JP2008505931A - 治療化合物および処置 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、「THERAPEUTIC AGENTS AND CORRESPONDING TREATMENTS」と題された、2004年7月9日に出願された米国特許第60/586,519号に対する優先権を主張し、これは、本明細書中において参考として援用される。
本出願は、一般的に、化学薬剤を用いて患者を処置する方法、及び癌を含む細胞増殖を阻害する方法に関する。
癌は、多くの人々がかかる疾患であり、ヒト及び非ヒト動物の死因の主原因である。癌は、典型的に、多くの新たな細胞を作り出す細胞の制御不可能な成長によって成長する細胞を含む。多くの抗癌性薬物は、細胞増殖を阻害又は停止させる薬剤である。
本発明は、例えば、以下の式1(a)及び1(b)に示されるような、治療化合物のMT477ファミリーに関する実施形態を含む。本明細書中に報告される試験は、多くの適用において、MT477が主要な癌薬物であるシスプラチンよりも有効であることを示す。本発明の実施形態は、患者の処置、例えば、癌治療、アポトーシス薬剤、及びプロテインキナーゼ薬剤のためにMT477ファミリーメンバーを用いる方法である。別の実施形態は、治療薬剤、抗菌薬剤、抗真菌薬剤、アポトーシス薬剤、プロテインキナーゼ薬剤、及び/又はホルモンアンタゴニストとしてMT477ファミリーメンバーを用いることである。別の実施形態は、MT477ファミリーメンバー、例えば、以下の式1〜35の化学物質を含む治療薬剤、アポトーシス薬剤、プロテインキナーゼ薬剤、及び/又はホルモンアンタゴニストである。本発明の実施形態は、式1〜35の化学物質を含む治療的に有効量の組成物を患者に提供又は投与する工程を含む、患者を処置するための組成物及び方法を含む。
本明細書中でMT477と称される抗癌剤が開示され(式2(a))、この抗癌剤は、この分子の誘導体とともに、抗癌活性を有すると予想される。これらの化合物は、分子の位相特徴を分析し、有効であるものを予測するのに役立つコンピューターモデルを用いて開発された。これらのプロセスの予測能力は、実施例に記載されるものを含む候補化合物の首尾よいインビトロ及びインビボ試験によって確認された。抗癌性を与えると予想されるMT477に対して構造的類似性を有するMT477分子の変形例が本明細書中に記載される。
分子形状学習システムを組み込んだ位相的なコンピューターモデリングプログラムは、MT477によって例示される薬物の新規ファミリーを同定するために使用されている。モデリングプログラムは、有効な抗癌性薬物であることが知られている化学物質についての位相的な情報を与え、次のステップでは、研究下で、性質において薬物が共通の活性を示す共通の位相特徴を同定する。次いで、このプログラムは、共通の位相特徴を有する新規化学物質を同定する。このプログラムは、抗癌化合物である化学物質を同定するだけではなく、特定の種類の癌と戦うのに有効な化学物質を同定するために設計される。MT477は、このプログラムによって、癌細胞の成長を阻害する化学物質として同定された。さらに、MT477は、非小肺癌細胞に対して特定の効力を有する化合物として同定された。化合物がその機能とともに首尾よく同定されるという事実は、このコンピューターモデルによって予測される化合物の効力及び有用性の証拠となる。
ヘテロ環との用語は、少なくとも2つの異なる元素を環原子として有する環状化合物の意味で本明細書中で使用される。環状化合物は、少なくとも1つの環、例えば、1つ、2つ、3つ又はそれ以上の環を有する芳香族又は非芳香族であってもよい。環状化合物は、それぞれの環が少なくとも1つの原子を他の環と共有することを意味する多環状、例えば、2個の共通の原子を有する二環式環、1個の共通の原子を有する二環式環、2個の環を有し、それぞれが中央の環で2個の原子を共有する三環式基、又はそれぞれが他の環と少なくとも1個の原子を共有する3個の環を有する三環式基であってもよい。