JP2008504285A

JP2008504285A - ガン化学療法薬として有用な２−アミノアリールカルボキシアミド

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Publication number: JP2008504285A
Application number: JP2007518319A
Authority: JP
Inventors: ブレナン，キヤサリン; デイクソン，ジユリー・エイ; スコツト，ウイリアム・ジエイ; レドマン，アニコ; ジヨーンズ，ベンジヤミン・デイ; フイリツプス，バートン; ウイケンズ，フイリツプ; エニエデイ，イストバン; クマラシンゲ，エララヘウエイジ; クライマン，チヤールズ; デユマス，ジヤツク; キレ，ウデイ; チユアング，チー−ユアン; クルエンダー，ハロルド・シー・イー; ホング，ツエンシウ; ワング，レイ; ビーラー，ドナルド
Original assignee: バイエル・フアーマシユーチカルズ・コーポレーシヨン
Priority date: 2004-06-23
Filing date: 2005-06-23
Publication date: 2008-02-14
Also published as: CA2572328A1; DE102004039876A1; WO2006002383A3; US20080293696A1; EP1765811A2; WO2006002383A2

Abstract

【化１】

Ｅを含有する環がフェニル、ピリジン又はピリミジンである式（１）を有する化合物。式（１）において記号Ａは（構造を参照されたい）を示し、ここで基Ｒ^４はハロゲン、ＣＦ_３又はＨを示し、但しＡ上のＣＦ_３基の最大数は２であり、Ａが結合する炭素原子と一緒になって６−員環を形成するＡ基の場合、Ａ上の水素の最大数は２であり、Ａが結合する炭素原子と一緒になって５−員環を形成するＡ基の場合、Ａ上の水素の最大数は１である。Ｅがフェニル環を形成する場合、ＺはＮ又はＣＨを示し、Ｅがピリジン又はピリミジンを形成する場合、ＺはＣＨを示す。基Ｒ^１、Ｒ^２及びＲ^３ならびに下付文字ａ、ｂ及びｄは本文及び請求項において定義された通りである。式（１）の化合物を含有する製薬学的組成物及び式（１）の化合物を用いるガンの処置方法も開示され、特許請求される。

Description

分野：本発明は新規な２−アミノアリールカルボキシアミド化合物、そのプロ−ドラッグ、そのような化合物及びプロ−ドラッグを含有する製薬学的組成物ならびにガン化学療法薬としてのそれらの化合物又は組成物の使用に関する。

背景：
多くの疾患状態が調節されない脈管形成と関連することが知られている。これらの中に網膜症；関節炎を含む慢性炎症性障害；動脈硬化症；アテローム硬化症；黄斑変性；及びガンのような腫瘍性疾患がある。近年、そのような疾患のための処置を開発することを望んで、脈管形成の抑制剤を見出すために多くの研究がなされてきた。

特許文献１（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）は、ＶＥＧＦ受容体チロシンキナーゼ、腫瘍成長及びＶＥＧＦ−依存性細胞増殖の抑制のためのある種のベンズアミド誘導体を開示し、特許請求している。特許文献２（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）は、持続的な脈管形成により引き起こされる疾患の処置用の薬剤として用いるためのアザ及びポリアザアントラニルアミドに関する。特許文献３（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）は、アントラニル酸アミド及びＶＥＧＦ受容体チロシンキナーゼ阻害剤としてのそれらの使用に関する。特許文献４（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）は２−アミノ−ニコチンアミド誘導体及びＶＥＧＦ−受容体チロシンキナーゼ阻害剤としてのそれらの使用に関する。

公開ＰＣＴ出願、特許文献５（Ａｍｇｅｎ）は、脈管形成−媒介疾患の予防及び処置のためのアミド及びアミノ置換基を含有する複素環を広範囲に開示している。公開ＰＣＴ出願、特許文献６（Ａｍｇｅｎ）は、脈管形成−媒介疾患の予防及び処置のためのある種の置換アントラニルアミド誘導体を開示している。公開ＰＣＴ出願、特許文献７（Ａｍｇｅｎ）は、置換２−アルキルアミンニコチンアミド誘導体ならびにガン及び他の障害の処置におけるそれらの使用に関する。

公開ＰＣＴ出願、特許文献８（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ）は、脈管形成により引き金を引かれる疾患の処置のためのある種のアントラニル酸アミドを開示している。公開ＰＣＴ出願、特許文献９（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ）は、ＶＥＧＦＲ−２及びＶＥＧＦＲ−３の阻害剤としての選択的なアントラニルアミドピリジンアミドに関する。公開ＰＣＴ出願、特許文献１０（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ）は、置換安息香酸アミド及び脈管形成の抑制のためのその使用に関する。

公開ＰＣＴ出願、特許文献１１（ＯＳＩＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）は、ガンの処置における使用のための（２−カルボキシアミド）（３−アミノ）チオフェン化合物に関する。

脈管形成抑制剤としてのアントラニルアミドは、Ｎｏｖａｒｔｉｓ及びＳｃｈｅｒｉｎｇのような化学者による一系列の研究論文において議論されている。非特許文献１、非特許文献２、非特許文献３及び非特許文献４を参照されたい。

米国特許第６，４４８，２７７号明細書国際公開第０１／８５７１５号パンフレット国際公開第０３／０４０１０２号パンフレット米国特許第６，６２４，１７４号明細書国際公開第０２／０６６４７０号パンフレット国際公開第２００４／００５２７９号パンフレット国際公開第２００４／００７４５８号パンフレット国際公開第００／２７８１９号パンフレット国際公開第０２／０９０３５２号パンフレット国際公開第０１／８１３１１号パンフレット国際公開第２００４／０６３３３０号パンフレットＭａｎｌｅｙ，ｅｔａｌ．著，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，４５，２００２年，５６８７−５６９３Ｆｕｒｅｔ，ｅｔａｌ．著，Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ＆ＭｅｄｉｃｉｎａｌＣｈｅｍｉｓｔｒｙＬｅｔｔｅｒｓ，１３，２００３年，２９６７−２９７１Ｍａｎｌｅｙ，ｅｔａｌ．著，Ｃｅｌｌ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．Ｌｅｔｔ．，８，２００３年，５３２−５３３Ｍａｎｌｅｙ，ｅｔａｌ．著，ＢｉｏｃｈｉｍｉｃａｅｔＢｉｏｐｈｙｓｉｃａＡｃｔａ，１６９７，２００４年，１７−２７

概略：
本発明は式（１）

を有する化合物に関する。

この式において、以下の定義が適用される。

Ｅは

を示す。

Ｚは、Ｅが

である場合には、ＣＨ又はＮを示す。

Ｚは、Ｅが

である場合には、ＣＨを示す。

Ｒ^１はＣ_１−４アルキル又はハロゲンを示し、置換基Ｒ^１の数を示す下付文字「ａ」は０、１又は２である。

Ｒ^２はＣ_１−４アルキル、Ｃ_１−４アルコキシ又はハロゲンを示す。置換基Ｒ^２の数を示す下付文字「ｂ」は、Ｅが

である場合には、０、１、２又は３であり；そしてＥが

である場合には、０又は１を示し、但し、ｂが１であり、Ｅが

である場合、基Ｒ^２は式（１）のそれぞれアミノ又はアミド部分に隣接して位置する。

Ｒ^３は

（ここで
Ｒ^５はＨ又は場合によりＯＨもしくはＣ_１−４アルコキシで置換されていることができるＣ_１−４アルキルを示し；そして
Ｒ^６は
■Ｈ；
■Ｃ_３−６シクロアルキル；
■−（ＣＨ_２）_ｆ−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｇ−ＯＲ^１０（ここでＲ^１０はＨ又は場合によりＦで置換されていることができるＣ_１−４アルキルを示し、そして下付文字ｆ及びｇはそれぞれ独立して１、２又は３を示す）；

（ここで環は場合によりＣ_１−４アルキルで置換されていることができ、且つここでＲ^１２はＨ；場合によりＦで置換されていることができるＣ_１−４アルキル；フェニル；ベンジル；Ｃ_１−４アシル；又はＲ^１２ａが場合によりＦで置換されていることができるＣ_１−４アルキルを示すＳＯ_２Ｒ^１２ａを示す）；あるいは
■Ｃ_１−６アルキル（これは場合によりペルフルオロまでフッ素化されていることができるか、あるいは：
・Ｒ^１４が場合によりＣ_１−４アルコキシ又はＦで置換されていることができるＣ_１−５アルキルを示す−ＳＯ_２Ｒ^１４；

（ここで環は場合によりＣ_１−４アルキルで置換されていることができ；且つここでＲ^１６はＨ；場合によりＦで置換されていることができるＣ_１−４アルキル；フェニル；ベンジル；Ｃ_１−４アシル；又はＲ^１６ａが場合によりＦで置換されていることができるＣ_１−４アルキルを示すＳＯ_２Ｒ^１６ａを示す）；

（ここでＲ^１８及びＲ^１９はそれぞれ独立してＨ；Ｃ_１−５アルキル；又は場合によりＣ_１−４アルキル、ハロゲン、ＯＨ、Ｃ_１−４アルコキシ、Ｃ_１−４アシル又はＲ^１９ａが場合によりＦで置換されていることができるＣ_１−４アルキルを示すＳＯ_２Ｒ^１９ａで置換されていることができるフェニルを示す）；

（ここでＲ^２０はＣ_１−４アルキル、ＯＨ、Ｃ_１−４アルコキシ、ハロゲン、ＮＯ_２、ＣＮ及びモルホリノから独立して選ばれる０〜４個の場合による置換基を示す）；

（ここでＲ^２２はＨ又は場合によりＦで置換されていることができるＣ_１−５アルキルを示す）、

（これは場合によりＣ_１−４アルキルで置換されていることができる）；

（これは場合によりＣ_１−４アルコキシ、Ｆ又は場合によりＦで置換されていることができるＣ_１−４アルキルで置換されていることができる）；

（ここで環は場合によりＣ_１−４アルキル又はハロゲンで置換されていることができ、そしてＲ^２４はＨ又は場合によりＦで置換されていることができるＣ_１−４アルキルを示す）；

（ここでＲ^２６及びＲ^２７は独立してＨ又は場合によりＦで置換されていることができるＣ_１−２アルキルを示す）；

（これは場合によりハロゲン又は場合によりＦで置換されていることができるＣ_１−４アルキルで置換されていることができる）；
・Ｒ^２８がＣ_１−４アルキルを示す−ＣＯ_２Ｒ^２８；

（ここで環は場合によりＣ_１−４アルキル、Ｃ_１−４アルコキシ又はＦで置換されていることができ；そしてＲ^３０はＨ；場合によりＦで置換されていることができるＣ_１−４アルキル；フェニル；Ｃ_１−４アシル；又はＲ^３１が場合によりＦで置換されていることができるＣ_１−２アルキルを示すＳＯ_２Ｒ^３１を示す）；

・場合によりＦ又はＣ_１−４アルキルで置換されていることができる

（ここでＲ^３２はＨ又は場合によりＦで置換されていることができるＣ_１−４アルキルを示し、フェニル環は場合によりＣ_１−４アルキル、Ｃ_１−４アルコキシ又はハロゲンで置換されていることができる）；

（これは場合によりＣ_１−４アルキル又はＣ_１−４アルコキシで置換されていることができる）；

（これは場合によりＣ_１−４アルキル、Ｃ_１−４アルコキシ又はＦで置換されていることができる）；
・Ｒ^３４がＨ又はＣ_１−４アルキルを示す−ＳＲ^３４；

（これは場合によりＣ_１−４アルキル又はハロゲンで置換されていることができる）；

（これは場合によりハロゲン、ＯＨ、Ｃ_１−４アルコキシ又は場合によりＦで置換されていることができるＣ_１−４アルキルで置換されていることができる）
から選ばれる最高で３個の置換基により独立して置換されていることができる）
を示す）；

（ここで
Ｒ^７はＨ又はＣ_１−４アルキルを示し；
Ｒ^８は
■Ｈ；
■−（ＣＨ_２）_ｈ−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｉ−ＯＲ^３６（ここでＲ^３６はＨ又は場合によりＦで置換されていることができるＣ_１−４アルキルを示し、そして下付文字ｈ及びｉは独立して１、２又は３である）；

（これは場合によりハロゲン又は場合によりＦで置換されていることができるＣ_１−４アルキルで置換されていることができる）；あるいは
■Ｃ_１−６アルキル（これは場合により：
・ＯＨ；
・Ｃ_１−４アルコキシ；

（ここでＲ^３８及びＲ^３９は独立してＨ、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４アシル又はＳＯ_２Ｒ^３９ａを示し、そしてＲ^３９ａは場合によりＦで置換されていることができるＣ_１−４アルキルを示す）；

（これは場合によりＦ又はＣ_１−４アルキルで置換されていることができる）；

（ここで環は場合によりＦ、Ｃ_１−４アルキル又はＣ_１−４アルコキシで置換されていることができ；そしてＲ^４０はＨ、Ｃ_１−４アシル、場合によりＦで置換されていることができるＣ_１−４アルキル又はＲ^４０ａが場合によりＦで置換されていることができるＣ_１−４アルキルを示すＳＯ_２Ｒ^４０ａを示す）；

（これは場合によりハロゲン又は場合によりＦで置換されていることができるＣ_１−４アルキルで置換されていることができる）；

（ここで環は場合によりハロゲンで置換されていることができ、そしてＲ^４２はＨ又は場合によりＦで置換されていることができるＣ_１−４アルキルを示す）；

（これは場合によりＦ又はＣ_１−４アルキルで置換されていることができる）；ならびに

（これは場合によりハロゲン、Ｃ_１−４アルコキシ又は場合によりＦで置換されていることができるＣ_１−４アルキルで置換されていることができる）
から選ばれる最高で３個の置換基で置換されていることができる）
を示す）
３）−ＣＮ；
４）−ハロゲン；
５）場合によりＯＨ又はＣ_１−４アルコキシで置換されていることができる−Ｃ_１−４アルキル；

（ここで環は場合によりＦ、Ｃ_１−４アルコキシ又はＣ_１−４アルキルで置換されていることができ、そしてＲ^４４はＨ又は場合によりＦで置換されていることができるＣ_１−４アルキルを示す）；

（ここで
Ｒ^４８はＨ、Ｃ_１−２アルキル又はＣ（Ｏ）−（ＣＨ_２）_１−３−ＣＯ_２Ｒ^４８ａを示し、ここでＲ^４８ａはＨ又はＣ_１−４アルキルを示し；そして
Ｒ^５０は
・−（ＣＨ_２）_ｊ−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｋ−Ｒ^５０ａを示し、ここでＲ^５０ａはＯＨ、Ｃ_１−４アルコキシ又はＣ_１−４アルコキシカルボニルを示し；そして下付文字ｊ及びｋは独立して１、２又は３であるか；
あるいは
Ｒ^５０は
・場合によりＣ_１−２アルコキシ、Ｃ_１−４アシルオキシ又はＣ_１−４アルコキシカルボニルで置換されていることができるＣ_１−４アルキルを示す）；

（ここで
Ｒ^５２はＨ又はＣ_１−２アルキルを示し；
Ｒ^５４はＨ又はＣ_１−４アルキルを示し；そして
Ｒ^５５はＨ；場合によりＦ又はＣ_１−４アルコキシで置換されていることができるＣ_１−４アルキル；場合によりＣＮ、ＯＨ、Ｃ_１−４アルコキシ又はＣ_１−４アルキルで置換されていることができるフェニル；

環が場合によりＣ_１−４アルキル、Ｃ_１−４アルコキシ又はＯＨで置換されていることができる

を示すか；あるいはＲ^５５は

を示すか；あるいは
Ｒ^５４及びＲ^５５は場合により結合し且つそれらが結合するＮ原子と一緒になって、場合によりＮ上でＣ_１−４アルキルにより置換されていることができるピロリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル及びピペリジニルから選ばれる５−もしくは６−員飽和複素環を形成する）

（ここで
Ｒ^５６はＨ又はＣ_１−２アルキルを示し；そして
Ｒ^５８は場合によりＦで置換されていることができるＣ_１−４アルキルを示すか；あるいは場合によりハロゲン、Ｃ_１−４アルキル又はＣ_１−４アルコキシで置換されていることができるフェニルを示す）
を示す。

置換基Ｒ^３の数を示す下付文字ｄは０又は１である。

Ａは

を示す。

Ｒ^４はハロゲン、ＣＦ_３又はＨを示し、但しＡ上のＣＦ_３基の最大数は２であり、Ａが結合する炭素原子と一緒になって６−員環を形成するＡ基に関してＡ上の水素の最大数は２であり、そしてＡが結合する炭素原子と一緒になって５−員環を形成するＡ基に関してＡ上の水素の最大数は１である。

さらに但しＲ^３基は環窒素原子に隣接して位置する。

この化合物の製薬学的に許容され得る塩又は立体異性体も本発明の範囲内である。

本発明は、上記で定義された式（１）の化合物及び製薬学的に許容され得る担体を含んでなる製薬学的組成物にも関する。

さらに本発明は、必要のある患者に上記で定義された式（１）の化合物の有効な量を投与することを含んでなる、ガンの処置方法に関する。

詳細な記述
第１の態様において、本発明は式（Ｉ）

を有する化合物に関する。

この式において、以下の定義が適用される。

ＺはＣＨ又はＮを示す。

Ｒ^２はＣ_１−４アルキル、Ｃ_１−４アルコキシ又はハロゲンを示し、置換基Ｒ^２の数を示す下付文字「ｂ」は０、１、２又は３である。

Ｒ^３は

（ここで環は場合によりＣ_１−４アルキルで置換されていることができ、且つここでＲ^１２はＨ；場合によりＦで置換されていることができるＣ_１−４アルキル；フェニル；ベンジル；Ｃ_１−４アシル；又はＲ^１２ａが場合によりＦで置換されていることができるＣ_１
_−４アルキルを示すＳＯ_２Ｒ^１２ａを示す）；あるいは
■Ｃ_１−６アルキル（これは場合によりペルフルオロまでフッ素化されていることができるか、あるいは：
・Ｒ^１４が場合によりＣ_１−４アルコキシ又はＦで置換されていることができるＣ_１−５アルキルを示す−ＳＯ_２Ｒ^１４；

（場合によりハロゲン又は場合によりＦで置換されていることができるＣ_１−４アルキルで置換されていることができる）；あるいは
■Ｃ_１−６アルキル（場合により：
・ＯＨ；
・Ｃ_１−４アルコキシ；

を示すか；あるいはＲ^５５は

置換基Ｒ^３の数を示す下付文字ｄは０又は１である。

Ａは

を示し、ここで
Ｒ^４はハロゲン、ＣＦ_３又はＨを示し、但しＡ上のＣＦ_３基の最大数は２であり、Ａが結合する炭素原子と一緒になって６−員環を形成するＡ基に関してＡ上の水素の最大数は２であり、そしてＡが結合する炭素原子と一緒になって５−員環を形成するＡ基に関してＡ上の水素の最大数は１である。

さらに但しＲ^３基は環窒素原子に隣接して位置する。

本発明は、上記で定義された式（Ｉ）の化合物及び製薬学的に許容され得る担体を含んでなる製薬学的組成物にも関する。

さらに、本発明は、必要のある患者に上記で定義された式（Ｉ）の化合物の有効量を投与することを含んでなる、ガンの処置方法に関する。

第２の態様において、本発明は式（ＩＩ）

を有する化合物に関する。

この式において、以下の定義が適用される。

Ｒ^１はＣ_１−４アルキル又はハロゲンを示し、置換基Ｒ^１の数を示す下付文字ａは０、１又は２である。

Ｒ^２はＣ_１−４アルキル、Ｃ_１−４アルコキシ又はハロゲンを示し；置換基Ｒ^２の数を示す下付文字ｂは０、１、２又は３である。好ましくは、Ｒ^２はＣ_１−４アルキル又はハロゲンを示し、そして最も好ましくはハロゲンを示す。

Ｒ^３は−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^５Ｒ^６；−ＮＲ^７Ｒ^８；−ＣＮ；−ハロゲン；−Ｃ_１−４アルキル；又は

を示し;置換基Ｒ^３の数を示す下付文字ｄは０又は１である。好ましくは、Ｒ^３は−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^５Ｒ^６；−ＮＲ^７Ｒ^８；又は−Ｃ_１−４アルキルを示し；そして最も好ましくは、Ｒ^３は−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^５Ｒ^６又は−ＮＲ^７Ｒ^８を示す。

Ａは

を示す。

基Ｒ^５及びＲ^６はそれぞれ独立してＨ、Ｃ_１−４アルキル又は−Ｃ_１−４−アルキル−Ｃ_１−２−アルコキシを示す。

基Ｒ^７及びＲ^８はそれぞれ独立してＨ又はＣ_１−４アルキルを示す。

さらに、本発明の化合物においてＲ^３基は環窒素原子に隣接して位置し、且つ中心ピリジン環上のアミド及びアミノ側鎖は互いに隣接して位置する。

本発明は、上記で定義された式（ＩＩ）の化合物及び製薬学的に許容され得る担体を含んでなる製薬学的組成物にも関する。

さらに、本発明は、必要のある患者に上記で定義された式（ＩＩ）の化合物の有効量を投与することを含んでなる、ガンの処置方法に関する。

第３の態様において、本発明は式（ＩＩＩ）又は式（ＩＶ）

を有する化合物に関する。

この式において、以下の定義が適用される。

Ｒ^２はＣ_１−４アルキル、Ｃ_１−４アルコキシ又はハロゲンを示し；置換基Ｒ^２の数を示す下付文字ｂは０又は１である。好ましくは、Ｒ^２はＣ_１−４アルキル又はハロゲンを示し、そして最も好ましくはハロゲンを示す。

Ａは

を示す。

さらに、本発明の化合物においてＲ^３基は環窒素原子に隣接して位置する。

本発明は、上記で定義された式（ＩＩＩ）又は式（ＩＶ）の化合物及び製薬学的に許容され得る担体を含んでなる製薬学的組成物にも関する。

さらに、本発明は、必要のある患者に上記で定義された式（ＩＩＩ）又は式（ＩＶ）の化合物の有効量を投与することを含んでなるガンの処置方法に関する。

定義
上記で同定された用語は、全体を通じて以下の意味を有する：
「ハロゲン」及び「ハロ」という用語は、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ及びＩを意味し、ここでＣｌ、Ｂｒ及びＦが好ましい。

「Ｃ_１−６アルキル」という用語は、典型的には１〜６個の炭素原子を有する、そして好ましくは１〜４個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状飽和炭化水素部分を意味する。そのような基にはメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシルなどが含まれるが、これらに限られない。

「Ｃ_１−２アルコキシ及びＣ_１−４アルコキシ」という用語は、Ｏ原子に結合したそれぞれ１〜２個又は１〜４個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状飽和炭化水素基を意味する。Ｏ原子は、分子の残りの部分へのアルコキシ置換基の結合の点である。そのような基にはメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシなどが含まれるが、これらに限られない。

「−Ｃ_１−４アルキル−Ｃ_１−２アルコキシ」という用語は、基中のＣ原子上のＨ原子がＣ_１−２アルコキシ基により置き換えられたＣ_１−４アルキルを意味する。そのような基にはメトキシメチル、エトキシメチル、２−メトキシエチル、４−エトキシブチルなどが含まれるが、これらに限られない。

本発明の化合物に関連する記述及び請求項において、種々の基が「場合により置換されていることができる」と記載され、そのような置換基の数は記載されない。原則的に、そのような「場合による」置換基の数は利用可能な原子価の数までであることができるが、一般に置換基の数は１又は２、そしてより一般的には１であると理解されるべきである。当該技術分野における熟練者は、ある種の化学基の組み合わせが望ましくなく、そのような望ましくない組み合わせには１個の炭素が２個の酸素又は１個の酸素とハロゲン、又は２個の硫黄原子又は２個の窒素原子に結合する置換が含まれることも承知している。

本発明の化合物は、所望の種々の置換基の位置及び性質に依存して１個もしくはそれより多い不斉中心を含有し得る。不斉炭素原子は（Ｒ）又は（Ｓ）立体配置で存在することができる。すべてのそのような可能な立体異性体（エナンチオマー及びジアステレオマーを含む）が本発明の範囲内に含まれることが意図されている。好ましい化合物は、より望ましい生物学的活性を示す本発明の化合物の絶対立体配置を有するものである。本発明の化合物の分離された、純粋な、又は部分的に精製された立体異性体又はラセミ混合物も本発明の範囲内に含まれる。該立体異性体の精製及び該立体異性体混合物の分離は、当該技
術分野において既知の標準的な方法により行なうことができる。

これらの化合物の製薬学的に許容され得る塩も本発明の範囲内である。「製薬学的に許容され得る塩」という用語は、本発明の化合物の比較的無毒性の無機もしくは有機塩を指す。例えば：Ｓ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅ，ｅｔａｌ．著，“ＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＳａｌｔｓ，”Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．６６，１９７７年，１−１９を参照されたい。

本発明の化合物の代表的な塩には、当該技術分野において周知の手段により例えば無機もしくは有機酸もしくは塩基から生成する通常の無毒性の塩及び第４級アンモニウム塩が含まれる。例えばそのような酸付加塩には酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、ショウノウ酸塩、ショウノウスルホン酸塩、桂皮酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、イタコン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、スルホン酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トシレート及びウンデカン酸塩が含まれる。

塩基塩はアルカリ金属塩、例えばカリウム及びナトリウム塩、アルカリ土類金属塩、例えばカルシウム及びマグネシウム塩ならびにジシクロヘキシルアミン及びＮ−メチル−Ｄ−グルカミンのような有機塩基とのアンモニウム塩を含む。さらに、塩基性窒素含有基をメチル、エチル、プロピル及びブチルクロリド、ブロミド及びヨーダイドのような低級アルキルハライド；硫酸ジメチル、ジエチル及びジブチルのような硫酸ジアルキル；ならびに硫酸ジアミル、デシル、ラウリル、ミリスチル及びステアリルクロリド、ブロミド及びヨーダイドのような長鎖ハライド、ベンジル及びフェネチルブロミドのようなアラルキルハライドならびに他のような薬剤を用いて第４級化することができる。

状況が明らかにそうでないと示していなければ、「本発明の化合物（ｃｏｍｐｏｕｎｄｓｏｆｔｈｉｓｉｎｖｅｎｔｉｏｎ）」、「本発明の化合物（ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ
ｏｆｔｈｅｐｒｅｓｅｎｔｉｎｖｅｎｔｉｏｎ）」などの用語が本明細書で用いられる場合は常に、言及される化合物の化学的に可能な製薬学的に許容され得る塩、エステルのようなプロドラッグならびにすべての立体異性体を含むことが意図されている。

一般的な製造法
当該技術分野における熟練者に既知の合成法又はそれと類似の方法により、式（Ｉ）〜（ＩＶ）の化合物を製造することができる。これらの方法を反応スキーム１〜１６において下記にまとめる。

反応スキーム１及び２は、式（Ｉ）の化合物の製造に有用な一般的な方法を示す。

反応スキーム１において、式（Ｖ）の２−ニトロ安息香酸又は誘導体を式（ＶＩ）の芳香族アミンと反応させ、式（ＶＩＩ）の２−ニトロベンズアミドを与える。例えばＨ_２／Ｐｄ−Ｃ触媒を用いる（ＶＩＩ）中のニトロ基の還元は、式（ＶＩＩＩ）の２−アミノベンズアミドを与える。（ＶＩＩＩ）の式（Ｉ）の化合物への転換は、式（ＩＸ）のピリジン又はピリミジンアルデヒド及びナトリウムシアノボロハイドライドのような還元剤を用いる還元的アミノ化を用いるか、あるいは式（Ｘ）のピリジンもしくはピリミジンメチルハライド、トシレートもしくはメシレート及び塩基を用いるＮ−アルキル化を用いて行なわれる。

反応スキーム２は、式（ＸＩ）のアントラニル酸又はアントラニルエステルから出発して式（Ｉ）の化合物を製造する別の方法を与える。塩基の存在下で式（Ｘ）のピリジンもしくはピリミジシンメチルハライド、トシレートもしくはメシレートを用いるこの出発材料のアルキル化は、式（ＸＩＩ）の中間体を与え、それを次いで式（ＩＸ）の芳香族アミンと反応させて式（Ｉ）の化合物を与える。

式（ＩＩ）の化合物の製造を下記の反応スキーム３及び４に示す。

反応スキーム３において、式（ＸＩＩＩ）の化合物を塩基（Ｒ”がＣｌである場合）又はＥＤＣＩ（Ｒ”がＯＨである場合）の存在下で式（ＸＩＶ）の芳香族アミンと反応させ、式（ＸＶ）のクロロアミドを与える。この式（ＸＶ）の化合物を次いで高沸点不活性溶媒の存在下か又はニートで（ｎｅａｔ）、式（ＸＶＩ）の１−ピリジン−４−イルメタンアミンと反応させ、式（ＩＩ）の生成物を与える。

反応スキーム４は、アミン側鎖が中心ピリジン環の３−位に結合し、カルボキシアミド側鎖が中心ピリジン環の２−位に結合している式（ＩＩａ）の化合物の合成を示す。式（ＸＶＩＩ）の３−アミノピリジンカルボン酸又は酸クロリドを塩基（Ｒ”＝Ｃｌの場合）又はＥＤＣＩのようなカップリング剤（Ｒ”＝ＯＨの場合）の存在下で式（ＸＩＶ）の芳香族アミンと反応させ、式（ＸＶＩＩＩ）のピリジンカルボキシアミドを与える。Ｋ_２ＣＯ_３のような塩基の存在下で式（ＸＩＸ）の１−ピリジルメチルハライド、トシレート又はメシレートを用いる（ＸＶＩＩＩ）のＮ−アルキル化は、式（ＩＩａ）の化合物を与える。

と総体的に示される式（ＩＩＩ）及び（ＩＶ）の化合物の製造を、式（ＸＸ）の適切に置換された２−アルキルチオハロピリミジンカルボン酸又はエステルから出発して反応スキーム５に示す。この反応順（ｓｅｑｕｅｎｃｅ）においては、式（ＸＸａ）の化合物によりさらに特定的に示される式（ＸＸ）の化合物が式（ＩＩＩ）の化合物の製造のための出発材料である。同様に、式（ＸＸｂ）の化合物によりさらに特定的に示される式（ＸＸ）の化合物が式（ＩＶ）の化合物のための出発材料である。

反応スキーム５において、ＥＤＣＩのようなカップリング剤（Ｒ’＝Ｈの場合）又はＡｌ（Ｍｅ）_３（Ｒ’＝アルキルの場合）の存在下で式（ＸＸ）の化合物を式（ＸＸＩ）の芳香族アミンと反応させ、式（ＸＸＩＩ）のアミドを与える。Ｋ_２ＣＯ_３及びＣｕＯのような塩基の存在下における（ＸＸＩＩ）の式（ＸＸＩＩＩ）のピリジンメチルアミンとの求核的芳香族置換反応は、式（ＸＸＩＶ）の中間体を与える。式（ＸＸＩＶ）の化合物中に存在する２−アルキルチオ基をラネイ−ニッケル脱硫により除去し、式（ＩＩＩ）又は（ＩＶ）の化合物を与える。

中間体のための合成スキーム
式（ＩＸ）、（Ｘ）及び（ＶＩ）の出発材料は商業的に入手可能であるか（例えばＬａｎｘｅｓｓ，Ｇｅｒｍａｎｙ）、あるいは当該技術分野において周知であるか又は反応スキーム６〜１２に記載される通りの標準的な手段により製造することができる。

Ｒ^３が

であり、ＹがＣｌである式（Ｘ）に相当する式（Ｘａ）の化合物は、反応スキーム６に示される通り、一般的にトリエチルアミンのような塩基の存在下における酸クロリドと式（ＸＸＶ）のクロロメチルヘテロアリールアミンの反応により製造することができる。

Ｒ^３が

である式（Ｘ）に相当する式（Ｘｂ）の化合物は、反応スキーム７に示される通り、式（ＸＸＶＩ）のヒドロキシメチルヘテロアリールアミンから製造することができる。アルコ
ールの保護及び式（ＸＸＶＩＩＩ）のＢＯＣ誘導体への転換にＮ−アルキル化が続き、式（ＸＸＩＸ）の中間体を与える。アルコール及びアミンの脱保護及び続くヒドロキシ基の離脱基への転換（例えばｌｇがＣｌである場合、ＳＯＣｌ_２を用いる）は式（Ｘｂ）の中間体を与える。

Ｒ^３が

である式（Ｘ）に相当する式（Ｘｃ）の化合物は、反応スキーム８に示される経路により製造することができる。水素化ホウ素リチウムのような標準的な試薬を用いて式（ＸＸＸＩ）のクロロヘテロアリールカルボン酸誘導体を式（ＸＸＸＩＩ）のクロロヘテロアリールアルコールに還元する。クロロ化合物の式（Ｒ^１−３）（Ｒ^１−５）ＮＨのアミンとの反応は、式（ＸＸＸＩＩＩ）の中間アルコールを与える。このアルコールの離脱基、例えばメシレートへの転換は、式（Ｘｃ）の化合物の合成を完了させる。

Ｒ^３が

である式（Ｘ）に相当する式（Ｘｄ）の化合物は、反応スキーム９に示される通り式（ＸＸＸＩＶ）のジカルボン酸から、半酸エステル（ｈａｌｆａｃｉｄｅｓｔｅｒ）（ＸＸＸＶ）を介する式（ＸＸＸＶＩ）の酸アミドへの転換により製造することができる。（ＸＸＸＶＩ）のエステル化は（ＸＸＸＶＩＩ）を与え、水素化ホウ素ナトリウムを用いてそれをアルコール（ＸＸＸＶＩＩＩ）に還元し、次いで例えばＭｓＣｌ及びトリエチルアミンのような塩基を用いて式（Ｘｄ）の化合物に転換することができる。

式（ＸＸＸＶＩＩ）のピリジンアミドエステルの別の製造法は、反応スキーム１０に示されるＭｉｎｉｓｃｉ反応を介し、その反応では１当量の濃Ｈ_２ＳＯ_４、ＦｅＳＯ_４及びＨ_２Ｏ_２の存在下で１０℃に冷却しながらピリジンカルボン酸エステルをホルムアミド中で攪拌する。

Ｒ^３が

である式（Ｘ）に相当する式（Ｘｅ）の化合物は、反応スキーム１１に示される経路により製造することができる。式（ＸＸＶ）の中間体から出発し、式（Ｘａ）に関して記載された方法に類似の方法で、塩基の存在下における（ＸＸＶ）とスルホニルクロリドの反応によりスルホンアミド（Ｘｅ）を製造することができる。ビス−スルホニル化化合物（ＸＸＸＸ）が生成したら、必要なら塩基水溶液との反応によりそれを（Ｘｅ）に転換することができる。

Ｒ^３が

である式（Ｘ）に相当する式（Ｘｆ）の化合物は、反応スキーム１２に示される経路により製造することができる。右のＲ^１−３がＨである場合、式（ＸＸＶ）の中間体をジクロ
ロメタンのような非プロトン性溶媒中で式Ｒ^１−６ＮＣＯのイソシアナートと反応させる。右のＲ^１−３がアルキルであるか、あるいはＲ^１−３及びＲ^１−６が環状構造において組み合わされている場合、式（ＸＸＶ）の中間体を、トリエチルアミン又は炭酸カリウムのような塩基の存在下に、ジクロロメタンのような非プロトン性溶媒中で式Ｒ^１−６Ｒ^１−３ＮＣＯＣｌのカルバモイルクロリドと反応させる。左のＲ^１−３がアルキルである式（ＸＸＶ）の出発材料の使用は、Ｒ^３が

であり、ここで左のＲ^１−３基がアルキルである構造Ｘｆのウレアの製造を生ずる。右のＲ^１−３及びＲ^１−６の両方がＨである場合、ベンゾイルイソシアナートを式（ＸＸＶ）の中間体と反応させ、式（Ｘｆ）の保護ウレアを与える。Ｘｆをコア分子と結合させた後に最終的な分子からベンゾイル基を除去する。式Ｒ^１−６ＮＣＯのイソシアナートが商業的に入手可能でない場合（且つＲ^１−３がＨである）、Ｒ^１−６がアリール又はヘテロアリールである式Ｒ^１−６ＮＨ_２のアミンを酢酸エチルのような適した溶媒中でホスゲン、ジホスゲン又はトリホスゲンで処理することによりそれを簡単に製造することができる。Ｒ^１−６がアルキル又は置換されたアルキルである場合、好ましい方法は、対応するアルキルハライドもしくはジアルキルサルフェートを無機シアナートで処理することである。これらの方法は他の方法と同様に当該技術分野における熟練者に周知であり、例がＳ．Ｒ．ＳａｎｄｌｅｒａｎｄＷ．Ｋａｒｏ著，“ＯｒｇａｎｉｃＦｕｎｃｔｉｏｎａｌ
ＧｒｏｕｐＰｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ，”ｖｏｌ１２，２^ｎｄｅｄ．，１９８３年，ｐ３６４−３７５，ＡｃａｄｅｍｉｃＰｒｅｓｓ及びその中で引用されている参照文献に記載されている。式Ｒ^１−６Ｒ^１−３ＮＣＯＣｌのカルバモイルクロリドが商業的に入手可能でない場合、ジクロロメタンのような適した溶媒中で０〜４℃において、式Ｒ^１−６Ｒ^１−３ＮＨのアミンをホスゲン、ジホスゲン又はトリホスゲンで処理することにより、それを簡単に製造することができる。場合により式Ｒ^１−６Ｒ^１−３ＮＣＨ_２（Ｃ_５Ｈ_６）のＮ−ベンジル保護アミンを、Ｍ．Ｇ．Ｂａｎｗｅｌｌ，ｅｔａｌ著，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．６８，２００３年，６１３−６１６に記載されている通り、トリホスゲンと反応させることができる。

Ｒ^３が

である式（Ｘ）に相当する式（Ｘｇ）の化合物は、反応スキーム１３に示される経路により製造することができる。反応スキーム７における通りに製造される式（ＸＸＸＶＩＩ）の中間体をベンゾイルイソチオシアナートと反応させ、続いて炭酸カリウムのような塩基と反応させ、式（ＸＸＸＸＩ）のチオウレア中間体を生成させる。次いでこのチオウレア（ＸＸＸＸＩ）を塩基の存在下で式（ＸＸＸＸＩＩ）の２−ハロケトンと反応させ、式（ＸＸＸＸＩＩＩ）のチアゾール中間体を生成させる。脱保護及びアルコールの離脱基（例えばメシレート）への転換は、式（Ｘｇ）の中間体の合成を完了させる。

