JP2008508271A - Biaryl heterocyclic compounds and methods of making and using the compounds - Google Patents
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Abstract
本発明は、概して、抗感染症薬、抗増殖薬、抗炎症薬および運動促進薬の分野に関する。本発明は、具体的には、薬剤として有用な三環式化合物類の群に関する。本発明は、たとえば、化学療法薬、抗微生物薬、抗菌薬、抗真菌薬、抗寄生虫薬、抗ウイルス薬、抗炎症薬および／または運動促進（胃腸調節）薬などの抗感染症薬および／または抗増殖薬として有用な化合物の群を提供する。本発明はまた、その化合物を合成する方法も提供する。The present invention relates generally to the fields of anti-infective agents, anti-proliferative agents, anti-inflammatory agents and prokinetic agents. The present invention specifically relates to a group of tricyclic compounds useful as drugs. The present invention relates to anti-infective agents such as chemotherapeutic agents, antimicrobial agents, antibacterial agents, antifungal agents, antiparasitic agents, antiviral agents, anti-inflammatory agents and / or prokinetic (gastrointestinal regulating) agents and / or Or a group of compounds useful as antiproliferative agents. The present invention also provides a method of synthesizing the compound.
Description
関連出願
本願は、２００４年７月２８日に出願された米国特許出願第６０／５９１，７７１号の利益および優先権を主張し、その開示内容は、参考として本明細書中に援用される。
RELATED APPLICATION This application claims the benefit and priority of US Patent Application No. 60 / 591,771, filed July 28, 2004, the disclosure of which is incorporated herein by reference.
本発明は、概して、抗感染症薬、抗増殖薬、抗炎症薬および運動促進薬の分野に関する。特に本発明は、治療薬として有用なビアリール複素環式化合物の群に関する。 The present invention relates generally to the fields of anti-infective agents, anti-proliferative agents, anti-inflammatory agents and prokinetic agents. In particular, the present invention relates to a group of biaryl heterocyclic compounds useful as therapeutic agents.
１９２０年代のペニシリンおよび１９４０年代のストレプトマイシンの発見以来、抗生物質製剤として使用するため、多くの新規な化合物が発見あるいは特に設計されてきている。かつて、このような治療薬の使用によって、感染性疾患を完全に制御または撲滅できると信じられていた。しかし、このような信仰は、現在有効な治療薬に耐性のある細胞または微生物の株が進化し続けているという事実により疑問をもたれている。事実、臨床用に開発されたほとんどすべての抗生物質製剤が、耐性細菌の出現に関連する問題に直面している。たとえば、メチシリン耐性ブドウ球菌、ペニシリン耐性連鎖球菌およびバンコマイシン耐性腸球菌などのグラム陽性菌の耐性株は進化しており、このような耐性菌に感染した患者に対し、重篤で、致命的でさえもある結果を引き起こす可能性もある。抗生物質マクロライド、すなわち、１４〜１６員ラクトン環に基づく抗生物質に耐性のある細菌が進化している。また、インフルエンザ菌およびカタラリス菌のようなグラム陰性菌の耐性株も確認されている。たとえば、Ｆ．Ｄ． Ｌｏｗｒｙ，“Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ Ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ：Ｔｈｅ Ｅｘａｍｐｌｅ ｏｆ Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ”，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．，ｖｏｌ．１１１，ｎｏ９，ｐｐ．１２６５−１２７３（２００３）；およびＧｏｌｄ，Ｈ．Ｓ．ａｎｄ Ｍｏｅｌｌｅｒｉｎｇ，Ｒ．Ｃ．，Ｊｒ．，“Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ−Ｄｒｕｇ Ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ”，Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．，ｖｏｌ．３３５，１４４５−１４５３（１９９６）を参照のこと。 Since the discovery of penicillin in the 1920s and streptomycin in the 1940s, many new compounds have been discovered or specifically designed for use as antibiotic formulations. In the past, it was believed that the use of such therapeutics could completely control or eradicate infectious diseases. However, such beliefs are questioned by the fact that cell or microbial strains that are resistant to currently effective therapeutic agents continue to evolve. In fact, almost all antibiotic formulations developed for clinical use face problems associated with the emergence of resistant bacteria. For example, resistant strains of Gram-positive bacteria such as methicillin-resistant staphylococci, penicillin-resistant streptococci and vancomycin-resistant enterococci have evolved and are severe and even fatal to patients infected with such resistant bacteria. Can also cause certain consequences. Bacteria have evolved that are resistant to antibiotic macrolides, ie, antibiotics based on 14-16 membered lactone rings. In addition, resistant strains of Gram-negative bacteria such as Haemophilus influenzae and Catararis have been identified. For example, F.M. D. Lowry, “Antimicrobial Resistance: The Example of Staphylococcus aureus”, J. Am. Clin. Invest. , Vol. 111, no9, pp. 1265-1273 (2003); and Gold, H .; S. and Moellering, R .; C. , Jr. "Antimicrobiological-Drug Resistance", N .; Engl. J. et al. Med. , Vol. 335, 1445-1453 (1996).
ガンの化学療法に用いられる抗増殖薬も耐性に直面しているので、耐性という問題は抗感染症薬の領域に限定されるものではない。したがって、耐性菌およびガン細胞の耐性株の両方に対して有効な、新規抗感染症薬および抗増殖薬の必要性が存在する。 Since antiproliferative drugs used in cancer chemotherapy also face resistance, the problem of resistance is not limited to the area of anti-infective drugs. Thus, there is a need for new anti-infective and anti-proliferative agents that are effective against both resistant bacteria and resistant strains of cancer cells.
抗生物質の分野では、抗生物質耐性の増加に関する問題にもかかわらず、リネゾリドとして公知であり、商標Ｚｙｖｏｘ（登録商標）（化合物Ａを参照）として市販されているオキサゾリジノン環含有抗生物質、Ｎ−［［（５Ｓ）−３−［３−フルオロ−４−（４−モルホリニル）フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチルアセタミドの２０００年の米国における承認以来、新たな主要な分類の抗生物質は臨床用途に対して開発されていない。非特許文献１を参照のこと。 In the field of antibiotics, despite the problems associated with increased antibiotic resistance, the oxazolidinone ring-containing antibiotic known as linezolid and marketed under the trademark Zyvox® (see Compound A), N- [ Since the US approval of [(5S) -3- [3-fluoro-4- (4-morpholinyl) phenyl] -2-oxo-5-oxazolidinyl] methylacetamide in 2000, a new major class of antibiotics has been Not developed for use. See Non-Patent Document 1.
上記にかかわらず、新規な抗感染症薬および抗増殖薬に対する必要性が継続して存在する。さらに、多くの抗感染症薬および抗増殖薬は、抗炎症薬としておよび運動促進薬としても有用性があるので、抗炎症薬および運動促進薬として有用な新規な化合物に対する必要性も継続して存在する。
本発明は、たとえば、化学療法薬、抗微生物薬、抗菌薬、抗真菌薬、抗寄生虫薬、抗ウイルス薬、抗炎症薬および／または運動促進（胃腸調節）薬などの抗感染症薬および／または抗増殖薬として有用な化合物の群を提供する。化合物は、以下の式で表されるもの、またはその薬学的に受容可能な塩、エステルもしくはプロドラッグを含む。 The present invention relates to anti-infective agents such as chemotherapeutic agents, antimicrobial agents, antibacterial agents, antifungal agents, antiparasitic agents, antiviral agents, anti-inflammatory agents and / or prokinetic (gastrointestinal regulating) agents and / or Or a group of compounds useful as antiproliferative agents. The compounds include those represented by the following formulas, or pharmaceutically acceptable salts, esters or prodrugs thereof:
本発明の化合物の特定の実施形態としては、式：
Particular embodiments of the compounds of the present invention include those of the formula:
さらに、本発明は、前記化合物を合成する方法も提供する。合成の後、抗ガン剤、抗微生物薬、抗生物薬、抗真菌薬、抗寄生虫薬または抗ウイルス薬として使用するため、または増殖性疾患、炎症性疾患もしくは胃腸運動疾患を治療するために、有効量の１種以上の該化合物を、哺乳動物に投与するための薬学的に受容可能なキャリアとともに製剤化することができる。該化合物または製剤は、たとえば、経口、非経口または局所経路で投与して、哺乳動物に有効量の化合物を提供することができる。 Furthermore, the present invention also provides a method for synthesizing the compound. After synthesis, for use as an anticancer, antimicrobial, antibiotic, antifungal, antiparasitic or antiviral agent or to treat proliferative, inflammatory or gastrointestinal motility disorders An effective amount of one or more of the compounds can be formulated with a pharmaceutically acceptable carrier for administration to a mammal. The compound or formulation can be administered, for example, by oral, parenteral or topical route to provide the mammal with an effective amount of the compound.
以下の詳細な記載および請求の範囲を参照することにより、前述したものおよびその他の本発明の態様および実施形態をより十分に理解することができる。 The foregoing and other aspects and embodiments of the present invention can be more fully understood with reference to the following detailed description and claims.
（発明の詳細な説明） (Detailed description of the invention)
本発明は、抗増殖薬および／または抗感染症薬として用いることができる化合物の群を提供する。該化合物は、たとえば、抗ガン薬、抗微生物薬、抗菌薬、抗真菌薬、抗寄生虫薬および／または抗ウイルス薬として用いることができるが、これらに限定されるものではない。さらに、本発明は、たとえば、慢性炎症性気管支炎の治療に用いるための抗炎症薬としておよび／または、たとえば、胃食道逆流症、胃不全麻痺（糖尿病性および外科手術後）、過敏性腸症候群および便秘などの胃腸運動障害の治療に用いるための運動促進薬として用いることができる（これらに限定されるものではない）化合物の群を提供する。
１．定義
本明細書で用いる用語「置換された」は、指定された原子上のいずれかの１つ以上の水素が、指定された原子の通常の原子価を越えず、かつ置換が安定な化合物をもたらすという条件で、指示された基から選択された基で置き換えられることを意味する。置換基がケト（すなわち、＝０）である場合、原子上の２つの水素が置き換えられる。本明細書で用いる環二重結合は、２つの隣接する環原子間に形成される二重結合（たとえば、Ｃ＝Ｃ、Ｃ＝ＮまたはＮ＝Ｎ）である。
The present invention provides a group of compounds that can be used as anti-proliferative and / or anti-infective agents. The compound can be used, for example, as an anticancer drug, antimicrobial drug, antibacterial drug, antifungal drug, antiparasitic drug and / or antiviral drug, but is not limited thereto. Furthermore, the present invention may be used, for example, as an anti-inflammatory agent for use in the treatment of chronic inflammatory bronchitis and / or, for example, gastroesophageal reflux disease, gastric failure (after diabetic and surgical procedures), irritable bowel syndrome And a group of compounds that can be used (but not limited to) as motility promoters for use in the treatment of gastrointestinal motility disorders such as constipation.
1. Definitions As used herein, the term “substituted” refers to a compound in which any one or more of the hydrogens on a specified atom does not exceed the normal valence of the specified atom and is stable in substitution. It is meant to be replaced with a group selected from the indicated groups, provided that When the substituent is keto (ie, = 0), two hydrogens on the atom are replaced. As used herein, a ring double bond is a double bond formed between two adjacent ring atoms (eg, C = C, C = N or N = N).
本発明は、本発明化合物に生じる原子のすべての同位体を含むことを意図する。同位体には、同じ原子番号であるが質量数の異なる原子が含まれる。一般例のために、水素の同位体としてトリチウムおよびジュウテリウムが挙げられ、炭素の同位体としてＣ−１３およびＣ−１４が挙げられるが、これらに限定されるものではない。 The present invention is meant to include all isotopes of atoms occurring in the present compounds. Isotopes include atoms with the same atomic number but different mass numbers. For general examples, hydrogen isotopes include tritium and deuterium, and carbon isotopes include, but are not limited to, C-13 and C-14.
本明細書に記載の化合物は、不斉中心を有する可能性がある。非対称的に置換された原子を含む本発明化合物は、光学活性体またはラセミ体で単離することができる。ラセミ体の分割または光学活性出発物質からの合成などによって光学活性体を製造する方法は、当業界で周知である。オレフィン、Ｃ＝Ｎ二重結合などの多くの幾何異性体もまた本明細書に記載した化合物に存在することができ、そのような安定した異性体は全て本発明に含まれることを企図される。本発明化合物のシスおよびトランス幾何異性体が記載され、異性体混合物または分離された異性体として単離することができる。特定の立体化学または異性体形態が特別に指示されない限り、ある構造のすべてのキラル、ジアステレオマー、ラセミおよび幾何異性体形態が意図される。本発明化合物を製造するのに用いた全ての工程およびその過程において作成された中間体は、本発明の一部であるとみなされる。示されるかまたは記載された化合物のすべての互変異性体もまた、本発明の一部であるとみなされる。 The compounds described herein may have asymmetric centers. The compounds of the present invention containing asymmetrically substituted atoms can be isolated in optically active or racemic forms. Methods for producing optically active forms such as by resolution of racemates or synthesis from optically active starting materials are well known in the art. Many geometric isomers such as olefins, C═N double bonds, etc. can also be present in the compounds described herein, and all such stable isomers are intended to be included in the present invention. . Cis and trans geometric isomers of the compounds of the invention are described and can be isolated as a mixture of isomers or separated isomers. All chiral, diastereomeric, racemic and geometric isomer forms of a structure are intended unless a specific stereochemistry or isomeric form is specifically indicated. All steps used to produce the compounds of the invention and intermediates made in the process are considered part of the invention. All tautomeric forms of the compounds shown or described are also considered to be part of this invention.
化合物のいずれかの構成部分または式に、可変基（たとえば、Ｒ１）が１個以上存在する場合、その定義は、存在毎に、他の存在すべての定義とは独立する。したがって、たとえば、１つの基が０〜２個のＲ１部分で置換されることが示されるならば、その基は、場合によって、２個までのＲ１部分で置換することができ、存在毎にＲ１は、Ｒ１の定義から独立して選択される。また、置換基および／または可変基の組み合わせは、このような組み合わせが安定な化合物をもたらす場合のみ許容される。 When more than one variable (eg, R 1 ) is present in any component or formula of a compound, its definition is independent of all other occurrences for each occurrence. Thus, for example, if a group is shown to be substituted with 0 to 2 R 1 moieties, the group can optionally be substituted with up to 2 R 1 moieties, R 1 is selected independently from the definition of R 1 . Also, combinations of substituents and / or variables are permissible only if such combinations result in stable compounds.
置換基への結合が、環内で２つの原子を連結している結合を横切るように示される場合、このような置換基は、環内のいずれの原子に結合してもよい。置換基が、このような置換基が所定の式で示される化合物の残りに、その原子を介して結合される原子を指示することなく記載される場合、このような置換基は、このような置換基内のいずれの原子を介して結合してもよい。置換基および／または可変基の組み合わせは、このような組み合わせが安定な化合物をもたらす場合に限り許容される。 Where a bond to a substituent is shown across a bond connecting two atoms in the ring, such substituent may be bonded to any atom in the ring. Where a substituent is described without indicating the atom through which the substituent is attached to the remainder of the compound where the substituent is represented by the given formula, such substituent is You may couple | bond together through any atom in a substituent. Combinations of substituents and / or variables are permissible only if such combinations result in stable compounds.
１個以上の窒素原子を含む本発明の化合物を、酸化剤（たとえば、メタクロロパーオキシ安息香酸（ｍ−ＣＰＢＡ）および／または過酸化水素）で処理することによってＮ−オキシド類に変換して、他の本発明化合物を得ることができる。したがって、すべての記載および請求する窒素含有化合物は、原子価および構造が許す場合、記載の化合物およびそのＮ−オキシド誘導体（Ｎ→ＯまたはＮ＋−Ｏ−で表すことができる）の両方を含むものとみなされる。さらに、他の場合、本発明化合物中の窒素原子（複数を含む）をＮ−ヒドロキシまたはＮ−アルコキシ化合物に変換することができる。たとえば、ｍ−ＣＰＢＡなどの酸化剤による親アミンの酸化によって、Ｎ−ヒドロキシ化合物を製造することができる。また、すべての記載および請求する窒素含有化合物は、原子価および構造が許す場合、記載の化合物およびそのＮ−ヒドロキシ（すなわち、Ｎ−ＯＨ）およびＮ−アルコキシ〔すなわち、Ｎ−ＯＲ（式中、Ｒは置換または非置換Ｃ１−６アルキル、アルケニル、アルキニル、Ｃ３−１４炭素環または３〜１４員複素環である）〕誘導体の両方を含むものとみなされる。 Compounds of the invention containing one or more nitrogen atoms can be converted to N-oxides by treatment with an oxidizing agent (eg, metachloroperoxybenzoic acid (m-CPBA) and / or hydrogen peroxide). Other compounds of the present invention can be obtained. Accordingly, all described and claimed nitrogen-containing compounds include both the described compound and its N-oxide derivative (which may be represented as N → O or N + —O − ), where valence and structure permit. It is regarded as a thing. Furthermore, in other cases, the nitrogen atom (s) in the compounds of the present invention can be converted to N-hydroxy or N-alkoxy compounds. For example, N-hydroxy compounds can be produced by oxidation of the parent amine with an oxidizing agent such as m-CPBA. Also, all described and claimed nitrogen-containing compounds, where the valence and structure permit, are those of the described compound and its N-hydroxy (ie, N—OH) and N-alkoxy [ie, N—OR where R is substituted or unsubstituted C 1-6 alkyl, alkenyl, alkynyl, C 3-14 carbocycle or 3-14 membered heterocycle))] derivatives.
同様に、１個以上のイオウ原子を含む本発明の化合物を、酸化剤（たとえば、ｍ−ＣＰＢＡおよび／または過酸化水素）で処理することによってＳ−オキシド類、すなわち、スルホキシドまたはスルホンに変換して、他の本発明化合物を得ることができる。したがって、すべての記載および請求するイオウ含有化合物は、原子価および構造が許す場合、記載の化合物およびそのＳ−オキシド誘導体（Ｓ（Ｏ）Ｐ（式中、ｐは１または２である）で表すことができる）の両方を含むものとみなされる。 Similarly, compounds of the present invention containing one or more sulfur atoms are converted to S-oxides, ie sulfoxides or sulfones, by treatment with an oxidizing agent (eg, m-CPBA and / or hydrogen peroxide). Thus, other compounds of the present invention can be obtained. Accordingly, all described and claimed sulfur-containing compounds are represented by the described compound and its S-oxide derivative (S (O) P , where p is 1 or 2), where valence and structure permits. Is considered to include both).
原子または化学的部分が、添字数値範囲付き（たとえば、Ｃ１−６）である場合、本発明は、範囲内の各数字ならびにすべての中間領域を含むことを意味する。たとえば、「Ｃ１−６アルキル」は、１、２、３、４、５、６、１〜６、１〜５、１〜４、１〜３、１〜２、２〜６、２〜５、２〜４、２〜３、３〜６、３〜５、３〜４、４〜６、４〜５および５〜６個の炭素を含むアルキル基を包含することを意味する。 Where an atom or chemical moiety is subscripted with a numerical range (eg, C 1-6 ), the present invention is meant to include each number within the range as well as all intermediate regions. For example, “C 1-6 alkyl” is 1, 2, 3, 4, 5, 6, 1-6, 1-5, 1-4, 1-3, 1-2, 2-6, 2-5. , 2-4, 2-3, 3-6, 3-5, 3-4, 4-6, 4-5 and 5-6 carbons.
「アルキル」は、指定数の炭素原子を有する分枝鎖および直鎖飽和脂肪族炭化水素基を含むことを意図する。たとえば、Ｃ１−６アルキルは、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５およびＣ６アルキル基を含むことを意図する。アルキルの例として、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｓ−ペンチルおよびｎ−ヘキシルが挙げられるが、これらに限定されるものではない。 “Alkyl” is intended to include branched and straight-chain saturated aliphatic hydrocarbon groups having the specified number of carbon atoms. For example, C 1-6 alkyl is intended to include C 1 , C 2 , C 3 , C 4 , C 5 and C 6 alkyl groups. Examples of alkyl include, but are not limited to, methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, s-butyl, t-butyl, n-pentyl, s-pentyl and n-hexyl. It is not a thing.
本明細書で用いる「アルケニル」は、直鎖または分枝鎖配置のいずれかの炭化水素鎖および鎖に沿っていずれかの安定点を生じる１つ以上の炭素−炭素二重結合を含むことを意図する。たとえば、Ｃ２−６アルケニルは、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５およびＣ６アルケニル基を含むことを意図する。アルケニルの例として、エテニルおよびプロペニルが挙げられるが、これらに限定されるものではない。 As used herein, “alkenyl” includes either a straight chain or branched chain hydrocarbon chain and containing one or more carbon-carbon double bonds that produce any stable point along the chain. Intended. For example, C 2-6 alkenyl is intended to include C 2 , C 3 , C 4 , C 5 and C 6 alkenyl groups. Examples of alkenyl include, but are not limited to, ethenyl and propenyl.
本明細書で用いる「アルキニル」は、直鎖または分枝鎖配置のいずれかの炭化水素鎖および鎖に沿っていずれかの安定点を生じる１つ以上の炭素−炭素三重結合を含むことを意図する。たとえば、Ｃ２−６アルキニルは、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５およびＣ６アルキニル基を含むことを意図する。アルキニルの例として、エチニルおよびプロピニルが挙げられるが、これらに限定されるものではない。 As used herein, “alkynyl” is intended to include either straight chain or branched chain hydrocarbon chains and one or more carbon-carbon triple bonds that produce any point of stability along the chain. To do. For example, C 2-6 alkynyl is intended to include C 2 , C 3 , C 4 , C 5 and C 6 alkynyl groups. Examples of alkynyl include, but are not limited to, ethynyl and propynyl.
さらに、「アルキル」、「アルケニル」および「アルキニル」は、ジラジカル、すなわち２個の結合点を有する部分を含むことを意図する。その例として、本発明では、Ｌがこれらの化学基から選択される場合がある。ジラジカルであるそのようなアルキル部分の限定ではない例示として、−ＣＨ２ＣＨ２−、すなわち、各末端炭素を介して分子の残基と共有結合するＣ２アルキル基がある。 Furthermore, “alkyl”, “alkenyl” and “alkynyl” are intended to include diradicals, ie moieties having two points of attachment. For example, in the present invention, L may be selected from these chemical groups. Non-limiting examples of such alkyl moieties that are diradicals include —CH 2 CH 2 —, ie, a C 2 alkyl group that is covalently bonded to the residue of the molecule through each terminal carbon.
本明細書で用いる「ハロ」または「ハロゲン」は、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを言う。「対イオン」は、フルオリド、クロリド、ブロミド、イオダイド、ヒドロキシド、アセテートおよびスルフェートなどの小さい負に帯電した化学種を表すために用いる。 As used herein, “halo” or “halogen” refers to fluoro, chloro, bromo and iodo. “Counterion” is used to represent small negatively charged species such as fluoride, chloride, bromide, iodide, hydroxide, acetate, and sulfate.
本明細書で用いる「炭素環」または「炭素環式環」は、指定数の炭素原子を有する、いずれかの安定な単環式環、二環式環、三環式環またはそれ以上の環式環であって、飽和、不飽和または芳香族のいずれかの環を意味することを意図するが、特定の数の員環を有する環は、二環式環または三環式環ではありえない。たとえば、３員環は単環式環でしかない。たとえば、Ｃ３−１４炭素環は、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３または１４個の炭素原子を有する単、二または三環式環またはそれ以上の環式環を意味することを意図する。炭素環の例として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロブテニル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘプテニル、シクロヘプチル、シクロヘプテニル、シクロオクチル、シクロオクテニル、シクロオクタジエニル、アダマンチル、フルオレニル、フェニル、ナフチル、インダニル、アントリル、フェナントリルおよびテトラヒドロナフチルが挙げられるが、これらに限定されるものではない。架橋環もまた、炭素環の定義に含まれ、たとえば、［３．３．０］ビシクロオクタン、［４．３．０］ビシクロノナン、［４．４．０］ビシクロデカンおよび［２．２．２］ビシクロオクタンが挙げられる。１つ以上の炭素原子が２つの非隣接炭素原子を連結するときに、架橋環が生じる。好ましい架橋は、１つまたは２つの炭素原子である。架橋は常に単環式環を三環式環に変換することが知られている。環が架橋する場合、環のために列挙された置換基が架橋上に存在してもよい。縮合環（たとえば、ナフチルおよびテトラヒドロナフチルなど）およびスピロ環も含まれる。 As used herein, a “carbocycle” or “carbocyclic ring” is any stable monocyclic, bicyclic, tricyclic or higher ring having the specified number of carbon atoms. Although intended to mean a saturated ring, either saturated, unsaturated or aromatic, a ring having a specified number of member rings cannot be a bicyclic ring or a tricyclic ring. For example, a three-membered ring is only a monocyclic ring. For example, a C 3-14 carbocycle is a mono-, bi- or tricyclic ring having 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 or 14 carbon atoms or more. Is intended to mean a cyclic ring of Examples of carbocycles include cyclopropyl, cyclobutyl, cyclobutenyl, cyclopentyl, cyclopentenyl, cyclohexyl, cycloheptenyl, cycloheptyl, cycloheptenyl, cyclooctyl, cyclooctenyl, cyclooctadienyl, adamantyl, fluorenyl, phenyl, naphthyl, indanyl, anthryl, phenanthryl And tetrahydronaphthyl, but are not limited thereto. Bridged rings are also included in the definition of carbocycle, for example, [3.3.0] bicyclooctane, [4.3.0] bicyclononane, [4.4.0] bicyclodecane and [2.2.2]. ] Bicyclooctane is mentioned. A bridged ring occurs when one or more carbon atoms link two non-adjacent carbon atoms. Preferred bridges are 1 or 2 carbon atoms. It is known that bridging always converts a monocyclic ring to a tricyclic ring. If the ring is bridged, the substituents listed for the ring may be present on the bridge. Also included are fused rings (eg, naphthyl and tetrahydronaphthyl) and spiro rings.
「炭素環」および「炭素環式環」の定義には、当然のことながら、アリール基である、「芳香族炭素環」および「芳香族炭素環式環」が含まれる。二環式芳香族炭素環式環の場合、両方が芳香族であってもよい（たとえば、ナフチル）が、２個の環のうち１個だけは芳香族である必要がある（たとえば、テトラヒドロナフチル）。同様に、三環式あるいはそれ以上の環式の芳香族炭素環式環の場合も、複数の芳香族環を有する三環式またはそれ以上の環式の芳香族炭素環（たとえば、フルオレニル）も含まれるが、１個だけは芳香族である必要がある。芳香族炭素環の例として、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダニル、インデニル、フェナントリル、アントリル、フルオレニル、ペンタレニル、アズリル、クリシル、ピリル、テトラアシル、フルランチル、コロニルおよびヘキサヘリシルが挙げられるが、これらに限定されるものではない。 The definitions of “carbocycle” and “carbocyclic ring” naturally include “aromatic carbocycle” and “aromatic carbocyclic ring” which are aryl groups. In the case of bicyclic aromatic carbocyclic rings, both may be aromatic (eg, naphthyl), but only one of the two rings needs to be aromatic (eg, tetrahydronaphthyl). ). Similarly, in the case of a tricyclic or higher cyclic aromatic carbocyclic ring, a tricyclic or higher cyclic aromatic carbocyclic ring having a plurality of aromatic rings (eg, fluorenyl) Included, but only one needs to be aromatic. Examples of aromatic carbocycles include, but are not limited to, phenyl, naphthyl, tetrahydronaphthyl, indanyl, indenyl, phenanthryl, anthryl, fluorenyl, pentarenyl, azulyl, lysyl, pyryl, tetraacyl, fluranyl, coronyl, and hexahelicyl. It is not a thing.