芳香族基は、4n+2π電子を含有する任意の共役環系であることができる。芳香族性を決定するために利用可能な多くの基準が存在する。芳香族性の定量的評価のために広く使用される基準は共鳴エネルギーである。いくつかの実施形態では、芳香族基の共鳴エネルギーは少なくとも10KJ/molである。さらなる実施形態では、芳香族基の共鳴エネルギーは0KJ/molより大きい。芳香族基は、4n+2π電子環中に少なくとも1個のヘテロ原子を含有する芳香族ヘテロ環基として、又は4n+2π電子環中に少なくとも1個のヘテロ原子を含有しないアレーン又はアリール基として分類されてもよい。それにもかかわらず、芳香族ヘテロ環又はアレーン又はアリール基のいずれかは、4n+2π電子環中に結合した置換基中に少なくとも1個のヘテロ原子を含有してもよい。さらに、芳香族ヘテロ環又はアレーン又はアリール基のいずれかは、一環式又は多環式(例えば、二環式、三環式など)の芳香族環を含んでもよい。アレーンは、単環式又は多環式の芳香族炭化水素であり;アリールは、アレーンの環炭素原子から炭化水素を除去することによって形成される。
置換は、本明細書中で示される式中のある位置を占める化学基で、及び原子で自由に可能であり、化合物の性質に対する種々の物理的効果、例えば、移動度、感受性、溶解度、相溶性、安定性などは、一般的に当該技術分野で知られているとおりである。化学置換基の記載において、言語の使用に反映される当該技術分野の特定の実務が存在する。基との用語は、一般的に引用される化学存在物(例えば、アルキル基、アルケニル基、芳香族基、エポキシ基、アリールアミン基、芳香族ヘテロ環基、アリール基、脂環式基、脂肪族基、ヘテロ環非芳香族基など)が、この基の結合構造に一致する任意の置換基を有してもよいことを示す。例えば、用語「アルキル基」が使用される場合、この用語は、非置換の直鎖、分枝及び環状のアルキル、例えば、メチル、エチル、イソプロピル、tert−ブチル、シクロヘキシル、ドデシルなどを含むだけではなく、ヘテロ原子を有する置換基、例えば、3−エトキシルプロピル、4−(N−エチルアミノ)ブチル、3−ヒドロキシペンチル、2−チオールヘキシル、1,2,3−トリブロモプロピルなどを含む。しかし、このような命名法と一致するように、基礎となる基の基本的な結合構造を変える置換はこの用語には含まれない。例えば、フェニル基が引用される場合、置換、例えば、1−アミノフェニル、2,4−ジヒドロキシフェニル、1,3,5−トリチオフェニル、1,3,5−トリメトキシフェニルなどは、この専門用語の意味内に入るが、1,1,2,2,3,3−ヘキサメチルフェニルの置換は、この置換がフェニル基の環結合構造を置換によって非芳香族形態に変えることが必要とされるため、この専門用語の意味内には入らない。
式1(a)は、MT477ファミリーの全体的な一般構造を示し、その変形は本明細書中に記載される。すべての式において、水素原子は必ずしも示されず、関連する原子の価数を完全にするのに適切な位置で必要とされることを推定することができる。MT477は、位相的なコンピューターモデルを用いて抗癌剤であると示唆され、インビトロ細胞培養実験を用いて抗癌剤であると決定された。特定的には、MT477は、NCIによって試験され、他の独立した試験では、有効な抗癌性薬物であることが示され、以下の実施例において詳細に記載されるように、細胞増殖の有効な阻害剤であることが示された。同じモデルは、MT477ファミリーが一般的に生体活性であり、癌の阻害剤であることを示す。式1(a)は、MT477ファミリーについてのモチーフを示し、コンピューターモデリングによる治療機能に対して有意であることがわかった。本発明の一実施形態は薬物のファミリーであり、本明細書中でMT477ファミリーと称され(式1〜35)、これらは生体活性であり、細胞機能に影響を与え、癌を阻害する。
A−Z−Y 式1(a)
