EM800、EM776、EM651、EM312、ICI182780、ERA-923、ジンドキシフェンおよび脱アセチル化ジンドキシフェン、ZK119010、TSE-4247、ラソキシフェンおよびそれらのアナログ、特に、欧州特許第802910号に記載されているもの、ナホキシジン、バセドキシフェン、GW5638、GW7604、ジョーダン(Jordan)(2003)が記載している化合物32番、ICI164384、RU58668、RU39411およびEM319などが挙げられる。
好ましくは、SERMは、トリフェニルアルカン化合物、トリフェニルアルケン化合物であり、このとき、アルケン鎖はハロゲン置換されたブテンもしくはプロペンであり、また、ベンゾチオフェン化合物、EM652、EM800、EM776、EM651、EM312、ICI182780、ERA-923、ジンドキシフェン、脱アセチル化ジンドキシフェン、ZK119010、TSE-4247、ラソキシフェン、ラソキシフェンのアナログ、ナホキシジン、バセドキシフェン、GW5638、GW7604、ICI164384、RU58668、RU39411もしくはEM319、または、それらの異性体、異性体混合物、代謝物もしくは薬剤学的に許容される塩である。
さらにより好ましくは、SERMは、化学式(I)で表されるトリフェニルブテン化合物であって
ここで、R1は、H、ハロゲン、OCH3またはOHであり;さらに、
R2は、a)
このとき、Xは、O、NHまたはSであり;さらに、nは、1〜4までの整数であり;さらに、R4およびR5は、同一もしくは別異であり、炭素数が1〜4の炭素アルキル、H、−CH2C≡CHまたは−CH2CH2OHであり;あるいは、R4およびR5は、含N5員環もしくは6員環または複素芳香環を形成し;または、
b)−Y−(CH2)nCH2−O−R6
このとき、Yは、O、NHまたはSであり;さらに、nは、1〜4までの整数であり;さらに、R6は、H、−CH2CH2OHまたは−CH2CH2Clであり;または、
c)2,3−ジヒドロキシプロポキシ、2−メチルスルファミルエトキシ、2−クロロエトキシ、1−エチル−2−ヒドロキシエトキシ、2,2−ジエチル−2−ヒドロキシエトキシまたはカルボキシメトキシであり;さらに、
R3は、H、ハロゲン、OHもしくは−OCH3であり、あるいは、それらの異性体、異性体混合物、代謝物もしくは薬剤学的に許容されるそれらの塩である。
R2は、a)
b)−Y−(CH2)nCH2−O−R6
このとき、Yは、O、NHまたはSであり;さらに、nは、1〜4までの整数であり;さらに、R6は、H、−CH2CH2OHまたは−CH2CH2Clであり;または、
c)2,3−ジヒドロキシプロポキシ、2−メチルスルファミルエトキシ、2−クロロエトキシ、1−エチル−2−ヒドロキシエトキシ、2,2−ジエチル−2−ヒドロキシエトキシまたはカルボキシメトキシであり;さらに、
R3は、H、ハロゲン、OHもしくは−OCH3であり、あるいは、それらの異性体、異性体混合物、代謝物もしくは薬剤学的に許容されるそれらの塩である。
さらに好ましくは、SERMは、化学式(I)で表されるトリフェニルブテン化合物であって
ここで、R1は、H、ハロゲン、OCH3またはOHであり;さらに、
R2は、a)
このとき、i)Xは、NHまたはSであり;さらに、nは、1〜4までの整数であり;さらに、R4およびR5は、同一もしくは別異であり、炭素数が1〜4の炭素アルキル、H、−CH2C≡CHまたは−CH2CH2OHであり;あるいは、R4およびR5は、含N5員環もしくは6員環または複素芳香環を形成し;または、
