JP2008510154A - Multiphase biocompatible semipermeable membrane for biosensors - Google Patents
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Abstract
本発明は、バイオセンサーのための新規な二相の生物適合型の半透過性膜に関し、より具体的には酵素によるグルコースのインビボセンシングにおける使用のための均質膜に関する。前記膜は、内部に分散したポリジメチルシロキサンの分離した粒子を含む、水膨潤可能なポリウレタンの連続的な親水性相で構成される。さらに、インビボにおける血中グルコース値のバイオセンサーの連続的な決定において、外膜として使用するための良好な性質を有する膜が、非常に多数（例えば20工程以上）の噴霧工程におけるポリマー溶液の噴霧によって調製され得る。 The present invention relates to a novel two-phase biocompatible semi-permeable membrane for biosensors, and more particularly to a homogeneous membrane for use in in vivo sensing of glucose by an enzyme. The membrane is composed of a continuous hydrophilic phase of water-swellable polyurethane containing separated particles of polydimethylsiloxane dispersed therein. Furthermore, in the continuous determination of biosensors for blood glucose levels in vivo, membranes with good properties for use as outer membranes can be sprayed with polymer solutions in a very large number (eg 20 steps or more) of spraying steps. Can be prepared.
Description
本発明は、バイオセンサーの生産に有用な新規な多相系生物適合型の半透過性材料に関し、より具体的にはグルコースのインビボセンシングのための移植可能なバイオセンサーに適した外膜に関する。さらに、本発明は、上記膜を調製するための方法に関する。 The present invention relates to a novel multiphase biocompatible semipermeable material useful for biosensor production, and more particularly to an outer membrane suitable for an implantable biosensor for in vivo sensing of glucose. Furthermore, the present invention relates to a method for preparing the membrane.
真性糖尿病において、膵臓は、インシュリンを製造および分泌するその能力を失い、代謝の不均衡を導く。この状態の結果として、体は血液のグルコース含有量を調節する能力を失う。歴史上、真性糖尿病は、インシュリン注射、食事、運動および経口投薬によって治療されてきた。 In diabetes mellitus, the pancreas loses its ability to produce and secrete insulin, leading to metabolic imbalances. As a result of this condition, the body loses the ability to regulate blood glucose content. Historically, diabetes mellitus has been treated with insulin injections, diet, exercise and oral medication.
患者にこれらの代謝調節を向上させる手段を提供するために、血液のグルコース含有量を連続的にモニターできる装置を開発する必要がある。そのような装置は、患者に移植される一以上のバイオセンサーを含まなければならないであろう。 In order to provide patients with a means to improve these metabolic controls, it is necessary to develop devices that can continuously monitor the glucose content of blood. Such a device would have to include one or more biosensors that are implanted in the patient.
バイオセンサーは、特定の生物学的成分(細胞、酵素、組織など)および認知事象を検出可能なシグナルに変換する物理学的成分(電気的、音響的、光学的、熱的なものなど)の組合せを組み込む分析的装置である。典型的には、センサーは、被検物質の濃度と定量的に関係づけられるシグナルを生ずる。多種多様な被検物質に使用される多くの種類のバイオセンサーがある。電気化学的バイオセンサーは、典型的には酵素を使用して濃度を電気的シグナルに変換する。免疫学的バイオセンサーは、被検物質の分子認識（例えば抗体）に依存する ( Principles of Chemical and Biological Sensors, Chemical Analysis vol. 150, John Wiley & Sons, Inc., 1998; Biosensors in the Body, D. M. Fraser, John Wiley & Sons, 1997を参照 ) 。 Biosensors are based on specific biological components (cells, enzymes, tissues, etc.) and physical components (electrical, acoustic, optical, thermal, etc.) that convert cognitive events into detectable signals. An analytical device that incorporates a combination. Typically, the sensor produces a signal that is quantitatively related to the analyte concentration. There are many types of biosensors used for a wide variety of analytes. Electrochemical biosensors typically use enzymes to convert concentration to an electrical signal. Immunological biosensors rely on molecular recognition (eg, antibodies) of analytes (Principles of Chemical and Biological Sensors, Chemical Analysis vol. 150, John Wiley & Sons, Inc., 1998; Biosensors in the Body, DM (See Fraser, John Wiley & Sons, 1997).
バイオセンサーの種類にかかわらず、バイオセンサーを構成する各材料は、インビボにおいて機能し、かつ十分なシグナルを提供するという一定の性質を有する必要がある。第一に、組織に接触するバイオセンサーの最外面は、生体適合性でなければならない、すなわち、特定の適用において適切な宿主応答を示さなければならない (Williams, "A model for biocompatibility and its evaluation", J. Biomed. Eng., 185-191, 11 (1989))。生体適合性は、生体組織に対して直接的な傷を引き起こさない、あるいは小さなまたは中程度の傷のみを引き起こす、その他、任意の有害反応、他の有害全身性効果を引き起こさず、あるいは有害効果を遅延させる(Wallin, "Global biocompatibility", Med. Dev. Tech, 34-38, 6 (1995))。実用的であるために重要なことは、バイオセンサーシグナルが安定であり、かつタンパク質、電解質、薬物および他の潜在的な妨害化合の存在によって悪影響を受けないことである。タンパク質からの妨害を防ぐために、センサーの外膜はタンパク質の付着を抑制するべきである。さらに、センサーは、潜在的な妨害化合物をセンサーの活性部位から離れた状態に保つ一以上の層を使用するべきである。 Regardless of the type of biosensor, each material comprising the biosensor must have certain properties that function in vivo and provide a sufficient signal. First, the outermost surface of the biosensor that contacts the tissue must be biocompatible, that is, exhibit an appropriate host response in a particular application (Williams, "A model for biocompatibility and its evaluation" , J. Biomed. Eng., 185-191, 11 (1989)). Biocompatibility does not cause direct damage to living tissue, or only causes small or moderate damage, does not cause any adverse reaction, other harmful systemic effects, or has any adverse effects. Delayed (Wallin, "Global biocompatibility", Med. Dev. Tech, 34-38, 6 (1995)). What is important to be practical is that the biosensor signal is stable and not adversely affected by the presence of proteins, electrolytes, drugs and other potential interfering compounds. To prevent interference from the protein, the outer membrane of the sensor should inhibit protein adhesion. In addition, the sensor should use one or more layers that keep potential interfering compounds away from the active site of the sensor.
いくつかのバイオセンサーは、機能する複数の化学種に依存している。この一つの著名な例は、補基質として酸素を使用する酸化還元酵素を使用する電流測定のグルコースセンサーである。より多くの化学種がセンサーの適切な機能のために必要とされる場合、興味の対象となる種(被検物質)が、補基質を必要とすることよりもむしろ、センサーの出力を制限することは致命的である。酸化還元酵素を使用するグルコースセンサーについて、過剰な酸素(グルコースと比較して)が存在することは、有効な読み取りを行うために重要である。これは、「酸素欠乏問題」として以下に言及される。糖尿病患者の組織における典型的なグルコース濃度は、酸素濃度よりも約40〜100倍高いが、「酸素欠乏問題」は、酸素に対する透過性がグルコースに対する透過性よりも高い膜材料を選択することによって解決されうる。要約すると、酸化還元酵素を使用するグルコースセンサーの有効な膜は、生体適合性であって、妨害化学種を遮蔽し、かつグルコースに対する透過性よりも酸素に対する透過性の方が高くなければならない。 Some biosensors rely on functioning chemical species. One prominent example of this is an amperometric glucose sensor that uses an oxidoreductase that uses oxygen as a co-substrate. If more chemical species are needed for proper functioning of the sensor, the species of interest (the analyte) will limit the output of the sensor rather than requiring a co-substrate That is fatal. For glucose sensors that use oxidoreductases, the presence of excess oxygen (compared to glucose) is important for an effective reading. This is referred to below as the “oxygen deficiency problem”. The typical glucose concentration in diabetic tissues is about 40-100 times higher than the oxygen concentration, but the “oxygen deficiency problem” is achieved by selecting membrane materials that are more permeable to oxygen than to glucose. It can be solved. In summary, an effective membrane for a glucose sensor that uses oxidoreductases must be biocompatible, shield interfering species, and be more permeable to oxygen than to glucose.
文献において、多数の例が、酸化還元酵素を使用するグルコースに適した膜系について提供されている。 In the literature, numerous examples are provided for membrane systems suitable for glucose using oxidoreductases.
米国特許第4,759,828号は、「酸素欠乏問題」を解決するためのミクロポーラスな膜を開示している。ミクロポーラスな膜は、短期間の実験中ではうまく機能するであろう。しかしながら、タンパク質の付着による膜材料の劣化が、長期にわたる安定性に影響を及ぼすおそれがある。さらに、有孔性により、センサーの電極および酵素が、タンパク質を含む体液にさらされる。タンパク質は、電極の劣化および活性酵素の悪化によりセンサーの性能を急速に低下させる。 US Pat. No. 4,759,828 discloses a microporous membrane to solve the “oxygen deficiency problem”. Microporous membranes will work well in short-term experiments. However, deterioration of the membrane material due to protein adhesion may affect long-term stability. Furthermore, the porosity exposes the sensor electrodes and enzymes to body fluids that contain proteins. Proteins rapidly degrade sensor performance due to electrode degradation and active enzyme degradation.
米国特許第4,484,987号は、疎水性材料が親水性膜中に組み込まれた分離したドメインをもつ組み合わせ膜を使用している。単純に記載されたとおりに実験室で試験すると、長期間にわたる安定性、十分な透過性および十分な機械的強度を有する作動膜が、不十分な凝集を示す大きな構造の形成により、生成するのが非常に難しいことがわかった。 US Pat. No. 4,484,987 uses a combination membrane with separate domains in which a hydrophobic material is incorporated into the hydrophilic membrane. When tested in the laboratory as simply described, working membranes with long-term stability, sufficient permeability and sufficient mechanical strength are produced by the formation of large structures exhibiting insufficient aggregation. I found it very difficult.
米国特許第5,882,494号および第5,777,060号は、少なくとも1つのジイソシアナート、少なくとも1つの親水性のジオールまたはジアミン、および少なくとも1つのシリコーン材料の反応生成物である、均質なポリマー組成物について説明する。この特許における多孔質膜は、一つのポリマーに2つの異なる種類の結合および成分を組み込む。ジイソシアナートおよびジオールの反応は、ウレタン結合を作り、同じイソシアナートはジアミンと反応し、尿素結合を作る。従って、これらの特許において、シロキサンは反応生成物の一部である。 US Pat. Nos. 5,882,494 and 5,777,060 describe homogeneous polymer compositions that are the reaction product of at least one diisocyanate, at least one hydrophilic diol or diamine, and at least one silicone material. The porous membrane in this patent incorporates two different types of bonds and components in one polymer. The reaction of diisocyanate and diol creates a urethane bond, and the same isocyanate reacts with a diamine to form a urea bond. Thus, in these patents, siloxane is part of the reaction product.
溶液からのコーティング物および膜の生産は、当該技術分野において広く知られた十分に確立された技術である。液浸または塗布のような非常に単純な手法はまた、しばしば十分な品質を有するコーティングをもたらす。しかし、複雑な幾何学構造がコートされるかまたは特別な要求が塗布プロセスにある場合、スプレーコーティングが好ましい戦略になるであろう。米国特許第2,378,148号は、コーティング材料を塗布する前に加熱しなければならない特別な噴霧コーティング系のためのレイアウトを与える。噴霧プロセスを増強する手段として加熱することは、米国特許第4,505,957号においても行われている。 The production of coatings and films from solution is a well-established technique widely known in the art. Very simple techniques such as immersion or application also often result in coatings with sufficient quality. However, spray coating will be the preferred strategy when complex geometries are coated or there are special requirements in the application process. U.S. Pat. No. 2,378,148 provides a layout for a special spray coating system that must be heated before the coating material is applied. Heating as a means of enhancing the spraying process is also done in US Pat. No. 4,505,957.
米国特許第4,484,987号の教示による厚みのある膜（すなわち、疎水性ドメインを含む膜）の生産での1つの主要な障害は、疎水性相と親水性相との間の凝集が不十分であることです。従って、膜が溶液から生成される場合、得られる膜は不均一であり、おそらく多孔性である。不均一性は、疎水性分子が膜溶液の蒸発中にドメインを形成する事実からの結果である。これらのドメインは、膜の弛緩により形成されたボイドのための核生成中心のようにふるまう。 One major obstacle in the production of thick membranes (ie membranes containing hydrophobic domains) according to the teachings of US Pat. No. 4,484,987 is inadequate aggregation between the hydrophobic and hydrophilic phases That is. Thus, if the membrane is produced from solution, the resulting membrane is heterogeneous and possibly porous. Heterogeneity is the result from the fact that hydrophobic molecules form domains during the evaporation of the membrane solution. These domains behave like nucleation centers for voids formed by membrane relaxation.
米国特許第5,882,494号には、疎水性／親水性ブロックコポリマーが膜の生産において使用される方法を開示している。ポリマー鎖の親水性バックボーンへの疎水性ブロックの不動化により、この方法は、親水性マトリックスにおける小さな疎水性ドメインの均質な分散を保証する。ブロック共重合体の使用は均質な膜を保証するが、単一のブロック共重合体系の使用は、一般的な場合において、特定のポリマー系を特定の適用に合わせる可能性を失うので有利ではない。さらに、米国特許第5,882,494号に記載されたポリマーは、このポリマー系におけるグルコースのかなり制限された輸送により、比較的薄い膜をを必要とする。薄い膜のために、センサーが組織に直接的にさらされることから保護される必要がある。最後に、実験によって、この種類の膜がタンパク質の付着を受け易く、使用中に感度が低下することが示された。 US Pat. No. 5,882,494 discloses a process in which hydrophobic / hydrophilic block copolymers are used in the production of membranes. By immobilizing the hydrophobic block to the hydrophilic backbone of the polymer chain, this method ensures a homogeneous distribution of the small hydrophobic domains in the hydrophilic matrix. Although the use of block copolymers ensures a homogeneous membrane, the use of a single block copolymer system is not advantageous in the general case as it loses the possibility of tailoring a particular polymer system to a particular application. . Furthermore, the polymer described in US Pat. No. 5,882,494 requires a relatively thin membrane due to the rather limited transport of glucose in this polymer system. Because of the thin membrane, the sensor needs to be protected from direct exposure to the tissue. Finally, experiments have shown that this type of membrane is susceptible to protein attachment, reducing sensitivity during use.
単純に記載されたとおりに実験室で試験すると、長期間にわたる安定性、十分な透過性および十分な機械的強度を有する作動膜が、生成するのが非常に難しいことがわかった。 When tested in the laboratory as simply described, it has been found that working membranes with long-term stability, sufficient permeability and sufficient mechanical strength are very difficult to produce.
ミクロの多孔質膜は、短期の実験中では十分に作動するであろう。有孔性により、センサーの電極および酵素が、タンパク質を含む体液にさらされる。タンパク質は、電極の劣化および活性酵素の悪化によりセンサーの性能を急速に低下させる。 Microporous membranes will work well in short-term experiments. Porosity exposes the sensor electrodes and enzymes to body fluids that contain proteins. Proteins rapidly degrade sensor performance due to electrode degradation and active enzyme degradation.
