JP2008506669A - 神経変性疾患の処置に適するピペリジン、ピペラジンもしくはモルホリンの二量体化合物またはそれらの7−員同族体 - Google Patents
神経変性疾患の処置に適するピペリジン、ピペラジンもしくはモルホリンの二量体化合物またはそれらの7−員同族体 Download PDFInfo
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Abstract
Description
ニューロトロフィン類、例えば神経成長因子(NGF)、脳由来成長因子(BDNF)、神経栄養因子3(NT3)および神経栄養因子4(NT4)はニューロンの生存、異化、成長およびアポプトシスに介在する。それらは2種の構造的に無関係の細胞表面受容体であるトロポミオシン関連キナーゼ(Trk)受容体およびp75ニューロトロフィン受容体(p75NTR)に結合する(非特許文献1)。これらの2種のタイプの受容体を活性化することにより、ニューロトロフィン類は正および負の生存信号の両方に介在する。NGFは高い親和力でTrkAに結合し、BDNFはTrkBに関する高い親和力を有し、NT−3は優先的にTrkCに結合する。Trk受容体に対するニューロトロフィン類の結合は神経栄養活性のために必要である。TNF受容体上科の一員であるp75NTRは記載された最初のニューロトロフィン受容体である。それは全てのニューロトロフィン類に同様な親和力で結合する。p75NTRは最初はTrkA活性の正の調節剤として記載された。それらの共−発現はTrkA受容体に関するNGF親和力、NGF−介在TrkA活性化および配位子特異性の増加をもたらす。p75NTRはまたそれ自体の上でも信号を送りそして種々の細胞タイプにおける細胞死滅を促進させうる(非特許文献2)。
ニューロトロフィン類および可能な治療関連性
ニューロトロフィン類は特異的なそして時には重複するニューロン集団の生存、異化および機能維持の調節における確立した役割を有する。胚発達および成熟中のニューロトロフィン類のこれらの役割の他に、ニューロトロフィン類がニューロン形成工程に関与するという次第に増えつつある証明がある。これらの研究は数種の可能な治療用途を示唆している。ニューロトロフィン類が種々の神経変性疾病、例えばアルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側策硬化症(ALS)、発作および末梢神経障害、のインビトロおよびインビボモデルにおいてある種のニューロン集団を保護しそして救済しうることが示された(非特許文献3、非特許文献4)。さらに、最近の数年間における蓄積しつつある証明は、CNSの主要疾患、例えば発作、アルツハイマー、ALS、癲癇、脊椎損傷(SCI)、多発性硬化症(MS)、運動ニューロン疾病(MND)および他の神経変性疾病、のあるものにおいて起きるニューロン死滅においてp75NTRが重要な役割を演ずることを示しており(非特許文献5、非特許文献6、非特許文献7、非特許文献8、非特許文献9)そして最近になってのみNGFが疼痛において、特に手術後の術後疼痛において、重要な役割を演ずることが見出された(非特許文献10)。これらの理由のために、ニューロトロフィン類の活性を増加させるかまたはニューロトロフィン類と同様な効果を有する小分子が非常に興味がもたれている(非特許文献11、非特許文献12)。
ニューロトロフィン類は特異的なそして時には重複するニューロン集団の生存、異化および機能維持の調節における確立した役割を有する。胚発達および成熟中のニューロトロフィン類のこれらの役割の他に、ニューロトロフィン類がニューロン形成工程に関与するという次第に増えつつある証明がある。これらの研究は数種の可能な治療用途を示唆している。ニューロトロフィン類が種々の神経変性疾病、例えばアルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側策硬化症(ALS)、発作および末梢神経障害、のインビトロおよびインビボモデルにおいてある種のニューロン集団を保護しそして救済しうることが示された(非特許文献3、非特許文献4)。さらに、最近の数年間における蓄積しつつある証明は、CNSの主要疾患、例えば発作、アルツハイマー、ALS、癲癇、脊椎損傷(SCI)、多発性硬化症(MS)、運動ニューロン疾病(MND)および他の神経変性疾病、のあるものにおいて起きるニューロン死滅においてp75NTRが重要な役割を演ずることを示しており(非特許文献5、非特許文献6、非特許文献7、非特許文献8、非特許文献9)そして最近になってのみNGFが疼痛において、特に手術後の術後疼痛において、重要な役割を演ずることが見出された(非特許文献10)。これらの理由のために、ニューロトロフィン類の活性を増加させるかまたはニューロトロフィン類と同様な効果を有する小分子が非常に興味がもたれている(非特許文献11、非特許文献12)。
実験証明
ひよこの胚脊椎神経節(DRG)から由来する末梢ニューロンが神経栄養因子および神経栄養活性を有する他の分子のインビトロ同定用に広く使用されている。ひよこのDRGニューロンの生存は異なる神経栄養因子、例えば神経成長因子(NGF)(非特許文献13)脳由来神経栄養因子(非特許文献14)および睫毛神経栄養因子(CNTF)(非特許文献15)、により支援されうる。神経栄養活性を有する小分子、例えばK−252aおよびCEP−1347、もDRGニューロンの生存を支援する(非特許文献16、非特許文献17)。胚日数8−10において鶏の胚から分離されたDRGニューロンの初代培養が多くの研究室においてニューロトロフィン類の生物検定法として成功裡に使用されてきた。この検定法はDRGニューロンに対する化合物の生存効果を測定しそしてそれは蛍光計カルセイン(Calcein)−AM測定に基づく(非特許文献18)。ニューロンの機能的応答を生存率の量的測定値として指令するこの検定法は偽陽性がほとんどないという利点を有しうる。鶏のDRGニューロンの初代培養を用いるHTS作戦は神経栄養活性(ニューロン生存性)を有する化合物の同定をもたらした。同定された最も有効な化合物は「対称性化合物」の系統に属する。
Kaplan D.R.and Miller F.D.(2000) Current Opinion in Neurobiology 10, 381−391 Coulson E.J.,Reid K.,and Bartlett P.F.(1999)Molecular Neurobiology 20, 29−44 Chao M.V.(2003)Nature Reviews Neuroscience 4,299−309 Dawbarn D.and Allen S.J.(2003)Neuropathology & Applied Neurobiology 29,211−230 Park et al.(2000)Journal of Neuroscience 20,9096−9103 Oh et al.(2000)Brain Research 853, 174−185 Lowry et al.(2001)Journal of Neuroscience Research 64,11−17 Sedel et al.(1999) European Journal of Neuroscience 11,3904−3912 Dowling et al.(1999)Neurology 53, 1676−1682 Zahn et al.2004,The Journal of Pain 5(3);157−163 Massa et al.(2002)Journal of Molecular Neuroscience 19,107−111 Saragovi and Burgess (1999) Expert Opinion on Therapeutic Patents 9, 737−751 Levi−Montalcini R.and Angeletti P.U. (1968)Physiological Reviews 48, 534−569 Barde Y.A.et al.(1982)EMBO Journal 1, 549−553 Barbin G.et al.(1984)Journal of Neurochemistry 43, 1468−1478 Borasio G.D.(1990)Neuroscience Letters 108,207−212 Borasio G.D.(1998)Neuroreport 9, 1435−1439 He W.et al.(2002)Bioorganic & Medicinal Chemistry 10,3245−3255
ひよこの胚脊椎神経節(DRG)から由来する末梢ニューロンが神経栄養因子および神経栄養活性を有する他の分子のインビトロ同定用に広く使用されている。ひよこのDRGニューロンの生存は異なる神経栄養因子、例えば神経成長因子(NGF)(非特許文献13)脳由来神経栄養因子(非特許文献14)および睫毛神経栄養因子(CNTF)(非特許文献15)、により支援されうる。神経栄養活性を有する小分子、例えばK−252aおよびCEP−1347、もDRGニューロンの生存を支援する(非特許文献16、非特許文献17)。胚日数8−10において鶏の胚から分離されたDRGニューロンの初代培養が多くの研究室においてニューロトロフィン類の生物検定法として成功裡に使用されてきた。この検定法はDRGニューロンに対する化合物の生存効果を測定しそしてそれは蛍光計カルセイン(Calcein)−AM測定に基づく(非特許文献18)。ニューロンの機能的応答を生存率の量的測定値として指令するこの検定法は偽陽性がほとんどないという利点を有しうる。鶏のDRGニューロンの初代培養を用いるHTS作戦は神経栄養活性(ニューロン生存性)を有する化合物の同定をもたらした。同定された最も有効な化合物は「対称性化合物」の系統に属する。
Kaplan D.R.and Miller F.D.(2000) Current Opinion in Neurobiology 10, 381−391 Coulson E.J.,Reid K.,and Bartlett P.F.(1999)Molecular Neurobiology 20, 29−44 Chao M.V.(2003)Nature Reviews Neuroscience 4,299−309 Dawbarn D.and Allen S.J.(2003)Neuropathology & Applied Neurobiology 29,211−230 Park et al.(2000)Journal of Neuroscience 20,9096−9103 Oh et al.(2000)Brain Research 853, 174−185 Lowry et al.(2001)Journal of Neuroscience Research 64,11−17 Sedel et al.(1999) European Journal of Neuroscience 11,3904−3912 Dowling et al.(1999)Neurology 53, 1676−1682 Zahn et al.2004,The Journal of Pain 5(3);157−163 Massa et al.(2002)Journal of Molecular Neuroscience 19,107−111 Saragovi and Burgess (1999) Expert Opinion on Therapeutic Patents 9, 737−751 Levi−Montalcini R.and Angeletti P.U. (1968)Physiological Reviews 48, 534−569 Barde Y.A.et al.(1982)EMBO Journal 1, 549−553 Barbin G.et al.(1984)Journal of Neurochemistry 43, 1468−1478 Borasio G.D.(1990)Neuroscience Letters 108,207−212 Borasio G.D.(1998)Neuroreport 9, 1435−1439 He W.et al.(2002)Bioorganic & Medicinal Chemistry 10,3245−3255
本発明は、式(I)
[式中、
nは0、1または2を表し、
mは0、1、2または3を表し、
ZはC、NまたはOを表し、特にZはCH2を表し、
−X−はC2−4アルキニル、場合によりヒドロキシで置換されていてもよいC1−12アルキルを表すかまたはXは式
nは0、1または2を表し、
mは0、1、2または3を表し、
ZはC、NまたはOを表し、特にZはCH2を表し、
−X−はC2−4アルキニル、場合によりヒドロキシで置換されていてもよいC1−12アルキルを表すかまたはXは式
の2価基を表し、
ここで、−X1−はC1−12アルキル、フェニルまたは
ここで、−X1−はC1−12アルキル、フェニルまたは
よりなる群から選択される2価基を表し、
−X2−はC1−12アルキル、C1−4アルキルオキシC1−4アルキル、フェニルまたは式
−X2−はC1−12アルキル、C1−4アルキルオキシC1−4アルキル、フェニルまたは式
の2価基を表し、
−X3−はフェニルまたは
−X3−はフェニルまたは
よりなる群から選択される2価基を表し、
R1およびR2は各々独立して水素、C1−4アルキル、C1−4アルキル−カルボニル−、Ar1−カルボニル−、Het1、Ar2またはHet2もしくはAr3で置換されたC1−4アルキル−カルボニル−を表すか、或いは
R1およびR2はそれらが結合される窒素原子と一緒になってピリミジニル、インドリル、インドリニル、インダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ベンズオキサゾリル、ベンズイミダゾリル、キナゾリニル、キノリニルまたはベンズチアゾリルから選択される複素環を形成し、ここで該複素環は場合によりカルボニル、Ar5、アミノ、モノ−もしくはジ−置換された(C1−4アルキル)−アミノ−、ヒドロキシ、ハロ、ポリハロC1−4アルキルオキシ−、C1−4アルキル、C1−4アルキルオキシカルボニル−およびフェニルよりなる群から選択される1個または可能な場合には2個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよく、
R3は独立してヒドロキシまたはC1−4アルキルオキシ−を表し、
Het1はピリジニル、インドリニル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、チアゾリル、ピリジニル、ベンズイソキサゾリル、ベンズオキサゾリル、オキサジアゾリルまたはチアジアゾリルから選択される複素環を表し、ここで該Het1は場合によりヒドロキシ、ハロ、Ar4、C1−4アルキルオキシカルボニル−、C1−4アルキル−、C1−4アルキルオキシ−およびハロで置換されたC1−4アルキルオキシ−よりなる群から選択される1個または可能な場合には2個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよく、
Het2はチオフェニル、フラニル、ピロリル、ピリジニル、チアゾリル、オキサゾリル、ピリジニル、ベンズイソキサゾリル、ベンズオキサゾリルまたはチアジアゾリルから選択される複素環を表し、ここで該Het2は場合によりヒドロキシ、ハロ、Het4、C1−4アルキルオキシカルボニル−、C1−4アルキル−、C1−4アルキルオキシ−およびハロで置換されたC1−4アルキルオキシ−よりなる群から選択される1個または可能な場合には2個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよく、
Het3はチオフェニル、フラニル、ピロリル、ピリジニル、チアゾリル、オキサゾリル、ピリジニル、またはチアジアゾリルから選択される複素環を表し、
Het4はチオフェニル、フラニル、ピロリル、ピリジニル、チアゾリル、オキサゾリル、ピリジニル、またはチアジアゾリルから選択される複素環を表し、ここで該Het4は場合によりヒドロキシ、ハロ、C1−4アルキル−およびC1−4アルキルオキシ−よりなる群から選択される1個または可能な場合には2個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよく、
Ar1、Ar2およびAr3は各々独立して場合によりハロ、アミノ、Het3、C1−4アルキルカルボニル−、C1−4アルキル、C1−4アルキルオキシ−または1、2もしくは3個のハロ置換基で置換されたC1−4アルキルで置換されていてもよいフェニルを表し、特にAr1、Ar2およびAr3は各々独立して場合によりハロ、C1−4アルキルまたはC1−4アルキルオキシ−で置換されていてもよいフェニルを表し、
Ar4は場合によりハロ、C1−4アルキル、C1−4アルキルオキシ−または1、2もしくは3個のハロ置換基で置換されたC1−4アルキルで置換されていてもよいフェニルを表し、
Ar5は場合によりC1−4アルキルオキシ−またはC3−6シクロアルキルオキシ−で置換されていてもよいフェニルを表す]
の化合物、それらのN−オキシド形態、製薬学的に許容可能な付加塩および立体化学的異
性体形態に関する。
R1およびR2は各々独立して水素、C1−4アルキル、C1−4アルキル−カルボニル−、Ar1−カルボニル−、Het1、Ar2またはHet2もしくはAr3で置換されたC1−4アルキル−カルボニル−を表すか、或いは