ii)Xは、Oであり;さらに、nは、1〜4までの整数であり;さらに、R4およびR5のうちのひとつは−CH2C≡CHもしくは−CH2CH2OHであり、他方はHもしくは炭素数が1〜4のアルキルであり;あるいは、R4およびR5は、イミダゾール環、含N6員環もしくは複素芳香環を形成し;または、
b)−Y−(CH2)nCH2−O−R6
このとき、Yは、O、NHまたはSであり;さらに、nは、1〜4までの整数であり;さらに、R6は、H、−CH2CH2OHまたは−CH2CH2Clであり;または、
c)2,3−ジヒドロキシプロポキシ、2−メチルチオエトキシ、2−クロロエトキシ、1−エチル−2−ヒドロキシエトキシ、2,2−ジエチル−2−ヒドロキシエトキシまたはカルボキシメトキシであり;さらに、
R3は、H、ハロゲン、OHもしくは−OCH3であり、あるいは、それらの異性体、異性体混合物、代謝物もしくは薬剤学的に許容されるそれらの塩である。
R2は、a)
ii)Xは、Oであり;さらに、nは、1〜4までの整数であり;さらに、R4およびR5のうちのひとつは−CH2C≡CHもしくは−CH2CH2OHであり、他方はHもしくは炭素数が1〜4のアルキルであり;あるいは、R4およびR5は、イミダゾール環、含N6員環もしくは複素芳香環を形成し;または、
b)−Y−(CH2)nCH2−O−R6
このとき、Yは、O、NHまたはSであり;さらに、nは、1〜4までの整数であり;さらに、R6は、H、−CH2CH2OHまたは−CH2CH2Clであり;または、
c)2,3−ジヒドロキシプロポキシ、2−メチルチオエトキシ、2−クロロエトキシ、1−エチル−2−ヒドロキシエトキシ、2,2−ジエチル−2−ヒドロキシエトキシまたはカルボキシメトキシであり;さらに、
R3は、H、ハロゲン、OHもしくは−OCH3であり、あるいは、それらの異性体、異性体混合物、代謝物もしくは薬剤学的に許容されるそれらの塩である。
上述の特定のSERMsまたはSERMsの分類は単なる例示であり、その他のSERMsも本発明における使用に適している。
好ましいSERMsは、男性に対して適切な組織特異的抗エストロゲン様効果またはエストロゲン様効果を有する化合物である。好ましいSERMは、骨内ではエストロゲン様であり、その他の組織内では抗エストロゲン様もしくは緩和なエストロゲン様を示すものである。化合物のエストロゲン様プロファイルを測定するための古典的な方法は、未成熟のマウスまたはラットの子宮におけるエストロゲン様効果を評価するものである(テレニウス(Terenius),L.,Acta Endocrinol.,66:431-447,1971)。18日齢のときに、動物を被験化合物に3日間暴露した。4日目に動物を屠殺し、体重および子宮の重さを記録した。エストロゲンは子宮の大きさおよび重量を増加させ(子宮向性効果(uterotropic effect))、抗エストロゲンはこの作用を阻害する。結果は、エストロゲン刺激%として得られた(エストラジオールを100%とする)。発明者らの試験においては、高投与量、すなわち10〜50mg/kgを使用した。子宮向性効果が40%以下の化合物は、本発明の目的に対して弱いエストロゲン様化合物と分類し、子宮向性効果が70%以上の化合物を強いエストロゲン様化合物と分類し、子宮向性効果が41〜69%という中間値を示した化合物は、緩和なエストロゲン様化合物と分類した。
