JP2008509120A - 非層状分散を生じる組成物 - Google Patents
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Abstract
a)少なくとも1つのモノアシル脂質と、
b)少なくとも1つのジアシルグリセロール、および/または、トコフェロール、
c)少なくとも1つの細分化剤、
および、任意に活性剤を含む組成物に関する。前記組成物は、自己分散し、水性流体との接触に際し、コロイド状の非層状粒子を与えることが可能である。また、本発明は、このような組成物、この組成物を含む医薬調合物、および、この組成物から形成可能である非層状粒子から、非層状粒子を形成する方法を提供する。
【選択図】 なし
Description
a)少なくとも1つのモノアシル脂質、
b)少なくとも1つのジアシルグリセロール、少なくとも1つのトコフェロール、またはそれらの混合物、
c)少なくとも1つの細分化剤、
および、任意に活性剤を含む組成物であって、自己分散し、水性流体に触れると(好ましくはコロイド状の)非層状粒子を生じることが可能である前記組成物を提供する。
a)少なくとも1つのモノアシル脂質、
b)少なくとも1つのジアシルグリセロール、
c)少なくとも1つの細分化剤、
および、任意に活性剤を含む組成物であって、自己分散し、水性流体に触れると(好ましくはコロイド状の)非層状粒子を生じることが可能である前記組成物を提供する。
a)少なくとも1つのモノアシル脂質、
b)少なくとも1つのジアシルグリセロール、少なくとも1つのトコフェロール、またはそれらの混合物、および、
c)少なくとも1つの細分化剤
を含む組成物を水性流体と接触させ、任意にこのようにして生成した前記混合物に低エネルギー攪拌法を供する方法である。例えば、適切な方法として、手動加振、および/または手動加振および350rpm以下の機械加振が含まれる。
a)少なくとも1つのモノアシル脂質、
b)少なくとも1つのジアシルグリセロール、少なくとも1つのトコフェロール、またはそれらの混合物、
c)少なくとも1つの細分化剤、
任意に活性剤、および、任意に水性流体を含むコロイド状の非層状粒子を提供する。
a)少なくとも1つのモノアシル脂質、
b)少なくとも1つのジアシルグリセロール、少なくとも1つのトコフェロール、またはそれらの混合物、
c)少なくとも1つの細分化剤、
および、任意に活性剤を有する組成物を含む。
2)ポリオール界面活性剤:糖由来アルキルエステル(スクロースラウリン酸エステルやスクロースオレイン酸エステル等)、糖由来アルキルエーテル(例えば、オクチルグルコシド);
3)タンパク質:カゼイン、カゼイン酸ナトリウム、リゾチームを含む;
4)アニオン性界面活性剤:脂肪酸のカルボン酸エステル(特にオレイン酸ナトリウム、パルミチン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ミリスチン酸ナトリウム)、アルキル界面活性剤(ドデシル硫酸ナトリウム(SDS)等);および、
5)カチオン性界面活性剤:アルキルアンモニウム塩(ドデシルトリメチルアンモニウム臭化物(DTAB)、セチルトリメチルアンモニウム臭化物(CTAB)、および、オレイルアンモニウム塩化物を含む)。
DGMO/GDO/水の三成分系(DGMO;ジグリセロールモノオレイン酸エステル;RYLO(商標)PG29、およびGDO;グリセロールジオレイン酸エステル;エマルシファイアーTS−PH008;デンマーク、ダニスコ社製)の相挙動を、小角X線回折(SAXS)を使用し、交差させた偏光子の間での観察と組み合わせて決定した。試料は、正確な割合の脂質成分を混合し、小さなガラス容器中に入れ、その後、水(一般的な試料の重量は1gであった)を加えることにより、調製した。容器をすぐに封止し、試料は、繰り返し遠心分離を行うことによって平衡状態にし、その後、SAXS測定までの少なくとも2週間保管した。図1に示す相図に、結果をまとめた。この図は、3つの非層状液晶(1c)相領域、つまり、逆六方相(HII)および2つの両連続立方相Q224およびQ230を示す。さらなる非層状相が、液体逆ミセルL2相として特定された。75%を超えるDGMO含有量(GDOに対する重量パーセント)において、層状相(Lα)が形成される。HII層は、DGMO/DGOの重量比が、約65/35から40/60の間であり、水含有量が5重量%以上の場合に存在する。非層状HII相および非層状立方Q244相が、相図の水の頂点において、希釈水相と共存することは、重要である。この挙動は、一般的に、非層状1c相粒子の分散物を形成するために必要である。