センサーの劣化を防ぐために同定された唯一の方法は、均質かつ密な膜を使用し、タンパク質がセンサーの内部に達することを妨げる。ポリウレタンは、この材料の立証された生物学的適合性質により、適切な材料として知られている (G. W. Shaw, D.J.Claremont and J.C. Pickup, Biosensors and Bioelectronics, 401-406, 6 (1991); D. S. Bindra, Y. Zhang, G. S. Wilson, R. Sternberg, D. R. Thevenot, D. Moatti and G. Reach, Analytical Chemistry, 1692, 63 (1991); および M. Shichiri, Y. Yamasaki, K. Nao, M. Sekiya and N. Ueda, Horm. Metab. Res., Suppl. Ser., 17, 20 (1988)) 。安定かつ機械的強度のあるセンサーに対する要求は満たされたものの、例えばポリウレタンの密な膜で覆われたセンサーは、本明細書の前段で述べた酸素欠乏問題によりグルコースセンサーとして適切ではない。 The only method identified to prevent sensor degradation uses a homogeneous and dense membrane, preventing the protein from reaching the interior of the sensor. Polyurethane is known as a suitable material due to the proven biocompatible properties of this material (GW Shaw, DJ Claremont and JC Pickup, Biosensors and Bioelectronics, 401-406, 6 (1991); DS Bindra, Y. Zhang, GS Wilson, R. Sternberg, DR Thevenot, D. Moatti and G. Reach, Analytical Chemistry, 1692, 63 (1991); and M. Shichiri, Y. Yamasaki, K. Nao, M. Sekiya and N Ueda, Horm. Metab. Res., Suppl. Ser., 17, 20 (1988)). While the need for a stable and mechanically strong sensor has been met, for example, a sensor covered with a dense membrane of polyurethane is not suitable as a glucose sensor due to the oxygen deficiency problem described earlier in this specification.
文献から、米国特許第4,484,987号(図3を参照)において言及された原理を使用して、十分な強度、寿命および酸素透過性を有する膜が、ポリシロキサン(sil)と混合したポリウレタン(PU)（PU/silと表記）に基づいて生成され得ることが結論づけられた。 From the literature, using the principles mentioned in U.S. Pat.No. 4,484,987 (see FIG. 3), a membrane having sufficient strength, lifetime and oxygen permeability is mixed with polysiloxane (sil) polyurethane (PU) It was concluded that it could be generated based on (denoted PU / sil).
上述の明細書中に言及されたように、有孔性あるいはその他の不完全な膜は、長期にわたる使用には適していない。また、非常に薄い膜は、本質的に非常に脆いので避けるべきである。薄く脆い膜を扱うための溶液は、文献中に見出される (例えば、「フレキシブル基板上に組み立てられた電気酵素的グルコースセンサー」、 J. J. Mastrototaro et al., Sensors and Actuators B, 139-144, 5 (1999)) 。これは、センサーが可能な限り小型で効率的なものとして作製される場合、明らかに実行可能な方法ではない。 As mentioned in the above specification, porous or other imperfect membranes are not suitable for long-term use. Also, very thin membranes are inherently very fragile and should be avoided. Solutions for handling thin and brittle membranes are found in the literature (eg, “electroenzymatic glucose sensors assembled on flexible substrates”, JJ Mastrototaro et al., Sensors and Actuators B, 139-144, 5 ( 1999)). This is clearly not a viable method if the sensor is made as small and efficient as possible.
グルコースの拡散を増強するための利点が、米国特許第5,322,063号のアランによって提示されたスキームから得られる。ポリエチレンオキシド(PEO)で修飾されたポリウレタン(PU)系は、グルコースおよび酸素の拡散を増強するために使用される。 Advantages for enhancing glucose diffusion result from the scheme presented by Alan in US Pat. No. 5,322,063. Polyurethane (PU) systems modified with polyethylene oxide (PEO) are used to enhance glucose and oxygen diffusion.
アランによって提示された手法によって示唆された実験は、グルコースに対して十分な透過性を有するPU/PEOコポリマーに基づいた系が作製され得ることを明らかにした。しかしながら、実験はまた このスキームによって実行可能なセンサーを生産することができないことを示した。なぜなら、グルコースおよび酸素が同じ相を通して拡散し、その結果、酸素と比較したグルコースの透過性が固定され、グルコースの透過性が酸素の透過性と比較して高くなりすぎるという事実があるからである。 Experiments suggested by the approach presented by Alain have revealed that systems based on PU / PEO copolymers with sufficient permeability to glucose can be made. However, experiments have also shown that a viable sensor cannot be produced by this scheme. Because of the fact that glucose and oxygen diffuse through the same phase, so that the glucose permeability compared to oxygen is fixed and the glucose permeability is too high compared to oxygen permeability .
驚くべきことに、PU/PEOコポリマーを使用する実験は、さらなる予期し得ない優位性を示した。PEO含有量により、PU/PEOコポリマーは、水を吸収する(膨潤)。膨潤したポリマーが水を非常に効率的に内部に輸送するので、システムの起動時間を劇的に短縮させる。膨潤ポリマー系のさらなる利益は、生成中に膜に誘導された引張応力が、体積膨張によって部分的にまたは完全に平衡化され、その結果、使用状況における膜系が内部応力から自由になることである。
グルコース・バイオセンサーのさらなる記載は以下の文献に見出すことができる: “In vivo characteristics of Needle Type Glucose Measurements of subcutaneous glucose concentrations in Human Volunteers", Shinchri et al, Horm. Metab. Res., Suppl Ser., 17-20, 20 (1988); "In vivo measurements of subcutaneous glucose concentrations with an enzymatic glucose sensor and a wick method", Bruckel et al., Klin. Wochenschr., 491-495, 67 (1989); "In vivo molecular sensing in diabetes mellitus: an implantable glucose sensor with direct electron transfer", Pickup et al., Diabetologia, 213-217, 32 (1989); "Biosensors in the Body", Fraser, John Wiley & Sons, 1997; "Implanted Electrochemical Glucose Sensors for the Management of Diabetes", Heller, Annu. Rev. Biomed. Eng., 153-175 (1999); "A new amperometric glucose microsensor: In vitro and short term in vivo evaluation", Ward et al., Biosensors and Bioelectronics, 181-189, 17 (2002); "Materials and Techniques for Electrochemical biosensor design and construction", S. Zhang et al., Biosensors and Bioelectronics, 273-282, 15, (2000); "An electroenzymatic glucose sensor fabricated on a flexible substrate", J. J. Mastrototaro et al., Sensors and Actuators B, 139-144, 5 (1999); "Enzyme-Based Biosensors for in Vivo Measurements", G. S. Wilson and Y. Hu, Chem. Rev. 2693-2704, 100 (2000); "A Subcoutaneous Glucose Sensor with Improved Longevity, Dynamic Range, and Stability of Calibration", Updike et al., Diabetes Care, 208-214, 23 (2000); "A Continuous Glucose Sensor Based on Wired Enzymed(商標) Technology - Results from a 3-Day Trial in Patients with Type 1 Diabetes”, Feldman et al., Diabetes Technology & Therapeutics, 769-779, 5 (2003); これらの全ての文献は参照によって本明細書中に組み込まれる。
Surprisingly, experiments using PU / PEO copolymers showed a further unexpected advantage. Due to the PEO content, the PU / PEO copolymer absorbs water (swells). The swollen polymer transports water very efficiently inside, dramatically reducing system start-up time. A further benefit of the swollen polymer system is that the tensile stress induced in the membrane during production is partially or fully equilibrated by volume expansion, so that the membrane system in use is free from internal stresses. is there.
Further descriptions of glucose biosensors can be found in the following literature: “In vivo characteristics of Needle Type Glucose Measurements of subcutaneous glucose concentrations in Human Volunteers”, Shinchri et al, Horm. Metab. Res., Suppl Ser., 17-20, 20 (1988); "In vivo measurements of subcutaneous glucose concentrations with an enzymatic glucose sensor and a wick method", Bruckel et al., Klin. Wochenschr., 491-495, 67 (1989); "In vivo molecular sensing in diabetes mellitus: an implantable glucose sensor with direct electron transfer ", Pickup et al., Diabetologia, 213-217, 32 (1989);" Biosensors in the Body ", Fraser, John Wiley & Sons, 1997;" Implanted Electrochemical Glucose Sensors for the Management of Diabetes ", Heller, Annu. Rev. Biomed. Eng., 153-175 (1999);" A new amperometric glucose microsensor: In vitro and short term in vivo evaluation ", Ward et al., Biosensors and Bioelectronics, 181-189, 17 (2002); "Materials and Techniques for Electroc hemical biosensor design and construction ", S. Zhang et al., Biosensors and Bioelectronics, 273-282, 15, (2000);" An electroenzymatic glucose sensor fabricated on a flexible substrate ", JJ Mastrototaro et al., Sensors and Actuators B , 139-144, 5 (1999); "Enzyme-Based Biosensors for in Vivo Measurements", GS Wilson and Y. Hu, Chem. Rev. 2693-2704, 100 (2000); "A Subcoutaneous Glucose Sensor with Improved Longevity, Dynamic Range, and Stability of Calibration ", Updike et al., Diabetes Care, 208-214, 23 (2000);" A Continuous Glucose Sensor Based on Wired EnzymedTM Technology-Results from a 3-Day Trial in Patients with
本発明の目的は、補基質として酸素を使用する酵素に基づいたグルコースセンサーの外膜として適切な多相の材料を考案することである。本発明は、一以上の酸化還元酵素を使用する経皮的なセンサーに特に適している。 The object of the present invention is to devise a multi-phase material suitable as the outer membrane of glucose sensors based on enzymes that use oxygen as a co-substrate. The present invention is particularly suitable for transcutaneous sensors that use one or more oxidoreductases.
さらなる他の目的は、膜の高い機械的強度を保証し、かつ実際の使用状況におけるシステムの機械的統合性を保証することである。 Yet another object is to ensure the high mechanical strength of the membrane and to ensure the mechanical integrity of the system in actual use situations.
本発明のさらなる他の目的は、生体適合性性質を有する膜を提供することである。 Yet another object of the present invention is to provide a membrane having biocompatible properties.
さらに、本発明の目的は、複数の不混和性ポリマーを含む溶液から等方性(isotropic)の膜（例えば、本発明の膜）の生産を可能にする新規な方法を考案することである。本発明の目的は、多くの工程において膜を塗布することによって達成される。各工程には希釈された膜材料の塗布と後の乾燥が含まれる。膜を多くの連続した工程において塗布することによって、拡散および相分離が妨げられ、実質的に均質な膜を産生する。 Furthermore, it is an object of the present invention to devise a novel method that allows the production of isotropic membranes (eg the membranes of the present invention) from solutions containing a plurality of immiscible polymers. The object of the present invention is achieved by applying a film in a number of steps. Each step includes the application of diluted membrane material and subsequent drying. By applying the membrane in many successive steps, diffusion and phase separation are prevented, producing a substantially homogeneous membrane.
さらなる他の目的は、疎水性酸素輸送ドメインと系の生体適合性を増強する親水性ドメインの両方を含む多相膜（例えば、本発明の膜）の生産を可能にすることである。 Yet another object is to allow the production of multiphase membranes (eg, membranes of the present invention) that contain both a hydrophobic oxygen transport domain and a hydrophilic domain that enhances the biocompatibility of the system.
本発明のさらなる他の目的は、インビボでの使用中に良好な長期間にわたる安定性を有する膜（例えば、本発明の膜）を提供することである。 Yet another object of the present invention is to provide membranes that have good long-term stability during in vivo use (eg, membranes of the present invention).
簡潔には、本発明の目的は、酸素に対して高い透過性を示すが、センサー内で酸化された化学種に対しては他のポリマーへの低い透過性を示すポリマー、あるいは酸素に対して透過性を示す混和性のポリマーと第一のポリマーと不混和性ポリマーとの混合物から作製されたドメインの封入によって膜の酸素の透過性を増強することによって達成される。 Briefly, the object of the present invention is to show a high permeability to oxygen, but a polymer that shows low permeability to other polymers for species oxidized in the sensor, or oxygen. This is accomplished by enhancing the oxygen permeability of the membrane by encapsulating domains made from a mixture of a miscible polymer that exhibits permeability, a first polymer and an immiscible polymer.
上述した目的（すなわち、膜に関係したもの）のいくつかを達成するために、本発明は、膜が以下の請求項１により詳しく定義された少なくとも二つの不混和性ポリマーの混合物からなる独自のバイオセンサーのための膜系を含む。不混和性ポリマーの一つは、好ましくはPU/PEO または PU/ポリテトラメチレングリコール (PTMG) コポリマーであり、好ましくはもう一方の不混和性ポリマーは酸素の透過を増強するポリマーである。
In order to achieve some of the above-mentioned objectives (i.e. those relating to membranes), the present invention provides a unique invention wherein the membrane comprises a mixture of at least two immiscible polymers as defined in more detail in
本発明の膜は、電流測定のグルコースセンサーのためのいくつかの主要な性質、すなわち高感度（高シグナル対ノイズ比）、大きな線形性範囲、インビボ使用に必要な高い化学的および機械的安定性、および生体適合性を併せ持つ。 The membrane of the present invention has several key properties for an amperometric glucose sensor: high sensitivity (high signal to noise ratio), large linearity range, high chemical and mechanical stability required for in vivo use And biocompatibility.
好ましくは、膜中に分散した粒子を形成する不混和性酸素増強ポリマーは、約10 kDaの分子量をもつ液体または固体である。 Preferably, the immiscible oxygen enhancing polymer that forms particles dispersed in the membrane is a liquid or solid having a molecular weight of about 10 kDa.
さらに、上述した目的（すなわち、膜に関係したもの）のその他を達成するために、本発明は、膜が少なくとも二つの不混和性ポリマーからなる等方性化合物から作製される（例えば、本発明の膜）独自のバイオセンサーのための膜系の適用のための方法を含む。 Furthermore, in order to achieve the other of the above-mentioned objectives (ie those related to membranes), the present invention is made from isotropic compounds in which the membrane consists of at least two immiscible polymers (eg, the present invention). Membranes) including methods for the application of membrane systems for proprietary biosensors.
膜の厚みと匹敵するサイズを有するドメインの沈降を防ぐために、膜は多くの連続的工程において作製され、各工程は材料の塗布と後の溶剤の蒸発からなる。塗布工程間の溶剤の蒸発によって、大きなドメインの沈降が妨げられ、実質的に等方性の膜をもたらす。本発明の一実施態様において、膜は30以上、より好ましくは100以上、さらにより好ましくは500以上の連続的な塗布／蒸発工程によって調製される。 In order to prevent sedimentation of domains having a size comparable to the thickness of the membrane, the membrane is made in a number of successive steps, each step consisting of application of material and subsequent evaporation of the solvent. Solvent evaporation during the coating process prevents large domains from settling, resulting in a substantially isotropic film. In one embodiment of the invention, the film is prepared by a continuous application / evaporation process of 30 or more, more preferably 100 or more, and even more preferably 500 or more.
塗布前にポリマーの均質な混合を容易にするために、これらの少なくとも一つが溶解される。もう一方の不混和性ポリマーは第一の不混和性ポリマーとともに溶解されるかまたは粒子として溶液中に懸濁される（またはその両方である）。 At least one of these is dissolved to facilitate homogeneous mixing of the polymer prior to application. The other immiscible polymer is dissolved with the first immiscible polymer or suspended in solution (or both) as particles.
この文脈において、溶剤は、純粋な化合物（例えば、エーテル）かまたは化合物の混合液（例えば、アルコールと水）であり、溶剤は少なくとも一つの不混和性ポリマーを溶解でき、好ましくは、最終ポリマー溶液が25℃で約50 cSt以下の粘度、より好ましくは25℃で約20 cSt以下の粘度を示すことを特徴とする。 In this context, the solvent is a pure compound (eg ether) or a mixture of compounds (eg alcohol and water), the solvent can dissolve at least one immiscible polymer, preferably the final polymer solution Exhibit a viscosity of about 50 cSt or less at 25 ° C., more preferably about 20 cSt or less at 25 ° C.
必ずではないが、膜の層を、例えば、基板に塗布された最初の層のいくつかがグルコースに対して低い透過性を示し、一方、基板に塗布された後のまたは最後の層のいくつかがグルコースに対して高い透過性を示すように変化させてもよい。 Although not necessarily, the layers of the membrane, for example, some of the first layers applied to the substrate show low permeability to glucose, while some of the last layers after being applied to the substrate May be changed to show high permeability to glucose.
