JP2008309692A

JP2008309692A - Microreactor and microreactor system

Info

Publication number: JP2008309692A
Application number: JP2007158660A
Authority: JP
Inventors: Minao Yamamoto; 三七男山本; Masataka Araogi; 正隆新荻; Yoko Shinohara; 陽子篠原
Original assignee: Seiko Instruments Inc
Current assignee: Seiko Instruments Inc
Priority date: 2007-06-15
Filing date: 2007-06-15
Publication date: 2008-12-25
Anticipated expiration: 2027-06-15
Also published as: JP5051638B2

Abstract

<P>PROBLEM TO BE SOLVED: To enhance oscillation characteristics by lowering impedance and making the inclination of a phase angle steep and to certainly perform measurement with high precision. <P>SOLUTION: A microreactor is provided which is equipped with a substrate having a liquid introducing port 10a and a liquid discharge port 10b and a sensor joined to the surface of the substrate with a packing 23 interposed therebetween. The packing is a ringlike one, forming a reaction tank 30 between a liquid introducing port 10a and a liquid discharge port 10b, the inner diameter D1 of the reaction tank is set to a size spaced apart by 0.25 mm or above from an electrode and the packing width W between the inner diameter D1 and outer diameter D2 of the reaction tank is set to 0.3-0.7 mm. <P>COPYRIGHT: (C)2009,JPO&INPIT

Description

本発明は、生化学物質を固定化し、これに特異的に吸着或いは結合する酵素、抗体、蛋白質、ホルモン、糖鎖、化合物等の特定物質の重量を測定するマイクロリアクター、及び該マイクロリアクターを有するマイクロリアクターシステムに関するものである。 The present invention has a microreactor that immobilizes a biochemical substance and measures the weight of a specific substance such as an enzyme, an antibody, a protein, a hormone, a sugar chain, or a compound that specifically adsorbs or binds thereto, and the microreactor. It relates to a microreactor system.

近年、ヒトゲノム（人の遺伝子情報）の解析が終了し、異常な遺伝子構造が生成する異常蛋白質と病気との関係解明が進められつつある。これに伴って、新薬の開発手法が、開発者の薬剤や化合物に対する経験と勘を頼りに行う既存手法から、異常蛋白質に直接作用する化合物を探索して新薬とする手法へと変化している。この手法の採用により、従来２０年近く必要としていた新薬開発の期間が、今後５年程度に短縮すると見込まれている。 In recent years, the analysis of the human genome (human genetic information) has been completed, and the elucidation of the relationship between abnormal proteins that produce abnormal gene structures and diseases is being promoted. Along with this, the new drug development method has changed from an existing method that relies on the developer's experience and intuition for drugs and compounds to a method that searches for compounds that act directly on abnormal proteins and makes them new drugs. . By adopting this method, it is expected that the period of new drug development that has been necessary for nearly 20 years will be shortened to about 5 years in the future.

新薬候補の化合物の探索には、異常蛋白質と新薬候補の化合物との物理的な結合量を指標として用いるのが一般的である。この結合量の測定方法としては、以前は、酵素、発光物質、放射性同位元素等の標識物質を結合させた化合物を用い、この化合物と異常蛋白質とをさらに結合させた後、標識物質の量を測定することで結合した化合物を定量していた。しかしながら現在においては、標識物質を用いずに測定を行う方法が注目されている。 In the search for a new drug candidate compound, the physical binding amount between the abnormal protein and the new drug candidate compound is generally used as an index. As a method for measuring this amount of binding, previously, a compound in which a labeling substance such as an enzyme, a luminescent substance, or a radioisotope was bound was used. After further binding this compound and an abnormal protein, the amount of the labeling substance was determined. The bound compound was quantified by measuring. However, at present, a method of performing measurement without using a labeling substance has attracted attention.