2.1 非層状分散物の調製
非層状粒子(>70重量%の両親媒性物質)および層状粒子(<30重量%の両親媒性物質)の分散物を、0.60gのDGMOおよび0.40gのGDOを混合して形成した。これらの成分は、70℃において5分間加熱し、ボルテックスすることによって、分子的に混合した。均質の脂質の溶融物(0.80g)を、39.2gの脱イオン水中に0.08gのプルロニック(登録商標)F127(米国BASF社製)を含む溶液に、滴下して加えた。結果として得られた粗分散物を、振動台(350rpm)上に置き、12時間加振することにより、白色の均質の分散物を得た。
実施例2.1において調製された分散物に対し、熱処理の任意のサイクルを行った。
a DGMO
b GDO
c プルロニック(登録商標)F127
**逆六方相=逆六方相粒子(>90重量%の両親媒性物質)
実施例2.1の方法によって第2の組成物を調製することにより、他の安定化剤を添加する効果を検討した。DGMO(1.40g)、GDO(1.15g)およびポリソルベート80(P80;スウェーデン、アポテケット社製)(0.46g)を、70℃において5分間加熱し、ボルテックスすることによって、分子的に混合した。均質の脂質溶融物(2.0g)を、38.0gの脱イオン水中に、滴下して加えた。結果として得られた粗分散物を、振動台上に置き、12時間加振することにより、白色の均質の分散物を得た。
a DGMO
b GDO
c ポリソルベート80
95.0gの脱イオン水中の、DGMO(2.125g)、GDO(2.125g)およびP80(0.75g)からなる分散物を、実施例2.1および2.2の方法によって調製した。図5に示すように、処理前後に得られた径分布は、いずれも狭く、単一モードあった。熱処理された試料をcryo−TEMを用いて検査した。複合的に接続された二分子層からなる、無秩序な内部構造を有する、均一の径の非層状ナノ粒子の形成が、図6aおよび6bのcryo−TEM写真に、はっきりと示されている。
a DGMO
b GDO
c ポリソルベート80
この特別な組成物も、非層状相分散物の液体前駆体を調製するのに適している。同一の組成物を、同一の割合で用いた。この組成物を、40℃において5分間加熱し、ボルテックスすることによって、分子的に混合した。その後、液体の調合物を、緩やかに加振しながら、水(5重量%の両親媒性物質)中に分散し、その結果、非層状相粒子の乳白色の分散物を得た。液体前駆体調合物を、10重量%の共溶媒(例えば、エタノール、N−メチル−2−ピロリドン(NMP)、プロピレングリコール、PEG400、グリセロール)で強化し、その後、緩やかに加振しながら、水(5重量%の両親媒性物質)中に分散させ、その結果、非層状lc相粒子の乳白色の分散物を得た。
100.0gの脱イオン水中の、DGMO(2.98g)、GDO(2.0g)、オレイン酸(OA;スウェーデン、アポテケット社製)(0.13g)およびプルロニック(登録商標)F127(0.553g)からなる分散物を、実施例2.1および2.2の方法によって調製した。熱処理前後に得られた径分布は、いずれ単一モードあったが、熱処理された試料は、図7に図示したように、狭い分布を示した。また、cryo−TEM写真によって明らかなように、熱処理によって、非層状特性を有する粒子の割合が増加した。図8に、熱処理前後の試料から得られたcryo−TEM写真を示す。cryo−TEM写真において、粒子内に逆六方相構造がはっきりと観察されており、内部構造の高速フーリエ変換(FFT)により、約58Å(±5Å)[5.8nm(±0.5nm)]の六方相空間が示される。