本明細書で用いる用語「複素環」または「複素環式」は、飽和、不飽和または芳香族の安定な単環式、二環式または三環式環またはそれ以上の環式環を意味することを意図し（ただし、特定の数の員環を持つ環は、二環式環または三環式環ではありえず、たとえば、３員環は単環式環でしかない）、炭素原子と、窒素、酸素およびイオウからなる群から独立して選択される１個以上のヘテロ原子、たとえば、１または１〜２または１〜３または１〜４または１〜５または１〜６個のヘテロ原子とを含む。二環式または三環式複素環は、１つの環に１個以上のヘテロ原子を位置することができ、あるいはヘテロ原子が複数の環に位置することもできる。窒素およびイオウヘテロ原子は、必要に応じて、酸化されてもよい（たとえば、Ｎ→ＯおよびＳ（Ｏ）ｐ（式中、ｐ＝１または２））。窒素原子が環に含まれる場合、それは、環内の二重結合に結合するかどうかに応じてＮまたはＮＨのいずれかである（すなわち、窒素原子の三価を維持するために必要ならば水素が存在する）。窒素原子は、置換または非置換であってよい（すなわち、ＮまたはＮＲ（式中、ＲはＨまたは前述の他の置換基である）。複素環は、いずれのヘテロ原子または炭素原子においてもペンダント基を結合して安定な構造を得ることができる。本明細書に記載した複素環式環は、得られる化合物が安定ならば、炭素原子または窒素原子上に置換することができる。複素環中の窒素は、必要に応じて四級化してもよい。複素環中のＳおよびＯ原子の総数が１を越える場合、これらのヘテロ原子が互いに隣接しないのが好ましい。架橋環もまた複素環の定義に含まれる。１個以上の原子（すなわち、Ｃ、Ｏ、ＮまたはＳ）が２つの隣接しない炭素または窒素原子を連結する場合に架橋環が生じる。好ましい架橋として、１個の炭素原子、２個の炭素原子、１個の窒素原子、２個の窒素原子および炭素−窒素基が挙げられるが、これらに限定されるものではない。架橋は常に単環式環を三環式環に変換することが知られている。環が架橋する場合、環のために列挙された置換基が架橋上に存在しうる。スピロおよび縮合環も含まれる。 As used herein, the term “heterocycle” or “heterocyclic” means a saturated, unsaturated or aromatic stable monocyclic, bicyclic or tricyclic ring or more cyclic rings. Intended (but a ring with a certain number of member rings cannot be a bicyclic ring or a tricyclic ring, for example, a three-membered ring can only be a monocyclic ring), and a carbon atom; One or more heteroatoms independently selected from the group consisting of nitrogen, oxygen and sulfur, such as 1 or 1 to 2 or 1 to 3 or 1 to 4 or 1 to 5 or 1 to 6 heteroatoms; including. Bicyclic or tricyclic heterocycles can position one or more heteroatoms in one ring, or heteroatoms can be located in multiple rings. Nitrogen and sulfur heteroatoms may be optionally oxidized (eg, N → O and S (O) p where p = 1 or 2). When a nitrogen atom is included in the ring, it is either N or NH depending on whether it is attached to a double bond in the ring (ie, hydrogen if necessary to maintain the trivalence of the nitrogen atom). Exist). The nitrogen atom may be substituted or unsubstituted (ie, N or NR where R is H or the other substituent described above) The heterocycle is pendant at any heteroatom or carbon atom. Groups can be combined to give a stable structure, and the heterocyclic rings described herein can be substituted on a carbon or nitrogen atom if the resulting compound is stable. The nitrogen of can be quaternized as necessary, preferably when the total number of S and O atoms in the heterocycle exceeds 1, these heteroatoms are not adjacent to one another. Included in the definition is a bridged ring when one or more atoms (ie, C, O, N or S) connect two non-adjacent carbon or nitrogen atoms. 2 carbon fields Examples include, but are not limited to, one nitrogen atom, two nitrogen atoms and a carbon-nitrogen group Bridges are always known to convert monocyclic rings to tricyclic rings. If the ring is bridged, the substituents listed for the ring may be present on the bridge, including spiro and fused rings.
本明細書で用いる用語「芳香族複素環」または「ヘテロアリール」は、炭素原子と、窒素、酸素およびイオウからなる群から独立して選択される、たとえば、１または１〜２または１〜３または１〜４または１〜５または１〜６個のヘテロ原子などの１個以上のヘテロ原子とからなる安定な単環式または二環式、それ以上の環式の芳香族複素環を意味することを意図する。たとえば、芳香族複素環またはヘテロアリールは、５、６、７、８、９、１０、１１または１２員の単環式または二環式芳香族複素環であってもよく、ただし、特定の数の員環を持つ環は、二環式芳香族環ではありえず、たとえば、５員環は単環式芳香族環でしかない。二環式複素環式芳香族環の場合、両方が芳香族であってもよいが（たとえば、キノリン）、２つの環の１つだけは芳香族である必要である（たとえば、２，３−ジヒドロインドール）。第２の環もまた、上述したように複素環に縮合または架橋することができる。窒素原子は、置換または非置換であってよい（すなわち、ＮまたはＮＲ（式中、ＲはＨまたは前述の他の置換基である））。窒素およびイオウヘテロ原子は、必要に応じて、酸化されてもよい（すなわち、Ｎ→ＯおよびＳ（Ｏ）ｐ（式中、ｐ＝１または２））。芳香族複素環中のＳおよびＯ原子の総数は一般的に１を越えないことは知られている。 The term “aromatic heterocycle” or “heteroaryl” as used herein is independently selected from the group consisting of carbon atoms and nitrogen, oxygen and sulfur, for example, 1 or 1-2 or 1-3. Or a stable monocyclic or bicyclic, more cyclic aromatic heterocycle consisting of 1 to 4 or 1 to 5 or 1 to 6 heteroatoms such as 1 to 6 heteroatoms. I intend to. For example, an aromatic heterocycle or heteroaryl may be a 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 or 12 membered monocyclic or bicyclic aromatic heterocycle, provided that a specific number A ring having a member ring cannot be a bicyclic aromatic ring, for example, a five-membered ring is only a monocyclic aromatic ring. In the case of bicyclic heteroaromatic rings, both may be aromatic (eg, quinoline), but only one of the two rings needs to be aromatic (eg, 2,3- Dihydroindole). The second ring can also be fused or bridged to the heterocycle as described above. The nitrogen atom may be substituted or unsubstituted (ie, N or NR where R is H or other substituent as described above). Nitrogen and sulfur heteroatoms may be optionally oxidized (ie, N → O and S (O) p , where p = 1 or 2). It is known that the total number of S and O atoms in an aromatic heterocycle generally does not exceed 1.
複素環の例として、アクリジニル、アゾシニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾキサゾリル、ベンゾキサゾリニル、ベンズチアゾリル、ベンズトリアゾリル、ベンズテトラゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンズイミダゾリニル、カルバゾリル、４ａＨ−カルバゾリル、カルボリニル、クロマニル、クロメニル、シンノリニル、デカヒドロキノリニル、２Ｈ，６Ｈ−１，５，２−ジチアジニル、ジヒドロフロ［２，３−ｂ］テトラヒドロフラン、フラニル、フラザニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、１Ｈ−インダゾリル、インドレニル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、３Ｈ−インドリル、イサチノイル、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインダゾリル、イソインドリニル、イソインドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、メチレンジオキシフェニル、モルホリニル、ナフチリジニル、オクタヒドロイソキノリニル、オキサジアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、オキシンドリル、ピリミジニル、フェナントリジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサチニル、フェノキサジニル、フタラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピペリドニル、４−ピペリドニル、ピペロニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドオキサゾール、ピリドイミダゾール、ピリドチアゾール、ピリジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリニル、２Ｈ−ピロリル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、４Ｈ−キノリジニル、キノキサリニル、キヌクリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラゾリル、６Ｈ−１，２，５−チアジアジニル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、チアントレニル、チアゾリル、チエニル、チエノチアゾリル、チエノオキサゾリル、チエノイミダゾリル、チオフェニル、トリアジニル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，５−トリアゾリル、１，３，４−トリアゾリルおよびキサンテニルが挙げられるが、これらに限定されるものではない。 Examples of heterocycles include acridinyl, azosinyl, benzimidazolyl, benzofuranyl, benzothiofuranyl, benzothiophenyl, benzoxazolyl, benzoxazolinyl, benzthiazolyl, benztriazolyl, benztetrazolyl, benzisoxazolyl, benz Isothiazolyl, benzimidazolinyl, carbazolyl, 4aH-carbazolyl, carbolinyl, chromanyl, chromenyl, cinnolinyl, decahydroquinolinyl, 2H, 6H-1,5,2-dithiazinyl, dihydrofuro [2,3-b] tetrahydrofuran, Furanyl, furazanyl, imidazolidinyl, imidazolinyl, imidazolyl, 1H-indazolyl, indolenyl, indolinyl, indolizinyl, indolyl, 3H-indolyl, isatinoyl, isobenzof Nyl, isochromanyl, isoindazolyl, isoindolinyl, isoindolyl, isoquinolinyl, isothiazolyl, isoxazolyl, methylenedioxyphenyl, morpholinyl, naphthyridinyl, octahydroisoquinolinyl, oxadiazolyl, 1,2,3-oxadiazolyl, 1,2,4-oxadiazolyl, 1,2,5-oxadiazolyl, 1,3,4-oxadiazolyl, oxazolidinyl, oxazolyl, oxindolyl, pyrimidinyl, phenanthridinyl, phenanthrolinyl, phenazinyl, phenothiazinyl, phenoxatinyl, phenoxazinyl, phthalazinyl, piperazinyl, Piperidinyl, piperidonyl, 4-piperidonyl, piperonyl, pteridinyl, purinyl, pyranyl, pyrazinyl, pyrazolidinyl, Zolinyl, pyrazolyl, pyridazinyl, pyridooxazole, pyridoimidazole, pyridothiazole, pyridinyl, pyridyl, pyrimidinyl, pyrrolidinyl, pyrrolinyl, 2H-pyrrolyl, pyrrolyl, quinazolinyl, quinolinyl, 4H-quinolidinyl, quinoxalinyl, quinuclidinyl, tetrahydrofuranyl, tetrahydro Isoquinolinyl, tetrahydroquinolinyl, tetrazolyl, 6H-1,2,5-thiadiazinyl, 1,2,3-thiadiazolyl, 1,2,4-thiadiazolyl, 1,2,5-thiadiazolyl, 1,3, 4-thiadiazolyl, thianthryl, thiazolyl, thienyl, thienothiazolyl, thienooxazolyl, thienoimidazolyl, thiophenyl, triazinyl, 1,2,3-triazolyl, 1,2,4-triazolyl , 1,2,5-triazolyl, 1,3,4-triazolyl and xanthenyl, but are not limited thereto.
本明細書で用いる語句「薬学的に受容可能な」は、妥当な医学的判断の範囲内にある、合理的な受益性／危険性比率に見合った、過剰な毒性、刺激、アレルギー反応またはその他の問題もしくは合併症なしで、ヒトや動物の組織と接触して使用するのに適した化合物、物質、組成物、キャリアおよび／または投与剤形を言う。 As used herein, the phrase “pharmaceutically acceptable” refers to an excessive toxicity, irritation, allergic reaction, or other, commensurate with a reasonable benefit / risk ratio within the scope of reasonable medical judgment. A compound, substance, composition, carrier and / or dosage form suitable for use in contact with human or animal tissue without the problems or complications of
本明細書で用いる「薬学的に受容可能な塩」は、開示された化合物の誘導体であって、親化合物は、その酸性または塩基性塩を製造することによって変性された誘導体を言う。薬学的に受容可能な塩の例として、アミン類などの塩基性残基の鉱酸塩または有機酸塩、またはカルボン酸などの酸性残基のアルカリ塩または有機塩などが挙げられるが、これらに限定されるものではない。薬学的に受容可能な塩には、たとえば、非毒性無機または有機酸などから形成された親化合物の従来の非毒性塩もしくは四級アンモニウム塩が含まれる。このような従来の非毒性塩として、たとえば、２−アセトキシ安息香酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、酢酸、アスコルビン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、重炭酸、炭酸、クエン酸、エデト酸、エタンジスルホン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸、グルタミン酸、グリコール酸、グリコーリアルサニル酸、ヘキシルレゾルシン酸、ヒドラバミン酸、臭化水素酸、塩酸、ヨウ化水素酸、ヒドロキシマレイン酸、ヒドロキシナフトエ酸、イセチオン酸、乳酸、ラクトビオン酸、ラウリル硫酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ナプシル酸、硝酸、シュウ酸、パモン酸、パントテイン酸、フェニル酢酸、リン酸、ポリガラクツロン酸、プロピオン酸、サリチル酸、ステアリン酸、スバセチン酸、コハク酸、スルファミン酸、スルファニル酸、硫酸、タンニン酸、酒石酸およびトルエンスルホン酸から選択される無機または有機酸から誘導される塩が挙げられるが、これらに限定されるものではない。 As used herein, “pharmaceutically acceptable salt” refers to a derivative of a disclosed compound and the parent compound refers to a derivative that has been modified by making acid or basic salts thereof. Examples of pharmaceutically acceptable salts include mineral or organic acid salts of basic residues such as amines, or alkali or organic salts of acidic residues such as carboxylic acids. It is not limited. Pharmaceutically acceptable salts include the conventional non-toxic salts or the quaternary ammonium salts of the parent compound formed, for example, from non-toxic inorganic or organic acids. Examples of such conventional non-toxic salts include 2-acetoxybenzoic acid, 2-hydroxyethanesulfonic acid, acetic acid, ascorbic acid, benzenesulfonic acid, benzoic acid, bicarbonate, carbonic acid, citric acid, edetic acid, and ethanedisulfone. Acid, ethanesulfonic acid, fumaric acid, glucoheptonic acid, gluconic acid, glutamic acid, glycolic acid, glycorealsanyl acid, hexyl resorcinic acid, hydravamic acid, hydrobromic acid, hydrochloric acid, hydroiodic acid, hydroxymaleic acid, hydroxy Naphthoic acid, isethionic acid, lactic acid, lactobionic acid, lauryl sulfuric acid, maleic acid, malic acid, mandelic acid, methanesulfonic acid, napsylic acid, nitric acid, oxalic acid, pamonic acid, pantothenic acid, phenylacetic acid, phosphoric acid, polygalacturonic acid , Propionic acid, salicylic acid, stearic acid, Basechin acid, succinic acid, sulfamic acid, sulfanilic acid, sulfuric acid, tannic acid, salts derived from inorganic or organic acids selected from tartaric acid and toluene sulfonic acid, but is not limited thereto.
本発明の薬学的に受容可能な塩は、従来の化学的方法によって、塩基性または酸性部分を含む親化合物から合成することができる。一般に、このような塩は、これらの化合物の遊離の酸または塩基型を、水または有機溶媒またはそれらの混合物中で、化学量論量の適当な塩基または酸と反応させることによって製造することができ、一般に、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノールまたはアセトニトリルのような非水溶媒が好ましい。適当な塩のリストが、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１８ｔｈ ｅｄ．（Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ，１９９０）にある。たとえば、塩として、本発明の脂肪族アミン含有、ヒロドキシルアミン含有、およびイミン含有化合物の塩酸塩および酢酸塩が挙げられるが、これらに限定されるものではない。本発明の化合物の塩の限定されない例として、実施例２８に例示する化合物１３３の一塩酸塩がある。 The pharmaceutically acceptable salts of the present invention can be synthesized from the parent compound which contains a basic or acidic moiety by conventional chemical methods. In general, such salts can be prepared by reacting the free acid or base form of these compounds with a stoichiometric amount of the appropriate base or acid in water or an organic solvent or mixtures thereof. In general, non-aqueous solvents such as ether, ethyl acetate, ethanol, isopropanol or acetonitrile are preferred. A list of suitable salts can be found in Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th ed. (Mack Publishing Company, 1990). For example, salts include, but are not limited to, the hydrochloride and acetate salts of the aliphatic amine-containing, hydroxylamine-containing, and imine-containing compounds of the present invention. A non-limiting example of a salt of the compound of the present invention is the monohydrochloride salt of Compound 133 exemplified in Example 28.
さらに、本発明の化合物、特に、該化合物の塩は、水和物または非水和物（無水物）、または他の溶媒分子とともに溶媒和物として存在しうる。
水和物の限定されない例として、一水和物、二水和物などが挙げられる。限定されない溶媒和物の例として、エタノール溶媒和物、アセトン溶媒和物などが挙げられる。
Furthermore, the compounds of the present invention, in particular the salts of the compounds, may exist as hydrates or non-hydrates (anhydrides), or solvates with other solvent molecules.
Non-limiting examples of hydrates include monohydrate, dihydrate and the like. Non-limiting examples of solvates include ethanol solvates, acetone solvates and the like.
プロドラッグは、薬学的品の多くの望ましい品質（たとえば、溶解性、バイオアベイラビリティ、製造加工など）を増強することが知られているので、本発明化合物をプロドラッグの形で送達してもよい。したがって、本発明は、現在特許請求する化合物のプロドラッグ、その送達方法およびそれを含む組成物を含むことを意図する。「プロドラッグ」は、このプロドラッグが哺乳動物対象に投与されると、インビボで本発明の有効親薬物を放出する共役結合したいずれかのキャリアを含むことを意図する。本発明のプロドラッグは、変性が親化合物に対して慣例の操作またはインビボのいずれかで切断される方法で、化合物に存在する官能基を変性することによって製造される。プロドラッグは、ヒドロキシ、アミノまたはスルフヒドリル基が、本発明のプロドラッグが哺乳動物対象に投与されると切断されてそれぞれ遊離ヒドロキシル、遊離アミノまたは遊離スルフヒドリル基を形成するいずれかの基に結合する本発明化合物を含む。プロドラッグの例として、本発明化合物中のアルコールおよびアミン官能基の酢酸、ギ酸および安息香酸誘導体が挙げられるが、これらに限定されるものではない。 Since prodrugs are known to enhance many desirable qualities of pharmaceutical products (eg, solubility, bioavailability, manufacturing processing, etc.), the compounds of the invention may be delivered in prodrug form . Accordingly, the present invention is intended to include prodrugs of the presently claimed compounds, methods of delivery thereof and compositions comprising the same. “Prodrug” is intended to include any conjugated carrier that releases an effective parent drug of the invention in vivo when the prodrug is administered to a mammalian subject. Prodrugs of the present invention are prepared by modifying functional groups present in the compound in such a way that the modification is cleaved either by routine manipulation or in vivo relative to the parent compound. Prodrugs are those wherein a hydroxy, amino or sulfhydryl group is attached to any group that is cleaved to form a free hydroxyl, free amino or free sulfhydryl group, respectively, when the prodrug of the invention is administered to a mammalian subject. Contains inventive compounds. Examples of prodrugs include, but are not limited to, acetic acid, formic acid and benzoic acid derivatives of alcohol and amine functional groups in the compounds of the present invention.
「安定な化合物」および「安定な構造」は、反応混合物から有用な程度の純度へ単離し、有効な治療薬に配合することに耐えるのに十分に強固な化合物を示すことを意味する。 "Stable compound" and "stable structure" are meant to indicate a compound that is sufficiently robust to withstand isolation from a reaction mixture to a useful degree of purity and incorporation into an effective therapeutic agent.
本明細書で用いる「治療する」または「治療」は、哺乳動物、特にヒトにおける疾患状態の治療を意味し、（ａ）哺乳動物に起こりつつある疾患状態を予防すること、特にこのような哺乳動物が疾患状態になりやすいが、まだ疾患であると診断されていない場合に予防すること；（ｂ）疾患状態を抑制すること、すなわち、その発症を阻止すること；および／または（ｃ）疾患状態を軽減すること、すなわち、疾患状態の緩解を引き起こすこと、を包含する。 As used herein, “treat” or “treatment” means treatment of a disease state in a mammal, particularly a human, and (a) prevents a disease state that is occurring in the mammal, in particular such a mammal. Preventing if an animal is prone to a disease state but has not yet been diagnosed with the disease; (b) suppressing the disease state, ie preventing its onset; and / or (c) the disease It includes alleviating the condition, i.e. causing remission of the disease state.
本明細書で用いる「哺乳動物」は、ヒトおよび非ヒト患者を意味する。 “Mammal” as used herein refers to human and non-human patients.
本明細書で用いる用語「治療有効量」は、単独または抗増殖薬および／または抗感染症薬と併用して投与する場合に有効な本発明化合物または化合物の組み合わせの量を言う。特に、有効量は、生物活性、たとえば、抗感染症活性（たとえば、抗微生物活性、抗真菌活性、抗ウィルス活性、抗寄生虫活性）および／または抗増殖活性を誘発するのに充分な、レシピエント中または上に存在する化合物の量を言う。必要に応じて化合物の組合わせは、相乗的組合わせのこともある。たとえば、Ｃｈｏｕ ａｎｄ Ｔａｌａｌａｙ，Ａｄｖ．Ｅｎｚｙｍｅ Ｒｅｇｕｌ．ｖｏｌ．２２，ｐｐ．２７−５５（１９８４）に記載されたように、組合わせて投与される時の化合物の効果が、単剤として単独で投与される場合の化合物の相加効果よりも大きい場合、相乗効果である。一般に、相乗効果は、化合物の次善最適濃度において最も明瞭に実証される。相乗効果は、より低い細胞毒性、増強された抗増殖および／または抗感染効果、または併用のあるその他の有利な効果という点で個々の成分と比較しうる。 The term “therapeutically effective amount” as used herein refers to the amount of a compound or combination of compounds of the present invention that is effective when administered alone or in combination with anti-proliferative and / or anti-infective agents. In particular, an effective amount is a recipe sufficient to induce biological activity, eg, anti-infective activity (eg, antimicrobial activity, antifungal activity, antiviral activity, antiparasitic activity) and / or antiproliferative activity. The amount of compound present in or on the entent. If necessary, the combination of compounds may be a synergistic combination. For example, Chou and Talalay, Adv. Enzyme Regul. vol. 22, pp. 27-55 (1984), a synergistic effect is when the effect of a compound when administered in combination is greater than the additive effect of the compound when administered alone as a single agent. . In general, synergistic effects are most clearly demonstrated at sub-optimal concentrations of compounds. The synergistic effect may be compared to the individual components in terms of lower cytotoxicity, enhanced anti-proliferative and / or anti-infective effects, or other beneficial effects in combination.
本明細書で用いるすべてのパーセンテージおよび比率は、他に特記しない限り重量基準である。 All percentages and ratios used herein are by weight unless otherwise specified.
明細書を通して、組成物が特定の成分を有する、包含する、または含むと記載される箇所は、該組成物は、述べている成分から本質的になる、またはからなるということも意図する。同様に、方法が特定の方法工程を有する、包含する、または含むと記載される箇所は、該方法は、述べている方法工程から本質的になる、またはからなるということも意図する。さらに、当然のことながら、本発明が実施可能性を維持する限り、工程の順序または特定の行為を実行する順序は重要ではない。さらにそのうえ、２つ以上の工程または行為を同時に行うこともできる。
２．本発明の化合物
１態様では、本発明は、式：
Throughout the specification, where a composition is described as having, including or including a particular component, it is also intended that the composition consist essentially of or consist of the stated component. Similarly, wherever a method is described as having, including, or including a particular method step, it is also intended that the method consists essentially of or consists of the described method steps. Further, it will be appreciated that the order of steps or order in which particular actions are performed is not critical so long as the invention remains feasible. Furthermore, two or more steps or actions can be performed simultaneously.