この測定方法の一例として、反応器を利用した測定方法について簡単に説明する。始めに反応器とは、半導体やガラス、樹脂等で形成されたチップの中に導入路及び廃液路を形成し、その間に反応槽を設けたデバイスである。なお反応槽には、予め異常蛋白質を固定したセンサが設置されている。
このように構成された反応器において、導入路からポンプ等により化合物を含む被測定試料液を流し込むと、被測定試料液中の化合物が反応槽に予め設置されたセンサの異常蛋白質と反応し、反応後の廃液が廃液路から排出される。なお、センサに予め固定されている物質はリガンドと呼ばれ、溶液として供給される物質はアナライトと呼ばれている。 As an example of this measurement method, a measurement method using a reactor will be briefly described. First, a reactor is a device in which an introduction path and a waste liquid path are formed in a chip formed of a semiconductor, glass, resin or the like, and a reaction tank is provided therebetween. In the reaction tank, a sensor having an abnormal protein immobilized thereon is installed in advance.
In the reactor configured as described above, when the sample liquid to be measured containing the compound is poured from the introduction path by a pump or the like, the compound in the sample liquid to be measured reacts with the abnormal protein of the sensor previously installed in the reaction tank, Waste liquid after the reaction is discharged from the waste liquid path. A substance fixed in advance to the sensor is called a ligand, and a substance supplied as a solution is called an analyte.

つまり、反応槽においては、被測定試料液中のアナライトのうち、あるものはリガンドと結合してセンサに固定される。ここでアナライトとリガンドとの反応が平衡状態に達する（即ち、センサに固定されるアナライトの量とセンサから離れるアナライトの量とが等しくなる）と、リガンドに固定されているアナライトの量が一定量となる。この量が、新薬開発に必要なデータとなる。 That is, in the reaction tank, some of the analytes in the sample liquid to be measured are fixed to the sensor by binding to the ligand. Here, when the reaction between the analyte and the ligand reaches an equilibrium state (that is, the amount of the analyte immobilized on the sensor becomes equal to the amount of the analyte separated from the sensor), the analyte immobilized on the ligand The amount is constant. This amount is the data required for new drug development.

ところで、このような反応器に関する技術としては、以下のものが知られている。即ち、センサに圧電振動子（特に水晶振動子）の振動を利用し、圧電振動子の表面に接する試料の粘性や、圧電振動子の表面に付着した微小な重量を測定する技術である。詳細に説明すると、圧電振動子の両面に形成した電極、即ち、検出電極と対向電極との間に交流電圧を印加すると、圧電振動子の材料及び形状から決定される特定の周波数で共振する。そして、検出電極に物質が付着すると、付着した重量に応じて圧電振動子全体の共振周波数が変化する。この変化を測定することで、検出電極に付着した物質の重量を測定するという技術である。 By the way, the following are known as techniques relating to such a reactor. That is, this is a technique for measuring the viscosity of a sample in contact with the surface of the piezoelectric vibrator and the minute weight attached to the surface of the piezoelectric vibrator by using the vibration of a piezoelectric vibrator (particularly a quartz crystal vibrator) as a sensor. More specifically, when an AC voltage is applied between the electrodes formed on both surfaces of the piezoelectric vibrator, that is, the detection electrode and the counter electrode, resonance occurs at a specific frequency determined from the material and shape of the piezoelectric vibrator. And if a substance adheres to a detection electrode, the resonant frequency of the whole piezoelectric vibrator will change according to the attached weight. This technique is to measure the weight of the substance attached to the detection electrode by measuring this change.

しかし、この方法では特定の物質の検出はできないため、特定の物質のみを吸着若しくは捕獲する手段を所定位置に固定し、特定の物質のみを検出する技術を用いている。一例を挙げると、蛋白質の検出に抗原抗体反応を用いる技術が知られている（特許文献１参照）。このような技術をセンサに応用すると、ある特定の被測定対象物質の微小な重量を測定することが可能となり、上述したようにリガンドに固定されているアナライトの量を高精度に測定することが可能となる。 However, since this method cannot detect a specific substance, a technique for detecting only a specific substance by fixing a means for adsorbing or capturing only the specific substance at a predetermined position is used. As an example, a technique using an antigen-antibody reaction for protein detection is known (see Patent Document 1). By applying such technology to sensors, it becomes possible to measure the minute weight of a specific substance to be measured, and as described above, the amount of the analyte immobilized on the ligand can be measured with high accuracy. Is possible.