特に有用なSERMsの例としては、国際特許公報WO 01/36360号に開示されているある種の化合物を挙げることができ、次のようなものがある:(Z)−2−[3−(4−クロロ−1,2−ジフェニル−ブト−1−エニル)フェノキシ]エタノール、(Z)−2{2−[4−(4−クロロ−1,2−ジフェニル−ブト−1−エニル)フェノキシ]エトキシ}エタノール(一般名称フィスペミフェンとしても知られている)、(Z)−{2−[3−(4−クロロ−1,2−ジフェニル−ブト−1−エニル)フェノキシ]エチル}ジメチルアミン、(E)−3−{4−クロロ−1−[4−(2−ヒドロキシエトキシ)フェニル]−2−フェニル−ブト−1−エニル}−フェノール、(E)−3−{4−クロロ−1−[4−(2−イミダゾール−1−イル−エトキシ)フェニル]−2−フェニル−ブト−1−エニル}−フェノール、(Z)−3−{4−クロロ−1−[4−(2−イミダゾール−1−イル−エトキシ)フェニル]−2−フェニル−ブト−1−エニル}−フェノール、および(Z)−2−[4−(4−クロロ−1,2−ジフェニル−ブト−1−エニル)フェノキシ]エタノール(オスペミフェン)。
上述の7個の化合物はすべて弱いエストロゲン様SERMsに分類される。
本発明の目的を達成するためには、SERM、もしくはその異性体、異性体混合物、または薬剤学的に許容されるそれらの塩を多様な経路で投与する。適切な投与剤形としては、例えば、経口用製剤;静脈内、筋肉内、皮内および皮下への注射を含む非経口注射剤;ならびに経皮または直腸投与剤形などが挙げられる。適切な経口用製剤としては、例えば、従来から使用されているもしくは徐放性錠剤、ならびにゼラチンカプセルなどが挙げられる。
SERM化合物の必要投与量は、治療すべき特定の状態、状態の重篤度、治療期間、投与経路および使用する特定の化合物によって異なる。例えば、フィスペミフェンは、経口で好ましくは1日1回投与することができる。1日の投与量は、5〜1500mg、好ましくは20〜1500mgである。フィスペミフェンは、単独もしくは製薬業界で使用されている臨床的に許容される不活性材料と混合し、錠剤またはゼラチンカプセルなどのその他の剤形で投与できる。
本発明は、限定を伴わない以下の実施例によって理解できるはずである。
方法および材料
フィスペミフェンは、ヒトにおいて2つの第I相試験が行われている。ひとつは単回投与試験であり、もうひとつは反復投与試験である。フィスペミフェンがホルモンレベルに与える影響の調査が反復投与試験のひとつの主要目的である。第I相反復試験(試験番号101-50202)は、32人の健康な50〜68歳の高齢男性において行った、無作為、二重盲検、プラセボ対照、28日間の投与量増量試験である。本試験の主要目的は、反復経口投与後のフィスペミフェンの耐薬性、安全性および薬物動態を調査することであるが、さらに、血清中のテストステロン、エストラジオールおよびその他の適切なホルモンに対してフィスペミフェンが及ぼす影響にも着目した。フィスペミフェンは1日あたり10、30、100および300mgを投与し、プラセボは、毎朝1回、10mgもしくは100mgのフィスペミフェンまたはプラセボを含むカプセルとして投与した。実験室安全判断基準および乳腺の超音波により、前回投与した量が安全かつ十分耐えられると評価された場合には、次回はより高い投与量レベルに上げた。
フィスペミフェンは、ヒトにおいて2つの第I相試験が行われている。ひとつは単回投与試験であり、もうひとつは反復投与試験である。フィスペミフェンがホルモンレベルに与える影響の調査が反復投与試験のひとつの主要目的である。第I相反復試験(試験番号101-50202)は、32人の健康な50〜68歳の高齢男性において行った、無作為、二重盲検、プラセボ対照、28日間の投与量増量試験である。本試験の主要目的は、反復経口投与後のフィスペミフェンの耐薬性、安全性および薬物動態を調査することであるが、さらに、血清中のテストステロン、エストラジオールおよびその他の適切なホルモンに対してフィスペミフェンが及ぼす影響にも着目した。フィスペミフェンは1日あたり10、30、100および300mgを投与し、プラセボは、毎朝1回、10mgもしくは100mgのフィスペミフェンまたはプラセボを含むカプセルとして投与した。実験室安全判断基準および乳腺の超音波により、前回投与した量が安全かつ十分耐えられると評価された場合には、次回はより高い投与量レベルに上げた。