2. Compounds of the Invention In one aspect, the invention provides a compound of the formula:
［式中、Ａは、フェニル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニルおよびピリダジニルからなる群から選択される；
Ｂは、フェニル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニルおよびピリダジニルからなる群から選択される；
Ｈｅｔ−ＣＨ２−Ｒ３は、
Wherein A is selected from the group consisting of phenyl, pyridyl, pyrazinyl, pyrimidinyl and pyridazinyl;
B is selected from the group consisting of phenyl, pyridyl, pyrazinyl, pyrimidinyl and pyridazinyl;
Het-CH 2 -R 3 is
Ｍは、以下からなる群から選択される：
ａ）−ＣＮ；
ｂ）ｉ）Ｃ１−６アルキル、ｉｉ）Ｃ２−６アルケニルまたはｉｉｉ）Ｃ２−６アルキニル
ここで、ｉ）〜ｉｉｉ）のいずれかは１個以上の−ＣＮ基で置換され、かつ必要に応じて、さらに１個以上のＲ４基で置換される、
ｃ）ｉ）Ｃ２−６アルケニルまたはｉｉ）Ｃ２−６アルキニル
ここで、ｉ）〜ｉｉ）のいずれかは、必要に応じて１個以上のＲ４基で置換される、および
ｄ）ｉ）Ｃ１−６アルキル、ｉｉ）Ｃ２−６アルケニルまたはｉｉｉ）Ｃ２−６アルキニル
ここで、ｉ）〜ｉｉｉ）のいずれかの１個以上の炭素は、Ｓ（Ｏ）ｐで置き換えられ、かつ必要に応じて、さらに残りの炭素の１個以上は、Ｒ４基で置き換えられる、ただし、
（ａ）Ｌに結合する炭素がＳ（Ｏ）Ｐで置き換えられている場合は、ｐは０または１であり、
（ｂ）残りの炭素の１個以上が１個以上のＲ４基で置換されている場合は、Ｒ４は＝Ｏまたは＝Ｓを含まない；
Ｍ−Ｌは以下からなる群から選択される：
ａ）Ｍ−Ｘ、ｂ）Ｍ−Ｘ−Ｌ２、ｃ）Ｍ−Ｘ−Ｌ１−Ｘ−Ｌ２およびｄ）Ｍ−Ｘ−Ｌ２−Ｘ
（式中、Ｘは存在毎に独立して、以下からなる群から選択される：
ｉ）−Ｏ−、ｉｉ）−ＮＲ４−、ｉｉｉ）−Ｎ（Ｏ）−、ｉｖ）−Ｎ（ＯＲ４）−、ｖ）−Ｓ（Ｏ）ｐ−、ｖｉ）−ＮＲ４−Ｎ＝、ｖｉｉ）＝Ｎ−ＮＲ４−、ｖｉｉｉ）−Ｏ−Ｎ＝、ｉｘ）＝Ｎ−Ｏ−、ｘ）−Ｎ＝、ｘｉ）＝Ｎ、ｘｉｉ）−ＮＲ４−ＮＲ４−、ｘｉｉｉ）−ＮＲ４−Ｏ−、ｘｉｖ）−Ｏ−ＮＲ４−、ｘｖ）−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｏ−、ｘｖｉ）−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ４−、ｘｖｉｉ）−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＮＲ４−、ｘｖｉｉｉ）−ＮＲ４Ｃ（ＮＲ４）ＮＲ４−、ｘｉｘ）
M is selected from the group consisting of:
a) -CN;
b) i) C 1-6 alkyl, ii) C 2-6 alkenyl or iii) C 2-6 alkynyl, wherein any of i) to iii) is substituted with one or more —CN groups and is required And further substituted with one or more R 4 groups,
c) i) C 2-6 alkenyl or ii) C 2-6 alkynyl, wherein any of i) -ii) is optionally substituted with one or more R 4 groups, and d) i ) C 1-6 alkyl, ii) C 2-6 alkenyl or iii) C 2-6 alkynyl, wherein one or more carbons of any of i) to iii) is replaced with S (O) p And if necessary, one or more of the remaining carbons can be replaced with R 4 groups, provided that
(A) When the carbon bonded to L is replaced by S (O) P , p is 0 or 1,
(B) when one or more of the remaining carbons are substituted with one or more R 4 groups, R 4 does not include ═O or ═S;
ML is selected from the group consisting of:
a) M-X, b) M-X-L 2 , c) M-X-L 1 -X-L 2 and d) M-X-L 2 -X
Wherein X is independently selected for each occurrence from the group consisting of:
i) -O-, ii) -NR 4 -, iii) -N (O) -, iv) -N (OR 4) -, v) -S (O) p -, vi) -NR 4 -N = , Vii) = N—NR 4 —, viii) —O—N =, ix) = N—O—, x) —N =, xi) = N, xii) —NR 4 —NR 4 —, xiii) — NR 4 —O—, xiv) —O—NR 4 —, xv) —NR 4 C (O) O—, xvi) —OC (O) NR 4 —, xvii) —NR 4 C (O) NR 4 — , xviii) -NR 4 C (NR 4) NR 4 -, xix)
ｘｘ）
ａ）Ｃ１−６アルキル、ｂ）Ｃ２−６アルケニルおよびｃ）Ｃ２−６アルキニル
ここで、ａ）〜ｃ）のいずれかは、必要に応じて、１個以上のＲ４基で置換される、
Ｌ２は、以下からなる群から選択される：
ａ）Ｃ１−６アルキル、ｂ）Ｃ２−６アルケニルおよびｃ）Ｃ２−６アルキニル
ここで、ａ）〜ｃ）のいずれかは、必要に応じて、１個以上のＲ４基によって置換される、
あるいは、Ｍ−Ｌ中のＬは結合である；
Ｒ１は存在毎に独立して、以下からなる群から選択される：
ａ）Ｆ、ｂ）Ｃｌ、ｃ）Ｂｒ、ｄ）Ｉ、ｅ）−ＣＦ３、ｆ）−ＯＲ７、ｇ）−ＣＮ、ｈ）−ＮＯ２、ｉ）−ＮＲ７Ｒ７、ｊ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、ｋ）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、ｌ）−ＯＣ（Ｏ）Ｒ７、ｍ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７、ｎ）−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ７、ｏ）−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７、ｐ）−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、ｑ）−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７、ｒ）−Ｃ（Ｓ）Ｒ７、ｓ）−Ｃ（Ｓ）ＯＲ７、ｔ）−ＯＣ（Ｓ）Ｒ７、ｕ）−Ｃ（Ｓ）ＮＲ７Ｒ７、ｖ）−ＮＲ７Ｃ（Ｓ）Ｒ７、ｗ）−ＯＣ（Ｓ）ＮＲ７Ｒ７、ｘ）−ＮＲ７Ｃ（Ｓ）ＯＲ７、ｙ）−ＮＲ７Ｃ（Ｓ）ＮＲ７Ｒ７、ｚ）−ＮＲ７Ｃ（ＮＲ７）ＮＲ７Ｒ７、ａａ）−Ｓ（Ｏ）ｐＲ７、ｂｂ）−ＳＯ２ＮＲ７Ｒ７およびｃｃ）Ｒ７；
Ｒ２は存在毎に独立して、以下からなる群から選択される：
ａ）Ｆ、ｂ）Ｃｌ、ｃ）Ｂｒ、ｄ）Ｉ、ｅ）−ＣＦ３、ｆ）−ＯＲ７、ｇ）−ＣＮ、ｈ）−ＮＯ２、ｉ）−ＮＲ７Ｒ７、ｊ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、ｋ）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、ｌ）−ＯＣ（Ｏ）Ｒ７、ｍ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７、ｎ）−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ７、ｏ）−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７、ｐ）−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、ｑ）−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７、ｒ）−Ｃ（Ｓ）Ｒ７、ｓ）−Ｃ（Ｓ）ＯＲ７、ｔ）−ＯＣ（Ｓ）Ｒ７、ｕ）−Ｃ（Ｓ）ＮＲ７Ｒ７、ｖ）−ＮＲ７Ｃ（Ｓ）Ｒ７、ｗ）−ＯＣ（Ｓ）ＮＲ７Ｒ７、ｘ）−ＮＲ７Ｃ（Ｓ）ＯＲ７、ｙ）−ＮＲ７Ｃ（Ｓ）ＮＲ７Ｒ７、ｚ）−ＮＲ７Ｃ（ＮＲ７）ＮＲ７Ｒ７、ａａ）−Ｓ（Ｏ）ｐＲ７、ｂｂ）−ＳＯ２ＮＲ７Ｒ７およびｃｃ）Ｒ７；
Ｒ３は、以下からなる群から選択される：
ａ）−ＯＲ７、ｂ）−ＮＲ７Ｒ７、ｃ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、ｄ）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、ｅ）−ＯＣ（Ｏ）Ｒ７、ｆ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７、ｇ）−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ７、ｈ）−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７、ｉ）−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、ｊ）−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７、ｋ）−Ｃ（Ｓ）Ｒ７、ｌ）−Ｃ（Ｓ）ＯＲ７、ｍ）−ＯＣ（Ｓ）Ｒ７、ｎ）−Ｃ（Ｓ）ＮＲ７Ｒ７、ｏ）−ＮＲ７Ｃ（Ｓ）Ｒ７、ｐ）−ＯＣ（Ｓ）ＮＲ７Ｒ７、ｑ）−ＮＲ７Ｃ（Ｓ）ＯＲ７、ｒ）−ＮＲ７Ｃ（Ｓ）ＮＲ７Ｒ７、ｓ）−ＮＲ７Ｃ（ＮＲ７）ＮＲ７Ｒ７、ｔ）−Ｓ（Ｏ）ｐＲ７、ｕ）−ＳＯ２ＮＲ７Ｒ７およびｖ）Ｒ７；
Ｒ４は存在毎に独立して、以下からなる群から選択される：
ａ）Ｈ、ｂ）＝Ｏ、ｃ）＝Ｓ、ｄ）＝ＮＲ５、ｅ）＝ＮＯＲ５、ｆ）＝Ｎ−ＮＲ５Ｒ５、ｇ）−ＯＲ５、ｈ）−ＣＮ、ｉ）−ＮＯ２、ｊ）−ＮＲ５Ｒ５、ｋ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、ｌ）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、ｍ）−ＯＣ（Ｏ）Ｒ５、ｎ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ５、ｏ）−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ５、ｐ）−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ５、ｑ）−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、ｒ）−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ５、ｓ）−Ｃ（Ｓ）Ｒ５、ｔ）−Ｃ（Ｓ）ＯＲ５、ｕ）−ＯＣ（Ｓ）Ｒ５、ｖ）−Ｃ（Ｓ）ＮＲ５Ｒ５、ｗ）−ＮＲ５Ｃ（Ｓ）Ｒ５、ｘ）−ＯＣ（Ｓ）ＮＲ５Ｒ５、ｙ）−ＮＲ５Ｃ（Ｓ）ＯＲ５、ｚ）−ＮＲ５Ｃ（Ｓ）ＮＲ５Ｒ５、ａａ）−ＮＲ５Ｃ（ＮＲ５）ＮＲ５Ｒ５、ｂｂ）−Ｓ（Ｏ）ｐＲ５およびｃｃ）Ｒ５；
Ｒ５は存在毎に独立して、以下からなる群から選択される：
ａ）Ｈ、ｂ）Ｃ１−６アルキル、ｃ）Ｃ２−６アルケニル、ｄ）Ｃ２−６アルキニル、ｅ）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、ｆ）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ２−６アルケニル、ｇ）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ２−６アルキニル、ｈ）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−６アルキル、ｉ）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ２−６アルケニルおよびｊ）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ２−６アルキニル
ここで、ｂ）〜ｊ）のいずれかは必要に応じて、１個以上のＲ６基で置換される；
Ｒ６は存在毎に独立して、以下からなる群から選択される：
ａ）−ＯＨ、ｂ）−ＯＣ１−６アルキル、ｃ）−ＳＨ、ｄ）−ＳＣ１−６アルキル、ｅ）−ＣＮ、ｆ）−ＮＯ２、ｇ）−ＮＨ２、ｈ）−ＮＨＣ１−６アルキル、ｉ）−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、ｊ）−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、ｋ）−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−６アルキル、ｌ）−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ｍ）−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ１−６アルキル、ｎ）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、ｏ）−ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１−６アルキルおよびｐ）−Ｓ（Ｏ）ｐＣ１−６アルキル；
Ｒ７は存在毎に独立して、以下からなる群から選択される：
ａ）Ｈ、ｂ）Ｃ１−６アルキル、ｃ）Ｃ２−６アルケニル、ｄ）Ｃ２−６アルキニル、ｅ）Ｃ３−１４飽和、不飽和または芳香族炭素環、ｆ）窒素、酸素およびイオウからなる群から選択される１個以上のヘテロ原子を含む３〜１４員飽和、不飽和または芳香族複素環、ｇ）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、ｈ）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ２−６アルケニル、ｉ）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ２−６アルキニル、ｊ）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ３−１４飽和、不飽和または芳香族炭素環、ｋ）窒素、酸素およびイオウからなる群から選択される１個以上のヘテロ原子を含む、−Ｃ（Ｏ）−３〜１４員飽和、不飽和または芳香族複素環、ｌ）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−６アルキル、ｍ）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ２−６アルケニル、ｎ）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ２−６アルキニル、ｏ）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ３−１４飽和、不飽和または芳香族炭素環およびｐ）窒素、酸素およびイオウからなる群から選択される１個以上のヘテロ原子を含む、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−３〜１４員飽和、不飽和または芳香族複素環
ここで、ｂ）〜ｐ）のいずれかは必要に応じて、１個以上のＲ８基で置換される；
Ｒ８は存在毎に独立して、以下からなる群から選択される：
ａ）Ｆ、ｂ）Ｃｌ、ｃ）Ｂｒ、ｄ）Ｉ、ｅ）＝Ｏ、ｆ）＝Ｓ、ｇ）＝ＮＲ９、ｈ）＝ＮＯＲ９、ｉ）＝Ｎ−ＮＲ９Ｒ９、ｊ）−ＣＦ３、ｋ）−ＯＲ９、ｌ）−ＣＮ、ｍ）−ＮＯ２、ｎ）−ＮＲ９Ｒ９、ｏ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ９、ｐ）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、ｑ）−ＯＣ（Ｏ）Ｒ９、ｒ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ９、ｓ）−ＮＲ９Ｃ（Ｏ）Ｒ９、ｔ）−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ９、ｕ）−ＮＲ９Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、ｖ）−ＮＲ９Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ９、ｗ）−Ｃ（Ｓ）Ｒ９、ｘ）−Ｃ（Ｓ）ＯＲ９、ｙ）−ＯＣ（Ｓ）Ｒ９、ｚ）−Ｃ（Ｓ）ＮＲ９Ｒ９、ａａ）−ＮＲ９Ｃ（Ｓ）Ｒ９、ｂｂ）−ＯＣ（Ｓ）ＮＲ９Ｒ９、ｃｃ）−ＮＲ９Ｃ（Ｓ）ＯＲ９、ｄｄ）−ＮＲ９Ｃ（Ｓ）ＮＲ９Ｒ９、ｅｅ）−ＮＲ９Ｃ（ＮＲ９）ＮＲ９Ｒ９、ｆｆ）−Ｓ（Ｏ）ｐＲ９、ｇｇ）−ＳＯ２ＮＲ９Ｒ９およびｈｈ）Ｒ９；
Ｒ９は存在毎に独立して、以下からなる群から選択される：
ａ）Ｈ、ｂ）Ｃ１−６アルキル、ｃ）Ｃ２−６アルケニル、ｄ）Ｃ２−６アルキニル、ｅ）Ｃ３−１４飽和、不飽和または芳香族炭素環、ｆ）窒素、酸素およびイオウからなる群から選択される１個以上のヘテロ原子を含む３−１４員飽和、不飽和または芳香族複素環、ｇ）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、ｈ）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ２−６アルケニル、ｉ）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ２−６アルキニル、ｊ）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ３−１４飽和、不飽和または芳香族炭素環、ｋ）窒素、酸素およびイオウからなる群から選択される１個以上のヘテロ原子を含む、−Ｃ（Ｏ）−３〜１４員飽和、不飽和または芳香族複素環、ｌ）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−６アルキル、ｍ）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ２−６アルケニル、ｎ）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ２−６アルキニル、ｏ）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ３−１４飽和、不飽和または芳香族炭素環およびｐ）窒素、酸素およびイオウからなる群から選択される１個以上のヘテロ原子を含む、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−３〜１４員飽和、不飽和または芳香族複素環
ここで、ｂ）〜ｐ）のいずれかは必要に応じて、ｉ）Ｆ、ｉｉ）Ｃｌ、ｉｉｉ）Ｂｒ、ｉｖ）Ｉ、ｖ）−ＣＦ３、ｖｉ）−ＯＨ、ｖｉｉ）−ＯＣ１−６アルキル、ｖｉｉｉ）−ＳＨ、ｉｘ）−ＳＣ１−６アルキル、ｘ）−ＣＮ、ｘｉ）−ＮＯ２、ｘｉｉ）−ＮＨ２、ｘｉｉｉ）−ＮＨＣ１−６アルキル、ｘｉｖ）−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、ｘｖ）−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、ｘｖｉ）−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−６アルキル、ｘｖｉｉ）−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ｘｖｉｉｉ）−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ１−６アルキル、ｘｉｘ）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、ｘｘ）−ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、ｘｘｉ）−ＳＯ２ＮＨ２−、ｘｘｉｉ）−ＳＯ２ＮＨＣ１−６アルキル、ｘｘｉｉｉ）−ＳＯ２Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２およびｘｘｉｖ）−Ｓ（Ｏ）ｐＣ１−６アルキルからなる群から選択される１個以上の部分で置換される；
ｍは、０、１、２、３または４である；
ｎは、０、１、２、３または４である；および
ｐは、存在毎に独立して、０、１または２である；
ただし、該化合物は、
a) C 1-6 alkyl, b) C 2-6 alkenyl and c) C 2-6 alkynyl, wherein any of a) -c) is optionally substituted with one or more R 4 groups To be
L 2 is selected from the group consisting of:
a) C 1-6 alkyl, b) C 2-6 alkenyl and c) C 2-6 alkynyl, wherein any of a) -c) is optionally substituted by one or more R 4 groups To be
Alternatively, L in ML is a bond;
R 1 is independently selected for each occurrence from the group consisting of:
a) F, b) Cl, c) Br, d) I, e) -CF 3, f) -OR 7, g) -CN, h) -NO 2, i) -NR 7 R 7, j) - C (O) R 7, k ) -C (O) OR 7, l) -OC (O) R 7, m) -C (O) NR 7 R 7, n) -NR 7 C (O) R 7 , o) -OC (O) NR 7 R 7, p) -NR 7 C (O) OR 7, q) -NR 7 C (O) NR 7 R 7, r) -C (S) R 7, s ) -C (S) OR 7, t) -OC (S) R 7, u) -C (S) NR 7 R 7, v) -NR 7 C (S) R 7, w) -OC (S) NR 7 R 7, x) -NR 7 C (S) OR 7, y) -NR 7 C (S) NR 7 R 7, z) -NR 7 C (NR 7) NR 7 R 7, aa) -S (O) p R 7, bb ) -SO 2 NR 7 R 7 and cc R 7;
R 2 is independently selected for each occurrence from the group consisting of:
a) F, b) Cl, c) Br, d) I, e) -CF 3, f) -OR 7, g) -CN, h) -NO 2, i) -NR 7 R 7, j) - C (O) R 7, k ) -C (O) OR 7, l) -OC (O) R 7, m) -C (O) NR 7 R 7, n) -NR 7 C (O) R 7 , o) -OC (O) NR 7 R 7, p) -NR 7 C (O) OR 7, q) -NR 7 C (O) NR 7 R 7, r) -C (S) R 7, s ) -C (S) OR 7, t) -OC (S) R 7, u) -C (S) NR 7 R 7, v) -NR 7 C (S) R 7, w) -OC (S) NR 7 R 7, x) -NR 7 C (S) OR 7, y) -NR 7 C (S) NR 7 R 7, z) -NR 7 C (NR 7) NR 7 R 7, aa) -S (O) p R 7, bb ) -SO 2 NR 7 R 7 and cc R 7;
R 3 is selected from the group consisting of:
a) -OR 7, b) -NR 7 R 7, c) -C (O) R 7, d) -C (O) OR 7, e) -OC (O) R 7, f) -C (O ) NR 7 R 7, g) -NR 7 C (O) R 7, h) -OC (O) NR 7 R 7, i) -NR 7 C (O) OR 7, j) -NR 7 C (O ) NR 7 R 7, k) -C (S) R 7, l) -C (S) OR 7, m) -OC (S) R 7, n) -C (S) NR 7 R 7, o) -NR 7 C (S) R 7 , p) -OC (S) NR 7 R 7, q) -NR 7 C (S) OR 7, r) -NR 7 C (S) NR 7 R 7, s) -NR 7 C (NR 7) NR 7 R 7, t) -S (O) p R 7, u) -SO 2 NR 7 R 7 and v) R 7;
R 4 is independently selected for each occurrence from the group consisting of:
a) H, b) = O , c) = S, d) = NR 5, e) = NOR 5, f) = N-NR 5 R 5, g) -OR 5, h) -CN, i) - NO 2, j) -NR 5 R 5, k) -C (O) R 5, l) -C (O) OR 5, m) -OC (O) R 5, n) -C (O) NR 5 R 5, o) -NR 5 C (O) R 5, p) -OC (O) NR 5 R 5, q) -NR 5 C (O) OR 5, r) -NR 5 C (O) NR 5 R 5, s) -C (S ) R 5, t) -C (S) OR 5, u) -OC (S) R 5, v) -C (S) NR 5 R 5, w) -NR 5 C (S) R 5, x ) -OC (S) NR 5 R 5, y) -NR 5 C (S) OR 5, z) -NR 5 C (S) NR 5 R 5, aa) -NR 5 C (NR 5) NR 5 R 5, bb) -S (O) p R 5 Oyo cc) R 5;
R 5 is independently selected for each occurrence from the group consisting of:
a) H, b) C 1-6 alkyl, c) C 2-6 alkenyl, d) C 2-6 alkynyl, e) -C (O) -C 1-6 alkyl, f) -C (O)- C 2-6 alkenyl, g) —C (O) —C 2-6 alkynyl, h) —C (O) O—C 1-6 alkyl, i) —C (O) O—C 2-6 alkenyl and j) —C (O) O—C 2-6 alkynyl, wherein any of b) to j) is optionally substituted with one or more R 6 groups;
R 6 is independently selected for each occurrence from the group consisting of:
a) --OH, b) --OC 1-6 alkyl, c) --SH, d) --SC 1-6 alkyl, e) --CN, f) --NO 2 , g) --NH 2 , h) --NHC 1 -6 alkyl, i) -N (C 1-6 alkyl) 2 , j) -C (O) C 1-6 alkyl, k) -C (O) OC 1-6 alkyl, l) -C (O) NH 2, m) -C (O ) NHC 1-6 alkyl, n) -C (O) n (C 1-6 alkyl) 2, o) -NHC (O ) C 1-6 alkyl and p) -S (O) p C 1-6 alkyl;
R 7 is independently selected for each occurrence from the group consisting of:
a) H, b) C 1-6 alkyl, c) C 2-6 alkenyl, d) C 2-6 alkynyl, e) C 3-14 saturated, unsaturated or aromatic carbocycle, f) nitrogen, oxygen and 3-14 membered saturated containing one or more heteroatoms selected from the group consisting of sulfur, unsaturated or aromatic heterocyclic ring, g) -C (O) -C 1-6 alkyl, h) -C (O ) -C 2-6 alkenyl, i) -C (O) -C 2-6 alkynyl, j) -C (O) -C 3-14 saturated, unsaturated or aromatic carbocycle, k) nitrogen, oxygen and -C (O) -3 to 14-membered saturated, unsaturated or aromatic heterocycle, containing 1 or more heteroatoms selected from the group consisting of sulfur, l) -C (O) O-C 1-6 alkyl, m) -C (O) O -C 2-6 alkenyl, n) -C (O) O -C 2-6 alkynyl, o) -C O) O-C 3-14 saturated, including unsaturated or aromatic carbocyclic ring and p) nitrogen, one or more hetero atoms selected from the group consisting of oxygen and sulfur, -C (O) O-3~ 14-membered saturated, unsaturated or aromatic heterocycle wherein any of b) -p) is optionally substituted with one or more R 8 groups;
R 8 is independently selected for each occurrence from the group consisting of:
a) F, b) Cl, c) Br, d) I, e) = O, f) = S, g) = NR 9, h) = NOR 9, i) = N-NR 9 R 9, j) -CF 3, k) -OR 9, l) -CN, m) -NO 2, n) -NR 9 R 9, o) -C (O) R 9, p) -C (O) OR 9, q ) -OC (O) R 9, r) -C (O) NR 9 R 9, s) -NR 9 C (O) R 9, t) -OC (O) NR 9 R 9, u) -NR 9 C (O) OR 9, v ) -NR 9 C (O) NR 9 R 9, w) -C (S) R 9, x) -C (S) OR 9, y) -OC (S) R 9 , z) -C (S) NR 9 R 9, aa) -NR 9 C (S) R 9, bb) -OC (S) NR 9 R 9, cc) -NR 9 C (S) OR 9, dd ) -NR 9 C (S) NR 9 R 9, ee) -NR 9 C (N R 9) NR 9 R 9, ff) -S (O) p R 9, gg) -SO 2 NR 9 R 9 and hh) R 9;
R 9 is independently selected for each occurrence from the group consisting of:
a) H, b) C 1-6 alkyl, c) C 2-6 alkenyl, d) C 2-6 alkynyl, e) C 3-14 saturated, unsaturated or aromatic carbocycle, f) nitrogen, oxygen and 3-14 membered saturated, unsaturated or aromatic heterocycle containing one or more heteroatoms selected from the group consisting of sulfur, g) -C (O) -C1-6 alkyl, h) -C (O ) -C 2-6 alkenyl, i) -C (O) -C 2-6 alkynyl, j) -C (O) -C 3-14 saturated, unsaturated or aromatic carbocycle, k) nitrogen, oxygen and -C (O) -3 to 14-membered saturated, unsaturated or aromatic heterocycle, containing 1 or more heteroatoms selected from the group consisting of sulfur, l) -C (O) O-C 1-6 alkyl, m) -C (O) O -C 2-6 alkenyl, n) -C (O) O -C 2-6 alkynyl, o) -C O) O-C 3-14 saturated, including unsaturated or aromatic carbocyclic ring and p) nitrogen, one or more hetero atoms selected from the group consisting of oxygen and sulfur, -C (O) O-3~ 14-membered saturated, unsaturated or aromatic heterocycle where any of b) to p) is optionally i) F, ii) Cl, iii) Br, iv) I, v) -CF 3 , vi) —OH, vii) —OC 1-6 alkyl, viii) —SH, ix) —SC 1-6 alkyl, x) —CN, xi) —NO 2 , xii) —NH 2 , xiii) —NHC 1 -6 alkyl, xiv) -N (C 1-6 alkyl) 2, xv) -C (O ) C 1-6 alkyl, xvi) -C (O) OC 1-6 alkyl, xvii) -C (O) NH 2, xviii) -C (O ) NHC 1-6 alkyl, xix) -C (O ) N (C 1-6 alkyl) 2 , xx) -NHC (O) C 1-6 alkyl, xxi) -SO 2 NH 2 —, xxii) —SO 2 NHC 1-6 alkyl, xxiii) —SO 2 N Substituted with one or more moieties selected from the group consisting of (C 1-6 alkyl) 2 and xxiv) -S (O) p C 1-6 alkyl;
m is 0, 1, 2, 3 or 4;
n is 0, 1, 2, 3 or 4; and p is independently 0, 1 or 2 for each occurrence;
However, the compound is
本発明の特定の実施形態として、式：
As a specific embodiment of the present invention, the formula:
他の実施形態として、式： In another embodiment, the formula:
特定の化合物として、ＡおよびＢが独立して、フェニルおよびピリジルからなる群から選択され、ｍおよびｎが、独立して、０、１または２である化合物を含む。 Specific compounds include those in which A and B are independently selected from the group consisting of phenyl and pyridyl, and m and n are independently 0, 1 or 2.
ある実施形態では、Ａ−Ｂが、 In certain embodiments, AB is
種々の実施形態において、Ａ−Ｂは、 In various embodiments, AB is
いくつかの実施形態では、Ｒ３は−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ７である。他の実施形態では、Ｒ３は−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ７である。これらの実施形態による特定の化合物は、Ｒ７が、必要に応じて、独立してＦまたはＣｌから選択される１個以上の置換基で置換されているＣ１−６アルキルであるものを含む。このようなアルキル基の例として、−ＣＨ３、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＨ２Ｃｌ、−ＣＨＣｌ２、−ＣＣｌ３、−ＣＨＦＣｌ、−ＣＦ２Ｃｌおよび−ＣＦＣｌ２が挙げられるが、これらに限定されない。他の実施形態においては、Ｒ３は、 In some embodiments, R 3 is —NR 7 C (O) R 7 . In other embodiments, R 3 is —NHC (O) R 7 . Certain compounds according to these embodiments include those wherein R 7 is C 1-6 alkyl optionally substituted with one or more substituents independently selected from F or Cl. . Examples of such alkyl groups include —CH 3 , —CH 2 F, —CHF 2 , —CF 3 , —CH 2 Cl, —CHCl 2 , —CCl 3 , —CHFCl, —CF 2 Cl and —CFCl 2. However, it is not limited to these. In other embodiments, R 3 is
本発明の特定の実施形態は、式： Certain embodiments of the present invention have the formula:
本発明の他の実施形態は、式： Other embodiments of the present invention have the formula:
本発明のさらに他の実施形態は、式： Yet another embodiment of the present invention provides a compound of formula:
本発明のいくつかの実施形態は、式： Some embodiments of the invention have the formula:
いくつかの実施形態では、Ｌは結合であり、Ｍは−ＣＮである。他の実施形態では、Ｌは結合であり、Ｍは： In some embodiments, L is a bond and M is -CN. In other embodiments, L is a bond and M is:
これらの実施形態による特定の化合物は、Ｍが：
Certain compounds according to these embodiments are those in which M:
いくつかの実施形態では、ＬはＸ−Ｌ２であり、Ｘは−ＮＲ４である。これらの実施形態において、Ｒ４は、たとえば、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニルまたは−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６アルキルであってもよい。これらの実施形態による特定の化合物は、Ｒ４が、ａ）Ｈ、ｂ）−ＣＨ３、ｃ）−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、ｄ）−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２、ｅ）−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２、ｆ）−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２、ｇ）−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨＣＨ３、ｈ）−ＣＨ２Ｃ≡ＣＨ、ｉ）−ＣＨ２Ｃ≡ＣＣＨ３およびｊ）−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｃ≡ＣＨからなる群から選択されるものを含む。
これらの実施形態による化合物は、Ｌ２が、Ｃ１−６アルキルでありおよび／またはＭが、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、ＮＣ−ＣＨ２ＣＨ２−、ＮＣ−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−およびＮＣ−ＣＨ２−からなる群から選択されるものを含む。特に、Ｍ−Ｌは、ＮＣ−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＨ２−、ＮＣ−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２−またはＮＣ−ＣＨ２ＮＨＣＨ２−であってもよい。
In some embodiments, L is X-L 2 and X is -NR 4 . In these embodiments, R 4 may be, for example, H, C 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, or —C (O) C 1-6 alkyl. Certain compounds according to these embodiments include those in which R 4 is a) H, b) —CH 3 , c) —C (O) CH 3 , d) —CH 2 CH═CH 2 , e) —CH 2 CH 2 CH = CH 2, f) -CH 2 CH 2 CH 2 CH = CH 2, g) -CH 2 CH = CHCH 3, h) -CH 2 C≡CH, i) -CH 2 C≡CCH 3 and j ) —CH 2 CH 2 CH 2 C≡CH.
The compounds according to these embodiments are those wherein L 2 is C 1-6 alkyl and / or M is C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, NC—CH 2 CH 2 —, NC—CH 2 C (O) - and NC-CH 2 - include those selected from the group consisting of. In particular, M-L is, NC-CH 2 CH 2 NHCH 2 -, NC-CH 2 C (O) NHCH 2 - or NC-CH 2 NHCH 2 - may be.
さらに他の実施形態では、ＬがＸ−Ｌ２であり、Ｘが、 In still other embodiments, L is X-L 2 and X is
これらの実施形態において、Ｌは、Ｃ１−６アルキルであってもよい。特定の例示として、Ｍ−Ｌが
In these embodiments, L may be C 1-6 alkyl. As a specific example, ML is
他の態様では、本発明は、本発明による化合物およびその薬学的に受容可能な塩を合成する方法を提供する。さらに他の態様では、本発明は、有効量の１種以上の前記化合物と、薬学的に受容可能なキャリアとを含む薬学的組成物を提供する。適切な製剤については、以下の第４章に詳細に記載する。 In another aspect, the present invention provides a method for synthesizing a compound according to the present invention and pharmaceutically acceptable salts thereof. In yet another aspect, the present invention provides a pharmaceutical composition comprising an effective amount of one or more of the above compounds and a pharmaceutically acceptable carrier. Appropriate formulations are described in detail in Chapter 4 below.
また、前記化合物の１種以上を、医療機器に導入することもできる。たとえば、医療ステントのような医療機器は、１種以上の本発明の化合物を含むまたはコーティングすることもできる。 Also, one or more of the compounds can be introduced into a medical device. For example, a medical device such as a medical stent can also include or be coated with one or more compounds of the present invention.
さらに他の態様で、本発明は、哺乳動物における、微生物感染、真菌感染、ウイルス感染、寄生虫病、増殖性疾患、炎症性疾患または胃腸運動障害を治療する方法を提供する。該方法は、有効量の１種以上の本発明の化合物または薬学的組成物を、たとえば、経口、非経口または局所経路で投与することを含む。 In yet another aspect, the present invention provides a method for treating a microbial infection, fungal infection, viral infection, parasitic disease, proliferative disease, inflammatory disease or gastrointestinal motility disorder in a mammal. The method comprises administering an effective amount of one or more compounds or pharmaceutical compositions of the invention, for example, by oral, parenteral or topical route.