また、１つのチップ基板内に、上述した反応槽と同時に、送液流路や液体の導入口や液体の排出口等を作りこんだものがマイクロリアクターと呼ばれ、マイクロリアクターに対して送液制御を行う機構を付加したものをマイクロリアクターシステムと呼んでいる。
特開２０００−３３８０２２号公報 In addition, a liquid supply channel, a liquid introduction port, a liquid discharge port, and the like are formed in one chip substrate at the same time as the above-described reaction tank, which is called a microreactor. A system to which a control mechanism is added is called a microreactor system.
JP 2000-338022 A

マイクロリアクターを用いて測定を行う場合には、反応槽に液体を流すことにより測定が開始される。ところで、この反応槽は、導入口や排出口が形成されたチップ基板と、センサとの間に接合されたパッキンによって作り出されている。このパッキンは、シリコン樹脂等からなり、センサの検出電極の周囲を囲むようにリング状に形成されている。ところが、このパッキンがセンサに接触する面積が大きいと、振動が抑制されてインピーダンスが高くなってしまう。その結果、発振特性が悪くなってしまい、測定結果の信頼性低下を招くものであった。また、場合によっては、測定そのものを行うことが困難な場合もあった。 When measurement is performed using a microreactor, the measurement is started by flowing a liquid into the reaction vessel. By the way, this reaction tank is created by packing bonded between a chip substrate on which an inlet and an outlet are formed and a sensor. This packing is made of silicon resin or the like, and is formed in a ring shape so as to surround the periphery of the detection electrode of the sensor. However, if the area where the packing contacts the sensor is large, vibration is suppressed and the impedance becomes high. As a result, the oscillation characteristics are deteriorated, and the reliability of the measurement results is lowered. In some cases, it is difficult to perform the measurement itself.

また、パッキンの接触面積を小さくするため、パッキン幅を狭くした場合には、反応槽に流れ込んだ液体が漏れ出す恐れがあり、パッキンとしての本来の役目を果たさなくなる恐れがあった。
更に、パッキンの接触面積を小さくするため、検出電極にできるだけ接近させたとすると、発振時の位相角度の傾きが小さくなってしまい、急峻ではなくなだらかな傾きになってしまう。その結果、位相角度が０（deg）のときの位相の立ち上がりが悪くなってしまい、やはり発振特性が悪くなってしまうものであった。 Further, when the packing width is narrowed in order to reduce the contact area of the packing, the liquid flowing into the reaction tank may leak out, and the original function as packing may not be performed.
Further, if the contact area of the packing is made as close as possible to the detection electrode, the inclination of the phase angle at the time of oscillation becomes small, and the inclination becomes gentle rather than steep. As a result, the phase rise when the phase angle is 0 (deg) is deteriorated, and the oscillation characteristics are also deteriorated.

この発明は、このような事情を考慮してなされたもので、その目的は、インピーダンスを低くすると共に位相角度の傾きを急峻にして発振特性を向上することができ、確実且つ高精度に測定を行うことができるマイクロリアクター、及び該マイクロリアクターを有するマイクロリアクターシステムを提供することである。 The present invention has been made in consideration of such circumstances, and the object thereof is to reduce the impedance and steepen the inclination of the phase angle to improve the oscillation characteristics, so that measurement can be performed reliably and with high accuracy. It is to provide a microreactor that can be performed and a microreactor system having the microreactor.

上記の目的を達成するために、この発明は以下の手段を提供している。
本発明に係るマイクロリアクターは、液体に含有される特定物質の重量を測定するマイクロリアクターであって、前記液体が導入される液体導入口及び液体が排出される液体排出口を有する基板と、前記基板の表面にパッキンを挟んで接合され、圧電基板の両面に設けられた一対の電極により該圧電基板を所定の周波数で共振させるセンサと、を備え、前記パッキンが、前記一対の電極のうち一方の電極の周囲を囲って前記液体を貯留させ、前記特定物質を該一方の電極に吸着或いは結合させる反応槽を前記液体導入口と前記液体排出口との間に形成するリング状のパッキンであり、内径Ｄ１が前記一方の電極から０．２５ｍｍ以上離間するサイズとされ、内径Ｄ１と外径Ｄ２との間のパッキン幅Ｗが０．３ｍｍ〜０．７ｍｍとされていることを特徴とするものである。 In order to achieve the above object, the present invention provides the following means.
A microreactor according to the present invention is a microreactor for measuring the weight of a specific substance contained in a liquid, and includes a substrate having a liquid inlet for introducing the liquid and a liquid outlet for discharging the liquid; A sensor that is bonded to the surface of the substrate with a packing interposed therebetween and resonates the piezoelectric substrate at a predetermined frequency by a pair of electrodes provided on both surfaces of the piezoelectric substrate, wherein the packing is one of the pair of electrodes. A ring-shaped packing that forms a reaction tank between the liquid inlet and the liquid outlet for storing the liquid surrounding the electrode and adsorbing or binding the specific substance to the one electrode. The inner diameter D1 is sized to be 0.25 mm or more away from the one electrode, and the packing width W between the inner diameter D1 and the outer diameter D2 is 0.3 mm to 0.7 mm. The one in which the features.