R1およびR2はそれらが結合される窒素原子と一緒になってピリミジニル、インドリル、インドリニル、インダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ベンズオキサゾリル、ベンズイミダゾリル、キナゾリニル、キノリニルまたはベンズチアゾリルから選択される複素環を形成し、ここで該複素環は場合によりカルボニル、Ar5、アミノ、モノ−もしくはジ−置換された(C1−4アルキル)−アミノ−、ヒドロキシ、ハロ、ポリハロC1−4アルキルオキシ−、C1−4アルキル、C1−4アルキルオキシカルボニル−およびフェニルよりなる群から選択される1個または可能な場合には2個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよく、
R3は独立してヒドロキシまたはC1−4アルキルオキシ−を表し、
Het1はピリジニル、インドリニル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、チアゾリル、ピリジニル、ベンズイソキサゾリル、ベンズオキサゾリル、オキサジアゾリルまたはチアジアゾリルから選択される複素環を表し、ここで該Het1は場合によりヒドロキシ、ハロ、Ar4、C1−4アルキルオキシカルボニル−、C1−4アルキル−、C1−4アルキルオキシ−およびハロで置換されたC1−4アルキルオキシ−よりなる群から選択される1個または可能な場合には2個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよく、
Het2はチオフェニル、フラニル、ピロリル、ピリジニル、チアゾリル、オキサゾリル、ピリジニル、ベンズイソキサゾリル、ベンズオキサゾリルまたはチアジアゾリルから選択される複素環を表し、ここで該Het2は場合によりヒドロキシ、ハロ、Het4、C1−4アルキルオキシカルボニル−、C1−4アルキル−、C1−4アルキルオキシ−およびハロで置換されたC1−4アルキルオキシ−よりなる群から選択される1個または可能な場合には2個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよく、
Het3はチオフェニル、フラニル、ピロリル、ピリジニル、チアゾリル、オキサゾリル、ピリジニル、またはチアジアゾリルから選択される複素環を表し、
Het4はチオフェニル、フラニル、ピロリル、ピリジニル、チアゾリル、オキサゾリル、ピリジニル、またはチアジアゾリルから選択される複素環を表し、ここで該Het4は場合によりヒドロキシ、ハロ、C1−4アルキル−およびC1−4アルキルオキシ−よりなる群から選択される1個または可能な場合には2個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよく、
Ar1、Ar2およびAr3は各々独立して場合によりハロ、アミノ、Het3、C1−4アルキルカルボニル−、C1−4アルキル、C1−4アルキルオキシ−または1、2もしくは3個のハロ置換基で置換されたC1−4アルキルで置換されていてもよいフェニルを表し、特にAr1、Ar2およびAr3は各々独立して場合によりハロ、C1−4アルキルまたはC1−4アルキルオキシ−で置換されていてもよいフェニルを表し、
Ar4は場合によりハロ、C1−4アルキル、C1−4アルキルオキシ−または1、2もしくは3個のハロ置換基で置換されたC1−4アルキルで置換されていてもよいフェニルを表し、
Ar5は場合によりC1−4アルキルオキシ−またはC3−6シクロアルキルオキシ−で置換されていてもよいフェニルを表す]
の化合物、それらのN−オキシド形態、製薬学的に許容可能な付加塩および立体化学的異
性体形態に関する。
ここで以上で使用されている用語;
−オキソまたはカルボニルは、それが結合される炭素原子と共にカルボニル部分を形成する(=O)をさし、
−ハロは、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを表し、
−C1−4アルキルは、炭素数1〜4の直鎖状および分枝鎖状の飽和炭化水素基、例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、1−メチルエチル、2−メチルプロピル、2,2−ジメチルエチルなどを定義し、
−C1−6アルキルは、C1−4アルキルおよび炭素数6のそれらの高級同族体、例えばヘキシル、1,2−ジメチルブチル、2−メチルペンチルなどを包含することを意味し、−C1−4アルキルオキシは、1〜4個の炭素原子および1個の酸素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状の飽和炭化水素基、例えばメトキシ、エトキシ、プロピルオキシ、ブチルオキシ、1−メチルエチルオキシ、2−メチルプロピルオキシなどを定義する。
−オキソまたはカルボニルは、それが結合される炭素原子と共にカルボニル部分を形成する(=O)をさし、
−ハロは、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを表し、
−C1−4アルキルは、炭素数1〜4の直鎖状および分枝鎖状の飽和炭化水素基、例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、1−メチルエチル、2−メチルプロピル、2,2−ジメチルエチルなどを定義し、
−C1−6アルキルは、C1−4アルキルおよび炭素数6のそれらの高級同族体、例えばヘキシル、1,2−ジメチルブチル、2−メチルペンチルなどを包含することを意味し、−C1−4アルキルオキシは、1〜4個の炭素原子および1個の酸素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状の飽和炭化水素基、例えばメトキシ、エトキシ、プロピルオキシ、ブチルオキシ、1−メチルエチルオキシ、2−メチルプロピルオキシなどを定義する。
以上の定義および以下で述べられる複素環はそれらの全ての可能な異性体形態を包含することを意味し、例えばトリアゾリルは1,2,4−トリアゾリルおよび1,3,4−トリアゾリルを包含し、オキサジアゾリルは1,2,3−オキサジアゾリル、1,2,4−オキサジアゾリル、1,2,5−オキサジアゾリルおよび1,3,4−オキサジアゾリルを包含し、チアジアゾリルは1,2,3−チアジアゾリル、1,2,4−チアジアゾリル、1,2,5−チアジアゾリルおよび1,3,4−チアジアゾリルを包含する。
さらに、以上の定義および以下で述べられる複素環は適宜いずれかの環炭素またはヘテロ原子を介して式(I)の分子の残部に結合されうる。それ故、例えば、複素環がイミダゾリルである場合には、それは1−イミダゾリル、2−イミダゾリル、4−イミダゾリルおよび5−イミダゾリルであることができ、それがチアゾリルである場合には、それは2−チアゾリル、4−チアゾリルおよび5−チアゾリルであることができ、それがベンゾチアゾリルである場合には、それは2−ベンゾチアゾリル、4−ベンゾチアゾリル、5−ベンゾチアゾリル、6−ベンゾチアゾリルおよび7−ベンゾチアゾリルであることができる。
以上で述べられた製薬学的に許容可能な付加塩は、式(I)の化合物が生成しうる治療的に活性な無毒の酸付加塩形態を含んでなることを意味する。後者は簡便には塩基形態をそのような適当な酸で処理することにより得られうる。適当な酸は、例えば、無機酸、例えばハロゲン化水素酸、例えば塩酸もしくは臭化水素酸、硫酸、硝酸、燐酸および同様な酸、または有機酸、例えば、酢酸、プロパン酸、ヒドロキシ酢酸、乳酸、ピルビン酸、シュウ酸、マロン酸、琥珀酸(すなわち、ブタンジオン酸)、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸、シクラミン酸、サリチル酸、p−アミノサリチル酸、パモ酸および同様な酸を含んでなる。
以上で述べられた製薬学的に許容可能な付加塩は、式(I)の化合物が生成しうる治療的に活性な無毒の塩基付加塩形態を含んでなることを意味する。そのような塩基付加塩形態の例は、例えば、ナトリウム、カリウム、カルシウム塩、並びに製薬学的に許容可能なアミン、例えば、アンモニア、アルキルアミン類、ベンザチン、N−メチル−D−グルカミン、ヒドラバミン、アミノ酸、例えばアルギニン、リシンとの塩である。
逆に、該塩形態は適当な塩基または酸を用いる処理により遊離酸または塩基形態に転化させることができる。
以上で使用される用語である付加塩は式(I)の化合物並びにそれらの塩類が生成しうる溶媒和物も含んでなる。そのような溶媒和物は例えば水和物、アルコレート類などである。
以上で使用される用語である立体化学的異性体形態は、式(I)の化合物が有しうる可能な異なる異性体並びに配座形態を定義する。別に述べられるかまたは示されない限り、化合物の化学的表示は全ての可能な立体化学的および配座異性体形態の混合物を示し、該混合物は基本分子構造の全てのジアステレオマー類、エナンチオマー類および/または配座異性体を含有する。式(I)の化合物の全ての立体化学的異性体形態が、純粋形態または互いの混合物状の両方とも、本発明の範囲内に包括されることが意図される。
式(I)の化合物のN−オキシド形態は、1個もしくは数個の窒素原子がいわゆるN−オキシドに酸化されている式(I)の化合物を含んでなることを意味する。
本発明の化合物の特別な群は、下記の限定の1つもしくはそれ以上が適用される式(I)の化合物よりなる:
−X−がC2−4アルキニル、場合によりヒドロキシで置換されていてもよいC1−12アルキルを表すかまたはXが式
−X−がC2−4アルキニル、場合によりヒドロキシで置換されていてもよいC1−12アルキルを表すかまたはXが式
の2価基を表し、
ここで、−X1−がC1−12アルキル、フェニルまたは
ここで、−X1−がC1−12アルキル、フェニルまたは
よりなる群から選択される2価基を表し、
−X2−がC1−12アルキル、C1−4アルキルオキシC1−4アルキル、フェニルまたは式
−X2−がC1−12アルキル、C1−4アルキルオキシC1−4アルキル、フェニルまたは式
の2価基を表し、
−X3−がフェニルまたは
−X3−がフェニルまたは
よりなる群から選択される2価基を表し、
nが1を表し、
mが0、1または2を表し、特にmが0を表し、
R1およびR2が各々独立して水素、C1−4アルキル、Ar1−カルボニル、Het1、Ar2または場合によりHet2もしくはAr3で置換されていてもよいC1−4アルキルカルボニルを表すか、或いは
R1およびR2がそれらが結合される窒素原子と一緒になってインドリル、インドリニル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、ベンズイソキサゾリルまたはオキソジアゾリルから選択される複素環を形成し、ここで該複素環は場合によりヒドロキシ、C1−4アルキル、C1−4アルキルオキシカルボニル、カルボニル、Ar5およびハロよりなる群から選択される1個または可能な場合には2個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよく、特にR1およびR2がそれらが結合される窒素原子と一緒になってインドリニル、ベンズイミダゾリル、またはベンズチアゾリルから選択される複素環を形成し、ここで該複素環は場合によりヒドロキシ、ハロ、C1−4アルキル、C1−4アルキルオキシカルボニル−およびフェニルよりなる群から選択される1個または可能な場合には2個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよく、
Het1がピリジニル、インドリニル、インドリル、ベンズチアゾリル、ベンズイミダゾリル、チアゾリル、チアジアゾリルまたはベンズイソキサゾリルから選択される複素環を表し、ここで該Het1は場合によりヒドロキシ、ハロ、Ar4、C1−4アルキルオキシカルボニル−、C1−4アルキルおよびC1−4アルキルオキシ−よりなる群から選択される1個または可能な場合には2個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよく、該C1−4アルキルオキシ−は場合によりハロで置換されていてもよく、特にHet1がピリジニル、インドリニル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、チアゾリル、またはチアジアゾリルから選択される複素環を表し、ここで該Het1は場合によりヒドロキシ、ハロ、Ar4、C1−4アルキルオキシカルボニル−、C1−4アルキル−、C1−4アルキルオキシ−およびハロで置換されたC1−4アルキルオキシ−よりなる群から選択される1個または可能な場合には2個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよく、
Het2がチオフェニル、フラニル、ピロリル、ピリジニル、チアゾリル、オキサゾリル、ピリジニル、またはチアジアゾリルから選択される複素環を表し、
Ar1、Ar2およびAr3が各々独立して場合によりハロ、C1−4アルキル、C1−4アルキルオキシ−または1、2もしくは3個のハロ置換基で置換されたC1−4アルキルで置換されていてもよいフェニルを表し、特にAr1、Ar2およびAr3が各々独立して場合によりハロ、C1−4アルキルまたはC1−4アルキルオキシ−で置換されていてもよいフェニルを表し、特にAr1が場合によりハロ、アミノ、C1−4アルキルまたはC1−4アルキルオキシ−で置換されていてもよいフェニルを表し、Ar2が場合によりハロ、C1−4アルキル、C1−4アルキルオキシ−またはHet3−C1−4アルキル−カルボニル−で置換されていてもよいフェニルを表し、特にAr2がハロで置換されたフェニルを表し、そしてAr3が場合によりハロ、C1−4アルキルまたはC1−4アルキルオキシ−で置換されていてもよいフェニルを表し、
Ar4が場合によりハロ、C1−4アルキル、C1−4アルキルオキシ−または1、2もしくは3個のハロ置換基で置換されたC1−4アルキルで置換されていてもよいフェニルを表し、
Ar5が場合によりC1−4アルキルオキシ−またはC3−6シクロアルキルオキシ−で
置換されていてもよいフェニルを表す。
nが1を表し、
mが0、1または2を表し、特にmが0を表し、
R1およびR2が各々独立して水素、C1−4アルキル、Ar1−カルボニル、Het1、Ar2または場合によりHet2もしくはAr3で置換されていてもよいC1−4アルキルカルボニルを表すか、或いは
R1およびR2がそれらが結合される窒素原子と一緒になってインドリル、インドリニル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、ベンズイソキサゾリルまたはオキソジアゾリルから選択される複素環を形成し、ここで該複素環は場合によりヒドロキシ、C1−4アルキル、C1−4アルキルオキシカルボニル、カルボニル、Ar5およびハロよりなる群から選択される1個または可能な場合には2個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよく、特にR1およびR2がそれらが結合される窒素原子と一緒になってインドリニル、ベンズイミダゾリル、またはベンズチアゾリルから選択される複素環を形成し、ここで該複素環は場合によりヒドロキシ、ハロ、C1−4アルキル、C1−4アルキルオキシカルボニル−およびフェニルよりなる群から選択される1個または可能な場合には2個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよく、
Het1がピリジニル、インドリニル、インドリル、ベンズチアゾリル、ベンズイミダゾリル、チアゾリル、チアジアゾリルまたはベンズイソキサゾリルから選択される複素環を表し、ここで該Het1は場合によりヒドロキシ、ハロ、Ar4、C1−4アルキルオキシカルボニル−、C1−4アルキルおよびC1−4アルキルオキシ−よりなる群から選択される1個または可能な場合には2個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよく、該C1−4アルキルオキシ−は場合によりハロで置換されていてもよく、特にHet1がピリジニル、インドリニル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、チアゾリル、またはチアジアゾリルから選択される複素環を表し、ここで該Het1は場合によりヒドロキシ、ハロ、Ar4、C1−4アルキルオキシカルボニル−、C1−4アルキル−、C1−4アルキルオキシ−およびハロで置換されたC1−4アルキルオキシ−よりなる群から選択される1個または可能な場合には2個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよく、
Het2がチオフェニル、フラニル、ピロリル、ピリジニル、チアゾリル、オキサゾリル、ピリジニル、またはチアジアゾリルから選択される複素環を表し、
Ar1、Ar2およびAr3が各々独立して場合によりハロ、C1−4アルキル、C1−4アルキルオキシ−または1、2もしくは3個のハロ置換基で置換されたC1−4アルキルで置換されていてもよいフェニルを表し、特にAr1、Ar2およびAr3が各々独立して場合によりハロ、C1−4アルキルまたはC1−4アルキルオキシ−で置換されていてもよいフェニルを表し、特にAr1が場合によりハロ、アミノ、C1−4アルキルまたはC1−4アルキルオキシ−で置換されていてもよいフェニルを表し、Ar2が場合によりハロ、C1−4アルキル、C1−4アルキルオキシ−またはHet3−C1−4アルキル−カルボニル−で置換されていてもよいフェニルを表し、特にAr2がハロで置換されたフェニルを表し、そしてAr3が場合によりハロ、C1−4アルキルまたはC1−4アルキルオキシ−で置換されていてもよいフェニルを表し、
Ar4が場合によりハロ、C1−4アルキル、C1−4アルキルオキシ−または1、2もしくは3個のハロ置換基で置換されたC1−4アルキルで置換されていてもよいフェニルを表し、