本発明は、哺乳動物に有効量の１種以上の本発明の化合物を投与し、それによって特定の障害の症状を改善する工程を含む、哺乳動物における障害を治療する方法を提供する。このような障害は、皮膚感染、院内肺炎、ウイルス感染後肺炎、腹部感染、***、菌血症、敗血症、心内膜炎、房室シャント感染、血管アクセス感染、髄膜炎、外科的予防、腹膜感染、骨感染、関節感染、メチシリン耐性ブドウ球菌感染、バンコマイシン耐性腸球菌感染、リネゾリド耐性微生物感染および結核からなる群から選択されうる。
３．本発明の化合物の特性決定
先に記載した方法によって設計、選択および／または最適化した化合物は、製造後、該化合物が生物活性を有するかどうかを決定するため、当業者に公知の種々のアッセイを用いて特性決定することができる。たとえば、化合物は、それらが予測される活性、結合活性および／または結合特異性を有するかどうかを決定するため、後述するアッセイを含む（これらに限定されるものではない）通例のアッセイによって特性決定することができる。
The present invention provides a method of treating a disorder in a mammal comprising administering to the mammal an effective amount of one or more compounds of the present invention, thereby ameliorating the symptoms of the particular disorder. Such disorders include skin infection, nosocomial pneumonia, post-viral pneumonia, abdominal infection, urinary tract infection, bacteremia, sepsis, endocarditis, atrioventricular shunt infection, vascular access infection, meningitis, surgical It can be selected from the group consisting of prevention, peritoneal infection, bone infection, joint infection, methicillin resistant staphylococcal infection, vancomycin resistant enterococcal infection, linezolid resistant microbial infection and tuberculosis.
3. Characterization of the Compounds of the Invention Compounds designed, selected and / or optimized by the methods described above can be prepared using a variety of assays known to those skilled in the art to determine whether the compounds have biological activity after production. Can be used to characterize. For example, the compounds are characterized by routine assays, including but not limited to those described below, to determine whether they have the expected activity, binding activity and / or binding specificity. can do.
さらに、ハイスループットスクリーニングを用いて、このようなアッセイに用いる分析を迅速化することができる。その結果、たとえば、抗ガン剤、抗菌薬、抗真菌薬、抗寄生虫薬または抗ウイルス薬としての活性について本明細書に記載の分子を迅速にスクリーニングすることができる。また、どのように化合物がリボソームまたはリボソームサブユニットと相互作用するか、および／または当業界で公知の技術を用いるタンパク質合成の調節剤（たとえば、抑制剤）として有効であるかをアッセイすることも可能である。ハイスループットスクリーニングを行うための一般的方法は、たとえば、Ｄｅｖｌｉｎ，Ｈｉｇｈ Ｔｈｒｏｕｇｈｐｕｔ Ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ，（Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ，１９９８）；および米国特許第５，７６３，２６３号明細書に記載されている。ハイスループットアッセイは、後述するアッセイ（これらに限定されるものではない）を含む１種以上の異なるアッセイ技術を用いることができる。 In addition, high throughput screening can be used to speed up the analysis used in such assays. As a result, for example, the molecules described herein can be rapidly screened for activity as anticancer agents, antibacterial agents, antifungal agents, antiparasitic agents or antiviral agents. Alternatively, assaying how a compound interacts with a ribosome or ribosomal subunit and / or is effective as a regulator (eg, inhibitor) of protein synthesis using techniques known in the art. Is possible. General methods for performing high-throughput screening are described, for example, in Devlin, High Throughput Screening, (Marcel Dekker, 1998); and US Pat. No. 5,763,263. High-throughput assays can use one or more different assay techniques, including but not limited to the assays described below.
（１）表面結合試験。新規な分子をその結合活性についてスクリーニングするのに種々の結合アッセイが有用である。１つのアプローチとして、リボソーム、リボソームサブユニットまたはそのフラグメントに関する対象分子の結合特性を評価するのに用いることができる表面プラズモン共鳴（ＳＰＲ）が挙げられる。 (1) Surface binding test. Various binding assays are useful for screening new molecules for their binding activity. One approach includes surface plasmon resonance (SPR) that can be used to assess the binding properties of a molecule of interest with respect to ribosomes, ribosomal subunits or fragments thereof.
ＳＰＲ法は、量子力学的表面プラズモンの発生を通してリアルタイムで２つまたはそれ以上の高分子間の相互作用を測定する。１つの装置（ＢＩＡｃｏｒｅ Ｂｉｏｓｅｎｓｏｒ ＲＴＭ、Ｐｈａｒｍａｃｉａ Ｂｉｏｓｅｎｓｏｒ、Ｐｉｓｃａｔａｗｙ、Ｎ．Ｊ．）は、使用者によって調節可能な金箔（ディスポーザブルバイオセンサー「チップ」として提供される）と緩衝コンパートメントとの間の界面に多色灯の収束光を提供する。対象分析物の共有結合固定化のためのマトリックスを提供するカルボキシル化デキストランで構成される１００ｎｍ厚の「ヒドロゲル」は、金箔に接着される。収束光が金箔の遊離電子雲と相互作用するとき、プラズモン共鳴が増強する。得られる反射光は、共鳴を最適に展開する波長においてスペクトル的に減衰する。反射した多色灯をその成分波長に分離し（プリズムで）、減衰した周波数を決定することによって、ＢＩＡｃｏｒｅは、発生した表面プラズモン共鳴の挙動を正確に伝達する光学的界面を作り出す。上記のように設計される場合、プラズモン共鳴（したがって、減衰スペクトル）は、エバネッセント場（ヒドロゲルの厚みにおおよそ対応する）における質量に敏感である。相互作用ペアの一方の成分がヒドロゲルに固定され、他方が緩衝コンパートメントを通って供給されるならば、エバネッセンス場における質量の蓄積および減衰スペクトルにより測定された対応するプラズモン共鳴の効果に基づいて２つの成分間の相互作用をリアルタイムで測定することができる。このシステムにより、いずれかの成分を標識する必要なく、迅速かつ敏感にリアルタイムで分子相互作用の測定ができる。 The SPR method measures the interaction between two or more macromolecules in real time through the generation of quantum mechanical surface plasmons. One device (BIAcore Biosensor RTM, Pharmacia Biosensor, Piscataway, NJ) is multicolored at the interface between the user adjustable gold foil (provided as a disposable biosensor “chip”) and the buffer compartment. Provide the convergent light of the lamp. A 100 nm thick “hydrogel” composed of carboxylated dextran that provides a matrix for covalent immobilization of the analyte of interest is adhered to the gold foil. Plasmon resonance is enhanced when the convergent light interacts with the gold leaf free electron cloud. The resulting reflected light is spectrally attenuated at wavelengths that optimally develop resonance. By separating the reflected polychromatic lamp into its component wavelengths (with prisms) and determining the attenuated frequency, the BIAcore creates an optical interface that accurately transmits the behavior of the generated surface plasmon resonance. When designed as described above, plasmon resonance (and hence the decay spectrum) is sensitive to mass in the evanescent field (approximately corresponding to the thickness of the hydrogel). If one component of the interaction pair is anchored to the hydrogel and the other is fed through the buffer compartment, two based on the effect of the corresponding plasmon resonance measured by mass accumulation and decay spectra in the evanescence field. Interactions between components can be measured in real time. This system allows for quick and sensitive real-time measurement of molecular interactions without the need to label any component.
（２）蛍光偏光。蛍光偏光（ＦＰ）は、２つの分子間の会合反応のＩＣ５０およびＫｄを誘導するために、タンパク質−タンパク質、タンパク質−リガンドまたはＲＮＡ−リガンド相互作用に容易に適用することができる測定技術である。この技術では、対象分子の１つが、フルオロフォアと複合体を形成する。これは、一般に、システム内で、より小さい分子である（この場合、対象化合物）。リガンド−プローブ複合体と、リボソーム、リボソームサブユニットまたはそのフラグメントとを含むサンプル混合物は、垂直偏光により励起される。光は、プローブフルオロフォアによって吸収され、すぐに再放射される。放射光の偏光の度合いを測定する。放射光の偏光は、複数の因子に依存するが、溶液の粘度およびフルオロフォアのみかけの分子量に最も大きく左右される。適切なコントロールを行うと、放射光の偏光の度合いにおける変化は、フルオロフォアのみかけの分子量における変化のみに依存し、言い換えると、プローブ−リガンド複合体が溶液中で遊離状態であるか、またはレセプターに結合状態であるかに依存する。ＦＰに基づく結合アッセイは、均質平衡条件下でのＩＣ５０およびＫｄ、分析速度および自動化への快適性ならびに濁った懸濁液および着色溶液中でスクリーニングする能力などの多くの重要な利点を有する。 (2) Fluorescence polarization. Fluorescence polarization (FP) is a measurement technique that can be easily applied to protein-protein, protein-ligand or RNA-ligand interactions to induce the IC 50 and Kd of the association reaction between two molecules. . In this technique, one of the molecules of interest forms a complex with the fluorophore. This is generally the smaller molecule (in this case the compound of interest) within the system. The sample mixture containing the ligand-probe complex and the ribosome, ribosome subunit or fragment thereof is excited by vertical polarization. The light is absorbed by the probe fluorophore and immediately re-emitted. Measure the degree of polarization of the emitted light. The polarization of the emitted light depends on several factors but is most dependent on the viscosity of the solution and the apparent molecular weight of the fluorophore. With proper control, changes in the degree of polarization of the emitted light depend only on changes in the apparent molecular weight of the fluorophore, in other words, the probe-ligand complex is free in solution or the receptor Depends on whether it is in a coupled state. FP-based binding assays have many important advantages such as IC 50 and Kd under homogeneous equilibrium conditions, comfort to analysis speed and automation, and the ability to screen in turbid suspensions and colored solutions.
（３）タンパク質合成。前述の生化学アッセイによる特徴決定に加えて、リボソームまたはリボソームサブユニットの機能的活性の調節剤（たとえば、タンパク質合成の抑制剤）として、対象化合物を特徴決定することもできると考えられる。 (3) Protein synthesis. In addition to characterization by the biochemical assays described above, it is contemplated that the subject compounds can be characterized as modulators of ribosome or ribosomal subunit functional activity (eg, inhibitors of protein synthesis).
さらに、生物体、組織、臓器、細胞小器官、細胞そのもの、細胞もしくは細胞内抽出物または精製リボソーム調製品に化合物を投与し、たとえば、タンパク質合成を阻害することに対するその阻害定数（ＩＣ５０）を決定することによりその薬理学的および阻害特性を観察することによって、より特定のタンパク質合成阻害アッセイを行うことができる。タンパク質合成活性を調査するために、３Ｈロイシンもしくは３５Ｓメチオニンの組み込み、もしくは類似の実験を行うことができる。対象分子の存在下での細胞内におけるタンパク質合成の量または速度の変化は、その分子がタンパク質合成の調節剤であることを示す。タンパク質合成の速度または量の減少は、その分子が、タンパク質合成の抑制剤であることを示す。 In addition, the compound is administered to an organism, tissue, organ, organelle, cell itself, cell or intracellular extract or purified ribosome preparation, eg, its inhibition constant (IC 50 ) for inhibiting protein synthesis. By observing its pharmacological and inhibitory properties by determining, more specific protein synthesis inhibition assays can be performed. To investigate protein synthesis activity, 3 H leucine or 35 S methionine incorporation or similar experiments can be performed. A change in the amount or rate of protein synthesis in the cell in the presence of the molecule of interest indicates that the molecule is a regulator of protein synthesis. A decrease in the rate or amount of protein synthesis indicates that the molecule is an inhibitor of protein synthesis.
さらに、細胞レベルでの抗増殖または抗感染症特性について、化合物をアッセイすることができる。たとえば、標的生物体が微生物である場合、対象化合物を含むかまたは含まない培地において対象微生物を成長させることによって、対象化合物の活性をアッセイすることができる。成長抑制は、該分子がタンパク質合成抑制剤として作用していることを示す。さらに詳しくは、ヒト病原体の画定した菌株の成長を阻害する化合物の能力によって、病原菌に対する対象化合物の活性を実証することができる。この目的のために、特徴決定されている耐性メカニズムを有するものなど、種々の目的病原種を含むように細菌株のパネルを組み立てることができる。生物体のこのようなパネルを使用することにより、力価およびスペクトルに関するのみならず、耐性メカニズムを未然に回避する目的でも構造−活性関係を決定することができる。該アッセイは、Ｔｈｅ Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ ｆｏｒ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｓｔａｎｄａｒｄｓ（ＮＣＣＬＳ）ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ（ＮＣＣＬＳ．Ｍ７−Ａ５−Ｍｅｔｈｏｄｓ ｆｏｒ Ｄｉｌｕｔｉｏｎ Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ Ｓｕｓｃｅｐｔｉｂｉｌｉｔｙ Ｔｅｓｔｓ ｆｏｒ Ｂａｃｔｅｒｉａ Ｔｈａｔ Ｇｒｏｗ Ａｅｒｏｂｉｃａｌｌｙ；Ａｐｐｒｏｖｅｄ Ｓｔａｎｄａｒｄ−Ｆｉｆｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ．ＮＣＣＬＳ Ｄｏｃｕｍｅｎｔ Ｍ１００−Ｓ１２／Ｍ７（ＩＳＢＮ１−５６２３８−３９４−９））が公表しているような、従来の方法論にしたがって、マイクロタイタートレイで行うことができる。 In addition, compounds can be assayed for anti-proliferative or anti-infective properties at the cellular level. For example, if the target organism is a microorganism, the activity of the target compound can be assayed by growing the target microorganism in a medium with or without the target compound. Growth inhibition indicates that the molecule is acting as a protein synthesis inhibitor. More specifically, the ability of a compound to inhibit the growth of defined strains of human pathogens can demonstrate the activity of the subject compounds against pathogenic bacteria. For this purpose, a panel of bacterial strains can be assembled to include various target pathogenic species, such as those with a characterized resistance mechanism. By using such a panel of organisms, structure-activity relationships can be determined not only for titer and spectrum, but also for the purpose of obviating resistance mechanisms. The assay, The National Committee for Clinical Laboratory Standards (NCCLS) guidelines (NCCLS.M7-A5-Methods for Dilution Antimicrobial Susceptibility Tests for Bacteria That Grow Aerobically; Approved Standard-Fifth Edition.NCCLS Document M100-S12 / M7 (ISBN1- 56238-394-9)) can be carried out in a microtiter tray according to conventional methodologies.
４．製剤および投与
本発明の化合物は、たとえば、細菌感染症、真菌感染症、ウイルス感染症、寄生虫疾患およびガンなどのヒトまたは他の動物の種々の障害の予防または治療に有用である。一旦同定されれば、使用前に本発明の活性分子を適当なキャリアに組み込むことができると考えられる。活性分子の用量、投与モードおよび適当なキャリアの使用は、対象とするレシピエントおよび標的生物体に依存する。本発明の化合物の製剤は、獣医用およびヒト用の両方の医療用途において、代表的には、薬学的に受容可能なキャリアと組み合わせた化合物などの化合物を含む。
4). Formulation and Administration The compounds of the present invention are useful for the prevention or treatment of various disorders of humans or other animals such as, for example, bacterial infections, fungal infections, viral infections, parasitic diseases and cancer. Once identified, it is believed that the active molecule of the present invention can be incorporated into a suitable carrier prior to use. The dose of active molecule, mode of administration and use of suitable carrier will depend on the intended recipient and target organism. Formulations of the compounds of the present invention typically include compounds such as compounds in combination with pharmaceutically acceptable carriers in both veterinary and human medical applications.
キャリアは、製剤の他の成分と適合しうるものであり、レシピエントにとって有害ではないという意味で「受容可能な」べきである。この点において、薬学的に受容可能なキャリアは、薬学的投与に適合する、ありとあらゆる溶媒、分散媒体、コーティング剤、抗菌薬および抗真菌薬、等張剤および吸収遅延剤などを含むことを意図する。薬学的に活性のある物質用にこのような媒体および作用剤を使用することは、当業界で公知である。従来の媒体または作用剤が活性化合物に不適合である範囲以外は、組成物におけるその使用を意図する。補足的活性化合物（本発明にしたがって同定または設計されたものおよび／または当業界で公知のもの）を組成物に組み込むこともできる。製剤は、単位投与剤形で存在するのが都合よく、製薬業／微生物学の分野で公知の方法のどの方法によっても、製造することができる。一般に、化合物を液体キャリアもしくは微粉化キャリアまたは両方と混合し、次いで、必要ならば、生成物を目的の製剤に成形することによって製剤を製造するものもある。 The carrier should be “acceptable” in the sense of being compatible with the other ingredients of the formulation and not injurious to the recipient. In this regard, pharmaceutically acceptable carriers are intended to include any and all solvents, dispersion media, coatings, antibacterial and antifungal agents, isotonic and absorption delaying agents, and the like that are compatible with pharmaceutical administration. . The use of such media and agents for pharmaceutically active substances is known in the art. Except to the extent that conventional media or agents are incompatible with the active compounds, their use in the compositions is contemplated. Supplementary active compounds (identified or designed according to the present invention and / or those known in the art) can also be incorporated into the compositions. The formulation is conveniently present in unit dosage form and can be prepared by any of the methods known in the pharmaceutical / microbiological arts. In general, some formulations are prepared by mixing the compound with a liquid carrier or finely divided carrier or both and then, if necessary, shaping the product into the desired formulation.
本発明の薬学的組成物は、その意図する投与経路に適合するように製剤されるべきである。投与経路の例として、経口、または静脈内、皮内、吸入、経皮（局所）、経粘膜および直腸投与などの非経口が挙げられる。非経口、皮内または皮下適用に使用される溶液または懸濁液は、以下の成分を含むことができる。注射用水、生理食塩水、不揮発性油、ポリエチレングリコール、グリセリン、プロピレングリコールまたは他の合成溶媒などの滅菌希釈液；ベンジルアルコールまたはメチルパラベンなどの抗菌薬；アスコルビン酸または重亜硫酸ナトリウムなどの抗酸化剤；エチレンジアミン四酢酸などのキレート剤；アセテート、シトレートまたはホスフェートなどの緩衝剤；および塩化ナトリウムまたはデキストロースなどの等張性調節剤。ｐＨは、塩酸または水酸化ナトリウムなどの酸または塩基で調節することができる。 A pharmaceutical composition of the invention should be formulated to be compatible with its intended route of administration. Examples of routes of administration include oral or parenteral such as intravenous, intradermal, inhalation, transdermal (topical), transmucosal and rectal administration. Solutions or suspensions used for parenteral, intradermal or subcutaneous application may contain the following components: Sterile diluents such as water for injection, saline, non-volatile oil, polyethylene glycol, glycerin, propylene glycol or other synthetic solvents; antibacterial agents such as benzyl alcohol or methyl paraben; antioxidants such as ascorbic acid or sodium bisulfite; Chelating agents such as ethylenediaminetetraacetic acid; buffers such as acetate, citrate or phosphate; and isotonicity adjusting agents such as sodium chloride or dextrose. The pH can be adjusted with acids or bases, such as hydrochloric acid or sodium hydroxide.
経口または非経口投与に有用な溶液は、たとえば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ， １８ｔｈ ｅｄ． （Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ， １９９０）に記載されているような、薬学的業界で周知のいかなる方法によっても製造することができる。非経口投与用の製剤には、バッカル投与用のグリコレート、直腸投与用のメトキシサリチレートまたは膣内投与用のクエン酸も含まれる。非経口製剤は、アンプル、使い捨てシリンジまたはガラスもしくはプラスチック製の複数回用量バイアルに封入することができる。直腸投与用座剤は、薬剤とカカオバター、他のグリセリドまたは室温で固体であり、体温で液体である他の組成物などの非刺激性賦形剤を混合することによって製造することもできる。製剤は、たとえば、ポリエチレングリコール、植物性油および水添ナフタレンなどのポリアルキレングリコールも含みうる。直接投与用製剤は、グリセロールおよび他の高粘度成分を含みうる。これらの薬剤に関し、他の潜在的に有用な非経口キャリアとして、エチレン−酢酸ビニル共重合体粒子、浸透圧ポンプ、インプラント可能な輸液システムおよびリポソームが挙げられる。吸入投与用製剤は、賦形剤として、たとえば、ラクトースを含んでもよく、または点鼻薬の剤形または鼻腔内に適応するためのゲル剤として、たとえば、ポリオキシエチレン−９−ラウリルエーテル、グリココール酸塩およびデオキシコール酸塩または投与用油性溶液を含む水性溶液であってもよい。停留浣腸は、直腸への送達に用いることもできる。 Solutions useful for oral or parenteral administration are described, for example, in Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th ed. (Mack Publishing Company, 1990) and can be prepared by any method known in the pharmaceutical industry. Formulations for parenteral administration also include glycolate for buccal administration, methoxysalicylate for rectal administration or citric acid for vaginal administration. The parenteral preparation can be enclosed in ampoules, disposable syringes or multiple dose vials made of glass or plastic. Suppositories for rectal administration can also be prepared by mixing the drug with non-irritating excipients such as cocoa butter, other glycerides or other compositions that are solid at room temperature and liquid at body temperature. The formulation can also include, for example, polyalkylene glycols such as polyethylene glycol, vegetable oils and hydrogenated naphthalene. Direct administration formulations can include glycerol and other high viscosity ingredients. For these drugs, other potentially useful parenteral carriers include ethylene-vinyl acetate copolymer particles, osmotic pumps, implantable infusion systems, and liposomes. Formulations for inhalation administration may include, for example, lactose as an excipient, or as a nasal dosage form or gel for application in the nasal cavity, for example, polyoxyethylene-9-lauryl ether, glycochol. It may be an aqueous solution containing an acid salt and deoxycholate or an oily solution for administration. A retention enema can also be used for rectal delivery.
経口投与に適した本発明の製剤は、以下の剤形を取りうる。それぞれ所定の薬物を含むカプセル剤、ゼラチンカプセル、サシェ剤、錠剤、トローチまたはロゼンジなどの個別単位；散剤または顆粒組成物；水性もしくは非水性液の溶液または懸濁液；水中油型乳剤または油中水型乳剤。薬物は、ボーラス、舐剤またはペースト剤の剤形で投与することもできる。錠剤は、必要に応じて、１種以上の補足成分とともに薬物を打錠あるいは成形により作成することができる。打錠錠剤は、粉末または顆粒などの流動形態の薬物を、必要に応じて、結合剤、滑沢剤、不活性希釈剤、界面活性剤または分散剤と混合して、適当な機械で打錠することによって製造することができる。成形錠剤は、不活性液体希釈剤で湿らせた粉末薬物および適当なキャリアを、適当な機械で成型することによって製造することができる。 A formulation of the invention suitable for oral administration can take the following dosage forms. Individual units such as capsules, gelatin capsules, sachets, tablets, troches or lozenges each containing a prescribed drug; powders or granule compositions; aqueous or non-aqueous solutions or suspensions; oil-in-water emulsions or oils Water emulsion. The drug can also be administered in bolus, electuary or paste dosage forms. Tablets can be made by tableting or molding the drug with one or more supplemental ingredients as needed. Tablets are prepared by mixing a drug in fluid form such as powder or granules with a binder, lubricant, inert diluent, surfactant or dispersant as necessary, and compressing it with a suitable machine. Can be manufactured. Molded tablets can be made by molding, in a suitable machine, the powdered drug moistened with an inert liquid diluent and a suitable carrier.
一般に、経口組成物は、不活性希釈剤または食用キャリアを含む。経口治療投与のために、活性化合物を賦形剤と組み合わせることができる。口腔洗浄剤として使用するための液体キャリアを用いて製造された経口組成物は、液体キャリア中に化合物を含み、口に含み、うがいをした後、はき出すか、または飲み込む。薬学的に適合する結合剤および／またはアジュバント物質を組成物の一部に含めることもできる。錠剤、丸剤、カプセル剤、トローチ剤などは、いずれかの以下の成分または類似した性質の化合物を含むことができる。微結晶セルロース、トラガカントガムまたはゼラチンなどの結合剤；デンプンまたはラクトースなどの賦形剤；アルギニン酸、プリモゲルまたはコーンスターチなどの崩壊剤；ステアリン酸マグネシウムまたはステロテスなどの滑沢剤；コロイド状二酸化ケイ素などの滑走剤；スクロースまたはサッカリンなどの甘味剤；またはペパーミント、サリチル酸メチルまたはオレンジフレーバーなどの香味剤。 Generally, oral compositions include an inert diluent or an edible carrier. For the purpose of oral therapeutic administration, the active compound can be combined with excipients. An oral composition made with a liquid carrier for use as a mouthwash contains the compound in a liquid carrier, is contained in the mouth, gargles, and then swept out or swallowed. Pharmaceutically compatible binding agents, and / or adjuvant materials can be included as part of the composition. Tablets, pills, capsules, lozenges, etc. may contain any of the following ingredients or compounds of similar nature. Binders such as microcrystalline cellulose, gum tragacanth or gelatin; excipients such as starch or lactose; disintegrants such as arginic acid, primogel or corn starch; lubricants such as magnesium stearate or sterotes; gliding such as colloidal silicon dioxide Agents; sweeteners such as sucrose or saccharin; or flavoring agents such as peppermint, methyl salicylate or orange flavor.
注射用途に適した薬学的組成物として、滅菌水溶液（水溶性）または分散液および滅菌注射液または分散液の即席調製用の滅菌粉末が挙げられる。静脈内投与のために、適当なキャリアとして、生理食塩水、静菌水、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ ＥＬＴＭ（ＢＡＳＦ、Ｐａｒｓｉｐｐａｎｙ、ＮＪ）またはリン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ）が挙げられる。製造および保管の条件下で安定であるべきであり、細菌および真菌などの微生物の汚染作用に対して保存されるべきである。キャリアは、たとえば、水、エタノール、ポリオール（たとえば、グリセロール、プロピレングリコールおよび液体ポリエチレングリコール）およびそれらの適当な混合物を含む溶媒または分散媒体であることができる。たとえば、レシチンなどのコーティング剤の使用によって、分散液の場合、必要とされる粒径の維持によって、および界面活性剤の使用によって、適切な流動性を維持することができる。多くの場合、組成物中に、たとえば、糖質、マンニトール、ソルビトールなどのポリアルコール、塩化ナトリウムなどの等張化剤を含むのが好ましい。注射用組成物の持続的吸収は、組成物中にたとえば、モノステアリン酸ナトリウムおよびゼラチンなどの吸収を遅延化する作用剤を含むことによってもたらされる。 Pharmaceutical compositions suitable for injectable use include sterile aqueous solutions (water soluble) or dispersions and sterile powders for the extemporaneous preparation of sterile injectable solutions or dispersion. For intravenous administration, suitable carriers include physiological saline, bacteriostatic water, Cremophor ELTM (BASF, Parsippany, NJ) or phosphate buffered saline (PBS). It should be stable under the conditions of manufacture and storage and should be preserved against the contaminating action of microorganisms such as bacteria and fungi. The carrier can be a solvent or dispersion medium containing, for example, water, ethanol, polyol (eg, glycerol, propylene glycol and liquid polyethylene glycol), and suitable mixtures thereof. The proper fluidity can be maintained, for example, by the use of a coating such as lecithin, by the maintenance of the required particle size in the case of dispersion and by the use of surfactants. In many cases, it will be preferable to include isotonic agents, for example, sugars, polyalcohols such as mannitol, sorbitol, sodium chloride in the composition. Prolonged absorption of the injectable compositions can be brought about by including in the composition an agent which delays absorption, for example, sodium monostearate and gelatin.
滅菌注射液は、必要に応じて、先に列挙した成分の１つまたは組み合わせとともに、適当な溶媒に必要量の活性化合物を混合し、次いで、濾過滅菌することによって製造することができる。一般に、分散液は、塩基性分散媒体および先に列挙した成分からの必要な他の成分を含む滅菌ビヒクルに活性化合物を混合することによって製造することができる。滅菌注射液の調製のための滅菌粉末の場合、その製造方法は、活性成分および先の滅菌濾過した溶液からのいずれかの目的の成分の粉末が得られる真空乾燥および凍結乾燥を含む。 Sterile injectable solutions can be prepared, if necessary, by mixing the required amount of active compound in a suitable solvent with one or a combination of the ingredients listed above and then filter sterilizing. Generally, dispersions can be prepared by mixing the active compound with a sterile vehicle that contains a basic dispersion medium and the required other ingredients from those enumerated above. In the case of sterile powders for the preparation of sterile injectable solutions, the methods of manufacture include vacuum drying and lyophilization to obtain a powder of the active ingredient and any desired ingredient from the previous sterile filtered solution.
関節内投与に適した製剤は、たとえば、水性微結晶懸濁液などの微結晶体の状態の薬剤の滅菌水性製剤の形態である。リポソーム製剤または生体分解性ポリマーシステムは、関節内および眼内投与の両方のために薬剤を提供するために用いることもできる。 Formulations suitable for intra-articular administration are, for example, in the form of a sterile aqueous formulation of the drug in the form of a microcrystal, such as an aqueous microcrystalline suspension. Liposomal formulations or biodegradable polymer systems can also be used to provide drugs for both intra-articular and intraocular administration.