この発明に係るマイクロリアクターにおいては、測定を開始する前に、予めセンサを作動させておく。つまり、一対の電極間に所定の電圧を印加させて圧電基板を共振させておく。次に、液体導入口を介して液体導入路に液体を供給する。すると、供給された液体は、液体導入路から反応槽に流れ込んで、該反応槽を満たした後、液体排出路を介して液体排出口から外部に排出される。特に、反応槽が液体で満たされると、一方の電極が液体の中に浸された状態となる。そのため、液体に含有されている特定物質（例えば、抗原等）が、一方の電極に吸着或いは結合して捕獲される。 In the microreactor according to the present invention, the sensor is activated in advance before starting the measurement. That is, a predetermined voltage is applied between the pair of electrodes to resonate the piezoelectric substrate. Next, the liquid is supplied to the liquid introduction path through the liquid introduction port. Then, the supplied liquid flows into the reaction tank from the liquid introduction path, fills the reaction tank, and then is discharged to the outside through the liquid discharge path. In particular, when the reaction vessel is filled with a liquid, one electrode is immersed in the liquid. Therefore, a specific substance (for example, an antigen or the like) contained in the liquid is captured by adsorbing or binding to one electrode.

そのため、一方の電極の重量は、吸着膜に付着した特定物質の重量の分だけ増加する。すると、この重量変化に伴って、センサの共振周波数が変化する。従って、この周波数変化を検出することで、特定物質の重量を測定することができる。その結果、抗原−抗体反応や、ＤＮＡのハイブリダイゼーション反応や、蛋白質の結合反応や、酵素反応等の各種の生化学反応を測定することが可能である。 Therefore, the weight of one electrode increases by the weight of the specific substance attached to the adsorption film. Then, along with this weight change, the resonance frequency of the sensor changes. Therefore, the weight of the specific substance can be measured by detecting this frequency change. As a result, various biochemical reactions such as an antigen-antibody reaction, a DNA hybridization reaction, a protein binding reaction, and an enzyme reaction can be measured.

特に、基板とセンサとの間に反応槽を作り出すリング状のパッキンは、内径Ｄ１が一方の電極から０．２５ｍｍ以上離間するサイズとされている。従って、パッキンを一方の電極から離すことができ、発振時の位相角度の傾きを急峻にすることができる。よって、位相角度が０（deg）のときの位相の立ち上がり特性を良くすることができ、発振特性を向上することができる。
しかも、発振特性を向上しつつ、パッキン幅Ｗを０．３ｍｍ〜０．７ｍｍの範囲内に抑えているので、センサとの接触面積をできるだけ抑えることができる。よって、センサの振動を抑制してしまうことを極力抑えることができ、インピーダンスを低くすることができる。この点においても、発振特性を向上させることができる。 In particular, the ring-shaped packing that creates a reaction tank between the substrate and the sensor is sized such that the inner diameter D1 is 0.25 mm or more away from one electrode. Therefore, the packing can be separated from one electrode, and the inclination of the phase angle during oscillation can be made steep. Therefore, the phase rising characteristic when the phase angle is 0 (deg) can be improved, and the oscillation characteristic can be improved.
Moreover, since the packing width W is suppressed within the range of 0.3 mm to 0.7 mm while improving the oscillation characteristics, the contact area with the sensor can be suppressed as much as possible. Therefore, it is possible to suppress the vibration of the sensor from being suppressed as much as possible, and to reduce the impedance. In this respect as well, the oscillation characteristics can be improved.

更に、パッキン幅Ｗは少なくとも０．３ｍｍは確保されているので、反応槽内に導入された液体が液漏れする恐れがない。従って、パッキンとしての役目を確実に果たすことができる。このように、本発明に係るマイクロリアクターによれば、インピーダンスを低くすることができると共に発振特性を向上することができるので、確実且つ高精度な測定を行うことができる。また、液漏れを確実に防止することができる。 Furthermore, since the packing width W is secured at least 0.3 mm, there is no possibility that the liquid introduced into the reaction tank leaks. Therefore, it can surely fulfill the role as packing. Thus, according to the microreactor according to the present invention, the impedance can be lowered and the oscillation characteristics can be improved, so that reliable and highly accurate measurement can be performed. In addition, liquid leakage can be reliably prevented.