多様な式（Ｉ）の化合物を上記のスキームにより製造されるやはり式（Ｉ）の化合物のさらなる処理（ｅｌａｂｏｒａｔｉｏｎ）により製造することができる。これらのさらなる仕上げ法を反応スキーム１４〜１７において下記に示す。

例えば反応スキーム１４に示される通り、式（Ｉａ）のアミノ化合物を酸クロリド、スルホニルクロリド又はイソシアナートとの反応によりそれぞれ式（Ｉｂ）のアミド化合物、式（Ｉｃ）のスルホンアミド又は式（Ｉｄ）のウレアに転換することができる。

さらに式（Ｉｅ）のクロロ化合物を、密封管中で高められた温度において、アミン及びピリジンのような塩基と反応させることにより、式（Ｉｆ）の置換されたアミノ化合物に転換することができる。

式（Ｉｈ）のエステル及び式（Ｉｉ）の置換されたアミドを式（Ｉｇ）の非置換アミドから、反応スキーム１６に示される反応順により製造することができる。メタノール中におけるアミド（Ｉｇ）とジメチルホルムアミド−ジメチルアセタールの反応は式（Ｉｈ）のエステルを与え；エステルと置換されたアミンの反応は式（Ｉｉ）のアミドを与える。

一般に、当該技術分野において周知の手段により、本発明の化合物の所望の塩を化合物の最終的な単離及び精製の間にその場で製造することができる。あるいは遊離の塩基の形態における精製された化合物を適した有機もしくは無機酸と別に反応させ、かくして生成する塩を単離することにより、所望の塩を製造することができる。これらの方法は通常の方法であり、当該技術分野における熟練者に容易に明らかとなる。

さらに、本発明の化合物上の敏感なもしくは反応性の基を上記の方法の間、保護し且つ脱保護する必要があり得る。一般に当該技術分野において周知の通常の方法により保護基を加え、且つ除去することができる（例えばＴ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅａｎｄＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ著，ＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅＧｒｏｕｐｓｉｎＯｒｇａｎｉｃＳｙｎｔｈｅｓｉｓ；Ｗｉｌｅｙ：ＮｅｗＹｏｒｋ，１９９９年を参照されたい）。

上記で示された一般的なスキームを用い、且つ適した出発材料を選択することにより、本発明の化合物を製造することができる。本発明をさらに例示するために、以下の特定的な実施例を示すが、全く本発明の範囲を制限するものではない。

略語及び頭字語
本開示を通じて以下の略語が用いられる場合、それらは以下の意味を有する：
ＡＣＮアセトニトリル
ＡｌＭｅ_３トリメチルアルミニウム
ａｎｈｙｄ無水
Ｂｉｏｔａｇｅ^（Ｒ）ＭＰＬＣのＢｉｏｔａｇｅＣｏｒｐ．銘柄の登録商標
ＣＤＣｌ_３−ｄクロロホルム−ｄ
ＣＤ_２Ｃｌ_２−ｄ_２塩化メチレン−ｄ_２
Ｃｅｌｉｔｅ^（Ｒ）珪藻土のＣｅｌｉｔｅＣｏｒｐ．銘柄の登録商標
ＣＤＣｌ_３クロロホルム−ｄ
ｄ日
ＤＭＦＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ−ｄ_６ジメチルスルホキシド−ｄ_６
ＥＤＡＣ１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイ
ミド塩酸塩
ＥＤＣＩ１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイ
ミド塩酸塩
ＥｔＯＡｃ酢酸エチル
ＥｔＯＨエタノール
ｅｑｕｉｖ当量
ｈ時間
^１ＨＮＭＲプロトン核磁気共鳴
Ｈｅｘヘキサン
ＨＰＬＣ高性能液体クロマトグラフィー
ＬＣＭＳ液体クロマトグラフィー／質量分析
ＭｅＯＨメタノール
ＭｅＯＤ−ｄ_４メタノール−ｄ_４
ＭｇＳＯ_４硫酸マグネシウム
ｍｉｎ分
ＭＰＬＣ中圧液体クロマトグラフィー
ＭＳ質量分析
Ｐｄ／Ｃパラジウムカーボン
Ｒ_ｆＴＬＣ保持時間
ｒｔ室温
ＲＴ保持時間（ＨＰＬＣ又はＬＣＭＳ）
ｓａｔｄ飽和
ＴＥＡトリエチルアミン
ＴＨＦテトラヒドロフラン
ＴＬＣ薄層クロマトグラフィー

一般的な分析法
本発明の代表的な化合物の構造は、以下の方法を用いて確証された。

電子衝撃質量スペクトル（ＥＩ−ＭＳ）は、Ｊ＆ＷＤＢ−５カラム（０．２５μＭコーティング；３０ｍｘ０．２５ｍｍ）を有するＨｅｗｌｅｔｔＰａｃｋａｒｄ５８９０ガスクロマトグラフが備えられたＨｅｗｌｅｔｔＰａｃｋａｒｄ５９８９Ａ質量分析計を用いて得た。イオン源は２５０℃に保たれ、走査当たり２秒で５０から８００ａｍｕまでスペクトルを走査した。

高圧液体クロマトグラフィー−エレクトロスプレー質量スペクトル（ＬＣ−ＭＳ）は：（Ａ）クォーターナリーポンプ、２５４ｎｍに設定された可変波長検出器、ＹＭＣｐｒｏＣ−１８カラム（２ｘ２３ｍｍ，１２０Ａ）及びエレクトロスプレーイオン化を用いるＦｉｎｎｉｇａｎＬＣＱイオントラップ質量分析計が備えられたＨｅｗｌｅｔｔ−Ｐａｃｋａｒｄ１１００ＨＰＬＣを用いて得た。源中のイオンの数に従う可変イオンタイム（ｖａｒｉａｂｌｅｉｏｎｔｉｍｅ）を用い、１２０から１２００ａｍｕまでスペクトルを走査した。溶離剤はＡ：０．０２％ＴＦＡを含む水中の２％アセトニトリル及びＢ：０．０１８％ＴＦＡを含むアセトニトリル中の２％水であった。１．０ｍＬ／分の流量で３．５分に及ぶ１０％Ｂから９５％までの勾配溶離を、０．５分の初期保持及び９５％Ｂにおける０．５分の最終的保持とともに用いる。合計実験時間は６．５分である。あるいは
（Ｂ）２個のＧｉｌｓｏｎ３０６ポンプ、Ｇｉｌｓｏｎ２１５オートサンプラー、Ｇ
ｉｌｓｏｎダイオードアレー検出器、ＹＭＣＰｒｏＣ−１８カラム（２ｘ２３ｍｍ，１２０Ａ）及びｚ−スプレーエレクトロスプレーイオン化を用いるＭｉｃｒｏｍａｓｓＬＣＺシングル四重極質量分析計（ｓｉｎｇｌｅｑｕａｄｒｕｐｏｌｅｍａｓｓｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｅｒ）が備えられたＧｉｌｓｏｎＨＰＬＣ系を用いて得た。１．５秒間かけて１２０から８００ａｍｕまでスペクトルを走査した。ＥＬＳＤ（蒸発光散乱検出器（ＥｖａｐｏｒａｔｉｖｅＬｉｇｈｔＳｃａｔｔｅｒｉｎｇＤｅｔｅｃｔｏｒ））データもアナログチャンネルとして取得した。溶離剤はＡ：０．０２％ＴＦＡを含む水中の２％アセトニトリル及びＢ：０．０１８％ＴＦＡを含むアセトニトリル中の２％水であった。１．５ｍＬ／分の流量で３．５分に及ぶ１０％Ｂから９０％までの勾配溶離を、０．５分の初期保持及び９０％Ｂにおける０．５分の最終的保持とともに用いる。合計実験時間は４．８分である。カラムのスイッチング及び再生のために、余分のスイッチングバルブを用いる。

慣例的な一次元ＮＭＲ分光分析を４００ＭＨｚＶａｒｉａｎＭｅｒｃｕｒｙ−ｐｌｕｓ分光計で行なう。試料をＣａｍｂｒｉｄｇｅＩｓｏｔｏｐｅＬａｂｓから得たジュウテリウム化溶媒中に溶解し、５ｍｍＩＤＷｉｌｍａｄＮＭＲ管に移した。スペクトルは２９３Ｋで取得した。ｐｐｍスケールで化学シフトを記録し、適した溶媒シグナル、例えば^１Ｈスペクトルに関し、ＤＭＳＯ−ｄ_６の場合の２．４９ｐｐｍ、ＣＤ_３ＣＮ−ｄ_３の場合の１．９３ｐｐｍ、ＭｅＯＤ−ｄ_４の場合の３．３０ｐｐｍ、ＣＤ_２Ｃｌ_２−ｄ_２の場合の５．３２ｐｐｍ及びＣＤＣｌ_３−ｄの場合の７．２６ｐｐｍに関連付けた。

定義：
ＥＰＡバイアル：テフロン隔壁キャップを有するＥｎｖｉｒｏｎｍｅｎｔａｌＰｒｏｔｅｃｔｉｏｎＡｇｅｎｃｙＶｉａｌ，４０ｍＬサイズ。多くの売主により販売されている。
Ｊ−Ｋｅｍブロック：Ｊ−ＫｅｍＳｃｉｅｎｔｉｆｉｃ，Ｉｎｃ．６９７０ＯｌｉｖｅＢＬＶＤ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ６３１３０。還流反応ブロック（ＲｅｆｌｕｘＲｅａｃｔｉｏｎＢｌｏｃｋ）はＪ−Ｋｅｍにより販売され、４０ｍＬのＥＰＡバイアル，９ｘ７アレー、３４．２ｃｍｘ３０．５ｃｍｘ８ｃｍ，ＥＰＡバイアルに適応させるための２８．２ｍｍ内径ホールサイズに合うようにあつらえられている。ブロックは、Ｊ−Ｋｅｍにより販売されているもの、ＢＴＳ３０００のような典型的な軌道振盪器上で振盪される。
Ｍｅｇａ：Ｇｅｎｅｖａｃ，Ｉｎｃ，７０７ＥｘｅｃｕｔｉｖｅＢｌｖｄ．ＳｕｉｔｅＤ，ＶａｌｌｅｙＣｏｔｔａｇｅ，ＮＹ１０９８９により販売されているＣｅｎｔｒｉｆｕｇａｌＶａｃｕｕｍＥｖａｐｏｒａｔｏｒ（ｓｐｅｅｄｖａｃ）。１６ｘ１００ｍｍの試験管を用い、やはりＧｅｎｅｖａｃにより販売されているあつらえられたＧｉｌｓｏｎ−型２０７ラックを保持するためのＭｅｇａアダプタープレートが備えられたＭｅｇａ１２００又はＭｅｇａ９８０フロアモデルが用いられる。
ＭＴＰ：マイクロタイタープレート（ＭｉｃｒｏｔｉｔｅｒＰｌａｔｅ）。２ｍＬの深−ウェルプレートが用いられる。
Ｔｅｃａｎ：ＴｅｃａｎＵＳ，Ｐ．Ｏ．Ｂｏｘ１３９５３，ＲｅｓｅａｒｃｈＴｒｉａｎｌＰａｒｋ，ＮＣ２７７０９。ＴｅｃａｎＧｅｎｅｓｉｓ２００が用いられ、２ｍデッキサイズが用いられ、Ｇｅｎｅｓｉｓソフトウェア，バージョン３．２０が用いられる。あつらえられ、企業内で書かれた（ｉｎ−ｈｏｕｓｅｗｒｉｔｔｅｎ）ＭｉｃｒｏｓｏｆｔＶｉｓｕａｌＢａｓｉｃプログラムを用い、画分プーリング操作のためのＴｅｃａｎＷｏｒｋｌｉｓｔが形成された。
Ｓｐｅｅｄｖａｃ：Ｇｅｎｅｖａｃ，Ｉｎｃ，７０７ＥｘｅｃｕｔｉｖｅＢｌｖｄ．ＳｕｉｔｅＤ，ＶａｌｌｅｙＣｏｔｔａｇｅ，ＮＹ１０９８９により販売されているＨＴ８ＳｅｒｉｅｓＩＩＣｅｎｔｒｉｆｕｇａｌＶａｃｕｕｍＥｖａｐｏｒ
ａｔｏｒ（ｓｐｅｅｄｖａｃ）。プールされた画分をＤＭＳＯ中に含有するバイアル２４．６ｍｍ（直径）ｘ５４．７５ｍｍ（高さ）を、Ｇｅｎｅｖａｃホルダー（１２７ｍｍ長ｘ８６．１ｍｍ幅ｘ４３．２ｍｍ高さ）中に取り付けられる特別に設計された８−位置，ＭＴＰ−足跡ラックを用いて乾燥する。

出発材料及び中間体
上記の反応スキーム１〜５中で用いられる出発材料、すなわち式（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＩＸ）、（Ｘ）、（ＸＩ）、（ＸＩＩＩ）、（ＸＩＶ）、（ＸＶＩ）、（ＸＶＩＩ）、（ＸＩＸ）、（ＸＸａ）、（ＸＸｂ）、（ＸＸＩ）及び（ＸＸＩＩＩ）の化合物は商業的に入手可能であるか、又は当該技術分野において周知の手段により製造することができる。そのような出発材料の例は下記の表１にある。

中間体の製造
中間体Ａ：｛２−［（メチルアミノ）カルボニル］ピリジン−４−イル｝メチルメタンスルホネートの製造

ＴＨＦ（２５０ｍＬ）中の４−（ヒドロキシメチル）−Ｎ−メチルピリジン−２−カルボキシアミド（９．７８ｇ，５８．９ミリモル）の溶液にトリエチルアミン（１２．３ｍＬ，８８．３ミリモル）を加えた。反応物を０℃に冷却し、メタンスルホニルクロリド（５．５ｍＬ，７０．６ミリモル）を１５分間かけて滴下した。反応物がゆっくり室温になるのを許し、次いでさらに３時間攪拌した。得られる溶液を濃縮し、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）中に再−溶解し、分液ロートに移し、ＥｔＯＡｃ（２ｘ２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を冷飽和ＮａＨＣＯ_３（２ｘ２００ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、濃縮して１．１６ｇの上記の化合物を固体として与えた（４．７５ミリモル，収率８１％）。¹H NMR (CD₂Cl₂-d₂)δ 8.59 (d, J = 4.88 Hz, 1H), 8.15−
8.16 (m, 1H), 7.48−7.50 (m, 1H), 5.31(s, 2H), 3.10 (s, 3H), 3.01 (d, J = 5.08 Hz, 3H); LCMS: 245 [M+H]⁺,RT 1.24分。

中間体Ｂ：（２−シアノピリジン−４−イル）メチルメタンスルホネートの製造

４−（ヒドロキシメチル）−Ｎ−メチルピリジン−２−カルボキシアミドの代わりに４−（ヒドロキシメチル）ピリジン−２−カルボニトリルを用いる以外は、中間体Ａにおけると同様の方法を用いた。
¹H NMR (CDCl₃-d₃) 8.42(d, J = 5.02 Hz, 1H), 7.46−7.47 (m, 1H), 7.23−7.24 (m, 1H), 4.53 (s, 2H), 1.52 (s, 3H); LCMS: 363 [M+H]⁺.

中間体Ｃ：４−（ブロモメチル）−Ｎ−メチルピリジン−２−カルボキシアミドの製造

ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の４−（ヒドロキシメチル）−Ｎ−メチルピリジン−２−カルボキシアミド（５３３ｍｇ，３．２１ミリモル）の溶液にトリフェニルホスフィン（８８３．３ｍｇ，３．３７ミリモル）及び四臭化炭素（１．１ｇ，３．３７ミリモル）を加えた。四臭化炭素を加えると急速に白色の沈殿が生成し始めた。混合物を室温で１６時間攪拌した。次いで混合物を濾過して沈殿を濾過し、濾液を濃縮して油とした。フラッシュシリカクロマトグラフィーを介して粗生成物を精製し（４０：６０→６０：４０，ＥｔＯＡｃ：Ｈｅｘ）、３４５ｍｇ（４７％）の生成物を透明な油として与えた。生成物は、急速な色の変化により決定される通り安定と思われず、かくして迅速に次の段階で用いた。
LCMS: 229.1,231.0 [M+H]⁺.

中間体Ｄ：ピリジン−２，４−ジカルボン酸ジメチルの製造

ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の２，４−ピリジンカルボン酸水和物（５０５ｍｇ，２．７３ミ
リモル）の溶液に濃Ｈ_２ＳＯ_４（０．２９ｍＬ，５．４６ミリモル）を加えた。透明になるまで溶液を攪拌し、オルトギ酸トリメチル（１．２ｍＬ，１０．９ミリモル）を反応フラスコに加えた。反応物を還流において１６時間、完了するまで攪拌した。得られる溶液を真空中で濃縮し、３３６ｍｇの上記の化合物を固体として与えた（１．７２ミリモル，収率６３％）。粗材料を精製なしでさらなる反応に用いた。¹H NMR (CDCl₃-d) δ8.90 (d, J = 4.89 Hz, 1H), 8.65−8.66 (m, 1H), 8.03−8.04 (m, 1H), 4.05(s, 3H), 4.01 (s, 3H); LCMS: 196 [M+H]⁺.

中間体Ｅ：２−アミノ−３−メトキシ安息香酸エチルの製造

ＥｔＯＨ（１０．０ｍＬ）中の３−メトキシアントラニル酸（１ｇ，６．０ミリモル）とＴＭＳＣｌ（３．８ｍＬ，３０ミリモル）の混合物を終夜加熱還流した。反応物を蒸発乾固し、ＥｔＯＡｃ中に取り上げ、分液ロートに移し、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（ｘ２）及びブライン（ｘ１）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、蒸発させて化合物を与え、それは次の段階で用いるのに十分に純粋であった。¹H NMR (CD₂Cl₂-d₂)δ 7.45 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.58 (dd, J= 7.6, 8.0 Hz, , 1H), 4.31 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.89 (s, 3H), 1.39 (t, J= 6.5 Hz, 3H); LCMS: 196 [M+H]⁺, RT 2.88分。

中間体Ｆ：２−アミノ−６−メトキシ安息香酸エチルの製造

実験法は、中間体Ｅに関して記載されたと同じであった。

中間体Ｇ：［２−（アミノカルボニル）ピリジン−４−イル］メチルメタンスルホネートの製造

段階１：２−（アミノカルボニル）イソニコチン酸エチルの製造

ホルムアミド（２００ｍＬ）中のイソニコチン酸エチル（２５．２ｍＬ，１６５ミリモル）の溶液を、濃硫酸（８．８０ｍＬ，１６５ミリモル）を加えながら氷／メタノール浴冷却して攪拌した。硫酸第一鉄七水和物（６９ｇ，２４８ミリモル）及び過酸化水素（水中の３０％の２５．６ｍＬ）を交互に分けて（ｉｎａｌｔｅｒｎａｔｉｎｇｐｏｒｔｉｏｎｓ）、混合物の温度が８〜１０．５℃に保たれるように２５分かけてゆっくり加えた。この添加の間にドライアイスの小片を浴に加え、反応温度を所望の範囲内に保った。添加の完了後、氷浴を除去し、暗色の混合物を冷却なしで２時間攪拌し、次いで水（７００ｍＬ）中のクエン酸三ナトリウム二水和物（８０．６ｇ）の溶液中に注ぎ、次いで反応フラスコ中に残される残留物を少量のメタノール及び水で洗い出した。得られる混合物を、固体ＮａＨＣＯ_３を分けて混合物が塩基性となるまでゆっくり加えながら、大きなフラスコ中で急速に攪拌した。いくらかの飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液を加えて混合物をもっと塩基性とし、次いでＣｅｌｉｔｅ^(R)を介してそれを真空濾過し、固体をジクロロメタンの２００ｍＬづつの３つの部分で洗浄した。濾液の相を分離し、水層をジクロロメタンで２回抽出した。合わせた抽出物を乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、真空中で蒸発させた。得られる固体残留物を、温め且つ音波処理しながらエーテル／ヘキサン（２００ｍＬ，１：３０）で２回洗浄し、続いて冷却し、濾過し、１３．９ｇ（４４％）の純粋な表題化合物を与えた。いくらかの高度に汚染された所望の生成物を含有する洗浄液を捨てた。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 8.83 (d, 1H), 8.39 (d,1H, メタカップリング), 8.24 (bs, 1H), 8.00 (d, 1H), 7.81 (bs, 1H), 4.39 (q, 2H) 及び1.37ppm (t, 3H); ES-MS m/z 195.0 [M+H]⁺, HPLC RT (分) 1.83.
段階２：４−（ヒドロキシメチル）ピリジン−２−カルボキシアミドの製造

無水エタノール（１５０ｍＬ）中の２−（アミノカルボニル）イソニコチン酸エチル（５．００ｇ，２５．８ミリモル）のスラリを窒素下で、水素化ホウ素ナトリウム（２．９２ｇ，７７．２ミリモル）を加えながら攪拌した。周囲温度で２２時間攪拌した後、１７ｍＬの飽和塩化アンモニウム水溶液の添加により反応を注意深くクエンチングし、続いて発泡が止むまで攪拌し、次いで真空中で蒸発させて白色の固体残留物を残した。飽和塩化ナトリウム水溶液（８０ｍＬ）を加え、続いて２００ｍＬづつの酢酸エチルで５回抽出した。合わせた抽出物を乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、真空中で蒸発させ、３．８５ｇ（９８％）の純粋な表題化合物を白色の固体として与えた。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 8.52 (d, 1H), 8.00 (s,1H), 8.07 (bs, 1H), 7.46 (d, 1H), 7.60 (bs, 1H), 5.54 (t, 1H)及び4.60 ppm (d,2H); ES-MS m/z 154.0 [M+H, 弱いシグナル]⁺, HPLC RT (分) 1.05.
段階３：［２−（アミノカルボニル）ピリジン−４−イル］メチルメタンスルホネートの製造

４−（ヒドロキシメチル）ピリジン−２−カルボキシアミド（１．００ｇ，６．５７ミリモル）を酢酸エチル（８０ｍＬ）中に溶解し、次いで窒素下に、氷浴中で攪拌しながら０℃に冷却してからトリエチルアミン（１．３７ｍＬ，９．８６ミリモル）を加え、続いてメタンスルホニルクロリド（０．６６ｍＬ，８．５４ミリモル，７分かけて滴下した）を加えた。氷浴を除去し、得られる懸濁液を２時間攪拌し、次いで反応混合物を６０ｍＬの水中に注ぎ、急速に１０分間攪拌した。相を分離し、水相を酢酸エチルでさらに２回抽出した。各抽出物をブラインで洗浄し、合わせた抽出物を乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、真空中で蒸発させて１．５０ｇ（９９％）の純粋な生成物を微細な白色の固体として与え、それは保存するとピンク色に変った。そのような変色の後のＮＭＲによる再−アッセイは、有意な分解を示さなかった。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 8.64 (d, 1H), 8.06 (s,1H), 8.14 (bs, 1H), 7.6 (d, 1H), 7.70 (bs, 1H), 5.41 (s, 2H)及び3.33 ppm (s, 溶媒中で水とオーバーラップ).

中間体Ｉ：２−｛［４−（クロロメチル）ピリジン−２−イル］アミノ｝−２−オキソエチルアセテートの製造

段階１：４−（クロロメチル）ピリジン−２−アミンの製造

チオニルクロリド（６５．８ｍＬ，９０２ミリモル）をゆっくり加えながら、（２−アミノピリジン−４−イル）メタノール（１１．２ｇ，９０ミリモル）を、氷浴冷却を有するフラスコ中で攪拌した。約１０ｍＬを加えた後、温度は突然約５０℃に上昇し、残りのチオニルクロリドを加える時に攪拌を続けられるように混合物を分散させながら添加を休止した。次いで冷却浴を除去し、反応物を周囲温度で２時間攪拌してからそれを真空中で蒸発させ、次いでトルエンを２回加えて各回に真空中で蒸発させ、表題化合物の塩酸塩を与えた。この材料のジクロロメタン（１５０ｍＬ）中の懸濁液を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１５０ｍＬ）と一緒に１．５時間攪拌した。相を分離し、有機抽出物を水で２回、ブラインで１回洗浄し、次いで乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、真空中で蒸発させて１０．７１ｇ（８３％）の純粋な表題化合物を与えた。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 7.87 (d, 1H), 6.48 (d,1H), 6.45 (s, 1H), 6.04 (s, 2H)及び4.60 ppm (s, 2H); ES-MS m/z 143.2 [M+H]⁺,HPLC RT (分) 1.34.
段階２：２−｛［４−（クロロメチル）ピリジン−２−イル］アミノ｝−２−オキソエチルアセテートの製造

ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の４−（クロロメチル）ピリジン−２−アミン（２．５０ｇ，１０ミリモル）及びトリエチルアミン（１１．７ｍＬ）の懸濁液を窒素下に、アセトキシアセチルクロリド（１．８６ｍＬ，１７ミリモル）を１０分かけてゆっくり加えながら、氷浴冷却して攪拌した。冷却しながら２時間攪拌した後、ＴＬＣは出発材料を示さず、３個の主生成物のスポットを示した。混合物をジクロロメタンで希釈し、水及び次いでブラインで洗浄した。それを乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、真空中で蒸発させた。残留物をシリカゲル上のクロマトグラフィーにより、ジクロロメタン中の０−３％メタノールの勾配を用いて精製し、０．６２ｇ（１８％）の正しく且つ純粋な表題化合物を与えた。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 10.75 (s, 1H), 8.30 (d,1H), 8.10 (bs, 1H), 7.17 (d,
1H), 4.79 (s, 2H), 4.71 (s, 2H)及び2.13 ppm (s, 3H);ES-MS m/z 243.1 [M+H]⁺, HPLC RT (分) 1.87.

中間体Ｊ：Ｎ−［４−（クロロメチル）ピリジン−２−イル］アセトアミドの製造

中間体Ｉの製造に関して記載された方法を用いることにより、且つ段階２においてアセトキシアセチルクロリドの代わりにアセチルクロリドに置き換えることにより、２．３０ｇの４−（クロロメチル）ピリジン−２−アミン及び比例する量の他の試薬から中間体Ｊを製造した。シリカゲルクロマトグラフィーの後の表題化合物の収量は２．０ｇ（６７％）であった。ＮＭＲ分光分析によるこの材料の検査は、それが所望の化合物とジアシル化生成物、Ｎ−アセチル−Ｎ−［４−（クロロメチル）ピリジン−２−イル］アセトアミドの混合物（約４５：５５）であることを示したが、それをそのまま次の反応に用い、続く反応の後にクロマトグラフィーにより副生成物を分離した。
¹H NMR (300 MHz, CD₂Cl₂)δ 8.33 (bs, 1H), 7.41 (d, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.10 (d, 1H), 4.65 (s, 2H)及び2.20ppm (s, 3H); ES-MS m/z 185.0 [M+H]⁺, HPLC RT (分) 1.16. 汚染ジアシル化合物に関するシグナルは¹HNMR (300 MHz, CD₂Cl₂)においてδ 8.56 (d, 1H), 8.18 (s, 1H),78.24 (d, 1H), 4.75 (s, 2H) 及び2.25 ppm (s, 6H)を示した; ES-MS
m/z 有意なM+H⁺イオンなし, HPLC RT (分) 0.97.２つの化合物の％含有率が近いので、ＮＭＲピーク指定のいくつかは所望の材料と汚染物の間で交換されてしまった可能性がある。

中間体Ｋ：Ｎ−［４−（クロロメチル）ピリジン−２−イル］−２−メトキシアセトアミドの製造

中間体Ｉの製造に関して記載された方法を用いることにより、且つ段階２においてアセトキシアセチルクロリドの代わりに２−メトキシアセチルクロリドに置き換えることにより、７３１ｍｇの４−（クロロメチル）ピリジン−２−アミン及び比例する量の他の試薬から中間体Ｋを製造した。ヘキサン中の０−４０％酢酸エチルの勾配を用いるシリカゲルクロマトグラフィーの後の純粋な表題化合物の収量は３９７ｍｇ（４５％）であった。
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 9.00 (bs, 1H), 8.31 (d, 1H), 8.30(s, 1H), 7.13 (d, 1H), 4.55 (s, 2H), 4.06 (s, 2H)及び3.51 ppm (s, 3H); ES-MS m/z215.0 [M+H]⁺, HPLC RT (分) 0.71.

中間体Ｌ：Ｎ−［４−（クロロメチル）ピリジン−２−イル］−２−（２−メトキシエトキシ）アセトアミドの製造

中間体Ｉの製造に関して記載された方法を用いることにより、且つ段階２においてアセトキシアセチルクロリドの代わりに２−（２−メトキシエトキシ）アセチルクロリドに置き換えることにより、５９９ｍｇの４−（クロロメチル）ピリジン−２−アミン及び比例する量の他の試薬から中間体Ｌを製造した。最初にジクロロメタン中の２−３％メタノールの勾配を用い、そして次いでヘキサン中の０−４０％酢酸エチルの勾配を用いる最良の画分の２回目のクロマトグラフィーの２回のシリカゲルクロマトグラフィーの後、純粋な表題化合物の収量は３１４ｍｇ（２９％）であった。
¹H NMR (300 MHz, CD₂Cl₂) δ 9.39 (bs, 1H), 8.30(d, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.13 (d, 1H), 4.59 (s, 2H), 4.14 (s, 2H), 3.76 (t, 2H),3.60 (t, 2H)及び3.44 ppm (s, 3H); ES-MS m/z 259.1 [M+H]⁺, HPLCRT (分) 1.46.

中間体Ｍ：Ｎ−［４−（クロロメチル）ピリジン−２−イル］−２−メトキシプロパンアミドの製造

段階１：２−メトキシプロパン酸の製造

メタノール中のナトリウムメトキシド（２５％，１６ｍＬ）を窒素下に、メタノール（５ｍＬ）中の２−ブロモプロピオン酸（１９．６ミリモル）の攪拌された溶液に加えた。反応物を窒素下で５０℃において終夜加熱した。次いで反応物を真空下で濃縮した。１Ｎ
ＨＣｌ水溶液の添加により残留物をｐＨ１とし、この溶液を次いで酢酸エチルで３回抽出した（７０ｍＬ，２５ｍＬ，１０ｍＬ）。合わせた有機層を乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、次いで真空下で濃縮し、表題化合物を無色の油２．０４ｇ（９９％）として与え、それは精製なしで用いるのに十分な純度のものであった。¹H NMR (CD₃OD) δ 3.67 (q, 1H), 3.33 (s,3H), 及び1.33 ppm (d, 3H).
段階２：２−メトキシプロパノイルクロリドの製造

２−メトキシプロパン酸（２．０４ｇ，１９．２ミリモル）をジクロロメタン（３ｍＬ）中に溶解し、１滴のジメチルホルムアミドを加えながらそれを窒素下で攪拌した。チオニルクロリドを反応物中に３分間かけて滴下し、次いで反応物を室温で終夜攪拌した。反応溶液を真空中で濃縮し、得られる淡黄色の油を高真空下に置いて最後の微量のチオニルクロリドを除去した。純粋な表題化合物の収量は３０３ｍｇ（１３％）であった。¹HNMR (CDCl₃) δ 4.10 (q, 1H), 3.48 (s,3H),及び1.56 ppm (d, 3H).
段階３：Ｎ−［４−（クロロメチル）ピリジン−２−イル］−２−メトキシプロパンアミドの製造

中間体Ｉの製造に関して記載された方法（段階２）を用いることにより、且つアセトキシアセチルクロリドの代わりに２−メトキシプロパノイルクロリドに置き換えることにより、３５２ｍｇの４−（クロロメチル）ピリジン−２−アミン及び比例する量の他の試薬から中間体Ｍを製造した。ヘキサン中の０−３０％酢酸エチルの勾配を用いるシリカゲルクロマトグラフィーの後の純粋な表題化合物の収量は３４１ｍｇ（６０％）であった。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 10.2 (bs, 1H), 8.30 (d,1H), 8.17 (s, 1H), 7.16 (d, 1H), 4.77 (s, 2H), 4.00 (q, 1H), 3.26 (s, 3H),及び1.27ppm (d, 3H).

中間体Ｎ：Ｎ−［４−（クロロメチル）ピリジン−２−イル］−２−メトキシ−２−メチルプロパンアミドの製造

段階１：２−メトキシ−２−メチルプロパン酸の製造

引用することによりその記載事項が本明細書の内容となるＪＡＣＳ７０，１９４８年，１１５３に記載されているＷｅｉｚｍａｎｎ，Ｓｕｌｚｂａｃｈｅｒ及びＢｅｒｇｍａｎｎの方法を以下の通りに用いた：５ｍＬの水及び２０ｍＬのメタノール中の水酸化カリウム（８．９６ｇ，１５９．７ミリモル）の溶液を、１，１，１−トリクロロ−２−メチルプロパン−２−オール（７．１０ｇ，４０．０ミリモル）を１０分間かけて注意深く滴下しながら窒素下で氷浴冷却を用いて攪拌した。白色の沈殿が生成する時に激しい発泡が観察された。１５分後に氷浴を除去した。反応物を室温で２時間攪拌し、次いで３時間還流させた。反応物を室温に冷却し、次いで濾過により固体を除去し、メタノール（３５０ｍＬ）で濯いだ。濾液を真空下で濃縮してメタノールを除去し、残る水層をＨＣｌ水溶液の添加によりｐＨ０とし、次いで酢酸エチルで抽出した（３００ｍＬ）。抽出物を乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、真空中で濃縮して４．１１ｇの粗生成物を与え、それを真空蒸留により精製し、２．２８ｇ（４８％）の純粋な表題化合物を無色の油として与え、それは１０５℃（２８ｍｍＨｇ）で蒸留された。¹HNMR (CDCl₃) δ 9.65 (s, 1H), 3.20(s, 3H)及び1.32 ppm (s, 3H).
段階２：２−メトキシ−２−メチルプロパノイルクロリドの製造

中間体Ｍの方法（段階２）に従うが、２−メトキシプロパン酸ではなくて２−メトキシ−２−メチルプロパン酸（６．９９ｇ，５９．２ミリモル）及び比例する量の他の試薬を用いることにより、表題化合物を合成した。粗生成物を真空中で蒸留し、２．６７１ｇ（３３％）の純粋な化合物、沸点４４〜４８℃（３８ｍｍＨｇ）を与えた。
1HNMR (CDCl₃) δ 3.33 (s, 3H)及び1.51 ppm (s, 6H).
段階３：Ｎ−［４−（クロロメチル）ピリジン−２−イル］−２−メトキシ−２−メチルプロパンアミドの製造

中間体Ｉの製造に関して記載された方法（段階２）を用いることにより、且つアセトキ
シアセチルクロリドの代わりに２−メトキシ−２−メチルプロパノイルクロリドに置き換えることにより、１．０４ｇの４−（クロロメチル）ピリジン−２−アミン及び比例する量の他の試薬から中間体Ｊを製造した。ヘキサン中の３０％酢酸エチルを用いるシリカゲルクロマトグラフィーの後の表題化合物の収量は１．２３ｇ（６９％）であった。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 9.41 (bs, 1H), 8.32 (d, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.19 (d, 1H), 4.78(s, 2H), 3.28 (s, 3H)及び1.36 ppm (s, 6H); ES-MS m/z 243.1 [M+H]+, HPLC
RT (分)2.12.

中間体Ｏ：Ｎ−［４−（クロロメチル）ピリジン−２−イル］メタンスルホンアミドの製造

段階１：Ｎ−［４−（クロロメチル）ピリジン−２−イル］−Ｎ−（メチルスルホニル）メタンスルホンアミドの製造

氷浴冷却されたフラスコ中で酢酸エチル（４ｍＬ）中の４−（クロロメチル）ピリジン−２−アミン（５００ｍｇ，３．５１ミリモル）及びトリエチルアミン（１．４７ｍＬ，１０．５ミリモル）の溶液を、メタンスルホニルクロリド（０．８１ｍＬ，１０．５ミリモル）を滴下しながら窒素下で攪拌した。次いで反応物を冷却なしで１時間攪拌してからそれを追加の酢酸エチルで希釈し、水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、真空中で蒸発させた。得られる残留物をシリカゲル上のクロマトグラフィーにより、酢酸エチル／ヘキサン勾配を用いて精製し、８６０ｍｇ（８２％）の純粋な表題化合物を与えた。
¹H NMR (300 Hz, CD₂Cl₂)δ 8.56 (d, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.41 (s, 1H), 4.66 (s, 2H),及び3.55 ppm (s, 6H);ES-MS m/z 299.0 [M+H]⁺, HPLC RT (分) 2.08.
段階２：Ｎ−［４−（クロロメチル）ピリジン−２−イル］メタンスルホンアミドの製造

メタノール（１０ｍＬ）及び水酸化ナトリウム水溶液（１Ｎ，１１．７ｍＬ，１１．７ミリモル）中のＮ−［４−（クロロメチル）ピリジン−２−イル］−Ｎ−（メチルスルホニル）メタンスルホンアミド（７００ｍｇ，２．３４ミリモル）の懸濁液を周囲温度で、１０分間かけて出発材料を溶解しながら攪拌した。さらに１０分の後、塩酸水溶液（２Ｎ）の添加により反応物を３〜６のｐＨに調整し、所望の生成物を白色の固体として沈殿させ、それを濾過により集め、メタノールで洗浄し、真空中で乾燥した。表題化合物の収量は２５０ｍｇ（４８％）であった。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 10.93 (bs, 1H), 8.21 (d,1H), 7.02 (m, 2H), 4.73 (s,
2H),及び3.23 ppm (s, 3H); ES-MS m/z 221.1[M+H]⁺, HPLC RT (分) 1.45.