眼治療などの局所投与に適した製剤として、リニメント剤、ローション剤、ゲル剤、貼用剤、クリーム剤などの水中油型もしくは油中水型乳剤、軟膏またはペースト剤；または点滴剤などの溶液剤または懸濁液剤が挙げられる。皮膚表面への局所投与用製剤は、ローション、クリーム、軟膏または石けんなどの皮膚科的に受容可能なキャリアに薬剤を分散させることによって製造することができる。適用物を局部に留め、移動を妨げるためには、皮膚上に被膜または層を形成しうるキャリアが特に有用である。内部組織表面への局所投与のために、液体組織接着剤または組織表面への吸着を増進することがわかっている他の物質に作用剤を分散させることができる。たとえば、ヒドロキシプロピルセルロースまたはフィブリノーゲン／トロンビン溶液を用いると有益である。別法として、ペクチン含有製剤などの組織コーティング溶液を用いることができる。 Preparations suitable for topical administration such as eye treatment include oil-in-water or water-in-oil emulsions such as liniments, lotions, gels, patches, creams, ointments or pastes; or solutions such as drops Agent or suspension. Formulations for topical administration to the skin surface can be prepared by dispersing the drug in a dermatologically acceptable carrier such as a lotion, cream, ointment or soap. Carriers that can form a film or layer on the skin are particularly useful for retaining the application locally and preventing migration. For topical administration to the internal tissue surface, the agent can be dispersed in a liquid tissue adhesive or other material known to enhance adsorption to the tissue surface. For example, it is beneficial to use a hydroxypropylcellulose or fibrinogen / thrombin solution. Alternatively, tissue coating solutions such as pectin-containing formulations can be used.
吸入治療のために、スプレー缶、ネブライザーまたはアトマイザーで噴霧する粉末の吸入（自力吸入またはスプレー製剤）を用いることができる。このような製剤は、粉末吸入器または自力吸入粉末分配製剤から肺投与用の微粉末の形態であることができる。自力吸入溶液およびスプレー製剤の場合、所望のスプレー特性を有する（すなわち、所望の粒径を有するスプレーを生じさせる能力があること）バルブの選択によるか、またはコントロールされた粒径においての懸濁粉末として活性成分を混合することによるか、のいずれかによって効果を達成することができる。吸入投与のために、たとえば、二酸化炭素などのガスのような適当な噴霧剤を含む加圧容器またはディスペンサーまたはネブライザーからのエアロゾルスプレーの形態で化合物を送達することもできる。 For inhalation therapy, powder inhalation (self-inhalation or spray formulation) sprayed with a spray can, nebulizer or atomizer can be used. Such formulations can be in the form of a fine powder for pulmonary administration from a powder inhaler or a self-inhaled powder distribution formulation. For self-inhalation solutions and spray formulations, suspension powders by selection of valves with the desired spray characteristics (ie capable of producing a spray with the desired particle size) or at a controlled particle size The effect can be achieved either by mixing the active ingredients as For inhalation administration, the compounds can also be delivered in the form of an aerosol spray from pressured container or dispenser or nebulizer containing a suitable propellant, eg, a gas such as carbon dioxide.
全身投与は、経粘膜または経皮手段であることもできる。経粘膜または経皮投与のために、バリアーに対する浸透に適した浸透剤を製剤に用いる。このような浸透剤は、一般に、当業界で公知であり、たとえば、経粘膜投与には、界面活性剤および胆汁酸塩が挙げられる。経粘膜投与は、鼻腔スプレーまたは座剤の使用によって達成することができる。経皮投与には、典型的には、当業界で一般的な公知の方法で、軟膏、膏薬、ゲル剤またはクリーム剤に活性成分を製剤化する。 Systemic administration can also be transmucosal or transdermal means. For transmucosal or transdermal administration, penetrants appropriate to the barrier to be permeated are used in the formulation. Such penetrants are generally known in the art, for example, transmucosal administration include surfactants and bile salts. Transmucosal administration can be accomplished through the use of nasal sprays or suppositories. For transdermal administration, the active ingredient is typically formulated into ointments, salves, gels, or creams by methods well known in the art.
インプラントおよびマイクロカプセル化デリバリーシステムなどの制御放出製剤のように、身体からの急速な排出に対して化合物を保護するキャリアとともに活性化合物を製造することができる。エチレン酢酸ビニル、ポリ無水物、ポリグリコール酸、コラーゲン、ポリオルソエステルおよびポリ乳酸などの生体分解性、生体適合性ポリマーを用いることができる。このような製剤の製造方法は、当業者には明らかであろう。薬学的に受容可能なキャリアとして、リポソーム懸濁液を用いることもできる。これらは、たとえば、米国特許第４，５２２，８１１号明細書に記載されているように、当業者に公知の方法にしたがって製造することができる。 The active compounds can be made with carriers that will protect the compound against rapid elimination from the body, such as a controlled release formulation, such as implants and microencapsulated delivery systems. Biodegradable, biocompatible polymers such as ethylene vinyl acetate, polyanhydrides, polyglycolic acid, collagen, polyorthoesters, and polylactic acid can be used. Methods for producing such formulations will be apparent to those skilled in the art. Liposomal suspensions can also be used as pharmaceutically acceptable carriers. These can be prepared according to methods known to those skilled in the art, for example, as described in US Pat. No. 4,522,811.
経口または非経口組成物は、投与を容易にし、用量を均一にするために、単位投与剤形に製剤することができる。単位投与剤形は、処置される対象に対する単回投与量に適合させた物理的に別個の単位を言い、必要な薬学的的キャリアとともに所望の治療効果を生み出すように計算された所定の活性化合物を含む各単位である。本発明の単位用量剤形のための明細は、活性化合物の独特の特性および達成されるべき特定の治療効果、ならびに個々の治療のためのそのような活性化合物を調剤する技術に内在する制限によって、影響を受け、かつ直接依存する。さらに、投与は、ボーラスの定期的注射によって行うことができるか、または外部貯蔵容器（点滴バッグなど）からの静脈内、筋肉内もしくは腹腔内投与によってより継続的に行うことができる。 Oral or parenteral compositions can be formulated in dosage unit form for ease of administration and uniformity of dosage. A unit dosage form refers to a physically discrete unit adapted to a single dosage for the subject being treated and is a given active compound calculated to produce the desired therapeutic effect with the required pharmaceutical carrier. Each unit including The specifications for the unit dosage forms of the present invention are based on the unique properties of the active compounds and the specific therapeutic effects to be achieved, as well as the limitations inherent in the technology for formulating such active compounds for individual therapies. Affected, and directly dependent. In addition, administration can be by periodic bolus injection or more continuously by intravenous, intramuscular or intraperitoneal administration from an external storage container (such as an infusion bag).
組織表面への接着が望ましい場合、組成物は、フィブリノーゲン−トロンビン組成物または他の生体接着物質に分散した薬物を含むことができる。次いで、化合物を所望の組織表面に塗布、スプレーあるいは別の方法で適用することができる。別法として、所望の効果を誘発するのに十分な時間、標的組織に薬物の適当な濃度を提供する量などの有効量などで、ヒトまたはその他の動物に対する非経口または経口投与用に薬物を製剤することができる。 Where adhesion to a tissue surface is desired, the composition can include a drug dispersed in a fibrinogen-thrombin composition or other bioadhesive material. The compound can then be applied, sprayed or otherwise applied to the desired tissue surface. Alternatively, the drug is administered for parenteral or oral administration to humans or other animals, such as in an effective amount, such as an amount that provides an appropriate concentration of the drug to the target tissue for a time sufficient to induce the desired effect. Can be formulated.
活性化合物が、移植操作の一部として用いられることになっている場合、ドナーから組織または臓器を移動する前に、移植される生体組織または臓器に提供することができる。化合物をドナー宿主に提供することができる。その代わりに、あるいは、付け加えて、ドナーから除去した時点で、活性化合物を含む保存溶液中に臓器または生体組織を入れることができる。すべての場合、所望組織に活性化合物を、組織への注射などによって直接投与することができ、あるいは本明細書に記載されるか、および／または当業界で公知の方法および製剤のいずれかを用い、経口または非経口投与によって全身投与することができる。薬物が組織または臓器保存溶液の一部である場合、市販の保存液のいずれかを有利に用いることができる。たとえば、当業界で公知の有用な溶液として、コリンズ溶液、ウィスコンシン溶液、ベルザー溶液、ユーロコリンズ溶液および加乳酸リンゲル溶液が挙げられる。 If the active compound is to be used as part of a transplant operation, it can be provided to the living tissue or organ to be transplanted before moving the tissue or organ from the donor. The compound can be provided to the donor host. Alternatively, or in addition, once removed from the donor, the organ or living tissue can be placed in a preservation solution containing the active compound. In all cases, the active compound can be administered directly to the desired tissue, such as by injection into the tissue, or using any of the methods and formulations described herein and / or known in the art. It can be administered systemically by oral or parenteral administration. Where the drug is part of a tissue or organ preservation solution, any commercially available preservation solution can be advantageously used. For example, useful solutions known in the art include Collins solution, Wisconsin solution, Belzer solution, Eurocollins solution and lactated Ringer's solution.
本明細書で記載の方法によって同定または設計された活性化合物を個人に投与して、障害を処置（予防的または治療的に）することができる。このような処置と合わせて、薬理ゲノム学（すなわち、個人のゲノム型と外来性化合物または薬物に対する個人の反応との間の関係の研究）を考慮してもよい。治療に関する代謝における差異は、薬理学的活性薬物の用量と血中濃度との関係を変化させることにより、激しい毒性または治療の失敗をもたらしうる。したがって、医師または臨床医は、薬物を投与するかどうか、ならびに薬物の用量および／また治療処方の適合化の決定において、関連の薬理ゲノム学の研究において得られた知識を適用することを考慮することができる。 An active compound identified or designed by the methods described herein can be administered to an individual to treat (prophylactically or therapeutically) the disorder. In conjunction with such treatment, pharmacogenomics (ie, a study of the relationship between an individual's genomic type and an individual's response to a foreign compound or drug) may be considered. Differences in treatment metabolism can lead to severe toxicity or treatment failure by changing the relationship between dose of pharmacologically active drug and blood concentration. Therefore, physicians or clinicians will consider applying knowledge gained in relevant pharmacogenomic studies in determining whether to administer a drug and in adapting drug doses and / or treatment regimens. be able to.
哺乳動物の細菌感染症の治療または駆除において、本発明の化合物またはその薬学的組成物は、濃度を獲得および維持するための用量、すなわち、治療されている動物における抗微生物的に有効な活性成分の量または血中濃度または組織濃度で、経口、非経口および／または局所投与される。一般に、活性化合物の有効用量は、約０．１〜約１００、より好ましくは約１．０〜約５０ｍｇ／体重ｋｇ／日の範囲である。投与される量は、おそらく、処置される疾患または適応症の種類および程度、特定の患者の全般的健康状態、送達される化合物の相対的生物学的効率、薬物の製剤化、製剤における賦形剤の存在および種類ならびに投与経路などの可変因子にも依存する。また、当然のことながら、投与される初期用量は、所望の血中濃度または組織濃度に急速に到達するために上記上限を越えて増加されてもよく、初期用量は、最適よりも少ない量であってもよく、１日用量は、特定の状況に応じて治療過程中、漸次増加されてもよい。所望であれば、たとえば、１日用量を１日２〜４回などの多数回用量に分割することもできる。 In the treatment or control of mammalian bacterial infections, the compounds of the invention or pharmaceutical compositions thereof are doses to obtain and maintain concentrations, i.e., antimicrobially active active ingredients in the animal being treated. Or oral, parenteral and / or topical administration in amounts or blood or tissue concentrations. In general, an effective dose of the active compound is in the range of about 0.1 to about 100, more preferably about 1.0 to about 50 mg / kg of body weight / day. The amount administered will probably depend on the type and extent of the disease or indication being treated, the general health status of the particular patient, the relative biological efficiency of the compound being delivered, the formulation of the drug, the shaping in the formulation It also depends on variables such as the presence and type of agent and the route of administration. It will also be appreciated that the initial dose administered may be increased above the upper limit in order to rapidly reach the desired blood or tissue concentration, and the initial dose is less than optimal. The daily dose may be gradually increased during the course of treatment depending on the particular situation. If desired, for example, the daily dose can be divided into multiple doses, such as 2-4 times a day.
５．実施例
以下の実施例において、核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルは、Ｂｒｕｋｅｒ Ａｖａｎｃｅ３００またはＡｖａｎｃｅ５００分光計にて得、ＧＥ−Ｎｉｃｏｌｅｔ３００分光計を使用する場合もあった。通例の反応溶媒は、他に特記しない限り、高性能液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）グレードまたはアメリカン・ケミカル・ソサエティー（ＡＣＳ）グレードのいずれか、および製造者から得た無水物であった。「クロマトグラフィー」または「シリカゲルにより精製」は、他に特記しない限り、シリカゲル（ＥＭ Ｍｅｒｃｋ、シリカゲル６０、２３０−４００メッシュ）を用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーを言う。
5. Examples In the following examples, nuclear magnetic resonance (NMR) spectra were obtained on a Bruker Avance 300 or Avance 500 spectrometer, sometimes using a GE-Nicolet 300 spectrometer. Typical reaction solvents were either high performance liquid chromatography (HPLC) grade or American Chemical Society (ACS) grade, and anhydrides obtained from the manufacturer, unless otherwise specified. “Chromatography” or “purified by silica gel” refers to flash column chromatography using silica gel (EM Merck, silica gel 60, 230-400 mesh) unless otherwise stated.
本発明にしたがって合成された代表的な化合物を表１に列挙する。キラル中心から延びる直線、非ボールドまたは非斜線結合は、置換基が鏡像体、すなわちＲまたはＳ、あるいはそれらの混合物のどちらかであることを示す。波線の結合は、置換基がシスまたはトランス、あるいはそれらの混合物のどちらかであることを示す。さらに、化学名は便宜のために付せられたもので、示された化学構造を限定するものではない。化合物の化学名と構造の間に不一致がある場合、化合物の構造によって決定される。また、慣例および選択肢の幅に応じて、複数の化学名が１個の特定の化学構造体に与えられうる。限定ではない例示として、後に記載する化合物１０１は、オキサゾリジノン環上のメチルアセタミド置換基に関して示される立体化学で描かれる。化合物１０１は、アセタミド置換基が結合するキラル炭素中心で“５Ｓ”立体化学を示すように命名される。 Representative compounds synthesized according to the present invention are listed in Table 1. A straight, non-bold or non-hatched bond extending from the chiral center indicates that the substituent is either an enantiomer, ie R or S, or a mixture thereof. The wavy bond indicates that the substituent is either cis or trans, or a mixture thereof. Furthermore, chemical names are given for convenience and do not limit the chemical structure shown. If there is a discrepancy between the chemical name and structure of a compound, it is determined by the structure of the compound. Also, depending on the convention and the range of options, multiple chemical names can be given to one particular chemical structure. By way of non-limiting illustration, compound 101 described below is depicted with the stereochemistry shown for the methylacetamide substituent on the oxazolidinone ring. Compound 101 is named to exhibit “5S” stereochemistry at the chiral carbon center to which the acetamide substituent is attached.
本発明の化合物は、塩、エステル、プロドラッグとして、製造、製剤および送達しうる。便宜上、表１の化合物は、特定の塩、エステルまたはプロドラッグ形体を示さずに一般的に示し、表中では、そのような塩類、エステル類またはプロドラッグ類に限定することなく、一般的に命名する。限定ではない例として、三級アミノ基を有する化合物１３３は、実施例２８における化合物の合成手順から示唆されるように、塩酸塩として製造しうるものではあるが、遊離の塩基性化合物として示す。 The compounds of the present invention may be manufactured, formulated and delivered as salts, esters, prodrugs. For convenience, the compounds in Table 1 are generally indicated without showing particular salt, ester or prodrug forms, and in the table are generally not limited to such salts, esters or prodrugs. Naming. By way of non-limiting example, the compound 133 having a tertiary amino group is shown as a free basic compound, although it can be prepared as the hydrochloride salt, as suggested by the compound synthesis procedure in Example 28.
実施例１−ビアリール前駆体の合成
スキーム１に、本発明における化合物を製造するに有用な種々のビアリール中間体の合成を示す。公知のヨードアリールオキサゾリジノン中間体１（米国特許第５，５２３，４０３号および第５，５６５，５７１号明細書を参照）を、置換アリールボロン酸（スズキ反応）とカップリングさせて、ビアリールアルコール２を製造する。次いで、当業者に周知の化学反応を用いて、メシレート３、アジド４およびアミン５を合成する。
スキーム１
Example 1-Synthesis of Biaryl Precursors Scheme 1 shows the synthesis of various biaryl intermediates useful for making the compounds in the present invention. The known iodoaryl oxazolidinone intermediate 1 (see US Pat. Nos. 5,523,403 and 5,565,571) is coupled with a substituted arylboronic acid (Suzuki reaction) to give biaryl alcohol 2 Manufacturing. The mesylate 3, azide 4 and amine 5 are then synthesized using chemical reactions well known to those skilled in the art.
Scheme 1
Ｎ−［３−（３−フルオロ−４−ヨード−フェニル）−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル］−アセタミド（オキサゾリジノン中間体１、１４．０ｇ、３７ｍｍｏｌ）のトルエン（１２０ｍＬ）懸濁液を、２５℃にて４−（ヒドロキシメチル）フェニルボロン酸（７．８７ｇ、５１．８ｍｍｏｌ、１．４当量）、炭酸カリウム（Ｋ２ＣＯ３、１５．３２ｇ、１１１ｍｍｏｌ、３．０当量）、エタノール（ＥｔＯＨ、４０ｍＬ）および水（Ｈ２Ｏ、４０ｍＬ）で処理し、得られた混合物をアルゴン定常ストリーム下、２５℃にて３回脱気した。次いで、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、２．１４ｇ、１．８５ｍｍｏｌ、０．０５当量）を反応混合物に加え、得られた反応混合物を再び３回脱気した後、温めて６時間緩やかに還流した。薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）およびＨＰＬＣが、カップリング反応の完了を示した時点で、反応混合物を室温に冷却し、その後、Ｈ２Ｏ（２４０ｍＬ）で処理した。次いで、得られた混合物を室温にて１０分間攪拌した後、１時間で０〜５℃に冷却した。固体沈澱を濾過により集め、Ｈ２Ｏ（２×１００ｍＬ）および２０％酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）／ヘキサン（２×５０ｍＬ）で洗浄し、真空乾燥した。所望の粗Ｎ−［３−（２−フルオロ−４’−ヒドロキシメチル−ビフェニル−４−イル）−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル］−アセタミド（アルコール２、１２．５０ｇ、９４％収率）をオフホワイト固体として得た。ＨＰＬＣおよび１Ｈ ＮＭＲにより、この物質が本質的に純粋であることが示された。さらなる精製を行うことなく、次の反応に直接用いた。
アルコール２（１２．４９ｇ、３４．９０ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（ＣＨ２Ｃｌ２、１５０ｍＬ）懸濁液を２５℃にてトリエチルアミン（Ｅｔ３Ｎ、７．０７ｇ、９．７ｍＬ、７０ｍｍｏｌ、２．０当量）で処理し、得られた混合物を０〜５℃に冷却した後、塩化メタンスルホニル（ＭｓＣｌ、４．８０ｇ、３．２４ｍＬ、４１．９ｍｍｏｌ、１．２当量）で０〜５℃にて滴下処理した。次いで、得られた反応混合物を０〜５℃にて２時間攪拌した。ＴＬＣおよびＨＰＬＣが反応の完了を示した時点で、反応混合物を０〜５℃にてＨ２Ｏ（１００ｍＬ）で処理した。次いで、混合物を真空濃縮して、大部分のＣＨ２Ｃｌ２を除去し、得られたスラリーをＨ２Ｏ（１５０ｍＬ）で処理した。混合物を室温にて１０分間攪拌した後、３０分間で０〜５℃に冷却した。固体沈澱を濾過により集め、Ｈ２Ｏ（２×１００ｍＬ）および２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（２×５０ｍＬ）で洗浄し、真空乾燥した。所望の粗メタンスルホン酸、４’−［５−（アセチルアミノ−メチル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル］−２’−フルオロ−ビフェニル−４−イルメチルエステル（メシレート３、１１．８４ｇ、７８％収率）をオフホワイト固体として得た。これはＴＬＣおよびＨＰＬＣにより本質的に純粋であることが示された。さらなる精製を行うことなく、次の反応に直接用いた。
アジド４の合成
メシレート３（９．２７ｇ、２１．２６ｍｍｏｌ）の無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ、５０ｍＬ）溶液を２５℃にてナトリウムアジド（ＮａＮ３、５．５３ｇ、８５．０４ｍｍｏｌ、４．０当量）で処理し、得られた反応混合物を７０〜８０℃にて４時間温めた。ＴＬＣおよびＨＰＬＣが反応の完了を示した時点で、反応混合物を室温に冷却し、その後、Ｈ２Ｏ（１５０ｍＬ）で処理した。得られた混合物を室温にて１０分間攪拌した後、０〜５℃にて１時間攪拌した。固体沈澱を濾過により集め、Ｈ２Ｏ（２×１００ｍＬ）および２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（２×５０ｍＬ）で洗浄し、真空乾燥した。所望の粗Ｎ−［３−（４’−アジドメチル−２−フルオロ−ビフェニル−４−イル）−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル］−アセタミド５３（アジド４、７．１６ｇ、８８％収率）をオフホワイト固体として得た。ＴＬＣおよびＨＰＬＣにより、物質が本質的に純粋であることが示された。さらなる精製を行うことなく、次の反応に直接用いた。
アミン５の合成
アジド４（７．１６ｇ、１８．６９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ、１００ｍＬ）溶液を２５℃にてトリフェニルホスフィン（ＰＰｈ３、５．８８ｇ、２２．４３ｍｍｏｌ、１．２当量）およびＨ２Ｏ（３．６ｇ、３．６ｍＬ、０．２ｍｍｏｌ、１１．０当量）で処理し、得られた反応混合物を５０〜５５℃にて１２時間温めた。ＴＬＣおよびＨＰＬＣが、還元反応の完了を示した時点で、反応混合物を室温に冷却し、その後、溶媒を真空除去した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（０〜１５％メタノール（ＭｅＯＨ）−ＣＨ２Ｃｌ２勾配溶出）により、残渣を直接精製して、次の反応に直接用いるのに十分な純度である、所望のＮ−［３−（４’−アミノメチル−２−フルオロ−ビフェニル−４−イル）−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル］−アセタミド（アミン５、５．８２ｇ、８７％収率）をオフホワイト結晶として得た。
Synthesis of Azide 4 A solution of mesylate 3 (9.27 g, 21.26 mmol) in anhydrous N, N-dimethylformamide (DMF, 50 mL) was added at 25 ° C. with sodium azide (NaN 3 , 5.53 g, 85.04 mmol, 4. 0 eq.) And the resulting reaction mixture was warmed at 70-80 ° C. for 4 h. When TLC and HPLC showed that the reaction was complete, the reaction mixture was cooled to room temperature and then treated with H 2 O (150 mL). The resulting mixture was stirred at room temperature for 10 minutes and then stirred at 0-5 ° C. for 1 hour. The solid precipitate was collected by filtration, washed with H 2 O (2 × 100 mL) and 20% EtOAc / hexane (2 × 50 mL) and dried in vacuo. Desired crude N- [3- (4′-azidomethyl-2-fluoro-biphenyl-4-yl) -2-oxo-oxazolidin-5-ylmethyl] -acetamide 53 (azide 4, 7.16 g, 88% yield) ) As an off-white solid. TLC and HPLC showed the material to be essentially pure. Used directly in the next reaction without further purification.
Synthesis of amine 5 A solution of azide 4 (7.16 g, 18.69 mmol) in tetrahydrofuran (THF, 100 mL) at 25 ° C. with triphenylphosphine (PPh 3 , 5.88 g, 22.43 mmol, 1.2 eq) and H Treated with 2 O (3.6 g, 3.6 mL, 0.2 mmol, 11.0 equiv) and the resulting reaction mixture was warmed at 50-55 ° C. for 12 h. When TLC and HPLC showed that the reduction reaction was complete, the reaction mixture was cooled to room temperature and then the solvent was removed in vacuo. Flash column chromatography (0-15% methanol (MeOH) -CH 2 Cl 2 gradient elution), the residue was purified directly, a sufficient purity for use directly in the next reaction, the desired N-[3 -(4′-Aminomethyl-2-fluoro-biphenyl-4-yl) -2-oxo-oxazolidine-5-ylmethyl] -acetamide (amine 5, 5.82 g, 87% yield) was obtained as off-white crystals. It was.
スキーム２
実施例３−化合物１０４および１０５の合成
スキーム３
Example 3-Synthesis Scheme 3 for Compounds 104 and 105
化合物１０４（０．１０ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）と触媒量の４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）とをＤＭＦ（３ｍＬ）およびＥｔ３Ｎ（０．３ｍＬ）に溶解した。この溶液に、無水酢酸（０．０５ｍＬ、０．４６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温にて一晩撹拌した。溶剤を蒸発させ、残渣をＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）に溶解し、溶液をＩＮのＨＣｌ（２×２０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１０ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、溶剤を蒸発させ、化合物１０５を白色固体として定量収率で得た。 Compound 104 (0.10 g, 0.23 mmol) and a catalytic amount of 4-dimethylaminopyridine (DMAP) were dissolved in DMF (3 mL) and Et 3 N (0.3 mL). To this solution was added acetic anhydride (0.05 mL, 0.46 mmol) and the mixture was stirred at room temperature overnight. The solvent was evaporated, the residue was dissolved in CH 2 Cl 2 (20 mL) and the solution was extracted with IN HCl (2 × 20 mL) and H 2 O (10 mL). The organic layer was dried over Na 2 SO 4 and the solvent was evaporated to give compound 105 as a white solid in quantitative yield.
実施例４−化合物１０７の合成
アミン５（１５０ｍｇ、０．３８２ｍｍｏｌ）の塩酸塩、シアノ酢酸（４０ｍｇ、０．４５８ｍｍｏｌ）および１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣｌ、８７．８ｍｇ、０．４５８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（８ｍＬ）懸濁液に、ヒューニッヒ塩基（０．２５２ｍＬ、１．５２８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を周辺温度にて一晩撹拌した。反応混合物を濃縮し、エーテルで沈殿させ、このようにして得た個体を１０％ＮＨ４ＯＨ水溶液で洗浄した。このようにして得た粗個体をフラッシュクロマトグラフィー（１５：１：０．０１ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ）で精製し、３７ｍｇの化合物１０７を得た。
Example 4 Synthesis of Compound 107 Amine 5 (150 mg, 0.382 mmol) hydrochloride, cyanoacetic acid (40 mg, 0.458 mmol) and 1- (3-dimethylaminopropyl) -3-ethylcarbodiimide hydrochloride (EDCl, To a suspension of 87.8 mg, 0.458 mmol) in DMF (8 mL), Hunig's base (0.252 mL, 1.528 mmol) was added and the mixture was stirred overnight at ambient temperature. The reaction mixture was concentrated and precipitated with ether, and the solid thus obtained was washed with 10% aqueous NH 4 OH. The crude solid thus obtained was purified by flash chromatography (15: 1: 0.01 CH 2 Cl 2 / MeOH / NH 4 OH) to give 37 mg of compound 107.
実施例５−化合物１０９の合成
スキーム４
Example 5-Synthesis Scheme 4 for Compound 109
オキサゾリジノン中間体１（２０．０ｇ、５２．８ｍｍｏｌ）の無水１，４−ジオキサン（１３０ｍＬ）懸濁液を、室温にて４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン（１０．２ｇ、１１．６ｍＬ、８０．０ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（１６．０ｇ、２２．４ｍＬ、１５８．４ｍｍｏｌ）で処理し、得られた反応混合物をアルゴンの定常ストリーム下で３回脱気し、その後、室温にてジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）（Ｐｄ（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２、１．３２ｇ、１．６ｍｍｏｌ）で処理した。次いで、反応混合物を再度アルゴンの定常ストリーム下で３回脱気し、その後、７時間加熱還流した。ＴＬＣおよびＬＣＭＳが反応の完了を示した時点で、反応混合物を室温まで冷却し、その後Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で処理した。２層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を合わせ、これをＨ２Ｏ（２×５０ｍＬ）およびＮａＣｌ飽和水溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、真空濃縮した。さらに、残渣褐色油状物を真空乾燥し、所望の粗Ｎ−｛３−［３−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル｝アセタミド（ボロネート１０、１８．８ｇ、９４％）を褐色固体として得た。これは、次の反応に使用するのに充分な純度であった。 A suspension of oxazolidinone intermediate 1 (20.0 g, 52.8 mmol) in anhydrous 1,4-dioxane (130 mL) at room temperature at 4,4,5,5-tetramethyl- [1,3,2] dioxaborolane. (10.2 g, 11.6 mL, 80.0 mmol) and Et 3 N (16.0 g, 22.4 mL, 158.4 mmol) and the resulting reaction mixture was degassed three times under a steady stream of argon. And then treated with dichloro [1,1′-bis (diphenylphosphino) ferrocene] palladium (II) (Pd (dppf) 2 Cl 2 , 1.32 g, 1.6 mmol) at room temperature. The reaction mixture was then degassed again three times under a steady stream of argon and then heated to reflux for 7 hours. When TLC and LCMS showed that the reaction was complete, the reaction mixture was cooled to room temperature and then treated with H 2 O (100 mL) and EtOAc (100 mL). The two layers were separated and the aqueous layer was extracted with EtOAc (2 × 50 mL). The organic extracts were combined and washed with H 2 O (2 × 50 mL) and saturated aqueous NaCl (50 mL), dried over MgSO 4 and concentrated in vacuo. Further, the residual brown oil was dried in vacuo and the desired crude N- {3- [3-fluoro-4- (4,4,5,5-tetramethyl- [1,3,2] dioxaborolan-2-yl ) -Phenyl] -2-oxo-oxazolidin-5-ylmethyl} acetamide (Boronate 10, 18.8 g, 94%) was obtained as a brown solid. This was pure enough to be used in the next reaction.