安全性および耐薬性に関する可変項目としては、副作用、バイタルサイン、12−誘導線心電図、臨床実験室評価、身体検査、超音波検査(乳腺)およびインヒビンbを用いた。薬物動態用には、フィスペミフェンおよびその代謝物の濃度を調べた。薬理学用には、治療前および治療中のFSH、LH、エストラジオール、テストステロン、SHBG、プロラクチン、アルドステロン、コルチゾールおよびTSHの血清濃度を測定し、プラセボ群のそれらと比較した。
ホルモンに対するフィスペミフェンの影響のまとめ
驚くべきことに、28日の治療期間中に、フィスペミフェンは、テストステロン、FSH、LH、SHBGの血清濃度を上昇させた(表1)。テストステロンは、プラセボを投与した場合と比較して、フィスペミフェンを100mgおよび300mg投与した場合には、統計的に有意に上昇した。300mgを投与した場合には、テストステロンの平均総上昇率は、ベースライン濃度と比較して約75%であった。最高投与量のフィスペミフェンを用いて治療を行った6人の男性のうちの2人では、治療中に血清テストステロン濃度が正常範囲の上限を超えた(すなわち、33nmol/L)。残りの2人については、基準範囲内で顕著な上昇が観察された。6人の男性はすべて、ベースラインではテストステロン値は正常であった。100mgを投与した場合には、平均総上昇率は約32%であり、群内の6人すべてにおいてテストステロンレベルが基準範囲内で上昇した。図1には、血清中の総テストステロンレベルの上昇について群ごとに示している。いずれの投与量においても安全性に関する懸念はなかったことから、適切と考えられる場合には、投与量を増量できることが示唆された。
驚くべきことに、28日の治療期間中に、フィスペミフェンは、テストステロン、FSH、LH、SHBGの血清濃度を上昇させた(表1)。テストステロンは、プラセボを投与した場合と比較して、フィスペミフェンを100mgおよび300mg投与した場合には、統計的に有意に上昇した。300mgを投与した場合には、テストステロンの平均総上昇率は、ベースライン濃度と比較して約75%であった。最高投与量のフィスペミフェンを用いて治療を行った6人の男性のうちの2人では、治療中に血清テストステロン濃度が正常範囲の上限を超えた(すなわち、33nmol/L)。残りの2人については、基準範囲内で顕著な上昇が観察された。6人の男性はすべて、ベースラインではテストステロン値は正常であった。100mgを投与した場合には、平均総上昇率は約32%であり、群内の6人すべてにおいてテストステロンレベルが基準範囲内で上昇した。図1には、血清中の総テストステロンレベルの上昇について群ごとに示している。いずれの投与量においても安全性に関する懸念はなかったことから、適切と考えられる場合には、投与量を増量できることが示唆された。
考察および結論
フィスペミフェンは、治療開始から28日間で、血清中のテストステロン濃度について臨床的かつ統計的に顕著に、また用量依存的に上昇を誘導した。また、28日の治療期間中において、100mgまたは300mgのフィスペミフェンを用いて治療したすべての患者で血清テストステロン濃度の上昇が観察された。ベースラインからの75%の上昇は、臨床的に非常に顕著であると考えられることから、テストステロン濃度が低い男性における臨床的効果が期待できる。LHおよびFSHも上昇したことから、フィスペミフェンは視床下部/下垂体に対して抗エストロゲン用作用を有し、また、テストステロンの上昇は、下垂体ホルモンの上昇によって生じることが示唆される。テストステロンの上昇は緩和であることから、外部からテストステロンを投与することに伴って頻発する悪影響は生じないことが期待される。さらに、SERMは、前立腺癌の進行などのような、テストステロンによって起こりうる安全上の問題点に対して防御を提供すると考えられる。従って、性腺機能低下症に対しては、SERMによるテストステロンの上昇により、テストステロン上昇による効果と安全性の均衡がとれた最適な治療が提供される。