a1 DGMO
a2 OA
b GDO
c プルロニック(登録商標)F127
**逆六方相=逆六方相粒子(>90重量%の両親媒性物質)
4.75gの脱イオン水中の、DGMO(0.150g)、GDO(0.100g)、DOPG(ジオレオイルホスファチジルグリセロール;米国アバンティポーラーリピッズ社製)(0.007g)およびプルロニック(登録商標)F127(0.0282g)からなる分散物を、実施例2.1の方法によって調製した。図9に示すように、加振後に得られた径分布は、狭く、単一モードであった。
a1 DGMO
a2 DOPG
b GDO
c プルロニック(登録商標)F127
47.5gの脱イオン水中の、DGML(ジグリセロールモノリノール酸エステル;エマルシファイアーTS−PH038;デンマーク、ダニスコ社製)(1.50g)、GDO(1.00g)およびプルロニック(登録商標)F127(0.277g)からなる分散物を、実施例2.1および2.2の方法によって調製した。熱処理前後に得られた径分布は、いずれも単一モードであったが、熱処理された試料は、図10に示すように、大きな粒子を含み、狭い分布を示した。また、cryo−TEM写真によって明らかなように、熱処理により、非層状特性を有する粒子の割合が増加した。
a DGML
b GDO
c プルロニック(登録商標)F127
**逆六方相=逆六方相粒子(>95重量%の両親媒性物質)
47.5gの脱イオン水中の、DGMO(1.50g)、GDO(1.0g)およびGO−460V(PEG−60ソルビトールテトラオレイン酸エステル;日本、ニッコー化学研究所製)(0.361g)からなる分散物を、実施例2.1および2.2の方法によって調製した。熱処理前後に得られた径分布は、いずれも単一モードであったが、熱処理された試料は、図11に示すように、狭い分布を示した。
a DGMO
b GDO
c GO−460V
**逆六方相=逆六方相粒子(>95重量%の両親媒性物質)
この特定の組成物も、逆六方相分散物の液体前駆体を調製するのに十分適している。同一の成分を、同一の割合で、10重量%の共溶媒(例えば、エタノール、N−メチル−1−2−ピロリドン(NMP)、プロピレングリコール、PEG400、グリセロール)を添加して用いた。その後、液体の調合物を、緩やかに加振しながら、水(5重量%の両親媒性物質)中に分散し、その結果、主に逆六方相粒子からなる乳白色の分散物を得た。
24.0gの脱イオン水中の、DGMO(2.55g)、GDO(2.55g)およびP80(0.9g)からなる分散物を、実施例2.1の方法によって調製した。得られた均質の乳白色の分散物を、0.2μmのフィルターにより濾過した。図12に示すように、濾過前後に得られた径分布は、いずれも狭く、単一モードあった。濃縮された非層状相分散物は、室温において、少なくとも2ヶ月間安定的に保管されることが分かった。
a DGMO
b GDO
c ポリソルベート80
100.0gの脱イオン水中の、DGMO(2.98g)、GDO(2.0g)、オレイン酸(OA)(0.13g)およびプルロニック(登録商標)F127(0.553g)からなる分散物を、実施例2.1の方法によって調製した。分散物を、2つのバッチに分け、25℃および4℃において保管した。粒子径分布を、一定の間隔において測定し、4℃および25℃における、少なくとも2ヶ月間の保管の間、元の径分布を維持していたことが分かり、これにより、コロイドおよび保管安定性が良いことが示された。
a1 DGMO
a2 OA
b GDO
c プルロニック(登録商標)F127
38.0gの脱イオン水中の、DGMO(0.934g)、GDO(0.764g)およびP80(0.302g)からなる分散物を、実施例2.1の方法によって調製した。粒子径分布を、一定の間隔において測定し、図14に示すように、25℃における、少なくとも6ヶ月間の保管の間、元の径分布を維持していたことが分かった。