ボロネート１０（１１．０５ｇ、２９．２ｍｍｏｌ）および５−ブロモ−ピリジン−２−カルバルデヒド９（４．１８５ｇ、２２．５ｍｍｏｌ）のトルエン（１５０ｍＬ）溶液を室温にて固体Ｋ２ＣＯ３（９．３１５ｇ、６７．５ｍｍｏｌ）、ＥｔＯＨ（５０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（５０ｍＬ）で処置した。得られた反応混合物をアルゴン下で３回脱気し、その後室温にてＰｄ（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２（５６４ｍｇ、０．６７５ｍｍｏｌ）で処理した。次いで、反応混合物を再度アルゴン下で３回脱気し、その後、２時間加熱還流した。ＨＰＬＣが反応の完了を示した時点で、反応混合物を室温まで冷却し、その後Ｈ２Ｏ（２００ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で処理した。２層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を合わせ、これをＨ２Ｏ（２×５０ｍＬ）およびＮａＣｌ飽和水溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、真空濃縮した。次いで残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（０〜５％ＭｅＯＨ−ＣＨ２Ｃｌ２勾配溶出）で精製し、所望の（５Ｓ）−Ｎ−｛３−［３−フルオロ−４−（６−ホルミル−ピリジン−３−イル）−フェニル］−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル｝−アセタミド（アルデヒド１１、４．４２ｇ、５５％収率）を灰色固体として得た。 Boronate 10 (11.05g, 29.2mmol) and 5-bromo - pyridine-2-carbaldehyde 9 (4.185g, 22.5mmol) solid at room temperature with toluene (150 mL) solution of K 2 CO 3 (9. 315 g, 67.5 mmol), treated with EtOH (50 mL) and H 2 O (50 mL). The resulting reaction mixture was degassed three times under argon and then treated with Pd (dppf) 2 Cl 2 (564 mg, 0.675 mmol) at room temperature. The reaction mixture was then degassed again under argon three times and then heated to reflux for 2 hours. When HPLC showed that the reaction was complete, the reaction mixture was cooled to room temperature and then treated with H 2 O (200 mL) and EtOAc (100 mL). The two layers were separated and the aqueous layer was extracted with EtOAc (2 × 50 mL). The organic extracts were combined and washed with H 2 O (2 × 50 mL) and saturated aqueous NaCl (50 mL), dried over MgSO 4 and concentrated in vacuo. The residue was then purified by flash column chromatography (0-5% MeOH—CH 2 Cl 2 gradient elution) to give the desired (5S) -N- {3- [3-fluoro-4- (6-formyl-pyridine- 3-yl) -phenyl] -2-oxo-oxazolidine-5-ylmethyl} -acetamide (aldehyde 11, 4.42 g, 55% yield) was obtained as a gray solid.
アルデヒド１１（１８０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）およびＤＭＦ（３ｍＬ）溶液を２５℃にてアミノアセトニトリルビススルフェート（９３ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）およびナトリウムトリアセトキシボロハイドライド（ＮａＢ（ＯＡｃ）３Ｈ、２１２ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）で処理し、さらに得られた反応混合物を２５℃で４時間撹拌した。ＴＬＣおよびＨＰＬＣが反応の完了を示した時点で、反応混合物をＨ２Ｏ（５ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で処理した。２層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を合わせ、これをＨ２Ｏ（５ｍＬ）およびＮａＣｌ飽和水溶液（５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、真空濃縮した。次いで、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（０〜５％ＭｅＯＨ−ＣＨ２Ｃｌ２勾配溶出）で精製し、所望の（５Ｓ）−Ｎ−［３−（４−｛６−［（シアノメチル−アミノ）−メチル］−ピリジン−３−イル｝−３−フルオロ−フェニル）−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル］−アセタミド（化合物１０９、１６９ｍｇ、８５％）を白色固体として得た。 A solution of aldehyde 11 (180 mg, 0.5 mmol) in THF (5 mL) and DMF (3 mL) at 25 ° C. with aminoacetonitrile bissulfate (93 mg, 0.6 mmol) and sodium triacetoxyborohydride (NaB (OAc) 3 H , 212 mg, 1.0 mmol) and the resulting reaction mixture was stirred at 25 ° C. for 4 h. When TLC and HPLC showed that the reaction was complete, the reaction mixture was treated with H 2 O (5 mL) and EtOAc (20 mL). The two layers were separated and the aqueous layer was extracted with EtOAc (2 × 10 mL). The organic extracts were combined and washed with H 2 O (5 mL) and saturated aqueous NaCl (5 mL), dried over MgSO 4 and concentrated in vacuo. The residue was then purified by flash column chromatography (0-5% MeOH—CH 2 Cl 2 gradient elution) to give the desired (5S) —N— [3- (4- {6-[(cyanomethyl-amino)- Methyl] -pyridin-3-yl} -3-fluoro-phenyl) -2-oxo-oxazolidin-5-ylmethyl] -acetamide (Compound 109, 169 mg, 85%) was obtained as a white solid.
実施例６−化合物１１２の合成
スキーム５
Example 6 Synthesis Scheme 5 for Compound 112
Ｂｏｃ−保護中間体１３（４．００５ｇ、１５ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液を０〜５℃にてＢＨ３−ＴＨＦのＴＨＦ（３０ｍＬ、３０ｍｍｏｌ）１Ｍ溶液で滴下処理し、さらに得られた反応混合物０〜５℃にて２時間撹拌した。ＴＬＣおよびＨＰＬＣが還元反応の完了を示した時点で、反応混合物をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で処理した。次いで混合物を２５℃にて３０分間撹拌し、その後分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。次いで有機抽出物を合わせ、これをＨ２Ｏ（２×２０ｍＬ）およびＮａＣｌ飽和水溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、真空濃縮した。次いで残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（０〜５％ＭｅＯＨ−ＣＨ２Ｃｌ２勾配溶出）で直接精製し、所望の［２−ヒドロキシ−１−（４−ヒドロキシ−フェニル）−エチル］−カルバミン酸のｔｅｒｔ−ブチルエステル（アルコール１４、２．５０ｇ、６６％収率）を白色粉末として得た。これをさらなる精製を行うことなく、次の反応に直接用いた。 A solution of Boc-protected intermediate 13 (4.005 g, 15 mmol) in anhydrous THF (20 mL) was treated dropwise with a 1M solution of BH 3 -THF in THF (30 mL, 30 mmol) at 0-5 ° C. and further obtained reaction The mixture was stirred at 0-5 ° C. for 2 hours. When TLC and HPLC showed that the reduction reaction was complete, the reaction mixture was treated with H 2 O (50 mL) and EtOAc (50 mL). The mixture was then stirred at 25 ° C. for 30 minutes, then separated and the aqueous layer was extracted with EtOAc (2 × 50 mL). The organic extracts were then combined and washed with H 2 O (2 × 20 mL) and saturated aqueous NaCl (20 mL), dried over MgSO 4 and concentrated in vacuo. The residue was then directly purified by flash column chromatography (0-5% MeOH—CH 2 Cl 2 gradient elution) to give the desired tert- [2-hydroxy-1- (4-hydroxy-phenyl) -ethyl] -carbamic acid. -Butyl ester (alcohol 14, 2.50 g, 66% yield) was obtained as a white powder. This was used directly in the next reaction without further purification.
アルコール１４（６７０ｍｇ、２．６５ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）懸濁液を２５℃にてＮ−フェニルトリフルオロメタンスルフォンアミド（９４７ｍｇ、２．６５ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（５３５．３ｍｇ、０．７４ｍＬ、５．３ｍｍｏｌ）で処理し、得られた反応混合物をさらに２５℃にて２時間撹拌した。ＴＬＣおよびＨＰＬＣが還元反応の完了を示した時点で、反応混合物をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）で急冷し、混合物を室温にて３０分間撹拌した。次いで２層を分離し、水層をＣＨ２Ｃｌ２（２×２０ｍＬ）で抽出した。次いで有機抽出物を合わせ、これをＨ２Ｏ（２×１０ｍＬ）およびＮａＣｌ飽和水溶液（１０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、真空濃縮した。次いで残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（０〜５％ＭｅＯＨ−ＣＨ２Ｃｌ２勾配溶出）で直接精製し、所望のトリフルオロメタンスルホン酸４−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシエチル）フェニルエステル（中間体１５、９４５ｍｇ、９２％収率）を白色粉末として得た。これはさらなる精製を行うことなく、次の反応に直接用いた。 A suspension of alcohol 14 (670 mg, 2.65 mmol) in CH 2 Cl 2 (10 mL) was stirred at 25 ° C. with N-phenyltrifluoromethanesulfonamide (947 mg, 2.65 mmol) and Et 3 N (535.3 mg, 0.25 mmol). 74 mL, 5.3 mmol) and the resulting reaction mixture was further stirred at 25 ° C. for 2 h. When TLC and HPLC showed that the reduction reaction was complete, the reaction mixture was quenched with H 2 O (10 mL) and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes. The two layers were then separated and the aqueous layer was extracted with CH 2 Cl 2 (2 × 20 mL). The organic extracts were then combined and washed with H 2 O (2 × 10 mL) and saturated aqueous NaCl (10 mL), dried over MgSO 4 and concentrated in vacuo. The residue is then purified directly by flash column chromatography (0-5% MeOH—CH 2 Cl 2 gradient elution) to give the desired trifluoromethanesulfonic acid 4- (1-tert-butoxycarbonylamino-2-hydroxyethyl) phenyl ester. (Intermediate 15, 945 mg, 92% yield) was obtained as a white powder. This was used directly in the next reaction without further purification.
ボロネート１０（２．１６２ｇ、５．７２ｍｍｏｌ）および中間体１５（１．７０ｇ、４．４ｍｍｏｌ）のトルエン（２４ｍＬ）溶液を室温にて固体Ｋ２ＣＯ３（１．８２ｇ、１３．２ｍｍｏｌ）、ＥｔＯＨ（８．０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（８．０ｍＬ）で処理した。得られた反応混合物をアルゴン下３回脱気し、その後室温にてＰｄ（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２（１８４ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）で処理した。次いで反応混合物を再度アルゴン下３回脱気し、その後２時間加熱還流した。ＨＰＬＣが反応の完了を示した時点で反応混合物を室温まで冷却し、その後Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で処理した。２層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を合わせ、これをＨ２Ｏ（２×２０ｍＬ）およびＮａＣｌ飽和水溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、真空濃縮した。次いで残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（０〜５％ＭｅＯＨ−ＣＨ２Ｃｌ２勾配溶出）で精製し、所望の（１−｛４’−［５−（アセチルアミノ−メチル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル］−２’−フルオロ−ビフェニル−４−イル｝−２−ヒドロキシエチル）カルバミン酸のｔｅｒｔ−ブチルエステル（ビアリール中間体１６、１．５４３ｇ、７２％収率）を黄色油状物として得た。これを真空下室温で放置し固形化した。 A solution of boronate 10 (2.162 g, 5.72 mmol) and intermediate 15 (1.70 g, 4.4 mmol) in toluene (24 mL) was added solid K 2 CO 3 (1.82 g, 13.2 mmol), EtOH at room temperature. (8.0 mL) and H 2 O (8.0 mL). The resulting reaction mixture was degassed three times under argon and then treated with Pd (dppf) 2 Cl 2 (184 mg, 0.22 mmol) at room temperature. The reaction mixture was then degassed again under argon three times and then heated to reflux for 2 hours. When HPLC showed that the reaction was complete, the reaction mixture was cooled to room temperature and then treated with H 2 O (20 mL) and EtOAc (20 mL). The two layers were separated and the aqueous layer was extracted with EtOAc (2 × 20 mL). The organic extracts were combined and washed with H 2 O (2 × 20 mL) and saturated aqueous NaCl (20 mL), dried over MgSO 4 and concentrated in vacuo. The residue was then purified by flash column chromatography (0-5% MeOH—CH 2 Cl 2 gradient elution) to give the desired (1- {4 ′-[5- (acetylamino-methyl) -2-oxo-oxazolidine- 3-yl] -2'-fluoro-biphenyl-4-yl} -2-hydroxyethyl) carbamic acid tert-butyl ester (biaryl intermediate 16, 1.543 g, 72% yield) was obtained as a yellow oil. It was. This was left to stand at room temperature under vacuum to solidify.
ビアリール中間体１６（６９４ｍｇ、１．４２５ｍｍｏｌ）の無水ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）懸濁液を０〜５℃にてヒューニッヒ塩基（３８８ｍｇ、０．５２２ｍＬ、２．９０ｍｍｏｌ）およびＭｓＣｌ（１９６ｍｇ、０．１３２ｍＬ、１．７１ｍｍｏｌ）で処理し、得られた反応混合物を０〜５℃にてさらに２時間撹拌した。ＴＬＣおよびＨＰＬＣが反応の完了を示した時点で、反応混合物をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）で急冷した。２層を分離し、水層をＣＨ２Ｃｌ２（２×１０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を合わせ、これをＨ２Ｏ（２×１０ｍＬ）およびＮａＣｌ飽和水溶液（１０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、真空濃縮した。次いで残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（０〜５％ＭｅＯＨ−ＣＨ２Ｃｌ２勾配溶出）で精製し、所望のメタンスルホン酸の２−｛４’−［５−（アセチルアミノ−メチル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル］−２’−フルオロ−ビフェニル−４−イル｝−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−エチルエステル（メシレート１７．６４７ｍｇ、８０．３％収率）を淡黄色固体として得た。これを次の反応に直接使用した。 Biaryl intermediate 16 (694mg, 1.425mmol) in anhydrous CH 2 Cl 2 (10mL) suspension Hunig's base at a 0 to 5 ° C. of (388mg, 0.522mL, 2.90mmol) and MsCl (196mg, 0. 132 mL, 1.71 mmol) and the resulting reaction mixture was stirred at 0-5 ° C. for an additional 2 hours. When TLC and HPLC showed that the reaction was complete, the reaction mixture was quenched with H 2 O (10 mL). The two layers were separated and the aqueous layer was extracted with CH 2 Cl 2 (2 × 10 mL). The organic extracts were combined and washed with H 2 O (2 × 10 mL) and saturated aqueous NaCl (10 mL), dried over MgSO 4 and concentrated in vacuo. The residue was then purified by flash column chromatography (0-5% MeOH—CH 2 Cl 2 gradient elution) to give the desired methanesulfonic acid 2- {4 ′-[5- (acetylamino-methyl) -2-oxo. -Oxazolidin-3-yl] -2'-fluoro-biphenyl-4-yl} -2-tert-butoxycarbonylamino-ethyl ester (mesylate 17.647 mg, 80.3% yield) was obtained as a pale yellow solid. . This was used directly in the next reaction.
メシレート１７（２８３ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）のメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ、４．０ｍＬ）溶液を室温にてシアン化ナトリウム（ＮａＣＮ、７４ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）、１８−クラウン−６（１０ｍｇ、触媒）およびヨウ化カリウム（ＫＩ、１０ｍｇ）で処理した。次いで得られた反応混合物を２４時間で９０〜１００℃に暖めた。ＴＬＣおよびＨＰＬＣが、反応がほとんど完了したことを示した時点で、反応混合物を室温に冷却し、その後Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で急冷した。２層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を合わせ、これをＨ２Ｏ（２×１０ｍＬ）およびＮａＣｌ飽和水溶液（１０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、真空濃縮した。次いで残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（０〜３％ＭｅＯＨ−ＣＨ２Ｃｌ２勾配溶出）で精製し、所望の（Ｓ，Ｓ）−（１−｛４’−［５−（アセチルアミノ−メチル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル］−２’−フルオロ−ビフェニル−４−イル｝−２−シアノ−エチル）−カルバミン酸のｔｅｒｔ−ブチルエステル（中間体１８、１３９ｍｇ、５９％収率）を黄色油状物として得た。これを真空下室温で放置し固形化した。 A solution of mesylate 17 (283 mg, 0.5 mmol) in methyl sulfoxide (DMSO, 4.0 mL) at room temperature with sodium cyanide (NaCN, 74 mg, 1.5 mmol), 18-crown-6 (10 mg, catalyst) and iodide Treated with potassium (KI, 10 mg). The resulting reaction mixture was then warmed to 90-100 ° C. over 24 hours. When TLC and HPLC showed that the reaction was almost complete, the reaction mixture was cooled to room temperature and then quenched with H 2 O (10 mL) and EtOAc (20 mL). The two layers were separated and the aqueous layer was extracted with EtOAc (2 × 20 mL). The organic extracts were combined and washed with H 2 O (2 × 10 mL) and saturated aqueous NaCl (10 mL), dried over MgSO 4 and concentrated in vacuo. The residue was then purified by flash column chromatography (0-3% MeOH—CH 2 Cl 2 gradient elution) to give the desired (S, S)-(1- {4 ′-[5- (acetylamino-methyl)- 2-Oxo-oxazolidin-3-yl] -2′-fluoro-biphenyl-4-yl} -2-cyano-ethyl) -carbamic acid tert-butyl ester (Intermediate 18, 139 mg, 59% yield). Obtained as a yellow oil. This was left to stand at room temperature under vacuum to solidify.
中間体１８（８５ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（１．０ｍＬ）溶液をＨＣｌの４Ｎ１，４−ジオキサン（３．０ｍＬ）溶液で処理し、得られた反応混合物を室温にて３０分間撹拌した。ＴＬＣおよびＨＰＬＣが反応の完了を示した時点で溶剤を真空で除去し、所望の（Ｓ，Ｓ）−Ｎ−｛３−［４’−（１−アミノ−２−シアノ−エチル）−２−フルオロ−ビフェニル−４−イル］−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル｝−アセタミドの一塩酸塩（化合物１１２のＨＣｌ塩、６４．０ｍｇ、９４．１％収率）を黄色固体として得た。 A solution of intermediate 18 (85 mg, 0.17 mmol) in EtOAc (1.0 mL) was treated with a solution of HCl in 4N1,4-dioxane (3.0 mL) and the resulting reaction mixture was stirred at room temperature for 30 minutes. When TLC and HPLC showed that the reaction was complete, the solvent was removed in vacuo to give the desired (S, S) -N- {3- [4 '-(1-amino-2-cyano-ethyl) -2- Fluoro-biphenyl-4-yl] -2-oxo-oxazolidin-5-ylmethyl} -acetamide monohydrochloride (HCl salt of compound 112, 64.0 mg, 94.1% yield) was obtained as a yellow solid.
実施例７−化合物１１３〜１１６の合成
化合物１１３の合成
スキーム６は、４−ブロモスチレン１９を出発とした化合物１１３の合成を示す。
スキーム６
Example 7-Synthesis of Compounds 113-116 Synthesis of Compound 113 Scheme 6 shows the synthesis of Compound 113 starting from 4-bromostyrene 19.
Scheme 6
エポキシド２０（５００ｍｇ、２．５１ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（２．０ｍＬ）溶液に５５℃にてＮａＣＮ（１９４ｍｇ、３．７７ｍｍｏｌ、Ｈ２Ｏ中１ｍＬ）および酢酸（ＡｃＯＨ、１６６ｍｇ、１ｍＬのＨ２Ｏ中２．７６ｍｍｏｌ）を１０分かけて加えた。混合物を５５〜６０℃にて２時間撹拌した。溶剤を真空下除去し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（２５：７５から３５：６５ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製し、５３ｍｇの中間体２１を得た。 Epoxide 20 (500mg, 2.51mmol) EtOH ( 2.0mL) NaCN in solution 55 ° C. of (194 mg, 3.77 mmol, in H 2 O 1 mL) and acetic acid (AcOH, 166mg, 1mL of in H 2 O 2 .76 mmol) was added over 10 minutes. The mixture was stirred at 55-60 ° C. for 2 hours. The solvent was removed in vacuo and the residue was purified by flash column chromatography (25:75 to 35:65 EtOAc / hexanes), yielding 53 mg of intermediate 21.
中間体２１（１当量）、ボロネート１０（１当量）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）２（０．０５当量）およびＫ２ＣＯ３（４当量．）の３：１：１ジオキサン／ＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ懸濁液をアルゴンで脱気した。混合物を９０℃にて４．５時間撹拌した。溶剤を真空下除去し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（５：１００ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）により分離し、化合物１１３（１３６ｍｇ、８５．５％収率）を得た。
化合物１１４の合成
（１Ｒ，２Ｒ）−（＋）−［１，２−（シクロヘキサノジアミノ−Ｎ，Ｎ’−ビス（３，５−ジ−ｔ−ブチル−サリシリデン）］マンガン（ＩＩＩ）塩酸塩を使用し、化合物１１４を上記の化合物１１３で記載した合成に従って生成し、１１３ｍｇの生成物（８３％収率）を得た。
化合物１１５の合成
（１Ｒ，２Ｒ）−（＋）−［１，２−（シクロヘキサノジアミノ−Ｎ，Ｎ’−ビス（３，５−ジ−ｔ−ブチル−サリシリデン）］マンガン（ＩＩＩ）塩酸塩を使用し、化合物１１５を上記の化合物１１３で記載した合成に従って生成し、３４ｍｇの生成物（６９％収率）を得た。
化合物１１６の合成
４−ブロモ−２−ビニルピリジンから出発し、（１Ｒ，２Ｒ）−（＋）−［１，２−（シクロヘキサノジアミノ−Ｎ，Ｎ’−ビス（３，５−ジ−ｔ−ブチル−サリシリデン）］マンガン（ＩＩＩ）クロライドを使用して、化合物１１６を化合物１１３で記載した合成に従って生成し、１４０ｍｇの生成物（９１％収率）を得た。
Intermediate 21 (1 eq), boronate 10 (1 eq), PdCl 2 (dppf) 2 (0.05 eq) and K 2 CO 3 (4 eq.) 3: 1: 1 dioxane / EtOH / H 2 O The suspension was degassed with argon. The mixture was stirred at 90 ° C. for 4.5 hours. The solvent was removed under vacuum and the residue was separated by flash column chromatography (5: 100 MeOH / CH 2 Cl 2 ) to give compound 113 (136 mg, 85.5% yield).
Synthesis of Compound 114 (1R, 2R)-(+)-[1,2- (cyclohexanodiamino-N, N′-bis (3,5-di-t-butyl-salicylidene)] manganese (III) hydrochloride Was used to produce compound 114 according to the synthesis described above for compound 113 to give 113 mg of product (83% yield).
Synthesis of Compound 115 (1R, 2R)-(+)-[1,2- (cyclohexanodiamino-N, N′-bis (3,5-di-t-butyl-salicylidene)] manganese (III) hydrochloride Was used to produce compound 115 according to the synthesis described for compound 113 above, yielding 34 mg of product (69% yield).
Synthesis of Compound 116 Starting from 4-bromo-2-vinylpyridine, (1R, 2R)-(+)-[1,2- (cyclohexanodiamino-N, N′-bis (3,5-di-t -Butyl-salicylidene)] Manganese (III) chloride was used to produce compound 116 according to the synthesis described in compound 113 to give 140 mg of product (91% yield).
実施例８−化合物１１７の合成
スキーム７
Example 8-Synthesis Scheme 7 for Compound 117
アルコール２３（１０．５ｇ、２４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液に−７８℃にてｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５Ｍ、１１．５ｍＬ、２８．８ｍｍｏｌ）加え、混合物を１時間撹拌し、その後ホウ酸トリメチル（３．５４ｍＬ、３１．２ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を周辺温度にて一晩撹拌した。反応混合物を１ＭのＫＨＳＯ４（２５ｍＬ）で急冷し、ＣＨ２Ｃｌ２（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を食塩水（３×１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空乾燥した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中２５％ＥｔＯＡｃ）により５ｇのボロン酸２４を酸および環状無水物の混合物として得た。 To a solution of alcohol 23 (10.5 g, 24 mmol) in THF (50 mL) at −78 ° C. was added n-BuLi (2.5 M in hexane, 11.5 mL, 28.8 mmol) and the mixture was stirred for 1 hour, then boro Trimethyl acid (3.54 mL, 31.2 mmol) was added. The solution was stirred overnight at ambient temperature. The reaction mixture was quenched with 1M KHSO 4 (25 mL) and extracted with CH 2 Cl 2 (3 × 50 mL). The organic layer was washed with brine (3 × 100 mL), dried over anhydrous Na 2 SO 4 and dried in vacuo. Flash column chromatography (25% EtOAc in hexanes) gave 5 g of boronic acid 24 as a mixture of acid and cyclic anhydride.
ボロン酸２４（４．７ｇ、１１．６８ｍｍｏｌ）、オキサゾリジノン中間体１（４ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（４．４ｇ、３１．８ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．６１３ｇ、５ｍｏｌ％）の混合物にトルエン（９０ｍＬ）、ＥｔＯＨ（３０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（３０ｍＬ）を加えた。反応混合物をアルゴン雰囲気下で一晩還流し、真空濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）に再溶解した。有機相を食塩水溶液（２×１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空濃縮した。この粗生成物のＴＨＦ（７０ｍＬ）溶液にテトラブチルアンモニウムフルオライド（ＴＢＡＦ、２０ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を周辺温度にて一晩撹拌した。反応混合物を真空濃縮し、Ｈ２Ｏ（４×１００ｍＬ）で洗浄し、３．５ｇのビアリール中間体２５を得た。 Boronic acid 24 (4.7 g, 11.68 mmol), oxazolidinone intermediate 1 (4 g, 10.6 mmol), K 2 CO 3 (4.4 g, 31.8 mmol) and Pd (PPh 3 ) 4 (0.613 g, To a 5 mol%) mixture was added toluene (90 mL), EtOH (30 mL) and H 2 O (30 mL). The reaction mixture was refluxed overnight under an argon atmosphere, concentrated in vacuo, and redissolved in CH 2 Cl 2 (100 mL). The organic phase was washed with brine solution (2 × 100 mL), dried over anhydrous Na 2 SO 4 and concentrated in vacuo. To a solution of this crude product in THF (70 mL) was added tetrabutylammonium fluoride (TBAF, 20 mL, 20 mmol) and the reaction mixture was stirred overnight at ambient temperature. The reaction mixture was concentrated in vacuo and washed with H 2 O (4 × 100 mL) to give 3.5 g of biaryl intermediate 25.
ビアリール中間体２５（１ｇ、２．７ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）溶液、ＤＭＦ（４ｍＬ）およびヒューニッヒ塩基（０．７５ｍＬ、４．０５ｍｍｏｌ）に０℃にてＭｓＣｌ（０．３１５ｍＬ、２．７ｍｍｏｌ）を加えた。２時間後、反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２（１５０ｍＬ）に注ぎ入れ、有機層をＨ２Ｏ（３×１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥し、真空濃縮して、粗メシレートを得た。粗メシレート（１５３ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）およびＮａＣＮ（６６ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）の混合物を８０℃にてＤＭＦ（５ｍＬ）中２時間加熱した。反応混合物を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（２０：１ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ）で精製し、１０６ｍｇの化合物１１７を得た。 A solution of biaryl intermediate 25 (1 g, 2.7 mmol) in CH 2 Cl 2 (15 mL), DMF (4 mL) and Hunig's base (0.75 mL, 4.05 mmol) at 0 ° C. with MsCl (0.315 mL, 2. 7 mmol) was added. After 2 hours, the reaction mixture was poured into CH 2 Cl 2 (150 mL) and the organic layer was washed with H 2 O (3 × 100 mL), dried and concentrated in vacuo to give the crude mesylate. A mixture of crude mesylate (153 mg, 0.34 mmol) and NaCN (66 mg, 1.36 mmol) was heated at 80 ° C. in DMF (5 mL) for 2 hours. The reaction mixture was concentrated and purified by flash chromatography (20: 1 CH 2 Cl 2 / MeOH) to give 106 mg of compound 117.