フィスペミフェンは、治療開始から28日間で、血清中のテストステロン濃度について臨床的かつ統計的に顕著に、また用量依存的に上昇を誘導した。また、28日の治療期間中において、100mgまたは300mgのフィスペミフェンを用いて治療したすべての患者で血清テストステロン濃度の上昇が観察された。ベースラインからの75%の上昇は、臨床的に非常に顕著であると考えられることから、テストステロン濃度が低い男性における臨床的効果が期待できる。LHおよびFSHも上昇したことから、フィスペミフェンは視床下部/下垂体に対して抗エストロゲン用作用を有し、また、テストステロンの上昇は、下垂体ホルモンの上昇によって生じることが示唆される。テストステロンの上昇は緩和であることから、外部からテストステロンを投与することに伴って頻発する悪影響は生じないことが期待される。さらに、SERMは、前立腺癌の進行などのような、テストステロンによって起こりうる安全上の問題点に対して防御を提供すると考えられる。従って、性腺機能低下症に対しては、SERMによるテストステロンの上昇により、テストステロン上昇による効果と安全性の均衡がとれた最適な治療が提供される。
本発明に従う方法は、多様な実施態様の様式に取り込むことができ、本明細書においてはそれらのごく一部を開示したにとどまる。当業者であれば、他にも実施態様があり、本発明の範疇に含まれることは自明のはずである。従って、記載されている実施態様は例示であり、本発明を限定するものではない。
Claims (13)
- 男性のアンドロゲン欠乏症の治療法または予防法に用いられる医薬調製物の製造における、エストロゲン受容体選択的調節物質、または、それらの異性体、異性体混合物、代謝物、もしくは薬剤学的に許容されるそれらの塩の使用法。
- 前記エストロゲン受容体選択的調節物質は、トリフェニルアルカン化合物、トリフェニルアルケン化合物であり、このとき、アルケン鎖はハロゲン置換されたブテンもしくはプロペンであり、また、ベンゾチオフェン化合物、EM652、EM800、EM776、EM651、EM312、ICI182780、ERA-923、ジンドキシフェン、脱アセチル化ジンドキシフェン、ZK119010、TSE-4247、ラソキシフェン、ラソキシフェンのアナログ、ナホキシジン、バセドキシフェン、GW5638、GW7604、ICI164384、RU58668、RU39411もしくはEM319、または、それらの異性体、異性体混合物、代謝物もしくは薬剤学的に許容される塩であることを特徴とする請求項1記載の使用法。
- 前記エストロゲン受容体選択的調節物質は、以下の構造式(I)で表されるトリフェニルブテン化合物であって:
R2は、
a)
b)−Y−(CH2)nCH2−O−R6
このとき、Yは、O、NHまたはSであり;さらに、nは、1〜4までの整数であり;さらに、R6は、H、−CH2CH2OHまたは−CH2CH2Clである;または、
c)2,3−ジヒドロキシプロポキシ、2−メチルチオエトキシ、2−クロロエトキシ、1−エチル−2−ヒドロキシエトキシ、2,2−ジエチル−2−ヒドロキシエトキシまたはカルボキシメトキシ;であり、さらに、
R3は、H、ハロゲン、OHもしくは−OCH3であり、あるいは、それらの異性体、異性体混合物、代謝物もしくは薬剤学的に許容されるそれらの塩であることを特徴とする請求項2記載の使用法。 - 前記エストロゲン受容体選択的調節物質は、化学式(I)で表されるトリフェニルブテン化合物であって:
R2は、
a)
b)−Y−(CH2)nCH2−O−R6
このとき、Yは、O、NHまたはSであり;さらに、nは、1〜4までの整数であり;さらに、R6は、H、−CH2CH2OHまたは−CH2CH2Clである;または、
c)2,3−ジヒドロキシプロポキシ、2−メチルチオエトキシ、2−クロロエトキシ、1−エチル−2−ヒドロキシエトキシ、2,2−ジエチル−2−ヒドロキシエトキシまたはカルボキシメトキシ;であり、さらに、
R3は、H、ハロゲン、OHもしくは−OCH3であり、あるいは、それらの異性体、異性体混合物、代謝物もしくは薬剤学的に許容されるそれらの塩であることを特徴とする請求項2記載の使用法。 - 前記エストロゲン受容体選択的調節物質は、男性に対して適切な組織特異的抗エストロゲン様作用またはエストロゲン様作用を有する化合物であることを特徴とする請求項1から4いずれか1項記載の使用法。
- 前記エストロゲン受容体選択的調節物質は、(Z)−2−[3−(4−クロロ−1,2−ジフェニル−ブト−1−エニル)フェノキシ]エタノール、(Z)−2{2−[4−(4−クロロ−1,2−ジフェニル−ブト−1−エニル)フェノキシ]エトキシ}エタノール(フィスペミフェン)、(Z)−{2−[3−(4−クロロ−1,2−ジフェニル−ブト−1−エニル)フェノキシ]エチル}ジメチルアミン、(E)−3−{4−クロロ−1−[4−(2−ヒドロキシエトキシ)フェニル]−2−フェニル−ブト−1−エニル}−フェノール、(E)−3−{4−クロロ−1−[4−(2−イミダゾール−1−イル−エトキシ)フェニル]−2−フェニル−ブト−1−エニル}−フェノール、(Z)−3−{4−クロロ−1−[4−(2−イミダゾール−1−イル−エトキシ)フェニル]−2−フェニル−ブト−1−エニル}−フェノール、および(Z)−2−[4−(4−クロロ−1,2−ジフェニル−ブト−1−エニル)フェノキシ]エタノール(オスペミフェン)、あるいは、それらの異性体、異性体混合物、代謝物または薬剤学的に許容されるそれらの塩より成る群から選択されることを特徴とする請求項5記載の使用法。
- 前記エストロゲン受容体選択的調節物質は、フィスペミフェンまたはそれらの代謝物もしくは薬剤学的に許容されるそれらの塩であることを特徴とする請求項6記載の使用法。
- 男性のアンドロゲン欠乏症、またはアンドロゲン欠乏症によって生じる疾病および疾患の治療または予防に有用な医薬調製物の製造に用いられることを特徴とする、請求項1から7いずれか1項記載のエストロゲン受容体選択的調節物質、もしくはそれらの異性体、異性体混合物、代謝物、または薬剤学的に許容されるそれらの塩の使用法。
- 前記疾病もしくは疾患は、
性腺機能低下症、特に、しかし次のような疾病もしくは疾患を原因とする続発性性腺機能低下症に限定されない、例えば、カルマン症候群、プラーダー−ラバート−ヴィリ症候群、ローレンス−ムーン−ビードル症候群、下垂体不全/腺腫、パスカリニ症候群、ヘモクロマトーシス、高プロラクチン血症、または、腫瘍、外傷、放射線照射による下垂体−視床下部の損傷、肥満、糖尿病などの慢性疾患、甲状腺機能低下症、あるいはゴナドトロピンの中心産生に影響を及ぼすその他の疾病もしくは疾患など;
加齢関連テストステロン欠乏症、ならびにそれらによって引き起こされる疾病もしくは疾患、例えば、筋力低下、性的機能不全、***減退、筋肉量の減少、骨密度低下、抑鬱および認知機能低下など;さらに、