a DGMO
b GDO
c ポリソルベート80
上記実施例(実施例2〜10)は全て、12時間低速度で加振することにより形成した、非層状逆相粒子について示した。cryo−TEMによって明らかであるように、結果として得られた分散物は、平均径がサブミクロンの範囲であり、粒子の大半が非層状である、単一モードで狭い径分布を示す。したがって、分散物は、最低の剪断/エネルギー注入により製造される。
全ての成分を、60℃〜70℃以上において、溶解するまで混合する(澄んだ均質の溶液)。この溶液を、室温またはそれ以下の温度に冷却し、マトリックスを固化させる。半固体前駆体を詰めたゼラチンカプセルを、水中または人工胃腸液中で、20分〜30分以内の間に(米国薬局方にしたがって)完全に分解する。
DGMO(1.77g)、GDO(1.17g)およびDOPG(0.077g)を含む組成物を、実施例2.1の方法によって調製することにより、粒子表面を官能化した。それらの成分を、70℃において5分間加熱し、ボルテックスすることによって、分子的に混合した。均質の脂質溶融物(2.5g)を、プルロニック(登録商標)F127(0.277g)を含む、22.5gの脱イオン水中に、滴下して加えた。結果として得られた粗分散物を、振動台上に置き、12時間加振することにより、白色の均質の分散物を得た。4重量%のキトサン溶液(0.5重量%の酢酸に溶解したキトサン)0.52gを脂質分散物に添加し、この溶液を1時間平衡状態にすることにより、粒子をキトサン(ノルウェー、プロノバ・バイオポリマー(Pronova Biopolymer)社製)で官能化した。
DGMO(42.5重量%)、GDO(42.5重量%)およびP80(15重量%)の組成物を用いて、実施例2.1の方法によって調製した、1gの20重量%の非層状粒子の分散物に、5mgのヒアルロン酸ナトリウム(スウェーデン、シグマ アルドリッチ社製)を添加することにより、ゲルを含む、自己分散した非層状粒子を調製した。結果として得られた混合物を、低速度で24時間攪拌し、濁った、粘性のあるゲルを形成した。
DGMO(54重量%)、GDO(36重量%)およびプルロニック(登録商標)F127(10重量%)を含む組成物を、実施例2.1の方法により、水中で重量比99倍に分散した。
i) 活性剤の飽和溶液を、37℃において3日間、回転台の上で緩やかに攪拌することにより、分散物中の粒子と平衡状態にした。
ii) 試料を、過剰な活性剤溶液中に分散させ、125℃において20分間、オートクレーブによって熱処理を行い、37℃において少なくとも1時間、温度平衡状態とした。
DGMO(42.5重量%の両親媒性物質)、GDO(42.5重量%の両親媒性物質)およびP80(15重量%の両親媒性物質)を含む組成物を、下記の表に示した割合で、プロポフォール(シグマ アルドリッチ社製)と混合することにより、麻酔活性剤であるプロポフォールを含む非層状粒子分散物を形成した。それらの成分を、70℃において5分間加熱し、ボルテックスすることによって、分子的に混合した。(全調合物の重量に対して)2.5%のグリセロール(スウェーデン、アポテケット社製)を含む水溶液中に、均質の脂質/プロポフォールの溶融物を滴下して加えた。結果として得られた粗分散物を、振動台(350rpm)上に置き、12時間加振することにより、均質の分散物が得られた。分散物を、0.2μmのフィルターで濾過し、実施例2.2の方法により熱処理した。結果として得られた分散物の粒子径分布は、図16に示すように、狭く、平均粒子径が100nm〜150nmの範囲である、単一モードであった。cryo−TEMを用いて、プロポフォール負荷粒子の形態を検査した。図17に示すように、cryo−TEM写真により、複合的に接続された二分子層からなる、非層状粒子の内部構造が、プロポフォール負荷後に保持されている(図6との比較において)ことが分かる。プロポフォール負荷分散物は、室温において、少なくとも1ヶ月間、安定的に保管されることが分かった。