本明細書中、本発明の生成物の試験のために使用される「電流測定の酸化還元酵素に基づいたバイオセンサー」は、白金粒子のペーストから作製された350μm×40μmの最大断面積を有する作動電極と、Ag/AgCl ポリマーペーストから作製された300μm×40μmの最大断面積を有する参照電極とを含む、二つの電極をもつ電気化学的センサーを意味する（図１を参照）。皮膚への移植を目的とした電極の長さは約15mmであり、被覆されていない作動電極は約2.4 mmであり、被覆されていない参照電極は約11 mmである。電極は、ペーストをスクリーンプリンティングすることによって作製され、目的に応じてカスタマイズされる。電極は、約500μm×180μmの断面積を有するポリイミド基板の対辺にプリントされる。作動電極は、1〜8μmの厚みを有する、セルローストリアセテートおよびNafion(登録商標)の混合物の内膜によって覆われる。内膜の上部には、グルコースオキシダーゼおよびグルタルアルデヒドから作製された厚み1〜8μmの酵素膜が堆積される。誘電性ペーストは、導体トラックを絶縁し、電極領域を制限し、パッドと接触する。本明細書中に記載され、かつ外膜として表わされた生成物は、電極、基板、誘電性ペーストおよび他の膜を完全に覆うように塗布される。センサーは、0.6Vの一定電圧で起動する双極子として構成される。上述に定義されたセンサーはまた、「電気化学的グルコースセンサー」と等しい。 Herein, the “amperometric oxidoreductase-based biosensor” used for testing the product of the present invention has a maximum cross-sectional area of 350 μm × 40 μm made from a paste of platinum particles. Refers to an electrochemical sensor with two electrodes, including a working electrode and a reference electrode with a maximum cross-sectional area of 300 μm × 40 μm made from Ag / AgCl polymer paste (see FIG. 1). The length of the electrode intended for implantation into the skin is about 15 mm, the uncoated working electrode is about 2.4 mm, and the uncoated reference electrode is about 11 mm. The electrodes are produced by screen printing a paste and customized according to the purpose. The electrodes are printed on opposite sides of a polyimide substrate having a cross-sectional area of about 500 μm × 180 μm. The working electrode is covered by an inner membrane of a mixture of cellulose triacetate and Nafion® having a thickness of 1-8 μm. On top of the inner membrane, an enzyme membrane having a thickness of 1 to 8 μm made from glucose oxidase and glutaraldehyde is deposited. The dielectric paste insulates the conductor tracks, limits the electrode area, and contacts the pad. The product described herein and represented as an outer film is applied to completely cover the electrodes, substrate, dielectric paste and other films. The sensor is configured as a dipole that starts at a constant voltage of 0.6V. The sensor defined above is also equivalent to an “electrochemical glucose sensor”.
本明細書中、「グルコースの測定のための線形性範囲」は、グルコース添加10分後、5分平均をとることによって、異なるグルコース濃度 (1、2.00、2.99、4.98、6.95、9.90、14.8、19.6、24.4、29.1、33.8、および38.5 mM グルコース) に対応する電流を計算することによって得られうる。平均および標準偏差の両方が計算されるべきである。範囲内の予期されたアウトライアーは、有意レベル5％でDixon’s Q 試験で試験される (”Statistics for Analytical Chemistry”, Miller and Miller, 3rd edition, Ellis Horwood Ltd., 1993)。線形性範囲（電流＝感度×グルコース濃度＋バックグラウンド）は、直線回帰で最初の三つのデータに合わせる。線形への適合から10％以上逸脱する点（相対誤差）が存在しない場合、次の点を加えることによって続ける。適合値と電流値との間の相対誤差が10％を越えるまで点を加える。線形性適合はこれらの点について行われる。全ての点が新たな適合線に対して10％の誤差の範囲内にある場合、次の濃度についての電流値が同様に試験される。線形性範囲とは、全ての点が線形性回帰適合に対して相対的に10％未満で逸脱する範囲として定義される。 In the present specification, the “linearity range for measurement of glucose” is defined as different glucose concentrations (1, 2.00, 2.99, 4.98, 6.95, 9.90, 14.8, 10 minutes after glucose addition and taking an average of 5 minutes. 19.6, 24.4, 29.1, 33.8, and 38.5 mM glucose). Both mean and standard deviation should be calculated. Expected outliers in range are tested in the Dixon's Q study at a significance level of 5% ("Statistics for Analytical Chemistry", Miller and Miller, 3rd edition, Ellis Horwood Ltd., 1993). The linearity range (current = sensitivity × glucose concentration + background) is adjusted to the first three data with linear regression. If there is no point (relative error) that deviates more than 10% from the fit to linearity, continue by adding the next point. Add points until the relative error between the fitted value and the current value exceeds 10%. A linearity fit is made at these points. If all points are within 10% error for the new fitted line, the current value for the next concentration is tested as well. The linearity range is defined as the range where all points deviate by less than 10% relative to the linearity regression fit.
本明細書中、「シグナル対ノイズ比」について、ノイズは電流測定の酸化還元酵素に基づいたバイオセンサーの電流のゆらぎとして定義される。一定のバックグラウンドは平均電流から減算される。時間の変動は、グルコース以外の物質、例えば干渉性物質（例えば、アスコルビン酸、アセトアミノフェン、および尿酸）の電流に起因する。これらは前記バックグラウンドには含まれないが、測定された電流に無視し得る変化しか与えないものと考えられる。 As used herein, “signal-to-noise ratio”, noise is defined as current fluctuations in biosensors based on amperometric oxidoreductases. A constant background is subtracted from the average current. Variations in time are due to the current of substances other than glucose, such as interfering substances (eg, ascorbic acid, acetaminophen, and uric acid). These are not included in the background, but are considered to give negligible changes to the measured current.
本明細書中、用語「グルコースの測定値についての延長された線形性範囲」は、試験材料の外膜を有する電流測定の酸化還元酵素に基づいたバイオセンサーの線形性範囲と、試験材料と同一の材料（但し、高い酸素透過性材料は含まれない）の外膜を有する電流測定の酸化還元酵素に基づいたバイオセンサーの線形性範囲とを比較したとき、グルコース添加に対する電流応答が範囲5mMにおいてより広範囲で線形になることを意味する。この試験は、温度37℃、減少した酸素分圧下(pO2=60 mm Hg)で攪拌された(Magnetic stirrer, IKA(登録商標) color squid magnetic stirrer, stirring speed setting: 10 o’clock)標準PBSバッファー(pH 7.4, 150 mM NaCl) において行われる。
As used herein, the term “extended linearity range for glucose measurements” refers to the linearity range of an amperometric oxidoreductase-based biosensor with an outer membrane of the test material, identical to the test material. Current response to glucose addition in the
本明細書中、用語「湿潤条件下における最大引張強度」は、20ニュートンの測定ヘッドを有するLloyds機器張力装置LR5Kを使用して、約10 mm幅 × 20 mm長 × 〜30 μm厚の寸法を有するポリマー薄層フィルムを、破断するまで30 mm/分で伸長させることによって決定される。ポリマーは、引張試験前に、PBSバッファー(pH 7.4, 150 mM NaCl)において少なくとも6時間にわたって浸漬された。引張試験は、バッファーから薄層フィルムを取り出した後5分以内に行われる。 In this specification, the term “maximum tensile strength under wet conditions” means about 10 mm wide × 20 mm long using an Lloyds instrument tension device LR5K with a measuring head of 20 Newton. X Determined by stretching a thin polymer film having dimensions of ~ 30 μm thick at 30 mm / min until breaking. The polymer was soaked in PBS buffer (pH 7.4, 150 mM NaCl) for at least 6 hours before tensile testing. The tensile test is performed within 5 minutes after removing the thin film from the buffer.
本明細書中、用語「十分なインビボ生体適合性」は、デバイスが特定の適用において適切な宿主応答を示し、その結果、皮下（例えば、腕または腹部）に移植されたとき、安定なバイオセンサー応答が保証されることを意味する。 As used herein, the term “sufficient in vivo biocompatibility” refers to a biosensor that is stable when the device exhibits an appropriate host response in a particular application and is implanted subcutaneously (eg, the arm or abdomen). Means that the response is guaranteed.
本明細書中、用語「酸素に対する透過性」または酸素透過性は、ポリマーフィルムを介した酸素分子の伝達を意味する。透過度Pの定義は、P=（浸透物質の量、ここでは酸素）×フィルム厚／（フィルム面積×時間×フィルムを横切る圧力または濃度降下）である。透過物質の量は、典型的には質量、モル、または標準温度（273.15K）および圧力(1.013×105 Pa)(STP)での気体体積によって表わされる。本明細書中に与えられた量はSTPでの体積において与えられる。実験の詳細については、Stern and Bhide, J. Appl. Polymer Sci., 2131, 38 (1989); Stern et al., J. Polym. Sci. B, 1263, 25 (1987) を参照されたい。 As used herein, the term “permeability to oxygen” or oxygen permeability refers to the transfer of oxygen molecules through a polymer film. The definition of permeability P is P = (amount of penetrant, here oxygen) × film thickness / (film area × time × pressure or concentration drop across the film). The amount of permeate is typically expressed by mass, mole, or gas volume at standard temperature (273.15 K) and pressure (1.013 × 10 5 Pa) (STP). The amounts given herein are given in volume at STP. For experimental details, see Stern and Bhide, J. Appl. Polymer Sci., 2131, 38 (1989); Stern et al., J. Polym. Sci. B, 1263, 25 (1987).
本明細書中、用語「望まれない状態において性質を変化させない」は、本発明による生成物の試験のために使用される電流測定の酸化還元酵素に基づいたバイオセンサーが、グルコース、反応時間、安定性および他の性質に関して、例えばEビーム照射の前後でその線形性範囲を保持することを意味する。 As used herein, the term “does not change properties in an undesired state” means that a biosensor based on an amperometric oxidoreductase used for testing a product according to the present invention is glucose, reaction time, In terms of stability and other properties, for example, maintaining its linearity range before and after E-beam irradiation.
本明細書中、用語「十分に短い起動時間」は、本発明の生成物の試験のために使用される電流測定の酸化還元酵素に基づいたバイオセンサーが、グルコース含有液体中に浸漬後１時間以内にその平衡状態に達することを意味する。 As used herein, the term “sufficiently short start-up time” refers to an amperometric oxidoreductase-based biosensor used for testing the product of the present invention for 1 hour after immersion in a glucose-containing liquid. Means that its equilibrium state is reached within.
本明細書中、用語「バイオセンサーの安定な応答」（または安定なバイオセンサー応答）は、グルコースセンサー、例えば電流測定の酸化還元酵素に基づいたバイオセンサーとして上述に定義されたセンサーが、皮下組織中に3日間挿入された後、検出可能なグルコースシグナル、すなわち、3より大きいシグナル対ノイズ比および0.4 nA/mM/mm2より大きい感度を、一日当り20％未満のシグナル減衰とともに有することを意味する。皮下組織（皮膚表面の約2mm下）へのセンサーの挿入は、センサーに損傷を与えることなく皮膚を貫通でき、かつ使用後に取り出すことができる針状挿入デバイスによって行われる。腹部の皮下組織は、典型的には測定部位として使用されるが、他の部位（例えば、上腕）も使用されうる。 As used herein, the term “stable biosensor response” (or stable biosensor response) refers to a glucose sensor, eg, a sensor as defined above as a biosensor based on amperometric oxidoreductase, which is subcutaneous tissue. Means having a detectable glucose signal after 3 days in, ie a signal-to-noise ratio greater than 3 and a sensitivity greater than 0.4 nA / mM / mm 2 with less than 20% signal attenuation per day To do. The insertion of the sensor into the subcutaneous tissue (about 2 mm below the skin surface) is performed by a needle-like insertion device that can penetrate the skin without damage to the sensor and can be removed after use. Abdominal subcutaneous tissue is typically used as the measurement site, but other sites (eg, the upper arm) can also be used.
本明細書中、用語「長期間にわたる安定性」は、図1に記載されたセンサーおよび「電流測定の酸化還元酵素に基づいたバイオセンサー」の定義において上述に例証されたセンサーであって、本発明による外膜を有するセンサーが、減少した酸素分圧下(30〜60 mmHg)のPBSバッファー(pH 7.4, 150 mM 塩化ナトリウム(NaCl))においてインビトロで測定されたとき、膜の生成後の所定の時間（数ヶ月、例えば6ヶ月、または数年、例えば2年）で少なくとも20 mMグルコースまで線形性を示し、少なくとも0.4 nA/mM/mm2 の感度を与えることを意味する。さらに、シグナルは、センサーが製造後の所定の時間に測定されるとき3日間にわたって一日当り20％以上減少しない。 As used herein, the term “long-term stability” refers to the sensor described above in the definition of the sensor described in FIG. 1 and the “amperometric oxidoreductase-based biosensor” When the sensor with an outer membrane according to the invention is measured in vitro in PBS buffer (pH 7.4, 150 mM sodium chloride (NaCl)) under reduced oxygen partial pressure (30-60 mmHg) It means linearity up to at least 20 mM glucose in time (months, eg 6 months, or years, eg 2 years), giving a sensitivity of at least 0.4 nA / mM / mm 2 . Furthermore, the signal does not decrease more than 20% per day over 3 days when the sensor is measured at a predetermined time after manufacture.
本明細書中、用語「良好な化学的安定性」は、センサー、例えば、上記に定義された本発明の外膜を備えた電流測定の酸化還元酵素に基づいたバイオセンサーが、本明細書中で定義された安定な応答と本明細書中で定義された長期間にわたる安定性の両方を示すことを意味する。 As used herein, the term “good chemical stability” refers to a sensor, for example, a biosensor based on an amperometric oxidoreductase with an outer membrane of the invention as defined above. Is meant to exhibit both a stable response as defined in and a long-term stability as defined herein.
本明細書中、用語「良好な機械的安定性」は、本発明の外膜が、電流測定の酸化還元酵素に基づいたバイオセンサーの定義において例証されたセンサー上に適用されたとき、皮下組織に3日間の挿入後に離層または破断しないことを意味する。本発明には、例えば、例６に言及された手順によって測定される強度および最終的伸長をもたらす外膜についての範囲が含まれる。 As used herein, the term “good mechanical stability” refers to subcutaneous tissue when the outer membrane of the present invention is applied over a sensor exemplified in the definition of an amperometric oxidoreductase-based biosensor. Means no delamination or breakage after 3 days of insertion. The present invention includes a range for the outer membrane that provides, for example, strength and final elongation as measured by the procedure referred to in Example 6.
本明細書中、用語「ポリウレタン」とは、少なくとも二つのウレタン結合を含むポリマーをいう。 In this specification, the term “polyurethane” refers to a polymer containing at least two urethane bonds.
本発明は、第一のポリマー（または混和性ポリマーの混合物）の連続相と、該連続相中に分散して存在する、高い酸素透過性（酸素に対する透過性）を示す第二の高分子量のポリマーのドメインとを含む膜であって、いずれの相におけるポリマーも不混和性であり、かつ第二の高分子量のポリマーは、約20μm〜約1nm、好ましくは約10μm〜約10nm、より好ましくは約５μｍ〜約50nmの範囲内におけるドメインサイズを有し、前記膜生成物は、グルコースオキシダーゼに基づいたバイオセンサーの高密度または大部分が高密度な外膜として使用され、その結果、
ａ）3より大きなシグナル対ノイズ比、
ｂ）0.4 nA/mM/mm2より大きな感度、
ｃ）グルコースの測定値についての延長された線形性範囲、
ｄ）良好な化学的安定性、および
ｅ）良好な機械的安定性
を、本明細書中に定義された前記グルコースオキシダーゼに基づいたバイオセンサーを使用するグルコースの測定のためのインビボ使用中にもたらす膜に関する。
The present invention relates to a continuous phase of a first polymer (or a mixture of miscible polymers) and a second high molecular weight polymer that is dispersed in the continuous phase and exhibits high oxygen permeability (permeability to oxygen). The polymer in any phase is immiscible and the second high molecular weight polymer is from about 20 μm to about 1 nm, preferably from about 10 μm to about 10 nm, more preferably Having a domain size in the range of about 5 μm to about 50 nm, the membrane product is used as a dense or mostly dense outer membrane of a glucose oxidase-based biosensor, so that
a) Signal to noise ratio greater than 3,
b) Sensitivity greater than 0.4 nA / mM / mm 2
c) extended linearity range for glucose measurements;
d) Good chemical stability, and e) Good mechanical stability during in vivo use for measurement of glucose using the glucose oxidase based biosensor as defined herein Relates to the membrane.