連結基Zは、Aに結合する少なくとも1つの結合及びYに結合する少なくとも1つの結合を有する骨格を含む。Zは、Yの原子に対してAの原子が結合する単結合であってもよい。Yに対してAが結合する骨格に関して、この骨格は、最も少ない「ステップ」数を有するAからBへの経路であり;2つの経路が同様に少ないステップを有する場合、この経路のうち1つが骨格として処置される。リンカー中の結合は、1個の「ステップ」であり、単結合、二重結合、又は三重結合であってもよい。いくつかの実施形態では、連結基は、Aの1つの原子及びYの1つの原子に接続し;あるいは、連結基に接続するA及び/又はYの1個より多い原子が存在してもよく;例えば、環は、Yの少なくとも1つの原子に対してAの2つの原子が接続してもよい。いくつかの実施形態では、骨格は1〜20結合、1〜30結合、又は3〜10結合を有し;これらの明確に連結された結合内のすべての範囲が予想され、他の範囲が化合物の構造及び機能に適していることを当業者は、すぐに理解する。連結基の骨格は、例えば、脂肪族、環状、ヘテロ環、多環式、芳香族、芳香族ヘテロ環、脂環式、及びヘテロ環非芳香族であるものを含む、置換基及び置換を有してもよい。
本明細書中に記載される化合物は、種々の癌に対する活性について設計される。実施例1〜5に示されるように、MT477は、細胞株の成長を阻害するのに好ましい結果と有して証明されるように、複数の癌に対してインビトロ活性を示し、白血病、非小細胞肺癌、結腸癌、中枢神経系癌、黒色腫、前立腺癌、及び乳癌について予想される。多くの細胞株について測定された高い−log10GI50値は、MT477、及び関連する化合物が、癌の処置に有用であるか、又は細胞増殖又は生存を阻害するのに有用であると予想することができることを示す。
本明細書中に記載される化合物の薬学的に受容可能な塩は、当業者に既知の方法、例えば、Pharmaceutical Salts: Properties,Selection,and Use,P.Heinrich Stahl (Editor),Camille G.Wermuth (Editor) June 2002で合成されてもよい。一般的に、このような塩は、これらの化合物の遊離塩形態と化学量論量の適切な塩とを水中又は有機溶媒中で反応させるか、又は水及び有機溶媒の混合物中で反応させることによって調製;一般的に、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、又はアセトニトリルのような非水性媒体が好ましい。いくつかの適切な塩のリストは、例えば、Remington’s Pharmaceutical Sciences,17th ed.,Mack Publishing Company,Easton,Pa.,1985中に見出される。
表1は、MT477についての位相的なコンピューターモデルの出力結果を示す。この出力結果は、MT477及び関連化合物が有効な抗癌剤であることを示す。このコンピューターモデルのためのコントロールとして、コンピューターモデルはさらに、既知の抗癌剤、例えば、パクリタキセル及びトポテカン、及びイフォスファミド及びブスルファン、及び典型的に抗癌剤としては使用されない薬剤についての結果を予測するために使用された。表1に示されるように、MT477は、表1に記載される癌について少なくとも6.3の−logGI50を有し、複数の種類の癌について有効であることが予測される。
本実施例は、MT477が、インビトロ細胞検査によって有効な抗癌剤であると予測されることを示す。本実施例における検査は、3細胞株パネル試験ごとにNCIによって行なわれ、その結果は、未処置のコントロール細胞と比較して処置された細胞の成長割合として報告される。有効な化合物であること、及びさらなる検査が行なわれるための基準は、試験された化合物が、3つの細胞株の任意の1つの成長がほぼ32%以下にまで減少させることである。表2に示されるように、MT477は、通常受け入れられる科学的に受容された基準と比較して、かなり有効であった;実際に、MT477は3つの細胞株のすべての成長を、0.05ミリモルの試験濃度でゼロになるまで減少させた。
NCIは、MT477の60細胞株試験を試験し、それぞれの細胞株についてMT477のGI50、TGI、及びLC50値を報告し、本明細書中表3で報告した。