また、本発明に係るマイクロリアクターは、上記本発明のマイクロリアクターにおいて、前記一方の電極が、直径が３ｍｍに形成されていることを特徴とするものである。 The microreactor according to the present invention is characterized in that, in the microreactor of the present invention, the one electrode is formed with a diameter of 3 mm.

この発明に係るマイクロリアクターにおいては、一方の電極が直径３ｍｍの電極であるので、インピーダンスを１ＫΩ以下に抑えて、液中で安定に発振させることができる。従って、より正確に測定を行うことができる。 In the microreactor according to the present invention, since one of the electrodes is an electrode having a diameter of 3 mm, the impedance can be suppressed to 1 KΩ or less and oscillation can be stably performed in the liquid. Therefore, the measurement can be performed more accurately.

また、本発明に係るマイクロリアクターは、上記本発明のマイクロリアクターにおいて、前記パッキンが、前記内径Ｄ１が３．９ｍｍとされ、前記パッキン幅Ｗが０．４ｍｍとされていることを特徴とするものである。 The microreactor according to the present invention is characterized in that, in the microreactor according to the present invention, the packing has the inner diameter D1 of 3.9 mm and the packing width W of 0.4 mm. It is.

この発明に係るマイクロリアクターにおいては、パッキンのサイズが、内径Ｄ１が３．９ｍｍ、パッキン幅Ｗが０．４ｍｍ、外形Ｄ２が４．７ｍｍとされている。通常、パッキンの内径Ｄ１を大きくするほど発振特性の向上化に繋がり、パッキンの外径Ｄ２を大きくするほど発振特性が悪くなることが知られている。つまり、発振特性を向上するには、内径Ｄ１をできるだけ大きくしつつ、外径Ｄ２をできるだけ小さくする必要がある。
ここで、上述したサイズでパッキンを形成するので、内径Ｄ１と外径Ｄ２とのバランスが非常に優れており、インピーダンスを最少限に抑えて発振特性をさらに向上することができる。よって、さらに高精度に測定を行うことができる。加えて、内径Ｄ１が３．９ｍｍであるので、反応層内の容積を極力小さく（１μｌ以下）することができる。よって、液体を無駄に消費せずに、微量の液体で効率の良い測定を行うことができる。 In the microreactor according to the present invention, the packing size is such that the inner diameter D1 is 3.9 mm, the packing width W is 0.4 mm, and the outer diameter D2 is 4.7 mm. In general, it is known that the larger the inner diameter D1 of the packing, the better the oscillation characteristics, and the larger the outer diameter D2 of the packing, the worse the oscillation characteristics. That is, in order to improve the oscillation characteristics, it is necessary to make the outer diameter D2 as small as possible while making the inner diameter D1 as large as possible.
Here, since the packing is formed with the above-described size, the balance between the inner diameter D1 and the outer diameter D2 is very excellent, and the oscillation characteristics can be further improved while minimizing the impedance. Therefore, measurement can be performed with higher accuracy. In addition, since the inner diameter D1 is 3.9 mm, the volume in the reaction layer can be made as small as possible (1 μl or less). Therefore, efficient measurement can be performed with a small amount of liquid without wastefully consuming the liquid.

また、本発明のマイクロリアクターは、上記本発明のマイクロリアクターにおいて、前記パッキンの厚さＴが、１０μｍ〜８０μｍであることを特徴とするものである。 The microreactor of the present invention is the microreactor of the present invention described above, wherein the packing has a thickness T of 10 μm to 80 μm.

この発明に係るマイクロリアクターにおいては、パッキンの厚さＴが１０μｍ〜８０μｍと薄いので、反応槽内の液体はパッキンの表面張力の影響を受け易い。従って、測定開始時或いは測定中に、反応層内に空気が残留或いは混入したとしても、表面張力による毛細管現象によって空気を液体と共に反応槽内から押し流して排除し易い。そのため、残留空気の影響を受けずに測定でき、確実且つ高精度な測定を行うことができる。
なお、パッキンの厚さＴが最小値である１０μｍに近づくほど、上述した効果が顕著になる。また、パッキンの厚さＴを１０μｍよりも薄くした場合には、流路抵抗が大きくなりすぎて送液することが困難となってしまうので、厚さＴは１０μｍ以上が好ましい。 In the microreactor according to the present invention, since the packing thickness T is as thin as 10 μm to 80 μm, the liquid in the reaction tank is easily affected by the surface tension of the packing. Therefore, even if air remains or is mixed in the reaction layer at the start of measurement or during measurement, it is easy to eliminate the air by flowing it out of the reaction tank together with the liquid by capillary action due to surface tension. Therefore, measurement can be performed without being affected by residual air, and reliable and highly accurate measurement can be performed.
In addition, the effect mentioned above becomes so remarkable that the thickness T of packing approaches 10 micrometers which is the minimum value. Further, when the thickness T of the packing is made thinner than 10 μm, the flow path resistance becomes too large and it becomes difficult to feed the liquid, and therefore the thickness T is preferably 10 μm or more.