プロポフォールを含む非層状粒子の分散物を、この場合のプロポフォール濃度が10mg/mLであり、両親媒性物質の濃度が100mg/mLであることを除き、実施例16と同じ方法により、同一の組成物で調製した。非層状粒子プロポフォール分散物を、ラット(オス、SPFスプレーグドーリーラット(Mol:デンマーク、SPRD HAN、M&B Taconic、Lille Skensved))における麻酔剤の持続期間および薬物反応速度について、基準となるフレゼニウスカビ製の市販のプロポフォール乳化調合物(10mgプロポフォール/mL)と比較した。ラットには、体重1kg当たり10mgのプロポフォールを、1つのボラスの静脈注射として、投与した(いずれの場合においても、麻酔剤の誘導は、注射後に直接行われた)。薬力学的パラメータとして、回復時間(立ち上がろうという試みによって示唆された、復原反応時間)を記録した。結果を下記の表中にまとめ、必要とされる麻酔剤の効果を維持するための、非層状粒子プロポフォール分散物の高い効率が示された。
室温において一晩中、穏やかに攪拌し、6.8mgの塩酸ベンジダミンと、1gのDGMO/GDO/ポリソルベート80(42.5/42.5/15重量%)の混合物とを分子的に混合することにより、抗炎症局部麻酔剤である塩酸ベンジダミン(スウェーデン、シグマ アルドリッチ社製)を含む、均質の液状溶液を調製した。この溶液を、2.3gの脱イオン水とボルテックスすることにより、非層状粒子の30重量%の脂質分散物を作成した。
DGMO(0.75g)、GDO(0.75g)およびP80(0.26g)を含む、液体非層状相前駆混合物中に、0.24gのTEUを溶解することにより、ホルモンであるウンデカン酸テストステロン(TEU)の均質の液体調合物を調製した。この試料を、3時間、穏やかな攪拌によって混合した。ラットのTEUの生体利用効率に関して、TEUを含む液体非層状粒子前駆体を、基準となる、市販のウンデスターテストキャップ(Undestor Testocaps)(スウェーデン、アポテケット社製)と比較した。ラットには、体重1kg当たり100mgの投与量のTEUを含んだ、液体調合物を投与した。投与前、および、投与1時間後、3時間後、5時間後、7時間後、9時間後、12時間後、24時間後に、それぞれ血液試料(0.3mL)を採取した。市販のアッセイを用いて、血漿中のテストステロン(TES)濃度を定量化した。端的に言うと、アッセイの素因は、試料中の未知の量の抗原(TES)が、マイクロタイターウェル上に被覆された抗体の結合部位について、一定量の添加された酵素標識抗原と拮抗する、拮抗的ELISAである。アッセイは、TEUとの交差反応性を示さなかった。非層状ナノ粒子調合物中における、TEUの投与後のTESの血漿濃度は、市販の基準調合物よりも大幅に高かった(図19)。台形法を用いて、濃度より下の部分の面積と、0〜24時間(AUC0〜24時間)の時間曲線との比率として評価された、非層状ウンデカン酸テストステロンの生体利用効率は、ファクター2.7だけ、基準と比べて大幅に(P<0.05;t−テスト)増加した。同様に、Cmaxも、2.4倍(P<0.05;t−テスト)に増加した。
20.1 非層状ナノ粒子中におけるオクレオチドの負荷
DGMO(1.767g)、GDO(1.168g)、DOPG(0.077g)、および、OCT(0.00657g)を混合することにより、ペプチド活性オクレオチド(OCT)(ポリペプチド、スウェーデン)を含む非層状粒子の分散物を形成した。これらの成分を、70℃において5分間加熱し、ボルテックスすることにより、分子的に混合した。0.2771gのプルロニック(登録商標)F127および22.5282gの脱イオン水を含む溶液に、均質な脂質/OCT溶融物(2.505g)を滴下して加えた。結果として得られた粗分散物を、振動台(350rpm)上に置き、12時間加振することにより、白色の均質の分散物を得た。その後、分散物を、実施例2.2の方法により熱処理した。0.52gの4重量%のキトサン溶液(0.5%の酢酸に溶解されたキトサン)に、熱処理された分散物を添加し、動物に経口投与するまでの12時間、分散物を平衡状態にした。