本明細書中における用語「不混和性」は、連続相が、分散したドメインを形成するポリマーと混合しないかまたはわずかしか混合しないことを意味する。言い換えれば、第二のポリマーの分散したドメインは、連続相または実質的な連続相を形成するポリマーまたはポリマー混合物中に存在する。 As used herein, the term “immiscible” means that the continuous phase does not mix or only slightly mixes with the polymer forming the dispersed domains. In other words, the dispersed domains of the second polymer are present in a polymer or polymer mixture that forms a continuous phase or a substantially continuous phase.
一実施態様において、本発明の膜は、二つのポリマーのうち一つが親水性ポリマーである膜である。 In one embodiment, the membrane of the present invention is a membrane in which one of the two polymers is a hydrophilic polymer.
一実施態様において、本発明の膜は、二つのポリマーのうち一つが疎水性ポリマーである膜である。 In one embodiment, the membrane of the present invention is a membrane in which one of the two polymers is a hydrophobic polymer.
一実施態様において、本発明の膜は、連続相が親水性であり、かつ分散したドメインが疎水性である膜である。 In one embodiment, the membrane of the present invention is a membrane in which the continuous phase is hydrophilic and the dispersed domains are hydrophobic.
一つの側面において、本発明の膜には、一つのポリマー（または混和性ポリマーの混合物）の連続相と、第二の高分子量ポリマーの分散したドメインとが含まれ、それぞれの相におけるポリマーが不混和性である。ポリマーは、その疎水性／親水性性質を通して不混和性になり得る。本発明の膜の一実施態様において、疎水性ポリマーはポリシロキサン、フロロカーボンポリマーまたはこれらのブロック共重合体である。 In one aspect, the membrane of the present invention includes a continuous phase of one polymer (or a mixture of miscible polymers) and dispersed domains of a second high molecular weight polymer, with no polymer in each phase. It is miscible. The polymer can become immiscible through its hydrophobic / hydrophilic properties. In one embodiment of the membrane of the present invention, the hydrophobic polymer is a polysiloxane, a fluorocarbon polymer or a block copolymer thereof.
本発明の膜を調製する一つの方法は、液体ポリシロキサンを溶解したポリウレタンと混合し、噴霧乾燥後に外膜としてセンサーに容易に適用できる溶液にすることによって行われる。ポリウレタンおよびポリシロキサンの不混和性（前者は親水性であり、後者は疎水性である）のために、材料６（図４を参照）は、溶剤が蒸発するときにもう一方の材料７中においてドメインとして沈降し、分散した多相系（図４を参照）を形成する。疎水性ドメイン６の平均ドメインサイズは好ましくは、約20μm〜約1nm、より好ましくは約10μm〜約10nm、より好ましくは約5μm〜約50nmの範囲内にある。
One method of preparing the membrane of the present invention is performed by mixing with liquid polysiloxane-dissolved polyurethane into a solution that can be easily applied to the sensor as an outer membrane after spray drying. Due to the immiscibility of the polyurethane and polysiloxane (the former is hydrophilic and the latter is hydrophobic), material 6 (see FIG. 4) is in the other material 7 when the solvent evaporates. It settles as a domain and forms a dispersed multiphase system (see FIG. 4). The average domain size of the
一実施態様において、本発明の膜は、疎水性ポリマーの分子量が、約10 kDa〜約100 kDa、好ましくは約20 kDa〜約80 kDa、より好ましくは約30 kDa〜約60 kDa、最も好ましくは約42 kDaである膜である。一実施態様において、本発明の膜は、疎水性ポリマーの分子重量が、少なくとも約10 kDa、好ましくは少なくとも約20 kDa、より好ましくは少なくとも約30 kDa、最も好ましくは約42 kDa、および好ましくは約60 kDa以下である膜である。 In one embodiment, the membrane of the present invention has a hydrophobic polymer molecular weight of about 10 kDa to about 100 kDa, preferably about 20 kDa to about 80 kDa, more preferably about 30 kDa to about 60 kDa, most preferably It is a membrane that is approximately 42 kDa. In one embodiment, the membrane of the present invention has a hydrophobic polymer molecular weight of at least about 10 kDa, preferably at least about 20 kDa, more preferably at least about 30 kDa, most preferably about 42 kDa, and preferably about It is a membrane that is 60 kDa or less.
図7aは、本発明の膜の走査電子顕微鏡画像を示す。図7aに観察された小さな明色のドメインは、ポリジメチルシロキサンの小さな疎水性ドメインである。疎水性ドメインを強調するために（図7b中の相2）、これらのドメインは黒色（暗色）に色づけされ、それらを可視化した。
FIG. 7a shows a scanning electron microscope image of the membrane of the present invention. The small light domain observed in FIG. 7a is a small hydrophobic domain of polydimethylsiloxane. To highlight the hydrophobic domains (
一実施態様において、本発明の膜は、不混和性ポリマーの一つが、PU/PEO または PU/ポリテトラメチレングリコール（PTMGと表記）コポリマーである膜である。本発明による膜系は、少なくとも二つの不混和性ポリマーからなる化合物から作製され、ポリマーの少なくとも一方がPU/PEOまたはPU/PTMGコポリマーであり、かつもう一方のポリマーが酸素に対して高い透過性を有する膜系である。一実施態様において、本発明は、約7×10-12〜約7×10-10 cm3 (273.15K, 1.013×105 Pa)×cm/(cm2×s×Pa)、好ましくは約1.4×10-11 〜約3.5×10-10 cm3 (273.15K, 1.013×105Pa)×cm/(cm2×s×Pa)、より好ましくは約2.3×10-11〜約2.1×10-10 cm3 (273.15K, 1.013×105 Pa)×cm/(cm2×s×Pa)、最も好ましくは7×10-11 cm3 (273.15K, 1.013×105 Pa)×cm/(cm2×s×Pa) の範囲内の酸素に対する透過性を有する疎水性ポリマーを使用して調製される上述した生成物に関する。 In one embodiment, the membrane of the present invention is a membrane in which one of the immiscible polymers is a PU / PEO or PU / polytetramethylene glycol (denoted PTMG) copolymer. The membrane system according to the invention is made of a compound consisting of at least two immiscible polymers, at least one of which is a PU / PEO or PU / PTMG copolymer and the other polymer is highly permeable to oxygen Is a membrane system. In one embodiment, the present invention provides about 7 × 10 −12 to about 7 × 10 −10 cm 3 (273.15K, 1.013 × 10 5 Pa) × cm / (cm 2 × s × Pa), preferably about 1.4. × 10 −11 to about 3.5 × 10 −10 cm 3 (273.15K, 1.013 × 10 5 Pa) × cm / (cm 2 × s × Pa), more preferably about 2.3 × 10 −11 to about 2.1 × 10 − 10 cm 3 (273.15K, 1.013 × 10 5 Pa) × cm / (cm 2 × s × Pa), most preferably 7 × 10 -11 cm 3 (273.15K, 1.013 × 10 5 Pa) × cm / (cm It relates to the above-mentioned product prepared using a hydrophobic polymer that is permeable to oxygen in the range of 2 × s × Pa).
本発明を特徴づける新規性は、特に、シロキサンが任意のコポリマーを形成せずにポリウレタンの連続相中に分散したドメインとして存在する膜にあることは、上述した記載から明らかである。グルコースおよび酸素の透過性は任意に調整され得、ポリウレタン中のシリコーンの濃度を単に変化させることによって非媒介型(non-mediated)電子化学的グルコースセンサーの線形性領域を増加させる。一実施態様において、本発明は、疎水性材料の含量が、全重量当り約1%〜約50%(重量／重量)、好ましくは約5%〜約25%、より好ましくは約8%〜約20%、最も好ましくは約18.6%である上述した生成物に関する。 It is clear from the above description that the novelty that characterizes the present invention is in particular the membrane in which the siloxane exists as domains dispersed in the polyurethane continuous phase without forming any copolymer. The permeability of glucose and oxygen can be adjusted arbitrarily, increasing the linearity region of non-mediated electrochemical glucose sensors by simply changing the concentration of silicone in the polyurethane. In one embodiment, the present invention provides a hydrophobic material content of about 1% to about 50% (weight / weight), preferably about 5% to about 25%, more preferably about 8% to about It relates to the product mentioned above which is 20%, most preferably about 18.6%.
本発明において使用されるPU/PEOまたはPU/PTMGコポリマーは、一実施態様において、ポリウレタンのファミリーに属するポリマーである。本明細書中で使用されるとき、用語「ポリウレタン」は、少なくとも二つのウレタン結合を含むポリマーを意味する。PU/PEOまたはPU/PTMGコポリマーは、商業的供給源、例えばThermedics（例えば、Tecophilicの名前で販売されている）から容易に入手可能である。一つの実施態様において、本発明は、上述したような生成物であって、親水性ポリマーが水膨潤性ポリウレタンである生成物に関する。ポリウレタンには、ヒドロゲル、例えばポリビニルアルコール、ポリ(2-ヒドロキシル-メタクリラート) (ポリHEMA)、ポリビニルピロリドン(PVP)、またはポリエチルオキシド（polyethyleoxide）(PEO)が含まれうる。一実施態様において、本発明は、少なくとも一つの親水性ポリマーを含む上述した生成物に関する。 The PU / PEO or PU / PTMG copolymer used in the present invention is in one embodiment a polymer belonging to the family of polyurethanes. As used herein, the term “polyurethane” means a polymer containing at least two urethane linkages. PU / PEO or PU / PTMG copolymers are readily available from commercial sources such as Thermedics (for example, sold under the name Tecophilic). In one embodiment, the present invention relates to a product as described above, wherein the hydrophilic polymer is a water swellable polyurethane. Polyurethanes can include hydrogels such as polyvinyl alcohol, poly (2-hydroxyl-methacrylate) (polyHEMA), polyvinylpyrrolidone (PVP), or polyethyleoxide (PEO). In one embodiment, the invention relates to a product as described above comprising at least one hydrophilic polymer.
一実施態様において、本発明の膜は一以上の層を含む。ここで、本発明は二重層膜であって、最内層が、電流測定バイオセンサー（図１を参照）において電極に近接し、PU/PDMSまたはPUから作製され、かつ最外層が、PU-PEO、PU-PTMG、PU-PEO/PDMS、PU-PTMG/PDMS、PU/PU-PEO/PDMS、またはPU/PU-PTMG/PDMSから作製される二重層膜を含む。本発明はさらに三重層膜であって、最内層がPU、PU-PEOまたはPU-PTMGからなり、第二の層がPU-PEO/PDMS、PU-PTMG/PDMS、PU/PU-PEO/PDMS、PU/PU-PTMG/-PDMSからなり、第三の層がPU-PEOまたはPU-PTMGからなる。従って、PDMSはポリジメチルシロキサンである。 In one embodiment, the membrane of the present invention comprises one or more layers. Here, the present invention is a bilayer membrane, wherein the innermost layer is made of PU / PDMS or PU in proximity to the electrode in an amperometric biosensor (see FIG. 1), and the outermost layer is PU-PEO , PU-PTMG, PU-PEO / PDMS, PU-PTMG / PDMS, PU / PU-PEO / PDMS, or PU / PU-PTMG / PDMS. The present invention is further a triple layer film, wherein the innermost layer is made of PU, PU-PEO or PU-PTMG, and the second layer is PU-PEO / PDMS, PU-PTMG / PDMS, PU / PU-PEO / PDMS. PU / PU-PTMG / -PDMS, and the third layer consists of PU-PEO or PU-PTMG. PDMS is therefore polydimethylsiloxane.
典型的には、ポリウレタンは、ジイソシアナートとアルコールおよび／またはアミンとを組み合わせることによって形成される。例えば、イソホロンジイソシアナートとPEG 600およびアミノプロピルポリシロキサンとを重合条件下で組み合わせることによって、ウレタン（カルバメート）結合と尿素結合の両方を有するポリウレタン／ポリ尿素組成物が提供される。芳香族および脂肪族ジイソシアナートを含む、生物適合性のポリウレタンの調製に役立つジイソシアナートは、Szycher (Seminar on advances in medical grade polyurethanes. Technomic Publishing, (1995)) において詳細に記載されている。適切な芳香族ジイソシアナートの例には、トルエンジイソシアナート、4,4’-ジフェニルメタンジイソシアナート、および3,3’-ジメチル-4,4’-ビフェニルジイソシアナートが含まれる。適切な脂肪族ジイソシアナートには、例えば1,6-ヘキサメチレンジイソシアナート(HDI)、トリメチルヘキサメチレン ジイソシアナート(TMDI)、トランス-1,4-シクロヘキサンジイソシアナート(CHDI)、1,4-シクロヘキサンビス(メチレン イソシアナート)(H6XDI)、イソホロンジイソシアナート(IPDI)、および4,4'-メチレンビス(シクロヘキシルイソシアナート)が含まれる。多数のこれらのジイソシアナートは、商業的供給源、例えばAldrich Chemical Company (Milwaukee, Wis, USA) から入手可能であり、あるいは文献の手順を使用して標準的な合成方法によって容易に調製可能である。 Typically, polyurethanes are formed by combining diisocyanates with alcohols and / or amines. For example, combining isophorone diisocyanate with PEG 600 and aminopropyl polysiloxane under polymerization conditions provides a polyurethane / polyurea composition having both urethane (carbamate) linkages and urea linkages. Diisocyanates useful for the preparation of biocompatible polyurethanes, including aromatic and aliphatic diisocyanates, are described in detail in Szycher (Seminar on advances in medical grade polyurethanes. Technomic Publishing, (1995)). Examples of suitable aromatic diisocyanates include toluene diisocyanate, 4,4'-diphenylmethane diisocyanate, and 3,3'-dimethyl-4,4'-biphenyl diisocyanate. Suitable aliphatic diisocyanates include, for example, 1,6-hexamethylene diisocyanate (HDI), trimethylhexamethylene diisocyanate (TMDI), trans-1,4-cyclohexane diisocyanate (CHDI), 1, 4-cyclohexanebis (methylene isocyanate) (H6XDI), isophorone diisocyanate (IPDI), and 4,4′-methylenebis (cyclohexyl isocyanate) are included. Many of these diisocyanates are available from commercial sources such as Aldrich Chemical Company (Milwaukee, Wis, USA) or can be readily prepared by standard synthetic methods using literature procedures. is there.
ポリマーの均質な混合を容易にするために、PU/PEOまたはPU/PTMGコポリマーが溶剤中に溶解される。もう一方の不混和性ポリマーは、第一の不混和性ポリマーとともに溶解されるか、粒子として溶液中に懸濁されるか、あるいは全分散の均質な混合液を可能にするそれ自体の溶媒中に溶解される。この文脈において、溶剤は、純粋な化合物（例えばエーテル）であるかまたは化合物の混合液（例えばアルコールと水）であり、溶剤は少なくとも一つの不混和性ポリマーを溶解できることを特徴とする。 PU / PEO or PU / PTMG copolymer is dissolved in a solvent to facilitate intimate mixing of the polymer. The other immiscible polymer is either dissolved with the first immiscible polymer, suspended in solution as particles, or in its own solvent that allows a homogenous mixture of the total dispersion. Dissolved. In this context, the solvent is a pure compound (eg ether) or a mixture of compounds (eg alcohol and water), characterized in that the solvent can dissolve at least one immiscible polymer.