中間体Ｐ：Ｎ−［４−（クロロメチル）ピリジン−２−イル］−Ｎ’−エチルウレアの製造

３ｍＬのＤＭＦ中の４−（クロロメチル）ピリジン−２−アミン（１００ｍｇ，０．７０ミリモル）にエチルイソシアナート（５９ｍｇ，０．８４ミリモル）を加え、得られる混合物を窒素下で１６時間攪拌した。反応物をＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）で希釈し、Ｈ_２Ｏで３回洗浄し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、真空中で蒸発させた。粗残留物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより、ヘキサン中の２５％ＥｔＯＡｃを用いて精製し、１１０ｍｇのＮ−［４−（クロロメチル）ピリジン−２−イル］−Ｎ’−エチルウレアを与えた（７３％）。
¹H NMR (DMSO-d₆) δ 9.22 (s, 1H), 8.14-8.16(m, 1H),7.91-7.94 (m, 1H), 7.45 (d, J=0.8Hz, 1H), 6.93-6.95 (m, 1H), 4.70 (s, 2H),3.12-3.14(m, 2H), 1.01-1.09(m, 3H) ppm; LCMS: 214.1 [M+H]⁺, RT 0.47 分。

中間体Ｑ：Ｎ−［４−（クロロメチル）ピリジン−２−イル］−Ｎ’−フェニルウレアの製造

中間体Ｐの製造に関して記載された方法を用いることにより、且つエチルイソシアナートの代わりにフェニルイソシアナートに置き換えることにより、中間体Ｑを製造した。２５０ｍｇの４−（クロロメチル）ピリジン−２−アミン及び比例する量の他の試薬から、ヘキサン中の０−４０％酢酸エチルの勾配を用いるシリカゲルクロマトグラフィーの後に表題化合物の収量は２１８ｍｇ（４７％）であった。ＮＭＲスペクトルにおいて出発材料４−（クロロメチル）ピリジン−２−アミンによる汚染の証拠があったが、この材料をさらなる精製なしで用い、次の段階の後に副生成物をクロマトグラフィーにより分離した。1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 10.25 (bs, 1H), 9.50 (bs, 1H), 8.29 (d, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.52(d, 1H), 7.27-7.36 (m, 2H), 7.0-7.1 (m, 2H),及び4.79 ppm (s, 2H); LCMS: 262.2[M+H]+, RT 2.65 分。

中間体Ｒ：Ｎ−［４−（クロロメチル）ピリジン−２−イル］−Ｎ’−メチルウレアの製造

中間体Ｐの製造に関して記載された方法を用いることにより、且つエチルイソシアナートの代わりにメチルイソシアナートに置き換えることにより、中間体Ｒを製造した。１８０ｍｇの４−（クロロメチル）ピリジン−２−アミン及び比例する量の他の試薬から、ヘキサン中の０−５０％酢酸エチルの勾配を用いるシリカゲルクロマトグラフィー及び続く汚染の除去のためのエーテルを用いる残留物の磨砕の後に、純粋な表題化合物の収量は４２ｍｇ（１７％）であった。
1H NMR(DMSO-d6) δ 9.31 (s, 1H), 8.16 (d, 1H), 7.92 (bm, 1H), 7.40 (s, 1H), 6.93
(d,1H), 4.69 (s, 2H)及び2.70 ppm (d, 3H); LCMS: 200.1 [M+H]+, RT 1.17 分。

中間体Ｓ：２，４−ジクロロ−６−（クロロメチル）ピリミジンの製造

この生成物は、引用することによりその記載事項が本明細書の内容となるＢｉｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１０，２００２年，５２５に記載されている５−メチル置換類似体に類似して製造された。ＰＯＣｌ_３（９．１ｍＬ，９７．９ミリモル）中の６−（クロロメチル）ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（５．２ｇ，３２．６ミリモル）の攪拌された懸濁液を、窒素下で１６時間還流させた。混合物を冷却し、蒸発させて暗色の油を残した。氷水をゆっくり加え、生成物をジクロロメタン中に抽出した。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥し、減圧下で濃縮して２，４−ジクロロ−６−（クロロメチル）ピリミジン（５ｇ）を黄色の油として与えた。この生成物を精製なしで次の段階に用いることができたが、同じ方法で製造される別のバッチをクロマトグラフィーによりさらに精製し、以下のＮＭＲを示した。
¹H NMR (DMSO-d₆) δ 7.90 (s, 1H)及び4.78 ppm (s, 2H).

中間体Ｔ：２−クロロ−４−（クロロメチル）ピリジンの製造

段階１：（２−クロロピリジン−４−イル）メタノールの製造

２−クロロイソニコチン酸メチルの試料（５．００ｇ，２９．１４ミリモル）を１０ｍＬのＴＨＦ中に溶解し、１０滴のメタノールで処理し、０℃に冷却した。溶液を水素化ホウ素リチウム溶液（ＴＨＦ中の１Ｍの２１．８６ｍＬ，４３．７１ミリモル）で処理し、次いで室温に温まるのを許した。４時間後、溶液を０℃に冷却し、１ＮＨＣｌ溶液を用いてクエンチングした。１ＮＮａＯＨ溶液を用いてｐＨをｐＨ１０に調整し、反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、真空中で濃縮して２．９６ｇ（７０．８％）の生成物を与えた。
¹H NMR (300 MHz, CD₃CN) δ 8.32 (d, 1 H), 7.39 (s, 1 H), 7.29(d, 1 H), 4.62 (s, 2 H)及び3.53 ppm (bs, 1 H).
段階２：２−クロロ−４−（クロロメチル）ピリジンの製造

（２−クロロピリジン−４−イル）メタノールの試料（１１０．０ｍｇ，０．７７ミリモル）を無水ＴＨＦ（１．５ｍＬ）中に溶解し、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．２９ｍＬ，１．６９ミリモル）で処理し、−７８℃に冷却した。メタンスルホニルクロリド（０．０７ｍＬ，０．８４ミリモル）を加え、反応混合物がゆっくり室温に温まるのを終夜許した。次いで反応混合物をジクロロメタンで希釈し、水で洗浄した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、真空中で濃縮して表題化合物（１１０．０ｍｇ，８８．６％）を与えた。
¹H NMR (300 MHz, CD₃CN) δ 8.40 (d, 1 H), 7.49 (s, 1 H), 7.39(d, 1 H)及び4.63 ppm (s, 2 H); ES-MS m/z 183.2 [M+Na]⁺, HPLC RT (分) 2.30.

中間体Ｕ：４−（クロロメチル）−Ｎ−（４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）ピリジン−２−アミンの製造

段階１：４−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）ピリジン−２−アミンの製造

ジクロロメタン（５０ｍＬ）中の（２−アミノピリジン−４−イル）メタノール（５．０ｇ，４０ミリモル）、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（６．０７ｇ，４０ミ
リモル）、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（７．０ｍＬ，４０ミリモル）及びＮ，Ｎ−ジメチルピリジン−４−アミン（０．４９ｇ，４ミリモル）の溶液を窒素下に、周囲温度で２日間攪拌した。得られる反応混合物を水酸化ナトリウム水溶液（１Ｎ）、水及びブラインで順に洗浄した。次いでそれを乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲル上でヘキサン中の５０％酢酸エチルを用いてクロマトグラフィーにかけ、純粋な表題化合物を与えた（５．４７ｇ）。
¹H NMR (300 MHz, CD₃CN) δ 7.75 (m, 1H), 6.39 -6.48 (m, 2H),4.70 (bs, 1H), 4. 50
(s, 2H), 0.83 (s, 9H)及び0.03 ppm (s, 6H); ES-MS m/z239.3 [M+H]⁺, HPLC RT (分)
2.35.
段階２：Ｎ−（｛［４−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）ピリジン−２−イル］アミノ｝カルボノチオイル）ベンズアミドの製造

トルエン（２０ｍＬ）中の４−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）ピリジン−２−アミン（２．００ｇ，８．３９ミリモル）及びベンゾイルイソチオシアナート（１．５１ｇ，９．２３ミリモル）の溶液を８５℃に１２時間加熱した。真空中における蒸発により溶媒を除去し、残留物をシリカゲル上のクロマトグラフィーにより、ヘキサン中の０−１０％酢酸エチルの勾配を用いて精製し、純粋な表題化合物を黄色の油として与え、それは放置すると固化した（２．６８ｇ，７９％）。
¹H NMR (300 MHz, CD₃OD) δ 8.79 (bs, 1H), 8.18 (d, 1H), 7.83(m, 2H), 7. 50 (m, 1H), 7.40 (m, 2H), 7.04 (m, 1H), 4.68 (s, 2H), 0.82 (s, 9H),及び0.03ppm (s, 6H);
ES-MS m/z 402.0 [M+H]⁺, HPLC RT (分) 4.24.
段階３：Ｎ−［４−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）ピリジン−２−イル］チオウレアの製造

無水エタノール（１５ｍＬ）中のＮ−（｛［４−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）ピリジン−２−イル］アミノ｝カルボノチオイル）ベンズアミド（１．００ｇ，２．４９ミリモル）の溶液を炭酸カリウム（０．３４４ｇ，２．４９ミリモル）と一緒に攪拌し、窒素下で１６時間加熱還流し、その後反応混合物を濾過し、濾液を真空下で蒸発させて粗表題化合物（６７０ｍｇ，＞１００％）を白色の固体として与
え、それを精製なしで次に段階に進めた。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 10.55 (bs, 2H), 8.75 (bs,1H), 8.05 (d, 1H), 7.10 (s, 1H), 6.83 (d, 1H), 4. 60 (s, 2H), 0.83 (s, 9H)及び0.03ppm (s, 6H); ES-MS m/z 298.2 [M+H]⁺, HPLC RT (分) 3.25.
段階４：｛２−［（４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］ピリジン−４−イル｝メタノールの製造

エタノール（１０ｍＬ）中のＮ−［４−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）ピリジン−２−イル］チオウレア（粗材料，６５０ｍｇ）及び１−クロロアセトン（０．１８ｍＬ，２．１８ミリモル）の溶液を窒素下で１６時間還流させ、冷却した。白／ピンク色の固体を濾過により集め、エタノールで洗浄した。濾液を真空中で蒸発させ、第２の白／ピンク色の固体を与えた。２つの固体のＮＭＲの比較は、それらが両方とも表題化合物であり、さらなる精製なしで次の段階に進めるのに十分に純粋（約９０％）であることを示した（合わせた残留物の収量５１６ｍｇ，＞１００％）。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 8.13 (d, 1H), 7.05 (s,1H), 6.83 (d, 1H), 6. 58 (s, 1H), 4.42 (s, 2H)及び2.18 ppm (s, 3H); ES-MS m/z222.2 [M+H]⁺, HPLC RT (分) 1.41.
段階５：４−（クロロメチル）−Ｎ−（４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）ピリジン−２−アミンの製造

｛２−［（４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］ピリジン−４−イル｝メタノール（２００ｍｇ，０．９ミリモル）及びチオニルクロリド（０．６６ｍＬ，９．０４ミリモル）の混合物を３時間攪拌し、次いで真空中で蒸発させた。残留物を酢酸エチル中に溶解し、飽和重炭酸ナトリウムで洗浄した。水層を酢酸エチルで２回及び次いでイソプロパノール、酢酸エチル及びジクロロメタンの混合物（１：８：１）で２回逆抽出した（ｂａｃｋｅｘｔｒａｃｔｅｄ）。合わせた抽出物を乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、真空中で濃縮し、得られる残留物をメタノールと混合し、蒸発させ、次いで酢酸エチルと混合し、次いで再度蒸発させ、表題化合物を明るいピンク色の固体（２００ｍｇ，９２％）として与え、それを粗固体として次の段階に用いた。
¹H NMR (300 MHz, CD₂Cl₂) δ 8.30 (m, 1H), 6.98 (s,1H), 6.90 (m, 1H), 6. 50 (s, 1H), 4.55 (s, 2H)及び2.33 ppm (s, 3H); ES-MS m/z240.2 [M+H]⁺, HPLC RT (分) 1.14.

中間体Ｖ：Ｎ−（｛［４−（クロロメチル）ピリジン−２−イル］アミノ｝カルボニル）ベンズアミドの製造

中間体Ｐの製造に関して記載された方法を用い、且つエチルイソシアナートの代わりにベンゾイルイソシアナートに置き換え、溶媒としてＤＭＦではなくてジクロロメタンを用いることにより、中間体Ｒを製造した。反応混合物から固体として分離される生成物を濾過により集め、ジクロロメタンで洗浄した。
1H NMR(DMSO-d6) δ 11.01 (s, 1H), 10.98 (bs, 1H), 8.06 (d, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.73 (d,2H), 7.37 (t, 1H), 7.25 (t, 2H), 6.90 (d, 1H),及び4.52 (s, 2H).

中間体Ｗ：２−アミノ−Ｎ−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）ベンズアミドの製造

段階１：Ｎ−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−２−ニトロベンズアミドの製造

ＣＨ_２Ｃｌ_２（２５０ｍＬ）中の２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−アミン（１９．０８ｇ，１１０．２１ミリモル）の溶液にトリエチルアミン（３８ｍＬ，２７５．５４ミリモル）を加えた。２−ニトロベンゾイルクロリド（１７ｍＬ，１１３．５２）をＣＨ_２ＣＬ_２（７０ｍＬ）中に溶解し、２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−アミン溶液に１時間かけて滴下した。反応物を３時間攪拌した。生成する固体を濾過し、有機層を水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、蒸発させた。粗材料をさらなる精製なしで次の段階に用いた。
LCMS: 322.9[M+H]⁺, RT 3.11 分。
段階２：２−アミノ−Ｎ−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）ベンズアミドの製造

ＥｔＯＨ（２５ｍＬ）中のＰｄ／Ｃ（１０％，１．５ｇ）のスラリに、静止的（ｓｔａｔｉｃ）Ｎ_２雰囲気下でＥｔＯＨ（９００ｍＬ）中のＮ−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−２−ニトロベンズアミド（３０ｇ，９３．１０ミリモル）の溶液を加えた。得られる混合物をＨ_２雰囲気下で（１気圧）１７時間攪拌し、次いでＣｅｌｉｔｅ^(R)のパッドを介して濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、ＥｔＯＨで処理し、濃縮して黄色の固体を与えた。化合物をヘキサン中で攪拌し、生成物を析出させた。白色の固体を濾過し、乾燥した（２５ｇ，９３％）：
1H NMR(DMSO-d6) 6.32 (br s, 2H), 6.57 (t, 1H), 6.72 (d, 1H), 7.18 (m, 1H), 7.33 (d,1H), 7.40 (d, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.81 (s, 1H) 10.14 (s, 1H);LCMS: 293 [M+H]+,
RT 2.84 分。

中間体Ｘ：（２−クロロ−６−メチルピリミジン−４−イル）メチルメタンスルホネートの製造

段階１：（２−クロロ−６−メチルピリミジン−４−イル）メタノールの製造

ＭｅＯＨ（４．５ｍＬ）／水（０．４ｍＬ）中の２−クロロ−６−メチルピリミジン−４−カルボン酸メチル（７５０ｍｇ，４．０２ミリモル）の０℃の溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（１９０ｍｇ，５．０２ミリモル）を分けて加えた。反応物がゆっくり室温になるのを許し、次いでさらに１６時間攪拌した。得られる溶液を濃縮し、ＥｔＯＡｃ中に再−溶解し、分液ロート中に移し、水で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮して４８４ｍｇの粗４−（ヒドロキシメチル）−２−クロロ−６−メチルピリミジンを褐色の固体として与えた（収率７６％）。LCMS: 159[M+H]+, RT 1.02分。
段階２：（２−クロロ−６−メチルピリミジン−４−イル）メチルメタンスルホネートの製造

ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の粗４−（ヒドロキシメチル）−２−クロロ−６−メチルピリミジン（４８４ｍｇ，３．０５ミリモル）の溶液にトリエチルアミン（０．５５ｍＬ，３．９７ミリモル）を加えた。反応物を０℃に冷却し、メタンスルホニルクロリド（０．２８ｍＬ，３．６６ミリモル）を滴下した。反応物がゆっくり室温になるのを許し、次いでさらに１６時間攪拌した。得られる溶液を濃縮し、ＥｔＯＡｃ中に再−溶解し、分液ロート中に移し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を冷飽和ＮａＨＣＯ_３で洗浄した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、濃縮して７５０ｍｇの上記の化合物を粗褐色油として与えた。
LCMS: 237 [M+H]⁺,RT 1.50 分。

本発明の化合物の製造実施例
実施例１：５−メトキシ−２−［（ピリジン−４−イルメチル）アミノ］−Ｎ−（２，２，３，３−テトラフルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）ベンズアミド

段階１：５−メトキシ−２−ニトロ−Ｎ−（２，２，３，３−テトラフルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）ベンズアミドの製造

ＣＨ_２Ｃｌ_２（０．２ｍＬ）中の５−メトキシ−２−ニトロ安息香酸（２．１０ｇ，１０．７ミリモル）の溶液にＤＭＦ（０．２ｍＬ）を加え、続いて塩化オキサリル（１．８６ｍＬ，２１．３ミリモル）を加えた。気体の発生が止んだ後、得られる混合物を室温で１時間攪拌し、次いで減圧下で濃縮した。得られる黄色の固体を０℃に冷却されたＴＨＦ（１０ｍＬ）及びＴＥＡ（２．２ｍＬ，１６．０ミリモル）中に溶解し、ＴＨＦ（４０ｍＬ）中の２，２，３，３−テトラフルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−アミン（２．５０ｇ，１１．２ミリモル）の溶液を滴下して処理した。得られる
濃いスラリが室温に温まるのを許し、１時間攪拌した。得られる混合物をＣＨ_２Ｃｌ_２で処理し、１ＮＨＣｌ溶液（５００ｍＬ）及び飽和ＮａＣｌ溶液（５００ｍＬ）で連続的に洗浄した。有機層を乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、減圧下で濃縮して５−メトキシ−２−ニトロ−Ｎ−（２，２，３，３−テトラフルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）ベンズアミドを黄色の泡として与えた（４．４ｇ，１００％）：
TLC (30% EtOAc/ヘキサン)Rf 0.27; LCMS: 403 [M+H]+, RT 3.43分。
段階２：２−アミノ−５−メトキシ−Ｎ−（２，２，３，３−テトラフルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）ベンズアミドの製造

ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中のＰｄ／Ｃ（５％，０．４ｇ）のスラリに、静止的Ｎ_２雰囲気下でＭｅＯＨ（１９０ｍＬ）中の５−メトキシ−２−ニトロ−Ｎ−（２，２，３，３−テトラフルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）ベンズアミド（４．３０ｇ，１０．７ミリモル）の溶液を加えた。得られる混合物をＨ_２雰囲気下（１気圧）で１７時間攪拌し、次いでＣｅｌｉｔｅ^(R)のパッドを介して濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、ＣＨ_２Ｃｌ_２で処理し、再度濃縮して黄色の固体を与えた。ＭＰＬＣ（Ｂｉｏｔａｇｅ^(R)，フラッシュ２０Ｍカラム，２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によるさらなる精製は２−アミノ−５−メトキシ−Ｎ−（２，２，３，３−テトラフルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）ベンズアミドを白色の固体として与えた（２．０８ｇ，５２％）：
TLC (20%EtOAc/ヘキサン)Rf 0.31; 1H NMR (DMSO-d6) δ 3.72 (s, 3H), 5.91 (br s, 2H), 6.73 (d, J=8.9 Hz,1H), 6.94 (dd, J=8.9, 2.8 Hz, 1H), 7.16 (d, J=2.9 Hz, 1H), 7.45 (d, J=9.2 Hz,1H), 7.58 (dd, J=9.0, 2.3 Hz, 1H), 7.88 (d, J=2.3 Hz, 1H), 10.26 (br s, 1H); LCMS: 373 [M+H]+, RT 3.05 分。
段階３：５−メトキシ−２−［（ピリジン−４−イルメチル）アミノ］−Ｎ−（２，２，３，３−テトラフルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）ベンズアミドの製造

ＭｅＯＨ（２．０ｍＬ）中の２−アミノ−５−メトキシ−Ｎ−（２，２，３，３−テトラフルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）ベンズアミド（０．２０ｇ，０．５４ミリモル）の溶液を酢酸（０．２ｍＬ，０．３５ミリモル）及び４−ピリジンカルボキシアルデヒド（０．０７ｇ，０．６４ミリモル）で連続して処理し、得られる混合物を１６時間攪拌した。次いでナトリウムシアノボロハイドライド（０．１１ｇ，１．７２ミリモル）を加えた。気体の発生が静まった後、反応物を室温で７２時間攪拌した。得られる混合物を飽和ＮａＨＣＯ_３溶液（５０ｍＬ）で処理し、ＣＨ_２Ｃｌ_２
（５０ｍＬ）で抽出した。有機層を減圧下で濃縮した。残留物をＭＰＬＣ（Ｂｉｏｔａｇｅ^(R)，フラッシュ１２Ｍカラム，５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製し、続いて再精製し（Ｂｉｏｔａｇｅ^(R)，フラッシュ１２Ｍカラム，３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、５−メトキシ−２−［（ピリジン−４−イルメチル）アミノ］−Ｎ−（２，２，３，３−テトラフルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）ベンズアミド（０．４１ｇ，１６％）を白色の固体として与えた：
TLC (70% EtOAc/ヘキサン)Rf 0.40; 1H NMR (DMSO-d6) δ 3.68 (s, 3H), 6.41 (d, J=3.6 Hz, 1H), 6.78 (d,J=8.8 Hz, 1H), 6.89 (dd, J=8.8, 3.0 Hz, 1H), 7.21 (d, J=3.0 Hz, 1H), 7.30 (dd,J=9.0, 2.5 Hz, 1H), 7.34-7.36 (m, 2H), 7.47-7.55 (m, 4H), 8.50-8.52 (m, 2H);LCMS: 434 [M+H]+, RT 2.50分。

実施例２：２−［（ピリジン−４−イルメチル）アミノ］−Ｎ−（２，２，４，４−テトラフルオロ−４Ｈ−１，３−ベンゾジオキシン−６−イル）ベンズアミド

この化合物は、段階１において５−メトキシ−２−ニトロベンゾイルクロリドをその場で生成する代わりに化合物２−ニトロベンゾイルクロリドを用い、且つ２，２，３，３−テトラフルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−アミンの代わりに２，２，４，４−テトラフルオロ−４Ｈ−１，３−ベンゾジオキシン−６−アミンを用いる以外は、実施例１と同じ合成経路を用いて合成された。
1H NMR(DMSO-d6) δ 10.54 (s, 1H), 8.73 (d, J= 5.5 Hz, 2H), 8.40 (d, J=2.9 Hz, 1H),7.99, (dd, J=2.4, 4.8 Hz, 2H), 7.78 (d, J= 6 Hz, 2H), 7.23 (dd, J= 1.8, 4.3 Hz,1H), 7.50 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.24 (t, J=7.2, 1H), 6.68 (t, J= 8.4 Hz, 1H), 6.49(d, J= 8.4 Hz, 1H), 4.69 (s, 2H); LCMS: 431 [M+H]+, RT 3.11 分。

実施例３：Ｎ−メチル−４−｛［（２−｛［（２，２，３，３−テトラフルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）アミノ］カルボニル｝フェニル）アミノ］メチル｝ピリジン−２−カルボキシアミド

段階１：２−ニトロ−Ｎ−（２，２，３，３−テトラフルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）ベンズアミドの製造

ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の２，２，３，３−テトラフルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−アミン（２．５３ｇ，１１ミリモル）及びＴＥＡ（１．６５ｍＬ，１２ミリモル）の溶液に、０℃において２−ニトロベンゾイルクロリド（２．０ｇ，１１ミリモル）を滴下した。得られる濃いスラリが室温に温まるのを許し、１時間攪拌した。得られる混合物をＣＨ_２Ｃｌ_２で処理し、１ＮＨＣｌ溶液（５００ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、減圧下で濃縮して２−ニトロ−Ｎ−（２，２，３，３−テトラフルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）ベンズアミドをベージュ色の固体として与えた（４．０ｇ，１００％）：
TLC (30% EtOAc/ヘキサン)Rf 0.24; 1H NMR (DMSO-d6) δ 7.49 (d, J=1.1 Hz, 2H), 7.76-7.89 (m, 4H), 8.17(dd, J=8.2, 0.8 Hz, 1H), 11.00 (br s, 1H); LCMS: 373 [M+H]+,
RT 3.43 分。
段階２：２−アミノ−Ｎ−（２，２，３，３−テトラフルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）ベンズアミドの製造

この化合物は、出発材料として段階１からの生成物を用いる以外は実施例１の段階２におけると同じ方法を用いて製造された。
1H NMR(DMSO-d6) δ 6.35 (br s, 2H), 6.58 (app td. J=7.5, 0.9, 1H), 6.74 (dd, J=8.0,0.8 Hz, 1H), 7.20 (app td, J=7.2, 1.3 Hz, 1H), 7.23 (d, J=1.2 Hz, 1H), 7.42-7.60(m, 2H), 7.88 (d, J=2.4 Hz, 1H, 10.25 (br s, 1H); LCMS: 343[M+H]+, RT 3.48 分。
段階３：Ｎ−メチル−４−｛［（２−｛［（２，２，３，３−テトラフルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）アミノ］カルボニル｝フェニル）アミノ］メチル｝ピリジン−２−カルボキシアミドの製造

ＤＭＦ（５ｍＬ）中の中間体Ｃ（０．１５ｇ，０．６５ミリモル）の溶液に、２−アミノ−Ｎ−（２，２，３，３−テトラフルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）ベンズアミド（０．１９ｇ，０．５５ミリモル）、Ｋ_２ＣＯ_３（０．１
５ｇ，１．０９ミリモル）及びＮａＩ（０．１６ｇ，１．０９ミリモル）を連続して加えた。得られるブドウ酒色の混合物を６０℃で２日間加熱し、次いで室温に冷却し、水（１００ｍＬ）で希釈した。得られる混合物をＣＨＣｌ_３で抽出した（４ｘ１００ｍＬ）。合わせた有機層を乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、減圧下で濃縮した。残留物をＭＰＬＣ（Ｂｉｏｔａｇｅ^(R)，フラッシュ１２Ｍカラム，３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製し、Ｎ−メチル−４−｛［（２−｛［（２，２，３，３−テトラフルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）アミノ］カルボニル｝フェニル）アミノ］メチル｝ピリジン−２−カルボキシアミド（０．０４ｇ，１５％）を淡黄色の固体として与えた：
TLC (40% EtOAc/ヘキサン)Rf 0.23; 1H NMR (DMSO-d6) δ 2.78 (d, J=5.0 Hz, 3 H), 4.57 (d, J=6.0 Hz, 2H),6.52 (dd, J=8.5, 0.8 Hz, 1H), 6.66 (app td, J=7.7, 1.0 Hz, 1H), 7.24 (app td,J=7.7, 1.6 Hz, 1H), 7.47 (d, J=9.2 Hz, 1H), 7.52 (dd, J=5.0, 1.8 Hz, 1H), 7.61(dd, J=9.1, 2.5 Hz, 1H), 7.68 (dd, J=8.0, 1.7 Hz, 1H), 7.93 (d, J=2.3 Hz, 1H),7.95-7.98 (m, 2H), 8.54 (dd, J=5.0, 0.7 Hz, 1H), 8.74 (br q, J=4.7
Hz, 1H),10.45 (br s, 1H); LCMS: 491 [M+H]+, RT 3.59 分。

実施例４：Ｎ−メチル−４−｛［（２−｛［（２，２，４，４−テトラフルオロ−４Ｈ−１，３−ベンゾジオキシン−６−イル）アミノ］カルボニル｝フェニル）アミノ］メチル｝ピリジン−２−カルボキシアミド

この化合物は、段階１において２，２，３，３−テトラフルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−アミンの代わりに２，２，４，４，−テトラフルオロ−４Ｈ−１，３−ジオキシン−６−アミンを用いる以外は、実施例３と同じ合成経路を用いて合成された。
TLC (40% EtOAc/ヘキサン)Rf 0.23; 1H NMR (DMSO-d6) δ 2.78 (d, J=4.8 Hz, 3H), 4.59 (d, J=6.0 Hz, 2H),6.51 (dd, J=8.1, 0.7 Hz, 1H), 6.66 (app td, J=7.4, 1.1 Hz, 1H), 7.24 (app td,J=7.7, 1.6 Hz, 1H), 7.49-7.53 (m, 2H), 7.21 (dd, J=7.9, 1.6 Hz, 1H), 7.98-8.03(m, 3H), 8.39 (d, J=2.4 Hz, 1H), 8.53 (dd, J=4.9, 0.8 Hz, 1H), 8.74 (br q,J=4.9 Hz, 1H), 10.54 (br s, 1H); LCMS: 491 [M+H]+, RT 3.56 分

実施例５：Ｎ−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−２−［（ピリジン−４−イルメチル）アミノ］ベンズアミド

段階１：２−［（ピリジン−４−イルメチル）アミノ］安息香酸メチルの製造

ＭｅＯＨ（５００ｍＬ）中のアントラニル酸メチル（１０．０ｇ，６６．２ミリモル）、４−ピリジンカルボキシアルデヒド（８．５０ｇ，７９．４ミリモル）及び酢酸（５．００ｍＬ）の溶液を室温で３日間攪拌した。次いでナトリウムシアノボロハイドライド（１３．３ｇ，２１２ミリモル）を少しづつ加えた。気体の発生が静まった後、反応物を室温で２日間攪拌した。得られる混合物を飽和ＮａＨＣＯ_３溶液（５００ｍＬ）で処理し、ＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）で抽出した。有機層を減圧下で濃縮した。残留物をＭＰＬＣ（Ｂｉｏｔａｇｅ^(R)，フラッシュ７５Ｍカラム，４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製し、２−［（ピリジン−４−イルメチル）アミノ］安息香酸メチル（８．５ｇ，５３％）を白色の固体として与えた：
TLC (50% EtOAc/ヘキサン)R_f0.31; ¹H NMR (DMSO-d₆)δ 3.82 (s, 3H), 4.54 (d, J=6.1
Hz, 2H), 6.56 (br d, J=5.5 Hz,1H), 5.59 (app td, J=7.7, 1.4 Hz, 1H), 7.26-7.32 (m, 1H), 7.31 (d, J=6.2Hz, 2H), 7.81 (dd, J=8.0, 1.6 Hz, 1H), 8.20 (br t, J=6.2 Hz, 1H),8.49 (d, J=6.0 Hz, 2H); LCMS: 243 [M+H]⁺, RT 1.71分。
段階２：Ｎ−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−２−［（ピリジン−４−イルメチル）アミノ］ベンズアミドの製造

トルエン（３．０ｍＬ）中の２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−アミン（０．２１ｇ，１．２４ミリモル）の溶液を０℃においてＡｌＭｅ_３（ヘプタン中の２Ｍ，０．６２ｍＬ，１．２４ミリモル）で処理した。得られる混合物を０℃で１時間攪拌し、続いて２−［（４−ピリジルメチル）アミノ］安息香酸メチル（０．１０ｇ，０．４１ミリモル）を加えた。得られる混合物を８０℃で５日間攪拌し、室温に冷却し、飽和ＮａＨＣＯ_３溶液（１００ｍＬ）で処理した。得られる混合物をＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出し
た（３ｘ１００ｍＬ）。合わせた有機層を乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、減圧下で濃縮した。残留物をＭＰＬＣ（Ｂｉｏｔａｇｅ^(R)，フラッシュ１２Ｍカラム，３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製し、Ｎ−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−２−［（ピリジン−４−イルメチル）アミノ］ベンズアミド（０．０３７ｇ，２３％）をベージュ色の固体として与えた：
TLC (50% EtOAc/ヘキサン)R_f0.30; ¹H NMR (DMSO-d₆)δ 4.48 (d, J=6.4 Hz, 2H), 6.54
(dd, J=8.5, 0.8 Hz, 1H), 6.65 (apptd, J=7.5, 1.0 Hz, 1H), 7.24 (app td, J=7.8, 1.4 Hz, 1H), 7.32(d, J=6.0 Hz, 2H), 7.38 (dd, J=9.1, 0.4 Hz, 1H), 7.45 (dd, J=8.8,2.0 Hz, 1H), 7.86 (d, J=1.7 Hz, 1H), 7.89 (br t, J=6.5 Hz, 1H),8.48 (d, J=6.05
Hz, 2H), 10.34 (br s, 1H); LCMS: 384 [M+H]⁺,RT 2.90 分。

実施例６：２−［（ピリジン−４−イルメチル）アミノ］−Ｎ−（２，２，３，３−テトラフルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）ベンズアミド

この化合物は、段階２において２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−アミンの代わりに２，２，３，３−テトラフルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−アミンを用いる以外は、実施例５と同じ合成経路を用いて合成された。
TLC (50% EtOAc/ヘキサン)Rf 0.27; 1H NMR (DMSO-d6) δ 4.47 (d, J=6.1 Hz, 2H), 6.53 (d, J=8.4 Hz, 1H),6.64 (app td, J=7.4, 0.9 Hz, 1H), 7.24 (app td, J=7.7, 1.5 Hz, 1H), 7.30 (d,J=5.7 Hz, 2H), 7.45 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.59 (dd, J=9.1, 2.3 Hz,
1H), 7.66 (dd,J=7.9, 1.4 Hz, 1H), 7.86 (br t, J=6.2 Hz, 1H), 7.90 (d, J=2.3 Hz,
1H), 8.47 (d,J=5.9 Hz, 2H), 10.41 (br s, 1H); LCMS: 434 [M+H]+, RT 3.15 分。

実施例７：３−メトキシ−２−［（ピリジン−４−イルメチル）アミノ］−Ｎ−（２，２，３，３−テトラフルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）ベンズアミド

この化合物は、段階１においてアントラニル酸メチルの代わりに中間体Ｅを用い、段階２において２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−アミンの代わりに２，２，３，３−テトラフルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−アミンを用いる以外は、実施例５と同じ合成経路を用いて合成された。
1H NMR(CD2Cl2-d2) δ 10.7 (s, 1H), 8.75 (m, 2H), 7.84 (s, 1H), 7.78 (d, J = 4.0 Hz,1H), 7.29-6.93 (m, 7H), 4.21 (s, 2H), 3.81(s, 3H); LCMS: 464 [M+H]+, RT 2.55
分。

実施例８：３−メトキシ−２−［（ピリジン−４−イルメチル）アミノ］−Ｎ−（２，２，４，４−テトラフルオロ−４Ｈ−１，３−ベンゾジオキシン−６−イル）ベンズアミド

この化合物は、段階１においてアントラニル酸メチルの代わりに中間体Ｅを用い、段階２において２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−アミンの代わりに２，２，４，４−テトラフルオロ−４Ｈ−１，３−ベンゾジオキシン−６−アミンを用いる以外は、実施例５と同じ合成経路を用いて合成された。
1H NMR(CD2Cl2-d2) δ 8.76 (m, 2H), 8.14 (s, 1H), 7.69-7.41 (m, 3H), 7.23-7.02 (m, 5H),5.03 (s, 1H), 4.21 (s, 2H), 3.82 (s, 3H); LCMS: 464 [M+H]+, RT 2.53 分。

実施例９：２−メトキシ−６−［（ピリジン−４−イルメチル）アミノ］−Ｎ−（２，２，３，３−テトラフルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）ベンズアミド

この化合物は、段階１においてアントラニル酸メチルの代わりに中間体Ｆを用い、段階２において２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−アミンの代わりに２，２，３，３−テトラフルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−アミンを用いる以外は、実施例５と同じ合成経路を用いて合成された。
1H NMR(CD2Cl2-d2) δ 9.95 (s, 1H), 9.25 (s, 1H), 8.52 (s, 2H), 7.79 (d, J = 4.0 Hz,1H), 7.27 (m, 3H), 7.16 (m, 2H), 6.32-6.23 (m, 2H), 4.49 (d, J = 8.0 Hz, 2H),4.0 (s, 3H); LCMS: 464 [M+H]+, RT 2.79 分。

実施例１０：２−メトキシ−６−［（ピリジン−４−イルメチル）アミノ］−Ｎ−（２，２，４，４−テトラフルオロ−４Ｈ−１，３−ベンゾジオキシン−６−イル）ベンズアミド

この化合物は、段階１においてアントラニル酸メチルの代わりに中間体Ｆを用い、段階２において２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−アミンの代わりに２，２，４，４−テトラフルオロ−４Ｈ−１，３−ベンゾジオキシン−６−アミンを用いる以外は、実施例５と同じ合成経路を用いて合成された。
1H NMR (CD2Cl2-d2)δ 10.1 (s, 1H), 9.30 (s, 1H), 8.50 (d, J = 4.0 Hz, 2H), 8.12 (s, 1H), 7.73 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.28-7.15 (m, 4H), 6.33-6.21 (dd, J = 8/40 Hz,
2H), 4.50 (d, J= 4.0 Hz, 2H), 4.01 (s, 3H); LCMS: 464 [M+H]+, RT 2.73 分。

実施例１１：Ｎ−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−２−メトキシ−６−［（ピリジン−４−イルメチル）アミノ］ベンズアミド

この化合物は、段階１においてアントラニル酸メチルの代わりに中間体Ｆを用いる以外は、実施例５と同じ合成経路を用いて合成された。
1H NMR(CD2Cl2-d2) δ 9.92 (s, 1H), 9.24 (s, 1H), 8.50 (m, 2H), 7.79 (s, 1H), 7.28-7.06 (m, 5H), 6.32-6.20 (dd, J = 8.0/40.0 Hz, 2H), 4.48 (d, J = 4.0 Hz, 2H),4.00 (s, 3H); LCMS: 414 [M+H]+, RT 2.61 分。

実施例１２：２−［（ピリジン−４−イルメチル）アミノ］−Ｎ−（２，２，３，３−テトラフルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）ニコチンアミド

段階１：２−クロロ−Ｎ−（２，２，３，３−テトラフルオロ−２，３−ジヒドロ−１，
４−ベンゾジオキシン−６−イル）ニコチンアミドの製造

１ＮＮａＯＨ（２８ｍＬ）を含有するフラスコにＥｔＯＡｃ（３５ｍＬ）中の２，２，３，３−テトラフルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−アミン（３．１７ｇ，１４ミリモル）の溶液を加えた。攪拌された溶液を、ＥｔＯＡｃ（３．５ｍＬ）中に溶解された２−クロロニコチニルクロリド（３．０ｇ，１７ミリモル）を３０分かけて滴下して処理した。反応物を完了まで２時間攪拌した。得られる溶液を分液ロート中に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した（３ｘ５０ｍＬ）。合わせた有機層をＨ_２Ｏ（５０ｍＬ）、１ＮＨＣｌ（５０ｍＬ）、Ｈ_２Ｏ（５０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ_３（５０ｍＬ）及びブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、濃縮して５．０ｇの上記の化合物を固体として与えた（１３．８ミリモル，収率９７％）。
1H NMR(DMSO-d6) δ 11.0 (s, 1H), 8.51−8.53 (m, 1H), 8.06−8.08 (m, 1H), 7.85 (m, 1H),7.54−7.57 (m, 1H), 7.45−7.50 (m, 2H); LCMS: 363 [M+H]+.
段階２：２−［（ピリジン−４−イルメチル）アミノ］−Ｎ−（２，２，３，３−テトラフルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）ニコチンアミドの製造