Ar5が場合によりC1−4アルキルオキシ−またはC3−6シクロアルキルオキシ−で
置換されていてもよいフェニルを表す。
化合物の興味ある群は、式(I’)
[式中、
nは1または2を表し、
mは0、1、2または3を表し、
−X−はC2−4アルキニル、場合によりヒドロキシで置換されていてもよいC1−12アルキルを表すかまたはXは式
nは1または2を表し、
mは0、1、2または3を表し、
−X−はC2−4アルキニル、場合によりヒドロキシで置換されていてもよいC1−12アルキルを表すかまたはXは式
の2価基を表し、
ここで、−X1−はC1−12アルキル、フェニルまたは
ここで、−X1−はC1−12アルキル、フェニルまたは
よりなる群から選択される2価基を表し、
−X2−はC1−12アルキル、C1−4アルキルオキシC1−4アルキル、フェニルまたは式
−X2−はC1−12アルキル、C1−4アルキルオキシC1−4アルキル、フェニルまたは式
の2価基を表し、
−X3−はフェニルまたは
−X3−はフェニルまたは
よりなる群から選択される2価基を表し、
R1およびR2は各々独立して水素、C1−4アルキル、C1−4アルキル−カルボニル−、Ar1−カルボニル−、Het1、Ar2またはHet2もしくはAr3で置換されたC1−4アルキル−カルボニル−を表すか、或いは
R1およびR2はそれらが結合される窒素原子と一緒になってピリミジニル、インドリル、インドリニル、インダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ベンズオキサゾリル、ベンズイミダゾリル、キナゾリニル、キノリニルまたはベンズチアゾリルから選択される複素環を形成し、ここで該複素環は場合によりカルボニル、Ar5、アミノ、モノ−もしくはジ−置換された(C1−4アルキル)−アミノ−、ヒドロキシ、ハロ、ポリハロC1−4アルキルオキシ−、C1−4アルキル、C1−4アルキルオキシカルボニル−およびフェニルよりなる群から選択される1個または可能な場合には2個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよく、
R3は独立してヒドロキシまたはC1−4アルキルオキシ−を表し、
Het1はピリジニル、インドリニル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、チアゾリル、ピリジニル、ベンズイソキサゾリル、ベンズオキサゾリル、オキサジアゾリルまたはチアジアゾリルから選択される複素環を表し、ここで該Het1は場合によりヒドロキシ、ハロ、Ar4、C1−4アルキルオキシカルボニル−、C1−4アルキル−、C1−4アルキルオキシ−およびハロで置換されたC1−4アルキルオキシ−よりなる群から選択される1個または可能な場合には2個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよく、
Het2はチオフェニル、フラニル、ピロリル、ピリジニル、チアゾリル、オキサゾリル、ピリジニル、ベンズイソキサゾリル、ベンズオキサゾリルまたはチアジアゾリルから選択される複素環を表し、ここで該Het2は場合によりヒドロキシ、ハロ、Het4、C1−4アルキルオキシカルボニル−、C1−4アルキル−、C1−4アルキルオキシ−およびハロで置換されたC1−4アルキルオキシ−よりなる群から選択される1個または可能な場合には2個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよく、
Het3はチオフェニル、フラニル、ピロリル、ピリジニル、チアゾリル、オキサゾリル、ピリジニル、またはチアジアゾリルから選択される複素環を表し、
Het4はチオフェニル、フラニル、ピロリル、ピリジニル、チアゾリル、オキサゾリル、ピリジニル、またはチアジアゾリルから選択される複素環を表し、ここで該Het4は場合によりヒドロキシ、ハロ、C1−4アルキル−およびC1−4アルキルオキシ−よりなる群から選択される1個または可能な場合には2個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよく、
Ar1、Ar2およびAr3は各々独立して場合によりハロ、アミノ、Het3、C1−4アルキルカルボニル−、C1−4アルキル、C1−4アルキルオキシ−または1、2もしくは3個のハロ置換基で置換されたC1−4アルキルで置換されていてもよいフェニルを表し、特にAr1、Ar2およびAr3は各々独立して場合によりハロ、C1−4アルキルまたはC1−4アルキルオキシ−で置換されていてもよいフェニルを表し、
Ar4は場合によりハロ、C1−4アルキル、C1−4アルキルオキシ−または1、2もしくは3個のハロ置換基で置換されたC1−4アルキルで置換されていてもよいフェニルを表し、
Ar5は場合によりC1−4アルキルオキシ−またはC3−6シクロアルキルオキシ−で置換されていてもよいフェニルを表す]
の化合物、それらのN−オキシド形態、製薬学的に許容可能な付加塩および立体化学的異性体形態である。
R1およびR2は各々独立して水素、C1−4アルキル、C1−4アルキル−カルボニル−、Ar1−カルボニル−、Het1、Ar2またはHet2もしくはAr3で置換されたC1−4アルキル−カルボニル−を表すか、或いは
R1およびR2はそれらが結合される窒素原子と一緒になってピリミジニル、インドリル、インドリニル、インダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ベンズオキサゾリル、ベンズイミダゾリル、キナゾリニル、キノリニルまたはベンズチアゾリルから選択される複素環を形成し、ここで該複素環は場合によりカルボニル、Ar5、アミノ、モノ−もしくはジ−置換された(C1−4アルキル)−アミノ−、ヒドロキシ、ハロ、ポリハロC1−4アルキルオキシ−、C1−4アルキル、C1−4アルキルオキシカルボニル−およびフェニルよりなる群から選択される1個または可能な場合には2個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよく、
R3は独立してヒドロキシまたはC1−4アルキルオキシ−を表し、
Het1はピリジニル、インドリニル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、チアゾリル、ピリジニル、ベンズイソキサゾリル、ベンズオキサゾリル、オキサジアゾリルまたはチアジアゾリルから選択される複素環を表し、ここで該Het1は場合によりヒドロキシ、ハロ、Ar4、C1−4アルキルオキシカルボニル−、C1−4アルキル−、C1−4アルキルオキシ−およびハロで置換されたC1−4アルキルオキシ−よりなる群から選択される1個または可能な場合には2個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよく、
Het2はチオフェニル、フラニル、ピロリル、ピリジニル、チアゾリル、オキサゾリル、ピリジニル、ベンズイソキサゾリル、ベンズオキサゾリルまたはチアジアゾリルから選択される複素環を表し、ここで該Het2は場合によりヒドロキシ、ハロ、Het4、C1−4アルキルオキシカルボニル−、C1−4アルキル−、C1−4アルキルオキシ−およびハロで置換されたC1−4アルキルオキシ−よりなる群から選択される1個または可能な場合には2個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよく、
Het3はチオフェニル、フラニル、ピロリル、ピリジニル、チアゾリル、オキサゾリル、ピリジニル、またはチアジアゾリルから選択される複素環を表し、
Het4はチオフェニル、フラニル、ピロリル、ピリジニル、チアゾリル、オキサゾリル、ピリジニル、またはチアジアゾリルから選択される複素環を表し、ここで該Het4は場合によりヒドロキシ、ハロ、C1−4アルキル−およびC1−4アルキルオキシ−よりなる群から選択される1個または可能な場合には2個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよく、
Ar1、Ar2およびAr3は各々独立して場合によりハロ、アミノ、Het3、C1−4アルキルカルボニル−、C1−4アルキル、C1−4アルキルオキシ−または1、2もしくは3個のハロ置換基で置換されたC1−4アルキルで置換されていてもよいフェニルを表し、特にAr1、Ar2およびAr3は各々独立して場合によりハロ、C1−4アルキルまたはC1−4アルキルオキシ−で置換されていてもよいフェニルを表し、
Ar4は場合によりハロ、C1−4アルキル、C1−4アルキルオキシ−または1、2もしくは3個のハロ置換基で置換されたC1−4アルキルで置換されていてもよいフェニルを表し、
Ar5は場合によりC1−4アルキルオキシ−またはC3−6シクロアルキルオキシ−で置換されていてもよいフェニルを表す]
の化合物、それらのN−オキシド形態、製薬学的に許容可能な付加塩および立体化学的異性体形態である。
下記の限定の1つもしくはそれ以上が適用される式(I’)の化合物も興味がある:
nが1を表し、
mが0を表し、
R1およびR2が各々独立して水素、C1−4アルキル、Ar1−カルボニル、Het1、Ar2または場合によりHet2もしくはAr3で置換されていてもよいC1−4アルキルカルボニルを表すか、或いは
R1およびR2がそれらが結合される窒素原子と一緒になってインドリル、インドリニル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、ベンズイソキサゾリルまたはオキソジアゾリルから選択される複素環を形成し、ここで該複素環は場合によりヒドロキシ、C1−4アルキル、カルボニル、C1−4アルキルオキシカルボニル−、Ar5およびハロよりなる群から選択される1個または可能な場合には2個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよく、
Het1がピリジニル、インドリニル、インドリル、ベンズチアゾリル、ベンズイミダゾリル、チアゾリル、チアジアゾリルまたはベンズイソキサゾリルから選択される複素環を表し、ここで該Het1は場合によりハロ、Ar4、C1−4アルキルオキシカルボニル−、C1−4アルキルおよびC1−4アルキルオキシ−よりなる群から選択される1個または可能な場合には2個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよく、該C1−4アルキルオキシ−は場合によりハロで置換されていてもよく、
Het2がチオフェニル、フラニル、ピロリル、ピリジニル、チアゾリル、オキサゾリル、ピリジニル、またはチアジアゾリルから選択される複素環を表し、
Ar1、Ar2およびAr3が各々独立して場合によりハロ、C1−4アルキル、C1−4アルキルオキシ−または1、2もしくは3個のハロ置換基で置換されたC1−4アルキルで置換されていてもよいフェニルを表し、
Ar4が場合によりハロ、C1−4アルキル、C1−4アルキルオキシ−または1、2もしくは3個のハロ置換基で置換されたC1−4アルキルで置換されていてもよいフェニルを表し、
Ar5が場合によりC1−4アルキルオキシ−またはC3−6シクロアルキルオキシ−で置換されていてもよいフェニルを表す。
nが1を表し、
mが0を表し、
R1およびR2が各々独立して水素、C1−4アルキル、Ar1−カルボニル、Het1、Ar2または場合によりHet2もしくはAr3で置換されていてもよいC1−4アルキルカルボニルを表すか、或いは
R1およびR2がそれらが結合される窒素原子と一緒になってインドリル、インドリニル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、ベンズイソキサゾリルまたはオキソジアゾリルから選択される複素環を形成し、ここで該複素環は場合によりヒドロキシ、C1−4アルキル、カルボニル、C1−4アルキルオキシカルボニル−、Ar5およびハロよりなる群から選択される1個または可能な場合には2個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよく、
Het1がピリジニル、インドリニル、インドリル、ベンズチアゾリル、ベンズイミダゾリル、チアゾリル、チアジアゾリルまたはベンズイソキサゾリルから選択される複素環を表し、ここで該Het1は場合によりハロ、Ar4、C1−4アルキルオキシカルボニル−、C1−4アルキルおよびC1−4アルキルオキシ−よりなる群から選択される1個または可能な場合には2個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよく、該C1−4アルキルオキシ−は場合によりハロで置換されていてもよく、
Het2がチオフェニル、フラニル、ピロリル、ピリジニル、チアゾリル、オキサゾリル、ピリジニル、またはチアジアゾリルから選択される複素環を表し、
Ar1、Ar2およびAr3が各々独立して場合によりハロ、C1−4アルキル、C1−4アルキルオキシ−または1、2もしくは3個のハロ置換基で置換されたC1−4アルキルで置換されていてもよいフェニルを表し、
Ar4が場合によりハロ、C1−4アルキル、C1−4アルキルオキシ−または1、2もしくは3個のハロ置換基で置換されたC1−4アルキルで置換されていてもよいフェニルを表し、
Ar5が場合によりC1−4アルキルオキシ−またはC3−6シクロアルキルオキシ−で置換されていてもよいフェニルを表す。
式(I)の化合物の別の群は、下記の限定の1つもしくはそれ以上が適用される式(I)の化合物よりなる:
nが1を表し、
mが0を表し、
ZがCH2を表し、
R1およびR2が各々独立して水素、C1−4アルキル、Ar1−カルボニル、Het1、Ar2または場合によりHet2もしくはAr3で置換されていてもよいC1−4アルキルカルボニルを表すか、或いは
R1およびR2がそれらが結合される窒素原子と一緒になってインドリル、インドリニル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、ベンズイソキサゾリルまたはオキソジアゾリルから選択される複素環を形成し、ここで該複素環は場合によりヒドロキシ、C1−4アルキル、カルボニル、C1−4アルキルオキシカルボニル−、Ar5およびハロよりなる群から選択される1個または可能な場合には2個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよく、
Het1がピリジニル、インドリニル、インドリル、ベンズチアゾリル、ベンズイミダゾリル、チアゾリル、チアジアゾリルまたはベンズイソキサゾリルから選択される複素環を表し、ここで該Het1は場合によりハロ、Ar4、C1−4アルキルオキシカルボニル−、C1−4アルキルおよびC1−4アルキルオキシ−よりなる群から選択される1個または可能な場合には2個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよく、該C1−4アルキルオキシ−は場合によりハロで置換されていてもよく、
Het2がチオフェニル、フラニル、ピロリル、ピリジニル、チアゾリル、オキサゾリル、ピリジニル、またはチアジアゾリルから選択される複素環を表し、
Ar1、Ar2およびAr3が各々独立して場合によりハロ、C1−4アルキル、C1−4アルキルオキシ−または1、2もしくは3個のハロ置換基で置換されたC1−4アルキルで置換されていてもよいフェニルを表し、
Ar4が場合によりハロ、C1−4アルキル、C1−4アルキルオキシ−または1、2もしくは3個のハロ置換基で置換されたC1−4アルキルで置換されていてもよいフェニルを表し、
Ar5が場合によりC1−4アルキルオキシ−またはC3−6シクロアルキルオキシ−で置換されていてもよいフェニルを表す。
nが1を表し、
mが0を表し、
ZがCH2を表し、
R1およびR2が各々独立して水素、C1−4アルキル、Ar1−カルボニル、Het1、Ar2または場合によりHet2もしくはAr3で置換されていてもよいC1−4アルキルカルボニルを表すか、或いは
R1およびR2がそれらが結合される窒素原子と一緒になってインドリル、インドリニル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、ベンズイソキサゾリルまたはオキソジアゾリルから選択される複素環を形成し、ここで該複素環は場合によりヒドロキシ、C1−4アルキル、カルボニル、C1−4アルキルオキシカルボニル−、Ar5およびハロよりなる群から選択される1個または可能な場合には2個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよく、
Het1がピリジニル、インドリニル、インドリル、ベンズチアゾリル、ベンズイミダゾリル、チアゾリル、チアジアゾリルまたはベンズイソキサゾリルから選択される複素環を表し、ここで該Het1は場合によりハロ、Ar4、C1−4アルキルオキシカルボニル−、C1−4アルキルおよびC1−4アルキルオキシ−よりなる群から選択される1個または可能な場合には2個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよく、該C1−4アルキルオキシ−は場合によりハロで置換されていてもよく、
Het2がチオフェニル、フラニル、ピロリル、ピリジニル、チアゾリル、オキサゾリル、ピリジニル、またはチアジアゾリルから選択される複素環を表し、
Ar1、Ar2およびAr3が各々独立して場合によりハロ、C1−4アルキル、C1−4アルキルオキシ−または1、2もしくは3個のハロ置換基で置換されたC1−4アルキルで置換されていてもよいフェニルを表し、