Ti>/=Tzの場合、[(Ti−Tz)/(C−Tz)]×100
Ti<Tzの場合、[(Ti−Tz)/Tz]×100
3つの用量応答パラメーターを、[(Ti−Tz)/(C−Tz)]×100=50からそれぞれの50%の実験的薬剤成長阻害(GI50)について計算し、これは、薬物のインキュベーション中にコントロール細胞において正味のタンパク質増加(SRB染色によって測定されるような)を50%減少させる薬物濃度である。全増殖阻害(TGI)を与える薬物濃度は、Ti=Tzから計算した。薬物のLC50濃度は、処置後の細胞の正味の欠損を示すその初期と比較されるような薬物処置の終了時に、測定されたタンパク質を50%減少、これは、[(Ti−Tz)/Tz]×100=−50から計算した。活性レベルに到達する場合、これらの3つのパラメーターのそれぞれについて値が計算されるが、効果が到達しない場合、又は進行する場合、このパラメーターについての値は、試験された最大濃度よりも大きいか、又は最小濃度よりも小さい。
本実施例は、MT477がヒトの癌を処置するのに有効な薬物であることを示す。MT477は、種々の肺癌細胞株を用いて種々の濃度で試験され、癌細胞の成長を効果的に阻害した。図1〜15を参照。驚くべきことに、MT477はさらに、多くの適用において、MT103又はシスプラチンよりも協力である。
方法
独立した実験室に上述の実施例3の方法が適用され、図1〜15に示されるデータを得た。しかし、細胞増殖は、MTT染料変換アッセイを用いて評価された。MTTアッセイの記載は、例えば以下に与えられる:American type Cell Culture Collectionによって発行された「MTT1 Cell Assay」。
位相的なコンピューターモデルの結果は、MT477ファミリーのメンバーが効果的な治療薬剤であることを示した。表4A〜4Jは、コンピューターモデルで試験され、有効であることが決定された化合物を示す。効力の種々のカテゴリーが予測された。この予測により、単にガイドラインが提供されただけではなく、機能性の詳細な予測も提供された。50 %成長阻害(GI50)は、表中に−log(GI50)として報告され、この値が高いほど、値が低い場合よりも効力が高く、4未満の値はほとんど効力がないことを示す。MCF7値は、胸MCF7細胞株に対する活性を予測することに関連し、これにより乳癌を予測する。NCI−H460値は、H460細胞株に対する効力を予測するものであり、これにより肺癌に対する活性を予測するものである。SF268値は、SF268細胞株に対する効力を予測するものであり、これにより中枢神経系の癌に対する活性を予測する。H226値は、H226細胞株に対する活性を予測し、これにより非小細胞肺癌に対する活性を予測する。PKC可能性、PKCアクチベーター、及びPKC log(KI)は、プロテインキナーゼC(PKC)活性の調整の予測値を指す。アセチルCh、可能性及びアセチルCh、効力(DDT=1)は、アセチルコリナーゼ酵素活性の影響の可能性を指す。アポトーシス可能性、アポトーシス(Inds% PKC)、及びアポトーシス (カスパーゼ)は、アポトーシスになる可能性を指す。抗ホルモン及び抗ホルモン(アロマターゼ)は、抗ホルモンである可能性を指す。抗有糸***、抗有糸***チューブリン及び抗有糸***チューブリン(Col)は、潜在的な抗有糸***活性を指す。トポイソメラーゼIは、トポイソメラーゼ活性を指す。薬理学的投薬量及び動力学モデルは、性質、例えば、腸での吸収、尿***量(%)、腎外性排出、代謝(%hep,elim)、血漿中の結合(%)、クリアランス(L/h)、Vd(L)、半減期β(時間)、ピーク時間(h)、ピーク濃度(mg/L)、毒性の可能性及び高い毒性の可能性を予測するために使用された。モデル化され予測されたさらなる性質は、Id50ラット経口(mg/kg)、抗新生物性Id50ラット経口(mg/kg)neoの毒性、Id50ラットiv(mg/kg)、HM 治療指数、経口noelラット亜慢性、経口noelラット慢性、発癌の可能性、発癌性の強さ、変異原性の可能性、変異原性の強さ、神経毒性の可能性、神経毒性(強さ)、血液毒性の可能性、細胞毒性(マイクロモルで)、奇形発生の可能性、及び分子量を用いた急性毒性である。