２−クロロ−Ｎ−（２，２，３，３−テトラフルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）ニコチンアミド（５．５ｇ，１５．２ミリモル）及び４−アミノメチルピリジン（３．０ｍＬ，３０．４ミリモル）の溶液を１２０℃で４８時間一緒に融解させた。得られる固体をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）及び飽和ＮａＨＣＯ_３（５０ｍＬ）中に溶解し、分液ロート中に注いだ。層を分離し、有機層を飽和ＮａＨＣＯ_３（２ｘ５０ｍＬ）、Ｈ_２Ｏ（２ｘ５０ｍＬ）及びブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、濃縮し、粗固体を与えた。固体をフラッシュシリカクロマトグラフィー（５０％ＥｔＯＡｃ／５０％ヘキサンから１００％ＥｔＯＡｃに勾配）により精製し、５．０ｇの１４を固体として製造した（１１．５ミリモル，収率７６％）。
1H NMR(DMSO-d6) δ 10.5 (s, 1H), 8.42−8.44 (m, 2H), 8.37 (t, 1H), 8.13−8.15 (m, 1H),8.04−8.06 (m, 1H), 7.88−7.89−7.50 (m, 1H), 7.55−7.58 (m, 1H), 7.46−7.48 (m,1H), 7.25−7.27 (m, 2H), 6.67−6.70 (m, 1H), 4.66−4.67 (m, 2H); LCMS: 435
[M+H]+,RT 2.42 分。

実施例１３：６−メチル−２−［（ピリジン−４−イルメチル）アミノ］−Ｎ−（２，２，３，３−テトラフルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）ニコチンアミド

この化合物は、段階１において２−クロロニコチニルクロリドの代わりに対応するカルボン酸から生成する（段階１，実施例１における通りに）２−クロロ−６−メチルニコチノイルクロリドを用いる以外は、実施例１２と同じ合成経路を用いて合成された。
1H NMR(MeOD-d4) δ 8.41 (dd, J = 4.32, 1.64 Hz, 2H), 7.93 (d, J = 7.92 Hz, 1H),
7.81(d, J = 2.33 Hz, 1H), 7.47 (dd, J = 8.94, 2.49 Hz, 1H), 7.04−7.42 (m, 2H),
7.23(d, J = 8.97 Hz, 1H), 6.53 (d, J = 7.78 Hz, 1H), 4.80 (s, 2H), 2.32 (s, 3H);LCMS: 449 [M+H]+, RT 2.49 分。

実施例１４：４−［（ピリジン−４−イルメチル）アミノ］−Ｎ−（２，２，３，３−テトラフルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）ニコチンアミド

この化合物は、段階１において２−クロロニコチニルクロリドの代わりに対応するカルボン酸から生成する（段階１，実施例１における通りに）４−クロロピリミジン−５−カルボニルクロリドを用いる以外は、実施例１２と同じ合成経路を用いて合成された。
1H NMR(DMSO-d6) δ 10.6 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.46 (dd, J = 4.41, 1.6 Hz, 2H), 8.08(d, J = 6.1 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 2.34 Hz, 1H), 7.56 (dd, J = 9.15, 2.11 Hz,1H), 7.43 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 5.96 Hz, 2H), 6.48 (d, J = 5.97 Hz,1H), 4.52 (d, J = 6.0 Hz, 2H); LCMS: 435 [M+H]+, RT 1.86 分。

実施例１５：Ｎ−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−２−［（ピリジン−４−イルメチル）アミノ］ニコチンアミド

この化合物は、段階１において２，２，３，３−テトラフルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−アミンの代わりに２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾ
ジオキソール−５−アミンを用いる以外は、実施例１２と同じ合成経路を用いて合成された。
1H NMR(DMSO-d6) δ 10.4 (s, 1H), 8.41 (dd, J = 4.46, 1.44 Hz, 2H), 8.36 (t, 1H),
8.11(dd, J = 4.78, 1.68 HZ, 1H), 8.03 (dd, J = 7.59, 2.0 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 1.90Hz, 1H), 7.35 to 7.41 (m, 2H), 7.23 (d, J = 5.73 Hz, 2H), 6.65 (dd, J = 7.63,4.66 Hz, 1H), 4.64 (d, J = 5.99 Hz, 1H); LCMS: 435 [M+H]+, RT 1.86 分。

実施例１６：２−［（ピリジン−４−イルメチル）アミノ］−Ｎ−［２，４，４−トリフルオロ−２−（トリフルオロメチル）−４Ｈ−１，３−ベンゾジオキシン−６−イル］ニコチンアミド

この化合物は、段階１において２，２，３，３−テトラフルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−アミンの代わりに２，４，４−トリフルオロ−２−（トリフルオロメチル）−４Ｈ−１，３−ベンゾジオキシン−６−アミンを用いる以外は、実施例１２と同じ合成経路を用いて合成された。
1H NMR(DMSO-d6) δ 10.5 (s, 1H), 8.28 to 8.30 (m, 3H), 8.22 (d, J = 2.18 Hz, 1H), 8.01(dd, J = 4.68, 1.36 Hz, 1H), 7.94 (dd, J = 7.58, 1.43 Hz, 1H), 7.84 (dd, J
=8.94, 1.95 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 9.12 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 5.54 Hz, 2H), 6.55(dd, J = 7.55, 5.05 Hz, 1H), 4.53 (d, J = 5.98 Hz, 2H); LCMS: 485 [M+H]+, RT2.76
分。

実施例１７：３−［（ピリジン−４−イルメチル）アミノ］−Ｎ−（２，２，３，３−テトラフルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）ピリジン−２−カルボキシアミド

段階１：３−アミノ−Ｎ−（２，２，３，３−テトラフルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）ピリジン−２−カルボキシアミドの製造

ＣＨ_２Ｃｌ_２（１０ｍＬ）中の３−アミノピコリン酸（２００ｍｇ，１．４５ミリモル）及び２，２，３，３−テトラフルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−アミン（３２３ｍｇ，１．４５ミリモル）の溶液にジイソプロピルエチルアミン（０．３２ｍＬ，１．８１ミリモル）を加え、続いてＥＤＣＩ（３４７ｍｇ，１．８１ミリモル）及び１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１９６ｍｇ，１．４５ミリモル）を加えた。反応物を完了まで１６時間室温で攪拌した。得られる溶液を濃縮し、１ＨＮａＯＨ（１０ｍＬ）中に再溶解し、室温で３０分間攪拌した。溶液を分液ロート中に注ぎ、ＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した（３ｘ２０ｍＬ）。合わせた有機層をＭｇＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、濃縮して粗黄色油を与えた。３０％ＥｔＯＡｃ／７０％ヘキサンを用いるフラッシュシリカクロマトグラフィーは２０８ｍｇの透明な油を与えた（０．６０５ミリモル，収率４２％）。
1H NMR(DMSO-d6) δ 10.7 (s, 1H), 8.02 (d, J = 2.28 Hz, 1H), 7.88 (dd, J = 4.06, 1.58Hz, 1H), 7.77 (dd, J = 8.92, 2.37 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 9.05 Hz, 1H), 7.31 (dd,J = 8.46, 4.14 Hz, 1H), 7.21 (dd, J = 8.47, 1.44 Hz, 1H); LCMS: 344 [M+H]+.
段階２：３−［（ピリジン−４−イルメチル）アミノ］−Ｎ−（２，２，３，３−テトラフルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）ピリジン−２−カルボキシアミドの製造

この化合物は、実施例１の段階３に類似して製造された。
1H NMR(CDCl3-d) δ 10.2 (s, 1H), 8.82 (t, 1H), 8.47 (dd, J = 4.45, 1.58 Hz, 2H),
7.78(dd, J = 4.29, 1.52 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 2.19 Hz, 1H), 7.24 (dd, J = 8.66,2.45 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 5.92 Hz, 2H), 7.12 (dd, J = 8.56, 4.3 Hz, 1H), 7.03(d, J = 8.59 Hz, 1H), 6.77 (dd, J = 8.58, 1.16 Hz, 1H), 4.42 (d, J = 6.0 Hz,2H); LCMS: 435 [M+H]+, RT 3.21 分。

実施例１７ａ：３−［（ピリジン−４−イルメチル）アミノ］−Ｎ−（２，２，３，３−テトラフルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）イソニコチンアミド

この化合物は、３−アミノピコリン酸を３−アミノイソニコチン酸に置き換えて、実施例１７の方法を用いて製造することができる。

実施例１８：４−フルオロ−２−［（ピリジン−４−イルメチル）アミノ］−Ｎ−（２，２，３，３−テトラフルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）ベンズアミド

この化合物は、段階１において３−アミノピコリン酸の代わりに２−アミノ−４−フルオロ安息香酸を用いる以外は、実施例１７と同じ合成経路を用いて合成された。
1H NMR(DMSO-d6) δ 10.46 (s, 1H) 8.75 (d, J= 5.5 Hz, 2H), 8.31 (s, 2H), 7.91, (s, 1H),7.82-7.76 (m, 3H), 7.59 (d, J= 8 Hz, 1H), 7.50 (d, J=9.5 Hz, 1H), 6.51 (t,
J =8 Hz, 1H), 6.37 (d, J= 12 Hz, 1H), 4.72 (d, J= 6 Hz, 2H); LCMS: 452 [M+H]+, RT3.25 分。

実施例１９：５−フルオロ−２−［（ピリジン−４−イルメチル）アミノ］−Ｎ−（２，２，３，３−テトラフルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）ベンズアミド

この化合物は、段階１において３−アミノピコリン酸の代わりに２−アミノ−５−フルオロ安息香酸を用いる以外は、実施例１７と同じ合成経路を用いて合成された。
1H NMR(DMSO-d6) δ 10.46 (s, 1H) 8.75 (d, J= 5.5 Hz, 2H), 8.31 (s, 2H), 7.91, (s
, 1H),7.82-7.76 (m, 3H), 7.59 (d, J= 8 Hz, 1H), 7.50 (d, J=9.5 Hz, 1H), 6.51 (t,J=8Hz, 1H), 6.37 (d, J= 12 Hz, 1H), 4.72 (d, J= 6 Hz, 2H); LCMS: 452 [M+H]+, RT3.19 分。

実施例２０：Ｎ−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−５−フルオロ−２−［（ピリジン−４−イルメチル）アミノ］ベンズアミド

この化合物は、段階１において３−アミノピコリン酸の代わりに２−アミノ−５−フルオロ安息香酸を用い、２，２，３，３−テトラフルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−アミンの代わりに２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−アミンを用いる以外は、実施例１７と同じ合成経路を用いて合成された。
¹H NMR (DMSO-d₆) δ10.33 (s, 1H) 8.44 (d, J= 5 Hz, 2H), 7.80 (s, 1H), 7.70, (t, J= 6Hz, 1H), 7.53 (dd, J= 3, 10, 1H), 7.43-7.33 (m, 2H), 7.27 (d, J=6Hz, 2H), 7.11 (t, J=8Hz, 1H), 6.49 (dd, J= 5, 9 Hz, 1H), 4.42 (d,J= 7 Hz, 2H); LCMS: 402 [M+H]⁺, RT 2.40 分。

実施例２１：Ｎ−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−４−フルオロ−２−［（ピリジン−４−イルメチル）アミノ］ベンズアミド

この化合物は、段階１において３−アミノピコリン酸の代わりに２−アミノ−４−フルオロ安息香酸を用い、２，２，３，３−テトラフルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−アミンの代わりに２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−アミンを用いる以外は、実施例１７と同じ合成経路を用いて合成された。
¹H NMR (DMSO-d₆) δ10.33 (s, 1H) 8.68 (d, J= 6 Hz, 2H), 8.28 (s, 1H), 7.79-7.70,
(m, 4H),7.42-7.34 (m, 2H), 6.46 (td, J= 2.9, 1H), 6.32 (dd, J=2, 13 Hz,1H), 4.66 (d, J= 4 Hz, 2H); LCMS: 402 [M+H]⁺, RT 2.28 分。

実施例２２：２−｛［（２−シアノピリジン−４−イル）メチル］アミノ｝−Ｎ−（２，２，３，３−テトラフルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）ベンズアミド

この材料は実施例３段階１において製造される。
段階２：２−アミノ−Ｎ−（２，２，３，３−テトラフルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）ベンズアミドの製造

この材料は実施例３段階２において製造される。
段階３：２−｛［（２−シアノピリジン−４−イル）メチル］アミノ｝−Ｎ−（２，２，３，３−テトラフルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）ベンズアミドの製造

２ｍＬのＴＨＦ中の中間体Ｂ（１４８．８ｍｇ，０．７ミリモル）の溶液を、ＴＨＦ（３ｍＬ）中の２−アミノ−Ｎ−（２，２，３，３−テトラフルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）ベンズアミド（１５０ｍｇ，０．４４ミリモル）（実施例３段階２からの生成物）、炭酸カリウム（１３２ｍｇ，０．９６ミリモル）及びヨウ化ナトリウム（６５．７ｍｇ，０．４４ミリモル）の溶液に、４５℃で８時間かけて加えた。さらに１０時間攪拌した後、反応物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈し、水及び
ブラインで洗浄した。硫酸ナトリウムを用いて有機層を乾燥し、濾過し、濃縮して黄色の固体を与えた。固体をシリカクロマトグラフィー（５０％ＥｔＯＡｃ／５０％ヘキサン）により精製し、１２７ｍｇの上記の化合物を白色の固体として与えた（０．２７７ミリモル，６３％）。
1H NMR(DMSO-d6) δ 10.47 (s, 1H), 8.67 (dd, J = 5.1, 1 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 1 Hz,1H), 7.94 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.84-7.88 (m, 1H), &.60 (d, J = 2.5 Hz, 1H),7.48 (d, J = 9 Hz, 1H), 7.26 (at, J = 7.5 Hz, 1H), 6.69 (at, J = 7.5 Hz, 1H),6.52 (d, J = 8 Hz, 1H), 4.57 (d, J = 6 Hz, 2H); LCMS: 458.9 [M+H]+, RT 3.78 分;TLC Rf
= 0.35 (ヘキサン中の40% EtOAc ).

実施例２３：２−｛［（２−シアノピリジン−４−イル）メチル］アミノ｝−Ｎ−（２，２，４，４−テトラフルオロ−４Ｈ−１，３−ベンゾジオキシン−６−イル）ベンズアミド

この化合物は、段階１において２，２，３，３−テトラフルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−アミンの代わりに２，２，４，４−テトラフルオロ−４Ｈ−１，３−ベンゾジオキシン−６−アミンを用いる以外は、実施例２２と同じ合成経路を用いて合成された。
1H NMR(DMSO-d6) δ 10.55 (s, 1H), 8.67 (dd, J = 5, 1 Hz, 1H), 8.41 (d, J = 2.5 Hz,1H), 7.91 - 8.01 (m, 3H), 7.71 (dd, J = 8, 1.5 Hz, 1H), 7.66 (dd, J = 5, 1.8Hz, 1H), 7.22-7.28 (m, 1H), 6.66-6.72 (m, 1H), 4.58 (d, J = 6 Hz, 2H); LCMS:459 [M+H]+, RT 3.65 分; TLC Rf = 0.40 (ヘキサン中の40% EtOAc ).

実施例２４：４−｛［（２−｛［（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）アミノ］カルボニル｝フェニル）アミノ］メチル｝−Ｎ−メチルピリジン−２−カルボキシアミド

この化合物は、段階１において２，２，３，３−テトラフルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−アミンの代わりに２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−アミンを用い、且つ段階３において中間体Ｂの代わりに中間体Ａを用いる以外は、実施例２２と同じ合成経路を用いて合成された。
¹H NMR (DMSO-d₆) δ10.34 (s, 1H) 8.72 (d, J= 5 Hz, 1H), 8.52 (d, J= 6 Hz, 1H),7.
98-7.93, (m, 2H ), 7.85 (d, J= 2 Hz, 1H), 7.66 (d, J= 7 Hz,1H), 7.50 (d, J= 5 Hz, 1H), 7.45 (d, J= 9Hz, 1H), 7.36 (d, J=8Hz, 1H), 7.21 (t, J=8 Hz, 1H), 6.63 (t, J= 7 Hz, 1H), 6.49 (d, J=9 Hz, 1H), 4.56 (d, J= 8 Hz, 2H), 2.78 (d, J= 5 Hz, 3H); LCMS:441 [M+H]⁺, RT 3.39 分。

実施例２５：２−｛［（２−シアノピリジン−４−イル）メチル］アミノ｝−Ｎ−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）ベンズアミド

この化合物は、段階１において２，２，３，３−テトラフルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−アミンの代わりに２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−アミンを用いる以外は、実施例２２と同じ合成経路を用いて合成された。
¹H NMR (DMSO-d₆) δ10.35 (s, 1H) 8.65 (d, J= 5 Hz, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.88-7.85,
(m, 2H),7.66-7.62 (m, 2H), 7.44 (dd, J= 2, 9 Hz, 1H), 7.37 (d, J= 9 Hz,1H), 7.22 (t, J= 8 Hz, 1H), 6.65 (t, J=8 Hz, 1H), 6.48 (d, J=9Hz, 1H), 4.55 (d, J= 8 Hz, 2H); LCMS: 409 [M+H]⁺, RT 3.60 分。

実施例２６：２−｛［（２−クロロ−６−メチルピリミジン−４−イル）メチル］アミノ｝−Ｎ−（２，２，３，３−テトラフルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）ベンズアミド

この化合物は、段階３において中間体Ｂの代わりに（２−クロロ−６−メチルピリミジン−４−イル）メチルメタンスルホネート（中間体Ｘ）を用いる以外は、実施例２２と同じ合成経路を用いて合成された。
1H NMR(CDCl3-d) δ 7.82 (br s, 1H), 7.60 (d, J = 2.39 Hz, 1H), 7.43 (dd, J = 7.7, 1.51Hz, 1H), 7.19−7.24 (m, 1H), 7.13 (dd, J = 9.15, 2.44 Hz, 1H), 7.04−7.07 (m,2H), 6.62−6.66 (m, 1H), 6.40 (dd, J = 8.56, 0.8 Hz, 1H), 4.41 (s, 2H); LCMS:483 [M+H]+, RT 4.02 分。

実施例２７：２−｛［（２−シアノピリジン−４−イル）メチル］アミノ｝−５−フルオ
ロ−Ｎ−（２，２，３，３−テトラフルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）ベンズアミド

段階１：５−フルオロ−２−ニトロ−Ｎ−（２，２，３，３−テトラフルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）ベンズアミドの製造

この化合物は、３−アミノ−ピコリン酸の代わりに２−ニトロ−５−フルオロ安息香酸を用いる以外は、実施例１７段階１の方法を用いて製造された。
1H NMR(DMSO-d6) δ 11.03 (s, 1H) 8.27 (dd, J= 5, 5 Hz, 1H), 7.79-7.75 (m, 2H),7.65-7.59, (m, 1H), 7.50-7.42 (m, 2H); LCMS: 391 [M+H]+, RT 3.41 分。
段階２：２−アミノ−５−フルオロ−Ｎ−（２，２，３，３−テトラフルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）ベンズアミドの製造

この化合物は、５−メトキシ−２−ニトロ−Ｎ−（２，２，３，３−テトラフルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）ベンズアミドの代わりに上記の段階１の生成物を用いる以外は、実施例１，段階２の方法を用いて製造された。
1H NMR(DMSO-d6) δ 10.27 (s, 1H), 7.86 (d, J= 2 Hz, 1H), 7.57 (d, J= 10Hz, 1H),7.49-7.43, (m, 2H), 7.12 (t, J= 7 Hz, 1H), 6.75 (dd, J= 4, 8Hz, 1H), 6.25 (s,2H);
LCMS: 361 [M+H]+, RT 3.90 分。
段階３：２−｛［（２−シアノピリジン−４−イル）メチル］アミノ｝−５−フルオロ−Ｎ−（２，２，３，３−テトラフルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）ベンズアミドの製造

この化合物は、２−アミノ−Ｎ−（２，２，３，３−テトラフルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）ベンズアミドの代わりに上記の段階２の生成物を用いる以外は、実施例２２，段階３の方法を用いて製造された。
1H NMR(CD2Cl2-d2) δ 8.64 (d, J= 4.9 Hz, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.75, (d, J=2.0 Hz, 1H),7.70 (s, 1H), 7.53 (d, J= 2.0 Hz, 1H),

7.10- 7.03 (m, 1H), 6.41 (dd, J=5, 9 Hz, 1H), 4.52 (s, 2H); LCMS: 477 [M+H]+, RT
3.70 分。

実施例２８：２−｛［（２−シアノピリジン−４−イル）メチル］アミノ｝−４−フルオロ−Ｎ−（２，２，３，３−テトラフルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）ベンズアミド

この化合物は、段階１において５−フルオロ−２−ニトロ安息香酸の代わりに４−フルオロ−２−ニトロ安息香酸を用いる以外は、実施例２７と同じ合成経路を用いて合成された。
1H NMR(CD2Cl2-d2) δ 8.64 (d, J= 4.9 Hz, 1H), 8.47 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.73 (d,J=2.0 Hz, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.59 (dd, J= 7.0, 8.0 Hz, 1H), 7.52 (d, J=5Hz,1H), 6.46 (t, J= 8 Hz, 1H), 6.13 (dd, J= 2, 11 Hz, 1H), 4.53 (s, 2H); LCMS: 477[M+H]+, RT 3.71 分。

実施例２９：２−｛［（２−シアノピリジン−４−イル）メチル］アミノ｝−Ｎ−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−４−フルオロベンズアミド

この化合物は、段階１において５−フルオロ−２−ニトロ安息香酸の代わりに４−フルオロ−２−ニトロ安息香酸を用い、且つ２，２，３，３−テトラフルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−アミンの代わりに２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−アミンを用いる以外は、実施例２７と同じ合成経路を用いて合成された。
1H NMR(DMSO-d6) δ 10.30 (s, 1H) 8.64 (d, J= 7 Hz, 2H), 8.18 (t, J= 6, 1H), 7.92, (s,1H), 7.80 (d, J= 3 Hz, 1H), 7.72 (dd, J= 7, 9 Hz, 1H), 7.61 (d, J=6 Hz, 1H),7.41-7.33 (m, 2H), 6.44 (td, J=2, 10 Hz, 1H), 6.31 (dd, J=2, 12 Hz, 1H), 4.35(d, J= 6 Hz, 2H); LCMS: 427 [M+H]+, RT 3.55 分。

実施例３０：２−｛［（２−シアノピリジン−４−イル）メチル］アミノ｝−Ｎ−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−５−フルオロベンズアミド

この化合物は、段階１において２，２，３，３−テトラフルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−アミンの代わりに２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−アミンを用いる以外は、実施例２７と同じ合成経路を用いて合成された。
1H NMR(DMSO-d6) δ 10.35 (s, 1H) 8.61 (d, J= 5 Hz, 2H), 7.90 (s, 1H), 7.81, (s, 1H),7.68 (t, J= 6 Hz, 1H), 7.59 (d, J= 5 Hz, 1H), 7.51 (dd, J=3, 11 Hz, 1H),7.41-7.33 (m, 2H), 7.09 (td, J=3, 10 Hz, 1H), 6.45 (dd, J=4, 9 Hz, 1H), 4.50 (d,J= 7 Hz, 2H); LCMS: 427 [M+H]+, RT 3.57 分。

実施例３１：４−｛［（２−｛［（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）アミノ］カルボニル｝−４−フルオロフェニル）アミノ］メチル｝−Ｎ−メチルピリジン−２−カルボキシアミド

この化合物は、段階１において２，２，３，３−テトラフルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−アミンの代わりに２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−アミンを用い、且つ段階３において中間体Ｂの代わりに中間体Ａを用いる以外は、実施例２７と同じ合成経路を用いて合成された。
1H NMR(DMSO-d6) δ 10.38 (s, 1H) 8.75 (d, J= 5 Hz, 1H), 8.54 (d, J= 6 Hz, 1H), 7.96,(s, 1H ), 7.85 (s, 1H), 7.80 (t, J= 6 Hz, 1H), 7.55 (d, J= 9 Hz, 1H), 7.50-7.38(m, 3H), 7.13 (t, J=9 Hz, 1H), 6.49 (dd, J=6, 9 Hz, 1H), 4.56 (d, J= 7 Hz, 2H),2.78 (d, J= 6 Hz, 3H); LCMS: 459 [M+H]+, RT 3.35 分。

実施例３２：４−｛［（５−フルオロ−２−｛［（２，２，３，３−テトラフルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）アミノ］カルボニル｝フェニル）アミノ］メチル｝−Ｎ−メチルピリジン−２−カルボキシアミド

この化合物は、段階１において５−フルオロ−２−ニトロ安息香酸の代わりに４−フルオロ−２−ニトロ安息香酸を用い、且つ段階３において、（２−シアノピリジン−４−イル）メチルメタンスルホネート（中間体Ｂ）の代わりに｛２−［（２−メチルアミノ）カルボニル］ピリジン−４−イル｝メチルメタンスルホネート（中間体Ａ）を用いる以外は、実施例２７と同じ合成経路を用いて合成された。
1H NMR(DMSO-d6) δ 10.42 (s, 1H) 8.75 (d, J= 5 Hz, 2H), 8.54 (d, J= 5 Hz, 1H), 8.26,(t, J=6 Hz, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.88 (d, J= 2 Hz, 1H), 7.76 (dd, J= 7, 9 Hz,1H), 7.58 (dd, J= 2, 9 Hz, 1H), 7.51 (d, J= 5 Hz, 1H), 7.46 (d, J=10 Hz, 1H),6.47
(td, J= 3, 9 Hz, 1H), 6.33 (dd, J= 2, 12 Hz, 1H), 4.58 (d, J= 7 Hz, 2H ), 2.78 (d, J= 6 Hz, 3H); LCMS: 509 [M+H]+, RT 3.75 分。

実施例３３：４−｛［（２−｛［（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）アミノ］カルボニル｝−５−フルオロフェニル）アミノ］メチル｝−Ｎ−メチルピリジン−２−カルボキシアミド

この化合物は、段階１において５−フルオロ−２−ニトロ安息香酸の代わりに４−フルオロ−２−ニトロ安息香酸を用い、２，２，３，３−テトラフルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−アミンの代わりに２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−アミンを用い、且つ段階３において中間体Ｂの代わりに中間体Ａを用いる以外は、実施例２７と同じ合成経路を用いて合成された。
1H NMR(DMSO-d6) δ 10.30 (s, 1H) 8.75 (d, J= 5 Hz, 2H), 8.54 (d, J= 5 Hz, 1H), 8.29,(t, J=6 Hz, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.83 (d, J= 2 Hz, 1H), 7.79-7.74 (m, 1H), 7.50(d, J= 6 Hz, 1H), 7.42-7.37 (m, 2H), 6.45 (t, J=8 Hz, 1H), 6.34 (d, J= 11 Hz,1H), 4.58 (d, J= 5 Hz, 2H), 2.78 (d, J= 6 Hz, 3H); LCMS: 459 [M+H]+, RT 3.45 分。

実施例３４：４−｛［（４−フルオロ−２−｛［（２，２，３，３−テトラフルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）アミノ］カルボニル｝フェニル）アミノ］メチル｝−Ｎ−メチルピリジン−２−カルボキシアミド

この化合物は、段階３において中間体Ｂの代わりに中間体Ａを用いる以外は、実施例２７と同じ合成経路を用いて合成された。
1H NMR(DMSO-d6) δ 10.45 (s, 1H) 8.75 (d, J= 5 Hz, 1H), 8.52 (d, J= 6 Hz, 1H), 7.96,(s, 1H ), 7.90 (d, J= 3 Hz, 1H), 7.78 (t, J= 6 Hz, 1H), 7.61- 7.54 (m,2H), 7.50-7.45 (m, 2H), 7.13 (td, J=3, 9 Hz, 1H), 6.49 (dd, J=6, 8 Hz, 1H),4.56 (d, J= 6 Hz, 2H), 2.78 (d, J= 4 Hz, 3H); LCMS: 509 [M+H]+, RT 3.73 分。

実施例３５：４−｛［（２−｛［（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）アミノ］カルボニル｝−４，５−ジフルオロフェニル）アミノ］メチル｝−Ｎ−メチルピリジン−２−カルボキシアミド

段階１：２−アミノ−Ｎ−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−４，５−ジフルオロベンズアミドの製造

この化合物は、３−アミノピコリン酸の代わりに２−アミノ−４，５−ジフルオロ安息香酸を用い、且つ２，２，３，３−テトラフルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−アミンの代わりに２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−アミンを用いる以外は、実施例１７，段階１における通りに製造された。
段階２：表題化合物の製造：
この化合物は、２−アミノ−Ｎ−（２，２，３，３−テトラフルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）ベンズアミドの代わりに上記の段階１の生成物を用い、且つ中間体Ｂの代わりに中間体Ａを用いる以外は、実施例２２，段階３における通りに製造された。
¹H NMR (DMSO-d₆) δ10.33 (s, 1H) 8.75 (d, J= 4 Hz, 2H), 8.54 (d, J= 5 Hz, 1H), 8.13,(t, J=6 Hz, 1H), 7.88-7.81 (m, 2H), 7.50 (d, J= 5 Hz, 1H), 7.41(s, 2H), 6.57
(dd, J= 6, 7 Hz, 1H), 4.57 (d, J=6 Hz, 2H), 2.78 (d,J= 6 Hz, 3H); LCMS: 477 [M+H]⁺, RT 3.53 分。

実施例３６：２−｛［（２−シアノピリジン−４−イル）メチル］アミノ｝−Ｎ−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−４，５−ジフルオロベンズアミド

この化合物は、段階２において中間体Ａの代わりに中間体Ｂを用いる以外は、実施例３５と同じ合成経路を用いて合成された。
¹H NMR (DMSO-d₆) δ10.33 (s, 1H) 8.66 (d, J= 4 Hz, 2H), 8.07, (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.87-7.79 (m, 1H), 7.62 (d, J= 7 Hz, 1H), 7.40 (s, 2H), 6.57 (dd, J=6, 7 Hz
, 1H), 4.55 (d, J=11 Hz, 2H); LCMS: 445 [M+H]⁺, RT3.78 分。

実施例３７：４−｛［（４，５−ジフルオロ−２−｛［（２，２，３，３−テトラフルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）アミノ］カルボニル｝フェニル）アミノ］メチル｝−Ｎ−メチルピリジン−２−カルボキシアミド

この化合物は、段階１において２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−アミンの代わりに２，２，３，３−テトラフルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−アミンを用いる以外は、実施例３５と同じ合成経路を用いて合成された。
¹H NMR (DMSO-d₆) δ10.42 (s, 1H) 8.75 (d, J= 5 Hz, 2H), 8.55 (d, J= 5 Hz, 1H), 8.13,(t, J=6 Hz, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.89-7.81 (m, 2H), 7.59-7.46 (m, 3H),6.59 (dd, J= 6, 7 Hz, 1H), 4.57 (d, J=8 Hz, 2H), 2.78 (d, J=6 Hz, 3H); LCMS: 527 [M+H]⁺, RT 3.77 分。

実施例３８：２−｛［（２−シアノピリジン−４−イル）メチル］アミノ｝４，５−ジフルオロ−Ｎ−（２，２，３，３−テトラフルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）ベンズアミド

この化合物は、段階１において２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−アミンの代わりに２，２，３，３−テトラフルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−アミンを用い、且つ段階２において中間体Ａの代わりに中間体Ｂを用いる以外は、実施例３５と同じ合成経路を用いて合成された。
¹H NMR (DMSO-d₆) δ10.41 (s, 1H) 8.66 (d, J= 5 Hz, 2H), 8.04 (s, 1H), 7.94, (s, 1H),7.88-7.81 (m, 3H), 7.62 (d, J= 6Hz, 1H), 7.56 (d, J= 9Hz, 1H),7.47 (d, J= 9Hz, 1H), 6.59 (dd, J= 6, 7 Hz, 1H), 4.56 (d, J=7Hz, 2H); LCMS: 495 [M+H]⁺, RT 4.26 分。

実施例３９：５−［（ピリジン−４−イルメチル）アミノ］−Ｎ−（２，２，３，３−テトラフルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）ピリミジン−４−カルボキシアミド

段階１：５−ブロモ−２−（メチルチオ）−Ｎ−（２，２，３，３−テトラフルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）ピリミジン−４−カルボキシアミドの製造

５−ブロモ−２−（メチルチオ）ピリミジン−４−カルボン酸（０．５ｇ，２．０１ミリモル）、２，２，３，３−テトラフルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−アミン（０．４５ｇ，２．０１ミリモル）、ＥＤＡＣ（０．４８ｇ，２．５１ミリモル）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．２７ｇ，２．０１ミリモル）及びジイソプロピルエチルアミン（０．３２ｇ，２．５１ミリモル）をＣＨ_２Ｃｌ_２（１０ｍＬ）及びＴＨＦ（１０ｍＬ）の混合物中で合わせた。この溶液を室温で５日間攪拌した。反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液及び次いでブラインで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、濃縮して粗固体を与えた。固体をフラッシュシリカクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン４：６）により精製し、表題化合物を固体として製造した（０．７ｇ，７７％）。
¹H NMR (CD₂Cl₂-d₂)δ 9.70 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.43 (d, J = 8.0 Hz, 2H),7.20 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 2.65 (s, 3H); LCMS: 455 [M+H]⁺, RT4.21 分。
段階２：２−（メチルチオ）−５−［（ピリジン−４−イルメチル）アミノ］−Ｎ−（２，２，３，３−テトラフルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）ピリミジン−４−カルボキシアミドの製造

５−ブロモ−２−（メチルチオ）−Ｎ−（２，２，３，３−テトラフルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）ピリミジン−４−カルボキシアミド（０．１ｇ，０．２２ミリモル）、４−（メチルアミノ）ピリジン（０．１４ｍＬ，１．３２ミリモル）、ＣｕＯ（８８．０ｍｇ，０．０１ミリモル）及びＫ_２ＣＯ_３（３７．０ｍｇ，０．２６ミリモル）の混合物をＤＭＦ（１．０ｍＬ）中で、ＴＬＣにより反応が完了
するまで９０℃に加熱した。反応物を室温に冷却し、蒸発乾固し、ＣＨ_２Ｃｌ_２中に取り上げ、フラッシュシリカクロマトグラフィー（アセトン／ＣＨ_２Ｃｌ_２１：３）を介して精製し、表題化合物を固体として製造した（３６．０ｍｇ，３４％）。
1H NMR(CD2Cl2-d2) δ 9.88 (s, 1H), 8.45 (s, 2H), 8.20 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.85 (s,1H), 7.72 (s, 1H), 7.30 (s, 2H), 7.10 (s, 1H), 4.48 (d, J = 4.0 Hz, 2H), 2.62(s, 3H); LCMS: 482 [M+H]+, RT 2.87 分。
段階３：５−［（ピリジン−４−イルメチル）アミノ］−Ｎ−（２，２，３，３−テトラフルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）ピリミジン−４−カルボキシアミドの製造

少量の湿潤ラネイニッケルをフラスコに加え、無水ＥｔＯＨを用いてこれを磨砕した（３ｘ）。ＥｔＯＨ（１ｍＬ）中の２−（メチルチオ）−５−［（ピリジン−４−イルメチル）アミノ］−Ｎ−（２，２，３，３−テトラフルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）ピリミジン−４−カルボキシアミド（８０ｍｇ，０．１７ミリモル）の溶液をフラスコに加え、混合物を還流において、窒素の雰囲気下で終夜攪拌した。完了したら、Ｃｅｌｉｔｅパッドを介して反応物を濾過し、パッドをＥｔＯＨで十分に濯いだ。揮発性物質を蒸発させ、５％ＭｅＯＨ／９５％ＣＨ_２Ｃｌ_２を用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーを介して粗油を精製し、生成物を与えた（２５ｍｇ，３５％）。
1H NMR(CD2Cl2-d2) δ 10.1 (s, 1H), 8.47 to 8.42 (m, 4H), 8.14 (s, 1H), 7.77 (s, 1H),7.29-7.22 (m, 3H), 7.10 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.51 (d, J = 8.0 Hz, 2H); LCMS:436 [M+H]+, RT 2.50 分。

実施例４０：２−（｛［２−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピリジン−４−イル］メチル｝アミノ）−Ｎ−（２，２，４，４−テトラフルオロ−４Ｈ−１，３−ベンゾジオキシン−６−イル）ベンズアミド

ＤＭＦ（５．０ｍＬ）中の２−｛［（２−シアノピリジン−４−イル）メチル］アミノ
｝−Ｎ−（２，２，４，４−テトラフルオロ−４Ｈ−１，３−ベンゾジオキシン−６−イル）ベンズアミド（実施例２３，０．２３ｇ，０．５１ミリモル）及びエチレンジアミン（０．１０ｍＬ，１．５４ミリモル）の溶液に、数片の元素硫黄（４９．３ｍｇ，１．５４ミリモル）を加え、ＴＬＣにより完了が観察されるまで反応物を１１０℃で加熱した。反応物を蒸発乾固し、ＤＣＭ及び飽和ＮａＨＣＯ_３中に取り上げ、分液ロート中に注いだ。層を分離し、有機層を飽和ＮａＨＣＯ_３、Ｈ_２Ｏ及びブラインで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、濃縮して粗油を与え、ＨＰＬＣ（１０−９０％ＡＣＮ／水）を介してそれを精製し、４５を黄色の油として与えた（６５ｍｇ，２５％）。
1H NMR(CD2Cl2-d2) δ 9.70 (s, 1H), 8.35 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 8.05-7.94 (m, 3H), 7.65(d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 4.0 Hz, 1H),7.10-7.00 (m, 2H), 6.51-6.45 (m, 1H), 6.33 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.37 (d, J =4.0 Hz, 2H), 3.62 (s, 4H); LCMS: 502 [M+H]+, RT 2.85 分。

実施例４１：Ｎ−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−２−（｛［２−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピリジン−４−イル］メチル｝アミノ）−５−フルオロベンズアミド