Ar4が場合によりハロ、C1−4アルキル、C1−4アルキルオキシ−または1、2もしくは3個のハロ置換基で置換されたC1−4アルキルで置換されていてもよいフェニルを表し、
Ar5が場合によりC1−4アルキルオキシ−またはC3−6シクロアルキルオキシ−で置換されていてもよいフェニルを表す。
本発明に従う化合物の別の興味ある群は、下記の限定の1つもしくはそれ以上が適用される式(I)または式(I’)の化合物である:
nが1を表し、
mが0を表し、
ZがCを表し、特に式(I)の化合物に関してはCH2を表し、
R1およびR2が各々独立して水素、C1−4アルキル、Ar1−カルボニル−、Het1、Ar2またはHet2もしくはAr3で置換されたC1−4アルキル−カルボニル−を表すか、或いは
R1およびR2がそれらが結合される窒素原子と一緒になってインドリル、インドリニル、またはベンズイミダゾリルから選択される複素環を形成し、ここで該複素環は場合によりカルボニル、ヒドロキシまたはハロよりなる群から選択される1個または可能な場合には2個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよく、
Het1がピリジニル、インドリニル、ベンズチアゾリル、チアゾリル、またはチアジアゾリルから選択される複素環を表し、ここで該Het1は場合によりハロ、Ar4、C1−4アルキルオキシカルボニル−およびハロで置換されたC1−4アルキルオキシ−よりなる群から選択される1個または可能な場合には2個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよく、
Het2がチオフェニルを表し、
Ar1が場合によりハロまたはC1−4アルキルオキシ−で置換されていてもよいフェニルを表し、
Ar2が場合によりハロまたはC1−4アルキルオキシで置換されていてもよいフェニルを表し、
Ar3が場合によりハロまたはC1−4アルキルで置換されていてもよいフェニルを表し、或いは
Ar4が場合によりC1−4アルキル−で置換されていてもよいフェニルを表す。
nが1を表し、
mが0を表し、
ZがCを表し、特に式(I)の化合物に関してはCH2を表し、
R1およびR2が各々独立して水素、C1−4アルキル、Ar1−カルボニル−、Het1、Ar2またはHet2もしくはAr3で置換されたC1−4アルキル−カルボニル−を表すか、或いは
R1およびR2がそれらが結合される窒素原子と一緒になってインドリル、インドリニル、またはベンズイミダゾリルから選択される複素環を形成し、ここで該複素環は場合によりカルボニル、ヒドロキシまたはハロよりなる群から選択される1個または可能な場合には2個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよく、
Het1がピリジニル、インドリニル、ベンズチアゾリル、チアゾリル、またはチアジアゾリルから選択される複素環を表し、ここで該Het1は場合によりハロ、Ar4、C1−4アルキルオキシカルボニル−およびハロで置換されたC1−4アルキルオキシ−よりなる群から選択される1個または可能な場合には2個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよく、
Het2がチオフェニルを表し、
Ar1が場合によりハロまたはC1−4アルキルオキシ−で置換されていてもよいフェニルを表し、
Ar2が場合によりハロまたはC1−4アルキルオキシで置換されていてもよいフェニルを表し、
Ar3が場合によりハロまたはC1−4アルキルで置換されていてもよいフェニルを表し、或いは
Ar4が場合によりC1−4アルキル−で置換されていてもよいフェニルを表す。
mが0を表し、
ZがCまたはN、特にC、より特に式(I)の化合物に関してはCH2を表し、
nが1を表し、
−X−がC2−4アルキニル、場合によりヒドロキシで置換されていてもよいC1−12アルキルを表すかまたは−X−が以上で定義された式(a)、(b)もしくは(c)の2価基を表し、
ここで、−X1−がC1−12アルキルまたは以上で式(I)の化合物に関して定義された(d)もしくは(e)から選択される2価基を表し、
−X2−がC1−12アルキル、C1−4アルキルオキシC1−4アルキル、フェニルまたは以上で式(I)の化合物に関して定義された式(g)の2価基を表し、
−X3−がフェニルまたは以上で式(I)の化合物に関して定義された(g)、(h)および(i)から選択される2価基を表し、
R1およびR2が各々独立して水素、C1−4アルキルを表すか、或いはR1およびR2
がそれらが結合される窒素原子と一緒になってインドリル、インドリニルまたはベンズイミダゾリルから選択される複素環を形成し、ここで該複素環は場合によりカルボニル、ヒドロキシまたはハロよりなる群から選択される1個または可能な場合には2個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよく、
Het1がピリジニル、インドリニルまたはベンズチアゾリルから選択される複素環を表し、ここで該Het1が場合によりハロ、Ar4またはポリハロC1−4アルキルオキシ−で置換されていてもよく、
Het2がチオフェニルを表し、
Ar1が場合によりハロまたはC1−4アルキルオキシ−で置換されていてもよいフェニルを表し、
Ar2が場合によりハロまたはC1−4アルキルオキシで置換されていてもよいフェニルを表し、
Ar3が場合によりハロまたはC1−4アルキルで置換されていてもよいフェニルを表し、或いは
Ar4が場合によりC1−4アルキル−で置換されていてもよいフェニルを表す、
式(I)または式(I’)の化合物も興味ある。
ZがCまたはN、特にC、より特に式(I)の化合物に関してはCH2を表し、
nが1を表し、
−X−がC2−4アルキニル、場合によりヒドロキシで置換されていてもよいC1−12アルキルを表すかまたは−X−が以上で定義された式(a)、(b)もしくは(c)の2価基を表し、
ここで、−X1−がC1−12アルキルまたは以上で式(I)の化合物に関して定義された(d)もしくは(e)から選択される2価基を表し、
−X2−がC1−12アルキル、C1−4アルキルオキシC1−4アルキル、フェニルまたは以上で式(I)の化合物に関して定義された式(g)の2価基を表し、
−X3−がフェニルまたは以上で式(I)の化合物に関して定義された(g)、(h)および(i)から選択される2価基を表し、
R1およびR2が各々独立して水素、C1−4アルキルを表すか、或いはR1およびR2
がそれらが結合される窒素原子と一緒になってインドリル、インドリニルまたはベンズイミダゾリルから選択される複素環を形成し、ここで該複素環は場合によりカルボニル、ヒドロキシまたはハロよりなる群から選択される1個または可能な場合には2個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよく、
Het1がピリジニル、インドリニルまたはベンズチアゾリルから選択される複素環を表し、ここで該Het1が場合によりハロ、Ar4またはポリハロC1−4アルキルオキシ−で置換されていてもよく、
Het2がチオフェニルを表し、
Ar1が場合によりハロまたはC1−4アルキルオキシ−で置換されていてもよいフェニルを表し、
Ar2が場合によりハロまたはC1−4アルキルオキシで置換されていてもよいフェニルを表し、
Ar3が場合によりハロまたはC1−4アルキルで置換されていてもよいフェニルを表し、或いは
Ar4が場合によりC1−4アルキル−で置換されていてもよいフェニルを表す、
式(I)または式(I’)の化合物も興味ある。
従って、式(I’’)
[式中、
−X−はC2−4アルキニル、場合によりヒドロキシで置換されていてもよいC1−12アルキルを表すかまたはXは式
−X−はC2−4アルキニル、場合によりヒドロキシで置換されていてもよいC1−12アルキルを表すかまたはXは式
の2価基を表し、
ここで、−X1−はC1−12アルキル、フェニルまたは
ここで、−X1−はC1−12アルキル、フェニルまたは
よりなる群から選択される2価基を表し、
−X2−はC1−12アルキル、C1−4アルキルオキシC1−4アルキル、フェニルまたは式
−X2−はC1−12アルキル、C1−4アルキルオキシC1−4アルキル、フェニルまたは式
の2価基を表し、
−X3−はフェニルまたは
−X3−はフェニルまたは
よりなる群から選択される2価基を表し、
R1およびR2は各々独立して水素、C1−4アルキル、C1−4アルキル−カルボニル−、Ar1−カルボニル−、Het1、Ar2またはHet2もしくはAr3で置換されたC1−4アルキル−カルボニル−を表すか、或いは
R1およびR2はそれらが結合される窒素原子と一緒になってインドリニル、ベンズイミダゾリル、またはベンズチアゾリルから選択される複素環を形成し、ここで該複素環は場合によりヒドロキシ、ハロ、C1−4アルキル、C1−4アルキルオキシカルボニル−およびフェニルよりなる群から選択される1個または可能な場合には2個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよく、
Het1はピリジニル、インドリニル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、チアゾリル、ピリジニル、またはチアジアゾリルから選択される複素環を表し、ここで該Het1は場合によりヒドロキシ、ハロ、Ar4、C1−4アルキルオキシカルボニル−、C1−4アルキル−、C1−4アルキルオキシ−およびハロで置換されたC1−4アルキルオキシ−よりなる群から選択される1個または可能な場合には2個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよく、
Het2はチオフェニル、フラニル、ピロリル、ピリジニル、チアゾリル、オキサゾリル、ピリジニル、またはチアジアゾリルから選択される複素環を表し、
Ar1は場合によりハロ、C1−4アルキルまたはC1−4アルキルオキシ−で置換されていてもよいフェニルを表し、
Ar2は場合によりハロ、C1−4アルキルまたはC1−4アルキルオキシ−で置換されていてもよいフェニルを表し、特にAr2はハロで置換されたフェニルを表し、
Ar3は場合によりハロ、C1−4アルキルまたはC1−4アルキルオキシ−で置換されていてもよいフェニルを表し、
Ar4は場合によりハロ、C1−4アルキルまたはC1−4アルキルオキシ−で置換されていてもよいフェニルを表す]
の化合物、それらのN−オキシド形態、製薬学的に許容可能な付加塩および立体化学的異性体形態を提供することが本発明の目的である。
R1およびR2は各々独立して水素、C1−4アルキル、C1−4アルキル−カルボニル−、Ar1−カルボニル−、Het1、Ar2またはHet2もしくはAr3で置換されたC1−4アルキル−カルボニル−を表すか、或いは
R1およびR2はそれらが結合される窒素原子と一緒になってインドリニル、ベンズイミダゾリル、またはベンズチアゾリルから選択される複素環を形成し、ここで該複素環は場合によりヒドロキシ、ハロ、C1−4アルキル、C1−4アルキルオキシカルボニル−およびフェニルよりなる群から選択される1個または可能な場合には2個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよく、
Het1はピリジニル、インドリニル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、チアゾリル、ピリジニル、またはチアジアゾリルから選択される複素環を表し、ここで該Het1は場合によりヒドロキシ、ハロ、Ar4、C1−4アルキルオキシカルボニル−、C1−4アルキル−、C1−4アルキルオキシ−およびハロで置換されたC1−4アルキルオキシ−よりなる群から選択される1個または可能な場合には2個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよく、
Het2はチオフェニル、フラニル、ピロリル、ピリジニル、チアゾリル、オキサゾリル、ピリジニル、またはチアジアゾリルから選択される複素環を表し、
Ar1は場合によりハロ、C1−4アルキルまたはC1−4アルキルオキシ−で置換されていてもよいフェニルを表し、
Ar2は場合によりハロ、C1−4アルキルまたはC1−4アルキルオキシ−で置換されていてもよいフェニルを表し、特にAr2はハロで置換されたフェニルを表し、
Ar3は場合によりハロ、C1−4アルキルまたはC1−4アルキルオキシ−で置換されていてもよいフェニルを表し、
Ar4は場合によりハロ、C1−4アルキルまたはC1−4アルキルオキシ−で置換されていてもよいフェニルを表す]
の化合物、それらのN−オキシド形態、製薬学的に許容可能な付加塩および立体化学的異性体形態を提供することが本発明の目的である。
別の態様では本発明の化合物はnが1を表し、mが0を表し、ZがC、特にCH2、を表し、そしてNR1R2置換基がピペリジン環のN−原子に対してパラ位置にある式(I)の化合物よりなる。該NR1R2置換基は好ましくは場合によりハロもしくはフェニルで置換されていてもよいベンズチアゾリルよりなるかまたはR1およびR2が各々独立して水素、Het1、Ar2、C1−4アルキルもしくはAr1−カルボニル−を表し、そして特にR1およびR2のいずれかが水素、C1−4アルキルもしくはメチルフェニルカルボニルを表しそしてR1もしくはR2がそれぞれピリジニルもしくはベンズチアゾリル
を表す。
を表す。
さらに別の態様では本発明の化合物は以下の式(A)−(O)に従う化合物から選択される:
本発明の二量体化合物は、有機化学技術の専門家により普通に使用されており且つ例えば“Introduction to organic chemistry”Streitweiser and Heathcock−Macmillan Publishing Co.,Inc.−second edition−New Yorkに記載された数種の標準的な合成方法のいずれかにより製造することができる。
一般的に、XがC2−4アルキニルまたは場合により置換されていてもよいC1−12アルキルを表す化合物に関しては、例えば“Introduction to organic chemistry”Streitweiser and Heathcock−Macmillan Publishing Co.,Inc.−second edition −New York,page742−section24.6に記載されたように、塩基性反応条件下での適当な第二級アミン(i)とアルキルハライドとの間の求核性置換により、二量体化合物が得られる(スキーム1)。
[式中、m、Z、X、R1、R2およびR3は式(I)の化合物に関する通りに定義される]
Xが式(a)の2価基を表す化合物に関しては、例えば“Advanced Organic Chemistry”Jerry March−John Wiley & Sons,Inc.−third edition−New York,page802−section6−17に記載されたように、当該技術の既知の条件下で適当な第二級アミンを一般式(ii)のイソシアネートと反応させることにより、式(Iii)のウレア誘導体が製造される。
Xが式(a)の2価基を表す化合物に関しては、例えば“Advanced Organic Chemistry”Jerry March−John Wiley & Sons,Inc.−third edition−New York,page802−section6−17に記載されたように、当該技術の既知の条件下で適当な第二級アミンを一般式(ii)のイソシアネートと反応させることにより、式(Iii)のウレア誘導体が製造される。
[式中、m、Z、X1、R1、R2およびR3は式(I)の化合物に関する通りに定義される]
Xが式(b)の2価基を表す化合物に関しては、例えば“Advanced Organic Chemistry”Jerry March−John Wiley & Sons,Inc.−third edition−New York,page370−section0−54に記載されたように、当該技術の既知の条件下で適当な第二級アミンを一般式(iii)のアシルハライドと反応させることにより、式(Iiii)のア
ミド誘導体が製造される。或いは、例えば“Advanced Organic Chemistry”Jerry March−John Wiley & Sons,Inc.−third edition−New York,page371−section0−55に記載されたように、当該技術の既知の条件下での一般式(iv)のビス無水物を用いる適当な第二級アミンのアシル化により、または例えば“Advanced Organic Chemistry”Jerry March−John Wiley & Sons,Inc.−third edition−New York,page375−section0−57に記載されたように、当該技術の既知の条件下での一般式(v)のエステルを用いる適当な第二級アミンのアシル化により、式(Iiii)のアミド誘導体が得られる。
Xが式(b)の2価基を表す化合物に関しては、例えば“Advanced Organic Chemistry”Jerry March−John Wiley & Sons,Inc.−third edition−New York,page370−section0−54に記載されたように、当該技術の既知の条件下で適当な第二級アミンを一般式(iii)のアシルハライドと反応させることにより、式(Iiii)のア