一定の水の取り込みを示すポリウレタンを選択することによって、ポリウレタンはその乾燥樹脂重量当り約1％〜約50％まで膨潤する。好ましくは約5〜約40％、より好ましくは約10〜約30％、最も好ましくは約20％まで膨潤する。膜の降伏応力および最大伸長は、任意の与えられた用途に合わせて設計できる。一実施態様において、本発明は、上述した膜であって、湿潤条件における最大引張強度が約0.1 MPa〜約50 MPaの範囲、好ましくは約1 MPa〜約40 MPaの範囲、より好ましくは約2 MPa〜約30 MPaの範囲、最も好ましくは約8 MPaである膜に関する。ポリマーの最大伸長は、その元の長さの約150％〜約800％、好ましくは約200％〜約700％、より好ましくは約250％〜約600％まで変化する。 By selecting a polyurethane that exhibits a constant water uptake, the polyurethane swells to about 1% to about 50% per dry resin weight. Preferably, it swells to about 5 to about 40%, more preferably about 10 to about 30%, and most preferably about 20%. The yield stress and maximum elongation of the film can be designed for any given application. In one embodiment, the present invention provides a membrane as described above, wherein the maximum tensile strength under wet conditions is in the range of about 0.1 MPa to about 50 MPa, preferably in the range of about 1 MPa to about 40 MPa, more preferably about 2. It relates to membranes in the range of MPa to about 30 MPa, most preferably about 8 MPa. The maximum elongation of the polymer varies from about 150% to about 800%, preferably from about 200% to about 700%, more preferably from about 250% to about 600% of its original length.
さらに、根底にある新規性は、特に、非常に大きな分子量と粘度（膜内のシリコーンの移動を制限する）を有するシリコーンの選択にある。ポリウレタンおよびシリコーンは、最小のインビボ応答を保証する生物適合性材料である。一実施態様において、本発明は、上述した生成物であって、約5000センチストーク以上、好ましくは約10,000センチストーク以上、より好ましくは約12,000センチストーク以上の粘度を有する疎水性材料から調製される生成物に関する。 Furthermore, the underlying novelty is in particular the selection of silicones with very large molecular weights and viscosities (which limit the movement of the silicone within the membrane). Polyurethanes and silicones are biocompatible materials that ensure minimal in vivo response. In one embodiment, the present invention is a product as described above, prepared from a hydrophobic material having a viscosity of about 5000 centistokes or more, preferably about 10,000 centistokes or more, more preferably about 12,000 centistokes or more. Relates to the product.
一実施態様において、本発明の膜は、任意の親水性ポリマーが、ポリウレタンのブロックコポリマー、例えば、ポリウレタン／ポリエチレンオキシド、ポリウレタン／ポリテトラメチレンエーテルグリコール、またはポリウレタン／ポリジメチルシロキサン(polydimethylsiloxene) の、水膨潤性ポリウレタンまたは組成物である膜である。 In one embodiment, the membrane of the present invention comprises an optional hydrophilic polymer, a block copolymer of polyurethane, such as polyurethane / polyethylene oxide, polyurethane / polytetramethylene ether glycol, or polyurethane / polydimethylsiloxene, water. A membrane that is a swellable polyurethane or composition.
一実施態様において、本発明の膜は、ポリウレタン−ポリシロキサンのブロックコポリマーが、ポリシロキサンドメインの安定化のための相溶化剤／乳化剤として使用される膜である。 In one embodiment, the membrane of the present invention is a membrane in which a polyurethane-polysiloxane block copolymer is used as a compatibilizer / emulsifier for stabilization of the polysiloxane domain.
一実施態様において、本発明の膜は、親水性ポリマーが、好ましくは、脂肪族の、ポリエーテルに基づいたポリウレタンのファミリー由来のポリマー（Thermedics 社のTecophilic、より好ましくはThermedics 社のTecophilic HP60D-20）である膜である。 In one embodiment, the membrane of the present invention comprises a hydrophilic polymer, preferably a polymer derived from a family of aliphatic, polyether-based polyurethanes (Thermedics Tecophilic, more preferably Thermedics Tecophilic HP60D-20). ).
一実施態様において、本発明の膜は、疎水性ポリマーが、ポリジメチルシロキサン、好ましくはDow Corning のDC360 (粘度12,500 cSt, Medical grade) である膜である。 In one embodiment, the membrane of the present invention is a membrane wherein the hydrophobic polymer is polydimethylsiloxane, preferably Dow Corning DC360 (viscosity 12,500 cSt, Medical grade).
一実施態様において、本発明の膜は、その乾燥樹脂重量当り約1％〜約50％、好ましくは約5％〜約40％、より好ましくは約10％〜約30％、最も好ましくは約20％まで膨潤する親水性ポリマーから調製された膜である。 In one embodiment, the membrane of the present invention is about 1% to about 50%, preferably about 5% to about 40%, more preferably about 10% to about 30%, most preferably about 20% by weight of its dry resin. % Is a membrane prepared from a hydrophilic polymer that swells to%.
一実施態様において、本発明の膜は、少なくとも一以上の親水性ポリマーを含む膜である。 In one embodiment, the membrane of the present invention is a membrane comprising at least one or more hydrophilic polymers.
一実施態様において、本発明の膜は、懸濁液または溶液中のポリマーが約0.1％〜約10％、より好ましくは約0.25％〜約2％（重量／重量）の範囲内にある膜である。 In one embodiment, the membrane of the present invention is a membrane in which the polymer in suspension or solution is in the range of about 0.1% to about 10%, more preferably about 0.25% to about 2% (weight / weight). is there.
一実施態様において、本発明の膜は、溶剤が、THF、ジメチルホルムアミド、アルコールもしくは水、または上述した溶剤の混合液である膜である。 In one embodiment, the membrane of the present invention is a membrane in which the solvent is THF, dimethylformamide, alcohol or water, or a mixture of the solvents described above.
一実施態様において、本発明の膜は、溶剤および／または溶剤が、酸化防止剤（例えば、ブチル化されたヒドロキシトルエン（本明細書中ではBHTとして表記））を含む膜である。 In one embodiment, the membrane of the present invention is a membrane in which the solvent and / or solvent comprises an antioxidant (eg, butylated hydroxytoluene (denoted herein as BHT)).
一実施態様において、本発明の膜は、THFの含有量が、約60％〜約100％（重量／重量）、より好ましくは約70％〜約90％の範囲にある膜である。 In one embodiment, the membrane of the present invention is a membrane having a THF content in the range of about 60% to about 100% (weight / weight), more preferably about 70% to about 90%.
一実施態様において、本発明の膜は、ポリジメチルシロキサンのための溶剤が、好ましくはヘキサメチルジシロキサン、オクタメチルトリシロキサン、デカメチルテトラシロキサン、またはこれらの混合物からなる群から選択される膜である。 In one embodiment, the membrane of the present invention is a membrane wherein the solvent for polydimethylsiloxane is preferably selected from the group consisting of hexamethyldisiloxane, octamethyltrisiloxane, decamethyltetrasiloxane, or mixtures thereof. is there.
一実施態様において、本発明の膜は、本明細書中で定義された十分なインビボ生体適合性の膜である。 In one embodiment, the membrane of the present invention is a sufficient in vivo biocompatible membrane as defined herein.
一実施態様において、本発明の膜は、親水性水膨潤材料がポリウレタンである膜である。 In one embodiment, the membrane of the present invention is a membrane in which the hydrophilic water-swelling material is polyurethane.
一実施態様において、本発明の膜は、疎水性材料の含有量が、全重量当り約1％〜約50％（重量／重量）、好ましくは約5％〜約25％、より好ましくは約8％〜約20％、最も好ましくは約18.6％である膜である。 In one embodiment, the membrane of the present invention has a hydrophobic material content of about 1% to about 50% (w / w), preferably about 5% to about 25%, more preferably about 8% by total weight. % To about 20%, most preferably about 18.6%.
一実施態様において、本発明は、本発明の膜からなる二相以上の生体適合性の膜に関する。 In one embodiment, the invention relates to two or more biocompatible membranes comprising the membrane of the invention.
膜被覆バイオセンサー（図１を参照）、特にグルコースと酸素との反応に作用するグルコースオキシダーゼを使用するグルコースセンサーが、当該技術分野において知られている。図１は、皮下使用のために設計された酸化還元酵素を使用する電流測定の2電極電気化学的グルコースセンサーの例を示す。該センサーは、ポリマー基板１、電極２、非干渉性膜3、酵素膜4、および外膜5で構成される。該酵素は、層として堆積され得（図１に示した通り）、あるいは非干渉性膜中に埋め込まれ得る。図２は、電流測定のグルコースセンサーの酵素層において行われる反応を示す。酵素の存在のために、分子酸素によるβ-D-グルコースの酸化が触媒され、触媒反応を介してグルコノ-σ-ラクトンおよび過酸化水素を生成する：
β-D-グルコース＋O2 → グルコノラクトン＋H2O2。
Membrane-coated biosensors (see FIG. 1) are known in the art, particularly glucose sensors that use glucose oxidase to act on the reaction between glucose and oxygen. FIG. 1 shows an example of an amperometric two-electrode electrochemical glucose sensor using an oxidoreductase designed for subcutaneous use. The sensor includes a
β-D-glucose + O 2 → gluconolactone + H 2 O 2 .
グルコノラクトンはさらに水と反応し、ラクトン環を加水分解してグルコン酸を生成する。従って、酸素の一分子が消費され、過酸化水素の一分子が各グルコース分子のために生成される。電気化学的方法は、酸素または過酸化水素の変化を検出し、測定されたシグナルをグルコースの濃度と関係づける。過酸化水素(H2O2)は、以下に示す0.6Vの印加電位をもつ電極表面上で電気化学的に反応する：
H2O2 → O2＋2e-＋2H+。
Gluconolactone further reacts with water to hydrolyze the lactone ring to produce gluconic acid. Thus, one molecule of oxygen is consumed and one molecule of hydrogen peroxide is generated for each glucose molecule. Electrochemical methods detect changes in oxygen or hydrogen peroxide and relate the measured signal to the glucose concentration. Hydrogen peroxide (H 2 O 2 ) reacts electrochemically on the electrode surface with an applied potential of 0.6 V shown below:
H 2 O 2 → O 2 + 2e − + 2H + .
酸素が過剰に存在する条件下において、この反応の速度はグルコースの濃度と比例する。それゆえ、最終電流は、酵素と反応するグルコースの量と比例する。図９は、酸素減圧下（30〜60 mm Hg）でPBSバッファー(pH7.4, 150 mM NaCl)に浸漬されたグルコースセンサーからの電流を示す。センサーの外膜は、本発明に従って生成される。グルコースの追加に対する反応は直線的であり、「酸素欠乏問題」の兆候はない。さらに、図5aおよび5bは、インビボ（ブタ）で測定された連続的なセンサーの電流とこれに対応する血漿値を示す。図5aは、ポリウレタン中にシリコーンが分散されておらず、反応において約10 mMまでの線形にとどまる。一方、18.6 wt% PDMS (DC360, 12500 cSt, Dow Corning) を添加すると、少なくとも20 mMグルコースまで線形性範囲をはっきりと増強する。 Under conditions where oxygen is present in excess, the rate of this reaction is proportional to the glucose concentration. The final current is therefore proportional to the amount of glucose that reacts with the enzyme. FIG. 9 shows the current from a glucose sensor immersed in PBS buffer (pH 7.4, 150 mM NaCl) under reduced pressure of oxygen (30-60 mm Hg). The outer membrane of the sensor is produced according to the present invention. The response to the addition of glucose is linear and there is no indication of an “oxygen deficiency problem”. In addition, FIGS. 5a and 5b show continuous sensor currents and corresponding plasma values measured in vivo (pigs). FIG. 5a shows that the silicone is not dispersed in the polyurethane and remains linear up to about 10 mM in the reaction. On the other hand, the addition of 18.6 wt% PDMS (DC360, 12500 cSt, Dow Corning) clearly enhances the linearity range to at least 20 mM glucose.
さらなる側面において、本発明は、上述した生成物からなる外膜を有する移植可能なバイオセンサーに関する。従って、本発明はまた、センサーの作動電極が酵素の層を含む、被検物質と酸素との反応を測定するための移植可能なバイオセンサーに関する。本発明のバイオセンサーは、本発明の膜からなる外膜を有することを特徴とする。 In a further aspect, the present invention relates to an implantable biosensor having an outer membrane comprising the product described above. Thus, the present invention also relates to an implantable biosensor for measuring the reaction between a test substance and oxygen, wherein the working electrode of the sensor comprises a layer of enzyme. The biosensor of the present invention is characterized by having an outer membrane made of the membrane of the present invention.
基本的に、本発明は、バイオセンサーの構成に依存せず、むしろ、センサー素子を覆うための本発明の二相の生体適合性膜の使用に依存する。一実施態様において、本発明は、約1μm〜約60μm、好ましくは約5μm〜約50μm、より好ましくは約20μm〜約40μm、最も好ましくは約35μmの範囲の厚みを有する上述した膜に関する。バイオセンサーの電極上に噴霧堆積された膜の例は、図6、図7aおよび図7bに示す。環境探査電子顕微鏡写真（図６を参照）において、外膜の断面は、画像上部の暗色領域として観察される。膜は100％RHで完全に水和され、完全に膨潤することが予測される。膜は均質かつ高密度であることが解る。一実施態様において、本発明は、約0.01×10-10 m3〜約250×10-10 m3、好ましくは約0.5×10-10 m3〜約150×10-10 m3、より好ましくは約10-10 m3〜約50×10-10 m3、最も好ましくは約5×10-10 m3の体積を有する上述した膜に関する。 Basically, the present invention does not depend on the configuration of the biosensor, but rather on the use of the two-phase biocompatible membrane of the present invention to cover the sensor element. In one embodiment, the invention relates to a membrane as described above having a thickness in the range of about 1 μm to about 60 μm, preferably about 5 μm to about 50 μm, more preferably about 20 μm to about 40 μm, and most preferably about 35 μm. Examples of films spray deposited on biosensor electrodes are shown in FIGS. 6, 7a and 7b. In the environmental exploration electron micrograph (see FIG. 6), the cross-section of the outer membrane is observed as a dark area at the top of the image. The membrane is expected to be fully hydrated and fully swollen at 100% RH. It can be seen that the membrane is homogeneous and dense. In one embodiment, the present invention provides about 0.01 × 10 −10 m 3 to about 250 × 10 −10 m 3 , preferably about 0.5 × 10 −10 m 3 to about 150 × 10 −10 m 3 , more preferably It relates to a membrane as described above having a volume of about 10 −10 m 3 to about 50 × 10 −10 m 3 , most preferably about 5 × 10 −10 m 3 .
他の側面において、本発明は、センサーの作動電極が酵素の層を含む、被検物質および酸素の反応を測定するための移植可能なバイオセンサーに関する。本発明のバイオセンサーは、本発明の膜からなる外膜を有する。他の実施態様において、本発明は、被検物質がグルコースである上述した移植可能なバイオセンサーに関する。他の実施態様において、本発明は、酵素がグルコースオキシダーゼである上述した移植可能なバイオセンサーに関する。 In another aspect, the invention relates to an implantable biosensor for measuring analyte and oxygen reactions, wherein the working electrode of the sensor includes a layer of enzyme. The biosensor of the present invention has an outer membrane made of the membrane of the present invention. In another embodiment, the invention relates to the implantable biosensor as described above, wherein the analyte is glucose. In another embodiment, the invention relates to the implantable biosensor described above, wherein the enzyme is glucose oxidase.
一実施態様において、本発明は、十分なインビボ生体適合性を有する上述した生成物に関する。ヒトの皮下組織（胃）に3日間にわたって移植された本発明の外膜を備えた移植されたグルコースセンサーは、あらゆる有害な事象（アレルギー反応または他の免疫反応）を引き起こさなかった。さらに、一日後の一回の較正セット（感度、バックグラウンド電流、および血液と皮下血液値との間の時間の遅れ）が、2日間および3日間にわたるグルコース値の二つのセット間の対応づけを達成するために必要であった（図11を参照）。従って、3日後のシグナル減衰の不在は、膜の安定性および生体適合性を際立たせる。 In one embodiment, the invention relates to a product as described above having sufficient in vivo biocompatibility. An implanted glucose sensor with an outer membrane of the present invention implanted in human subcutaneous tissue (stomach) for 3 days did not cause any adverse events (allergic reaction or other immune response). In addition, a one-day calibration set (sensitivity, background current, and time lag between blood and subcutaneous blood values) provides a correspondence between the two sets of glucose values over two and three days. It was necessary to achieve (see Figure 11). Thus, the absence of signal decay after 3 days highlights membrane stability and biocompatibility.