このように、PKC可能性は、プロテインキナーゼC(PKC)と相互作用する可能性に関し、PKCアクチベーターは、プロテインキナーゼC(PKC)を活性化する可能性に関し、PKC log(Ki)は、相互作用(活性化)定数に関し、アセチルch可能性は、アセチルコリンエステラーゼ阻害に関し、DDT=1は、参照化合物、この場合にはDDTに対して発現する効力に関し、アポトーシス可能性は、PKC活性かに関連するアポトーシスの可能性に関し、アポトーシス(カスパーゼ)は、カスパーゼ経路によるアポトーシスに関し、抗有糸***チューブリンはチューブリンによる抗有糸***活性に関し、抗有糸***チューブリン(col)は、チューブリン−コルヒチンによる抗有糸***活性にし、クリアランス(L/h)は、位相的なモデルIによる総クリアランスの予測に関し、クリアランス(L/h) 2は、総クリアランス by 位相的なモデルIIによる総クリアランスの予測に関する。毒性の可能性は毒性に関し、高い毒性は、毒性の一般的な予測であり、LD50は急性毒性の一般的なモデルに関し、LD50−neoは抗新生物性の毒性のモデルに関し、ivは静脈内のモデルに関し、治療指数は、LD50−経口ラット(mg/kg)間の指数に関し、ヒトへの1日の用量をmg/日で予想し、noelは有効なレベルが観察されなかったことに関する。
Claims (38)
- 患者を処置するための方法であって、当該方法は、式A−Z−Yを含む化学物質を含む治療的に有効量の組成物を該患者に投与する工程を含み、ここで、Aは三環式基を含み;Zは、1〜30個の結合を有する骨格に沿ってYにAを接続する連結基であり;及びYは、C、S、O、N、又はPのうち少なくとも1つを含む環式基を含む、方法。
- A、Y、及びZのうち少なくとも1つが、ハロゲン、H、ヒドロキシル基;エステル基;エーテル基;オキソ酸基、オキソカーボン基、オキソカルボン酸基、オキソ基、ケトン基;ニトロ基;アジド基;スルフヒドリル基;アルカノイル基、カルボキサミド基;アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基;アリールオキシ基、アルキルチオ基;アルキルスルフィニル基;アルキルスルホニル基;アミノアルキル基、アラルコキシ基、ヘテロ芳香族基、ヘテロ環基、ヘテロ脂環式基、アミン基、アミド基、アミジウムイオン基、アミンイミド基、アミンオキシド基、アミニウムイオン基、アミノナイトレン基、ナイトレン基、アミノオキシド基、ニトリル基、ニトリルイミド基、スルホン酸基、サルフェート基、スルホネート基、スルファミン酸基、スルファン基、スルファチド基、スルフェンアミド基、スルフェン基、スルフェン酸基、スルフェニウムイオン基、スルフェニル基、スルフェニリウムイオン基、スルフェニルナイトレン基、スルフェニルラジカル基、スルフィド基、スルフィルイミン基、スルフィミド基、スルフイミン基、スルフィンアミド基、スルフィンアミジン基、スルフィン基、スルフィン酸基、無水スルフィン酸基、スルフィンイミン基、スルフィニルアミン基、スルホリピド基、スルホンアミド基、スルホンアミジン基、スルホンジイミン基、スルホン基、スルホン酸基、無水スルホン酸基、スルホンアミド基、スルホニウム基、スルホンフタレイン基、スルホニルアミン基、スルホキシド基、スルホキシイミド基、スルホキシイミン基、硫黄ジイミド基、チオール基、チオアセタール基、チオアルデヒド基、チオアルデヒドS−オキシド基、チオ無水物基、チオカルボン酸基、チオシアネート基、チオエーテル基、チオヘミアセタール基、チオケトン基、チオケトンS−オキシド基、チオレート基、チオニルアミン基、アルコール基、カルボキシル基、アルデヒド基、ケトン基、エーテル基、エステル基、ホスファン基、ホスファニリデン基、ホスファチジン酸基、ホスファゼン基、ホスフィンオキシド基、ホスフィン基、ホスフィン酸基、ホスフィニデン基、亜ホスフィン酸基、ホスホグリセリド基、リン脂質基、ホスホン酸基、ホスホニトリル基、ホスホニウム基、ホスホニウムイリド基、ホスホノ基、亜ホスホン酸基、リンアミド基、ホスホラン基、酸生物学的等価体及びエステル生物学的等価体、−C(=O)−NHOH基、−C(=O)−NH−CN基、−C(=O)−CH2OH基、−C(=O)−CH2SH基、−SO2−NH2基、スルホ基、ホスホノ基、アルキルスルホニルカルバモイル基、テトラゾイル基、アリールスルホニルカルバモイル基、ヘテロアリールスルホニルカルバモイル基、N−メトキシカルバモイル基、3−ヒドロキシ−3−シクロブテン−1,2−ジオン基、3,5−ジオキソ−1,2,4−オキサジアゾニリジニル基、ヘテロ環フェノール基、3−ヒドロキシイソオキサゾリル基、3−ヒドロキシ−1−メチルピラゾリル基、−C(=O)SH基、−COCH2H基、−C(=O)NH2基、1,2,4−オキサジアゾール基または1,2,4−チアジアゾール基であるように選択される少なくとも1つの置換基をさらに含む、請求項1に記載の方法。
- A、Y、及びZのうち少なくとも1つが、H、ハロゲン、ヒドロキシル基、チオール基、スルホネート基、カルボキシル基、カルバメート基、オキソカーボン基、アミノ基、アミド(amido)基、アミド(amide)基、ホスフェート基、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、オキソ基、エーテル基、エステル基、ケトン基、環式基、脂環式基、芳香族基、又はヘテロ環基を含む少なくとも1つの置換基をさらに含む、請求項1に記載の方法。
- A1〜A14のうち少なくとも1つが、置換環式基を含む、請求項4に記載の方法。
- Yが少なくとも4個の環原子を有する環式基である、請求項4に記載の方法。
- 前記式が、A1〜A14のうち2個の原子とY1〜Y5のうち2個の原子との間に二重結合又は三重結合をさらに含む、請求項8に記載の方法。
- R1〜R8及びT1〜T14のうち少なくとも2個が、互いに相互接続して環状構造の少なくとも一部分を形成するように選択される、請求項12に記載の方法。
- B1〜B5のうち少なくとも1つが、孤立電子対、H、ハロゲン、ヒドロキシル基、チオール基、スルホネート基、カルボキシル基、アミノ基、アミド(amido)基、アミド(amide)基、ホスフェート基、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、オキソ基、エーテル、エステル、ケトン、カルボキシル、環式基、脂環式基、ヘテロ環基、及び芳香族基からなる群のメンバーである置換基をさらに含む、請求項14に記載の方法。
- 式A−Z−Yを含む治療的に有効量の化学物質と関連して、薬学的に受容可能なキャリア又は希釈剤を含み、ここで、Aは三環式基を含み;Zは、1〜30個の結合を有する骨格に沿ってYにAを接続する連結基であり;及びYは、C、S、O、N、又はPのうち少なくとも1つを含む環式基を含む、薬学的組成物。
- 前記化学物質が塩である、請求項16に記載の組成物。
- 前記キャリア又は希釈剤が、バインダー、滑剤、崩壊剤、着色剤、香味剤、流動性誘発剤、及び融解剤からなる群の少なくとも1つのメンバーを含む、請求項16に記載の組成物。
- A、Y、及びZのうち少なくとも1つが、ハロゲン、H、ヒドロキシル基;エステル基;エーテル基;オキソ酸基、オキソカーボン基、オキソカルボン酸基、オキソ基、ケトン基;ニトロ基;アジド基;スルフヒドリル基;アルカノイル基、カルボキサミド基;アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、アリールオキシ基;アルキルチオ基;アルキルスルフィニル基;アルキルスルホニル基;アミノアルキル基、アラルコキシ基、ヘテロ芳香族基、ヘテロ環基、ヘテロ脂環式基、アミン基、アミド基、アミジウムイオン基、アミンイミド基、アミンオキシド基、アミニウムイオン基、アミノナイトレン基、ナイトレン基、アミノオキシド基、ニトリル基、ニトリルイミド基、スルホン酸基、サルフェート基、スルホネート基、スルファミン酸基、スルファン基、スルファチド基、スルフェンアミド基、スルフェン基、スルフェン酸基、スルフェニウムイオン基、スルフェニル基、スルフェニリウムイオン基、スルフェニルナイトレン基、スルフェニルラジカル基、スルフィド基、スルフィルイミン基、スルフィミド基、スルフイミン基、スルフィンアミド基、スルフィンアミジン基、スルフィン基、スルフィン酸基、無水スルフィン酸基、スルフィンイミン基、スルフィニルアミン基、スルホリピド基、スルホンアミド基、スルホンアミジン基、スルホンジイミン基、スルホン基、スルホン酸基、無水スルホン酸基、スルホンアミド基、スルホニウム基、スルホンフタレイン基、スルホニルアミン基、スルホキシド基、スルホキシイミド基、スルホキシイミン基、硫黄ジイミド基、チオール基、チオアセタール基、チオアルデヒド基、チオアルデヒドS−オキシド基、チオ無水物基、チオカルボン酸基、チオシアネート基、チオエーテル基、チオヘミアセタール基、チオケトン基、チオケトンS−オキシド基、チオレート基、チオニルアミン基、アルコール基、カルボキシル基、アルデヒド基、ケトン基、エーテル基、エステル基、ホスファン基、ホスファニリデン基、ホスファチジン酸基、ホスファゼン基、ホスフィンオキシド基、ホスフィン基、ホスフィン酸基、ホスフィニデン基、亜ホスフィン酸基、ホスホグリセリド基、リン脂質基、ホスホン酸基、ホスホニトリル基、ホスホニウム基、ホスホニウムイリド基、ホスホノ基、亜ホスホン酸基、リンアミド基、またはホスホラン基、酸生物学的等価体及びエステル生物学的等価体、−C(=O)−NHOH基、−C(=O)−NH−CN基、−C(=O)−CH2OH基、−C(=O)−CH2SH基、−SO2−NH2基、スルホ基、ホスホノ基、アルキルスルホニルカルバモイル基、テトラゾイル基、アリールスルホニルカルバモイル基、ヘテロアリールスルホニルカルバモイル基、N−メトキシカルバモイル基、3−ヒドロキシ−3−シクロブテン−1,2−ジオン基、3,5−ジオキソ−1,2,4−オキサジアゾニリジニル基、ヘテロ環フェノール基、3−ヒドロキシイソオキサゾリル基、3−ヒドロキシ−1−メチルピラゾリル基、−C(=O)SH基、−COCH2H基、−C(=O)NH2基、1,2,4−オキサジアゾール基または1,2,4−チアジアゾール基であるように選択される少なくとも1つの置換基をさらに含む、請求項16に記載の組成物。
- A、Y、及びZのうち少なくとも1つが、H、ハロゲン、ヒドロキシル基、チオール基、スルホネート基、カルボキシル基、カルバメート基、オキソカーボン基、アミノ基、アミド(amido)基、アミド(amide)基、ホスフェート基、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、オキソ基、エーテル基、エステル基、ケトン基、環式基、脂環式基、芳香族基、又はヘテロ環基を含む少なくとも1つの置換基をさらに含む、請求項16に記載の組成物。
- A1〜A14のうち少なくとも1つが置換環式基を含む、請求項16に記載の組成物。
- Yが少なくとも4個の環原子を有する環式基である、請求項22に記載の組成物。
- 前記式が、A1〜A14のうち2個の原子とY1〜Y5のうち2個の原子との間に二重結合又は三重結合をさらに含む、請求項25に記載の組成物。
- 前記化学物質が以下の式
R1〜R8及びT1〜T14は独立して、例えば、空であるか、又は孤立電子対、単結合、π結合、H、ハロゲン、ヒドロキシル基、チオール基、スルホネート基、カルボキシル基、アミノ基、アミド(amido)基、アミド(amide)基、ホスフェート基、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、オキソ基、エーテル、エステル、ケトン、カルボキシル、環式基、脂環式基、ヘテロ環基、または芳香族基である基から選択される〕
を含む、請求項16に記載の組成物。 - R1〜R8及びT1〜T14のうち少なくとも2つが、互いに相互接続して環状構造の少なくとも一部分を形成するように選択される、請求項29に記載の組成物。