ミド誘導体が製造される。或いは、例えば“Advanced Organic Chemistry”Jerry March−John Wiley & Sons,Inc.−third edition−New York,page371−section0−55に記載されたように、当該技術の既知の条件下での一般式(iv)のビス無水物を用いる適当な第二級アミンのアシル化により、または例えば“Advanced Organic Chemistry”Jerry March−John Wiley & Sons,Inc.−third edition−New York,page375−section0−57に記載されたように、当該技術の既知の条件下での一般式(v)のエステルを用いる適当な第二級アミンのアシル化により、式(Iiii)のアミド誘導体が得られる。
[式中、X1は式(I)の化合物に関する通りに定義されそしてR’はRiiRiiiN−を表す]
別の変法では、試薬、すなわちカップリング試薬、例えばN,N’−ジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC)、N−(3−ジメチルアミノプロピル)−N’−エチルカルボジイミド塩酸塩(EDCI)、ヘキサフルオロ燐酸(ベンゾトリアゾール−1−イルオキシ)トリピロリジノホスホニウム(PyBOP)またはヘキサフルオロ燐酸O−(ベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウム(HBTU)、の存在下における適当な第二級アミンとカルボン酸(xviii)との反応により式(v’)の活性エステル中間体が得られ(スキーム3参照)、それが第一段階においてカルボン酸を活性化された形態で転化させる。この反応は好ましくは別のヒドロキシルアミン添加剤、例えば1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBt)または7−アザ−1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOAt)の存在下で行われ、このようにして得られたカルボキサミド基の脱水を防止する。
別の変法では、試薬、すなわちカップリング試薬、例えばN,N’−ジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC)、N−(3−ジメチルアミノプロピル)−N’−エチルカルボジイミド塩酸塩(EDCI)、ヘキサフルオロ燐酸(ベンゾトリアゾール−1−イルオキシ)トリピロリジノホスホニウム(PyBOP)またはヘキサフルオロ燐酸O−(ベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウム(HBTU)、の存在下における適当な第二級アミンとカルボン酸(xviii)との反応により式(v’)の活性エステル中間体が得られ(スキーム3参照)、それが第一段階においてカルボン酸を活性化された形態で転化させる。この反応は好ましくは別のヒドロキシルアミン添加剤、例えば1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBt)または7−アザ−1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOAt)の存在下で行われ、このようにして得られたカルボキサミド基の脱水を防止する。
[式中、m、Z、X2、R1、R2およびR3は式(I)の化合物に関する通りに定義され、R’はC1−4アルキル、好ましくはエチル、を表し、そしてここでハロはハロゲン、例えばCl、BrおよびI、を表す]
最後に、Xが式(c)の2価基を表す式(Iiv)のスルホンアミド誘導体は一般的に、例えば“Advanced Organic Chemistry”Jerry March−John Wiley & Sons,Inc.−third edition−New York,page445−section0−119に記載されたように、当該技術で既知の条件下での適当な第二級アミンおよびスルホンハライド、好ましくは一般式(vi)のスルホニルクロリド、の間の求核性置換により、製造される。
最後に、Xが式(c)の2価基を表す式(Iiv)のスルホンアミド誘導体は一般的に、例えば“Advanced Organic Chemistry”Jerry March−John Wiley & Sons,Inc.−third edition−New York,page445−section0−119に記載されたように、当該技術で既知の条件下での適当な第二級アミンおよびスルホンハライド、好ましくは一般式(vi)のスルホニルクロリド、の間の求核性置換により、製造される。
[式中、m、Z、X3、R1、R2およびR3は式(I)の化合物に関する通りに定義されそしてここでハロはハロゲン、例えばCl、BrおよびI、好ましくはCl、を表す]
以上で使用される適当な第二級アミン類は市販されているかまたは特別な態様ではピペリジン環のN−原子が保護基、例えばメチルオキシカルボニル、ベンジルまたはトリアルキルシリル基、により遮蔽されている4−ピペリドンまたは4−アミノ−ピペリジンから出発して製造される。
以上で使用される適当な第二級アミン類は市販されているかまたは特別な態様ではピペリジン環のN−原子が保護基、例えばメチルオキシカルボニル、ベンジルまたはトリアルキルシリル基、により遮蔽されている4−ピペリドンまたは4−アミノ−ピペリジンから出発して製造される。
R1またはR2がチアゾリルまたはベンズチアゾリルを表す式Iの化合物に関しては、第二級アミン類は反応スキーム5に従い製造される。第一段階において、式(vii)のアミノピペリジンが当該技術で既知の条件下での式(viii)のイソチオシアネートとの反応により式(ix)の中間体に転化される(上記スキーム2参照)。Riiが水素を表す中間体に関しては、適当な反応−不活性有機溶媒、例えば、低級アルカノール、例えばメタノール、エタノール、2−プロパノールなど、の中での式(ix)のチオウレア誘導体と適当なアルキルハライド(x)との反応による(ix)の脱硫環化反応により、式(I)の化合物が引き続き製造される。Riiが場合により置換されていてもよいフェニルを表す式(ix)の中間体に関しては、例えば水性臭化水素酸溶液中で臭素を使用する、脱硫環化反応は当該技術で既知である工程に従い行われる。
引き続きこのようにして得られたそれぞれ式(xi)および(xi’)の中間体内の保護基を除去して、本発明の二量体化合物の合成において中間体として使用される適当な第二級アミン類を与える。(xi、xi’)内の保護基Pの除去は一般的に当該技術で既知の工程に従い、例えば、アルカリ性または酸性水性媒体中での加水分解により、行うことができる。
[式中、ハロはハロゲン、例えばCl、BrおよびI、を表し、R1は式(I)の化合物
に関する通りに定義され、Riiは水素または場合により置換されていてもよいフェニル置換基を表し、RiiiおよびRivは各々独立してヒドロキシ、ハロ、Ar4、C1−4アルキルオキシカルボニル−、C1−4アルキル−、C1−4アルキルオキシ−またはハロで置換されたC1−4アルキルオキシ−を表し、ここでAr4は式(I)の化合物に関する通りに定義される]
或いは、式(xiv)の中間体を生成するための一般式(xiii)のアミンを用いるピペリドン(xii)からの還元的アミノ化により、適当な第二級アミン類が製造される。当該技術で既知の条件(上記参照)下におけるアルキルハライド(xv)またはアシルハライド(xvi)を用いる第二級アミンのその後の置換がそれぞれ式(xvii)および(xvii’)の中間体を与える。このようにして得られた中間体内の保護基のその後の除去が本発明の二量体化合物の合成において中間体として使用される適当な第二級アミン類を与える。
に関する通りに定義され、Riiは水素または場合により置換されていてもよいフェニル置換基を表し、RiiiおよびRivは各々独立してヒドロキシ、ハロ、Ar4、C1−4アルキルオキシカルボニル−、C1−4アルキル−、C1−4アルキルオキシ−またはハロで置換されたC1−4アルキルオキシ−を表し、ここでAr4は式(I)の化合物に関する通りに定義される]
或いは、式(xiv)の中間体を生成するための一般式(xiii)のアミンを用いるピペリドン(xii)からの還元的アミノ化により、適当な第二級アミン類が製造される。当該技術で既知の条件(上記参照)下におけるアルキルハライド(xv)またはアシルハライド(xvi)を用いる第二級アミンのその後の置換がそれぞれ式(xvii)および(xvii’)の中間体を与える。このようにして得られた中間体内の保護基のその後の除去が本発明の二量体化合物の合成において中間体として使用される適当な第二級アミン類を与える。
或いは、式(xiv)の中間体は当該技術で既知の条件下における式(viii)のイソチオシアネートとの反応により式(ix)のチオウレア誘導体に転化される(上記スキーム5参照)。その後の脱硫環化(上記参照)および脱保護(上記参照)が適当な第二級アミン類を与える。
[式中、ハロはハロゲン、例えばCl、BrおよびI、を表し、R1およびR2は式(I)の化合物に関する通りに定義され、Riiは水素または場合により置換されていてもよいフェニル置換基を表し、Rvはヒドロキシ、ハロ、Ar4、C1−4アルキルオキシカルボニル−、C1−4アルキル−、C1−4アルキルオキシ−またはハロで置換されたC1−4アルキルオキシ−を表し、ここでAr4は式(I)の化合物に関する通りに定義される]
上記合成方法のいずれかを用いる式(I)の化合物の合成用の別の例は以下の実験部分
に示される。
上記合成方法のいずれかを用いる式(I)の化合物の合成用の別の例は以下の実験部分
に示される。
必要であるかまたは所望される場合には、下記のさらなる段階のいずれか1つもしくはそれ以上をいずれかの順序で行うことができる:
(i)残存する1個もしくは複数の保護基を除去する、
(ii)式(I)の化合物またはその保護された形態を式(I)の別の化合物またはその保護された形態に転化すること、
(iii)式(I)の化合物またはその保護された形態を式(I)の化合物のN−オキシド、塩、第四級アミンもしくは溶媒和物またはその保護された形態に転化すること、
(iv)式(I)の化合物のN−オキシド、塩、第四級アミンもしくは溶媒和物またはその保護された形態を式(I)の化合物またはその保護された形態に転化すること、
(v)式(I)の化合物のN−オキシド、塩、第四級アミンもしくは溶媒和物またはその保護された形態を式(I)の化合物の別のN−オキシド、製薬学的に許容可能な塩、第四級アミンもしくは溶媒和物またはその保護された形態に転化すること。
(i)残存する1個もしくは複数の保護基を除去する、
(ii)式(I)の化合物またはその保護された形態を式(I)の別の化合物またはその保護された形態に転化すること、
(iii)式(I)の化合物またはその保護された形態を式(I)の化合物のN−オキシド、塩、第四級アミンもしくは溶媒和物またはその保護された形態に転化すること、
(iv)式(I)の化合物のN−オキシド、塩、第四級アミンもしくは溶媒和物またはその保護された形態を式(I)の化合物またはその保護された形態に転化すること、
(v)式(I)の化合物のN−オキシド、塩、第四級アミンもしくは溶媒和物またはその保護された形態を式(I)の化合物の別のN−オキシド、製薬学的に許容可能な塩、第四級アミンもしくは溶媒和物またはその保護された形態に転化すること。
上記方法において中間体化合物の官能基を必要に応じて保護基により遮蔽する必要がありうることは当業者により認識されるであろう。
保護することが所望される官能基はヒドロキシ、アミノおよびカルボン酸を包含する。ヒドロキシ用に適する保護基はトリアルキルシリル基(例えば、tert−ブチルジメチルシリル、tert−ブチルジフェニルシリルまたはトリメチルシリル)、ベンジルおよびテトラヒドロピラニルを包含する。アミノ用に適する保護基はtert−ブチルオキシカルボニルまたはベンジルオキシカルボニルを包含する。カルボン酸用に適する保護基はC(1−6)アルキルまたはベンジルエステル類を包含する。
官能基の保護および脱保護は反応段階の前または後に行うことができる。
保護基の使用は‘Protective Groups in Organic Chemistry’,edited by J W F McOmie,Plenum Press (1973)、および‘Protective Groups in Organic Synthesis’,2nd edition,T W Greene & P G M Wutz,Wiley Interscience(1991)に完全に記載されている。
さらに、式(I)の化合物中のN−原子は適当な溶媒、例えば2−プロパノン、テトラヒドロフランまたはジメチルホルムアミド、中でCH3−Iを用いる当該技術で既知の方法によりメチル化することもできる。
式(I)の化合物を官能基変換の当該技術で既知の工程に従い互いに転化させることもでき、それらの数例は以上に記載されている。
3価窒素をそのN−オキシド形態に転化するための当該技術で既知の工程に従い、式(I)の化合物を対応するN−オキシド形態に転化することもできる。該N−オキシド化反応は一般的に、式(I)の出発物質を3−フェニル−2−(フェニルスルホニル)オキサジリジンとまたは適当な有機もしくは無機過酸化物と反応させることにより、行われる。適当な無機過酸化物は、例えば、過酸化水素、アルカリ金属もしくはアルカリ土類金属過酸化物、例えば過酸化ナトリウム、過酸化カリウム、を含んでなり、適当な有機過酸化物はペルオキシ酸類、例えば、ベンゼンカルボペルオキソ酸またはハロ置換されたベンゼンカルボペルオキソ酸、例えば3−クロロベンゼンカルボペルオキソ酸、ペルオキソアルカン酸類、例えばペルオキソ酢酸、アルキルヒドロペルオキシド類、例えばt−ブチルヒドロペルオキシド、を含んでなりうる。適当な溶媒は、例えば、水、低級アルカノール類、例えばエタノールなど、炭化水素類、例えばトルエン、ケトン類、例えば2−ブタノン、ハロゲン化された炭化水素類、例えばジクロロメタン、およびそのような溶媒の混合物である。
式(I)の化合物の純粋な立体化学的異性体形態は当該技術で既知の工程の適用により得られうる。ジアステレオマー類は物理的方法、例えば選択的結晶化およびクロマトグラフィー技術、例えば向流分配、液体クロマトグラフィーなど、により分離することができる。
本発明における式(I)の化合物のあるものおよび中間体のあるものは非対称性炭素原子を含有しうる。該化合物および該中間体の純粋な立体化学的異性体形態は当該技術で既知の工程の適用により得られうる。例えば、ジアステレオマー類は物理的方法、例えば選択的結晶化またはクロマトグラフィー技術、例えば向流分配、液体クロマトグラフィーおよび同様な方法により分離することができる。エナンチオマー類はラセミ性混合物から、最初に該ラセミ性混合物を適当な分解剤、例えば、キラル酸、を用いてジアステレオマー塩または化合物の混合物に転化し、次にジアステレオマー塩または化合物の該混合物を、例えば、選択的結晶化またはクロマトグラフィー技術、例えば液体クロマトグラフィーおよび同様な方法により物理的に分離し、そして最後に該分離されたジアステレオマー塩または化合物を対応するエナンチオマー類に転化することにより得られうる。介在する反応が立体特異的に起きる限り、純粋な立体化学的異性体形態は適当な中間体および出発物質の純粋な立体化学的異性体形態からも得られうる。
式(I)の化合物および中間体のエナンチオマー形態を分離する別の方法は液体クロマトグラフィー、特にキラル静止相を使用する液体クロマトグラフィーを含む。
上記の反応工程において使用される中間体および出発物質のあるものは既知の化合物でありそして市販されているかまたは当該技術で既知の工程に従い製造することができる。
本発明の化合物は薬理学的性質を有するため、それらは有用である。従って、それらは特に疼痛、特に手術後疼痛およびニューロン死滅に関連する病理学、例えば、発作、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、筋萎縮性側策硬化症、ピック病、前頭側頭骨認知症、進行性核麻痺、皮質基底変性、脳血管性認知症、多発系統萎縮、銀親和性認知症、および他のタウオパシーを処置するための薬品として使用することができる。神経変性プロセス(neurodegenerative process)に関連する別の症状は例えば、年令−関連性斑状変性、ナルコレプシー、運動ニューロン疾病、プリオン疾病、外傷性神経損傷および回復、並びに多発性硬化症である。
以下の実験の部に記載されているように、p75介在ニューロン死滅に対する本化合物の神経栄養活性はインビトロで、内部基準として神経栄養NGFを用いるひよこのDRGニューロンに対する化合物の生存効果を測定する検定法において、示された。この検定法は蛍光計カルセイン−AM測定に基づきそしてニューロンの機能的応答を生存率の量的測定値として指令する。
従って、本発明は治療における使用のための式(I)の化合物並びにそれらの製薬学的に許容可能なN−オキシド類、付加塩、第四級アミン類および立体化学的異性体形態を提供する。より特に、神経変性介在疾患の処置または予防における。式(I)の化合物並びにそれらの製薬学的に許容可能なN−オキシド類、付加塩、第四級アミン類および立体化学的異性体形態は以下で本発明に従う化合物と称することができる。
本発明に従う化合物の用途の点では、神経変性疾患、例えば発作、アルツハイマー病、ALS、癲癇、SCI、MS、MNDおよび上記のような他の神経変性疾病に罹っている動物、例えば、人間を包含する哺乳動物の処置方法が提供され、それは有効量の本発明に従う化合物を投与することを含んでなる。該方法は人間を包含する温血動物に対する有効量の本発明に従う化合物の全身的または局所的投与を含んでなる。
それ故、薬品としての使用のための本発明に従う化合物を提供することが本発明の目的である。特に、ニューロン死滅に関連する病理学、例えば発作、アルツハイマー病、ALS、癲癇、SCI、MS、MNDおよび上記のような他の神経変性疾病を処置するための薬品の製造における本発明に従う化合物を使用すること。