一実施態様において、本発明は、望まれない状態において性質を変化させない、線量2×25 kGyを使用するEビーム滅菌され得る上述した生成物に関する。 In one embodiment, the invention relates to a product as described above that can be E-beam sterilized using a dose of 2 × 25 kGy that does not change properties in an undesired state.
一実施態様において、本発明は、生産後少なくとも232日間の長期間の安定性を有し、その結果、ポリシロキサンの移動が起こらないと思われることが際立つ膜に関する。 In one embodiment, the present invention relates to a membrane that has a long-term stability of at least 232 days after production, so that no migration of the polysiloxane appears to occur.
一実施態様において、前記生成物は、6℃〜45℃の範囲内において膜の性質を変えうる任意の相転移を示さず、所定の期間中の温度変化に対して安定である。この結果は、図10に示された本発明のフィルム膜の示差走査熱量測定によって明らかにされた。 In one embodiment, the product does not exhibit any phase transition that can alter the properties of the membrane within the range of 6 ° C. to 45 ° C. and is stable to temperature changes during a given period of time. This result was clarified by differential scanning calorimetry of the film of the present invention shown in FIG.
他の実施態様において、本発明は、本明細書中に定義された十分に短い始動時間を有する、上述した移植可能なバイオセンサーに関する。 In another embodiment, the present invention relates to an implantable biosensor as described above having a sufficiently short start-up time as defined herein.
一実施態様において、本発明の移植可能なバイオセンサーは、皮下組織内に挿入されたとき、3日間にわたって安定なバイオセンサー応答を示すセンサーである。 In one embodiment, the implantable biosensor of the present invention is a sensor that exhibits a stable biosensor response for 3 days when inserted into subcutaneous tissue.
一実施態様において、本発明の移植可能なバイオセンサーは、二重層膜を含むセンサーであって、前記二重層膜において、最内層が電流測定バイオセンサー（図１を参照）において電極に近接し、PU/PDMSまたはPUから作製され、かつ最外層がPU-PEO、PU-PTMG、PU-PEO/PDMS、PU-PTMG/PDMS、PU/PU-PEO/PDMS、またはPU/PU-PTMG/PDMSから作製されるセンサーである。 In one embodiment, the implantable biosensor of the present invention is a sensor comprising a bilayer membrane, wherein the innermost layer is proximate to an electrode in an amperometric biosensor (see FIG. 1), Made from PU / PDMS or PU and outermost layer is from PU-PEO, PU-PTMG, PU-PEO / PDMS, PU-PTMG / PDMS, PU / PU-PEO / PDMS, or PU / PU-PTMG / PDMS This is a sensor to be manufactured.
一実施態様において、本発明の移植可能なバイオセンサーは、三重層膜を含むセンサーであって、前記三重層膜において、最内層がPU、PU-PEOまたはPU-PTMGからなり、第二の層がPU-PEO/PDMS、PU-PTMG/PDMS、PU/PU-PEO/PDMS、PU/PU-PTMG/-PDMSからなり、第三の層がPU-PEOまたはPU-PTMGからなるセンサーである。 In one embodiment, the implantable biosensor of the present invention is a sensor comprising a triple layer film, wherein the innermost layer comprises PU, PU-PEO or PU-PTMG, and the second layer Is composed of PU-PEO / PDMS, PU-PTMG / PDMS, PU / PU-PEO / PDMS, PU / PU-PTMG / -PDMS, and the third layer is a sensor composed of PU-PEO or PU-PTMG.
本発明の方法は、二つの不混和性ポリマーからなる層を基板上に置く方法、例えば、先の膜クレームのいずれか一つに従って膜を調製する方法であって、以下の工程を特徴とする方法である。 The method of the present invention is a method of placing a layer of two immiscible polymers on a substrate, for example a method of preparing a film according to any one of the previous film claims, characterized by the following steps: Is the method.
ａ）溶媒を使用し、一以上のポリマーを含む溶液または懸濁液を調製し、
ｂ）前記溶媒の一定量がポリマー溶液／懸濁液が基板に到達する前に蒸発するように、前記ポリマー溶液または懸濁液の一部をスプレーノズルを通して前記基板に塗布し、
ｃ）ポリマー溶液または懸濁液の残りの部分が基板に到達した後、ポリマー溶液／懸濁液中に存在する溶媒の残りの量の実質的部分を蒸発させ、
ｄ）前記溶媒の一定量がポリマー溶液／懸濁液が基板に到達する前に蒸発するように、前記ポリマー溶液または懸濁液の一部をスプレーノズルを通して前記基板に塗布し、
ｅ）ポリマー溶液または懸濁液の残りの部分が基板に到達した後、ポリマー溶液／懸濁液中に存在する溶媒の残りの量の実質的部分を蒸発させ、および
ｆ）工程ｂ）に記載された溶液または懸濁液を前記基板に塗布し、かつ工程ｂ）およびｃ）に記載されたように溶媒を蒸発させる工程を、合計で少なくとも約30工程にわたってこの順番で繰り返す。
a) using a solvent to prepare a solution or suspension containing one or more polymers;
b) applying a portion of the polymer solution or suspension to the substrate through a spray nozzle so that a certain amount of the solvent evaporates before the polymer solution / suspension reaches the substrate;
c) After the remaining part of the polymer solution or suspension has reached the substrate, a substantial part of the remaining amount of solvent present in the polymer solution / suspension is evaporated,
d) applying a portion of the polymer solution or suspension to the substrate through a spray nozzle so that a certain amount of the solvent evaporates before the polymer solution / suspension reaches the substrate;
e) after the remaining part of the polymer solution or suspension reaches the substrate, evaporate a substantial part of the remaining amount of solvent present in the polymer solution / suspension, and f) as described in step b) The steps of applying the prepared solution or suspension to the substrate and evaporating the solvent as described in steps b) and c) are repeated in this order for a total of at least about 30 steps.
本発明の方法において、コーティング材料を溶解させるために使用される溶媒は、溶媒の沸点温度以上に加熱され、過剰な量の溶媒の必要性を減少させる。 In the method of the present invention, the solvent used to dissolve the coating material is heated above the boiling temperature of the solvent, reducing the need for excess amounts of solvent.
溶媒の量を減少させ、スプレーコーティングをより効率的に行う多数の例が文献中に存在する。本発明は、効果的プロセス、すなわち、厚いコーティングを可能にするプロセスが必要とされない点が特徴である。他方では、多数の薄いコーティングが必要とされ、コーティングの結果得られるミクロ構造に対していくつかの制御を可能にする。 There are numerous examples in the literature that reduce the amount of solvent and make spray coating more efficient. The present invention is characterized in that an effective process, i.e., a process that allows for a thick coating, is not required. On the other hand, a large number of thin coatings are required, allowing some control over the resulting microstructure of the coating.
本発明の方法は、コーティングを塗布する方法に依存せず、むしろ塗布工程および蒸発工程からなる多数のコーティング工程の使用に依存している。一側面において、本発明の方法は、基板上に少なくとも二つの不混和性ポリマーからなる層を置く方法に関する。一実施態様において、本発明の方法は、グルコースセンサーの外膜の生産を含む。好ましい基板には、スクリーンプリンティング技術または薄相フィルム技術によって形成された電極が含まれる。前記基板は、任意的には他の膜層、例えば酵素層または他のポリマー膜で被覆される。基板はポリイミドまたはポリエステルにすることができ、電極は白金を含みうる。 The method of the present invention does not depend on the method of applying the coating, but rather on the use of multiple coating steps consisting of an application step and an evaporation step. In one aspect, the method of the invention relates to a method of placing a layer of at least two immiscible polymers on a substrate. In one embodiment, the method of the present invention involves production of the outer membrane of a glucose sensor. Preferred substrates include electrodes formed by screen printing technology or thin phase film technology. The substrate is optionally coated with another film layer, such as an enzyme layer or other polymer film. The substrate can be polyimide or polyester and the electrode can comprise platinum.
一以上のポリマーを含む溶液または懸濁液は、スプレーノズルを通して基板に塗布される。ポリマー溶液／懸濁液中に存在する一定量の溶媒は、ポリマー溶液／懸濁液が基板に到達する前に蒸発する。ポリマー溶液／懸濁液の残りの部分が基板に到達した後、ポリマー溶液／懸濁液中に存在する、溶媒の残りの量の実質的部分が蒸発する。その後、新たな量のポリマー溶液／懸濁液が、ポリマーの先の層で被覆された基板上に噴霧される。ある量のポリマー溶液／懸濁液が基板に達する時間から、次の量のポリマー溶液または懸濁液が基板に達する時間までの時間期間は、約50ミリ秒〜約10秒の範囲内が好ましい
この方法において、ポリマー溶液／懸濁液は、好ましくは少なくとも約30工程、好ましくは少なくとも約100工程、最も好ましくは少なくとも約500工程にわたって基板上に繰り返し塗布される。各工程で堆積される層の厚みは、好ましくは約5μｍ未満、好ましくは約１μｍ未満およびより好ましくは約100μｍ未満である。
A solution or suspension containing one or more polymers is applied to the substrate through a spray nozzle. A certain amount of solvent present in the polymer solution / suspension evaporates before the polymer solution / suspension reaches the substrate. After the remaining portion of the polymer solution / suspension reaches the substrate, a substantial portion of the remaining amount of solvent present in the polymer solution / suspension evaporates. A new amount of polymer solution / suspension is then sprayed onto the substrate coated with the previous layer of polymer. The time period from the time that an amount of polymer solution / suspension reaches the substrate to the time that the next amount of polymer solution or suspension reaches the substrate is preferably in the range of about 50 milliseconds to about 10 seconds. In this method, the polymer solution / suspension is preferably repeatedly applied onto the substrate over at least about 30 steps, preferably at least about 100 steps, and most preferably at least about 500 steps. The thickness of the layer deposited in each step is preferably less than about 5 μm, preferably less than about 1 μm and more preferably less than about 100 μm.
本発明の方法の一実施態様において、ポリマー溶液／懸濁液が基板に到達する前に蒸発する溶媒の量は、約80％〜約99％（体積／体積）の範囲内にある。従って、一工程で塗布されるポリマー溶液／懸濁液中に残る溶媒の量は、約19％（体積／体積）未満、好ましくは約10％未満、最も好ましくは約１％未満である。その後、さらなる量のポリマー溶液／懸濁液が次の工程において塗布される。 In one embodiment of the method of the present invention, the amount of solvent that evaporates before the polymer solution / suspension reaches the substrate is in the range of about 80% to about 99% (volume / volume). Thus, the amount of solvent remaining in the polymer solution / suspension applied in one step is less than about 19% (volume / volume), preferably less than about 10%, and most preferably less than about 1%. Thereafter, an additional amount of polymer solution / suspension is applied in the next step.
ポリマー溶液または懸濁液の塗布に使用される本発明の方法は、粒子生成プロセス、例えば、空気供給手段を備えたノズルが使用されるスプレープロセスになり得る。この実施態様において、一以上のスプレーノズルが同時に使用され得、二以上の異なるポリマー溶液または懸濁液を同時にまたは実質的に同時に同じ基板上に噴霧させる可能性を与える。一以上のスプレーノズルはまた経時的にも使用され得る。これは、各ノズルスプレーが異なるポリマー溶液または懸濁液と対応している場合、層状構造を作る利点を与えうる。 The method of the invention used for the application of polymer solutions or suspensions can be a particle production process, for example a spray process in which a nozzle with air supply means is used. In this embodiment, one or more spray nozzles can be used simultaneously, giving the possibility to spray two or more different polymer solutions or suspensions on the same substrate simultaneously or substantially simultaneously. One or more spray nozzles can also be used over time. This can provide the advantage of creating a layered structure when each nozzle spray is associated with a different polymer solution or suspension.
本発明の目的において、コーティングは、少なくとも一つのポリマーが可溶性である、少なくとも二つの不混和性ポリマーからなる化合物から作製される。本発明の方法の実施態様において、可溶性ポリマーは、ポリウレタンのファミリーに属する。本明細書中で使用されるとき、用語「ポリウレタン」とは、少なくとも二つのウレタン結合を含むポリマーをいう。PU/PEO（PUはポリウレタンであり、かつPEOはポリエチレンオキシドである）コポリマーは、商業的な供給源、例えばThermedics から容易に入手可能である（例えば商品名Tecophilic HP-60D-20）。ポリウレタン／ポリジメチルシロキサン コポリマーは、商業的供給源、例えばThe Polymer Technology Group から容易に入手可能である（例えば商品名PurSil）。本発明の方法の実施態様において、溶液または懸濁液中のポリマーの量は、約0.1％〜約10％（重量／重量）の範囲内、およびより好ましくは約0.25％〜約2％（重量／重量）の範囲内である。 For the purposes of the present invention, the coating is made from a compound consisting of at least two immiscible polymers, in which at least one polymer is soluble. In an embodiment of the method of the invention, the soluble polymer belongs to the family of polyurethanes. As used herein, the term “polyurethane” refers to a polymer containing at least two urethane bonds. PU / PEO (PU is polyurethane and PEO is polyethylene oxide) copolymers are readily available from commercial sources such as Thermedics (eg, trade name Tecophilic HP-60D-20). Polyurethane / polydimethylsiloxane copolymers are readily available from commercial sources such as The Polymer Technology Group (eg, trade name PurSil). In embodiments of the method of the present invention, the amount of polymer in the solution or suspension is in the range of about 0.1% to about 10% (weight / weight), and more preferably about 0.25% to about 2% (weight). / Weight).
一実施態様において、本発明の方法は、可溶性ポリマーがセルローストリアセテートおよびNafionの組み合わせである方法に関する。 In one embodiment, the method of the invention relates to a method wherein the soluble polymer is a combination of cellulose triacetate and Nafion.
ポリマーの一つが選択された溶媒中において可溶性ではない場合、このポリマーは、溶液中において懸濁されなければならない。溶解されたポリマーにおける活性粒子の懸濁液は特別なものではなく(例えば、米国特許第6,355,058号を参照)、本発明の方法において使用される粒子は、好ましくはそのサイズが最終コーティングの厚みの約1/10より小さくなければならない（すなわち、好ましくは約5μm未満、およびさらにより好ましくは約1μm未満）点において特別である。粒子の中で、シロキサンおよびフルオロポリマーは、これらの材料中において高い酸素透過性があるので好ましい。本発明の方法の一実施態様において、例えば、Dow Corning から入手可能な商品名DC360(Medical grade)のポリジメチルシロキサンは、少なくとも600cStの粘度、より好ましくは少なくとも約12,500cSt の粘度が使用される。 If one of the polymers is not soluble in the selected solvent, the polymer must be suspended in solution. The suspension of active particles in the dissolved polymer is not special (see, e.g., U.S. Pat. Special in that it must be less than about 1/10 (ie, preferably less than about 5 μm, and even more preferably less than about 1 μm). Of the particles, siloxanes and fluoropolymers are preferred because of their high oxygen permeability in these materials. In one embodiment of the method of the present invention, for example, the trade name DC360 (Medical grade) polydimethylsiloxane available from Dow Corning has a viscosity of at least 600 cSt, more preferably at least about 12,500 cSt.
ポリマーを溶媒和するために、一以上の溶媒が使用され得る。いくつかの有機溶媒は、例えばテトラヒドロフラン、ヘキサメチルジシロキサン、オクタメチルトリシロキサン、デカメチルテトラシロキサン、ジメチルホルムアミド、へキサン、およびヘプタン単独またはその組み合わせで使用され得る。さらに、水は、一以上の有機溶媒と組み合わせて使用され得る。本発明の方法の一実施態様において、溶媒は、テトラヒドロフラン、ヘキサメチルジシロキサンおよび水を、60〜100%のテトラヒドロフラン、0〜25%のヘキサメチルジシロキサンおよび0〜10%の水、好ましくは、70〜90%のテトラヒドロフラン、10〜20%のヘキサメチルジシロキサンおよび0〜10%の水の割合（重量／重量）で混合した溶媒である。 One or more solvents may be used to solvate the polymer. Some organic solvents can be used, for example, tetrahydrofuran, hexamethyldisiloxane, octamethyltrisiloxane, decamethyltetrasiloxane, dimethylformamide, hexane, and heptane alone or in combination. Furthermore, water can be used in combination with one or more organic solvents. In one embodiment of the method of the present invention, the solvent comprises tetrahydrofuran, hexamethyldisiloxane and water, 60-100% tetrahydrofuran, 0-25% hexamethyldisiloxane and 0-10% water, preferably A solvent mixed with 70 to 90% tetrahydrofuran, 10 to 20% hexamethyldisiloxane and 0 to 10% water (weight / weight).
一実施態様において、本発明の方法は、ポリマーの一つがポリウレタンまたはポリウレタンのコポリマーの組成物、例えば、ポリウレタン／ポリエチレンオキシドまたはポリウレタン／ポリジメチルシロキサンである方法である。 In one embodiment, the method of the invention is a method wherein one of the polymers is a polyurethane or polyurethane copolymer composition, such as polyurethane / polyethylene oxide or polyurethane / polydimethylsiloxane.
一実施態様において、本発明の方法は、ポリマーの一つが、Thermedics社製のTecophilic HP-60D-20である方法である。 In one embodiment, the method of the present invention is a method wherein one of the polymers is Tecophilic HP-60D-20 from Thermedics.
一実施態様において、本発明の方法は、ポリマーの一つが、The Polymer Technology Group社製のPursilである方法である。 In one embodiment, the method of the present invention is a method wherein one of the polymers is Pursil from The Polymer Technology Group.
一実施態様において、本発明の方法は、ポリマーの一つが、セルローストリアセテートまたはセルローストリアセテートおよびNafionの組成物である方法である。 In one embodiment, the method of the present invention is a method wherein one of the polymers is cellulose triacetate or a composition of cellulose triacetate and Nafion.
一実施態様において、本発明の方法は、もう一つのポリマーが、ポリジメチルシロキサン、フルオロポリマー（flouropolymer）、およびシロキサンからなる群から選択される方法である。 In one embodiment, the method of the present invention is a method wherein the other polymer is selected from the group consisting of polydimethylsiloxane, fluoropolymer, and siloxane.
一実施態様において、本発明の方法は、ポリジメチルシロキサンが少なくとも約600cStの粘度、より好ましくは少なくとも約12,500cSt の粘度を有する方法である。 In one embodiment, the method of the present invention is a method wherein the polydimethylsiloxane has a viscosity of at least about 600 cSt, more preferably at least about 12,500 cSt.
一実施態様において、本発明の方法は、ポリジメチルシロキサンがDow Corning社製のDC360(12,500cSt, Medical grade)である方法である。 In one embodiment, the method of the present invention is a method wherein the polydimethylsiloxane is DC360 (12,500 cSt, Medical grade) from Dow Corning.
一実施態様において、本発明の方法は、ポリマーのうちの一つが、約90％以上、好ましくは約95％以上、より好ましくは約99％以上が溶媒中に溶解する方法である。 In one embodiment, the method of the present invention is a method wherein one of the polymers has about 90% or more, preferably about 95% or more, more preferably about 99% or more dissolved in a solvent.
一実施態様において、本発明の方法は、最終層が3または4つの異なるポリマーからなる方法である。 In one embodiment, the method of the invention is a method wherein the final layer consists of 3 or 4 different polymers.
一実施態様において、本発明の方法は、一以上の工程b）、d）等において、3つの異なるポリマーを含む溶液または懸濁液が使用される方法である。 In one embodiment, the method of the invention is a method wherein a solution or suspension comprising three different polymers is used in one or more steps b), d), etc.
一実施態様において、本発明の方法は、工程a）による溶液または懸濁液中のポリマーの量が約0.1％〜約10％、より好ましくは約0.25％〜約2％（重量／重量）の範囲内にある方法である。 In one embodiment, the method of the present invention provides that the amount of polymer in the solution or suspension according to step a) is from about 0.1% to about 10%, more preferably from about 0.25% to about 2% (weight / weight). A method that is within range.
一実施態様において、本発明の方法は、基板が、他の膜層、例えば酵素層または他のポリマー膜で任意的にコートされた電極を含む方法である。 In one embodiment, the method of the present invention is a method wherein the substrate comprises an electrode optionally coated with another membrane layer, such as an enzyme layer or other polymer membrane.
一実施態様において、本発明の方法は、膜が、スクリーンプリンティング技術または薄相フィルム技術によって形成された電極に塗布される方法である。 In one embodiment, the method of the present invention is a method in which the membrane is applied to an electrode formed by screen printing technology or thin phase film technology.
一実施態様において、本発明の方法は、電極が白金を含む方法である。 In one embodiment, the method of the present invention is a method wherein the electrode comprises platinum.
一実施態様において、本発明の方法は、溶媒が、テトラヒドロフラン、ヘキサメチルジシロキサン、オクタメチルトリシロキサン、デカメチルテトラシロキサン、ジメチルホルムアミド、へキサン、ヘプタン、および二以上のこれらの溶媒の混合物からなる群から選択される方法である。 In one embodiment, the method of the present invention is such that the solvent comprises tetrahydrofuran, hexamethyldisiloxane, octamethyltrisiloxane, decamethyltetrasiloxane, dimethylformamide, hexane, heptane, and a mixture of two or more of these solvents. It is a method selected from the group.
一実施態様において、本発明の方法は、溶媒が水および2以上の有機溶媒の混合物からなる方法である。 In one embodiment, the method of the present invention is a method wherein the solvent comprises water and a mixture of two or more organic solvents.
一実施態様において、本発明の方法は、使用される溶媒がテトラヒドロフラン、ヘキサメチルジシロキサンおよび水の混合物である方法である。 In one embodiment, the process of the invention is a process wherein the solvent used is a mixture of tetrahydrofuran, hexamethyldisiloxane and water.
一実施態様において、本発明の方法は、テトラヒドロフランの含有量が、約60%〜約100%(重量／重量)の範囲、好ましくは約70%〜約90%(重量／重量)の範囲内にある方法である。 In one embodiment, the process of the present invention is such that the tetrahydrofuran content is in the range of about 60% to about 100% (w / w), preferably about 70% to about 90% (w / w). There is a way.
一実施態様において、本発明の方法は、ヘキサメチルジシロキサンの含有量が、約0%〜約25%(重量／重量)の範囲、好ましくは約10%〜約20%(重量／重量)の範囲内にある方法である。 In one embodiment, the method of the present invention has a hexamethyldisiloxane content in the range of about 0% to about 25% (w / w), preferably about 10% to about 20% (w / w). A method that is within range.
一実施態様において、本発明の方法は、溶媒中の水の含有量が、約約0%〜約10%(重量／重量)の範囲内にある方法である。 In one embodiment, the method of the present invention is a method wherein the water content in the solvent is in the range of about 0% to about 10% (weight / weight).
一実施態様において、本発明の方法は、工程b)、d)等によるポリマー溶液または懸濁液の塗布が、粒子生成プロセスによって行われる方法である。 In one embodiment, the method of the invention is a method wherein the application of the polymer solution or suspension according to steps b), d) etc. is performed by a particle production process.
一実施態様において、本発明の方法は、工程b)、d)等による溶液または懸濁液の塗布が、給気手段を備えたノズルを使用する噴霧プロセスによって行われる方法である。 In one embodiment, the method of the invention is a method wherein the application of the solution or suspension according to steps b), d) etc. is carried out by a spraying process using a nozzle equipped with a supply means.
一実施態様において、本発明の方法は、溶媒の約80%〜約99%(体積／体積)の範囲内の量が、ポリマー溶液／懸濁液が基板に到達する前に蒸発する (すなわち、工程 b)、d) 等において蒸発する) 方法である。 In one embodiment, the method of the present invention allows an amount in the range of about 80% to about 99% (volume / volume) of the solvent to evaporate before the polymer solution / suspension reaches the substrate (ie, Evaporates in steps b), d), etc.
一実施態様において、本発明の方法は、ポリマー溶液または懸濁液中に存在する溶媒の残りの量の実質的な部分を蒸発させる開始工程から、ポリマー溶液または懸濁液中に存在する溶媒の残りの量の実質的な部分を蒸発させる上述の工程（例えば、工程b）の開始から工程d)の開始まで）までの時間期間が、約50ミリ秒〜約10秒の範囲内にある方法である。 In one embodiment, the method of the present invention begins with the step of evaporating a substantial portion of the remaining amount of solvent present in the polymer solution or suspension from the solvent present in the polymer solution or suspension. A method wherein the time period from the above step of evaporating a substantial portion of the remaining amount (eg from the start of step b) to the start of step d) is in the range of about 50 milliseconds to about 10 seconds. It is.
一実施態様において、本発明の方法は、工程b)、c)、d)、e)等の総数が少なくとも約30、好ましくは少なくとも約100、より好ましくは少なくとも約500である。 In one embodiment, the method of the present invention has a total number of steps b), c), d), e), etc. of at least about 30, preferably at least about 100, more preferably at least about 500.
一実施態様において、本発明の方法は、工程b）、d)等において塗布されるポリマー溶液または懸濁液が同一または実質的に同一の組成物を有する方法である。 In one embodiment, the method of the present invention is a method wherein the polymer solution or suspension applied in steps b), d), etc. has the same or substantially the same composition.
一実施態様において、本発明の方法は、工程b）、d）等において塗布されるポリマー溶液または懸濁液が同一または実質的に同一の組成物を有しない方法である。 In one embodiment, the method of the present invention is a method wherein the polymer solution or suspension applied in step b), d) etc. does not have the same or substantially the same composition.
一実施態様において、本発明の方法は、塗布された最初の層が一つのポリマーのプライマーであり、次の層が他のポリマー溶液から作製される方法である。 In one embodiment, the method of the present invention is such that the first layer applied is one polymer primer and the next layer is made from another polymer solution.
一実施態様において、本発明の方法は、一以上のスプレーノズルが、同一または異なるポリマー溶液で、同時にまたは経時的に使用される方法である。 In one embodiment, the method of the present invention is a method in which one or more spray nozzles are used simultaneously or sequentially with the same or different polymer solutions.
一実施態様において、本発明の方法は、最終工程で塗布されたポリマー溶液または懸濁液中の溶媒の濃度が、約19％（体積／体積）未満、好ましくは約10％未満、より好ましくは約1％未満であり、その後、工程a) に記載された調製されたポリマー溶液または懸濁液のさらなる量が次の工程において塗布される方法である。 In one embodiment, the method of the present invention is such that the concentration of solvent in the polymer solution or suspension applied in the final step is less than about 19% (volume / volume), preferably less than about 10%, more preferably A method wherein less than about 1%, after which an additional amount of the prepared polymer solution or suspension described in step a) is applied in the next step.
一実施態様において、本発明の方法は、層が一相のポリマーからなり、ポリマーの第二相が分散している方法である。 In one embodiment, the method of the present invention is a method wherein the layer consists of a single phase polymer and the second phase of the polymer is dispersed.
一実施態様において、本発明の方法は、分散したポリマーが、約5μｍ未満、好ましくは約１μｍ未満のドメインサイズを有する方法である。 In one embodiment, the method of the invention is a method wherein the dispersed polymer has a domain size of less than about 5 μm, preferably less than about 1 μm.
一実施態様において、本発明の方法は、堆積した層の厚みが、約5μm未満、好ましくは約１μｍ未満、より好ましくは約100nm未満である方法である。 In one embodiment, the method of the present invention is a method wherein the thickness of the deposited layer is less than about 5 μm, preferably less than about 1 μm, more preferably less than about 100 nm.
一実施態様において、本発明の方法は、懸濁液または溶液中のポリマーの量が、約0.1％〜約10％、好ましくは約0.25％〜約2％（重量／重量）の範囲内にある方法である。 In one embodiment, the method of the present invention is such that the amount of polymer in the suspension or solution is in the range of about 0.1% to about 10%, preferably about 0.25% to about 2% (weight / weight). Is the method.
一実施態様において、本発明の方法は、使用される溶媒が、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、アルコール、もしくは水、または上述した溶媒の混合液のいずれかである方法である。 In one embodiment, the method of the present invention is a method wherein the solvent used is either tetrahydrofuran, dimethylformamide, alcohol, or water, or a mixture of the solvents described above.
一実施態様において、本発明の方法は、溶媒および／または使用された溶媒が、酸化防止剤、例えばブチル化ヒドロキシトルエンを含む方法である。 In one embodiment, the process of the invention is a process wherein the solvent and / or solvent used comprises an antioxidant, such as butylated hydroxytoluene.
一実施態様において、本発明の方法は、使用された溶液中のテトラヒドロフランの含量が、約60％〜約100％（体積／体積）、より好ましくは約70〜約90％の範囲内にある方法である。 In one embodiment, the method of the present invention is a method wherein the content of tetrahydrofuran in the solution used is in the range of about 60% to about 100% (volume / volume), more preferably about 70 to about 90%. It is.
一実施態様において、本発明の方法は、ポリジメチルシロキサン用の溶媒が、好ましくはヘキサメチルジシロキサン、オクタメチルトリシロキサン、デカメチルテトラシロキサン、およびこれらの混合物からなる群から選択される方法である。 In one embodiment, the method of the present invention is a method wherein the solvent for polydimethylsiloxane is preferably selected from the group consisting of hexamethyldisiloxane, octamethyltrisiloxane, decamethyltetrasiloxane, and mixtures thereof. .
本発明は、溶液中のグルコース濃度の決定において第一に言及してきたが、本発明の膜がこの材料の使用に限定されず、他の化合物の濃度決定について使用され得ることが理解される。 Although the present invention has been primarily referred to in determining the glucose concentration in solution, it is understood that the membranes of the present invention are not limited to the use of this material and can be used for determining the concentration of other compounds.
上述の一般的記載および下記の詳細な記載は、本発明の例証的かつ説明的な記載であり、本発明を限定するものではないことが当業者によって理解されるであろう。従って、本発明の主要な利点を犠牲にしない付随するクレームの範囲および精神の範囲内で様々なバリエーションが作製されうる。 It will be appreciated by those skilled in the art that the foregoing general description and the following detailed description are exemplary and explanatory descriptions of the invention and are not intended to limit the invention. Accordingly, various variations can be made within the scope and spirit of the appended claims without sacrificing the principal advantages of the invention.
参照文献の本明細書中の言及は、それが先行技術を構成することを何ら承認しない。 No reference herein to a reference is admitted to constitute prior art.
本明細書中の「comprise」なる用語は、「include」、「contain」または「comprehend」を意味するものとして広く解釈されるべきである (vide, for example, Guidelines for Examination in the European Patent Office, 2000, part C, chapter III, 4.13)。 The term `` comprise '' in this specification should be interpreted broadly to mean `` include '', `` contain '' or `` comprehend '' (vide, for example, Guidelines for Examination in the European Patent Office, 2000, part C, chapter III, 4.13).
本明細書中で参照した全ての文献は、参照によって本明細書中に組み込まれる。 All documents referred to herein are hereby incorporated by reference.
以下の例は、例証のために提供され、本発明の範囲を制限するものではない。 The following examples are provided for purposes of illustration and are not intended to limit the scope of the invention.
例１
この例は、ポリマー溶液の混合液を基板上に噴霧し膜を得る、グルコースを検出するバイオセンサーにおける使用を目的とした本発明の膜を製造する方法を図示する。
Example 1
This example illustrates a method for producing a membrane of the present invention for use in a biosensor for detecting glucose, wherein a mixture of polymer solutions is sprayed onto a substrate to obtain a membrane.
乾燥樹脂重量と比較して20％膨潤する商業的に利用可能なポリウレタンを、9.5THF:0.5H2O中に溶解させる。これに対し、ヘキサメチルジシロキサン中に溶解された18.65重量％（ポリマーの全乾燥重量当り）のポリジメチルシロキサンを、前記ポリウレタン溶液中に分散させ、本発明の膜を得た。 A commercially available polyurethane that swells 20% compared to the dry resin weight is dissolved in 9.5THF: 0.5H 2 O. On the other hand, 18.65% by weight (based on the total dry weight of the polymer) of polydimethylsiloxane dissolved in hexamethyldisiloxane was dispersed in the polyurethane solution to obtain the film of the present invention.