任意の筋萎縮/ジストロフィー;リポジストロフィー;長期の危篤状態;横紋筋欠乏;虚弱性もしくは加齢関連機能低下;筋力および筋機能低下;HIVによる筋肉消失;慢性腎不全、骨密度または骨増殖低下;糖質コルチコイドの異化副作用;慢性疲労性症候群;骨折修復低下;急性疲労性症候群および選択的外科手術後の筋肉消失;病的感覚;慢性異化状態;摂食障害;化学療法による副作用;消耗;抑鬱;神経過敏症;ストレス;発育遅延;老化によって発現する症状;認知機能低下;貧血;男性避妊;不妊;症候群X;糖尿病性合併症もしくは肥満など;より成る群から選択されることを特徴とする請求項8記載の使用法。 - 前記疾病もしくは疾患は、続発性性腺機能低下症に限定されない性腺機能低下症、およびそれらによって引き起こされる疾病もしくは疾患、ならびに、加齢関連テストステロン欠乏症、およびそれらによって引き起こされる疾病もしくは疾患であって、さらに、
前記エストロゲン受容体選択的調節物質は、以下の構造式(I)で表されるトリフェニルブテン化合物であって:
R2は、
a)
b)−Y−(CH2)nCH2−O−R6
このとき、Yは、O、NHまたはSであり;さらに、nは、1〜4までの整数であり;さらに、R6は、H、−CH2CH2OHまたは−CH2CH2Clである;または、
c)2,3−ジヒドロキシプロポキシ、2−メチルスルファミルエトキシ、2−クロロエトキシ、1−エチル−2−ヒドロキシエトキシ、2,2−ジエチル−2−ヒドロキシエトキシまたはカルボキシメトキシ;であり、さらに、
R3は、H、ハロゲン、OHもしくは−OCH3であり、あるいは、それらの異性体、異性体混合物、代謝物もしくは薬剤学的に許容されるそれらの塩であることを特徴とする請求項9記載の使用法。 - 前記エストロゲン受容体選択的調節物質は、化学式(I)で表されるトリフェニルブテン化合物であって:
R2は、
a)
b)−Y−(CH2)nCH2−O−R6
このとき、Yは、O、NHまたはSであり;さらに、nは、1〜4までの整数であり;さらに、R6は、H、−CH2CH2OHまたは−CH2CH2Clである;または、
c)2,3−ジヒドロキシプロポキシ、2−メチルチオエトキシ、2−クロロエトキシ、1−エチル−2−ヒドロキシエトキシ、2,2−ジエチル−2−ヒドロキシエトキシまたはカルボキシメトキシ;であり、さらに、
R3は、H、ハロゲン、OHもしくは−OCH3であり、あるいは、それらの異性体、異性体混合物、代謝物もしくは薬剤学的に許容されるそれらの塩であることを特徴とする請求項10記載の使用法。 - 前記エストロゲン受容体選択的調節物質は、(Z)−2−[3−(4−クロロ−1,2−ジフェニル−ブト−1−エニル)フェノキシ]エタノール、(Z)−2{2−[4−(4−クロロ−1,2−ジフェニル−ブト−1−エニル)フェノキシ]エトキシ}エタノール(フィスペミフェン)、(Z)−{2−[3−(4−クロロ−1,2−ジフェニル−ブト−1−エニル)フェノキシ]エチル}ジメチルアミン、(E)−3−{4−クロロ−1−[4−(2−ヒドロキシエトキシ)フェニル]−2−フェニル−ブト−1−エニル}−フェノール、(E)−3−{4−クロロ−1−[4−(2−イミダゾール−1−イル−エトキシ)フェニル]−2−フェニル−ブト−1−エニル}−フェノール、(Z)−3−{4−クロロ−1−[4−(2−イミダゾール−1−イル−エトキシ)フェニル]−2−フェニル−ブト−1−エニル}−フェノール、および(Z)−2−[4−(4−クロロ−1,2−ジフェニル−ブト−1−エニル)フェノキシ]エタノール(オスペミフェン)、あるいはそれらの異性体、異性体混合物、代謝物または薬剤学的に許容されるそれらの塩より成る群から選択されることを特徴とする請求項11記載の使用法。
- 前記エストロゲン受容体選択的調節物質は、フィスペミフェンまたはそれらの異性体、異性体混合物、代謝物もしくは薬剤学的に許容されるそれらの塩であることを特徴とする請求項12記載の使用法。
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