さらに別の面では、本発明は上記の神経変性疾患または徴候のいずれかを処置するための薬品の製造における本発明に従う化合物の使用を提供する。
治療効果を得るために必要な、ここでは活性成分とも称する、本発明に従う化合物の量は、もちろん、特定の化合物、投与方式、受容体の年令および状態、並びに処置する特定の疾患または疾病に応じて変動するであろう。適する1日服用量は0.001mg/kg〜500mg/kgの体重、特に0.005mg/kg〜100mg/kgの体重であろう。処置方法は1日当たり1〜4回の間の摂取の処方で活性成分を投与することも包含しうる。
活性成分を単独で投与することも可能であるが、それを製薬学的組成物として存在させることが好ましい。従って、本発明は本発明に従う化合物を、製薬学的に許容可能な担体または希釈剤と一緒に含んでなる製薬学的組成物をさらに提供する。担体または希釈剤は組成物の他の成分と相容性であり且つその受容体にとって有害でないという意味で「許容可能」でなければならない。
本発明の製薬学的組成物は薬学技術において既知のいずれかの方法により、例えばGennaro et al.Remington’s Pharmaceutical Sciences(18th ed.,Mack Publishing Company,1990,特にPart8参照:Pharmaceutical preparations and their Manufacture)に記載されたような方法を用いて製造することができる。活性成分としての、塩基形態または付加塩形態の、特定の化合物の治療的に有効な量が製薬学的に許容可能な担体と緊密に一緒にされ、その担体は投与のために所望される調合形態によって広範囲の形態をとりうる。これらの製薬学的組成物は望ましくは、全身的投与、例えば経口、皮下、もしくは非経口投与、または局所投与、例えば吸入剤、鼻噴霧剤、点眼剤によるものもしくはクリーム剤、ゲル剤、シャンプー剤などによるものに適する単位薬用量形態である。例えば、組成物を経口薬用量形態で製造する際には、一般的な製薬学的媒体、例えば、懸濁剤、シロップ剤、エリキシル剤および液剤の如き経口液体調合物の場合には水、グリコール類、油類、アルコール類など、または粉剤、丸剤、カプセル剤および錠剤の場合には固体担体、例えば澱粉類、糖類、カオリン、潤滑剤、結合剤、崩壊剤などを使用することができる。投与の際の容易さのために、錠剤およびカプセル剤が最も有利な経口薬用量形態であり、その場合にはもちろん固体の製薬学的担体が使用される。非経口組成物に関しては、担体は一般的に少なくとも大部分が殺菌水であるが、例えば溶解を助けるための如き他の成分を含むことができる。例えば、担体が食塩水溶液、グルコース溶液または食塩水およびグルコース溶液の混合物を含んでなる注射液剤を製造することができる。注射懸濁剤を製造することもでき、その場合には適当な液体担体、懸濁化剤などを使用することができる。皮下投与に適する組成物においては、担体は場合により浸透促進剤および/または適当な湿潤剤を、場合により少割合のいずれかの性質の適当な添加剤と組み合わせて、含んでなってもよく、その添加剤は皮膚に対して有意な有害な影響を引き起こさない。該添加剤は皮膚への投与を促進させおよび/または所望する組成物の製造を助けうる。これらの組成物は種々の方法で、例えば経皮パッチ剤として、滴下剤としてまたは軟膏剤として、投与することができる。局所適用のための適切な組成物としては、薬品を局所的に投与するために一般的に使用されている全ての組成物、例えばクリーム剤、ゲル剤、塗布剤、シャンプー剤、チンキ剤、ペースト剤、軟膏剤、膏薬剤、粉剤など、が挙げられる。該組成物の適用は、例えば噴射剤、例えば窒素、二酸化炭素、フレオン、を用いるもしくは噴射剤を用いないエーロゾル剤、例えばポンプ噴霧剤、滴下剤、ローション剤、または半固体、例えばスワブにより適用できる濃稠化された組成物によることもできる。特に、半固体、例えば膏薬剤、クリーム剤、ゲル剤、軟膏剤などが簡便に使用することができる。
投与の容易さおよび薬用量の均一さのために上記の製薬学的組成物を薬用量単位形態に調合することが特に有利である。この明細書および特許請求の範囲で使用される薬用量単位形態は、各々の単位が必要な製薬学的担体と組み合わされて所望する治療効果を生ずるように計算された予め決められた量の活性成分を含有する単位薬用量として適する物理的に別個の単位をさす。そのような薬用量単位形態の例は、錠剤(刻み目付きもしくは糖衣錠を包含する)、カプセル剤、丸剤、粉末パケット剤、ウエファー剤、注射液剤もしくは懸濁剤、小匙1杯分、大匙1杯分など、並びにそれらの分離した複数分である。
製薬学的組成物中の式(I)の化合物の溶解性および/または安定性を増加するために、α−、β−もしくはγ−シクロ−デキストリン類またはそれらの誘導体を使用することが有利でありうる。共−溶媒、例えばアルコール類、も製薬学的組成物中の式(I)の化合物の溶解性および/または安定性を改良しうる。水性組成物の調合物中では、当該化合物の付加塩類がそれらの増加した水安定性のために明らかにさらに良く適する。
実験の部
以下で、用語「RT」は室温を意味し、「MIK」は4−メチル−2−ペンタノンを意味し、「THF」はテトラヒドロフランを意味し、「DIPE」はジイソプロピルエーテルを意味し、「DMSO」はジメチルスルホキシドを意味する。
A.中間体の製造
実施例A1
以下で、用語「RT」は室温を意味し、「MIK」は4−メチル−2−ペンタノンを意味し、「THF」はテトラヒドロフランを意味し、「DIPE」はジイソプロピルエーテルを意味し、「DMSO」はジメチルスルホキシドを意味する。
A.中間体の製造
実施例A1
1−(フェニルメチル)−4−ピペリジノン(0.1モル)、3−ピリジナミン(0.125モル)および4−メチルベンゼンスルホン酸(触媒量)のトルエン(150ml)中混合物を5時間にわたり水分離器を用いて撹拌した。溶媒を蒸発させた。残渣(油)をDIPE中に溶解させ、濾過しそして濾液の溶媒を蒸発させて、27gの中間体(1)を生成した。
中間体(1)(0.1モル)をエタノール(50ml)中で撹拌した。テトラヒドロホウ酸ナトリウム(0.1モル)を加えそして反応混合物を50℃に暖めた。完了時に、溶媒を蒸発させた。油状残渣を1N HCl(150ml)中で撹拌し、次に濾過した。濾液をNH4OHでアルカリ性とし、次にトルエンで抽出した。分離した有機層を乾燥し(MgSO4)、濾過しそして溶媒を蒸発させた。残渣をDIPEで洗浄し、次に真空中で乾燥して、14gの中間体(2);融点±130℃を生成した。
中間体(2)(0.4モル)およびN,N−ジエチルエタナミン(1.6モル)のベンゼン(2400ml)中混合物を5−L反応フラスコ中で撹拌した。4−メトキシベンゾイルクロリド(0.8モル)のベンゼン(1000ml)中溶液を滴下した(発熱温度が上昇する)。反応混合物を静かに還流温度に暖め、次に一晩にわたり撹拌しそして還流した。混合物を冷却し、濾過しそして濾液を蒸発させた。残渣をMIK中に溶解させた。この溶液を希釈NaOH溶液で(2回)、次に水で(2回)洗浄した。有機層を分離し、乾燥し、濾過しそして溶媒を部分的に蒸発させた。濃縮物(±500ml)を酸性水で3回抽出した。酸性水層をCHCl3で1回抽出した。CHCl3層を酸性水で3回抽出した。全ての酸性水層を一緒にし、次にDIPEで1回洗浄した。水層を希釈NaOH溶液でアルカリ性とした。水層をCHCl3で2回抽出した。分離した有機層を水で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、濾過しそして溶媒を蒸発させた。残渣をCH3OHから結晶化させ、濾別しそして乾燥して、22gの中間体(3)を生成した。
中間体(3)(0.18モル)のメタノール(500ml)中混合物を触媒として活性炭上パラジウム(10%)(10g)を用いて水素化した。水素(1当量)の吸収後に、触媒を濾別しそして濾液を蒸発させて、62gの中間体(4)を生成した。
実施例A2
実施例A2
臭素(0.3モル)を4−[[[(4−フルオロフェニル)アミノ]チオキソメチル]メチルアミノ]−1−ピペリジンカルボン酸エチルエステル「104605−22−3」(0.3モル)のテトラクロロメタン(600ml)中混合物に滴下した。反応混合物を1時間にわたり室温において撹拌し、次にそれを還流温度に加熱した。反応混合物を3時間にわたり撹拌しそして還流した(HBr気体発生)。混合物を冷却した。溶媒(CCl4)を傾斜させて、101gの中間体(5)を生成した(定量的収率;さらなる精製なしに次の反応段階で使用された)。
中間体(5)(0.3モル)の臭化水素酸水溶液(48%)(800ml)中混合物を6時間にわたり撹拌しそして還流し、次に週末にわたり室温において貯蔵した。溶媒を蒸発させた。残渣を沸騰している2−プロパノール中で撹拌し、冷却しそして生じた沈殿を濾別しそして乾燥した。固体を水(600ml)中に溶解させ、50%NaOHでアルカリ性とし、次にジクロロメタンで抽出した。分離した有機層を乾燥し、濾過しそして溶媒を蒸発させた。残渣をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー(溶離剤1:CH2Cl2/CH3OH 98/2、次に溶離剤2:CHCl3/CH3OH/NH4OH 85/10/5)により精製した。生成物画分を集めそして溶媒を蒸発させて、31g(39%)の中間体(6)を生成した。
実施例A3
実施例A3
4−(メチルアミノ)−1−ピペリジンカルボン酸エチルエステル[73733−69−4](0.2モル)、2−(クロロメチル)ベンゾチアゾール[37859−43−1](0.22モル)および炭酸ナトリウム(0.4モル)のDMF(400ml)中混合物を一晩にわたり66℃において撹拌し、次に反応混合物を氷水中に注ぎそしてジクロロメタンで抽出した。有機層を分離し、乾燥し、濾別しそして溶媒を蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィー(溶離剤:CH2Cl2/CH3OH 99/1)により精製した。生成物画分を集めそして溶媒を蒸発させた。得られた残渣を2−プロパノールから結晶化させそして生じた沈殿を集めて、32.5g(48.7%)の中間体(7);融点101.9℃を生成した。
中間体(7)(0.05モル)および水酸化カリウム(0.5モル)の2−プロパノール(350ml)中混合物を5時間にわたり撹拌しそして還流しそして次に溶媒を蒸発させた。水を残渣に加えそして生じた混合物をジクロロメタンで抽出した。有機層を分離し、乾燥し、濾別しそして溶媒を蒸発させた。得られた残渣を2−プロパノール中に溶解させそしてHCl/2−プロパノールで酸性化しそして次に生じた塩酸塩(1:2)を集めて、6.6g(38.4%)の中間体(8);融点205.0℃を生成した。
実施例A4
実施例A4
4−[(アミノチオキソメチル)アミノ]−1−ピペリジンカルボン酸エチルエステル[294622−57−4](0.1モル)および2−ブロモ−1−(3−メチルフェニル)エタノン[51012−64−7](0.11モル)のエタノール(300ml)中混合物を一晩にわたり撹拌しそして還流した。溶媒を蒸発させた。残渣をDIPEで洗浄して、42.6gの中間体(9)を生成した(定量的収率;さらなる精製なしに次の段階で使用された)。
中間体(9)(0.1モル)の臭化水素酸(48%)(200ml)中混合物を30分間にわたり撹拌しそして還流し、次に放冷しそして撹拌しながら結晶化させた。沈殿を濾別し、2−プロパノン/DIPEで洗浄し、濾別しそして乾燥して、33gの中間体(10);融点258℃を生成した。
実施例A5
実施例A5
THF(50ml)中に溶解させた4−(トリフルオロメトキシ)ベンゼンアミン(0.141モル)を4−イソチオシアナト−1−ピペリジンカルボン酸エチルエステル[73733−70−7](0.15モル)のTHF(200ml)中溶液に滴下しそして混合物を室温において一晩にわたり撹拌した。沈殿を濾別しそして乾燥して、51.6g(93.5%)の中間体(11);融点133.2℃を生成した。
臭素(0.05モル)を50℃において中間体(11)(0.05モル)の臭化水素酸水溶液(48%)(150ml)中混合物に(ゆっくり)滴下した。混合物を還流まで暖めそして6時間にわたり撹拌しそして還流した。混合物を撹拌しながら冷却しそして結晶化させた。沈殿を濾別しそして乾燥した。濾液を蒸発させ、水中に加え、NH4OHでアルカリ性としそしてジクロロメタンで抽出した。有機層を乾燥し、濾別しそして蒸発させた。残渣を2−プロパノン中に溶解させそして2−プロパノール中で塩酸塩(1:2)に転化させて、1.8g(9.2%)の中間体(12);融点259℃を生成した。
実施例A6
実施例A6
ヒドラジン一水和物(0.1モル)を4−イソチオシアナト−1−ピペリジンカルボン酸エチルエステル[73733−70−7](0.05モル)のTHF(200ml)中混合物に滴下しそして反応混合物を一晩にわたり室温において撹拌し、次に混合物を30分間にわたり撹拌しそして還流した。冷却後に、生じた沈殿を濾別しそして乾燥して、8.8g(71.9%)の中間体(13)を生成した。
中間体(13)(0.1モル)およびベンズアルデヒド(0.1モル)のエタノール(200ml)中混合物を一晩にわたり撹拌しそして還流しそして次に溶媒を蒸発させて、33.5g(100%)の中間体(14)を生成した。
中間体(14)(0.1モル)および塩化鉄水和物(1:6)(0.36モル)の水(300ml)中混合物を週末にわたり撹拌しそして還流しそして溶媒を蒸発させた。残渣を10%K2CO3溶液で中和しそして生じた混合物をジクロロメタンで抽出した。有機層を分離し、乾燥し、濾別しそして溶媒を蒸発させて、28.6g(86%)の中間体(15)を生成した。
中間体(15)(0.0255モル)の臭化水素酸(48%)(100ml)中混合物を30分間にわたり撹拌しそして還流しそして溶媒を蒸発させた。残渣をNH4OHを用いて遊離塩基に転化しそしてジクロロメタンで抽出した。有機層を分離し、乾燥し、濾別しそして溶媒を蒸発させて、6g(90.2%)の中間体(16)を生成した。
実施例A7
実施例A7
1−イソチオシアナト−2−メチルベンゼン(0.185モル)のDIPE(100ml)中溶液を4−(メチルアミノ)−1−ピペリジンカルボン酸エチルエステル[73733−69−4](0.185モル)のDIPE(200ml)中溶液に滴下した。反応混合物を3時間にわたり撹拌した。生じた沈殿を濾別しそして乾燥して、53.6g(86.5%)の中間体(17)を生成した。
臭素(0.165モル)を60℃において撹拌されている中間体(17)(0.16モル)の臭化水素酸(48%)(272ml)に滴下した。反応混合物を還流温度に加熱し、次に一晩にわたり撹拌しそして還流した。溶媒を蒸発させた。残渣を50%NaOHで処理しそしてジクロロメタンで抽出した。有機層を分離し、乾燥し、濾過しそして溶媒を蒸発させた。残渣をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー(溶離剤:CHCl3/CH3OH 95/5)により精製した。生成物画分を集めそして溶媒を蒸発させて、30gの生成物を生成した。遊離塩基の一部(4.0g)を2−プロパノン中に溶解させそしてHCl/2−プロパノールを用いて塩酸塩(1:2)に転化させた。沈殿を濾別しそして乾燥して、2.5gの中間体(18);融点295.5℃を生成した。
実施例A8
実施例A8
N−[1−(フェニルメチル)−4−ピペリジニル]−3−ピリジンアミン[63260−34−4](0.2モル)およびN,N−ジエチルエタナミン(0.8モル)のベンゼン(1200ml)中混合物を室温において撹拌した。4−メチルベンゾイルクロリド(0.4モル)のベンゼン(500ml)中溶液を滴下し(わずかな発熱反応)そして生じた反応混合物を還流温度にゆっくり加熱した。混合物を12時間にわたり撹拌しそして還流し、次に冷却し、濾過しそして濾液を蒸発させた。残渣をCHCl3中に溶解させた。有機溶液を10%NaOH水溶液で3回、水で2回洗浄し、乾燥し(MgSO4)、濾過しそして溶媒を蒸発させた。残渣をHCl溶液1/4の中に溶解させ、次に短時間にわたり撹拌した。酸性混合物をCHCl3で1回洗浄した。CHCl3層を酸性水で3回抽出した。水層を一緒にし、DIPEで1回洗浄し、20%NaOH水溶液でアルカリ性とした。この混合物をCHCl3で3回抽出した。一緒にした有機層を水で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、濾過しそして溶媒を蒸発させて、61gの生成物を生成した。この生成物の一部(4g)を2−プロパノールから再結晶化させ、濾別しそして乾燥して、3gの中間体(19);融点147.2℃を生成した。
中間体(19)(0.16モル)のメタノール(500ml)中混合物を触媒として活性上パラジウム(10%)(5g)を用いて水素化した。水素(1当量)の吸収後に、触媒を濾別しそして濾液を蒸発させた。残渣の一部(5g)を2−プロパノン/DIPE 1/10から結晶化させ、濾別しそして乾燥して、4gの中間体(20);融点137.2℃を生成した。
実施例A9
実施例A9
4−[(アミノチオキソメチル)アミノ]−1−ピペリジンカルボン酸エチルエステル[294622−57−4](0.1モル)の臭化水素酸(48%)(200ml)中混合物を2時間にわたり撹拌しそして還流した。混合物を室温に放冷しそして結晶化が起きた。沈殿を濾別し、DIPEで洗浄しそして乾燥して、15.1g(47%)の中間体(21)を生成した。
中間体(21)(0.05モル)のエタノール(200ml)中懸濁液を還流温度に加熱した。還流時に、3−ブロモ−2−オキソ−プロパン酸エチルエステル(0.05モル)を滴下した(完全な溶解が生じた)。反応混合物を一晩にわたり撹拌しそして還流した。混合物を撹拌しながら室温に放冷した。結晶化が起きそして沈殿を濾別しそして乾燥して、17.6g(84.4%)の中間体(22);融点236.5℃を生成した。
B.化合物の製造
実施例B1
中間体(4)(0.0066モル)、1,4−ジクロロ−2−ブチン(0.0033モル)および炭酸ナトリウム(0.68g)のMIK(20ml)中混合物を一晩にわたり100℃において撹拌した。反応混合物を水(10ml)で洗浄し、そして有機溶媒を蒸発させた。残渣をクロマシル(Kromasil)シリカゲル(200g、100Å、5μm)上のHPLC(溶離剤:CH2Cl2/(CH2Cl2/CH3OH 90/10)/CH3OH)により精製した。純粋な画分を集めそして溶媒を蒸発させて、0.94gの生成物を生成した。この生成物を乾燥して、0.492gの化合物1を生成した。
実施例B1
中間体(4)(0.0066モル)、1,4−ジクロロ−2−ブチン(0.0033モル)および炭酸ナトリウム(0.68g)のMIK(20ml)中混合物を一晩にわたり100℃において撹拌した。反応混合物を水(10ml)で洗浄し、そして有機溶媒を蒸発させた。残渣をクロマシル(Kromasil)シリカゲル(200g、100Å、5μm)上のHPLC(溶離剤:CH2Cl2/(CH2Cl2/CH3OH 90/10)/CH3OH)により精製した。純粋な画分を集めそして溶媒を蒸発させて、0.94gの生成物を生成した。この生成物を乾燥して、0.492gの化合物1を生成した。
実施例B2
N−メチル−N−4−ピペリジニル−2−ベンゾチアゾールアミン(0.0005モル)および1,4−ジイソシアナトブタン(0.5当量)のジクロロメタン(5ml)中混合物を一晩にわたり室温において撹拌した。所望する化合物を単離しそしてシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー(溶離剤:100/0から90/10へのCH2Cl2/CH3OH勾配)により精製した。最も純粋な画分を集めそして溶媒を蒸発させて、0.062gの化合物2を生成した。
N−メチル−N−4−ピペリジニル−2−ベンゾチアゾールアミン(0.0005モル)および1,4−ジイソシアナトブタン(0.5当量)のジクロロメタン(5ml)中混合物を一晩にわたり室温において撹拌した。所望する化合物を単離しそしてシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー(溶離剤:100/0から90/10へのCH2Cl2/CH3OH勾配)により精製した。最も純粋な画分を集めそして溶媒を蒸発させて、0.062gの化合物2を生成した。
実施例B3
5−フルオロ−N−メチル−N−4−ピペリジニル−2−ベンゾチアゾールアミン(0.01モル)およびN,N−ジエチルエタナミン(0.012モル)のジクロロメタン(50ml)中混合物を0℃において撹拌した。オクタンジオイルジクロリド(0.005モル)を滴下しそして混合物を室温に自然に暖めた。撹拌を一晩にわたり続けた。水を加えそしてこの混合物をジクロロメタンで抽出した。分離した有機層を乾燥し、濾過しそして溶媒を蒸発させた。残渣をDIPE中で撹拌し、濾別しそして乾燥して、1.67g(50%)の化合物3を生成した。
5−フルオロ−N−メチル−N−4−ピペリジニル−2−ベンゾチアゾールアミン(0.01モル)およびN,N−ジエチルエタナミン(0.012モル)のジクロロメタン(50ml)中混合物を0℃において撹拌した。オクタンジオイルジクロリド(0.005モル)を滴下しそして混合物を室温に自然に暖めた。撹拌を一晩にわたり続けた。水を加えそしてこの混合物をジクロロメタンで抽出した。分離した有機層を乾燥し、濾過しそして溶媒を蒸発させた。残渣をDIPE中で撹拌し、濾別しそして乾燥して、1.67g(50%)の化合物3を生成した。
実施例B4
1,3−ジヒドロ−1−メチル−3−(4−ピペリジニル)−2H−ベンズイミダゾール−2−オン(0.0005モル)のジクロロメタン(2ml)中溶液をN,N−ジエチルエタナミン(0.0006モル)のジクロロメタン(1ml)中溶液と混合した。この混合物を4,4’−オキシビスベンゼンスルホニルクロリド(0.00025モル)のTHF(1ml)中溶液で滴々処理しそして生じた反応混合物を一晩にわたり大気条件下で撹拌した。所望する化合物を単離しそしてクロマシル球状非誘導化シリカゲル(55g、60Å、5μm;溶離剤:CH2Cl2/(CH2Cl2/CH3OH 9/1)/CH3OH)上の高性能液体クロマトグラフィーにより精製した。所望する画分を集めそして溶媒を蒸発させて、0.140gの化合物4を生成した。
1,3−ジヒドロ−1−メチル−3−(4−ピペリジニル)−2H−ベンズイミダゾール−2−オン(0.0005モル)のジクロロメタン(2ml)中溶液をN,N−ジエチルエタナミン(0.0006モル)のジクロロメタン(1ml)中溶液と混合した。この混合物を4,4’−オキシビスベンゼンスルホニルクロリド(0.00025モル)のTHF(1ml)中溶液で滴々処理しそして生じた反応混合物を一晩にわたり大気条件下で撹拌した。所望する化合物を単離しそしてクロマシル球状非誘導化シリカゲル(55g、60Å、5μm;溶離剤:CH2Cl2/(CH2Cl2/CH3OH 9/1)/CH3OH)上の高性能液体クロマトグラフィーにより精製した。所望する画分を集めそして溶媒を蒸発させて、0.140gの化合物4を生成した。
表F−1は上記実施例の1つに従い製造された化合物を列挙する。
化合物同定
化合物を逆相HPLC上の勾配溶離システムを用いるLC/MSにより同定した。化合物はそれらの特異的な保持時間およびそれらのプロトン化された分子イオンMH+ピークにより同定される。HPLC勾配は40℃に設定されたカラムヒーターを有するウォーターズ・アリアンス(Waters Alliance)HT2790システムにより与えられた。カラムからの流れは、ウォータ−ズ996光ダイオード列(PDA)検知器並びに正および負のイオン化方式で操作される電子噴霧イオン化源を有するウォーターズ−マイクロマス(Micromass)ZQ質量分光計に分離された。逆相HPLCは1.6ml/分の流速を有するエクステラ(Xterra)MS C18カラム(3.5μm、4.6×100mm)上で行われた。3つの移動相(移動相A 95%の25mM酢酸アンモニウム+5%のアセトニトリル;移動相B:アセトニトリル;移動相C:メタノール)を使用して100%Aから6.5分間での50%Bおよび50%Cへの、1分間での100%Bへの、1分間にわたる100%B、および1.5分間にわたる100%Aでの再平衡の勾配条件を実施した。10μLの注入容量が使用された。質量スペクトルは、0.1秒間の滞在時間を用いて1秒間に100から1000に走査することにより得られた。毛管針電圧は3kVでありそして源温度は140℃に保たれた。窒素が噴霧気体として使用された。コーン電圧は正のイオン化方式に関しては10Vでありそして負のイオン化方式に関しては20Vであった。データ取得は、ウォーターズ−マイクロマス・マスリンクス(MassLynx)−オープンリンクス(Openlynx)データシステムを用いて行われた。
化合物を逆相HPLC上の勾配溶離システムを用いるLC/MSにより同定した。化合物はそれらの特異的な保持時間およびそれらのプロトン化された分子イオンMH+ピークにより同定される。HPLC勾配は40℃に設定されたカラムヒーターを有するウォーターズ・アリアンス(Waters Alliance)HT2790システムにより与えられた。カラムからの流れは、ウォータ−ズ996光ダイオード列(PDA)検知器並びに正および負のイオン化方式で操作される電子噴霧イオン化源を有するウォーターズ−マイクロマス(Micromass)ZQ質量分光計に分離された。逆相HPLCは1.6ml/分の流速を有するエクステラ(Xterra)MS C18カラム(3.5μm、4.6×100mm)上で行われた。3つの移動相(移動相A 95%の25mM酢酸アンモニウム+5%のアセトニトリル;移動相B:アセトニトリル;移動相C:メタノール)を使用して100%Aから6.5分間での50%Bおよび50%Cへの、1分間での100%Bへの、1分間にわたる100%B、および1.5分間にわたる100%Aでの再平衡の勾配条件を実施した。10μLの注入容量が使用された。質量スペクトルは、0.1秒間の滞在時間を用いて1秒間に100から1000に走査することにより得られた。毛管針電圧は3kVでありそして源温度は140℃に保たれた。窒素が噴霧気体として使用された。コーン電圧は正のイオン化方式に関しては10Vでありそして負のイオン化方式に関しては20Vであった。データ取得は、ウォーターズ−マイクロマス・マスリンクス(MassLynx)−オープンリンクス(Openlynx)データシステムを用いて行われた。
C.薬理学的実施例
実施例C.1:ニューロン生存率検定法
鶏の背根神経節ニューロンの初代培養
背根神経節を白色レグホーンひよこの胚から胚日数10においてこれまでに記載された通りにして切除した(Skaper S.D. and Varon S.(1986)Brain Research 389,39−46)。神経節を0.6%グルコースおよび0.08%トリプシンが補充されたHBSS緩衝液中での穏やかな粉砕によりトリプシン処理しそして解離させた。培養プラスチックへの特異的結合により非−ニューロン細胞を除去するために、神経節細胞懸濁液を2.5×105個の細胞/mlに希釈しそして組織培養プラスチック皿上に100mmの皿当たり10mlの割合で接種した。2時間の予備平板培養後に、結合されなかったニューロンを集めそして10%FCSを含有する基本イーグル培地中に再懸濁させた。細胞塊を除去するために、細胞懸濁液をナイロンメッシュ(50μM)孔直径の中に通した。ニューロン−富裕化細胞懸濁液を5×104個の細胞/mlの割合でポリ−L−オルニチン(100μg/ml)およびラミニン(1μg/ml)コーティングされたマルチウエル96平板の中で平板培養した。化合物をジメチルスルホキシド中に溶解させそして貯蔵物として−20℃に保った。NGFおよび化合物を培養培地の中で希釈しそして平板培養直後の細胞に加えた。試験培地中のジメチルスルホキシドの最終濃度は0.1%であった。2日間のインキュベーション後に、ニューロン生存率をカルセイン−AMで評価した。
実施例C.1:ニューロン生存率検定法
鶏の背根神経節ニューロンの初代培養
背根神経節を白色レグホーンひよこの胚から胚日数10においてこれまでに記載された通りにして切除した(Skaper S.D. and Varon S.(1986)Brain Research 389,39−46)。神経節を0.6%グルコースおよび0.08%トリプシンが補充されたHBSS緩衝液中での穏やかな粉砕によりトリプシン処理しそして解離させた。培養プラスチックへの特異的結合により非−ニューロン細胞を除去するために、神経節細胞懸濁液を2.5×105個の細胞/mlに希釈しそして組織培養プラスチック皿上に100mmの皿当たり10mlの割合で接種した。2時間の予備平板培養後に、結合されなかったニューロンを集めそして10%FCSを含有する基本イーグル培地中に再懸濁させた。細胞塊を除去するために、細胞懸濁液をナイロンメッシュ(50μM)孔直径の中に通した。ニューロン−富裕化細胞懸濁液を5×104個の細胞/mlの割合でポリ−L−オルニチン(100μg/ml)およびラミニン(1μg/ml)コーティングされたマルチウエル96平板の中で平板培養した。化合物をジメチルスルホキシド中に溶解させそして貯蔵物として−20℃に保った。NGFおよび化合物を培養培地の中で希釈しそして平板培養直後の細胞に加えた。試験培地中のジメチルスルホキシドの最終濃度は0.1%であった。2日間のインキュベーション後に、ニューロン生存率をカルセイン−AMで評価した。
カルセイン−AMを使用するニューロン生存率検定
カルセイン−AMを使用するニューロン生存率検定はこれまでに記載された通りにして行われた(Bozyczko−Coyen D.,McKenna B.W.,Connors T.J.,and Neff N.T.(1933)Journal of Neuroscience Methods 50,205−216)。検定のため
に、カルセイン−AMをPBS中で最終濃度(1μM)に希釈した。各実験用に、カルセイン−AMのアリコート(20℃において貯蔵されたDMSO中の1mg/ml)を使用直前に解凍した。培地をウエルから除去しそしてカルセイン−AM溶液で交換した。検定平板を1時間にわたり37℃において湿ったCO2インキュベーター中でインキュベートした。インキュベーション後に、シトフルオル(Cytofluor)IIの中で485nmの励起波長および530nmの発光波長において読み取りが行われた。各平板は神経栄養因子が加えられていない対照ウエル(0%生存率)および10n/mlのNGFを有するウエル(100%生存率)を含んでいた。
カルセイン−AMを使用するニューロン生存率検定はこれまでに記載された通りにして行われた(Bozyczko−Coyen D.,McKenna B.W.,Connors T.J.,and Neff N.T.(1933)Journal of Neuroscience Methods 50,205−216)。検定のため
に、カルセイン−AMをPBS中で最終濃度(1μM)に希釈した。各実験用に、カルセイン−AMのアリコート(20℃において貯蔵されたDMSO中の1mg/ml)を使用直前に解凍した。培地をウエルから除去しそしてカルセイン−AM溶液で交換した。検定平板を1時間にわたり37℃において湿ったCO2インキュベーター中でインキュベートした。インキュベーション後に、シトフルオル(Cytofluor)IIの中で485nmの励起波長および530nmの発光波長において読み取りが行われた。各平板は神経栄養因子が加えられていない対照ウエル(0%生存率)および10n/mlのNGFを有するウエル(100%生存率)を含んでいた。
試験しようとする薬品を貯蔵物溶液から採取しそして−10−5M〜3.10−9Mの範囲にわたる最終濃度で試験した。このようにして得られた服用量応答曲線から、pIC50値が計算されそして以下の通りに点数化された;点数1=<6のpIC50値、点数2=6〜8の範囲内のpIC50値、点数3=>8のpIC50値。このようにして得られた結果の一部が以下の表にまとめられている。
D.組成物実施例
以下の調合物は本発明に従う動物および人間患者に対する全身的または局所的投与に適する代表的な製薬学的組成物を例示する。これらの実施例全体で使用される「活性成分」(A.I.)は式(I)の化合物またはその製薬学的に許容可能な付加塩に関する。
以下の調合物は本発明に従う動物および人間患者に対する全身的または局所的投与に適する代表的な製薬学的組成物を例示する。これらの実施例全体で使用される「活性成分」(A.I.)は式(I)の化合物またはその製薬学的に許容可能な付加塩に関する。
実施例D.1:フィルムコーティングされた錠剤
錠剤芯の製造
A.I.(100g)、ラクトース(570g)および澱粉(200g)の混合物を良く混合しそしてその後にドデシル硫酸ナトリウム(5g)およびポリビニルピロリドン(
10g)の約200mlの水中溶液で湿らせた。湿った粉末混合物をふるいにかけ、乾燥しそして再びふるいにかけた。次に微結晶性セルロース(100g)および水素化された植物油(15g)を加えた。全体を良く混合しそして錠剤に圧縮して、それぞれが10mgの活性成分を含有する10,000個の錠剤を与えた。
錠剤芯の製造
A.I.(100g)、ラクトース(570g)および澱粉(200g)の混合物を良く混合しそしてその後にドデシル硫酸ナトリウム(5g)およびポリビニルピロリドン(
10g)の約200mlの水中溶液で湿らせた。湿った粉末混合物をふるいにかけ、乾燥しそして再びふるいにかけた。次に微結晶性セルロース(100g)および水素化された植物油(15g)を加えた。全体を良く混合しそして錠剤に圧縮して、それぞれが10mgの活性成分を含有する10,000個の錠剤を与えた。
コーティング
メチルセルロース(10g)の変性エタノール(75ml)中溶液にエチルセルロース(5g)のCH2Cl2(150ml)中溶液を加えた。次にCH2Cl2(75ml)および1,2,3−プロパントリオール(2.5ml)を加えた。ポリエチレングリコール(10g)を溶融しそしてジクロロメタン(75ml)中に溶解させた。後者の溶液を前者に加えそして次にオクタデカン酸マグネシウム(2.5g)、ポリビニル−ピロリドン(5g)および濃色懸濁液(30ml)を加えそして全体を均質化した。コーティング装置中で錠剤芯をこのようにして得られた混合物でコーティングした。
メチルセルロース(10g)の変性エタノール(75ml)中溶液にエチルセルロース(5g)のCH2Cl2(150ml)中溶液を加えた。次にCH2Cl2(75ml)および1,2,3−プロパントリオール(2.5ml)を加えた。ポリエチレングリコール(10g)を溶融しそしてジクロロメタン(75ml)中に溶解させた。後者の溶液を前者に加えそして次にオクタデカン酸マグネシウム(2.5g)、ポリビニル−ピロリドン(5g)および濃色懸濁液(30ml)を加えそして全体を均質化した。コーティング装置中で錠剤芯をこのようにして得られた混合物でコーティングした。
Claims (12)
- 式
nは1または2を表し、
mは0、1、2または3を表し、
ZはC、NまたはOを表し、
−X−はC2−4アルキニル、場合によりヒドロキシで置換されていてもよいC1−12アルキルを表すかまたはXは式