また、本発明のマイクロリアクターシステムは、上記本発明のいずれかのマイクロリアクターと、前記センサの周波数変化を測定する測定手段と、前記液体導入口及び前記液体排出口に接続されて、前記液体を送液する送液手段と、を備えていることを特徴とするものである。 Further, the microreactor system of the present invention is connected to the microreactor of any of the present invention, a measuring means for measuring a frequency change of the sensor, the liquid inlet and the liquid outlet, and And a liquid feeding means for feeding liquid.

この発明に係るマイクロリアクターシステムにおいては、測定手段でセンサの周波数変化を測定しながら、送液手段により各種の液体を任意のタイミング、任意の流速で送液することができるので、より多角的な測定を確実かつ高精度に行うことができる。 In the microreactor system according to the present invention, various liquids can be fed at an arbitrary timing and at an arbitrary flow rate by the liquid feeding means while measuring the frequency change of the sensor by the measuring means. Measurement can be performed reliably and with high accuracy.

本発明に係るマイクロリアクター及びマイクロリアクターシステムによれば、インピーダンスが低く、発振特性が向上したセンサを利用して測定を行えるので、確実且つ高精度な測定を行うことができる。 According to the microreactor and the microreactor system according to the present invention, measurement can be performed using a sensor having low impedance and improved oscillation characteristics, so that reliable and highly accurate measurement can be performed.

以下、本発明に係るマイクロリアクター及びマイクロリアクターシステムの一実施形態について、図１から図１２を参照して説明する。
本実施形態のマイクロリアクターシステム１は、図１に示すように、マイクロリアクター２と、後述するセンサ１２の周波数変化を測定する測定手段３と、サンプル液（液体）Ｆをマイクロリアクター２内に送液する送液手段４と、を備えている。なお、図１は、マイクロリアクターシステム１の簡略構成図である。 Hereinafter, an embodiment of a microreactor and a microreactor system according to the present invention will be described with reference to FIGS.
As shown in FIG. 1, the microreactor system 1 of the present embodiment sends a microreactor 2, a measuring means 3 for measuring a frequency change of a sensor 12 described later, and a sample liquid (liquid) F into the microreactor 2. Liquid feeding means 4 for feeding liquid. FIG. 1 is a simplified configuration diagram of the microreactor system 1.

上記マイクロリアクター２は、サンプル液Ｆに含有される特定物質の重量を測定するものである。なお、本実施形態では、特定物質（アナライト）を抗原とし、抗原−抗体反応測定を行う場合を例に挙げて説明する。
このマイクロリアクター２は、図２から図５に示すように、ホールド基板（基板）１０と、樹脂プレート１１と、センサ１２と、が３層に積層されることで構成されている。なお、図２は、マイクロリアクター２を表面側から見た図である。図３は、マイクロリアクター２を裏面側から見た図である。図４は、マイクロリアクター２の分解斜視図である。図５は、図４における断面矢視Ａ−Ａ図である。但し、図４及び図５においては、図を見易くするためパッキン２３の厚みを誇張して図示している。 The microreactor 2 measures the weight of a specific substance contained in the sample liquid F. In the present embodiment, a specific substance (analyte) is used as an antigen and an antigen-antibody reaction measurement is performed as an example.
As shown in FIGS. 2 to 5, the microreactor 2 is configured by laminating a hold substrate (substrate) 10, a resin plate 11, and a sensor 12 in three layers. FIG. 2 is a view of the microreactor 2 as viewed from the surface side. FIG. 3 is a view of the microreactor 2 as seen from the back side. FIG. 4 is an exploded perspective view of the microreactor 2. FIG. 5 is a cross-sectional arrow view AA in FIG. However, in FIGS. 4 and 5, the thickness of the packing 23 is exaggerated for easy understanding of the drawings.