実施例９−化合物１１８および１１９の合成
スキーム８
Example 9-Synthesis Scheme 8 for Compounds 118 and 119
０．０６０ｇ（０．２２ｍｍｏｌ）の化合物１１８と１．５ｍｌのメチルアミン（ＭｅＮＨ２、４０％水溶液）との６ｍｌＤＭＦ溶液を２５℃にて２０時間撹拌した。溶剤を真空除去し、残渣を分取ＴＬＣで精製し、０．０６５ｇの所望の化合物１１９を得た。 A 6 ml DMF solution of 0.060 g (0.22 mmol) of compound 118 and 1.5 ml of methylamine (MeNH 2 , 40% aqueous solution) was stirred at 25 ° C. for 20 hours. The solvent was removed in vacuo and the residue was purified by preparative TLC to give 0.065 g of the desired compound 119.
実施例１０−化合物１２１の合成
スキーム９
Example 10-Synthesis Scheme 9 for Compound 121
実施例１１−化合物１２２の合成
スキーム１０
Example 11-Synthesis Scheme 10 for Compound 122
アジド３１（５．４ｇ、１４．８４ｍｍｏｌ）およびトリメチルシリルアセチレン（ＴＭＳアセチレン、１０．４８ｍＬ、７４．２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）溶液を１２時間で９０℃に加熱した。反応混合物を真空濃縮し、ＴＢＡＦ（６０ｍＬ、ＴＨＦ中１Ｍ）およびＡｃＯＨ（２ｍＬ、２９．７ｍｍｏｌ）で処理し、周辺温度にて１２時間撹拌した。溶液を濃縮し、飽和ＮＨ４Ｃｌ（５０ｍＬ）、ＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）および食塩水（５０ｍＬ）の混合物に注ぎ入れた。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、このようにして得た個体をＨ２Ｏ（５×２００ｍＬ）で洗浄して、５．７ｇのテトラゾール誘導体３２を得た。 A solution of azide 31 (5.4 g, 14.84 mmol) and trimethylsilylacetylene (TMS acetylene, 10.48 mL, 74.2 mmol) in DMF (20 mL) was heated to 90 ° C. for 12 hours. The reaction mixture was concentrated in vacuo, treated with TBAF (60 mL, 1 M in THF) and AcOH (2 mL, 29.7 mmol) and stirred at ambient temperature for 12 hours. The solution was concentrated and poured into a mixture of saturated NH 4 Cl (50 mL), EtOAc (150 mL) and brine (50 mL). The organic layer was separated and the aqueous layer was extracted with EtOAc (3 × 50 mL). The organic layers were combined, dried over anhydrous Na 2 SO 4 , concentrated, and the solid thus obtained was washed with H 2 O (5 × 200 mL) to give 5.7 g of tetrazole derivative 32.
テトラゾール３２（５．７ｇ、１４．８４ｍｍｏｌ）、ボロン酸３３（２．９ｇ、１９．２９ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（６．０ｇ、４４．５２ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（８５７ｍｇ、５ｍｏｌ％）の混合物にトルエン（１２０ｍＬ）、ＥｔＯＨ（４０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（４０ｍＬ）を加えた。反応混合物を脱気し、アルゴンで洗い、４時間還流した。溶剤を真空濃縮し、このようにして得た残渣をＨ２Ｏ（２０００ｍＬ）に加えた。淡黄色固体を濾過し、４０℃にて真空乾燥し、４．７６ｇのアルコール３４を得た。 Tetrazole 32 (5.7 g, 14.84 mmol), boronic acid 33 (2.9 g, 19.29 mmol), K 2 CO 3 (6.0 g, 44.52 mmol) and Pd (PPh 3 ) 4 (857 mg, 5 mol%) ) Was added toluene (120 mL), EtOH (40 mL) and H 2 O (40 mL). The reaction mixture was degassed, flushed with argon and refluxed for 4 hours. The solvent was concentrated in vacuo and the residue thus obtained was added to H 2 O (2000 mL). The pale yellow solid was filtered and dried under vacuum at 40 ° C. to obtain 4.76 g of alcohol 34.
アルコール３４（４．６ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）およびヒューニッヒ塩基（６．４ｍＬ、３８．７５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４０ｍＬ）およびＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）溶液に０℃にてＭｓＣｌ（２．９ｍＬ、３７．５ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液を周辺温度にて３時間撹拌した。溶液を濃縮してＣＨ２Ｃｌ２を除去し、Ｈ２Ｏ（１０００ｍＬ）に注ぎ入れた。淡黄色固体を濾過し、Ｈ２Ｏ（５×２００ｍＬ）、ヘキサン中の１０％ＥｔＯＡｃ（５×１００ｍＬ）およびヘキサンの５０％エーテル（５×１００ｍＬ）で続けて洗浄した。得られた個体を４０℃にて真空乾燥し、４．５ｇのクロライド３５を得た。 A solution of alcohol 34 (4.6 g, 12.5 mmol) and Hunig's base (6.4 mL, 38.75 mmol) in DMF (40 mL) and CH 2 Cl 2 (30 mL) at 0 ° C. with MsCl (2.9 mL, 37. 5 mmol) was added and the resulting solution was stirred at ambient temperature for 3 hours. The solution was concentrated to remove CH 2 Cl 2 and poured into H 2 O (1000 mL). The pale yellow solid was filtered and washed successively with H 2 O (5 × 200 mL), 10% EtOAc in hexane (5 × 100 mL) and 50% ether of hexane (5 × 100 mL). The obtained solid was vacuum-dried at 40 ° C. to obtain 4.5 g of chloride 35.
クロライド３５（１００ｍｇ、０．２５８ｍｍｏｌ）、３−アミノプロピオニトリル（０．３３０ｍＬ、４．４８ｍｍｏｌ）およびヒューニッヒ塩基（０．４００ｍＬ）の混合物をＤＭＦ（２ｍＬ）中で周辺温度にて一晩撹拌した。反応混合物にＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）、ＭｅＯＨ（３ｍＬ）および食塩水（３０ｍＬ）を加えた。水層を１０％ＭｅＯＨ−ＣＨ２Ｃｌ２（２×３０ｍＬ）で抽出した。有機層をあわせ、これを無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（３０：１：０．０１ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ）で精製し、５５ｍｇの化合物１２２を得た。 A mixture of chloride 35 (100 mg, 0.258 mmol), 3-aminopropionitrile (0.330 mL, 4.48 mmol) and Hunig's base (0.400 mL) was stirred in DMF (2 mL) at ambient temperature overnight. . To the reaction mixture was added CH 2 Cl 2 (30 mL), MeOH (3 mL) and brine (30 mL). The aqueous layer was extracted with 10% MeOH—CH 2 Cl 2 (2 × 30 mL). The organic layers were combined, dried over anhydrous Na 2 SO 4 and concentrated in vacuo. The residue was purified by flash chromatography (30: 1: 0.01 CH 2 Cl 2 / MeOH / NH 4 OH) to give 55 mg of compound 122.
実施例１２−化合物１２３の合成
スキーム１１
Example 12-Synthesis Scheme 11 for Compound 123
実施例１３−化合物１２９の合成
スキーム１２
Example 13-Synthesis Scheme 12 for Compound 129
アルコール２（３．０ｇ、８．４ｍｍｏｌ）５１をＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）およびヒューニッヒ塩基（２ｍＬ）に溶解した。ＭｓＣｌ（１．４ｍＬ、１２．６ｍｍｏｌ）を滴下し、得られた溶液を室温にて４時間撹拌した。混合物を１００ｍＬのＮａＨＣＯ３飽和水溶液に注ぎ入れ、ＣＨ２Ｃｌ２（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を合わせ、これを食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して３．９ｇの油状黄色固体を得た。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、クロライド３９をオフホワイト固体（２．７ｇ、７．２ｍｍｏｌ）として得た。
化合物１２９の合成
クロライド３９（７５３ｍｇ、２ｍｍｏｌ）およびヒューニッヒ塩基（０．４ｍＬ、２．３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液にプロパルギルアミン（２２０ｍｇ、４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液を加えた。室温にて２４時間撹拌した後、ＤＭＦを真空除去した。得られた残渣をＴＨＦ（１５ｍＬ）およびＨ２Ｏ（３ｍＬ）に溶解した。Ｋ２ＣＯ３（３４５ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）およびジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート（４３６ｍｇ、２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温にて２時間撹拌した。ＴＨＦを真空除去し、５０ｍＬのＥｔＯＡｃを加え、該溶液をＨ２Ｏで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、真空濃縮した。粗生成物を分取ＴＬＣ（１５：１：０．０５ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ３・Ｈ２Ｏ）で生成し、９３０ｍｇのＢｏｃで保護されたアミン４０（９４％収率）を得た。
Synthesis of Compound 129 To a solution of chloride 39 (753 mg, 2 mmol) and Hunig's base (0.4 mL, 2.3 mmol) in DMF (5 mL) was added a solution of propargylamine (220 mg, 4 mmol) in DMF (1 mL). After stirring at room temperature for 24 hours, DMF was removed in vacuo. The resulting residue was dissolved in THF (15 mL) and H 2 O (3 mL). K 2 CO 3 (345mg, 2.5mmol ) and di -tert- butyl dicarbonate (436 mg, 2 mmol) was added and the reaction mixture was stirred for 2 hours at room temperature. The THF was removed in vacuo, 50 mL of EtOAc was added and the solution was washed with H 2 O, dried over MgSO 4 and concentrated in vacuo. The crude product was purified by preparative TLC (15: 1: 0.05CH 2 Cl 2 / MeOH / NH 3 · H 2 O) generated in, to give the amine protected with Boc in 930 mg 40 (94% yield) .
Ｂｏｃ保護アミン４０（１４０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１ｍＬ）溶液に２ｍｌのジオキサン中４．０ＭＨＣｌを加えた。室温にて４時間撹拌した後、反応物を真空濃縮し、ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨで洗浄して化合物１２９の一塩酸塩１１５ｍｇ（９４％収率）を得た。 To a solution of Boc protected amine 40 (140 mg, 0.28 mmol) in CH 2 Cl 2 (5 mL) and MeOH (1 mL) was added 2 ml of 4.0 M HCl in dioxane. After stirring at room temperature for 4 hours, the reaction was concentrated in vacuo and washed with EtOAc / MeOH to give 115 mg (94% yield) of the monohydrochloride salt of Compound 129.
実施例１４−化合物１３１の合成
アミン５（１７９ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、３−ブロモ−プロペン（６０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、ヒューニッヒ塩基（０．１７ｍＬ、１ｍｍｏｌ）およびＫＩ（１０ｍｇ）の混合物をＤＭＦ（５ｍＬ）で７０℃にて１２時間加熱した。反応物をＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、真空濃縮した。粗生成物を分取ＴＬＣ（１５：１：０．０５ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＭｅＯＨ／ＮＨ３・Ｈ２Ｏ）で精製し、４８ｍｇの所望の化合物１３１（４２％収率）を得た。
Example 14 Synthesis of Compound 131 A mixture of amine 5 (179 mg, 0.5 mmol), 3-bromo-propene (60 mg, 0.5 mmol), Hunig's base (0.17 mL, 1 mmol) and KI (10 mg) was added to DMF (10 mg). 5 mL) at 70 ° C. for 12 hours. The reaction was diluted with EtOAc (25 mL), washed with H 2 O, dried over MgSO 4 and concentrated in vacuo. The crude product was purified by preparative TLC (15: 1: 0.05 CH 2 Cl 2 / MeOH / MeOH / NH 3 .H 2 O) to give 48 mg of the desired compound 131 (42% yield).
実施例１５−化合物１３３および１３４の合成
アミン５（１７９ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、４−ブロモ−１−ブテン（６８ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、ヒューニッヒ塩基（０．１７ｍＬ、１ｍｍｏｌ）およびＫＩ（１０ｍｇ）の混合物をＤＭＦ（５ｍＬ）中７０℃にて１２時間加熱した。反応物を２ＮＮａＯＨで中和し、次いでＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）を加えた。有機相を分離し、Ｈ２Ｏで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、真空濃縮した。粗生成物を分取ＴＬＣ（１５：１：０．０５ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ３・Ｈ２Ｏ）で精製し、１０６ｍｇの化合物１３３（５２％収率）と１０６ｍｇの化合物１３４（１５％収率）を得た。
Example 15-Synthesis of Compounds 133 and 134 Amine 5 (179 mg, 0.5 mmol), 4-bromo-1-butene (68 mg, 0.5 mmol), Hunig base (0.17 mL, 1 mmol) and KI (10 mg). The mixture was heated in DMF (5 mL) at 70 ° C. for 12 hours. The reaction was neutralized with 2N NaOH and then EtOAc (25 mL) was added. The organic phase was separated, washed with H 2 O, dried over MgSO 4 and concentrated in vacuo. The crude product was purified by preparative TLC (15: 1: 0.05 CH 2 Cl 2 / MeOH / NH 3 .H 2 O) to yield 106 mg of compound 133 (52% yield) and 106 mg of compound 134 (15% Yield).
実施例１６−化合物１３５の合成
アミン５（６２９ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）、ブタ−４−イニルトシレート（３９５ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）およびヒューニッヒ塩基（０．６ｍＬ、３．５ｍｍｏｌ）の混合物をＤＭＦ中で５０℃にて１６時間加熱した。反応物を真空濃縮し、残渣を分取ＴＬＣ（１５：１：０．０５ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ３・Ｈ２Ｏ）で精製し、２２０ｍｇの所望の化合物１３５（３１％収率）を得た。
Example 16-Synthesis of Compound 135 A mixture of amine 5 (629 mg, 1.7 mmol), but-4-ynyl tosylate (395 mg, 1.7 mmol) and Hunig's base (0.6 mL, 3.5 mmol) was prepared in DMF at 50 <0> C. For 16 hours. The reaction was concentrated in vacuo and the residue was purified by preparative TLC (15: 1: 0.05 CH 2 Cl 2 / MeOH / NH 3 .H 2 O) to yield 220 mg of the desired compound 135 (31% yield). Obtained.
実施例１７−化合物１３６の合成
アミン５（３７８ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）、ペンタ−５−イニルトシレート（２５２ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）およびヒューニッヒ塩基（０．３５ｍＬ、２ｍｍｏｌ）の混合物をＤＭＦ（６ｍＬ）中で５０℃にて８時間加熱した。反応物を真空濃縮し、残渣を分取ＴＬＣ（１０：１：０．０５ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ３・Ｈ２Ｏ）で精製し、１４０ｍｇの所望の化合物１３６（４１％収率）を得た。
Example 17-Synthesis of Compound 136 A mixture of amine 5 (378 mg, 1.1 mmol), penta-5-ynyl tosylate (252 mg, 1.1 mmol) and Hunig's base (0.35 mL, 2 mmol) was dissolved in DMF (6 mL). Heated at 0 ° C. for 8 hours. The reaction was concentrated in vacuo and the residue was purified by preparative TLC (10: 1: 0.05 CH 2 Cl 2 / MeOH / NH 3 .H 2 O) to yield 140 mg of the desired compound 136 (41% yield). Obtained.
実施例１８−化合物１３７の合成
アミン５（１７９ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、５−ブロモ−１−ペンテン（７５ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、ＫＩ（１０ｍｇ）およびヒューニッヒ塩基（０．１７ｍＬ、１ｍｍｏｌ）の混合物をＤＭＦ（２ｍＬ）中で７０℃にて１２時間加熱した。反応物を真空濃縮し、残渣を分取ＴＬＣ（１５：１：０．０５ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ３・Ｈ２Ｏ）で精製し、８０ｍｇの所望の化合物１３７（３８％収率）を得た。
Example 18 Synthesis of Compound 137 A mixture of amine 5 (179 mg, 0.5 mmol), 5-bromo-1-pentene (75 mg, 0.5 mmol), KI (10 mg) and Hunig's base (0.17 mL, 1 mmol) was prepared. Heated in DMF (2 mL) at 70 ° C. for 12 hours. The reaction was concentrated in vacuo and the residue was purified by preparative TLC (15: 1: 0.05 CH 2 Cl 2 / MeOH / NH 3 .H 2 O) to yield 80 mg of the desired compound 137 (38% yield). Obtained.
実施例１９−化合物１３８の合成
アミン５（１７９ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、クロチルブロマイド（６８ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、ＫＩ（１０ｍｇ）およびヒューニッヒ塩基（０．１７ｍＬ、１ｍｍｏｌ）の混合物をＤＭＦ（２ｍＬ）中で７０℃にて１２時間加熱した。反応物を真空濃縮し、残渣を分取ＴＬＣ（１５：１：０．０５ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ３・Ｈ２Ｏ）で精製し、３８ｍｇの所望の化合物１３８（１８％収率）を得た。
Example 19-Synthesis of Compound 138 A mixture of amine 5 (179 mg, 0.5 mmol), crotyl bromide (68 mg, 0.5 mmol), KI (10 mg) and Hunig's base (0.17 mL, 1 mmol) was added to DMF (2 mL). Heated at 70 ° C. for 12 hours. The reaction was concentrated in vacuo and the residue was purified by preparative TLC (15: 1: 0.05 CH 2 Cl 2 / MeOH / NH 3 .H 2 O) to yield 38 mg of the desired compound 138 (18% yield). Obtained.
実施例２０−化合物１３９の合成
アミン５（１７９ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、１−ブロモ−ブタ−２−イン（６７ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、ＫＩ（１０ｍｇ）およびヒューニッヒ塩基（０．１７ｍＬ、１ｍｍｏｌ）の混合物をＤＭＦ（２ｍＬ）中で７０℃にて５時間加熱した。反応物を真空濃縮し、残渣を分取ＴＬＣ（１５：１：０．０５ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ３・Ｈ２Ｏ）で精製し、４５ｍｇの所望の化合物１３９（２２％収率）を得た。
Example 20-Synthesis of Compound 139 Amine 5 (179 mg, 0.5 mmol), 1-bromo-but-2-yne (67 mg, 0.5 mmol), KI (10 mg) and Hunig's base (0.17 mL, 1 mmol). The mixture was heated in DMF (2 mL) at 70 ° C. for 5 hours. The reaction was concentrated in vacuo and the residue was purified by preparative TLC (15: 1: 0.05 CH 2 Cl 2 / MeOH / NH 3 .H 2 O) to yield 45 mg of the desired compound 139 (22% yield). Obtained.
実施例２１−化合物１４４の合成
アミン５（３５７ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、１−ブロモ−ブタ−３−エン−２−オール（１５１ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、ＫＩ（２０ｍｇ）およびヒューニッヒ塩基（０．２６ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ）の混合物をＤＭＦ（３ｍＬ）中で７０℃にて２４時間加熱した。反応物を真空濃縮し、残渣を分取ＴＬＣ（１０：１：０．０５ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ３・Ｈ２Ｏ）で精製し、６５ｍｇの粗化合物１４４を得た。粗生成物をＴＨＦ（５ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１ｍＬ）に溶解し、次いでＫ２ＣＯ３（４１ｍｇ、０．３ｍｒｎｏｌ）およびジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート（４４ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温にて２時間撹拌した。ＴＨＦを真空除去し、５０ｍＬのＥｔＯＡｃを加えた。溶液をＨ２Ｏで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮した。粗生成物を分取ＴＬＣ（１５：１：０．０５ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ３・Ｈ２Ｏ）で精製し、５４ｍｇのＢｏｃで保護されたアミンを得た。このＢｏｃ保護アミンをＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１ｍＬ）に溶解し、１ｍＬのジオキサン中４．０ＭＨＣｌを加えた。室温にて４時間撹拌した後、反応物を濃縮し、ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨで洗浄して化合物１４４の一塩酸塩４５ｍｇ（１０％収率）を得た。
Example 21-Synthesis of Compound 144 Amine 5 (357 mg, 1 mmol), 1-bromo-but-3-en-2-ol (151 mg, 1 mmol), KI (20 mg) and Hunig's base (0.26 mL, 1.5 mmol) ) Was heated in DMF (3 mL) at 70 ° C. for 24 hours. The reaction was concentrated in vacuo and the residue was purified by preparative TLC (10: 1: 0.05 CH 2 Cl 2 / MeOH / NH 3 .H 2 O) to give 65 mg of crude compound 144. The crude product was dissolved in THF (5 mL) and H 2 O (1 mL), then K 2 CO 3 (41 mg, 0.3 mrnol) and di-tert-butyl dicarbonate (44 mg, 0.2 mmol) were added. The reaction was stirred at room temperature for 2 hours. The THF was removed in vacuo and 50 mL of EtOAc was added. The solution was washed with H 2 O, dried over MgSO 4 and concentrated. The crude product was purified by preparative TLC (15: 1: 0.05 CH 2 Cl 2 / MeOH / NH 3 .H 2 O) to give 54 mg of Boc protected amine. The Boc protected amine was dissolved in CH 2 Cl 2 (5 mL) and MeOH (1 mL) and 1 mL of 4.0 M HCl in dioxane was added. After stirring at room temperature for 4 hours, the reaction was concentrated and washed with EtOAc / MeOH to give 45 mg (10% yield) of the monohydrochloride of compound 144.
実施例２２−化合物１４５の合成
クロライド３５（実施例１１の手順に従って合成）（５８０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）およびヒューニッヒ塩基（０．７ｍＬ、４．０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液にプロパルギルアミン（２７５ｍｇ、５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液を加えた。室温にて２０時間撹拌した後、ＤＭＦを真空除去した。得られた残渣をＴＨＦ（１０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２ｍＬ）に溶解し、次いでＫ２ＣＯ３（２７６ｍｇ、２ｍｍｏｌ）およびジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート（３２４ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温にて２時間撹拌し、次いでＴＨＦを真空除去した。５０ｍＬのＥｔＯＡｃを加え、該溶液をＨ２Ｏで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮した。粗生成物を分取ＴＬＣ（１５：１：０．０５ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ３・Ｈ２Ｏ）で精製し、６７０ｍｇのＢｏｃで保護されたアミン（８８％収率）を得た。
Example 22-Synthesis of Compound 145 Propargylamine (275 mg, 275 mg, synthesized in accordance with the procedure of Example 11) (580 mg, 1.5 mmol) and Hunig's base (0.7 mL, 4.0 mmol) in DMF (5 mL). 5 mmol) in DMF (1 mL) was added. After stirring at room temperature for 20 hours, DMF was removed in vacuo. The resulting residue was dissolved in THF (10 mL) and H 2 O (2mL), then added K 2 CO 3 (276mg, 2mmol ) and di -tert- butyl dicarbonate (324 mg, 1.5 mmol) and. The reaction was stirred at room temperature for 2 hours and then the THF was removed in vacuo. 50 mL of EtOAc was added and the solution was washed with H 2 O, dried over MgSO 4 and concentrated. The crude product was purified by preparative TLC (15: 1: 0.05CH 2 Cl 2 / MeOH / NH 3 · H 2 O) to give the protected amine with Boc of 670 mg (88% yield).
Ｂｏｃ保護アミン（３５ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（４ｍＬ）およびＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）溶液に０．５ｍｌのジオキサン中の４．０ＭＨＣｌを加えた。室温にて１２時間撹拌した後、反応物を濃縮し、ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨで洗浄し、化合物１４５の一塩酸塩２６ｍｇ（９３％収率）を得た。 To a solution of Boc protected amine (35 mg, 0.07 mmol) in CH 2 Cl 2 (4 mL) and MeOH (0.5 mL) was added 4.0 M HCl in dioxane 0.5 ml. After stirring at room temperature for 12 hours, the reaction was concentrated and washed with EtOAc / MeOH to give 26 mg (93% yield) of the monohydrochloride of compound 145.
実施例２３−化合物１４８の合成
スキーム１３
Example 23-Synthesis Scheme 13 for Compound 148
アセタミド４３（１９０ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０．０ｍＬ）溶液を室温にてプロパルギルアミン（５５ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）およびヒューニッヒ塩基（７１．３ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）で処理し、得られた反応混合物を室温にて２４時間撹拌した。ＴＬＣおよびＭＳが反応の完了を示した時点でＨ２Ｏおよび（ＢＯＣ）２Ｏを加え、反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応溶液を真空濃縮し、残渣を直接フラッシュカラムクロマトグラフィー（０〜５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２勾配溶出）で精製し、所望の（４’−｛５−［（２，２−ジフルオロ−アセチルアミノ）−メチル］−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル｝−２’−フルオロ−ビフェニル−４−イルメチル）−プロピ−２−イニル−カルバミン酸のｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｂｏｃ保護アミン４４）（１９４ｍｇ、９７．８％収率）をオフホワイト固体として得た。 Acetamide 43 (190 mg, 0.46 mmol) in DMF (10.0 mL) was treated with propargylamine (55 mg, 1.0 mmol) and Hunig's base (71.3 mg, 0.55 mmol) at room temperature, resulting reaction The mixture was stirred at room temperature for 24 hours. When TLC and MS showed that the reaction was complete, H 2 O and (BOC) 2 O were added and the reaction mixture was stirred at room temperature for 2 hours. The reaction solution is concentrated in vacuo and the residue is purified directly by flash column chromatography (0-5% MeOH / CH 2 Cl 2 gradient elution) to give the desired (4 ′-{5-[(2,2-difluoro-acetyl). Amino) -methyl] -2-oxo-oxazolidin-3-yl} -2′-fluoro-biphenyl-4-ylmethyl) -prop-2-ynyl-carbamic acid tert-butyl ester (Boc protected amine 44) (194 mg) , 97.8% yield) as an off-white solid.
Ｂｏｃ保護アミン４４のＣＨ２Ｃｌ２溶液を過剰のジオキサン中の４．０ＭＨＣｌで処理し、所望の２，２−ジフルオロ−Ｎ−［３−（２−フルオロ−４’−プロピ−２−イニルアミノメチル−ビフェニル−４−イル）−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル］−アセタミドのＨＣｌ塩を得た（化合物１４８）。 Treatment of the Boc protected amine 44 in CH 2 Cl 2 with 4.0 M HCl in excess dioxane yields the desired 2,2-difluoro-N- [3- (2-fluoro-4′-prop-2-ynyl). The HCl salt of aminomethyl-biphenyl-4-yl) -2-oxo-oxazolidine-5-ylmethyl] -acetamide was obtained (Compound 148).
実施例２４−化合物１４９および１５０の合成
スキーム１４
Example 24-Synthesis Scheme 14 for Compounds 149 and 150
実施例２５−化合物１５１および１５２の合成
アミン５（３５７ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、３−メチルチオプロピルメタンスルフォネート（１８４ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、ヒューニッヒ塩基（０．２１ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ）およびＫＩ（１０ｍｇ）の混合物をＤＭＦ（５ｍＬ）中で７０℃にて４８時間加熱した。反応物を２ＮのＮａＯＨで中和し、次いでＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）を加えた。有機相を分離し、Ｈ２Ｏで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、真空濃縮した。粗生成物を分取ＴＬＣ（１５：１：０．０５ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ３・Ｈ２Ｏ）で精製し、７０ｍｇの化合物１５１（１６％収率）および２５ｍｇの化合物１５２（９％収率）を得た。
Example 25-Synthesis of compounds 151 and 152 A mixture of amine 5 (357 mg, 1 mmol), 3-methylthiopropyl methanesulfonate (184 mg, 1 mmol), Hunig base (0.21 mL, 1.2 mmol) and KI (10 mg). Was heated in DMF (5 mL) at 70 ° C. for 48 hours. The reaction was neutralized with 2N NaOH and then EtOAc (25 mL) was added. The organic phase was separated, washed with H 2 O, dried over MgSO 4 and concentrated in vacuo. The crude product was purified by preparative TLC (15: 1: 0.05CH 2 Cl 2 / MeOH / NH 3 · H 2 O) to give the compound of 70 mg 151 (16% yield) and 25mg of compound 152 (9% Yield).
実施例２６−化合物１５３の合成
スキーム１５
Example 26-Synthesis Scheme 15 for Compound 153
実施例２７−化合物１５４の合成
スキーム１６
Example 27-Synthesis Scheme 16 for Compound 154
実施例２８−化合物１３３の代わりの合成
スキーム１７
Example 28-Synthetic Scheme 17 Alternative to Compound 133
Ｂｏｃ−保護アミン４７（６．７５ｇ、１３．２ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１０ｍＬ）溶液に２０ｍｌのＨＣｌ溶液（ジオキサン中４．０Ｍ）加えた。室温で１２時間撹拌した後、反応物を濃縮し、ＣＨ３ＣＮ／ＭｅＯＨ（９５：５）で洗浄し、化合物１３３の一塩酸塩（４．６８ｇ、７９％収率）を得た。 To a solution of Boc-protected amine 47 (6.75 g, 13.2 mmol) in CH 2 Cl 2 (100 mL) and MeOH (10 mL) was added 20 ml HCl solution (4.0 M in dioxane). After stirring at room temperature for 12 hours, the reaction was concentrated and washed with CH 3 CN / MeOH (95: 5) to give the monohydrochloride of compound 133 (4.68 g, 79% yield).