実験の一日目、イソフルラン麻酔の効いたラットの頸静脈中に、シリコンカテーテル(OD、約1mm)を挿入することにより、準備を行った。カテーテルは、皮膚の下に通し、肩甲骨の間から体外に出した。手術の後、ラットには、投与を行うまで、48時間の回復期間を与えた。カテーテルを、回復期間中毎朝、1mMのEDTAを含む、0.9%のNaClですすいだ。
ラットへの投与は、静脈カテーテルを通して静脈内へ、または、先端がプラスチックボール状の強制飼養管によって強制飼養することによって行った。静脈内投与されたラットには、重量1kg当たり0.2mgのOCTを含む、1.0mL/kgの滅菌した食塩水を与え、強制飼養されたラットには、OCTを含む非層状粒子の水中の分散物、または、重量1kg当たり3mgのOCTを含む食塩水(投与体積は、重量1kg当たり10mLと等しい)を与えた。経口投与は、軽いイソフルラン麻酔を掛けた上で行った。
試料1mL当たり500KIEアプロチニン(トラジロール(登録商標))を含む、EDTA処理された試験管における、投与前(投与1日前)、投与10分後、30分後、1時間後、3時間後、6時間後、24時間後に、それぞれ血液試料(0.5mL)を採取した。全ての血液試料を、緩やかに混合し、氷の上に(約10分間)置き、その後、2000gで4℃で10分間遠心分離した。その直後、血漿を新しい試験管に移動し、ドライアイス上に置いた。試料は、分析まで、−80℃で保管した。
全ての血漿試料中のOCT含有量を、拮抗的イムノアッセイにより測定した。端的に言うと、マイクロプレート上に被覆されたOCTペプチドが、血漿試料中に存在するOCTと、溶液中の抗体について拮抗する。溶液中に残った抗体の一部を除去し、固定されたペプチドに結合した画分を定量化する。すると、得られたシグナルは、試料中のOCT濃度に反比例する。
利用効率(F)=(AUCoral×DoseIV)/(AUCIV×Doseoral)×100
20.6 結果
上記の方法にしたがって、静脈内用のOCT溶液をラットに投与し、OCTを含む非層状粒子の分散物および食塩水中のOCTを、経口投与した。血漿OCTの含有量を分析し、OCT血漿濃度を経時的にプロットした。非層状ナノ粒子中における、経口投与したOCTの絶対生体利用効率(F)は、約0.4%で、一方、純粋な食塩水中で送られたOCTは、結果として、約0.04%の生体利用効率を生じた。したがって、非層状分散物は、純粋な食塩水と比較して、OCTの経口生体利用効率に関するファクター10などを高める効果を有する。
Claims (29)
- a)少なくとも1つのモノアシル脂質と、
b)少なくとも1つのジアシルグリセロール、少なくとも1つのトコフェロール、またはそれらの混合物、
c)少なくとも1つの細分化剤、
および、任意に活性剤を含む組成物であって、自己分散し、水性流体に触れると、コロイド状の非層状粒子を生じることが可能である組成物。 - 前記非層状粒子が、逆六方相液晶粒子である請求項1に記載の組成物。
- 自己分散の際、成分a)、b)およびc)の少なくとも50重量%が、非層状粒子として存在する請求項1または2に記載の組成物。
- 前記コロイド状粒子が、平均粒子径が5μm以下の、単一モードの径分布を有する請求項1から3のいずれかに記載の組成物。
- 前記成分a)が、水と接触する際にミセルまたは層状相を形成する、モノアシル脂質またはモノアシル脂質の混合物からなる請求項1から4のいずれかに記載の組成物。
- 前記成分a)が、少なくとも1つのモノアシルオリゴグリセロールを含む請求項1から5のいずれかに記載の組成物。
- 前記成分b)が、それぞれ、炭素数が12から22であり、不飽和数が0から3であるアシル基を有する少なくとも1つのジアシルグリセロール、または、少なくとも1つのトコフェロール、またはそれらの混合物を含む請求項1から6のいずれかに記載の組成物。
- 前記成分b)が、水に接触する際に油またはL2相を形成し、かつジアシルグリセロール、ジアシルグリセロールの混合物、トコフェロール、およびトコフェロールの混合物から選択される少なくとも1つの成分からなる請求項1から7のいずれかに記載の組成物。