この化合物は、実施例２３の代わりに実施例３０を出発材料として用いる以外は、実施例４０に示されると同じ合成経路を用いて合成された。
1H NMR(CD2Cl2-d2) δ 9.10 (s, 1H), 8.38 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.71 (s,1H), 7.60 (s, 1H), 7.26-7.10 (m, 3H), 6.91 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.75 (s, 1H),6.24-6.20 (m, 1H), 4.35 (d, J = 4.0 Hz, 2H), 3.66 (s, 4H); LCMS: 470 [M+H]+, RT2.69 分。

実施例４２：４−｛［（２−｛［（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）アミノ］カルボニル｝−４−フルオロフェニル）アミノ］メチル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−２−カルボキシアミド

段階１：２−［（ジメチルアミノ）カルボニル］イソニコチン酸メチルの製造

中間体Ｄ（５６０ｍｇ，２．８７ミリモル）をジクロロメタン（６ｍＬ）で取り上げ、すべてのジエステルが溶液中に入るまで１５分間攪拌した。次いで溶液を０℃に冷却し、塩化マグネシウム（１７４．８４ｍｇ，１．８４ミリモル）を加えた。これを０℃で３０分間攪拌した。次いで反応容器にジメチルアミン（２Ｍ，２．１５ｍＬ）を３時間かけて加えた。反応混合物を室温で１６時間攪拌した。次いで水（５ｍＬ）及び一塩基性リン酸カリウム水溶液（１Ｍ，５ｍＬ）を用いて反応をクエンチングした。ＣＨ_２Ｃｌ_２を用いて溶液を抽出し（３Ｘ１０ｍＬ）、有機画分を合わせ、乾燥し、濃縮して白色の固体とした（５２５ｍｇ，８８％）。^１ＨＮＭＲは、固体が約９０％の純度の正しい化合物であることを示した。粗生成物をさらなる精製なしで用いた。
1H NMR(DMSO-d6) δ 8.77 (d, J= 5 Hz, 1H) 7.91 (s, 1H), 7.27, (d, J= 5Hz, 1H), 3.88 (s,3H), 3.99 (s, 3H), 2.91 (s, 3H); LCMS: 209 [M+H]+, RT 1.13 分。
段階２：４−（ヒドロキシメチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−２−カルボキシアミドの製造

２−ジメチルカルバモイル−イソニコチン酸メチルエステル（１４０．００ｍｇ，０．６７ミリモル）を１，４−ジオキサン（１．１６ｍＬ）中に溶解した。次いでＭｅＯＨ（０．１８ｍＬ）及び水（０．０１ｍＬ）を加え、溶液を１５分間攪拌した。次いで溶液を０℃に冷却し、水素化ホウ素ナトリウム（３１．８０ｍｇ，０．８４ミリモル）を１時間かけて分けて加えた。混合物を１６時間攪拌した。次いで粗反応混合物をＢｉｏｔａｇｅ^(R)シリカサンプレットカートリッジ（ｓｉｌｉｃａｓａｍｐｌｅｔｃａｒｔｒｉｄｇｅ）に直接加え、真空下で３時間乾燥した。次いで試料をフラッシングし（ＥｔＯＡｃ中の５％ＭｅＯＨ）、７９．２ｍｇ（６４．８％）の生成物を油として与えた。
¹H NMR (CD₂Cl₂-d₂)δ 8.49 (d, J= 7 Hz, 1H) 7.41 (d, J= 7Hz, 2H), 7.79, (d, J=5Hz, 2H), 3.09 (s, 3H), 2.76 (s, 3H); LCMS: 181 [M+H]⁺, RT 0.95 分。
段階３：｛２−［（ジメチルアミノ）カルボニル］ピリジン−４−イル｝メチルメタンスルホネートの製造

表題化合物は、４−（ヒドロキシメチル）−Ｎ−メチルピリジン−２−カルボキシアミドを４−（ヒドロキシメチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−２−カルボキシアミドに置き換えて、中間体Ａと同じ方法を用いて合成された。粗反応混合物を精製なしで直接次の段階に用いた。
段階４：４−｛［（２−｛［（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）アミノ］カルボニル｝−４−フルオロフェニル）アミノ］メチル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−２−カルボキシアミドの製造

この化合物は、２−アミノ−Ｎ−（２，２，３，３−テトラフルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）ベンズアミドではなくて実施例３０の製造からの２−アミノ−Ｎ−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−５−フルオロベンズアミドを用い、且つ中間体Ｂの代わりに｛２−［（ジメチルアミノ）カルボニル］ピリジン−４−イル｝メチルメタンスルホネート（上記の段階３から）を用いる以外は実施例２２段階３からの方法を用いて製造された。
1H NMR(CD2Cl2-d2) δ 8.41 (s, 1H), 8.28 (s, 1H) 7.58 (d, J= 3 Hz, 1H), 7.23 (d, J= 4Hz, 1H), 7.20, (d, J= 4Hz, 1H), 7.04 (dd, J= 3, 11Hz, 1H), 6.97-6.87 (m, 2H),6.35 (dd, J= 5, 5 Hz, 1H), 4.36 (s, 2H), 2.98 (s, 3H), 2.92 (s, 3H); LCMS: 473[M+H]+, RT 2.59 分。

実施例４３：４−｛［（４，５−ジフルオロ−２−｛［（２，２，３，３−テトラフルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）アミノ］カルボニル｝フェニル）アミノ］メチル｝−Ｎ−エチルピリジン−２−カルボキシアミド

段階１：｛２−［（エチルアミノ）カルボニル］ピリジン−４−イル｝メチルメタンスルホネートの製造

表題化合物は、段階１においてジメチルアミンをエチルアミンに置き換えて、実施例４２（段階１−３）に記載されていると同じ方法を用いて合成された。粗反応混合物を精製なしで直接次の段階に用いた。
段階２：４−｛［（４，５−ジフルオロ−２−｛［（２，２，３，３−テトラフルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）アミノ］カルボニル｝フェニル）アミノ］メチル｝−Ｎ−エチルピリジン−２−カルボキシアミドの製造

この化合物は、２−アミノ−Ｎ−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−５−フルオロベンズアミドの代わりに２−アミノ−４，５−ジフルオロ−Ｎ−（２，２，３，３−テトラフルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）ベンズアミドを用い、且つ｛２−［（ジメチルアミノ）カルボニル］ピリジン−４−イル｝メチルメタンスルホネートの代わりに｛２−［（エチルアミノ）カルボニル］ピリジン−４−イル｝メチルメタンスルホネート（上記の段階１から）を用いる以外は、実施例４２からの方法を用いて製造された。
1H NMR(DMSO-d6) δ 10.42 (s, 1H), 8.78 (t, J=6 Hz, 1H), 8.54 (d, J= 5 Hz, 2H), 8.13(t, J=6 Hz, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.89-7.81 (m, 3H), 7.59-7.46 (m, 3H), 6.59 (dd,J= 6, 7 Hz, 1H), 4.57 (d, J=8 Hz, 2H), 3.30-3.25 (m, 2H), 1.07 (t, J=8 Hz, 3H)
;LCMS: 541 [M+H]+, RT 3.95 分。

実施例４４：Ｎ−エチル−４−｛［（２−｛［（２，２，３，３−テトラフルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）アミノ］カルボニル｝フェニル）アミノ］メチル｝ピリジン−２−カルボキシアミド

この化合物は、段階３において中間体Ｂの代わりに｛２−［（エチルアミノ）カルボニル］ピリジン−４−イル｝メチルメタンスルホネート（実施例４３，段階１）を用いる以外は、実施例２２と同じ合成経路を用いて合成された。
1H NMR(DMSO-d6) δ 10.44 (s, 1H) 8.77 (t, J= 8 Hz, 1H), 8.52 (d, J= 8 Hz, 1H),7.97-7.92, (m, 3H ), 7.67 (d, J= 8 Hz, 1H), 7.61 (d, J= 10 Hz, 1H), 7.51-7.44(m, 2H), 7.21 (t, J=8 Hz, 1H), 6.66 (t, J= 7 Hz, 1H), 6.50 (d, J= 9 Hz, 1H),4.56 (d, J= 8 Hz, 2H), 3.30-3.25 (m, 2H), 1.07 (t, J=8 Hz, 3H); LCMS: 505[M+H]+, RT 3.81 分。

実施例４５：４−｛［（２−｛［（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）アミノ］カルボニル｝フェニル）アミノ］メチル｝−Ｎ−エチルピリジン−２−カルボキシアミド

この化合物は、段階３において｛２−［（ジメチルアミノ）カルボニル］ピリジン−４−イル｝メチルメタンスルホネートの代わりに｛２−［（エチルアミノ）カルボニル］ピリジン−４−イル｝メチルメタンスルホネート（実施例４３，段階１）を用い、且つ段階１において２，２，３，３−テトラフルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−アミンの代わりに２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−アミンを用いる以外は、実施例２２と同じ合成経路を用いて合成された。
1H NMR(DMSO-d6) δ 10.34 (s, 1H), 8.77 (t, J= 8 Hz, 1H), 8.52 (d, J= 6 Hz, 1H),7.98-7.93, (m, 2H ), 7.85 (s, 1H), 7.66 (d, J= 10 Hz, 1H), 7.52-7.37 (m, 3H),7.21 (t, J=8 Hz, 1H), 6.63 (t, J= 7 Hz, 1H), 6.49 (d, J= 9 Hz, 1H), 4.56 (d, J=6 Hz, 2H), 3.30-3.25 (m, 2H), 1.07 (t, J=8 Hz, 3H); LCMS: 455 [M+H]+, RT 3.53 分。

実施例４６：４−｛［（２−｛［（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−
５−イル）アミノ］カルボニル｝−４−フルオロフェニル）アミノ］メチル｝−Ｎ−エチルピリジン−２−カルボキシアミド

この化合物は、段階３において｛２−［（ジメチルアミノ）カルボニル］ピリジン−４−イル｝メチルメタンスルホネートの代わりに｛２−［（エチルアミノ）カルボニル］ピリジン−４−イル｝メチルメタンスルホネート（実施例４３，段階１）を用い、且つアントラニルアミド出発材料が実施例３０からである以外は、実施例４２と同じ合成経路を用いて合成された。
¹H NMR (DMSO-d₆) δ10.37 (s, 1H) 8.77 (t, J= 8 Hz, 1H), 8.53 (d, J= 4 Hz, 1H), 7.96 (s,1H), 7.85-7.80, (m, 2H), 7.56 (dd, J= 4, 10 Hz, 1H), 7.50 (d, J=5 Hz, 1H), 7.44 (dd, J=3, 11 Hz, 1H), 7.39 (d, J=9Hz, 1H), 7.12(td, J=3, 10 Hz, 1H), 6.48 (dd, J=4, 9 Hz, 1H), 4.55 (d, J=7 Hz, 2H), 3.30-3.25 (m, 2H), 1.07 (t, J=8 Hz, 3H); LCMS: 473 [M+H]⁺,RT 3.61 分。

実施例４７：４−｛［（２−｛［（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）アミノ］カルボニル｝−５−フルオロフェニル）アミノ］メチル｝−Ｎ−エチルピリジン−２−カルボキシアミド

この化合物は、段階３において｛２−［（ジメチルアミノ）カルボニル］ピリジン−４−イル｝メチルメタンスルホネートの代わりに｛２−［（エチルアミノ）カルボニル］ピリジン−４−イル｝メチルメタンスルホネート（実施例４３，段階１）を用い、且つ２−アミノ−Ｎ−（２，２，３，３−テトラフルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）ベンズアミドの代わりに２−アミノ−Ｎ−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−４−フルオロベンズアミドを用いる以外は、実施例２２と同じ合成経路を用いて合成された。
¹H NMR (DMSO-d₆) δ10.33 (s, 1H) 8.79 (t, J= 8 Hz, 1H), 8.55 (d, J= 4 Hz, 1H), 8.30(t, J= 6 Hz, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.76 (t, J= 8 Hz,1H), 7.50 (d, J= 5 Hz, 1H), 7.45-7.36 (m, 3H), 6.46 (td, J=2, 8Hz, 1H), 6.32 (dd, J=2, 9 Hz, 1H), 4.58 (d, J= 7 Hz, 2H),3.30-3.23 (m, 2H), 1.07 (t, J=8 Hz, 3H); LCMS: 473
[M+H]⁺, RT3.61 分。

実施例４８：Ｎ−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−２
−（｛［２−（ジメチルアミノ）ピリミジン−４−イル］メチル｝アミノ）ベンズアミド

この化合物は、段階１において４−ピリジンカルボキシアルデヒドの代わりに２−（ジメチルアミノ）ピリミジン−４−カルバルデヒド（製造に関する参照は表１中にある）を用いる以外は、実施例５におけると同じ方法を用いて製造された。
1H NMR(CD2Cl2-d2) δ 8.31 (s, 1H), 8.20 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.53 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.34 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.07 (s, 2H), 6.70 (s, 2H), 6.47 (d, J= 4.0 Hz, 1H), 4.32 (d, J = 4.0 Hz, 2H), 3.23 (s, 6H); LCMS: 428 [M+H]+, RT2.92 分。

実施例４９：Ｎ−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−２−（｛［２−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル］メチル｝アミノ）ベンズアミド

この化合物は、段階１において４−ピリジンカルボキシアルデヒドの代わりに２−（メチルアミノ）ピリミジン−４−カルバルデヒド（製造に関する参照は表１中にある）を用いる以外は、実施例５と同じ合成経路を用いて合成された。
1H NMR(DMSO-d6) δ 10.3 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.66 (d, J = 8.0 Hz, 1H),7.46-7.36 (m, 3H), 7.05 (s, 1H), 6.66-6.55 (m, 2H), 6.48 (d, J = 8.0 Hz, 1H),4.27 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 2.81 (s, 3H); LCMS: 414 [M+H]+, RT 3.13 分。

実施例５０：２−（｛［２−（ジメチルアミノ）ピリミジン−４−イル］メチル｝アミノ）−Ｎ−（２，２，３，３−テトラフルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）ベンズアミド

この化合物は、段階２において２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−アミンの代わりに２，２，３，３−テトラフルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−アミンを用い、且つ段階１において４−ピリジンカルボキシアルデヒドの代わりに２−（メチルアミノ）ピリミジン−４−カルバルデヒド（製造に関する参照は表１中にある）を用いる以外は、実施例５と同じ合成経路を用いて合成された。
1H NMR(DMSO-d6) δ 10.4 (s, 1H), 8.22 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.92 (d, J = 4.0 Hz, 1H),7.66-7.58 (m, 2H), 7.44 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.31 (t, J = 4.0 Hz, 1H),6.68-6.62 (m, 2H), 6.51 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 4.30 (d, J = 4.0 Hz, 2H), 3.15 (s,6H); LCMS: 478 [M+H]+, RT 3.25 分。

実施例５１：２−（｛［２−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル］メチル｝アミノ）−Ｎ−（２，２，３，３−テトラフルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）ベンズアミド

この化合物は、段階１において４−ピリジンカルボキシアルデヒドの代わりに２−（メチルアミノ）ピリミジン−４−カルバルデヒド（製造に関する参照は表１中にある）を用い、且つ段階２において２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−アミンの代わりに２，２，３，３−テトラフルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−アミンを用いる以外は、実施例５と同じ合成経路を用いて合成された。
1H NMR(DMSO-d6) δ 8.12 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.66 (d, J = 8.0 Hz,
1H),7.49-7.47 (m, 1H), 7.32-7.22 (m, 2H), 6.72-6.66 (m, 3H), 4.34 (s, 2H), 2.96
(s,3H); LCMS: 464 [M+H]+, RT 3.38 分。

実施例５２：４−｛［（２−｛［（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）アミノ］カルボニル｝フェニル）アミノ］メチル｝−Ｎ−（２−メトキシエチル）ピリジン−２−カルボキシアミド

段階１：（２−｛［（２−メトキシエチル）アミノ］カルボニル｝ピリジン−４−イル）メチルメタンスルホネートの製造

表題化合物は、ジメチルアミンを２−メトキシエチルアミンに置き換えて、実施例４２段階１−３に記載されたと同じ方法を用いて合成された。粗反応混合物を精製なしで直接次の段階に用いた。
段階２：４−｛［（２−｛［（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）アミノ］カルボニル｝フェニル）アミノ］メチル｝−Ｎ−（２−メトキシエチル）ピリジン−２−カルボキシアミドの製造

この化合物は、段階３において中間体Ｂの代わりに段階１からの（２−｛［（２−メトキシエチル）アミノ］カルボニル｝ピリジン−４−イル）メチルメタンスルホネートを用い、且つ２−アミノ−Ｎ−（２，２，３，３−テトラフルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）ベンズアミドの代わりに２−アミノ−Ｎ−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）ベンズアミドを用いる以外は、実施例２２段階３からの方法を用いて製造された。
¹H NMR (CD₂Cl₂) δ8.39 (d, 1H, J= 5.0 Hz), 8.16 (s, 2H), 8.03 (s, 1H), 8.00, (s,
1H), 7.62 (s,1H), 7.46 (d, 1H, 9 Hz), 7.34 (d, 1H, 6 Hz), 7.15-7.04 (m, 2H), 6.96 (d, 1H, 8Hz), 6.54 (t, 1H, 8 Hz), 7.34 (d, 1H, 6 Hz), 4.42 (s, 2H), 3.53-3.
42 (m, 4H), 3.27(s, 3H); MS [M+H]⁺ = 485; LC-MS RT = 3.25 分。

実施例５３：４−｛［（２−｛［（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）アミノ］カルボニル｝−４−フルオロフェニル）アミノ］メチル｝−Ｎ−（２−メトキシエチル）ピリジン−２−カルボキシアミド

この化合物は、段階３において中間体Ｂの代わりに実施例５２の段階１からの（２−｛［（２−メトキシエチル）アミノ］カルボニル｝ピリジン−４−イル）メチルメタンスルホネートを用い、且つ２−アミノ−Ｎ−（２，２，３，３−テトラフルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）ベンズアミドの代わりに２−アミノ−Ｎ−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−５−フルオロベンズアミドを用いる以外は、実施例２２段階３からの方法を用いて製造された。
1H NMR (CD2Cl2)δ 8.41 (d, 1H, J= 5.0 Hz), 8.19 (s, 2H), 8.02 (s, 1H), 7.78, (bs, 1H), 7.60 (s,1H), 7.34 (d, 1H, 5 Hz), 7.20 (d, 1H, 10 Hz), 7.06 (d, 1H, 8 Hz),
6.96 (d, 1H,8 Hz), 6.87 (m, 1H), 6.33 (q, 1H, 5 Hz), 4.42 (s, 2H), 3.53-3.42 (m, 4H), 3.27(s, 3H); MS [M+H]+ = 503; LC-MS RT = 3.39 分。

実施例５４：Ｎ−（２，２，３，３，７−ペンタフルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−２−［（ピリジン−４−イルメチル）アミノ］ベンズアミド

段階２において２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−アミンの代わりに２，２，３，３，７−ペンタフルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−アミンを用いる以外は、実施例５におけると同じ合成経路を用いて化合物を合成することができる。

実施例５５：Ｎ−（３−クロロ−２，２，３−トリフルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−２−［（ピリジン−４−イルメチル）アミノ］ベンズアミド

段階２において２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−アミンの代わりに３−クロロ−２，２，３−トリフルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−アミンを用いる以外は、実施例５におけると同じ合成経路を用いて化合物を合成することができる。

実施例５６：２−［（ピリジン−４−イルメチル）アミノ］−Ｎ−（２，３，３，７−テトラフルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）ベンズアミド

段階２において２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−アミンの代わりに２，３，３，７−テトラフルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−アミンを用いる以外は、実施例５におけると同じ合成経路を用いて化合物を合成することができる。

実施例５７：２−［（ピリジン−４−イルメチル）アミノ］−Ｎ−（２，２，３−トリクロロ−３−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）ベンズアミド

段階２において２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−アミンの代わりに２，２，３−トリクロロ−３−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−アミンを用いる以外は、実施例５におけると同じ合成経路を用いて化合物を合成することができる。

実施例５８：２−［（ピリジン−４−イルメチル）アミノ］−Ｎ−（２，２，３−トリフルオロ−７−メチル−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）ベンズアミド

段階２において２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−アミンの代わりに２，２，３−トリフルオロ−７−メチル−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−アミンを用いる以外は、実施例５におけると同じ合成経路を用いて化合物を合成することができる。

実施例５９：Ｎ−（７−クロロ−２，２，４，４−テトラフルオロ−４Ｈ−１，３−ベンゾジオキシン−６−イル）−２−［（ピリジン−４−イルメチル）アミノ］ベンズアミド

段階２において２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−アミンの代わりに７−クロロ−２，２，４，４−テトラフルオロ−４Ｈ−１，３−ベンゾジオキシン−６−アミンを用いる以外は、実施例５におけると同じ合成経路を用いて化合物を合成することができる。

実施例６０：２−［（ピリジン−４−イルメチル）アミノ］−Ｎ−（２，２，３−トリフルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）ベンズアミド

段階２において２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−アミンの代わ
りに２，２，３−トリフルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−アミンを用いる以外は、実施例５におけると同じ合成経路を用いて化合物を合成することができる。

実施例６１：Ｎ−（６−クロロ−２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−２−［（ピリジン−４−イルメチル）アミノ］ベンズアミド

段階２において２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−アミンの代わりに６−クロロ−２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−アミンを用いる以外は、実施例５におけると同じ合成経路を用いて化合物を合成することができる。

実施例６２：Ｎ−（２，２−ジフルオロ−４−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−２−［（ピリジン−４−イルメチル）アミノ］ベンズアミド

段階２において２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−アミンの代わりに２，２−ジフルオロ−４−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−５−アミンを用いる以外は、実施例５におけると同じ合成経路を用いて化合物を合成することができる。

実施例６３：Ｎ−メチル−４−｛［（２−｛［（２，２，３，３，７−ペンタフルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）アミノ］カルボニル｝フェニル）アミノ］メチル｝ピリジン−２−カルボキシアミド

この化合物は、段階１において２，２，３，３−テトラフルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−アミンの代わりに２，２，３，３，７−ペンタフルオロ
−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−アミンを用いる以外は、実施例３におけると同じ合成経路を用いて合成される。

実施例６４：４−｛［（２−｛［（３−クロロ−２，２，３−トリフルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）アミノ］カルボニル｝フェニル）アミノ］メチル｝−Ｎ−メチルピリジン−２−カルボキシアミド

この化合物は、段階１において２，２，３，３−テトラフルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−アミンの代わりに３−クロロ−２，２，３−トリフルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−アミンを用いる以外は、実施例３におけると同じ合成経路を用いて合成される。

実施例６５：Ｎ−メチル−４−｛［（２−｛［（２，３，３，７−テトラフルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）アミノ］カルボニル｝フェニル）アミノ］メチル｝ピリジン−２−カルボキシアミド

この化合物は、段階１において２，２，３，３−テトラフルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−アミンの代わりに２，３，３，７−テトラフルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−アミンを用いる以外は、実施例３におけると同じ合成経路を用いて合成される。

実施例６６：Ｎ−メチル−４−｛［（２−｛［（２，２，３−トリクロロ−３−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）アミノ］カルボニル｝フェニル）アミノ］メチル｝ピリジン−２−カルボキシアミド

この化合物は、段階１において２，２，３，３−テトラフルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−アミンの代わりに２，２，３−トリクロロ−３−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−アミンを用いる以外は、実施例３におけると同じ合成経路を用いて合成される。

実施例６７：Ｎ−メチル−４−｛［（２−｛［（２，２，３−トリフルオロ−７−メチル−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）アミノ］カルボニル｝フェニル）アミノ］メチル｝ピリジン−２−カルボキシアミド

この化合物は、段階１において２，２，３，３−テトラフルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−アミンの代わりに２，２，３−トリフルオロ−７−メチル−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−アミンを用いる以外は、実施例３におけると同じ合成経路を用いて合成される。

実施例６８：４−｛［（２−｛［（７−クロロ−２，２，４，４−テトラフルオロ−４Ｈ−１，３−ベンゾジオキシン−６−イル）アミノ］カルボニル｝フェニル）アミノ］メチル｝−Ｎ−メチルピリジン−２−カルボキシアミド

この化合物は、段階１において２，２，３，３−テトラフルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−アミンの代わりに７−クロロ−２，２，４，４−テトラフルオロ−４Ｈ−１，３−ベンゾジオキシン−６−イルアミンを用いる以外は、実施例３におけると同じ合成経路を用いて合成される。

実施例６９：Ｎ−メチル−４−｛［（２−｛［（２，２，３−トリフルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）アミノ］カルボニル｝フェニル）アミノ］メチル｝ピリジン−２−カルボキシアミド

この化合物は、段階１において２，２，３，３−テトラフルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−アミンの代わりに２，２，３−トリフルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−アミンを用いる以外は、実施例３におけると同じ合成経路を用いて合成される。

実施例７０：４−｛［（２−｛［（６−クロロ−２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）アミノ］カルボニル｝フェニル）アミノ］メチル｝−Ｎ−メチルピリジン−２−カルボキシアミド

この化合物は、段階１において２，２，３，３−テトラフルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−アミンの代わりに６−クロロ−２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−アミンを用いる以外は、実施例３におけると同じ合成経路を用いて合成される。

実施例７１：４−｛［（２−｛［（２，２−ジフルオロ−４−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）アミノ］カルボニル｝フェニル）アミノ］メチル｝−Ｎ−メチルピリジン−２−カルボキシアミド

この化合物は、段階１において２，２，３，３−テトラフルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−アミンの代わりに２，２−ジフルオロ−４−メチル−１
，３−ベンゾジオキソール−５−アミンを用いる以外は、実施例３におけると同じ合成経路を用いて合成される。

実施例７２：２−（｛［２−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル］メチル｝アミノ）−Ｎ−（２，２，６−トリフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）ベンズアミド

この化合物は、段階１において２−（ジメチルアミノ）ピリミジン−４−カルバルデヒドの代わりに２−（メチルアミノ）ピリミジン−４−カルバルデヒドを用い、且つ段階２において２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−アミンの代わりに２，２，６−トリフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−アミンを用いる以外は、実施例５におけると同じ合成経路を用いて合成することができる。

実施例７３：Ｎ−（３，３−ジフルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−２−（｛［２−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル］メチル｝アミノ）ベンズアミド

この化合物は、段階１において２−（ジメチルアミノ）ピリミジン−４−カルバルデヒドの代わりに２−（メチルアミノ）ピリミジン−４−カルバルデヒドを用い、且つ段階２において２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−アミンの代わりに３，３−ジフルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−アミンを用いる以外は、実施例５におけると同じ合成経路を用いて合成することができる。

実施例７４：Ｎ−シクロプロピル−４−｛［（２−｛［（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）アミノ］カルボニル｝フェニル）アミノ］メチル｝ピリジン−２−カルボキシアミド

段階１：２−［（シクロプロピルアミノ）カルボニル］イソニコチン酸メチルの製造

ピリジン−２，４−ジカルボン酸ジメチルエステル（１．０ｇ，０．０５１モル）をＤＣＭ（９．０ｍｌ）中に取り上げ、それがすべて溶解するまで室温で攪拌した。溶液を０℃に冷却し、ＭｇＣｌ_２（３１２ｍｇ，３．２７ミリモル）を加え、３０分間攪拌した。シクロプロピルアミン（４３８ｍｇ，ＤＣＭ中の２Ｍ溶液として７．６８ミリモル）を３時間かけて滴下した。溶液を１２時間攪拌した。粗反応混合物を水（５０ｍｌ）でクエンチングし、ｐＨ４緩衝液（５０ｍｌ）を加えて溶液を中和した。水層をＤＣＭで抽出した（３Ｘ１５０ｍｌ）。有機画分を合わせ、硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、真空下で濃縮した。白色の残留物は、約９０％の純度の生成物であることが決定された。それをさらなる精製なしで次の段階に直接用いた。
LCMS: 221.1[M+H]+, RT 1.97 分。
段階２：Ｎ−シクロプロピル−４−（ヒドロキシメチル）ピリジン−２−カルボキシアミドの製造

２−［（シクロプロピルアミノ）カルボニル］イソニコチン酸メチル（１１．２０ｇ，０．０５１モル）をＭｅＯＨ（３０ｍｌ）中に溶解し、１５分間攪拌した。溶液を０℃に冷却し、ＮａＢＨ_４（３８４ｍｇ，１０．１７ミリモル）を１時間かけて分けて加えた。
追加のＮａＢＨ_４（５７６ｍｇ，１５．２５ミリモル）を３時間かけて加えた。溶液を室温で１２時間攪拌した。粗混合物を、それを仕上げずにシリカの栓に直接加え、ＭｅＯＨ（２００ｍｌ）で溶離させた。溶離液を濃縮し、真空下で３時間乾燥した。白色の残留物（８５０ｍｇ，８６．９５％）を回収し、Ｎ−シクロプロピル−４−（ヒドロキシメチル）ピリジン−２−カルボキシアミドであると決定した。粗生成物を次の段階に用いた。
LCMS: 193.0[M+H]+, RT 1.19 分。
段階３：｛２−［（シクロプロピルアミノ）カルボニル］ピリジン−４−イル｝メチルメタンスルホネートの製造

ＴＨＦ（２５０ｍＬ）中のＮ−シクロプロピル−４−（ヒドロキシメチル）ピリジン−２−カルボキシアミド（９．７８ｇ，５８．９ミリモル）の溶液に、トリエチルアミン（１２．３ｍＬ，８８．３ミリモル）を加えた。反応物を０℃に冷却し、メタンスルホニルクロリド（５．５ｍＬ，７０．６ミリモル）を１５分間かけて滴下した。３時間攪拌しながら、反応物がゆっくり室温になるのを許した。得られる溶液を濃縮し、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）中に再−溶解し、分液ロート中に移し、有機層を冷飽和ＮａＨＣＯ_３で洗浄した（２ｘ２００ｍＬ）。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、濃縮して１．１６ｇの上記の粗化合物を固体として与え、それをさらなる精製なしで次の段階に用いた。（４．７５ミリモル，収率８１％）。
LCMS: 271 [M+H]+,RT 1.24 分。
段階４：Ｎ−シクロプロピル−４−｛［（２−｛［（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）アミノ］カルボニル｝フェニル）アミノ］メチル｝ピリジン−２−カルボキシアミドの製造

｛２−［（シクロプロピルアミノ）カルボニル］ピリジン−４−イル｝メチルメタンスルホネート（６０．０ｍｇ，０．２２ミリモル）をＤＭＦ（１ｍｌ）中に溶解した。溶液にＮａＩ（４９．９ｍｇ，０．３３ミリモル）を加え、混合物を室温で１０分間攪拌した。ＤＭＦ（１ｍｌ）中の２−アミノ−Ｎ−（２，２−ジフルオロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル）−ベンズアミド（中間体Ｗ）（１９４．６ｍｇ，０．６７ミリモル）の溶液を反応混合物に、シリンジを介して加え、６０℃で１２時間攪拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）中に取り上げ、水（２ｘ５０ｍｌ）続いてブライン（５０ｍ
ｌ）で連続して洗浄した。硫酸ナトリウムを用いて有機画分を乾燥し、真空中でその半分の体積に濃縮した。残る液体を、白色の固体が析出するまで１２時間放置した。白色の固体を濾過により集め、１７．６ｍｇ（１７％）の表題化合物を回収した。
1HNMR (DMSO-d6)δ 10.36 (s, 1H) 8.69 (d, 1H, J = 4.8 Hz), 8.51 (d, 1H, J = 5.0 Hz), 7.96, (s,2H), 7.86 (s, 1H), 7.67 (d, 1H, J = 7.5Hz), 7.51 (d, 1H, J = 7.5Hz), 7.46 (d,1H, J = 9.8), 7.38 (d, 1H, J = 8.7Hz), 7.22 (t, 1H, J = 7.3Hz), 6.64 (t, 1H, J= 7.3Hz), 6.49 (d, 1H, J = 7.5Hz), 4.57 (d, 2H, J = 5.1Hz), 2.85 (m, 1H), 1.22(s, 2H), 0.65 (s, 2H); LCMS: 467 [M+H]+, RT 3.85 分。

実施例７５：４−｛［（２−｛［（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）アミノ］カルボニル｝フェニル）アミノ］メチル｝ピリジン−２−カルボキシアミド

無水ＤＭＦ（１０ｍｌ）中の２−アミノ−Ｎ−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）ベンズアミド（１．５０ｇ，５．１３ミリモル）（中間体Ｗ）及び［２−（アミノカルボニル）ピリジン−４−イル］メチルメタンスルホネート（中間体Ｇ）（１．１８ｇ，５．１３ミリモル）の溶液を、ヨウ化ナトリウム（７６９ｍｇ，５．１３ミリモル）を加えながら窒素下で攪拌した。反応フラスコを箔中に包んで光を排除し、次いで窒素下で攪拌しながら６０℃で２．２５時間加熱した。得られる暗色の溶液を５０％飽和ブライン（１００ｍｌ）及び酢酸エチル（２５０ｍｌ）の混合物中に希釈した。振盪後、相を分離し、有機生成物抽出物を水で２回及び次いでブラインで洗浄した。次いでそれを乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、減圧下で濃縮し、表題化合物を暗色の油として与え、それを次いでジクロロメタン（３０ｍｌ）中に溶解した。数分後、結晶が生成し、それを濾過により取り出し、ジクロロメタンで洗浄し、半純粋な（約８７％の純度）生成物を与えた。合わせた濾液及び洗浄液を、ヘキサン中の３０−１００％酢酸エチルの勾配を用いてシリカゲル上のクロマトグラフィーにかけ、追加の半純粋な（約８０％の純度）材料を与えた。半純粋な材料の両方の部分を熱ジクロロメタン（５０ｍｌ）中に可能な限り溶解し、得られるスラリを冷蔵庫中で終夜冷却し、次いで純粋な表題化合物を濾過により集め、ジクロロメタンで洗浄し、真空中で乾燥し、純粋な４−｛［（２−｛［（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）アミノ］カルボニル｝フェニル）アミノ］メチル｝ピリジン−２−カルボキシアミドを与えた（１．１０ｇ，５０％，純度９５％）：
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 10.36 (s, 1H), 8.53 (d, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.95 (m, 2H), 7.88(s, 1H), 7.68 (d, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.46 (d, 1H), 7.39 (d, 1H),7.23 (t, 1H), 6.66 (t, 1H), 6.51 (d, 1H),及び 4.59 ppm (d, 2H); ES-MS m/z
427.0[M+H]+ 及び449.1 [M+Na]+, HPLC RT (分) 3.18.

実施例７６：４−｛［（２−｛［（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）アミノ］カルボニル｝フェニル）アミノ］メチル｝ピリジン−２−カルボン酸メチル

メタノール（３３．９ｍｌ）中の４−｛［（２−｛［（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）アミノ］カルボニル｝フェニル）アミノ］メチル｝ピリジン−２−カルボキシアミド（３．３９ｇ，７．９５ミリモル）及び１，１−ジメトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタナミン（３．３８ｍｌ，２５．４ミリモル）のスラリを窒素下に、ＳＳ圧力ゲージが取り付けられた密閉されたガラス圧力反応器（１５０ｍｌ）中で５０℃において２．５時間攪拌した。３５分間の加熱の後にすべての材料が溶解し、反応が進行すると共にわずかな圧力（５ｐｓｉ）のみが観察された。反応物を冷却し、開放し、次いで内容物を真空中で蒸発させた。残留物をジクロロメタン中に溶解し、ＭＰＬＣ（Ｉｓｃｏ^(R)，フラッシュ１２０ｇカートリッジ，０−１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配）により精製し、４−｛［（２−｛［（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）アミノ］カルボニル｝フェニル）アミノ］メチル｝ピリジン−２−カルボン酸メチルを白色の固体として与えた（２．０８ｇ，５９％）：
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 10.33 (s, 1H), 8.60 (d, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.93 (t, 1H), 7.87(s, 1H), 7.67 (d, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.44 (d, 1H), 7.39 (d, 1H), 7.22 (t, 1H),6.66 (t, 1H), 6.51 (d, 1H), 4.58 (d, 2H), 及び 4.85 ppm (s, 3H); ES-MS m/z 442.1[M+H]+及び464.1 [M+Na]+, HPLC RT (分) 3.23.

実施例７７：４−｛［（２−｛［（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）アミノ］カルボニル｝フェニル）アミノ］メチル｝−Ｎ−（２−フリルメチル）ピリジン−２−カルボキシアミド

メタノール（０．５ｍｌ）中の４−｛［（２−｛［（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）アミノ］カルボニル｝フェニル）アミノ］メチル｝ピリジン−２−カルボキシアミド（５０ｍｇ，０．１２ミリモル）及び１，１−ジメトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタナミン（０．０５ｍｌ，０．３５ミリモル）のスラリを窒素下に、隔壁密閉されたバイアル中で５０℃において２．５時間攪拌し、すべての出発材料を４−｛［（２−｛［（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）アミノ］カルボニル｝フェニル）アミノ］メチル｝ピリジン−２−カルボン酸メチルに転換した。１−（２−フリル）メタナミンの一部（０．０９ｍｌ，（１．０６ミリモル）を、マイクロリットルシリンジを介して注入し、得られる溶液を５０℃で７．５時間、次いで６５℃で１．７５時間加熱した。得られる生成物溶液をＹＭＣ−ＰａｃｋＰｒｏ１８^(R)（１５０ｘ２０ｍｍＩ．Ｄ．）カラム上で水（プラス０．０５％ＴＦＡ）中の１０−５０
％アセトニトリルの勾配を用いるＨＰＬＣにより直接精製した。最良の画分を合わせ、部分的に蒸発させ、飽和重炭酸ナトリウム水溶液と混合し、ジクロロメタンで３回抽出した。あわせた抽出物を乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、減圧下で濃縮し、表題化合物を微細な白色の固体として与えた（３３ｍｇ，５６％）：
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 10.34 (s, 1H), 9.11 (t, 1H), 8.54 (d, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.94(t, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.67 (d, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.44 (d, 1H), 7.39 (d, 1H),7.22 (t, 1H), 6.65 (t, 1H), 6.51 (d, 1H), 6.34 (d, 1H), 6.21 (d, 1H), 4.58 (d,2H), 及び 4.44 ppm (d, 2H); ES-MS m/z 507.6 [M+H]+, HPLC RT (分) 3.79.