ここで、−X1−はC1−12アルキル、フェニルまたは
−X2−はC1−12アルキル、C1−4アルキルオキシC1−4アルキル、フェニルまたは式
−X3−はフェニルまたは
R1およびR2は各々独立して水素、C1−4アルキル、C1−4アルキル−カルボニル−、Ar1−カルボニル−、Het1、Ar2またはHet2もしくはAr3で置換されたC1−4アルキル−カルボニル−を表すか、或いは
R1およびR2はそれらが結合される窒素原子と一緒になってピリミジニル、インドリル、インドリニル、インダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ベンズオキサゾリル、ベンズイミダゾリル、キナゾリニル、キノリニルまたはベンズチアゾリルから選択される複素環を形成し、ここで該複素環は場合によりカルボニル、Ar5、アミノ、モノ−もしくはジ−置換された(C1−4アルキル)−アミノ−、ヒドロキシ、ハロ、ポリハロC1−4アルキルオキシ−、C1−4アルキル、C1−4アルキルオキシカルボニル−およびフェニルよりなる群から選択される1個または可能な場合には2個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよく、
R3は独立してヒドロキシまたはC1−4アルキルオキシ−を表し、
Het1はピリジニル、インドリニル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、チアゾリル、ピリジニル、ベンズイソキサゾリル、ベンズオキサゾリル、オキサジアゾリルまたはチアジアゾリルから選択される複素環を表し、ここで該Het1は場合によりヒドロキシ、ハロ、Ar4、C1−4アルキルオキシカルボニル−、C1−4アルキル−、C1−4アルキルオキシ−およびハロで置換されたC1−4アルキルオキシ−よりなる群から選択される1個または可能な場合には2個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよく、
Het2はチオフェニル、フラニル、ピロリル、ピリジニル、チアゾリル、オキサゾリル、ピリジニル、ベンズイソキサゾリル、ベンズオキサゾリルまたはチアジアゾリルから選択される複素環を表し、ここで該Het2は場合によりヒドロキシ、ハロ、Het4、C1−4アルキルオキシカルボニル−、C1−4アルキル−、C1−4アルキルオキシ−およびハロで置換されたC1−4アルキルオキシ−よりなる群から選択される1個または可能な場合には2個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよく、
Het3はチオフェニル、フラニル、ピロリル、ピリジニル、チアゾリル、オキサゾリル、ピリジニル、またはチアジアゾリルから選択される複素環を表し、
Het4はチオフェニル、フラニル、ピロリル、ピリジニル、チアゾリル、オキサゾリル、ピリジニル、またはチアジアゾリルから選択される複素環を表し、ここで該Het4は場合によりヒドロキシ、ハロ、C1−4アルキル−およびC1−4アルキルオキシ−よりなる群から選択される1個または可能な場合には2個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよく、
Ar1、Ar2およびAr3は各々独立して場合によりハロ、アミノ、Het3、C1−4アルキルカルボニル−、C1−4アルキル、C1−4アルキルオキシ−または1、2もしくは3個のハロ置換基で置換されたC1−4アルキルで置換されていてもよいフェニルを表し、特にAr1、Ar2およびAr3は各々独立して場合によりハロ、C1−4アルキルまたはC1−4アルキルオキシ−で置換されていてもよいフェニルを表し、
Ar4は場合によりハロ、C1−4アルキル、C1−4アルキルオキシ−または1、2もしくは3個のハロ置換基で置換されたC1−4アルキルで置換されていてもよいフェニルを表し、
Ar5は場合によりC1−4アルキルオキシ−またはC3−6シクロアルキルオキシ−で置換されていてもよいフェニルを表す]
を有する化合物、そのN−オキシド形態、製薬学的に許容可能な付加塩および立体化学的異性体形態。 - nが1を表し、
mが0、1または2を表し、特にmが0を表し、
R1およびR2が各々独立して水素、C1−4アルキル、Ar1−カルボニル、Het1、Ar2または場合によりHet2もしくはAr3で置換されていてもよいC1−4アルキルカルボニルを表すか、或いは
R1およびR2がそれらが結合される窒素原子と一緒になってインドリル、インドリニル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、ベンズイソキサゾリルまたはオキソジアゾリルから選択される複素環を形成し、ここで該複素環は場合によりヒドロキシ、C1−4アルキル、カルボニル、C1−4アルキルオキシカルボニル−、Ar5およびハロよりなる群から選択される1個または可能な場合には2個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよく、
Het1がピリジニル、インドリニル、インドリル、ベンズチアゾリル、ベンズイミダゾリル、チアゾリル、チアジアゾリルまたはベンズイソキサゾリルから選択される複素環を表し、ここで該Het1は場合によりハロ、Ar4、C1−4アルキルオキシカルボニル−、C1−4アルキルおよびC1−4アルキルオキシ−よりなる群から選択される1個または可能な場合には2個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよく、該C1−4アルキルオキシ−は場合によりハロで置換されていてもよく、
Het2がチオフェニル、フラニル、ピロリル、ピリジニル、チアゾリル、オキサゾリル、ピリジニル、またはチアジアゾリルから選択される複素環を表し、
Ar1、Ar2およびAr3が各々独立して場合によりハロ、C1−4アルキル、C1−4アルキルオキシ−または1、2もしくは3個のハロ置換基で置換されたC1−4アルキルで置換されていてもよいフェニルを表し、
Ar4が場合によりハロ、C1−4アルキル、C1−4アルキルオキシ−または1、2もしくは3個のハロ置換基で置換されたC1−4アルキルで置換されていてもよいフェニルを表し、
Ar5が場合によりC1−4アルキルオキシ−またはC3−6シクロアルキルオキシ−で置換されていてもよいフェニルを表す、
請求項1に記載の化合物。 - nが1または2を表し、
mが0、1、2または3を表し、
ZがCH2を表し、
−X−がC2−4アルキニル、場合によりヒドロキシで置換されていてもよいC1−12アルキルを表すかまたはXが式
ここで、−X1−がC1−12アルキル、フェニルまたは
−X2−がC1−12アルキル、C1−4アルキルオキシC1−4アルキル、フェニルまたは式
−X3−がフェニルまたは
R1およびR2が各々独立して水素、C1−4アルキル、C1−4アルキル−カルボニル−、Ar1−カルボニル−、Het1、Ar2またはHet2もしくはAr3で置換されたC1−4アルキル−カルボニル−を表すか、或いは
R1およびR2がそれらが結合される窒素原子と一緒になってピリミジニル、インドリル、インドリニル、インダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ベンズオキサゾリル、ベンズイミダゾリル、キナゾリニル、キノリニルまたはベンズチアゾリルから選択される複素環を形成し、ここで該複素環は場合によりカルボニル、Ar5、アミノ、モノ−もしくはジ−置換された(C1−4アルキル)−アミノ−、ヒドロキシ、ハロ、ポリハロC1−4アルキルオキシ−、C1−4アルキル、C1−4アルキルオキシカルボニル−およびフェニルよりなる群から選択される1個または可能な場合には2個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよく、
R3が独立してヒドロキシまたはC1−4アルキルオキシ−を表し、
Het1がピリジニル、インドリニル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、チアゾリル、ピリジニル、ベンズイソキサゾリル、ベンズオキサゾリル、オキサジアゾリルまたはチアジアゾリルから選択される複素環を表し、ここで該Het1は場合によりヒドロキシ、ハロ、Ar4、C1−4アルキルオキシカルボニル−、C1−4アルキル−、C1−4アルキルオキシ−およびハロで置換されたC1−4アルキルオキシ−よりなる群から選択される1個または可能な場合には2個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよく、
Het2がチオフェニル、フラニル、ピロリル、ピリジニル、チアゾリル、オキサゾリル、ピリジニル、ベンズイソキサゾリル、ベンズオキサゾリルまたはチアジアゾリルから選択される複素環を表し、ここで該Het2は場合によりヒドロキシ、ハロ、Het4、C1−4アルキルオキシカルボニル−、C1−4アルキル−、C1−4アルキルオキシ−およびハロで置換されたC1−4アルキルオキシ−よりなる群から選択される1個または可能な場合には2個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよく、
Het3がチオフェニル、フラニル、ピロリル、ピリジニル、チアゾリル、オキサゾリル、ピリジニル、またはチアジアゾリルから選択される複素環を表し、
Het4がチオフェニル、フラニル、ピロリル、ピリジニル、チアゾリル、オキサゾリル、ピリジニル、またはチアジアゾリルから選択される複素環を表し、ここで該Het4が場合によりヒドロキシ、ハロ、C1−4アルキル−およびC1−4アルキルオキシ−よりなる群から選択される1個または可能な場合には2個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよく、
Ar1、Ar2およびAr3が各々独立して場合によりハロ、アミノ、Het3、C1−4アルキルカルボニル−、C1−4アルキル、C1−4アルキルオキシ−または1、2もしくは3個のハロ置換基で置換されたC1−4アルキルで置換されていてもよいフェニルを表し、特にAr1、Ar2およびAr3が各々独立して場合によりハロ、C1−4アルキルまたはC1−4アルキルオキシ−で置換されていてもよいフェニルを表し、
Ar4が場合によりハロ、C1−4アルキル、C1−4アルキルオキシ−または1、2もしくは3個のハロ置換基で置換されたC1−4アルキルで置換されていてもよいフェニルを表し、
Ar5が場合によりC1−4アルキルオキシ−またはC3−6シクロアルキルオキシ−で置換されていてもよいフェニルを表す、
請求項1に記載の化合物。 - nが1を表し、
mが0を表し、
ZがCH2を表し、
R1およびR2が各々独立して水素、C1−4アルキル、Ar1−カルボニル、Het1、Ar2または場合によりHet2もしくはAr3で置換されていてもよいC1−4アルキルカルボニルを表すか、或いは
R1およびR2がそれらが結合される窒素原子と一緒になってインドリル、インドリニル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、ベンズイソキサゾリルまたはオキソジアゾリルから選択される複素環を形成し、ここで該複素環は場合によりヒドロキシ、C1−4アルキル、カルボニル、C1−4アルキルオキシカルボニル−、Ar5およびハロよりなる群から選択される1個または可能な場合には2個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよく、
Het1がピリジニル、インドリニル、インドリル、ベンズチアゾリル、ベンズイミダゾリル、チアゾリル、チアジアゾリルまたはベンズイソキサゾリルから選択される複素環を表し、ここで該Het1は場合によりハロ、Ar4、C1−4アルキルオキシカルボニル−、C1−4アルキルおよびC1−4アルキルオキシ−よりなる群から選択される1個または可能な場合には2個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよく、該C1−4アルキルオキシ−は場合によりハロで置換されていてもよく、
Het2がチオフェニル、フラニル、ピロリル、ピリジニル、チアゾリル、オキサゾリル、ピリジニル、またはチアジアゾリルから選択される複素環を表し、
Ar1、Ar2およびAr3が各々独立して場合によりハロ、C1−4アルキル、C1−4アルキルオキシ−または1、2もしくは3個のハロ置換基で置換されたC1−4アルキルで置換されていてもよいフェニルを表し、
Ar4が場合によりハロ、C1−4アルキル、C1−4アルキルオキシ−または1、2もしくは3個のハロ置換基で置換されたC1−4アルキルで置換されていてもよいフェニルを表し、
Ar5が場合によりC1−4アルキルオキシ−またはC3−6シクロアルキルオキシ−で置換されていてもよいフェニルを表す、
請求項1に記載の化合物。 - nが1を表し、
mが0を表し、
ZがCH2を表し、
R1およびR2が各々独立して水素、C1−4アルキル、Ar1−カルボニル−、Het1、Ar2またはHet2もしくはAr3で置換されたC1−4アルキル−カルボニル−を表すか、或いは
R1およびR2がそれらが結合される窒素原子と一緒になってインドリル、インドリニル、またはベンズイミダゾリルから選択される複素環を形成し、ここで該複素環が場合によりカルボニル、ヒドロキシまたはハロよりなる群から選択される1個または可能な場合には2個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよく、
Het1がピリジニル、インドリニル、ベンズチアゾリル、チアゾリル、またはチアジアゾリルから選択される複素環を表し、ここで該Het1は場合によりハロ、Ar4、C1−4アルキルオキシカルボニル−およびハロで置換されたC1−4アルキルオキシ−よりなる群から選択される1個または可能な場合には2個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよく、
Het2がチオフェニルを表し、
Ar1が場合によりハロまたはC1−4アルキルオキシ−で置換されていてもよいフェニルを表し、
Ar2が場合によりハロまたはC1−4アルキルオキシで置換されていてもよいフェニルを表し、
Ar3が場合によりハロまたはC1−4アルキルで置換されていてもよいフェニルを表し
、或いは
Ar4が場合によりC1−4アルキル−で置換されていてもよいフェニルを表す、
請求項1に記載の化合物。 - mが0を表し、
ZがCH2を表し、
nが1を表し、
−X−がC2−4アルキニル、場合によりヒドロキシで置換されていてもよいC1−12アルキルを表すかまたは−X−が以上で定義された式(a)、(b)もしくは(c)の2価基を表し、
ここで、−X1−がC1−12アルキルまたは以上で式(I)の化合物に関して定義された(d)もしくは(e)から選択される2価基を表し、
−X2−がC1−12アルキル、C1−4アルキルオキシC1−4アルキル、フェニルまたは以上で式(I)の化合物に関して定義された式(g)の2価基を表し、
−X3−がフェニルまたは以上で式(I)の化合物に関して定義された(g)、(h)および(i)から選択される2価基を表し、
R1およびR2が各々独立して水素、C1−4アルキルを表すか、或いはR1およびR2がそれらが結合される窒素原子と一緒になってインドリル、インドリニルまたはベンズイミダゾリルから選択される複素環を形成し、ここで該複素環は場合によりカルボニル、ヒドロキシまたはハロよりなる群から選択される1個または可能な場合には2個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよく、
Het1がピリジニル、インドリニルまたはベンズチアゾリルから選択される複素環を表し、ここで該Het1が場合によりハロ、Ar4またはポリハロC1−4アルキルオキシ−で置換されていてもよく、
Het2がチオフェニルを表し、
Ar1が場合によりハロまたはC1−4アルキルオキシ−で置換されていてもよいフェニルを表し、
Ar2が場合によりハロまたはC1−4アルキルオキシで置換されていてもよいフェニルを表し、
Ar3が場合によりハロまたはC1−4アルキルで置換されていてもよいフェニルを表し、或いは
Ar4が場合によりC1−4アルキル−で置換されていてもよいフェニルを表す、
請求項1または2に記載の化合物。 - Ar2がハロで置換されたフェニルを表す、請求項1または4のいずれか1項に記載の化合物。
- 製薬学的に許容可能な担体、および、活性成分としての、治療的に有効な量の請求項1〜6のいずれか1項に記載の化合物を含んでなる製薬学的組成物。
- 製薬学的に許容可能な担体を治療的に有効な量の請求項1〜6のいずれか1項に記載の化合物と緊密に混合することを特徴とする請求項4で定義された製薬学的組成物の製造方法。
- 薬品としての使用のための請求項1〜6のいずれか1項に記載の化合物。
- 疼痛、特に手術後疼痛およびニューロン死滅に関連する病理学、例えば、発作、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、筋萎縮性側策硬化症、ピック病、前頭側
頭骨認知症、進行性核麻痺、皮質基底変性、脳血管性認知症、多発系統萎縮、銀親和性認知症、他のタウオパシー(tauopathies)、並びに神経変性プロセスに関連する別の症状、例えば、年令−関連性斑状変性、ナルコレプシー、運動ニューロン疾病、プリオン疾病、外傷性神経損傷および回復、並びに多発性硬化症を処置するための薬品の製造における請求項1〜6のいずれか1項に記載の化合物の使用。
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