参考としての援用
本明細書で引用された特許文献および科学論文のそれぞれの開示は、その全体をすべての意図について、参考として援用される。
INCORPORATION BY REFERENCE The disclosures of each of the patent documents and scientific papers cited herein are incorporated by reference in their entirety for all purposes.
等価物
本発明は、本発明の精神または本質的特徴を逸脱することなく他の特定の形態に具体化することができる。したがって、前述の実施形態は、本明細書に記載された発明における限定というよりもむしろ、あらゆる点で例示的であるとみなされるべきである。このように、本発明の範囲には、前述の記載よりもむしろ添付の請求の範囲によって表示され、請求の範囲の等価性の意味および範囲に入るすべての変化が、その範囲に包含される。
Equivalents The invention may be embodied in other specific forms without departing from the spirit or essential characteristics of the invention. Thus, the foregoing embodiments are to be considered in all respects illustrative rather than limiting on the invention described herein. Thus, the scope of the invention is indicated by the appended claims rather than the foregoing description, and all changes that come within the meaning and range of equivalency of the claims are embraced within their scope.
Claims (62)
Ａは、フェニル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニルおよびピリダジニルからなる群から選択される；
Ｂは、フェニル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニルおよびピリダジニルからなる群から選択される；
Ｈｅｔ−ＣＨ２−Ｒ３は、
Ｍは、以下：
ａ）−ＣＮ；
ｂ）ｉ）〜ｉｉｉ）のいずれかは１個以上の−ＣＮ基で置換され、かつ必要に応じて、さらに１個以上のＲ４基で置換される、ｉ）Ｃ１−６アルキル、ｉｉ）Ｃ２−６アルケニルまたはｉｉｉ）Ｃ２−６アルキニル、
ｃ）ｉ）〜ｉｉ）のいずれかは、必要に応じて１個以上のＲ４基で置換される、ｉ）Ｃ２−６アルケニルまたはｉｉ）Ｃ２−６アルキニル、および
ｄ）ｉ）ｉ）〜ｉｉｉ）のいずれかの１個以上の炭素は、Ｓ（Ｏ）ｐで置換され、かつ必要に応じて、さらに残りの炭素の１個以上は、１個以上のＲ４基で置換される、Ｃ１−６アルキル、ｉｉ）Ｃ２−６アルケニルまたはｉｉｉ）Ｃ２−６アルキニルであって、
ただし、
（ａ）Ｌに結合する炭素がＳ（Ｏ）Ｐで置換されている場合は、ｐは０または１であり、
（ｂ）残りの炭素の１個以上が１個以上のＲ４基で置換されている場合は、Ｒ４は＝Ｏまたは＝Ｓを含まない；
からなる群から選択され；
Ｍ−Ｌは以下：
ａ）Ｍ−Ｘ、ｂ）Ｍ−Ｘ−Ｌ２、ｃ）Ｍ−Ｘ−Ｌ１−Ｘ−Ｌ２およびｄ）Ｍ−Ｘ−Ｌ２−Ｘからなる群から選択され、ここで、Ｘは存在毎に独立して、以下からなる群から選択される：
ｉ）−Ｏ−、ｉｉ）−ＮＲ４−、ｉｉｉ）−Ｎ（Ｏ）−、ｉｖ）−Ｎ（ＯＲ４）−、ｖ）−Ｓ（Ｏ）ｐ−、ｖｉ）−ＮＲ４−Ｎ＝、ｖｉｉ）＝Ｎ−ＮＲ４−、ｖｉｉｉ）−Ｏ−Ｎ＝、ｉｘ）＝Ｎ−Ｏ−、ｘ）−Ｎ＝、ｘｉ）＝Ｎ、ｘｉｉ）−ＮＲ４−ＮＲ４−、ｘｉｉｉ）−ＮＲ４−Ｏ−、ｘｉｖ）−Ｏ−ＮＲ４−、ｘｖ）−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｏ−、ｘｖｉ）−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ４−、ｘｖｉｉ）−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＮＲ４−、ｘｖｉｉｉ）−ＮＲ４Ｃ（ＮＲ４）ＮＲ４−、ｘｉｘ）
ｘｘ）
ａ）Ｃ１−６アルキル、ｂ）Ｃ２−６アルケニルおよびｃ）Ｃ２−６アルキニル
ここで、ａ）〜ｃ）のいずれかは、必要に応じて、１個以上のＲ４基で置換される、
Ｌ２は、以下からなる群から選択される：
ａ）Ｃ１−６アルキル、ｂ）Ｃ２−６アルケニルおよびｃ）Ｃ２−６アルキニル
ここで、ａ）〜ｃ）のいずれかは、必要に応じて、１個以上のＲ４基によって置換される、
あるいは、Ｍ−Ｌ中のＬは結合である；
Ｒ１は存在毎に独立して、以下からなる群から選択される：
ａ）Ｆ、ｂ）Ｃｌ、ｃ）Ｂｒ、ｄ）Ｉ、ｅ）−ＣＦ３、ｆ）−ＯＲ７、ｇ）−ＣＮ、ｈ）−ＮＯ２、ｉ）−ＮＲ７Ｒ７、ｊ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、ｋ）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、ｌ）−ＯＣ（Ｏ）Ｒ７、ｍ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７、ｎ）−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ７、ｏ）−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７、ｐ）−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、ｑ）−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７、ｒ）−Ｃ（Ｓ）Ｒ７、ｓ）−Ｃ（Ｓ）ＯＲ７、ｔ）−ＯＣ（Ｓ）Ｒ７、ｕ）−Ｃ（Ｓ）ＮＲ７Ｒ７、ｖ）−ＮＲ７Ｃ（Ｓ）Ｒ７、ｗ）−ＯＣ（Ｓ）ＮＲ７Ｒ７、ｘ）−ＮＲ７Ｃ（Ｓ）ＯＲ７、ｙ）−ＮＲ７Ｃ（Ｓ）ＮＲ７Ｒ７、ｚ）−ＮＲ７Ｃ（ＮＲ７）ＮＲ７Ｒ７、ａａ）−Ｓ（Ｏ）ｐＲ７、ｂｂ）−ＳＯ２ＮＲ７Ｒ７およびｃｃ）Ｒ７；
Ｒ２は存在毎に独立して、以下からなる群から選択される：
ａ）Ｆ、ｂ）Ｃｌ、ｃ）Ｂｒ、ｄ）Ｉ、ｅ）−ＣＦ３、ｆ）−ＯＲ７、ｇ）−ＣＮ、ｈ）−ＮＯ２、ｉ）−ＮＲ７Ｒ７、ｊ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、ｋ）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、ｌ）−ＯＣ（Ｏ）Ｒ７、ｍ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７、ｎ）−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ７、ｏ）−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７、ｐ）−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、ｑ）−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７、ｒ）−Ｃ（Ｓ）Ｒ７、ｓ）−Ｃ（Ｓ）ＯＲ７、ｔ）−ＯＣ（Ｓ）Ｒ７、ｕ）−Ｃ（Ｓ）ＮＲ７Ｒ７、ｖ）−ＮＲ７Ｃ（Ｓ）Ｒ７、ｗ）−ＯＣ（Ｓ）ＮＲ７Ｒ７、ｘ）−ＮＲ７Ｃ（Ｓ）ＯＲ７、ｙ）−ＮＲ７Ｃ（Ｓ）ＮＲ７Ｒ７、ｚ）−ＮＲ７Ｃ（ＮＲ７）ＮＲ７Ｒ７、ａａ）−Ｓ（Ｏ）ｐＲ７、ｂｂ）−ＳＯ２ＮＲ７Ｒ７およびｃｃ）Ｒ７；
Ｒ３は、以下からなる群から選択される：
ａ）−ＯＲ７、ｂ）−ＮＲ７Ｒ７、ｃ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、ｄ）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、ｅ）−ＯＣ（Ｏ）Ｒ７、ｆ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７、ｇ）−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ７、ｈ）−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７、ｉ）−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、ｊ）−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７、ｋ）−Ｃ（Ｓ）Ｒ７、ｌ）−Ｃ（Ｓ）ＯＲ７、ｍ）−ＯＣ（Ｓ）Ｒ７、ｎ）−Ｃ（Ｓ）ＮＲ７Ｒ７、ｏ）−ＮＲ７Ｃ（Ｓ）Ｒ７、ｐ）−ＯＣ（Ｓ）ＮＲ７Ｒ７、ｑ）−ＮＲ７Ｃ（Ｓ）ＯＲ７、ｒ）−ＮＲ７Ｃ（Ｓ）ＮＲ７Ｒ７、ｓ）−ＮＲ７Ｃ（ＮＲ７）ＮＲ７Ｒ７、ｔ）−Ｓ（Ｏ）ｐＲ７、ｕ）−ＳＯ２ＮＲ７Ｒ７およびｖ）Ｒ７；
Ｒ４は存在毎に独立して、以下からなる群から選択される：
ａ）Ｈ、ｂ）＝Ｏ、ｃ）＝Ｓ、ｄ）＝ＮＲ５、ｅ）＝ＮＯＲ５、ｆ）＝Ｎ−ＮＲ５Ｒ５、ｇ）−ＯＲ５、ｈ）−ＣＮ、ｉ）−ＮＯ２、ｊ）−ＮＲ５Ｒ５、ｋ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、ｌ）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、ｍ）−ＯＣ（Ｏ）Ｒ５、ｎ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ５、ｏ）−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ５、ｐ）−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ５、ｑ）−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、ｒ）−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ５、ｓ）−Ｃ（Ｓ）Ｒ５、ｔ）−Ｃ（Ｓ）ＯＲ５、ｕ）−ＯＣ（Ｓ）Ｒ５、ｖ）−Ｃ（Ｓ）ＮＲ５Ｒ５、ｗ）−ＮＲ５Ｃ（Ｓ）Ｒ５、ｘ）−ＯＣ（Ｓ）ＮＲ５Ｒ５、ｙ）−ＮＲ５Ｃ（Ｓ）ＯＲ５、ｚ）−ＮＲ５Ｃ（Ｓ）ＮＲ５Ｒ５、ａａ）−ＮＲ５Ｃ（ＮＲ５）ＮＲ５Ｒ５、ｂｂ）−Ｓ（Ｏ）ｐＲ５およびｃｃ）Ｒ５；
Ｒ５は存在毎に独立して、以下からなる群から選択される：
ａ）Ｈ、ｂ）Ｃ１−６アルキル、ｃ）Ｃ２−６アルケニル、ｄ）Ｃ２−６アルキニル、ｅ）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、ｆ）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ２−６アルケニル、ｇ）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ２−６アルキニル、ｈ）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−６アルキル、ｉ）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ２−６アルケニルおよびｊ）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ２−６アルキニル
ここで、ｂ）〜ｊ）のいずれかは必要に応じて、１個以上のＲ６基で置換される；
Ｒ６は存在毎に独立して、以下からなる群から選択される：
ａ）−ＯＨ、ｂ）−ＯＣ１−６アルキル、ｃ）−ＳＨ、ｄ）−ＳＣ１−６アルキル、ｅ）−ＣＮ、ｆ）−ＮＯ２、ｇ）−ＮＨ２、ｈ）−ＮＨＣ１−６アルキル、ｉ）−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、ｊ）−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、ｋ）−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−６アルキル、ｌ）−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ｍ）−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ１−６アルキル、ｎ）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、ｏ）−ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１−６アルキルおよびｐ）−Ｓ（Ｏ）ｐＣ１−６アルキル；
Ｒ７は存在毎に独立して、以下からなる群から選択される：
ａ）Ｈ、ｂ）Ｃ１−６アルキル、ｃ）Ｃ２−６アルケニル、ｄ）Ｃ２−６アルキニル、ｅ）Ｃ３−１４飽和、不飽和または芳香族炭素環、ｆ）窒素、酸素およびイオウからなる群から選択される１個以上のヘテロ原子を含む３〜１４員飽和、不飽和または芳香族複素環、ｇ）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、ｈ）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ２−６アルケニル、ｉ）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ２−６アルキニル、ｊ）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ３−１４飽和、不飽和または芳香族炭素環、ｋ）窒素、酸素およびイオウからなる群から選択される１個以上のヘテロ原子を含む、−Ｃ（Ｏ）−３〜１４員飽和、不飽和または芳香族複素環、ｌ）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−６アルキル、ｍ）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ２−６アルケニル、ｎ）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ２−６アルキニル、ｏ）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ３−１４飽和、不飽和または芳香族炭素環およびｐ）窒素、酸素およびイオウからなる群から選択される１個以上のヘテロ原子を含む、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−３〜１４員飽和、不飽和または芳香族複素環、
ここで、ｂ）〜ｐ）のいずれかは必要に応じて、１個以上のＲ８基で置換される；
Ｒ８は存在毎に独立して、以下からなる群から選択される：
ａ）Ｆ、ｂ）Ｃｌ、ｃ）Ｂｒ、ｄ）Ｉ、ｅ）＝Ｏ、ｆ）＝Ｓ、ｇ）＝ＮＲ９、ｈ）＝ＮＯＲ９、ｉ）＝Ｎ−ＮＲ９Ｒ９、ｊ）−ＣＦ３、ｋ）−ＯＲ９、ｌ）−ＣＮ、ｍ）−ＮＯ２、ｎ）−ＮＲ９Ｒ９、ｏ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ９、ｐ）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、ｑ）−ＯＣ（Ｏ）Ｒ９、ｒ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ９、ｓ）−ＮＲ９Ｃ（Ｏ）Ｒ９、ｔ）−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ９、ｕ）−ＮＲ９Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、ｖ）−ＮＲ９Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ９、ｗ）−Ｃ（Ｓ）Ｒ９、ｘ）−Ｃ（Ｓ）ＯＲ９、ｙ）−ＯＣ（Ｓ）Ｒ９、ｚ）−Ｃ（Ｓ）ＮＲ９Ｒ９、ａａ）−ＮＲ９Ｃ（Ｓ）Ｒ９、ｂｂ）−ＯＣ（Ｓ）ＮＲ９Ｒ９、ｃｃ）−ＮＲ９Ｃ（Ｓ）ＯＲ９、ｄｄ）−ＮＲ９Ｃ（Ｓ）ＮＲ９Ｒ９、ｅｅ）−ＮＲ９Ｃ（ＮＲ９）ＮＲ９Ｒ９、ｆｆ）−Ｓ（Ｏ）ｐＲ９、ｇｇ）−ＳＯ２ＮＲ９Ｒ９およびｈｈ）Ｒ９；
Ｒ９は存在毎に独立して、以下からなる群から選択される：
ａ）Ｈ、ｂ）Ｃ１−６アルキル、ｃ）Ｃ２−６アルケニル、ｄ）Ｃ２−６アルキニル、ｅ）Ｃ３−１４飽和、不飽和または芳香族炭素環、ｆ）窒素、酸素およびイオウからなる群から選択される１個以上のヘテロ原子を含む３−１４員飽和、不飽和または芳香族複素環、ｇ）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、ｈ）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ２−６アルケニル、ｉ）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ２−６アルキニル、ｊ）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ３−１４飽和、不飽和または芳香族炭素環、ｋ）窒素、酸素およびイオウからなる群から選択される１個以上のヘテロ原子を含む、−Ｃ（Ｏ）−３〜１４員飽和、不飽和または芳香族複素環、ｌ）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−６アルキル、ｍ）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ２−６アルケニル、ｎ）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ２−６アルキニル、ｏ）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ３−１４飽和、不飽和または芳香族炭素環およびｐ）窒素、酸素およびイオウからなる群から選択される１個以上のヘテロ原子を含む、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−３〜１４員飽和、不飽和または芳香族複素環、
ここで、ｂ）〜ｐ）のいずれかは必要に応じて、ｉ）Ｆ、ｉｉ）Ｃｌ、ｉｉｉ）Ｂｒ、ｉｖ）Ｉ、ｖ）−ＣＦ３、ｖｉ）−ＯＨ、ｖｉｉ）−ＯＣ１−６アルキル、ｖｉｉｉ）−ＳＨ、ｉｘ）−ＳＣ１−６アルキル、ｘ）−ＣＮ、ｘｉ）−ＮＯ２、ｘｉｉ）−ＮＨ２、ｘｉｉｉ）−ＮＨＣ１−６アルキル、ｘｉｖ）−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、ｘｖ）−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、ｘｖｉ）−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−６アルキル、ｘｖｉｉ）−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ｘｖｉｉｉ）−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ１−６アルキル、ｘｉｘ）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、ｘｘ）−ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、ｘｘｉ）−ＳＯ２ＮＨ２−、ｘｘｉｉ）−ＳＯ２ＮＨＣ１−６アルキル、ｘｘｉｉｉ）−ＳＯ２Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２およびｘｘｉｖ）−Ｓ（Ｏ）ｐＣ１−６アルキルからなる群から選択される１個以上の部分で置換される；
ｍは、０、１、２、３または４である；
ｎは、０、１、２、３または４である；そして
ｐは、存在毎に独立して、０、１または２である；
ここで、該化合物は、
A is selected from the group consisting of phenyl, pyridyl, pyrazinyl, pyrimidinyl and pyridazinyl;
B is selected from the group consisting of phenyl, pyridyl, pyrazinyl, pyrimidinyl and pyridazinyl;
Het-CH 2 -R 3 is
M is the following:
a) -CN;
b) any of i) to iii) is substituted with one or more —CN groups and optionally further substituted with one or more R 4 groups, i) C 1-6 alkyl, ii ) C 2-6 alkenyl or iii) C 2-6 alkynyl,
c) any of i) -ii) is optionally substituted with one or more R 4 groups, i) C 2-6 alkenyl or ii) C 2-6 alkynyl, and d) i) i ) To iii) any one or more carbons are substituted with S (O) p , and optionally one or more of the remaining carbons are substituted with one or more R 4 groups. C 1-6 alkyl, ii) C 2-6 alkenyl or iii) C 2-6 alkynyl,
However,
(A) When the carbon bonded to L is substituted with S (O) P , p is 0 or 1,
(B) when one or more of the remaining carbons are substituted with one or more R 4 groups, R 4 does not include ═O or ═S;
Selected from the group consisting of:
ML is as follows:
selected from the group consisting of a) M-X, b) M-X-L 2 , c) M-X-L 1 -X-L 2 and d) M-X-L 2 -X, wherein X Are independently selected for each occurrence from the group consisting of:
i) -O-, ii) -NR 4 -, iii) -N (O) -, iv) -N (OR 4) -, v) -S (O) p -, vi) -NR 4 -N = , Vii) = N—NR 4 —, viii) —O—N =, ix) = N—O—, x) —N =, xi) = N, xii) —NR 4 —NR 4 —, xiii) — NR 4 —O—, xiv) —O—NR 4 —, xv) —NR 4 C (O) O—, xvi) —OC (O) NR 4 —, xvii) —NR 4 C (O) NR 4 — , xviii) -NR 4 C (NR 4) NR 4 -, xix)
a) C 1-6 alkyl, b) C 2-6 alkenyl and c) C 2-6 alkynyl, wherein any of a) -c) is optionally substituted with one or more R 4 groups To be
L 2 is selected from the group consisting of:
a) C 1-6 alkyl, b) C 2-6 alkenyl and c) C 2-6 alkynyl, wherein any of a) -c) is optionally substituted by one or more R 4 groups To be
Alternatively, L in ML is a bond;
R 1 is independently selected for each occurrence from the group consisting of:
a) F, b) Cl, c) Br, d) I, e) -CF 3, f) -OR 7, g) -CN, h) -NO 2, i) -NR 7 R 7, j) - C (O) R 7, k ) -C (O) OR 7, l) -OC (O) R 7, m) -C (O) NR 7 R 7, n) -NR 7 C (O) R 7 , o) -OC (O) NR 7 R 7, p) -NR 7 C (O) OR 7, q) -NR 7 C (O) NR 7 R 7, r) -C (S) R 7, s ) -C (S) OR 7, t) -OC (S) R 7, u) -C (S) NR 7 R 7, v) -NR 7 C (S) R 7, w) -OC (S) NR 7 R 7, x) -NR 7 C (S) OR 7, y) -NR 7 C (S) NR 7 R 7, z) -NR 7 C (NR 7) NR 7 R 7, aa) -S (O) p R 7, bb ) -SO 2 NR 7 R 7 and cc R 7;
R 2 is independently selected for each occurrence from the group consisting of:
a) F, b) Cl, c) Br, d) I, e) -CF 3, f) -OR 7, g) -CN, h) -NO 2, i) -NR 7 R 7, j) - C (O) R 7, k ) -C (O) OR 7, l) -OC (O) R 7, m) -C (O) NR 7 R 7, n) -NR 7 C (O) R 7 , o) -OC (O) NR 7 R 7, p) -NR 7 C (O) OR 7, q) -NR 7 C (O) NR 7 R 7, r) -C (S) R 7, s ) -C (S) OR 7, t) -OC (S) R 7, u) -C (S) NR 7 R 7, v) -NR 7 C (S) R 7, w) -OC (S) NR 7 R 7, x) -NR 7 C (S) OR 7, y) -NR 7 C (S) NR 7 R 7, z) -NR 7 C (NR 7) NR 7 R 7, aa) -S (O) p R 7, bb ) -SO 2 NR 7 R 7 and cc R 7;
R 3 is selected from the group consisting of:
a) -OR 7, b) -NR 7 R 7, c) -C (O) R 7, d) -C (O) OR 7, e) -OC (O) R 7, f) -C (O ) NR 7 R 7, g) -NR 7 C (O) R 7, h) -OC (O) NR 7 R 7, i) -NR 7 C (O) OR 7, j) -NR 7 C (O ) NR 7 R 7, k) -C (S) R 7, l) -C (S) OR 7, m) -OC (S) R 7, n) -C (S) NR 7 R 7, o) -NR 7 C (S) R 7 , p) -OC (S) NR 7 R 7, q) -NR 7 C (S) OR 7, r) -NR 7 C (S) NR 7 R 7, s) -NR 7 C (NR 7) NR 7 R 7, t) -S (O) p R 7, u) -SO 2 NR 7 R 7 and v) R 7;
R 4 is independently selected for each occurrence from the group consisting of:
a) H, b) = O , c) = S, d) = NR 5, e) = NOR 5, f) = N-NR 5 R 5, g) -OR 5, h) -CN, i) - NO 2, j) -NR 5 R 5, k) -C (O) R 5, l) -C (O) OR 5, m) -OC (O) R 5, n) -C (O) NR 5 R 5, o) -NR 5 C (O) R 5, p) -OC (O) NR 5 R 5, q) -NR 5 C (O) OR 5, r) -NR 5 C (O) NR 5 R 5, s) -C (S ) R 5, t) -C (S) OR 5, u) -OC (S) R 5, v) -C (S) NR 5 R 5, w) -NR 5 C (S) R 5, x ) -OC (S) NR 5 R 5, y) -NR 5 C (S) OR 5, z) -NR 5 C (S) NR 5 R 5, aa) -NR 5 C (NR 5) NR 5 R 5, bb) -S (O) p R 5 Oyo cc) R 5;
R 5 is independently selected for each occurrence from the group consisting of:
a) H, b) C 1-6 alkyl, c) C 2-6 alkenyl, d) C 2-6 alkynyl, e) -C (O) -C 1-6 alkyl, f) -C (O)- C 2-6 alkenyl, g) —C (O) —C 2-6 alkynyl, h) —C (O) O—C 1-6 alkyl, i) —C (O) O—C 2-6 alkenyl and j) —C (O) O—C 2-6 alkynyl, wherein any of b) to j) is optionally substituted with one or more R 6 groups;
R 6 is independently selected for each occurrence from the group consisting of:
a) --OH, b) --OC 1-6 alkyl, c) --SH, d) --SC 1-6 alkyl, e) --CN, f) --NO 2 , g) --NH 2 , h) --NHC 1 -6 alkyl, i) -N (C 1-6 alkyl) 2 , j) -C (O) C 1-6 alkyl, k) -C (O) OC 1-6 alkyl, l) -C (O) NH 2, m) -C (O ) NHC 1-6 alkyl, n) -C (O) n (C 1-6 alkyl) 2, o) -NHC (O ) C 1-6 alkyl and p) -S (O) p C 1-6 alkyl;
R 7 is independently selected for each occurrence from the group consisting of:
a) H, b) C 1-6 alkyl, c) C 2-6 alkenyl, d) C 2-6 alkynyl, e) C 3-14 saturated, unsaturated or aromatic carbocycle, f) nitrogen, oxygen and 3-14 membered saturated containing one or more heteroatoms selected from the group consisting of sulfur, unsaturated or aromatic heterocyclic ring, g) -C (O) -C 1-6 alkyl, h) -C (O ) -C 2-6 alkenyl, i) -C (O) -C 2-6 alkynyl, j) -C (O) -C 3-14 saturated, unsaturated or aromatic carbocycle, k) nitrogen, oxygen and -C (O) -3 to 14-membered saturated, unsaturated or aromatic heterocycle, containing 1 or more heteroatoms selected from the group consisting of sulfur, l) -C (O) O-C 1-6 alkyl, m) -C (O) O -C 2-6 alkenyl, n) -C (O) O -C 2-6 alkynyl, o) -C O) O-C 3-14 saturated, including unsaturated or aromatic carbocyclic ring and p) nitrogen, one or more hetero atoms selected from the group consisting of oxygen and sulfur, -C (O) O-3~ 14-membered saturated, unsaturated or aromatic heterocycle,
Where any of b) -p) is optionally substituted with one or more R 8 groups;
R 8 is independently selected for each occurrence from the group consisting of:
a) F, b) Cl, c) Br, d) I, e) = O, f) = S, g) = NR 9, h) = NOR 9, i) = N-NR 9 R 9, j) -CF 3, k) -OR 9, l) -CN, m) -NO 2, n) -NR 9 R 9, o) -C (O) R 9, p) -C (O) OR 9, q ) -OC (O) R 9, r) -C (O) NR 9 R 9, s) -NR 9 C (O) R 9, t) -OC (O) NR 9 R 9, u) -NR 9 C (O) OR 9, v ) -NR 9 C (O) NR 9 R 9, w) -C (S) R 9, x) -C (S) OR 9, y) -OC (S) R 9 , z) -C (S) NR 9 R 9, aa) -NR 9 C (S) R 9, bb) -OC (S) NR 9 R 9, cc) -NR 9 C (S) OR 9, dd ) -NR 9 C (S) NR 9 R 9, ee) -NR 9 C (N R 9) NR 9 R 9, ff) -S (O) p R 9, gg) -SO 2 NR 9 R 9 and hh) R 9;
R 9 is independently selected for each occurrence from the group consisting of:
a) H, b) C 1-6 alkyl, c) C 2-6 alkenyl, d) C 2-6 alkynyl, e) C 3-14 saturated, unsaturated or aromatic carbocycle, f) nitrogen, oxygen and 3-14 membered saturated, unsaturated or aromatic heterocycle containing one or more heteroatoms selected from the group consisting of sulfur, g) -C (O) -C1-6 alkyl, h) -C (O ) -C 2-6 alkenyl, i) -C (O) -C 2-6 alkynyl, j) -C (O) -C 3-14 saturated, unsaturated or aromatic carbocycle, k) nitrogen, oxygen and -C (O) -3 to 14-membered saturated, unsaturated or aromatic heterocycle, containing 1 or more heteroatoms selected from the group consisting of sulfur, l) -C (O) O-C 1-6 alkyl, m) -C (O) O -C 2-6 alkenyl, n) -C (O) O -C 2-6 alkynyl, o) -C O) O-C 3-14 saturated, including unsaturated or aromatic carbocyclic ring and p) nitrogen, one or more hetero atoms selected from the group consisting of oxygen and sulfur, -C (O) O-3~ 14-membered saturated, unsaturated or aromatic heterocycle,
Here, b) ~p) either is optionally, i) F, ii) Cl , iii) Br, iv) I, v) -CF 3, vi) -OH, vii) -OC 1- 6 alkyl, viii) -SH, ix) -SC 1-6 alkyl, x) -CN, xi) -NO 2, xii) -NH 2, xiii) -NHC 1-6 alkyl, xiv) -N (C 1 -6 alkyl) 2, xv) -C (O ) C 1-6 alkyl, xvi) -C (O) OC 1-6 alkyl, xvii) -C (O) NH 2, xviii) -C (O) NHC 1-6 alkyl, xix) -C (O) N (C 1-6 alkyl) 2, xx) -NHC (O ) C 1-6 alkyl, xxi) -SO 2 NH 2 - , xxii) -SO 2 NHC 1-6 alkyl, xxiii) -SO 2 N (C 1-6 alkyl) 2 And xxiv) is substituted with -S (O) p C 1-6 1 or more moieties selected from the group consisting of alkyl;
m is 0, 1, 2, 3 or 4;
n is 0, 1, 2, 3 or 4; and p is independently 0, 1 or 2 for each occurrence;
Where the compound is
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