実施例７８：４−｛［（２−｛［（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）アミノ］カルボニル｝フェニル）アミノ］メチル｝−Ｎ−［（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチル］ピリジン−２−カルボキシアミド

１ｍｌのメタノール中の４−｛［（２−｛［（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）アミノ］カルボニル｝フェニル）アミノ］メチル｝ピリジン−２−カルボン酸メチル（８０ｍｇ，０．１８ミリモル）及び１−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メタナミン（０．０５ｍｌ，０．３６ミリモル）の溶液を密封された管中で１６時間加熱し、得られる生成物溶液を次いで実施例７７の場合の通りに調製的ＨＰＬＣにより精製し、純粋な４−｛［（２−｛［（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）アミノ］カルボニル｝フェニル）アミノ］メチル｝−Ｎ−［（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチル］ピリジン−２−カルボキシアミドを与えた（６８ｍｇ，６９％）：
1H NMR (300MHz, CD3OD) δ 8.52 (d, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.67 (d, 1H), 7.54 (d,1H), 7.33 (d, 1H), 7.25 (t, 1H), 7.16 (d, 1H), 6.70 (t, 1H), 6.54 (d, 1H), 4.60(s, 2H), 4.31 (pent., 1H), 4.06 (dd, 1H), 3.71 (dd, 1H), 3.54 (d, 2H),
1.41 (s,3H), 及び1.32 ppm (s, 3H); ES-MS m/z 541.3 [M+H]+ 及び563.3 [M+Na]+, HPLC RT (分)3.27.

実施例７９：４−｛［（２−｛［（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）アミノ］カルボニル｝フェニル）アミノ］メチル｝−Ｎ−（２，３−ジヒドロキシプロピル）ピリジン−２−カルボキシアミド

１ｍｌのアセトン中の４−｛［（２−｛［（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）アミノ］カルボニル｝−フェニル）アミノ］メチル｝−Ｎ−［（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチル］ピリジン−２−カルボキシアミド（５０ｍｇ，０．０９ミリモル）の溶液を塩酸水溶液（２Ｎ，１ｍｌ）と一緒に１６時間攪拌した。生成物溶液を真空中で蒸発させ、得られる残留物を実施例７７の場合の通りに調製的ＨＰＬＣにより精製し、純粋な４−｛［（２−｛［（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）アミノ］カルボニル｝フェニル）アミノ］メチル｝−Ｎ−（２，３−ジヒドロキシプロピル）ピリジン−２−カルボキシアミドを与えた（４５ｍｇ，９７％）：
1H NMR (300MHz, CD3OD) δ 8.78 (d, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.09 (d, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.74 (d,1H), 7.40 (d, 1H), 7.30 (t, 1H), 7.22 (d, 1H), 6.81 (t, 1H), 6.59 (d, 1H), 4.86(s, 2H), 3.86 (pent., 1H), 3.64 (dd, 1H), 3.55 (d, 2H), 及び 3.46 ppm (dd, 1H);ES-MS m/z 501.1 [M+H]+ 及び423.2 [M+Na]+, HPLC RT (分) 3.00.

実施例８０：４−｛［（２−｛［（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）アミノ］カルボニル｝フェニル）アミノ］メチル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−２−カルボキシアミド

４−｛［（２−｛［（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）アミノ］カルボニル｝フェニル）アミノ］メチル｝ピリジン−２−カルボン酸メチルの１回の製造（ｏｎｅｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ）（実施例７６）からの副生成物の注意深いクロマトグラフィーは、少量（収率２．３％）の純粋な４−｛［（２−｛［（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）アミノ］カルボニル｝フェニル）アミノ］メチル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−２−カルボキシアミドを副生成物として与えた：
1H NMR (300MHz, CD3OD) δ 8.52 (bs, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.68 (d, 1H), 7.62 (bs, 1H), 7.58(d, 1H), 7.33 (d, 1H), 7.23 (t, 1H), 7.16 (d, 1H), 6.70 (t, 1H), 6.54 (d, 1H),4.60 (s, 2H), 3.08 (s, 3H) 及び2.93 ppm (s, 3H); ES-MS m/z 455.2 [M+H]+ 及び477.2[M+Na]+, HPLC RT (分) 3.47.

実施例８１：Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−４−｛［（２−｛［（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）アミノ］カルボニル｝フェニル）アミノ］メチル
｝ピリジン−２−カルボキシアミド

２−メチルプロパン−２−オール（２ｍｌ）中の２−｛［（２−シアノピリジン−４−イル）メチル］アミノ｝−Ｎ−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）ベンズアミド（２００ｍｇ，０．４９ミリモル）のスラリを窒素下に、硫酸（濃，０．５ｍｌ）を滴下しながら７０℃で攪拌した。この温度でさらに４５分間攪拌した後、反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルを加え、続いて炭酸カリウム水溶液（１０％）を滴下して水相をｐＨ１０に調整した。有機相を乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、減圧下で濃縮して粗生成物の残留物を与え、それをヘキサン中の５−１０％ＥｔＯＡｃの勾配溶離を用いてシリカゲル上のクロマトグラフィーにかけ、純粋なＮ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−４−｛［（２−｛［（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）アミノ］カルボニル｝フェニル）アミノ］メチル｝ピリジン−２−カルボキシアミドを与えた（２３０ｍｇ，９７％）：
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 10.39 (s, 1H), 8.51 (d, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.96 (m, 2H), 7.88(s, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.47 (d, 1H), 7.37 (d, 1H), 7.21 (t, 1H),6.63 (t, 1H), 6.49 (d, 1H), 4.57 (d, 2H), 及び1.34 ppm (s, 9H); ES-MS m/z
483.5[M+H]+, HPLC RT (分) 3.97.

実施例８２：４−｛［（２−｛［（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）アミノ］カルボニル｝フェニル）アミノ］メチル｝ピリジン−２−カルボン酸エチル

Ｈａｄｒｉ，Ａ．Ｅ．；Ｌｅｃｌｅｒｃ，Ｇ．Ｊ．ＨｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃＣｈｅｍ．１９９３，３０，６３１−６３５の方法を用いて４−（ブロモメチル）ピリジン−２−カルボン酸エチルを製造した。ＤＭＦ（５ｍＬ）中のこの材料（４５０ｍｇ，１．８４ミリモル）及びＮａＩ（２７６ｍｇ，１．８４ミリモル）の溶液を２分間攪拌し、次いで２−アミノ−Ｎ−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）ベンズアミド（４１４ｍｇ，１．４２ミリモル）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液を、シリンジを介して迅速に加えた。次いで窒素下で攪拌しながら反応物を９０℃において１６時間加熱した。それを水中に注ぎ、ＥｔＯＡｃで数回抽出した。合わせた有機層を乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、減圧下で濃縮して４−｛［（２−｛［（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）アミノ］カルボニル｝フェニル）アミノ］メチル｝ピリジン−２−
カルボン酸エチルを与えた（２００ｍｇ，収率３１％）：
NMR (300 MHz,CD2Cl2) δ 8.60 (d, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.74 (s, 1H),7.55 (d, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.26 (t, 1H), 7.18 (d, 1H), 7.06 (d, 1H), 6.64 (t,1H), 6.48 (d, 1H), 4.57 (s, 2H), 4.40 (q, 2H), 及び1.41ppm (t, 3H); ES-MS m/z 456[M+H]+, HPLC RT (分) 3.32.

実施例８３：４−｛［（２−｛［（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）アミノ］カルボニル｝フェニル）アミノ］メチル｝−Ｎ−［２−（メチルスルホニル）エチル］ピリジン−２−カルボキシアミド

段階１：４−｛［（２−｛［（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）アミノ］カルボニル｝フェニル）アミノ］メチル｝ピリジン−２−カルボン酸の製造

ＭｅＯＨ／Ｈ_２Ｏ／１ＮＬｉＯＨ（水溶液）（７：２：１）（３０ｍＬ）中の４−｛［（２−｛［（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）アミノ］カルボニル｝フェニル）アミノ］メチル｝ピリジン−２−カルボン酸エチル（４５５ｍｇ，１ミリモル）の溶液を周囲温度で３０分間攪拌し、その時点にＬＣＭＳ分析は出発材料が残されていないことを示した。塩酸（２Ｎ）をｐＨ７に達するまで滴下した。得られる溶液を真空中で蒸発させて白色の固体を与え、それをＭｅＯＨで抽出した。ＭｅＯＨ溶液を真空中で蒸発させ、４−｛［（２−｛［（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）アミノ］カルボニル｝フェニル）アミノ］メチル｝ピリジン−２−カルボン酸を与えた。この材料を迅速に次の段階で用いた。
段階２：４−｛［（２−｛［（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）アミノ］カルボニル｝フェニル）アミノ］メチル｝−Ｎ−［２−（メチルスルホニル）エチル］ピリジン−２−カルボキシアミドの製造

ＴＨＦ（５ｍＬ）中の４−｛［（２−｛［（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）アミノ］カルボニル｝フェニル）アミノ］メチル｝ピリジン−２−カルボン酸（１５ｍｇ，０．０４ミリモル）、２−（メチルスルホニル）エタナミン（８．６８ｍｇ，０．０７ミリモル）及びＰｙＢＯＰ（３６ｍｇ，０．０７ミリモル）の溶液を終夜攪拌した。得られる溶液を水で希釈し、ジクロロメタンで数回抽出した。合わせた有機層を乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、減圧下で濃縮して粗生成物を与え、それを実施例７７の方法を用いてＨＰＬＣにより精製し、純粋な４−｛［（２−｛［（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）アミノ］カルボニル｝フェニル）アミノ］メチル｝−Ｎ−［２−（メチルスルホニル）エチル］ピリジン−２−カルボキシアミドを与えた（８ｍｇ，収率４３％）：
1H NMR(300 MHz, CD2Cl2) δ 8.58-8.62 (1H, m), 8.48 (1H, d), 8.09 (1H, s), 7.92 (1H,s), 7.63 (1H, s), 7.45-7.54 (2H, m), 7.21 (1H, t), 7.02-7.10 (2H, m), 6.68 (1H,t), 6.43 (1H, d), 4.57 (2H, s), 3.93 (2H, t), 3.30 (2H, t), 2.91 (3H, s); ES-MSm/z 533 [M+H]+, HPLC RT (分) 3.28.

実施例８４：Ｎ−（置換）−４−｛［（２−｛［（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）アミノ］カルボニル｝フェニル）アミノ］メチル｝ピリジン−２−カルボキシアミドの製造のための一般的方法

方法８４−１：
実施例７７の一般的方法を用いるが、１−（２−フリル）メタナミンの代わりに構造Ｒ−ＮＨ_２の適したアミンに置き換えて、表２中の実施例８９〜９１を製造した。
方法８４−２：
実施例７８の一般的方法を用いるが、１−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メタナミンの代わりに構造Ｒ−ＮＨ_２の適したアミンに置き換えて、表２中の実施例９２〜１０１を製造した。
方法８４−３：
実施例８３の一般的方法を用いるが、２−（メチルスルホニル）エタナミンの代わりに構造Ｒ−ＮＨ_２の適したアミンに置き換えて、表２中の実施例８４〜８８を製造した。
方法８４−４：
メタノール中の４−｛［（２−｛［（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）アミノ］カルボニル｝フェニル）アミノ］メチル｝ピリジン−２−カルボ
ン酸メチルの原液（１．９９５ｇ，４．５１ミリモル，９０．２ｍＬのＭｅＯＨ中，０．０５Ｍ）を調製した。この原液の一部（１９６０μＬ，０．０９８ミリモル）を、秤量された量の構造Ｒ−ＮＨ_２のアミン（０．４０ミリモル）を含有するＥＰＡバイアル中にピペットで入れた。反応混合物を６５℃に加熱し、Ｊ−Ｋｅｍブロック中で振盪させた。反応混合物を冷却し、濾過し、９６−ウェルＭＴＰ中に再構成し（ｒｅｆｏｒｍａｔｅｄ）、調製的ＬＣ／ＭＳ（Ｓｙｍｍｅｔｒｙ５μｍ３０ｘ７５；ＡＣＮ−０．１％ＴＦＡを有する水；１０％ＡＣＮから９０％ＡＣＮへの勾配）により精製した。画分をＭｅｇａ中で蒸発させ、１．５ｍＬのＤＭＳＯ中に再構成し、Ｔｅｃａｎを用いて類似の画分をプールした。ｓｐｅｅｄｖａｃ中で乾燥した後、バイアルを秤量し、ＬＣ／ＭＳ及びＮＭＲにより生成物を特性化した。この方法により製造された実施例１０２〜１３３の構造、名前及びＬＣ／ＭＳデータを表２に示す。

実施例１３４：Ｎ−（２，２−ジフルオロ−１，３−ジオキソール−５−イル）−２−［（｛２−［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］ピリジン−４−イル｝メチル）アミノ］ベンズアミドトリフルオロアセテート（塩）の製造

段階１：２−｛［（２−クロロピリジン−４−イル）メチル］アミノ｝−Ｎ−（２，２−ジフルオロ−１，３−ジオキソール−５−イル）ベンズアミドの製造

ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の２−アミノ−Ｎ−（２，２−ジフルオロ−１，３−ジオキソール−５−イル）ベンズアミド中間体Ｗ（２２．８５ｇ，９．７７ミリモル）及び２−クロロ−４−（クロロメチル）ピリジン中間体Ｔ（３．２５ｇ，１４．６６ミリモル）の溶液を、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２．０４ｍｌ，１１．７３ミリモル）及びヨウ化ナトリウム（１．４７ｇ，９．７７ミリモル）で処理し、反応混合物を６０℃に４８時間加熱した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ_３、続いて水、次いでブラインで洗浄した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、真空中で濃縮した。粗残留物をＥｔＯＨ／水から結晶化させ、３．６４ｇ（８９．１％）の生成物を明褐色の粉末として与えた。
¹H NMR (300 MHz, CD₃CN) δ 8.80(bs, 1H), 8.29 (d, 1H), 8.03 (bs, 1H), 7.77 (s,
1H), 7.69 (d, 1H), 7.23-7.40 (m,4H), 7.20 (d, 1H), 6.73 (t, 1H), 6.58 (d, 1H), 4.52 (s, 2H); ES-MS m/z417.9 [M+H]⁺, HPLC RT (分) 3.77.
段階２：Ｎ−（２，２−ジフルオロ−１，３−ジオキソール−５−イル）−２−［（｛２−［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］ピリジン−４−イル｝メチル）アミノ］ベンズアミドトリフルオロアセテート（塩）の製造

ピリジン（３ｍＬ）中の２−｛［（２−クロロピリジン−４−イル）メチル］アミノ｝−Ｎ−（２，２−ジフルオロ−１，３−ジオキソール−５−イル）ベンズアミド（段階１）（２００．０ｍｇ，０．４８ミリモル）の溶液をエタノールアミン（１．０ｍＬ，１６．５６ミリモル）で処理し、密封された管中で２００℃に１２時間加熱した。次いで反応混合物が室温に冷めるのを許した。次いでそれを水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、真空中で濃縮した。ＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡを含有する水中の１０−９０％ＭｅＣＮの勾配）による粗残留物の精製は、６８．０ｍｇ（２５．５％）の表題化合物をＴＦＡ塩として与えた。
¹H NMR (300 MHz, CD₃CN) δ 8.85(bs, 1H), 7.68-7.80 (m, 3H), 7.28-7.38 (m, 2H),
7.20 (d, 1H), 6.97 (s, 1H),6.72-6.82 (m, 2H), 6.57 (d, 1H), 4.51 (s, 2H), 3.69 (t, 2H), 3.40 (m, 2H);ES-MS m/z 443.2 [M+H]⁺, HPLC RT (分) 2.83.
実施例１３５〜１５０は、エタノールアミンの代わりに適した商業的に入手可能なアミン出発材料を用い、実施例１３４と同じ方法を用いて製造された。

実施例１５１：Ｎ−（２，２−ジフルオロ−１，３−ジオキソール−５−イル）−２−［（｛２−［（２−メトキシプロパノイル）アミノ］ピリジン−４−イル｝メチル）アミノ］ベンズアミドの製造

ＤＭＦ（１ｍＬ）中の２−アミノ−Ｎ−（２，２−ジフルオロ−１，３−ジオキソール−５−イル）ベンズアミド（１８０ｍｇ，０．６１８ミリモル）（中間体Ｗ）の溶液に、Ｎ−［４−（クロロメチル）ピリジン−２−イル］−２−メトキシプロパンアミド（１．５５ｍｇ，０．６８ミリモル）（中間体Ｍ）、続いてトリエチルアミン（１２５ｍｇ，１２４ミリモル）を加えた。高真空下で反応物をガス抜きした。次いでフラスコを箔中に包んで反応物中に入る光の量を最少にし、次いで窒素雰囲気下に置いた。ジ（ｔｅｒｔ）ブチル−４−メチルフェノール（ＢＨＴ）（６．７９ｍｇ，０．０３１ミリモル）を加え、続いてヨウ化ナトリウム（１１１ｍｇ，０．７４２ミリモル）を加えた。再度反応物を高真空下でガス抜きし、次いで窒素で覆った。反応物を６０℃で２時間加熱し、次いで室温に冷却した。反応混合物をＥｔＯＡｃと飽和重炭酸ナトリウム水溶液に分配した。水層をＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で５回洗浄してＤＭＦを除去した。硫酸ナトリウムを用いて有機層を乾燥し、減圧下で濃縮した。３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いて残留物をクロマトグラフィーにかけ、純粋なＮ−（２，２−ジフルオロ−１，３−ジオキソール−５−イル）−２−［（｛２−［（２−メトキシプロパノイル）アミノ］ピリジン−４−イル｝メチル）アミノ］ベンズアミドを固体として与えた（１２７ｍｇ，４２％）。
¹H NMR (DMSO-δ₆) δ 8.22(d,1H), 8.11(s, 1H), 7.92 (t, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.68 (d,1H), 7.47 (m, 1H), 7.44(m, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.23 (t, 1H), 7.07
(d, 1H), 6.65 (t, 1H),6.57 (d, 1H), 4.47 (d, 2H), 3.96 (q, 1H), 3.26 (s, 3H), 1.25 (d, 3H). LCMS:485.2 [M+H^]+ RT 3.24 分。

実施例１５２〜１６０は、実施例１５１に関する方法を用い、且つ出発材料の１つとして中間体Ｗ及び他の出発材料として中間体Ｉ〜Ｎから選ばれる対応する中間体を用いて製造された。

実施例１６１：２−｛［（２−アミノピリジン−４−イル）メチル］アミノ｝−Ｎ−（２，２−ジフルオロ−１，３−ジオキソール−５−イル）ベンズアミドの製造

無水ＤＭＦ中の２−アミノ−Ｎ−（２，２−ジフルオロ−１，３−ジオキソール−５−イル）ベンズアミド（２．５ｇ，８．５６ミリモル）（中間体Ｗ）及び４−（クロロメチル）ピリジン−２−アミン（１．７０ｇ，１０．２６ミリモル）（中間体Ｉ段階１）の溶液に、２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メチルフェノール（０．０９ｇ，０．４２ミリモル）を加えた。反応混合物をガス抜きして酸素を除去し、ＮａＩ（１．６７ｇ，１１．１２ミリモル）を加えた。反応混合物をアルミニウム箔で覆い、６０℃で１８時間攪拌し、室温に冷却した。反応混合物を酢酸エチル（１２０ｍｌ）で希釈し、Ｈ_２Ｏで２回洗浄した。水相をＥｔＯＡｃで逆抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濃縮して黄色の粗油を与えた。粗材料をＣＨ_２Ｃｌ_２（１０ｍｌ）中に溶解し、生成物を黄色の固体として析出させた（ｃｒａｓｈｅｄｏｕｔ）。固体生成物を濾過により集め、最少量のＣＨ_２Ｃｌ_２で洗浄した。ＣＨ_２Ｃｌ_２中のＭｅＯＨを用いるカラムクロマトグラフィーにより、０から１２％の勾配を用いて濾液を精製した。合計で１．７４ｇ（５１％）の表題化合物が得られた。
¹H NMR (DMSO-d₆) δ10.31 (s, 1H), 7.81-7.93 (m, 4H), 7.68-7.70(m, 1H), 7.39-7.47
(m, 2H),7.23-7.29 (m, 1H), 6.49-6.68 (m, 5H) 及び4.36 ppm (d, 2H); LC-MS 399.1[M+H]⁺,RT 2.61 分。

実施例１６２：Ｎ−（２，２−ジフルオロ−１，３−ジオキソール−５−イル）−２−｛［（２−｛［（エチルアミノ）カルボニル］アミノ｝ピリジン−４−イル）メチル］アミノ｝ベンズアミドの製造

乾燥ＤＭＦ中の２−アミノ−Ｎ−（２，２−ジフルオロ−１，３−ジオキソール−５−イル）ベンズアミド（０．１１ｇ，０．３６ミリモル）（中間体Ｗ）の溶液に、Ｎ−［４−（クロロメチル）ピリジン−２−イル］−Ｎ’−エチルウレア（０．１０ｇ，０．４８ミリモル）（中間体Ｐ）及び２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メチルフェノール（０．００４ｇ，０．０１９ミリモル）を加えた。反応混合物をガス抜きして酸素を除去した。次いでＮ_２下でＮａＩ（０．０７３ｇ，０．４９ミリモル）を加え、フラスコをアルミニウム箔で覆い、５分間攪拌した。混合物を６０℃で１８時間攪拌した。反応物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ_２Ｏ及びブラインで洗浄し、次いでＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥した。溶媒を蒸発させて黄色の固体を与えた。ＣＨ_２Ｃｌ_２から析出した（ｃｒｕｓｈｅｄｏｕｔ）生成物を濾過し、ＣＨ_２Ｃｌ_２で３回洗浄し、Ｎ−（２，２−ジフルオロ−１，３−ジオキソール−５−イル）−２−｛［（２−｛［（エチルアミノ）カルボニル］アミノ｝ピリジン−４−イル）メチル］アミノ｝ベンズアミドを固体として与えた（０．０４２ｇ，２３％）。
1H NMR(DMSO-d6) δ 10.31 (s, 1H), 9.16 (s, 1H), 8.16 (m, 1H), 8.08 (d, 1H), 7.92
(m,1H), 7.88 (d, 1H), 7.68(m, 1H), 7.24-7.42(m, 4H), 6.83(d, 1H), 6.64(m, 1H),6.55 (d, 1H), 4.39 (m, 2H), 3.17(m, 2H) 及び1.05 ppm (m, 3H); LCMS: 470 [M+H]+,RT
2.77 分。

実施例１６４(中間体Ｐの代わりに中間体Ｑを用いて）及び１６５(中間体Ｐの代わりに中間体Ｒを用いて）は、実施例１６２の方法を用いて製造された。

実施例１６３：Ｎ−（２，２−ジフルオロ−１，３−ジオキソール−５−イル）−２−（｛［２−（｛［（４−メトキシフェニル）アミノ］カルボニル｝アミノ）ピリジン−４−イル］メチル｝アミノ）ベンズアミドの製造

ＣＨ_２Ｃｌ_２（２ｍＬ）中の２−｛［（２−アミノピリジン−４−イル）メチル］アミノ｝−Ｎ−（２，２−ジフルオロ−１，３−ジオキソール−５−イル）ベンズアミド（０．０７０ｇ，０．１７６ミリモル）（実施例１６１）の溶液に、４−メトキシフェニルイソシアナート（０．０２７ｇ，０．１７６ミリモル）及びジイソプロピルエチルアミン（０．２ｍＬ）を加えた。得られる混合物をＮ_２下に室温で１６時間攪拌した。白色の固体を濾過により集め、ＣＨ_２Ｃｌ_２で、及び続いてジエチルエーテルで洗浄した。得られる固体を高真空下で乾燥し、Ｎ−（２，２−ジフルオロ−１，３−ジオキソール−５−イル）−２−（｛［２−（｛［（４−メトキシフェニル）アミノ］カルボニル｝アミノ）ピリジン−４−イル］メチル｝アミノ）ベンズアミドを白色の固体として与えた（０．２ｇ，２１％）。
1H NMR(DMSO-d6) δ 10.42 (s, 1H), 10.36 (s, 1H), 9.36 (s, 1H), 8.20 (d, 1H), 7.94 (m,1H), 7.88 (d, 1H), 7.70(dd, 1H), 7.24-7.48(m, 4H), 6.98(d, 1H), 6.92(m, 2H),6.62 (m, 1H), 6.58(d, 1H), 4.42 (m, 2H) 及び 3.70 ppm (s, 3H); LC/MS 548.1[M+H]+,RT 3.28 分。

実施例１６６〜１７３は、実施例１６３の方法を用い、４−メトキシフェニルイソシアナートではなくて対応する商業的に入手可能なイソシアナートを用いて製造された。

実施例１７４：Ｎ−（２，２−ジフルオロ−１，３−ジオキソール−５−イル）−２−｛［（２−｛［（ジメチルアミノ）カルボニル］アミノ｝ピリジン−４−イル）メチル］アミノ｝ベンズアミドの製造

１，２−ジクロロエタン（１ｍＬ）中の２−｛［（２−アミノピリジン−４−イル）メチル］アミノ｝−Ｎ−（２，２−ジフルオロ−１，３−ジオキソール−５−イル）ベンズアミド（実施例１６１）（４０．０ｍｇ，０．１０ミリモル）の溶液を、Ｎ，Ｎ−ジメチ
ルカルバモイルクロリド（０．０１０ｍＬ，０．１０ミリモル）で処理し、室温で終夜攪拌した。反応混合物をメタノール及び飽和ＮａＯＨでクエンチングし、次いで真空中で濃縮した。ＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡを含有する水中の１０−９０％ＭｅＣＮの勾配）による粗残留物の精製は、１６．０ｍｇ（３４．１％）の表題化合物を与えた。Ｎ，Ｎ−ジメチルウレアのプロトンは、^１ＨＮＭＲ中に表れない。
¹H NMR (300 MHz, CD₃CN) δ 8.85(bs, 1H), 7.68-7.80 (m, 3H), 7.28-7.38 (m, 2H), 7.20 (d, 1H), 6.89 (s, 1H),6.70-6.82 (m, 2H), 6.55 (d, 1H), 4.48 (s, 2H), ＮＭＲ中に2 CH₃’s は見られない。NMR; ES-MS m/z 470.1 [M+H]⁺, HPLC RT (分) 2.57.

実施例１７５：Ｎ−（２，２−ジフルオロ−１，３−ジオキソール−５−イル）−２−［（｛２−［（メチルスルホニル）アミノ］ピリジン−４−イル｝メチル）アミノ］ベンズアミドの製造

段階１：２−［（｛２−［ビス（メチルスルホニル）アミノ］ピリジン−４−イル｝メチル）アミノ］−Ｎ−（２，２−ジフルオロ−１，３−ジオキソール−５−イル）ベンズアミドの製造

乾燥ＤＭＦ（１．５ｍＬ）中の２−アミノ−Ｎ−（２，２−ジフルオロ−１，３−ジオキソール−５−イル）ベンズアミド（中間体Ｗ）（１００ｍｇ，０．３４ミリモル）及びＮ−［４−（クロロメチル）ピリジン−２−イル］−Ｎ−（メチルスルホニル）メタンスルホンアミド（ベンズアミド（中間体Ｏ段階１）（１１２ｇ，０．３８ミリモル）の溶液にヨウ化ナトリウム（７７ｍｇ，０．５１ミリモル）を加えた。得られる混合物を攪拌しながら６０℃で１６時間加熱した。反応物を冷却し、酢酸エチルで希釈した。有機層を水で抽出し（３Ｘ）、硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、真空下で蒸発させた。残留物をＨＰＬＣにより精製し、２−［（｛２−［ビス（メチルスルホニル）アミノ］ピリジン−４−イル｝メチル）アミノ］−Ｎ−（２，２−ジフルオロ−１，３−ジオキソール−５−イル）ベンズアミドを得た（１０５ｍｇ，５５％）。
1H NMR (300MHz, CD3OD-d4) δ 8.45 (d, 1H), 7.75 (bs, 1H), 7.69 (d, 1H), 7.53 (m,
2H),7.38-7.24 (m, 2H), 7.18 (d, 1H), 6.74 (t, 1H), 6.58 (d, 1H), 4.60 (s, 2H), 3.52(s, 6H); ES-MS m/z 577.0 [M+Na]+, HPLC RT (分) 3.15.
段階２：Ｎ−（２，２−ジフルオロ−１，３−ジオキソール−５−イル）−２−［（｛２−［（メチルスルホニル）アミノ］ピリジン−４−イル｝メチル）アミノ］ベンズアミド
の製造

ＭｅＯＨ（１ｍＬ）中の２−［（｛２−［ビス（メチルスルホニル）アミノ］ピリジン−４−イル｝メチル）アミノ］−Ｎ−（２，２−ジフルオロ−１，３−ジオキソール−５−イル）ベンズアミド（７０ｍｇ，０．１３ミリモル）の溶液に１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（０．６３ｍＬ，０．６３ミリモル）を加えた。得られる混合物を室温で１時間攪拌した。ｐＨが６〜３になるまで２ＮＨＣｌを加えた。溶液から析出した（ｃｒａｓｈ
ｅｄｏｕｔ）白色の固体を濾過し、ＭｅＯＨで洗浄し、Ｎ−（２，２−ジフルオロ−１，３−ジオキソール−５−イル）−２−［（｛２−［（メチルスルホニル）アミノ］ピリジン−４−イル｝メチル）アミノ］ベンズアミドを得た（３５ｍｇ，５８％）。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 10.32 (s, 1H), 8.12 (bm, 1H), 7.93-7.86 (m, 2H), 7.72 (d 1H),7.46-7.39 (m, 2H), 7.18 (t, 1H), 6.92 (bm, 2H), 6.65 (t, 1H); 6.52 (d, 1H);4.42 (d, 2H) 及び3.20 ppm (bs, 3H); ES-MS m/z 477.0 [M+H]+, HPLC RT (分) 2.97.

実施例１７６：Ｎ−（２，２−ジフルオロ−１，３−ジオキソール−５−イル）−２−［（｛２−［（４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］ピリジン−４−イル｝メチル）アミノ］ベンズアミドの製造

乾燥ＤＭＦ（１ｍＬ）中の２−アミノ−Ｎ−（２，２−ジフルオロ−１，３−ジオキソール−５−イル）ベンズアミド（中間体Ｗ）（３５６ｍｇ，１．２２ミリモル）及び４−（クロロメチル）−Ｎ−（４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）ピリジン−２−アミン（中間体Ｕ）（２２５ｇ，０．９４ミリモル）の溶液にヨウ化ナトリウム（２１１ｍｇ，１．４１ミリモル）を加えた。得られる混合物を攪拌しながら６０℃で１６時間加熱した。反応物を冷却し、真空下で蒸発させた。残留物をシリカゲル上のクロマトグラフィーにより、ヘキサン中の０−１００％酢酸エチルを用いて精製し、Ｎ−（２，２−ジフルオロ−１，３−ジオキソール−５−イル）−２−［（｛２−［（４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］ピリジン−４−イル｝メチル）アミノ］ベンズアミド（１３０ｍｇ，２８％）を白色の固体として得た。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 11.13 (s, 1H), 8.20 (d, 1H), 7.97 (m, 1H), 7.91 (m, 1H), 7.74(m, 1H), 7.50 (m, 1H), 7.40 (m, 1H), 7.29 (m, 1H), 7.00 (s, 1H), 6.87 (
m, 1H),6.68 (m,1H), 6.54 (m, 2H), 4.45 (bs, 2H), 2.22 (s, 3H); ES-MS m/z 496.1 [M+H]+,HPLC RT (分) 3.07.

実施例１７７：Ｎ−（２，２−ジフルオロ−１，３−ジオキソール−５−イル）−２−（｛［２−（ヒドロキシメチル）ピリジン−４−イル］メチル｝アミノ）ベンズアミドの製造

ＴＨＦ（３ｍＬ）中の４−｛［（２−｛［（２，２−ジフルオロ−１，３−ジオキソール−５−イル）アミノ］カルボニル｝フェニル）アミノ］メチル｝ピリジン−２−カルボン酸メチル（実施例７６）（９０ｍｇ，０．２０ミリモル）を含有するフラスコに、ＬｉＢＨ_４（０．１５ｍＬ，０．３１ミリモル）及び１滴のＭｅＯＨをゆっくり加え、反応物を室温で終夜攪拌した。反応を水でクエンチングし、２ＮＨＣｌの添加によりｐＨを６〜７に調整した。水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、飽和重炭酸ナトリウムで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空下で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、Ｎ−（２，２−ジフルオロ−１，３−ジオキソール−５−イル）−２−（｛［２−（ヒドロキシメチル）ピリジン−４−イル］メチル｝アミノ）ベンズアミドを与えた（４５ｍｇ，５３％）。
1H NMR (300MHz, CD3OD-d4) δ 8.53 (d, 1H), 7.94 (m, 1H), 7.76 (m 1H), 7.67 (m, 1H), 7.44(m, 1H), 7.34-7.31 (m, 1H), 7.24 (t, 1H), 7.17-7.14 (m,1H), 6.70 (t, 1H), 6.50(m, 1H), 4.89 (s, 2H), 4.64 (s, 2H); ES-MS m/z 414.2 [M+H]+, HPLC RT (分) 2.89.