- B1〜B5のうち少なくとも1つが、孤立電子対、H、ハロゲン、ヒドロキシル基、チオール基、スルホネート基、カルボキシル基、アミノ基、アミド(amido)基、アミド(amide)基、ホスフェート基、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、オキソ基、エーテル、エステル、ケトン、カルボキシル、環式基、脂環式基、ヘテロ環基、および芳香族基からなる群のメンバーである置換基をさらに含む、請求項31に記載の組成物。
- 前記化学物質が塩である、請求項33に記載の組成物。
- 前記キャリア又は希釈剤が、バインダー、滑剤、崩壊剤、着色剤、香味剤、流動性誘発剤、及び融解剤からなる群の少なくとも1つのメンバーを含む、請求項33に記載の組成物。
- ハロゲン、H、ヒドロキシル基;エステル基;エーテル基;オキソ酸基、オキソカーボン基、オキソカルボン酸基、オキソ基、ケトン基;ニトロ基;アジド基;スルフヒドリル基;アルカノイル基、カルボキサミド基;アルキル基、アルケニル基、アルコキシ基;アリールオキシ基、アルキルチオ基;アルキルスルフィニル基;アルキルスルホニル基;アミノアルキル基、アラルコキシ基、ヘテロ芳香族基、ヘテロ環基、ヘテロ脂環式基、アミン基、アミド基、アミジウムイオン基、アミンイミド基、アミンオキシド基、アミニウムイオン基、アミノナイトレン基、ナイトレン基、アミノオキシド基、ニトリル基、ニトリルイミド基、スルホン酸基、サルフェート基、スルホネート基、スルファミン酸基、スルファン基、スルファチド基、スルフェンアミド基、スルフェン基、スルフェン酸基、スルフェニウムイオン基、スルフェニル基、スルフェニリウムイオン基、スルフェニルナイトレン基、スルフェニルラジカル基、スルフィド基、スルフィルイミン基、スルフィミド基、スルフイミン基、スルフィンアミド基、スルフィンアミジン基、スルフィン基、スルフィン酸基、無水スルフィン酸基、スルフィンイミン基、スルフィニルアミン基、スルホリピド基、スルホンアミド基、スルホンアミジン基、スルホンジイミン基、スルホン基、スルホン酸基、無水スルホン酸基、スルホンアミド基、スルホニウム基、スルホンフタレイン基、スルホニルアミン基、スルホキシド基、スルホキシイミド基、スルホキシイミン基、硫黄ジイミド基、チオール基、チオアセタール基、チオアルデヒド基、チオアルデヒドS−オキシド基、チオ無水物基、チオカルボン酸基、チオシアネート基、チオエーテル基、チオヘミアセタール基、チオケトン基、チオケトンS−オキシド基、チオレート基、チオニルアミン基、アルコール基、カルボキシル基、アルデヒド基、ケトン基、エーテル基、エステル基、ホスファン基、ホスファニリデン基、ホスファチジン酸基、ホスファゼン基、ホスフィンオキシド基、ホスフィン基、ホスフィン酸基、ホスフィニデン基、亜ホスフィン酸基、ホスホグリセリド基、リン脂質基、ホスホン酸基、ホスホニトリル基、ホスホニウム基、ホスホニウムイリド基、ホスホノ基、亜ホスホン酸基、リンアミド基、又はホスホラン基、酸生物学的等価体及びエステル生物学的等価体、−C(=O)−NHOH基、−C(=O)−NH−CN基、−C(=O)−CH2OH基、−C(=O)−CH2SH基、−SO2−NH2基、スルホ基、ホスホノ基、アルキルスルホニルカルバモイル基、テトラゾイル基、アリールスルホニルカルバモイル基、ヘテロアリールスルホニルカルバモイル基、N−メトキシカルバモイル基、3−ヒドロキシ−3−シクロブテン−1,2−ジオン基、3,5−ジオキソ−1,2,4−オキサジアゾニリジニル基、ヘテロ環フェノール基、3−ヒドロキシイソオキサゾリル基、3−ヒドロキシ−1−メチルピラゾリル基、−C(=O)SH基、−COCH2H基、−C(=O)NH2基、1,2,4−オキサジアゾール基または1,2,4−チアジアゾール基、
- 請求項33に記載の化合物を患者に投与する工程を含む方法。
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