40ml ミリＱ水を760mlテトラヒドロフランに加え、724gの総質量を得る。その後、55℃で少なくとも3時間にわたってオーブン中で乾燥された3.64gのポリウレタン（Thermedics から購入したtecophilic HP-60D-20）を溶媒に加える。9.5THF中の0.5％ tecophilic HP-60D-20：0.5H2O溶液を、少なくとも60時間にわたって攪拌する。 Add 40 ml MilliQ water to 760 ml tetrahydrofuran to obtain a total mass of 724 g. Thereafter, 3.64 g of polyurethane (tecophilic HP-60D-20 purchased from Thermedics) dried in an oven at 55 ° C. for at least 3 hours is added to the solvent. A 0.5% tecophilic HP-60D-20: 0.5H 2 O solution in 9.5THF is stirred for at least 60 hours.
4.5g ポリジメチルシロキサン（Dow Corning から購入されたDC360, 12500cSt) を、900ml ヘキサメチルジシロキサン（Dow Corning から購入されたOS10）に加え、ヘキサメチルジシロキサン中において0.65重量％のポリジメチルシロキサンを得る。 4.5 g polydimethylsiloxane (DC360, 12500 cSt purchased from Dow Corning) is added to 900 ml hexamethyldisiloxane (OS10 purchased from Dow Corning) to obtain 0.65 wt% polydimethylsiloxane in hexamethyldisiloxane .
128.41gの、ヘキサメチルジシロキサン中において0.65重量％のポリジメチルシロキサンを、9.5THF中の800mlの0.5重量％のtecophilic：0.5H2O溶液に加え、該溶液をシロキサンの完全な溶媒和になるまで攪拌を続ける（約30分間）。シロキサンとポリマーの総量との関係が、その後に計算されて18.65%になる。 128.41 g of 0.65 wt% polydimethylsiloxane in hexamethyldisiloxane is added to 800 ml of 0.5 wt% tecophilic: 0.5H 2 O solution in 9.5 THF, which solution is the complete solvation of the siloxane. Continue to stir until approximately 30 minutes. The relationship between siloxane and total polymer is then calculated to be 18.65%.
該溶液は、0.3mmノズルを使用して2バールの圧力を示す空気流によって運ばれる1.8E-4 m3/hの材料の流れで噴霧される。噴霧中、被覆される対象が33RPMで回転する回転台上に載せられ、連続した被覆の間に約1.8秒間の蒸発時間が与えられる。 The solution is sprayed with a flow of material of 1.8E-4 m 3 / h carried by an air stream showing a pressure of 2 bar using a 0.3 mm nozzle. During spraying, the object to be coated is placed on a rotating platform rotating at 33 RPM, giving an evaporation time of about 1.8 seconds between successive coatings.
膜は約70分間にわたって噴霧され、約30μmの膜の全厚に達する。2310層が塗布される。生成物のATR-FTIR（減衰全反射フーリエ変換赤外分光）スペクトル（図８を参照）は、ポリウレタンおよびポリジメチルシロキサンから予想されたバンドを示す。 The membrane is sprayed for about 70 minutes, reaching a total thickness of about 30 μm membrane. 2310 layers are applied. The ATR-FTIR (Attenuated Total Reflectance Fourier Transform Infrared Spectroscopy) spectrum of the product (see FIG. 8) shows the expected bands from polyurethane and polydimethylsiloxane.
例２
この例は、本発明によって構成された膜被覆されたバイオセンサーの評価を例証する。
Example 2
This example illustrates the evaluation of a membrane-coated biosensor constructed according to the present invention.
外膜が例１に記載された組成物で約35μmの厚みの膜でスプレーコートされた、二つの電極系（電流測定の酸化還元酵素に基づいたバイオセンサーの定義を参照）。 該センサーは、減少した酸素分圧下（30-60mm Hg）で標準的なPBSバッファー（pH 7.4, 150ｍM NaCl）に浸漬され、1.1ボルトの初期パルスが360秒間にわたって印加される。センサーは、残りの測定の間0.6Vに保たれる。さらに60〜70分間経過後、センサーは、一定のバックグラウンドに達した。グルコースを、1、2.00、2.99、4.98、6.95、9.90、14.8、19.6、24.4、29.1、33.8、および38.5 mMの濃度で溶液に添加し、反応の線形性を測定する。各濃度でのグルコースの添加後、溶液を10分間にわたって平衡状態で放置する。溶液は連続的に攪拌される（Magnetic stirrer, IKA (登録商標) color squid magnetic stirrer, stirring speed setting: 10 o’clock)。典型的なセンサー応答が、図９によって示されたグラフに示される。センサー応答は、1〜40mMの間で線形性を示す。この結果は、センサー応答が酸素濃度に限定されないことをはっきりと示す。ポリウレタンにポリシロキサンを添加しない膜は、より低濃度でのシグナルの飽和を示す。 Two electrode systems (see amperometric oxidoreductase-based biosensor definition), with the outer membrane spray-coated with a film about 35 μm thick with the composition described in Example 1. The sensor is immersed in standard PBS buffer (pH 7.4, 150 mM NaCl) under reduced oxygen partial pressure (30-60 mm Hg) and an initial pulse of 1.1 volts is applied for 360 seconds. The sensor is held at 0.6V for the remaining measurements. After an additional 60-70 minutes, the sensor reached a constant background. Glucose is added to the solution at concentrations of 1,2.00, 2.99, 4.98, 6.95, 9.90, 14.8, 19.6, 24.4, 29.1, 33.8, and 38.5 mM and the linearity of the reaction is measured. After the addition of glucose at each concentration, the solution is left in equilibrium for 10 minutes. The solution is stirred continuously (Magnetic stirrer, IKA® color squid magnetic stirrer, stirring speed setting: 10 o'clock). A typical sensor response is shown in the graph illustrated by FIG. The sensor response is linear between 1 and 40 mM. This result clearly shows that the sensor response is not limited to oxygen concentration. Films without the addition of polysiloxane to polyurethane show signal saturation at lower concentrations.
例３
この例は、いかにしてポリウレタンおよびシリコーンからなる膜が浸漬コーティングによって電極に塗布され得るかについて例証する。
Example 3
This example illustrates how a film consisting of polyurethane and silicone can be applied to an electrode by dip coating.
膜溶液中に浸漬する前に、電極を表面増強剤中に浸漬し、最終製品の膜の均一性を最適化する。エタノール中に溶解された15wt％のTriton X-100 (Sigma-Aldrich) は、表面増強剤として使用される。膜溶液は、テトラヒドロフラン中に溶解された4.45wt％のTecoflex EG-80A (Thermedics Inc.) および 0.85wt％ポリジメチルシロキサン（DC360、12500cSt, Dow Corning）からなる。膜は、一回の垂直方向の浸漬によって塗布され、10μmの厚みを有する膜を得る。 Before immersing in the membrane solution, the electrode is immersed in a surface enhancer to optimize the film uniformity of the final product. 15 wt% Triton X-100 (Sigma-Aldrich) dissolved in ethanol is used as a surface enhancer. The membrane solution consists of 4.45 wt% Tecoflex EG-80A (Thermedics Inc.) and 0.85 wt% polydimethylsiloxane (DC360, 12500 cSt, Dow Corning) dissolved in tetrahydrofuran. The membrane is applied by a single vertical dipping to obtain a membrane having a thickness of 10 μm.
例４
この例は、いかにして二種類のポリウレタンおよび一種類のシリコーンを含む膜が構成され得るのかについて例証する。
Example 4
This example illustrates how a membrane comprising two polyurethanes and one silicone can be constructed.
1.82gのTecoflex EG-80Aおよび1.82gのTecophilic HP-60D-20 (両方ともThermedics Inc. から購入されたポリウレタン) を800mlの9.75THF:0.25H2O中に溶解する。この溶液は、少なくとも60時間にわたって攪拌する。その後、128.41gのポリジメチルシロキサン溶液（例１に記載されたように調製）を前記溶液に加え、ポリマーの総乾燥重量当り18.65％のシロキサンを得る。作動電極が約4μmの厚みを有するグルコースオキシダーゼの層でプレコートされた二つの電極系は、この例において記載された溶液でスプレーコートされ、約20μmの厚みを有する本発明の膜に達する。 Dissolve 1.82 g Tecoflex EG-80A and 1.82 g Tecophilic HP-60D-20 (both polyurethane purchased from Thermedics Inc.) in 800 ml 9.75THF: 0.25H 2 O. The solution is stirred for at least 60 hours. Thereafter, 128.41 g of a polydimethylsiloxane solution (prepared as described in Example 1) is added to the solution to obtain 18.65% siloxane per total dry weight of polymer. Two electrode systems, in which the working electrode is pre-coated with a layer of glucose oxidase having a thickness of about 4 μm, are spray-coated with the solution described in this example to reach a membrane of the invention having a thickness of about 20 μm.
例５
この例は、いかにしてポリジメチルシロキサンを各々含む二種類のポリウレタンの二層を含む膜が構成され得るのかを例証する。
Example 5
This example illustrates how a membrane comprising two layers of two polyurethanes each containing polydimethylsiloxane can be constructed.
3.64gのTecoflex EG-80Aを800ml THF中に溶解し、これに、例１において調製された128.41gのポリジメチルシロキサンの溶液を加える。作動電極がグルコースオキシダーゼの層でコートされた二つの電極系は、上記に記載された溶液でスプレーコートされ、Tecoflex層が1〜5μmの厚みを有する膜層に達する。その後、続けて例１に記載された溶液がこの膜の頂部に1〜25μmの厚みで噴霧され、0.4 nA/mM/mm2 を超える感度を達成する。 3.64 g Tecoflex EG-80A is dissolved in 800 ml THF and to this is added a solution of 128.41 g polydimethylsiloxane prepared in Example 1. The two electrode system, in which the working electrode is coated with a layer of glucose oxidase, is spray-coated with the solution described above so that the Tecoflex layer reaches a membrane layer with a thickness of 1-5 μm. Subsequently, the solution described in Example 1 is subsequently sprayed onto the top of the membrane at a thickness of 1 to 25 μm, achieving a sensitivity exceeding 0.4 nA / mM / mm 2 .
例６
この例は、いかにして本発明の薄層ポリマーフィルムの張力試験を行うかについて例示する。
Example 6
This example illustrates how to perform a tension test on a thin layer polymer film of the present invention.
この目的のために、本発明の外膜に相当しうる厚み（30μm）をもつ商業的なポリマーInspire（商標）2301 (www.inspirecomponents.com) を使用し、該方法を実証して参照のポイントとした。ポリマーの薄層フィルムを、約10×20mm2の大きさの小片に切断し、±1μmの正確性を有する高精度のマイクロメーター測定機器を使用して厚みを測定した。先の実験が、使用されたポリウレタン−シリコーンフィルムについて最終的な張力強度に達するのに必要な力が1〜10ニュートンの範囲内にあることを示したので、張力試験は、Lloyds機器張力装置LR5K上で測定のための20ニュートンの測定ヘッドを使用して行われた。応力を、フィルムが破断するまで30mm／分の伸長度でポリマーフィルムに印加した。応力をσ、サンプル上での力の割合をＰ、初期断面領域をＡ0として定義すると、σ＝Ｐ／Ａ0となる。歪みをε、サンプルの長さの変化の割合をΔＩ、その初期の長さをＩ0として定義すると、ε＝ΔＩ／Ｉ0となる。 For this purpose, a commercial polymer Inspire ™ 2301 ( www.inspirecomponents.com ) with a thickness (30 μm) that can correspond to the outer membrane of the present invention was used to demonstrate the method and point of reference. It was. A thin polymer film was cut into small pieces about 10 × 20 mm 2 and the thickness was measured using a high precision micrometer measuring instrument with an accuracy of ± 1 μm. Since previous experiments showed that the force required to reach the final tensile strength for the polyurethane-silicone film used was in the range of 1-10 Newtons, the tension test was performed using the Lloyds equipment tension device LR5K. The above was done using a 20 Newton measuring head for measurement. Stress was applied to the polymer film at an elongation of 30 mm / min until the film broke. If the stress is defined as σ, the force ratio on the sample as P, and the initial cross-sectional area as A 0 , then σ = P / A 0 . If the strain is defined as ε, the rate of change in the sample length is ΔI, and its initial length is defined as I 0 , then ε = ΔI / I 0 .
図１２は、商業的なポリウレタンInspire(商標)2301について得られた応力−歪みの曲線を示す。
FIG. 12 shows the stress-strain curve obtained for the commercial
Claims (33)
ａ）3より大きなシグナル対ノイズ比、
ｂ）0.4 nA/mM/mm2より大きな感度、
ｃ）グルコースの測定値についての延長された線形性範囲、
ｄ）良好な化学的安定性、および
ｅ）良好な機械的安定性
を、前記グルコースオキシダーゼに基づいたバイオセンサーを使用してグルコースの測定を行うインビボ使用期間中にもたらす膜。 A membrane comprising a continuous phase of a first polymer (or a mixture of miscible polymers) and a separate domain phase of a second high molecular weight polymer exhibiting high oxygen permeability (permeability to oxygen), each The polymer in the phase is immiscible and the second high molecular weight polymer has a domain size in the range of about 20 μm to about 1 nm, preferably about 10 μm to about 10 nm, more preferably about 5 μm to about 50 nm. The membrane product is used as a high density or mostly dense outer membrane of a glucose oxidase based biosensor, so that
a) Signal to noise ratio greater than 3,
b) Sensitivity greater than 0.4 nA / mM / mm 2
c) extended linearity range for glucose measurements;
d) Membrane that provides good chemical stability, and e) good mechanical stability during in vivo use when measuring glucose using the glucose oxidase based biosensor.
ａ）溶媒を使用し、一以上のポリマーを含む溶液または懸濁液を調製する工程と、
ｂ）前記溶媒の一定量がポリマー溶液／懸濁液が基板に到達する前に蒸発するように、前記ポリマー溶液または懸濁液の一部をスプレーノズルを通して前記基板に塗布する工程と、
ｃ）ポリマー溶液または懸濁液の残りの部分が基板に到達した後、ポリマー溶液／懸濁液中に存在する溶媒の残りの量の実質的部分を蒸発させる工程と、
ｄ）前記溶媒の一定量がポリマー溶液／懸濁液が基板に到達する前に蒸発するように、前記ポリマー溶液または懸濁液の一部をスプレーノズルを通して前記基板に塗布する工程と、
ｅ）ポリマー溶液または懸濁液の残りの部分が基板に到達した後、ポリマー溶液／懸濁液中に存在する溶媒の残りの量の実質的部分を蒸発させる工程と、
ｆ）工程ｂ）に記載されたように溶液または懸濁液を前記基板に塗布し、かつ工程ｂ）およびｃ）に記載されたように溶媒を蒸発させる工程を、合計で少なくとも約30工程にわたってこの順番で繰り返す工程。 24. A method of placing a layer of two immiscible polymers on a substrate, for example, a method of preparing a film according to any one of claims 1 to 23, characterized by the following steps.
a) using a solvent to prepare a solution or suspension containing one or more polymers;
b) applying a portion of the polymer solution or suspension to the substrate through a spray nozzle so that a certain amount of the solvent evaporates before the polymer solution / suspension reaches the substrate;
c) evaporating a substantial portion of the remaining amount of solvent present in the polymer solution / suspension after the remaining portion of the polymer solution or suspension reaches the substrate;
d) applying a portion of the polymer solution or suspension to the substrate through a spray nozzle so that a certain amount of the solvent evaporates before the polymer solution / suspension reaches the substrate;
e) evaporating a substantial portion of the remaining amount of solvent present in the polymer solution / suspension after the remaining portion of the polymer solution or suspension reaches the substrate;
f) applying a solution or suspension to the substrate as described in step b) and evaporating the solvent as described in steps b) and c) for a total of at least about 30 steps. The process of repeating in this order.
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