実施例１７７ａ：Ｎ−（４−｛［（２−｛［（２，２−ジフルオロ−１，３−ジオキソール−５−イル）アミノ］カルボニル｝フェニル）アミノ］メチル｝ピリジン−２−イル）モルホリン−４−カルボキシアミドの製造

段階１：Ｎ−［４−（クロロメチル）ピリジン−２−イル］モルホリン−４−カルボキシアミドの製造

以下の方法を用いてＮ−［４−（クロロメチル）ピリジン−２−イル］モルホリン−４−カルボキシアミドを製造することができる。ジクロロエタン中の４−（クロロメチル）ピリジン−２−アミン（中間体Ｉの段階１から）及びトリエチルアミンの懸濁液を、４−モルホリノカルボニルクロリドを１０分間かけてゆっくり加えながら、窒素下で氷浴冷却を用いて攪拌することができる。約２時間攪拌した後、ＴＬＣを用いて出発材料が消失する。混合物をジクロロメタンで希釈し、水及び次いでブラインで洗浄することができる。溶液を乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、真空中で蒸発させることができる。残留物をシリカゲル上のクロマトグラフィーにより、ジクロロメタン中の約０−３％メタノールの勾配を用いて精製し、純粋な表題化合物を与えることができる。
段階２：表題化合物の製造

以下の方法を用いて表題化合物を製造することができる。乾燥ＤＭＦ中の２−アミノ−Ｎ−（２，２−ジフルオロ−１，３−ジオキソール−５−イル）ベンズアミド（中間体Ｗ）及びＮ−［４−（クロロメチル）ピリジン−２−イル］モルホリン−４−カルボキシアミド（上記の段階１）の溶液にヨウ化ナトリウムを加えることができる。得られる混合物を攪拌しながら６０℃で１６時間加熱することができる。反応物を冷却し、酢酸エチルで希釈することができる。有機層を水で抽出し、硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、真空下で蒸発させることができる。残留物をＨＰＬＣにより精製し、表題化合物を得ることができる。

実施例１７８：Ｎ−（４−｛［（２−｛［（２，２−ジフルオロ−１，３−ジオキソール−５−イル）アミノ］カルボニル｝フェニル）アミノ］メチル｝ピリジン−２−イル）ピロリジン−１−カルボキシアミドの製造

４−モルホリノカルボニルクロリドのための代替として１−ピロリジンカルボニルクロ
リドを用いる以外は、実施例１７７と同じ方法を用いて表題化合物を製造することができる。

一般に本発明の化合物の所望の塩は、当該技術分野において周知の手段により、化合物の最終的な単離及び精製の間にその場で製造することができる。あるいは、精製された化合物をその遊離の塩基の形態で適した有機もしくは無機酸と別に反応させ、かくして生成する塩を単離することにより、所望の塩を製造することができる。これらの方法は一般的であり、当該技術分野における熟練者に容易に明らかとなるであろう。

さらに、本発明の化合物上の敏感なもしくは反応性の基は、上記の方法の間に保護及び脱保護される必要があり得る。一般に保護基は当該技術分野において周知の通常の方法により加えられ、且つ除去されることができる（例えばＴ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅａｎｄＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ著，ＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅＧｒｏｕｐｓｉｎＯｒｇａｎｉｃＳｙｎｔｈｅｓｉｓ；Ｗｉｌｅｙ：ＮｅｗＹｏｒｋ，１９９９年を参照されたい）。

本発明の化合物の組成物
本発明の化合物は、適切に調製される製薬学的組成物において必要な患者に投与することにより、所望の薬理学的効果を達成するために用いることができる。本発明は、製薬学的に許容され得る担体及び製薬学的に有効な量の本発明の化合物又はその塩、溶媒和物もしくは塩の溶媒和物を含んでなる製薬学的組成物を含む。製薬学的に許容され得る担体は、比較的無毒性であり且つ活性成分の有効活性と一致する濃度において患者に害がなく、担体に帰せられ得る副作用が活性成分の有益な効果を損なわないいずれかの担体である。化合物の製薬学的に有効な量は、処置されている特定の状態に結果を生むか、又は影響を及ぼす量である。即時、遅延及び時間調節（ｔｉｍｅｄ）放出調製物を含む有効な通常の投薬単位形態物を用い、当該技術分野において周知の製薬学的に許容され得る担体と一緒に、本発明の化合物を経口的に、非経口的に、局所的に、鼻的に、眼的に、耳的に、舌下的に、直腸的に、膣的になどで投与することができる。

経口的投与のために、化合物を固体又は液体調製物、例えばカプセル、丸薬、錠剤、トローチ、ロゼンジ、融解剤（ｍｅｌｔｓ）、粉剤、溶液、懸濁剤又は乳剤に調製することができ、製薬学的組成物の製造に関する技術分野に既知の方法に従って調製することができる。固体単位投薬形態物はカプセルであることができ、それは例えば界面活性剤、滑択剤及び不活性充填剤、例えばラクトース、スクロース、リン酸カルシウム及びコーンスターチを含有する通常の硬質−又は軟質−殻ゼラチン型のものであることができる。

他の態様において、アラビアゴム、コーンスターチ又はゼラチンのような結合剤、投与に続く錠剤の破壊及び溶解を助けることを目的とする崩壊剤、例えばポテトデンプン、アルギン酸、コーンスターチ及びグアゴム、トラガカントゴム、アラビアゴム、錠剤顆粒化の流れを向上させ、錠剤ダイ及びパンチの表面への錠剤材料の接着を妨げることを目的とする滑択剤、例えばタルク、ステアリン酸又はステアリン酸マグネシウム、カルシウムもしくは亜鉛、色素、着色剤ならびに錠剤の美的質を強化し、錠剤を患者により許容され得るものとすることを目的とする風味剤、例えばペパーミント、冬緑油又はチェリー風味料と組み合わせてラクトース、スクロース及びコーンスターチのような通常の錠剤基剤を用い、本発明の化合物を錠剤化することができる。経口用液体投薬形態物において用いるのに適した賦形剤には、製薬学的に許容され得る界面活性剤、懸濁化剤又は乳化剤が添加されているか又は添加されていないリン酸二カルシウム及び希釈剤、例えば水及びアルコール類、例えばエタノール、ベンジルアルコール及びポリエチレンアルコールが含まれる。種々の他の材料がコーティングとして、又は投薬単位物の物理的形態を他に改変するために存在することができる。例えば錠剤、丸薬又はカプセルをシェラック、糖又は両方でコーティングすることができる。

分散可能な粉末及び顆粒は水性懸濁剤の調製に適している。それらは分散剤又は湿潤剤、懸濁化剤及び１種もしくはそれより多い防腐剤と混合された活性成分を与える。適した分散剤又は湿潤剤及び懸濁化剤は、すでに上記で挙げたものにより代表される。追加の賦形剤、例えば上記の甘味剤、風味剤及び着色剤も存在することができる。

本発明の製薬学的組成物は、水中油型乳剤の形態にあることもできる。油相は植物油、例えば液体パラフィン又は植物油の混合物であることができる。適した乳化剤は（１）天然に存在するゴム、例えばアラビアゴム及びトラガカントゴム、（２）天然に存在するホスファチド類、例えば大豆及びレシチン、（３）脂肪酸及び無水ヘキシトールから誘導されるエステル又は部分的エステル、例えばソルビタンモノオレート、（４）該部分的エステルとエチレンオキシドの縮合生成物、例えばポリオキシエチレンソルビタンモノオレートであることができる。乳剤は甘味剤及び風味剤を含有することもできる。

植物油、例えばアラキス油、オリーブ油、ごま油又はココナツ油あるいは鉱油、例えば液体パラフィン中に活性成分を懸濁させることにより、油性懸濁剤を調製することができる。油性懸濁剤は増粘剤、例えば蜜蝋、硬質パラフィン又はセチルアルコールを含有することができる。懸濁剤は１種もしくはそれより多い防腐剤、例えばｐ−ヒドロキシ安息香酸エチルもしくはｎ−プロピル；１種もしくはそれより多い着色剤；１種もしくはそれより多い風味剤；ならびに１種もしくはそれより多い甘味剤、例えばスクロース又はサッカリンを含有することもできる。

甘味剤、例えばグリセロール、プロピレングリコール、ソルビトール又はスクロースを用いてシロップ及びエリキサーを調製することができる。そのような調剤は粘滑薬及び防腐剤、例えばメチル及びプロピルパラベンならびに風味剤及び着色剤を含有することもできる。

本発明の化合物を非経口的に、すなわち皮下、静脈内、眼内、滑膜内、筋肉内又は腹腔内に、製薬学的担体と一緒の生理学的に許容され得る希釈剤中の化合物の注入可能な投薬として投与することもでき、担体は水、食塩水、デキストロース水溶液及び関連する糖溶液、アルコール、例えばエタノール、イソプロパノール又はヘキサデシルアルコール、グリコール類、例えばプロピレングリコール又はポリエチレングリコール、グリセロールケタール類、例えば２，２−ジメチル−１，１−ジオキソラン−４−メタノール、エーテル類、例えばポリ（エチレングリコール）４００、油、脂肪酸、脂肪酸エステル又は脂肪酸グリセリド、あるいはアセチル化脂肪酸グリセリドのような無菌の液体又は液体の混合物であることができ、製薬学的に許容され得る界面活性剤、例えばせっけん又は洗剤、懸濁化剤、例えばペクチン、カーボマー、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースもしくはカルボキシメチルセルロース又は乳化剤及び他の製薬学的添加剤が添加されるか又は添加されない。

本発明の非経口用調剤において用いられ得る油の例は石油、動物、植物もしくは合成起源のもの、例えばピーナツ油、大豆油、ごま油、綿実油、コーン油、オリーブ油、ペトロラタム及び鉱油である。適した脂肪酸にはオレイン酸、ステアリン酸、イソステアリン酸及びミリスチン酸が含まれる。適した脂肪酸エステルは、例えばオレイン酸エチル及びミリスチン酸イソプロピルである。適したせっけんには脂肪酸アルカリ金属、アンモニウム及びトリエタノールアミン塩が含まれ、適した洗剤にはカチオン性洗剤、例えばジメチルジアルキルアンモニウムハライド、アルキルピリジニウムハライド及びアルキルアミンアセテート；アニオン性洗剤、例えばアルキル、アリール及びオレフィンスルホネート、アルキル、オレフィン、エーテル及びモノグリセリドサルフェートならびにスルホスクシネート；非イオン性洗剤、例えば脂肪アミンオキシド、脂肪酸アルカノールアミド及びポリ
（オキシエチレン−オキシプロピレン）又はエチレンオキシドもしくはプロピレンオキシドコポリマー；ならびに両性洗剤、例えばアルキル−ベータ−アミノプロピオネート及び２−アルキルイミダゾリン第４級アンモニウム塩ならびに混合物が含まれる。

本発明の非経口用組成物は、典型的には約０．５重量％〜約２５重量％の活性成分を溶液中に含有するであろう。防腐剤及び緩衝剤も有利に用いられ得る。注入の部位における刺激を最小にするか又は取り除くために、そのような組成物は約１２〜約１７の親水性−親油性バランス（ＨＬＢ）を有する非−イオン性界面活性剤を含有することができる。そのような調剤中の界面活性剤の量は約５重量％〜約１５重量％の範囲である。界面活性剤は上記のＨＬＢを有する単一の成分であることができるか、あるいは所望のＨＬＢを有する２種もしくはそれより多い成分の混合物であることができる。

非経口用調剤中で用いられる界面活性剤の例はポリエチレンソルビタン脂肪酸エステルの種類、例えばソルビタンモノオレート及びプロピレンオキシドとプロピレングリコールの縮合により生成するエチレンオキシドと疎水性塩基の高分子量付加物である。

製薬学的組成物は無菌の注入可能な水性懸濁剤の形態にあることができる。そのような懸濁剤は既知の方法に従い、適した分散剤もしくは湿潤剤及び懸濁化剤、例えばナトリウムカルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチル−セルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴム及びアラビアゴム；天然に存在するホスファチド、例えばレシチン、アルキレンオキシドと脂肪酸の縮合生成物、例えばポリオキシエチレンステアレート、エチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールの縮合生成物、例えばヘプタデカ−エチレンオキシセタノール、エチレンオキシドと脂肪酸及びヘキシトールから誘導される部分的エステルの縮合生成物、例えばポリオキシエチレンソルビトールモノオレートあるいはエチレンオキシドと脂肪酸及び無水ヘキシトールから誘導される部分的エステルの縮合生成物、例えばポリオキシエチレンソルビタンモノオレートであることができる分散剤又は湿潤剤を用いて調製され得る。

無菌の注入可能な調製物は、無毒性の非経口的に許容され得る希釈剤もしくは溶媒中の無菌の注入可能な溶液又は懸濁剤であることもできる。用いられ得る希釈剤及び溶媒は、例えば水、リンゲル液及び等張塩化ナトリウム溶液及び等張グルコース溶液である。さらに、無菌の固定油が溶媒又は懸濁媒体として通常用いられる。この目的のために、合成モノ−もしくはジグリセリドを含むいずれの無刺激の固定油を用いることもできる。さらにオレイン酸のような脂肪酸を注入可能なものの調製において用いることができる。

本発明の組成物を、薬剤の直腸的投与のための座薬の形態で投与することもできる。これらの組成物は、常温で固体であるが直腸温度で液体であり、従って直腸で融解して薬剤を放出する適した無−刺激性賦形剤と薬剤を混合することにより調製され得る。そのような材料は、例えばココアバター及びポリエチレングリコールである。

本発明の方法において用いられる他の調剤は、経皮送達装置（「パッチ」）を用いる。制御された量で本発明の化合物を連続的又は不連続的に注入するために、そのような経皮パッチを用いることができる。製薬学的薬剤の送達のための経皮パッチの構成及び使用は当該技術分野において周知である（例えば引用することによりその記載事項が本明細書の内容となる１９９１年６月１１日に発行された米国特許第５，０２３，２５２号明細書を参照されたい）。そのようなパッチを製薬学的薬剤の連続的、パルス的あるいはオンデマンド送達用に構成することができる。

非経口的投与のための放出制御調剤にはリポソーム、ポリマー微小球及びポリマーゲル調剤が含まれ、それらは当該技術分野において既知である。

機械的送達装置を介して製薬学的組成物を患者に導入するのが望ましいか、又は必要であり得る。製薬学的薬剤の送達のための機械的送達装置の構成及び使用は当該技術分野において周知である。例えば脳に直接薬剤を投与するための直接法は通常、血液−脳関門を迂回するために患者の脳室系内に薬剤送達カテーテルを置くことを含む。体の特定の解剖学的領域に薬剤を輸送するために用いられる１つのそのような移植可能な送達システムは、１９９１年４月３０日に発行された米国特許第５，０１１，４７２号明細書に記載されている。

本発明の組成物は、一般に担体又は希釈剤と呼ばれる他の通常の製薬学的に許容され得る配合成分も必要通りもしくは所望通りに含有することができる。適した投薬形態におけるそのような組成物の調製のための通常の方法を用いることができる。そのような成分及び方法には、それぞれ引用することによりその記載事項が本明細書の内容となる以下の参照文献に記載されているものが含まれる：Ｐｏｗｅｌｌ，Ｍ．Ｆ．ｅｔａｌ著，“ＣｏｍｐｅｎｄｉｕｍｏｆＥｘｃｉｐｉｅｎｔｓｆｏｒＰａｒｅｎｔｅｒａｌＦｏｒｍｕｌａｔｉｏｎｓ”ＰＤＡＪｏｕｒｎａｌｏｆＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ
Ｓｃｉｅｎｃｅ＆Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ５２（５），１９９８年，２３８−３１１；Ｓｔｒｉｃｋｌｅｙ，Ｒ．Ｇ著，“ＰａｒｅｎｔｅｒａｌＦｏｕｍｕｌａｔｉｏｎｓｏｆＳｍａｌｌＭｏｌｅｃｕｌｅＴｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓＭａｒｋｅｔｅｄｉｎｔｈｅＵｎｉｔｅｄＳｔａｔｅｓ（１９９９）−Ｐａｒｔ−１”ＰＤＡＪｏｕｒｎａｌｏｆＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＳｃｉｅｎｃｅ＆Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ５３（６），１９９９年，３２４−３４９；ならびにＮｅｍａ，Ｓ．ｅｔ
ａｌ著，“ＥｘｃｉｐｉｅｎｔｓａｎｄＴｈｅｉｒＵｓｅｉｎＩｎｊｅｃｔａｂｌｅＰｒｏｄｕｃｔｓ”ＰＤＡＪｏｕｒｎａｌｏｆＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＳｃｉｅｎｃｅ＆Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ５１（４），１９９７年，１６６−１７１。

組成物をその意図される投与の経路のために適宜調製するのに用いられ得る通常用いられる製薬学的成分には：
酸性化剤（例には、これらに限られないが酢酸、クエン酸、フマル酸、塩酸、硝酸が含まれる）；
アルカリ性化剤（例には、これらに限られないがアンモニア水、炭酸アンモニウム、ジエタノールアミン、モノエタノールアミン、水酸化カリウム、ホウ酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、トリエタノールアミン、トロラミンが含まれる）；
吸着剤（例には、これらに限られないが粉末セルロース及び活性炭が含まれる）；
エアゾールプロペラント（例には、これらに限られないが二酸化炭素、ＣＣｌ_２Ｆ_２、Ｆ_２ＣｌＣ−ＣＣｌＦ_２及びＣＣｌＦ_３が含まれる）；
空気置換剤（例には、これらに限られないが窒素及びアルゴンが含まれる）；
抗菌・カビ性防腐剤（例には、これらに限られないが安息香酸、ブチルパラベン、エチルパラベン、メチルパラベン、プロピルパラベン、安息香酸ナトリウムが含まれる）；
抗微生物性防腐剤（例には、これらに限られないがベンズアルコニウムクロリド、ベンズエトニウムクロリド、ベンジルアルコール、セチルピリジニウムクロリド、クロロブタノール、フェノール、フェニルエチルアルコール、硝酸フェニル水銀及びチメロサル（ｔｈｉｍｅｒｏｓａｌ）が含まれる）；
酸化防止剤（例には、これらに限られないがアスコルビン酸、パルミチン酸アスコルビル、ブチル化ヒドロキシアニソール、ブチル化ヒドロキシトルエン、次亜リン酸、モノチオグリセロール、没食子酸プロピル、アスコルビン酸ナトリウム、重亜硫酸ナトリウム、ナトリウムホルムアルデヒドスルホキシレート、メタ重亜硫酸ナトリウムが含まれる）；
結合材料（例には、これらに限られないがブロックポリマー、天然及び合成ゴム、ポリアクリレート、ポリウレタン、シリコーン、ポリシロキサン及びスチレン−ブタジエンコポ
リマーが含まれる）；
緩衝剤（例には、これらに限られないがメタリン酸カリウム、リン酸二カリウム、酢酸ナトリウム、無水クエン酸ナトリウム及びクエン酸ナトリウム二水和物が含まれる）；
保有剤（ｃａｒｒｙｉｎｇａｇｅｎｔｓ）（例には、これらに限られないがアカシアシロップ、芳香性シロップ、芳香性エリキサー、チェリーシロップ、ココアシロップ、オレンジシロップ、シロップ、コーン油、鉱油、ピーナツ油、ごま油、制菌性塩化ナトリウム注入及び注入用の制菌性水が含まれる）；
キレート化剤（例には、これらに限られないがエデテート二ナトリウム及びエデト酸が含まれる）；
着色剤（例には、これらに限られないがＦＤ＆ＣＲｅｄＮｏ．３、ＦＤ＆ＣＲｅｄ
Ｎｏ．２０、ＦＤ＆ＣＹｅｌｌｏｗＮｏ．６、ＦＤ＆ＣＢｌｕｅＮｏ．２、Ｄ＆ＣＧｒｅｅｎＮｏ．５、Ｄ＆ＣＯｒｅｎｇｅＮｏ．５、Ｄ＆ＣＲｅｄＮｏ．８、カラメル及び酸化第二鉄赤が含まれる）；
透明化剤（例には、これに限られないがベントナイトが含まれる）；
乳化剤（例には、これらに限られないがアラビアゴム、セトマクロゴル（ｃｅｔｏｍａｃｒｏｇｏｌ）、セチルアルコール、グリセリルモノステアレート、レシチン、ソルビタンモノオレート、ポリオキシエチレン５０モノステアレートが含まれる）；
カプセル封入剤（例には、これらに限られないがゼラチン及び酢酸フタル酸セルロースが含まれる）；
風味剤（例には、これらに限られないがアニス油、シナモン油、ココア、メントール、オレンジ油、ペパーミント油及びバニリンが含まれる）；
保湿剤（例には、これらに限られないがグリセロール、プロピレングリコール及びソルビトールが含まれる）；
研和剤（例には、これらに限られないが鉱油及びグリセリンが含まれる）；
油（例には、これらに限られないがアラキス油、鉱油、オリーブ油、ピーナツ油、ごま油及び植物油が含まれる）；
軟膏基剤（例には、これらに限られないがラノリン、親水性軟膏、ポリエチレングリコール軟膏、ペトロラタム、親水性ペトロラタム、白色軟膏（ｗｈｉｔｅｏｉｎｔｍｅｎｔ）、黄色軟膏（ｙｅｌｌｏｗｏｉｎｔｍｅｎｔ）及びバラ水軟膏が含まれる）；
浸透増進剤（経皮送達）（例には、これらに限られないがモノヒドロキシもしくはポリヒドロキシアルコール、一−もしくは多価アルコール、飽和もしくは不飽和脂肪アルコール、飽和もしくは不飽和脂肪エステル、飽和もしくは不飽和ジカルボン酸、精油、ホスファチジル誘導体、セファリン、テルペン、アミド、エーテル、ケトン及びウレアが含まれる）、
可塑剤（例には、これらに限られないがフタル酸ジエチル及びグリセロールが含まれる）；
溶媒（例には、これらに限られないがエタノール、コーン油、綿実油、グリセロール、イソプロパノール、鉱油、オレイン酸、ピーナツ油、精製水、注入用水、注入用の無菌水及び灌注のための無菌水が含まれる）；
硬化剤（例には、これらに限られないがセチルアルコール、セチルエステルワックス、微結晶性ワックス、パラフィン、ステアリルアルコール、白蝋及び黄蝋が含まれる）；
座薬基剤（例には、これらに限られないがココアバター及びポリエチレングリコール（混合物）が含まれる）；
界面活性剤（例には、これらに限られないがベンズアルコニウムクロリド、ノノキシノール１０、オクストキシノール９（ｏｘｔｏｘｙｎｏｌ９）、ポリソルベート８０、ラウリル硫酸ナトリウム及びソルビタンモノパルミテートが含まれる）；
懸濁化剤（例には、これらに限られないが寒天、ベントナイト、カーボマー、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カオリン、メチルセルロース、トラガカント及びビーゴムが含まれる）；
甘味剤（例には、これらに限られないがアスパルテーム、デキストロース、グリセロール、マンニトール、プロピレングリコール、サッカリンナトリウム、ソルビトール及びスクロースが含まれる）；
錠剤抗−接着剤（例には、これらに限られないがステアリン酸マグネシウム及びタルクが含まれる）；
錠剤結合剤（例には、これらに限られないがアラビアゴム、アルギン酸、カルボキシメチルセルロースナトリウム、圧縮可能な糖（ｃｏｍｐｒｅｓｓｉｂｌｅｓｕｇａｒ）、エチルセルロース、ゼラチン、液体グルコース、メチルセルロース、非−架橋ポリビニルピロリドン及び予備ゼラチン化デンプンが含まれる）；
錠剤及びカプセル希釈剤（例には、これらに限られないが二塩基性リン酸カルシウム、カオリン、ラクトース、マンニトール、微結晶性セルロース、粉末セルロース、沈降炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、リン酸ナトリウム、ソルビトール及びデンプンが含まれる）；
錠剤コーティング剤（例には、これらに限られないが液体グルコース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、酢酸フタル酸セルロース及びシェラックが含まれる）；
錠剤直接圧縮賦形剤（例には、これに限られないが二塩基性リン酸カルシウムが含まれる）；
錠剤崩壊剤（例には、これらに限られないがアルギン酸、カルボキシメチルセルロースカルシウム、微結晶性セルロース、ポラクリリンカリウム、架橋ポリビニルピロリドン、アルギン酸ナトリウム、ナトリウムデンプングリコレート及びデンプンが含まれる）；
錠剤滑り剤（例には、これらに限られないがコロイドシリカ、コーンスターチ及びタルクが含まれる）；
錠剤滑択剤（例には、これらに限られないがステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、鉱油、ステアリン酸及びステアリン酸亜鉛が含まれる）；
錠剤／カプセル不透明化剤（例には、これに限られないが二酸化チタンが含まれる）；
錠剤研磨剤（例には、これらに限られないがカルナバ蝋及び白蝋が含まれる）；
増粘剤（例には、これらに限られないが密蝋、セチルアルコール及びパラフィンが含まれる）；
等張剤（ｔｏｎｉｃｉｔｙａｇｅｎｔｓ）（例には、これらに限られないがデキストロース及び塩化ナトリウムが含まれる）；
粘度向上剤（例には、これらに限られないがアルギン酸、ベントナイト、カーボマー、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン、アルギン酸ナトリウム及びトラガカントが含まれる）；ならびに
湿潤剤（例には、これらに限られないがヘプタデカエチレンオキシセタノール、レシチン、ソルビトールモノオレート、ポリオキシエチレンソルビトールモノオレート及びポリオキシエチレンステアレート）
が含まれる。

当該技術分野における熟練者は、先の情報を用い、本発明をその最大限の程度まで利用できると思われる。そうではあるが、以下は本発明の組成物において用いられ得る製薬学的調剤の例である。それらは例示の目的のみのためであり、いかようにも本発明を制限するとみなされるべきではない。

本発明に従う製薬学的組成物を以下の通りに例示することができる：
無菌静脈内（ＩＶ）溶液：本発明の所望の化合物の２ｍｇ／ｍＬ溶液を無菌の注入可能な水を用いて作り、必要ならｐＨを調節する。無菌の５％デキストロースを用い、投与のために溶液を０．２〜１ｍｇ／ｍＬに希釈し、１２０分に及ぶ静脈内輸液として投与する。静脈内投与のための凍結乾燥粉剤：（ｉ）凍結乾燥粉末としての１００〜１０００ｍｇの
本発明の所望の化合物、（ｉｉ）３２〜３２７ｍｇ／ｍＬのクエン酸ナトリウム及び（ｉｉｉ）３００〜３０００ｍｇのデキストラン４０を用いて無菌調製物を調製することができる。無菌の注入可能な食塩水又はデキストロース５％を用い、調剤を１０〜２０ｍｇ／ｍＬの濃度に再構成し、それをさらに食塩水又はデキストロース５％を用いて０．２〜０．４ｍｇ／ｍＬに希釈し、静脈内ボーラス又は１５〜１２０分に及ぶ静脈内輸液により投与する。
筋肉内懸濁剤：筋肉内注入のために以下の溶液又は懸濁剤を調製することができる：
５０ｍｇ／ｍＬの所望の水−不溶性の本発明の化合物
５ｍｇ／ｍＬのナトリウムカルボキシメチルセルロース
４ｍｇ／ｍＬのＴＷＥＥＮ８０
９ｍｇ／ｍＬの塩化ナトリウム
９ｍｇ／ｍＬのベンジルアルコール
硬質殻カプセル：標準的なツーピース硬質ガランチンカプセルにそれぞれ１００ｍｇの粉末活性成分、１５０ｍｇのラクトース、５０ｍｇのセルロース及び６ｍｇのステアリン酸マグネシウムを充填することにより、多数の単位カプセルを調製する。
軟質ゼラチンカプセル：大豆油、綿実油又はオリーブ油のような消化可能な油中の活性成分の混合物を調製し、容量形ポンプにより溶融ゼラチン中に注入し、１００ｍｇの活性成分を含有する軟質ゼラチンカプセルを形成する。カプセルを洗浄し、乾燥する。活性成分をポリエチレングリコール、グリセリン及びソルビトールの混合物中に溶解し、水混和性薬剤混合物を調製することができる。
錠剤：投薬単位が１００ｍｇの活性成分、０．２ｍｇのコロイド二酸化ケイ素、５ｍｇのステアリン酸マグネシウム、２７５ｍｇの微結晶性セルロース、１１ｍｇのデンプン及び９８．８ｍｇのラクトースであるように、通常の方法により多数の錠剤を調製する。適した水性及び非−水性コーティングを適用し、より口に合うようにするか、優雅さ及び安定性を向上させるか、あるいは吸収を遅らせることができる。
即時放出錠剤／カプセル：これらは通常の方法及び新規な方法により作られる固体の経口用投薬形態物である。これらの単位は薬物の即時の溶解及び送達のために、水なしで経口的に摂取される。活性成分は、糖、ゼラチン、ペクチン及び甘味剤のような成分を含有する液体中に混合される。これらの液体を凍結乾燥及び固体状態抽出法により固体の錠剤又はカプセルに固化させる。粘弾性及び熱弾性糖及びポリマー又は泡起性成分と一緒に薬剤化合物を圧縮し、水の必要のない即時放出を目的とする多孔質マトリックスを作ることができる。

処置方法
本発明の他の態様は、その塩及びプロ−ドラッグを含む上記の化合物ならびに対応するその組成物のガン化学療法薬としての使用方法に関する。この方法は、患者のガンの処置に有効である量の本発明の化合物又はその製薬学的に許容され得る塩を患者に投与することを含む。本発明の目的の場合、患者は、特定のガンのための処置の必要な人間を含む哺乳類である。ガンには充実性腫瘍、例えば***、気道、脳、生殖器、消化管、尿路、眼、肝臓、皮膚、頭部及び頚部、甲状腺、上皮小体のガン及びそれらの遠隔転移が含まれるがこれらに限られない。それらの障害にはリンパ腫、肉腫及び白血病も含まれる。

乳ガンの例には浸潤性腺管ガン、浸潤性小葉ガン、導管上皮内ガン（ｄｕｃｔａｌｃａｒｃｉｎｏｍａｉｎｓｉｔｕ）及び小葉上皮内ガン（ｌｏｂｕｌａｒｃａｒｃｉｎｏｍａｉｎｓｉｔｕ）が含まれるが、これらに限られない。

気道のガンの例には、小−細胞及び非−小−細胞肺ガンならびに気管支腺腫及び胸膜肺芽腫が含まれるが、これらに限られない。

脳のガンの例には脳幹及び眼下神経膠腫（ｈｙｐｏｐｈｔａｌｍｉｃｇｌｉｏｍａ）
、小脳及び大脳星状細胞腫、髄芽細胞腫、脳室上衣細胞腫ならびに神経外胚葉及び松果腫瘍が含まれるが、これらに限られない。

***の腫瘍には前立腺及び精巣ガンが含まれるが、これらに限られない。女性生殖器の腫瘍には、子宮内膜、子宮頚、卵巣、膣及び外陰ガンならびに子宮の肉腫が含まれるが、これらに限られない。

消化管の腫瘍には、肛門、結腸、結腸直腸、食道、胆嚢、胃、膵臓、直腸、小腸及び唾液腺ガンが含まれるが、これらに限られない。

尿路の腫瘍には、膀胱、陰茎、腎臓、腎盤、尿管及び尿道ガンが含まれるが、これらに限られない。

眼のガンには眼内黒色腫及び網膜芽細胞腫が含まれるが、これらに限られない。

肝臓ガンの例には、肝細胞ガン（線維層板変異体（ｆｉｂｒｏｌａｍｅｌｌａｒｖａｒｉａｎｔ）を有するかもしくは有していない肝細胞ガン）、胆管ガン（肝臓内胆管ガン）及び混合肝細胞胆管ガンが含まれるが、これらに限られない。

皮膚ガンには、扁平上皮細胞ガン、カポジ肉腫、悪性黒色腫、メルケル細胞皮膚ガン及び非−黒色腫皮膚ガンが含まれるが、これらに限られない。

頭部−及び−頚部ガンには、喉頭／下咽頭／鼻咽頭／口腔咽頭ガンならびに唇及び口腔ガンが含まれるが、これらに限られない。

リンパ腫には、ＡＩＤＳ−関連リンパ腫、非−ホジキンリンパ腫、皮膚Ｔ−細胞リンパ腫、ホジキン病及び中枢神経系のリンパ腫が含まれるが、これらに限られない。

肉腫には、軟組織の肉腫、骨肉種、悪性線維性組織球腫、リンパ肉腫及び横紋筋肉腫が含まれるが、これらに限られない。

白血病には、急性骨髄性白血病、急性リンパ芽球性白血病、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病及びヘアリー・セル白血病が含まれるが、これらに限られない。

これらの障害は人間において十分に特性化されているが、他の哺乳類においても類似の病因を以って存在し、本発明の製薬学的組成物の投与により処置することができる。

本発明の化合物の有用性を、例えば下記のＰＡＫＴ／ＰＫＢサイトブロットアッセイ（ＣｙｔｏｂｌｏｔＡｓｓａｙ）におけるそれらの活性により示すことができる。

ガン化学療法に関する標的としてＡＫＴ／ＰＫＢ［ＰＩ３Ｋ／ＡＫｔ］経路を含むことは当該技術分野において認められている。例えばＦ．Ｃｈａｎｇｅｔａｌ．著，ＩｎｖｏｌｖｅｍｅｎｔｏｆＰＩ３Ｋ／Ａｋｔｐａｔｈｗａｙｉｎｃｅｌｌｃｙｃｌｅｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎ，ａｐｏｐｔｏｓｉｓ，ａｎｄｎｅｏｐｌａｓｔｉｃ
ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎ：ａｔａｒｇｅｔｆｏｒｃａｎｃｅｒｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ，Ｌｅｕｋｅｍｉａ，１７：２００３年，ｐ．５９０−６０３；Ｋ．Ａ．Ｗｅｓｔｅｔａｌ著，ＡｃｔｉｖａｔｉｏｎｏｆｔｈｅＰＩ３Ｋ／Ａｋｔｐａｔｈｗａｙａｎｄｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ，ＤｒｕｇＲｅｓｉｓｔａｎｃｅＵｐｄａｔｅｓ，５：２００２年，ｐ．２３４−２４８；及びＰ．Ｓｅｎｅｔａｌ著，ＩｎｖｏｌｖｅｍｅｎｔｏｆｔｈｅＡｋｔ／
ＰＫＢｓｉｇｎａｌｉｎｇｐａｔｈｗａｙｗｉｔｈｄｉｓｅａｓｅｐｒｏｃｅｓｓｅｓ，ＭｏｌｅｃｕｌａｒａｎｄＣｅｌｌｕｌａｒＢｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２５３：２００３年，ｐ．２４１−２４６を参照されたい。

以下のアッセイは、本明細書に同定される障害の処置に関連する化合物活性を決定できる方法の１つである。

Ｈ２０９細胞を用いるＰＡＫＴ／ＰＫＢサイトブロットアッセイ案
対数期におけるＨ２０９小細胞肺ガン細胞を、０．１％（ｗ／ｖ）ＢＳＡを含有する１００μｌのＲＰＭＩ培地中で、９６−ウェルのポリ−リシンがコーティングされた透明底／黒色側面プレート（ＢＤＣａｔ＃３５４６４０）において、ウェル当たり５０，０００個の細胞でプレート化し、５％ＣＯ_２インキュベーター中で３７℃において終夜インキュベーションした。翌日、化合物（ＤＭＳＯ中の１０ｍＭ倍液）をプレートに加え、ＩＣ_５０決定のための０．０、０．０１、０．０３、０．１、０．３、１．０、３．０及び１０μＭの最終的な濃度を作り、３７℃で１時間インキュベーションした。次いで細胞を未処理のまま残すか、あるいは２５ｎｇ／ｍＬの最終的な濃度における幹細胞因子（ＳｔｅｍＣｅｌｌＦａｃｔｏｒ）（ＳＣＦ：ＢｉｏｓｏｕｒｃｅＣａｔ＃ＰＨＣ２１１６）を用い、５％ＣＯ_２インキュベーター中で３７℃において５分間刺激した。次いで真空マニホールドを用いて培地を除去し、トリス緩衝食塩水（ＴＢＳ）で細胞を１回洗浄した。次いでＴＢＳ中の冷３．７％（ｖ／ｖ）ホルムアルデヒドの２００μｌを各ウェルに４℃で１５分間加えることにより細胞を固定した。ホルムアルデヒドの除去の後、５０μｌのメタノール（−２０℃において）を各ウェルに５分間加えて細胞を処理した。メタノールの除去の後、ＴＢＳ中の１％（ｗ／ｖ）ＢＳＡの２００μｌを各ウェルに加えて非−特異的抗体結合部位を遮断し、プレートを室温で３０分間インキュベーションした。

遮断緩衝液の除去の後、５０μｌのｐ−（Ｓ４７３）ＡＫＴウサギポリクローナル抗体（ＣｅｌｌＳｉｇｎａｌｉｎｇＣａｔ＃９２７７Ｓ）を、ＴＢＳ中の０．１％（ｗ／ｖ）ＢＳＡ中で１：２５０の希釈において加え、プレートを室温で１時間インキュベーョンした。次いで０．０５％（ｖ／ｖ）のＴｗｅｅｎ２０を含有する冷ＴＢＳ（ＴＢＳ−Ｔ）でプレートを３回洗浄し、ＴＢＳ−Ｔ中の１：２５０の希釈における１００μｌのホースラディッシュペルオキシダーゼ（ＨＲＰ）−共役ヤギ−抗−ウサギ抗体（ＡｍｅｒｓｈａｍＣａｒ＃ＮＡ９３４Ｖ）を加え、プレートを室温で１時間インキュベーションした。氷−冷ＴＢＳ−Ｔで４回洗浄した後、１００μｌの増強化学発光（ＥＣＬ）試薬（ＡｍｅｒｓｈａｍＣａｔ＃ＲＰＮ２２０９）を各ウェルに加え、小−軌道振盪機上で１分間混合した。次いでＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒＶｉｃｔｏｒ５ＭｕｌｔｉｌａｂｅｌＣｏｕｎｔｅｒ（＃１４２０−０４２１）上でプレートを読み取った。

上記のＰＡＫＴ／ＰＫＢサイトブロットアッセイにおいて本発明の化合物を試験し、実施例２〜６，９〜１５，１７〜２５，２９〜３４，３７，４４〜４９，５１，７４，７５，７６，７９，８２，８３，８５，８６，８７，８８，８９，９１，９２，９５，９６，９７，１００，１０３，１０４，１１０，１１１，１１３，１１４，１１７，１１９，１２０，１２３，１２４，１３２，１３３，１３４，１３５，１３６，１３７，１３８，１３９，１４０，１４１，１４３，１４４，１４５，１４６，１４７，１４８，１４９，１５１，１５２，１５３，１５５，１５６，１５７，１５８，１５９，１６０，１６２，１６５，１６９，１７０，１７３，１７４，１７５及び１７６が５００ｎＭより小さいＩＣ_５０値を示すという結果を得た。実施例８，１６，２８，３８，４０，４３，５０，７８，８０，８４，９０，９４，９８，１０５，１０８，１１２，１２９，１４２，１５０，１５４，１６３，１７２及び１７７は、５００ｎＭ〜１μＭのＩＣ_５０値を示した。実施例１，７，２６，２７，３６，３９，４１，４２，９３，９９，１０２，１０６，１０７，１０９，１１６，１１８，１２１，１２２，１２５，１２６，１２７，１２８，１６６
，１６７及び１７１は、１〜３μＭのＩＣ_５０値を示した。

上記の方法に基づき、且つ標準的毒性試験により、及び哺乳類における上記で同定した状態の処置の決定のための標準的薬理学的アッセイにより、及びこれらの結果を、これらの状態の処置に用いられる既知の薬剤の結果と比較することにより、ガンの処置に関して有用な化合物を評価するために既知の他の標準的な実験室法に基づき、本発明の化合物の有効投薬量をそれぞれの所望の適応症の処置のために容易に決定することができる。これらの状態の１つの処置において投与されるべき活性成分の量は、用いられる特定の化合物及び投薬単位、投与の様式、処置の期間、処置される患者の年令及び性別ならびに処置される状態の性質及び程度のような考慮事項に従って広く変わり得る。

投与されるべき活性成分の合計量は、一般に１日に体重のｋｇ当たり約０．０１ｍｇ〜約２００ｍｇ、そして好ましくは体重のｋｇ当たり約０．１ｍｇ〜約２０ｍｇの範囲であろう。単位投薬量は約０．５ｍｇ〜約１５００ｍｇの活性成分を含有することができ、１日当たり１回もしくはそれより多数回投与することができる。静脈内、筋肉内、皮下及び非経口的注入ならびに輸液法の使用を含む注入による投与のための１日の投薬量は、好ましくは合計体重のｋｇ当たり０．０１〜２００ｍｇであろう。１日の直腸的投薬量管理は、好ましくは合計体重のｋｇ当たり０．０１〜２００ｍｇであろう。１日の膣的投薬量管理は、好ましくは合計体重のｋｇ当たり０．０１〜２００ｍｇであろう。１日の局所的投薬量管理は、好ましくは１日に１〜４回投与される０．１〜２００ｍｇであろう。経皮的濃度は、好ましくはｋｇ当たり０．０１〜２００ｍｇの１日の投薬量を保持するのに必要な濃度であろう。１日の吸入投薬量管理は、好ましくは合計体重のｋｇ当たり０．０１〜１００ｍｇであろう。

もちろん、各患者に関する特定の初期及び継続投薬量管理は、診療する診断医により決定される状態の性質及び重度、用いられる特定の化合物の活性、患者の年令及び全身的状態、投与の時間、投与の経路、薬剤の排出の速度、薬剤の組み合わせなどに従って変わるであろう。本発明の化合物又はその製薬学的に許容され得る塩又は組成物の望ましい処置の様式及び投薬の回数は、通常の処置試験を用いて当該技術分野における熟練者が突き止めることができる。

本発明の化合物を単独の製薬学的薬剤として、あるいは１種もしくはそれより多い他の製薬学的薬剤と組み合わせて投与することができ、ここで組み合わせは許容され得ない悪影響を引き起こさない。例えば本発明の化合物を既知の抗−高−増殖薬、化学療法薬又は他の適応薬（ｉｎｄｉｃａｔｉｏｎａｇｅｎｔｓ）などと、ならびにそれらの混合物及び組み合わせと組み合わせることができる。