- 前記成分a)が、ジグリセロールモノオレイン酸エステルを含み、前記成分b)が、ジグリセロールジオレイン酸エステルを含む請求項1から8のいずれかに記載の組成物。
- 前記成分c)が、高分子細分化剤、ポリオール界面活性剤、タンパク質、アニオン性界面活性剤、カチオン性界面活性剤、モノアシル脂質、およびそれらの混合物から選択される請求項1から9のいずれかに記載の組成物。
- 前記成分a)とb)との合計に対する前記成分a)の重量の比率である、a/(a+b)が、0.2から0.9の範囲である請求項1から10のいずれかに記載の組成物。
- 前記成分a)、b)およびc)の合計に対する前記成分c)の重量の比率である、c/(a+b+c)が、0.01から0.3の範囲である請求項1から10のいずれかに記載の組成物。
- 荷電した脂質、界面活性剤、高分子固化剤、および高分子表面改質剤から選択される少なくとも1つの成分を、付加的に含む請求項1から12のいずれかに記載の組成物。
- 有機溶媒又はハイドロトロープを含まない請求項1から13のいずれかに記載の組成物。
- 15重量%以下の有機溶媒を含む請求項1から13のいずれかに記載の組成物。
- 剪断感受性および/または温度感受性活性剤を含む請求項1から15のいずれかに記載の組成物。
- プロゲステロン、フェノフィブレート、フルベストラント(fulvestrant)、ケトコナゾールベンジダミン、プロポフォール、オクトレオチド、およびテストステロンウンデカン酸から選択される少なくとも1つの活性剤を含む請求項1から16のいずれかに記載の組成物。
- 前記成分b)が、ジアシルグリセロールまたはその混合物からなる請求項1から17のいずれかに記載の組成物。
- 非層状粒子の分散物の形成方法であって、
a)少なくとも1つのモノアシル脂質と、
b)少なくとも1つのジアシルグリセロール、少なくとも1つのトコフェロール、またはそれらの混合物、および
c)少なくとも1つの細分化剤、
を含む組成物を、水性流体と接触させる工程と、任意に、このように形成された混合物に、低エネルギー攪拌法を施す工程とを含む方法。 - 前記組成物が、請求項1から18のいずれかに記載の組成物である請求項19に記載の方法。
- a)少なくとも1つのモノアシル脂質と、
b)少なくとも1つのジアシルグリセロール、少なくとも1つのトコフェロール、またはそれらの混合物、
c)少なくとも1つの細分化剤、
および、任意に活性剤、任意に水性流体を含む、コロイド状の非層状粒子。 - 請求項1から18のいずれかに記載の組成物から形成されたか、又は形成可能な請求項21に記載のコロイド状の非層状粒子。
- 前記粒子が、少なくとも10日間、水性溶媒中に分散された状態で、安定的に保管されている請求項21または22に記載のコロイド状の非層状粒子。
- 細分化剤c)が、少なくとも1つのモノアシル脂質を含む請求項21から23のいずれかに記載のコロイド状の非層状粒子。
- 非層状粒子の分散物を調製するためのキットであって、
a)少なくとも1つのモノアシル脂質と、
b)少なくとも1つのジアシルグリセロール、少なくとも1つのトコフェロール、またはそれらの混合物、
c)少なくとも1つの細分化剤、
および、任意に活性剤を含む組成物を含むキット。 - 請求項1から18のいずれかに記載の組成物を含む請求項25に記載のキット。
- 請求項1から18のいずれかに記載の組成物と、少なくとも1つの医薬的に許容可能な担体又は補形剤とを含む医薬調合物。
- 前記調合物が、請求項1から16のいずれかに記載されている、少なくとも50重量%の組成物と、前記組成物中に存在するいかなる溶媒も含めた、10重量%以下の全有機溶媒と、残りは水性溶媒および/または医薬的に許容可能な薬剤調合物とからなる請求項27に記載の医薬調合物。
- 経口投与に適する請求項27または28に記載の医薬調合物。
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