例えば組成物に加えられ得る場合による抗−高−増殖薬には、引用することによりその記載事項が本明細書の内容となるＭｅｒｃｋＩｎｄｅｘ，（１９９６）の第１１版においてガン化学療法薬管理に関して挙げられている化合物、例えばアスパラギナーゼ（ａｓｐａｒａｇｉｎａｓｅ）、ブレオマイシン（ｂｌｅｏｍｙｃｉｎ）、カルボプラチン（ｃａｒｂｏｐｌａｔｉｎ）、カルムスチン（ｃａｒｍｕｓｔｉｎｅ）、クロラムブシル（ｃｈｌｏｒａｍｂｕｃｉｌ）、シスプラチン（ｃｉｓｐｌａｔｉｎ）、コラスパセ（ｃｏｌａｓｐａｓｅ）、シクロホスファミド、シタラビン（ｃｙｔａｒａｂｉｎｅ）、ダカルバジン（ｄａｃａｒｂａｚｉｎｅ）、ダクチノマイシン（ｄａｃｔｉｎｏｍｙｃｉｎ）、ダウノルビシン（ｄａｕｎｏｒｕｂｉｃｉｎ）、ドキソルビシン（ｄｏｘｏｒｕｂｉｃｉｎ）（アドリアマイシン（ａｄｒｉａｍｙｃｉｎｅ））、エピルビシン（ｅｐｉｒｕｂｉｃｉｎ）、エトポシド（ｅｔｏｐｏｓｉｄｅ）、５−フルオロウラシル、ヘキサメチルメラミン、ヒドロキシウレア、イフォスファミド（ｉｆｏｓｆａｍｉｄｅ）、イリノテカン（ｉｒｉｎｏｔｅｃａｎ）、ロイコボリン（ｌｅｕｃｏｖｏｒｉｎ）、ロムスチン（ｌｏｍ
ｕｓｔｉｎｅ）、メクロレタミン（ｍｅｃｈｌｏｒｅｔｈａｍｉｎｅ）、６−メルカプトプリン、メスナ（ｍｅｓｎａ）、メトトレキセート（ｍｅｔｈｏｔｒｅｘａｔｅ）、ミトマイシンＣ（ｍｉｔｏｍｙｃｉｎＣ）、ミトキサントロン（ｍｉｔｏｘａｎｔｒｏｎｅ）、プレドニゾロン（ｐｒｅｄｎｉｓｏｌｏｎｅ）、プレドニゾン（ｐｒｅｄｎｉｓｏｎｅ）、プロカルバジン（ｐｒｏｃａｒｂａｚｉｎｅ）、ラロキシフェン（ｒａｌｏｘｉｆｅｎ）、ストレプトゾシン（ｓｔｒｅｐｔｏｚｏｃｉｎ）、タモキシフェン（ｔａｍｏｘｉｆｅｎ）、チオグアニン、トポテカン（ｔｏｐｏｔｅｃａｎ）、ビンブラスチン（ｖｉｎｂｌａｓｔｉｎｅ）、ビンクリスチン（ｖｉｎｃｒｉｓｔｉｎｅ）及びビンデシン（ｖｉｎｄｅｓｉｎｅ）が含まれるが、これらに限られない。

本発明と一緒に用いるのに適した他の抗−高−増殖薬には、引用することによりその記載事項が本明細書の内容となるＧｏｏｄｍａｎａｎｄＧｉｌｍａｎ’ｓＴｈｅＰｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌＢａｓｉｓｏｆＴｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ（第９版），Ｍｏｌｉｎｏｆｆｅｔａｌ．編集，ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ出版，１９９６年，１２２５−１２８７頁で、腫瘍疾患の処置において用いられるべく認められている化合物、例えばアミノグルテチミド、Ｌ−アスパラギナーゼ、アザチオプリン、５−アザシチジンクラドリビン（５−ａｚａｃｙｔｉｄｉｎｅｃｌａｄｒｉｂｉｎｅ）、ブスルファン（ｂｕｓｕｌｆａｎ）、ジエチルスチルベストロール、２’，２’−ジフルオロデオキシシチジン、ドセタキセル（ｄｏｃｅｔａｘｅｌ）、エリトロヒドロキシノニルアデニン、エチニルエストラジオール、５−フルオロデオキシウリジン、５−フルオロデオキシウリジンモノホスフェート、フルダラビンホスフエート（ｆｌｕｄａｒａｂｉｎｅｐｈｏｓｐｈａｔｅ）、フルオキシメステロン（ｆｌｕｏｘｙｍｅｓｔｅｒｏｎｅ）、フルタミド（ｆｌｕｔａｍｉｄｅ）、ヒドロキシプロゲステロンカプロエート、イダルビシン（ｉｄａｒｕｂｉｃｉｎ）、インターフェロン、メドロキシプロゲステロンアセテート（ｍｅｄｒｏｘｙｐｒｏｇｅｓｔｅｒｏｎｅａｃｅｔａｔｅ）、メゲストロールアセテート（ｍｅｇｅｓｔｒｏｌａｃｅｔａｔｅ）、メルファラン（ｍｅｌｐｈａｌａｎ）、ミトタン（ｍｉｔｏｔａｎｅ）、パクリタキセル（ｐａｃｌｉｔａｘｅｌ）、ペントスタチン（ｐｅｎｔｏｓｔａｔｉｎ）、Ｎ−ホスホノアセチル−Ｌ−アスパルテート（ＰＡＬＡ）、プリカマイシン（ｐｌｉｃａｍｙｃｉｎ）、セムスチン（ｓｅｍｕｓｔｉｎｅ）、テニポシド（ｔｅｎｉｐｏｓｉｄｅ）、テストステロンプロピオネート（ｔｅｓｔｏｓｔｅｒｏｎｅｐｒｏｐｉｏｎａｔｅ）、チオテパ（ｔｈｉｏｔｅｐａ）、トリメチルメラミン、ウリジン及びビノレルビン（ｖｉｎｏｒｅｌｂｉｎｅ）が含まれるが、これらに限られない。本発明と一緒に用いるのに適した他の抗−高−増殖薬には、エポチロン（ｅｐｏｔｈｉｌｏｎｅ）、イリノテカン（ｉｒｉｎｏｔｅｃａｎ）、ラロキシフェン（ｒａｌｏｘｉｆｅｎ）及びトポテカン（ｔｏｐｏｔｅｃａｎ）のような他の抗−ガン剤が含まれるが、これらに限られない。

先の情報を用い、当該技術分野における熟練者は本発明をその最大限の程度まで利用できると思われる。

本明細書に示されている通りの本発明の精神又は範囲から逸脱することなく、本発明に変更及び修正を行ない得ることは、当該技術分野における通常の熟練者に明らかでなくてはならない。

Claims

式（１）

［式中、
Ｅは

を示し；
Ｚは、Ｅが

である場合には、ＣＨ又はＮを示し；そして
Ｚは、Ｅが

である場合には、ＣＨを示し；
Ｒ^１はＣ_１−４アルキル又はハロゲンを示し；
ａは０、１又は２を示し；
Ｒ^２はＣ_１−４アルキル、Ｃ_１−４アルコキシ又はハロゲンを示し；
ｂは、Ｅが

である場合には、０、１、２又は３を示し；そして
ｂは、Ｅが

である場合には、０又は１を示し；
但し、ｂが１であり、Ｅが

である場合、基Ｒ^２は式（１）のそれぞれアミノ又はアミド部分に隣接して位置し；
Ｒ^３は

（ここで
Ｒ^５はＨ又は場合によりＯＨもしくはＣ_１−４アルコキシで置換されていることができるＣ_１−４アルキルを示し；そして
Ｒ^６は
■Ｈ；
■Ｃ_３−６シクロアルキル；
■−（ＣＨ_２）_ｆ−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｇ−ＯＲ^１０（ここでＲ^１０はＨ又は場合によりＦで置換されていることができるＣ_１−４アルキルを示し、そして下付文字ｆ及びｇはそれぞれ独立して１、２又は３を示す）；

（ここで環は場合によりＣ_１−４アルキルで置換されていることができ、且つここでＲ^１２はＨ；場合によりＦで置換されていることができるＣ_１−４アルキル；フェニル；ベンジル；Ｃ_１−４アシル；又はＲ^１２ａが場合によりＦで置換されていることができるＣ_１−４アルキルを示すＳＯ_２Ｒ^１２ａを示す）；あるいは
■Ｃ_１−６アルキル（これは場合によりペルフルオロまでフッ素化されていることができるか、あるいは：
・Ｒ^１４が場合によりＣ_１−４アルコキシ又はＦで置換されていることができるＣ
_１−５アルキルを示す−ＳＯ_２Ｒ^１４；

（ここで環は場合によりＣ_１−４アルキルで置換されていることができ；且つここでＲ^１６はＨ；場合によりＦで置換されていることができるＣ_１−４アルキル；フェニル；ベンジル；Ｃ_１−４アシル；又はＲ^１６ａが場合によりＦで置換されていることができるＣ_１−４アルキルを示すＳＯ_２Ｒ^１６ａを示す）；

（ここでＲ^１８及びＲ^１９はそれぞれ独立してＨ；Ｃ_１−５アルキル；又は場合によりＣ_１−４アルキル、ハロゲン、ＯＨ、Ｃ_１−４アルコキシ、Ｃ_１−４アシル又はＲ^１９ａが場合によりＦで置換されていることができるＣ_１−４アルキルを示すＳＯ_２Ｒ^１９ａで置換されていることができるフェニルを示す）；

（ここでＲ^２０はＣ_１−４アルキル、ＯＨ、Ｃ_１−４アルコキシ、ハロゲン、ＮＯ_２、ＣＮ及びモルホリノから独立して選ばれる０〜４個の場合による置換基を示す）；

（ここでＲ^２２はＨ又は場合によりＦで置換されていることができるＣ_１−５アルキルを示す）、

（これは場合によりＣ_１−４アルキルで置換されていることができる）；

（これは場合によりＣ_１−４アルコキシ、Ｆ又は場合によりＦで置換されていることができるＣ_１−４アルキルで置換されていることができる）；

（ここで環は場合によりＣ_１−４アルキル又はハロゲンで置換されていることができ、そしてＲ^２４はＨ又は場合によりＦで置換されていることができるＣ_１−４アルキルを示す）；

（ここでＲ^２６及びＲ^２７は独立してＨ又は場合によりＦで置換されていることができるＣ_１−２アルキルを示す）；

（これは場合によりハロゲン又は場合によりＦで置換されていることができるＣ_１−４アルキルで置換されていることができる）；
・Ｒ^２８がＣ_１−４アルキルを示す−ＣＯ_２Ｒ^２８；

（ここで環は場合によりＣ_１−４アルキル、Ｃ_１−４アルコキシ又はＦで置換されていることができ；そしてＲ^３０はＨ；場合によりＦで置換されていることができるＣ_１−４アルキル；フェニル；Ｃ_１−４アシル；又はＲ^３１が場合によりＦで置換されていることができるＣ_１−２アルキルを示すＳＯ_２Ｒ^３１を示す）；
・場合によりＦ又はＣ_１−４アルキルで置換されていることができる

（ここでＲ^３２はＨ又は場合によりＦで置換されていることができるＣ_１−４アルキルを示し、フェニル環は場合によりＣ_１−４アルキル、Ｃ_１−４アルコキシ又はハロゲンで置換されていることができる）；

（これは場合によりＣ_１−４アルキル又はＣ_１−４アルコキシで置換されていることができる）；

（これは場合によりＣ_１−４アルキル、Ｃ_１−４アルコキシ又はＦで置換されていることができる）；
・Ｒ^３４がＨ又はＣ_１−４アルキルを示す−ＳＲ^３４；

（これは場合によりＣ_１−４アルキル又はハロゲンで置換されていることができる）；

（これは場合によりハロゲン、ＯＨ、Ｃ_１−４アルコキシ又は場合によりＦで置換されていることができるＣ_１−４アルキルで置換されていることができる）
から選ばれる最高で３個の置換基により独立して置換されていることができる）
を示す）；

（ここで
Ｒ^７はＨ又はＣ_１−４アルキルを示し；
Ｒ^８は
■Ｈ；
■−（ＣＨ_２）_ｈ−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｉ−ＯＲ^３６（ここでＲ^３６はＨ又は場合によりＦで置換されていることができるＣ_１−４アルキルを示し、そして下付文字ｈ及びｉは独立して１、２又は３である）；

（これは場合によりハロゲン又は場合によりＦで置換されていることができるＣ_１−４アルキルで置換されていることができる）；あるいは
■Ｃ_１−６アルキル（これは場合により：
・ＯＨ；
・Ｃ_１−４アルコキシ；

（ここでＲ^３８及びＲ^３９は独立してＨ、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４アシル又はＳＯ_２
Ｒ^３９ａを示し、そしてＲ^３９ａは場合によりＦで置換されていることができるＣ_１−４アルキルを示す）；

（これは場合によりＦ又はＣ_１−４アルキルで置換されていることができる）；

（ここで環は場合によりＦ、Ｃ_１−４アルキル又はＣ_１−４アルコキシで置換されていることができ；そしてＲ^４０はＨ、Ｃ_１−４アシル、場合によりＦで置換されていることができるＣ_１−４アルキル又はＲ^４０ａが場合によりＦで置換されていることができるＣ_１−４アルキルを示すＳＯ_２Ｒ^４０ａを示す）；

（これは場合によりハロゲン又は場合によりＦで置換されていることができるＣ_１−４アルキルで置換されていることができる）；

（ここで環は場合によりハロゲンで置換されていることができ、そしてＲ^４２はＨ又は場合によりＦで置換されていることができるＣ_１−４アルキルを示す）；

（これは場合によりＦ又はＣ_１−４アルキルで置換されていることができる）；ならびに

（これは場合によりハロゲン、Ｃ_１−４アルコキシ又は場合によりＦで置換されていることができるＣ_１−４アルキルで置換されていることができる）
から選ばれる最高で３個の置換基で置換されていることができる）
を示す）
３）−ＣＮ；
４）−ハロゲン；
５）場合によりＯＨ又はＣ_１−４アルコキシで置換されていることができる−Ｃ_１−４アルキル；

（ここで環は場合によりＦ、Ｃ_１−４アルコキシ又はＣ_１−４アルキルで置換されていることができ、そしてＲ^４４はＨ又は場合によりＦで置換されていることができるＣ_１−４アルキルを示す）；

（ここで
Ｒ^４８はＨ、Ｃ_１−２アルキル又はＣ（Ｏ）−（ＣＨ_２）_１−３−ＣＯ_２Ｒ^４８ａを示し、ここでＲ^４８ａはＨ又はＣ_１−４アルキルを示し；そして
Ｒ^５０は
・−（ＣＨ_２）_ｊ−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｋ−Ｒ^５０ａを示し、ここでＲ^５０ａはＯＨ、Ｃ_１−４アルコキシ又はＣ_１−４アルコキシカルボニルを示し；そして下付文字ｊ及びｋは独立して１、２又は３であるか；
あるいは
Ｒ^５０は
・場合によりＣ_１−２アルコキシ、Ｃ_１−４アシルオキシ又はＣ_１−４アルコキシカルボニルで置換されていることができるＣ_１−４アルキルを示す）；

（ここで
Ｒ^５２はＨ又はＣ_１−２アルキルを示し；
Ｒ^５４はＨ又はＣ_１−４アルキルを示し；そして
Ｒ^５５はＨ；場合によりＦ又はＣ_１−４アルコキシで置換されていることができるＣ_１−４アルキル；場合によりＣＮ、ＯＨ、Ｃ_１−４アルコキシ又はＣ_１−４アルキルで置換されていることができるフェニル；

環が場合によりＣ_１−４アルキル、Ｃ_１−４アルコキシ又はＯＨで置換されていることができる

を示すか；あるいはＲ^５５は

を示すか；あるいは
Ｒ^５４及びＲ^５５は場合により結合し且つそれらが結合するＮ原子と一緒になって、場合によりＮ上でＣ_１−４アルキルにより置換されていることができるピロリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル及びピペリジニルから選ばれる５−もしくは６−員飽和複素環を形成する）

（ここで
Ｒ^５６はＨ又はＣ_１−２アルキルを示し；そして
Ｒ^５８は場合によりＦで置換されていることができるＣ_１−４アルキルを示すか；あるいは場合によりハロゲン、Ｃ_１−４アルキル又はＣ_１−４アルコキシで置換されていることができるフェニルを示す）
を示し；
ｄは０又は１であり；
Ａは

を示し；
Ｒ^４はハロゲン、ＣＦ_３又はＨを示し、但しＡ上のＣＦ_３基の最大数は２であり、Ａが結合する炭素原子と一緒になって６−員環を形成するＡ基に関してＡ上の水素の最大数は２であり、そしてＡが結合する炭素原子と一緒になって５−員環を形成するＡ基に関してＡ上の水素の最大数は１であり；
且つさらに但しＲ^３基は環窒素原子に隣接して位置する］
を有する化合物あるいはその製薬学的に許容され得る塩又は立体異性体。
式（Ｉ）

［式中、
ＺはＣＨ又はＮを示し；
Ｒ^１はＣ_１−４アルキル又はハロゲンを示し；
ａは０、１又は２を示し；
Ｒ^２はＣ_１−４アルキル、Ｃ_１−４アルコキシ又はハロゲンを示し；
ｂは０、１、２又は３を示し；
Ｒ^３は

（ここで
Ｒ^５はＨ又は場合によりＯＨもしくはＣ_１−４アルコキシで置換されていることができるＣ_１−４アルキルを示し；そして
Ｒ^６は
■Ｈ；
■Ｃ_３−６シクロアルキル；
■−（ＣＨ_２）_ｆ−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｇ−ＯＲ^１０（ここでＲ^１０はＨ又は場合によりＦで置換されていることができるＣ_１−４アルキルを示し、そして下付文字ｆ及びｇはそれぞれ独立して１、２又は３を示す）；

（ここで環は場合によりＣ_１−４アルキルで置換されていることができ、且つここでＲ^１２はＨ；場合によりＦで置換されていることができるＣ_１−４アルキル；フェニル；ベンジル；Ｃ_１−４アシル；又はＲ^１２ａが場合によりＦで置換されていることができるＣ_１−４アルキルを示すＳＯ_２Ｒ^１２ａを示す）；あるいは
■Ｃ_１−６アルキル（これは場合によりペルフルオロまでフッ素化されていることができるか、あるいは：
・Ｒ^１４が場合によりＣ_１−４アルコキシ又はＦで置換されていることができるＣ_１−５アルキルを示す−ＳＯ_２Ｒ^１４；

（ここで環は場合によりＣ_１−４アルキルで置換されていることができ；且つここでＲ^１６はＨ；場合によりＦで置換されていることができるＣ_１−４アルキル；フェニル；ベンジル；Ｃ_１−４アシル；又はＲ^１６ａが場合によりＦで置換されていることができるＣ_１−４アルキルを示すＳＯ_２Ｒ^１６ａを示す）；

（ここでＲ^１８及びＲ^１９はそれぞれ独立してＨ；Ｃ_１−５アルキル；又は場合によりＣ_１−４アルキル、ハロゲン、ＯＨ、Ｃ_１−４アルコキシ、Ｃ_１−４アシル又はＲ^１９ａが場合によりＦで置換されていることができるＣ_１−４アルキルを示すＳＯ_２Ｒ^１９ａで置換されていることができるフェニルを示す）；

（ここでＲ^２０はＣ_１−４アルキル、ＯＨ、Ｃ_１−４アルコキシ、ハロゲン、ＮＯ_２、ＣＮ及びモルホリノから独立して選ばれる０〜４個の場合による置換基を示す）；

（ここでＲ^２２はＨ又は場合によりＦで置換されていることができるＣ_１−５アルキルを示す）、

（これは場合によりＣ_１−４アルキルで置換されていることができる）；

（これは場合によりＣ_１−４アルコキシ、Ｆ又は場合によりＦで置換されていることができるＣ_１−４アルキルで置換されていることができる）；

（ここで環は場合によりＣ_１−４アルキル又はハロゲンで置換されていることができ、そしてＲ^２４はＨ又は場合によりＦで置換されていることができるＣ_１−４アルキルを示す）；

（ここでＲ^２６及びＲ^２７は独立してＨ又は場合によりＦで置換されていることができるＣ_１−２アルキルを示す）；

（これは場合によりハロゲン又は場合によりＦで置換されていることができるＣ_１−４アルキルで置換されていることができる）；
・Ｒ^２８がＣ_１−４アルキルを示す−ＣＯ_２Ｒ^２８；

（ここで環は場合によりＣ_１−４アルキル、Ｃ_１−４アルコキシ又はＦで置換されていることができ；そしてＲ^３０はＨ；場合によりＦで置換されていることができるＣ_１−４アルキル；フェニル；Ｃ_１−４アシル；又はＲ^３１が場合によりＦで置換されていることができるＣ_１−２アルキルを示すＳＯ_２Ｒ^３１を示す）；
・場合によりＦ又はＣ_１−４アルキルで置換されていることができる

（ここでＲ^３２はＨ又は場合によりＦで置換されていることができるＣ_１−４アルキルを示し、フェニル環は場合によりＣ_１−４アルキル、Ｃ_１−４アルコキシ又はハロゲンで置換されていることができる）；

（これは場合によりＣ_１−４アルキル又はＣ_１−４アルコキシで置換されていることができる）；

（これは場合によりＣ_１−４アルキル、Ｃ_１−４アルコキシ又はＦで置換されていることができる）；
・Ｒ^３４がＨ又はＣ_１−４アルキルを示す−ＳＲ^３４；

（これは場合によりＣ_１−４アルキル又はハロゲンで置換されていることができる）；

（これは場合によりハロゲン、ＯＨ、Ｃ_１−４アルコキシ又は場合によりＦで置換されていることができるＣ_１−４アルキルで置換されていることができる）
から選ばれる最高で３個の置換基により独立して置換されていることができる）
を示す）；

（ここで
Ｒ^７はＨ又はＣ_１−４アルキルを示し；
Ｒ^８は
■Ｈ；
■−（ＣＨ_２）_ｈ−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｉ−ＯＲ^３６（ここでＲ^３６はＨ又は場合によりＦで置換されていることができるＣ_１−４アルキルを示し、そして下付文字ｈ及びｉは独立して１、２又は３である）；

（これは場合によりハロゲン又は場合によりＦで置換されていることができるＣ_１−４アルキルで置換されていることができる）；あるいは
■Ｃ_１−６アルキル（これは場合により：
・ＯＨ；
・Ｃ_１−４アルコキシ；

（ここでＲ^３８及びＲ^３９は独立してＨ、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４アシル又はＳＯ_２Ｒ^３９ａを示し、そしてＲ^３９ａは場合によりＦで置換されていることができるＣ_１−４アルキルを示す）；

（これは場合によりＦ又はＣ_１−４アルキルで置換されていることができる）；

（ここで環は場合によりＦ、Ｃ_１−４アルキル又はＣ_１−４アルコキシで置換されている
ことができ；そしてＲ^４０はＨ、Ｃ_１−４アシル、場合によりＦで置換されていることができるＣ_１−４アルキル又はＲ^４０ａが場合によりＦで置換されていることができるＣ_１−４アルキルを示すＳＯ_２Ｒ^４０ａを示す）；

（これは場合によりハロゲン又は場合によりＦで置換されていることができるＣ_１−４アルキルで置換されていることができる）；

（ここで環は場合によりハロゲンで置換されていることができ、そしてＲ^４２はＨ又は場合によりＦで置換されていることができるＣ_１−４アルキルを示す）；

（これは場合によりＦ又はＣ_１−４アルキルで置換されていることができる）；ならびに

（これは場合によりハロゲン、Ｃ_１−４アルコキシ又は場合によりＦで置換されていることができるＣ_１−４アルキルで置換されていることができる）
から選ばれる最高で３個の置換基で置換されていることができる）
を示す）
３）−ＣＮ；
４）−ハロゲン；
５）場合によりＯＨ又はＣ_１−４アルコキシで置換されていることができる−Ｃ_１−４アルキル；

（ここで環は場合によりＦ、Ｃ_１−４アルコキシ又はＣ_１−４アルキルで置換されていることができ、そしてＲ^４４はＨ又は場合によりＦで置換されていることができるＣ_１−４アルキルを示す）；

（ここで
Ｒ^４８はＨ、Ｃ_１−２アルキル又はＣ（Ｏ）−（ＣＨ_２）_１−３−ＣＯ_２Ｒ^４８ａを示
し、ここでＲ^４８ａはＨ又はＣ_１−４アルキルを示し；そして
Ｒ^５０は
・−（ＣＨ_２）_ｊ−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｋ−Ｒ^５０ａを示し、ここでＲ^５０ａはＯＨ、Ｃ_１−４アルコキシ又はＣ_１−４アルコキシカルボニルを示し；そして下付文字ｊ及びｋは独立して１、２又は３であるか；
あるいは
Ｒ^５０は
・場合によりＣ_１−２アルコキシ、Ｃ_１−４アシルオキシ又はＣ_１−４アルコキシカルボニルで置換されていることができるＣ_１−４アルキルを示す）；

（ここで
Ｒ^５２はＨ又はＣ_１−２アルキルを示し；
Ｒ^５４はＨ又はＣ_１−４アルキルを示し；そして
Ｒ^５５はＨ；場合によりＦ又はＣ_１−４アルコキシで置換されていることができるＣ_１−４アルキル；場合によりＣＮ、ＯＨ、Ｃ_１−４アルコキシ又はＣ_１−４アルキルで置換されていることができるフェニル；

環が場合によりＣ_１−４アルキル、Ｃ_１−４アルコキシ又はＯＨで置換されていることができる

を示すか；あるいはＲ^５５は

を示すか；あるいは
Ｒ^５４及びＲ^５５は場合により結合し且つそれらが結合するＮ原子と一緒になって、場合によりＮ上でＣ_１−４アルキルにより置換されていることができるピロリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル及びピペリジニルから選ばれる５−もしくは６−員飽和複素環を形成する）

（ここで
Ｒ^５６はＨ又はＣ_１−２アルキルを示し；そして
Ｒ^５８は場合によりＦで置換されていることができるＣ_１−４アルキルを示すか；あるいは場合によりハロゲン、Ｃ_１−４アルキル又はＣ_１−４アルコキシで置換されていることができるフェニルを示す）
を示し；
ｄは０又は１であり；
Ａは

を示し；
Ｒ^４はハロゲン、ＣＦ_３又はＨを示し、但しＡ上のＣＦ_３基の最大数は２であり、Ａが結合する炭素原子と一緒になって６−員環を形成するＡ基に関してＡ上の水素の最大数は２であり、そしてＡが結合する炭素原子と一緒になって５−員環を形成するＡ基に関してＡ上の水素の最大数は１であり；
且つさらに但しＲ^３基は環窒素原子に隣接して位置する］
を有する化合物あるいはその製薬学的に許容され得る塩又は立体異性体。
ＺがＣＨを示し；
Ｒ^３が

（ここで
Ｒ^５はＨ又は場合によりＯＨもしくはＣ_１−４アルコキシで置換されていることができるＣ_１−４アルキルを示し；そして
Ｒ^６は
■Ｈ；
■Ｃ_３−６シクロアルキル；
■−（ＣＨ_２）_ｆ−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｇ−ＯＲ^１０（ここでＲ^１０はＨ又は場合によりＦで置換されていることができるＣ_１−４アルキルを示し、そして下付文字ｆ及びｇはそれぞれ独立して１、２又は３を示す）；
■Ｃ_１−６アルキル（これは場合によりペルフルオロまでフッ素化されていることができるか、あるいは：
・Ｒ^１４が場合によりＣ_１−４アルコキシ又はＦで置換されていることができるＣ_１−５アルキルを示す−ＳＯ_２Ｒ^１４；

（ここでＲ^２０はＣ_１−４アルキル、ＯＨ、Ｃ_１−４アルコキシ、ハロゲン、ＮＯ_２、ＣＮ及びモルホリノから独立して選ばれる０〜４個の場合による置換基を示す）；

（ここでＲ^２２はＨ又は場合によりＦで置換されていることができるＣ_１−５アルキルを示す）、

（ここで環は場合によりＣ_１−４アルキル又はハロゲンで置換されていることができ、そしてＲ^２４はＨ又は場合によりＦで置換されていることができるＣ_１−４アルキルを示す）；

（ここでＲ^２６及びＲ^２７は独立してＨ又は場合によりＦで置換されていることができるＣ_１−２アルキルを示す）；

（これは場合によりハロゲン又は場合によりＦで置換されていることができるＣ_１−４アルキルで置換されていることができる）；
・Ｒ^２８がＣ_１−４アルキルを示す−ＣＯ_２Ｒ^２８；

（これは場合によりＦ又はＣ_１−４アルキルで置換されていることができる）；

（ここでＲ^３２はＨ又は場合によりＦで置換されていることができるＣ_１−４アルキルを示し、フェニル環は場合によりＣ_１−４アルキル、Ｃ_１−４アルコキシ又はハロゲンで置換されていることができる）；

（これは場合によりＣ_１−４アルキル又はＣ_１−４アルコキシで置換されていることができる）；

（これは場合によりＣ_１−４アルキル、Ｃ_１−４アルコキシ又はＦで置換されていることができる）；

（これは場合によりＣ_１−４アルキル又はハロゲンで置換されていることができる）；

（これは場合によりハロゲン、ＯＨ、Ｃ_１−４アルコキシ又は場合によりＦで置換されていることができるＣ_１−４アルキルで置換されていることができる）
から選ばれる最高で３個の置換基により独立して置換されていることができる）
を示す）；

（ここで
Ｒ^７はＨ又はＣ_１−４アルキルを示し；
Ｒ^８は
■Ｈ；
■−（ＣＨ_２）_ｈ−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｉ−ＯＲ^３６（ここでＲ^３６はＨ又は場合によりＦで置換されていることができるＣ_１−４アルキルを示し、そして下付文字ｈ及びｉは独立して１、２又は３である）；

（これは場合によりハロゲン又は場合によりＦで置換されていることができるＣ_１−４アルキルで置換されていることができる）；あるいは
■Ｃ_１−６アルキル（これは場合により：
・ＯＨ；
・Ｃ_１−４アルコキシ；

（これは場合によりＦ又はＣ_１−４アルキルで置換されていることができる）；

（これは場合によりハロゲン又は場合によりＦで置換されていることができるＣ_１−４アルキルで置換されていることができる）；

（ここで環は場合によりハロゲンで置換されていることができ、そしてＲ^４２はＨ又は場合によりＦで置換されていることができるＣ_１−４アルキルを示す）；

（これは場合によりＦ又はＣ_１−４アルキルで置換されていることができる）；ならびに

（これは場合によりハロゲン、Ｃ_１−４アルコキシ又は場合によりＦで置換されていることができるＣ_１−４アルキルで置換されていることができる）
から選ばれる最高で３個の置換基で置換されていることができる）
を示す）

（ここで
Ｒ^４８はＨを示し；そして
Ｒ^５０は
・−（ＣＨ_２）_ｊ−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｋ−Ｒ^５０ａを示し、ここでＲ^５０ａはＯＨ又はＣ_１−４アルコキシを示し；そして下付文字ｊ及びｋは独立して１、２又は３であるか；
あるいは
Ｒ^５０は
・場合によりＣ_１−２アルコキシ又はＣ_１−４アシルオキシで置換されていることができるＣ_１−４アルキルを示す）；

（ここで
Ｒ^５２はＨ又はＣ_１−２アルキルを示し；
Ｒ^５４はＨ又はＣ_１−４アルキルを示し；そして
Ｒ^５５はＨ；場合によりＦ又はＣ_１−４アルコキシで置換されていることができるＣ_１−４アルキル；環が場合によりＣ_１−４アルキル、Ｃ_１−４アルコキシ又はＯＨで置換されていることができる

を示すか；あるいはＲ^５５は

を示すか；あるいは
Ｒ^５４及びＲ^５５は場合により結合し且つそれらが結合するＮ原子と一緒になって、場合によりＮ上でＣ_１−４アルキルにより置換されていることができるピロリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル及びピペリジニルから選ばれる５−もしくは６−員飽和複素環を形成する）

（ここで
Ｒ^５６はＨ又はＣ_１−２アルキルを示し；そして
Ｒ^５８は場合によりＦで置換されていることができるＣ_１−４アルキルを示すか；あるいは場合によりハロゲン、Ｃ_１−４アルキル又はＣ_１−４アルコキシで置換されていることができるフェニルを示す）
を示す
請求項２の化合物。
ＺがＣＨを示し；
Ｒ^３が

（ここで
Ｒ^５はＨ又は場合によりＯＨもしくはＣ_１−４アルコキシで置換されていることができるＣ_１−４アルキルを示し；そして
Ｒ^６は
■Ｈ；
■Ｃ_３−６シクロアルキル；
■−（ＣＨ_２）_ｆ−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｇ−ＯＲ^１０（ここでＲ^１０はＨ又は場合によりＦで置換されていることができるＣ_１−４アルキルを示し、そして下付文字ｆ及びｇはそれぞれ独立して１、２又は３を示す）；
■Ｃ_１−６アルキル（これは場合によりペルフルオロまでフッ素化されていることができるか、あるいは：
・Ｒ^１４が場合によりＣ_１−４アルコキシ又はＦで置換されていることができるＣ_１−５アルキルを示す−ＳＯ_２Ｒ^１４；

（ここでＲ^２０はＣ_１−４アルキル、ＯＨ、Ｃ_１−４アルコキシ、ハロゲン、ＮＯ_２、ＣＮ及びモルホリノから独立して選ばれる０〜４個の場合による置換基を示す）；

（ここでＲ^２２はＨ又は場合によりＦで置換されていることができるＣ_１−５アルキルを示す）、

（ここで環は場合によりＣ_１−４アルキル又はハロゲンで置換されていることができ、そしてＲ^２４はＨ又は場合によりＦで置換されていることができるＣ_１−４アルキルを示す）；

（ここでＲ^２６及びＲ^２７は独立してＨ又は場合によりＦで置換されていることができるＣ_１−２アルキルを示す）；

（これは場合によりハロゲン又は場合によりＦで置換されていることができるＣ_１−４アルキルで置換されていることができる）；
・Ｒ^２８がＣ_１−４アルキルを示す−ＣＯ_２Ｒ^２８；

（これは場合によりＦ又はＣ_１−４アルキルで置換されていることができる）；

（ここでＲ^３２はＨ又は場合によりＦで置換されていることができるＣ_１−４アルキルを示し、フェニル環は場合によりＣ_１−４アルキル、Ｃ_１−４アルコキシ又はハロゲンで置換されていることができる）；

（これは場合によりＣ_１−４アルキル又はＣ_１−４アルコキシで置換されていることができる）；

（これは場合によりＣ_１−４アルキル、Ｃ_１−４アルコキシ又はＦで置換されていることができる）；

（これは場合によりＣ_１−４アルキル又はハロゲンで置換されていることができる）；

（これは場合によりハロゲン、ＯＨ、Ｃ_１−４アルコキシ又は場合によりＦで置換されていることができるＣ_１−４アルキルで置換されていることができる）
から選ばれる最高で３個の置換基により独立して置換されていることができる）
を示す）；

（ここで
Ｒ^５２はＨ又はＣ_１−２アルキルを示し；
Ｒ^５４はＨ又はＣ_１−４アルキルを示し；そして
Ｒ^５５はＨ；場合によりＦ又はＣ_１−４アルコキシで置換されていることができるＣ_１−４アルキル；環が場合によりＣ_１−４アルキル、Ｃ_１−４アルコキシ又はＯＨで置換されていることができる

を示すか；あるいはＲ^５５は

を示すか；あるいは
Ｒ^５４及びＲ^５５は場合により結合し且つそれらが結合するＮ原子と一緒になって、場合によりＮ上でＣ_１−４アルキルにより置換されていることができるピロリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル及びピペリジニルから選ばれる５−もしくは６−員飽和複素環を形成する）

（ここで
Ｒ^５６はＨ又はＣ_１−２アルキルを示し；そして
Ｒ^５８は場合によりＦで置換されていることができるＣ_１−４アルキルを示すか；あるいは場合によりハロゲン、Ｃ_１−４アルキル又はＣ_１−４アルコキシで置換されていることができるフェニルを示す）
を示す
請求項２の化合物。
式（ＩＩ）

［式中、
Ｒ^１はＣ_１−４アルキル又はハロゲンを示し；
ａは０、１又は２であり；
Ｒ^２はＣ_１−４アルキル、Ｃ_１−４アルコキシ又はハロゲンを示し；
ｂは０、１、２又は３であり；
Ｒ^３は−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^５Ｒ^６；−ＮＲ^７Ｒ^８；−ＣＮ；−ハロゲン；−Ｃ_１−４アルキル；又は

ｄは０又は１であり；
Ａは

Ｒ^４はハロゲン、ＣＦ_３又はＨを示し、但しＡ上のＣＦ_３基の最大数は２であり、Ａが結合する炭素原子と一緒になって６−員環を形成するＡ基に関してＡ上の水素の最大数は２であり、そしてＡが結合する炭素原子と一緒になって５−員環を形成するＡ基に関してＡ上の水素の最大数は１であり；
Ｒ^５及びＲ^６はそれぞれ独立してＨ、Ｃ_１−４アルキル又は−Ｃ_１−４−アルキル−Ｃ_１−２−アルコキシを示し；
Ｒ^７及びＲ^８はそれぞれ独立してＨ又はＣ_１−４アルキルを示し；
但し、Ｒ^３基は環窒素原子に隣接して位置し、且つ中心ピリジン環上のアミド及びアミノ側鎖は互いに隣接して位置する］
を有する化合物又はその製薬学的に許容され得る塩もしくは立体異性体。
Ｒ^２がＣ_１−４アルキル又はハロゲンを示し；そして
Ｒ^３が−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^５Ｒ^６、−ＮＲ^７Ｒ^８又は−Ｃ_１−４アルキルを示す
請求項５の化合物。
式（ＩＩＩ）又は式（ＩＶ）

［式中、
Ｒ^１はＣ_１−４アルキル又はハロゲンを示し；
ａは０、１又は２であり；
Ｒ^２はＣ_１−４アルキル、Ｃ_１−４アルコキシ又はハロゲンを示し；
ｂは０又は１であり；
Ｒ^３は−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^５Ｒ^６；−ＮＲ^７Ｒ^８；−ＣＮ；−ハロゲン；−Ｃ_１−４アルキル；又は

ｄは０又は１であり；
Ａは

Ｒ^４はハロゲン、ＣＦ_３又はＨを示し、但しＡ上のＣＦ_３基の最大数は２であり、Ａが結合する炭素原子と一緒になって６−員環を形成するＡ基に関してＡ上の水素の最大数は２であり、そしてＡが結合する炭素原子と一緒になって５−員環を形成するＡ基に関してＡ上の水素の最大数は１であり；
Ｒ^５及びＲ^６はそれぞれ独立してＨ、Ｃ_１−４アルキル又は−Ｃ_１−４−アルキル−Ｃ_１−２−アルコキシを示し；
Ｒ^７及びＲ^８はそれぞれ独立してＨ又はＣ_１−４アルキルを示し；
さらに但し、Ｒ^３基は環窒素原子に隣接して位置する］
を有する化合物又はその製薬学的に許容され得る塩もしくは立体異性体。
Ｒ^２がＣ_１−４アルキル又はハロゲンを示し；そして
Ｒ^３が−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^５Ｒ^６、−ＮＲ^７Ｒ^８又は−Ｃ_１−４アルキルを示す
請求項７の化合物。
以下の化合物の表から選ばれる化合物：
請求項１の化合物及び製薬学的に許容され得る担体を含んでなる製薬学的組成物。
必要のある患者に請求項１の化合物の有効量を投与することを含んでなるガンの処置方法。