ホールド基板１０は、アクリル樹脂等から形成された透明な基板であり、外形がＳＤメモリカードの如く形成されている。このホールド基板１０には、サンプル液Ｆを表面側から裏面側に流して後述する液体導入路３１に導入させるための液体導入口１０ａと、サンプル液Ｆを裏面側から表面側に流して後述する液体排出路３２から排出させるための液体排出口１０ｂと、がそれぞれ形成されている。なお、液体導入口１０ａ及び液体排出口１０ｂは、それぞれ直径０．５ｍｍに形成されており、互いの中心間距離Ｌが６．３ｍｍになるように位置調整されている。 The hold substrate 10 is a transparent substrate formed from an acrylic resin or the like, and has an outer shape formed like an SD memory card. In the hold substrate 10, a liquid introduction port 10 a for flowing the sample liquid F from the front surface side to the back surface side and introducing it into the liquid introduction path 31 described later, and the sample liquid F from the back surface side to the front surface side will be described later. A liquid discharge port 10b for discharging from the liquid discharge path 32 is formed. The liquid inlet 10a and the liquid outlet 10b are each formed to have a diameter of 0.5 mm, and the positions thereof are adjusted so that the distance L between the centers is 6.3 mm.

また、ホールド基板１０の裏面には、センサ１２を接合するための図示しないＳｉＯ₂膜が全面に亘って蒸着されている。そして、このＳｉＯ₂膜上に、後述する検出電極２１と対向電極２２とにそれぞれ電気接続される配線パターン部１３が形成されている。この配線パターン部１３は、外部接続端子として機能するものである。なお、この配線パターン部１３は、１種類の金属或いは異なる金属を積層（例えば、チタンと金とを２層に積層）して形成されている。 Further, a SiO ₂ film (not shown) for bonding the sensor 12 is deposited on the entire back surface of the hold substrate 10. On the SiO ₂ film, wiring pattern portions 13 that are electrically connected to a detection electrode 21 and a counter electrode 22 described later are formed. The wiring pattern portion 13 functions as an external connection terminal. The wiring pattern portion 13 is formed by laminating one type of metal or different metals (for example, laminating titanium and gold in two layers).

樹脂プレート１１は、図６から図８に示すように、透明なシリコン樹脂により板状に形成されている。なお、図６は、樹脂プレート１１を表面側から見た図である。図７は、樹脂プレート１１を裏面側から見た図である。図８は、樹脂プレート１１の側面図である。
この樹脂プレート１１には、ホールド基板１０に対向する面上において、導入溝１４及び排出溝１５がそれぞれ形成されている。これら導入溝１４及び排出溝１５は、一端側が直径１．５ｍｍ程度の凹部１４ａ、１５ａとなっており、他端側が液体導入口１０ａ及び液体排出口１０ｂと同じサイズである直径０．５ｍｍ程度の凹部１４ｂ、１５ｂとなっている。そして、樹脂プレート１１は、図５に示すように、凹部１４ｂ、１５ｂと、液体導入口１０ａ及び液体排出口１０ｂと、がそれぞれ連通するように、ホールド基板１０の表面に接着されている。よって、本実施形態のマイクロリアクター２は、樹脂プレート１１の導入溝１４を介して液体導入口１０ａからサンプル液Ｆを導入すると共に、樹脂プレート１１の排出溝１５を介して液体排出口１０ｂからサンプル液Ｆを排出するようになっている。 As shown in FIGS. 6 to 8, the resin plate 11 is formed in a plate shape from a transparent silicon resin. FIG. 6 is a view of the resin plate 11 as viewed from the front side. FIG. 7 is a view of the resin plate 11 as seen from the back side. FIG. 8 is a side view of the resin plate 11.
In the resin plate 11, an introduction groove 14 and a discharge groove 15 are respectively formed on the surface facing the hold substrate 10. The introduction groove 14 and the discharge groove 15 are recessed portions 14a and 15a having a diameter of about 1.5 mm on one end side, and have a diameter of about 0.5 mm that is the same size as the liquid introduction port 10a and the liquid discharge port 10b on the other end side. Recesses 14b and 15b are formed. As shown in FIG. 5, the resin plate 11 is bonded to the surface of the hold substrate 10 so that the recesses 14b and 15b communicate with the liquid inlet 10a and the liquid outlet 10b. Therefore, the microreactor 2 of the present embodiment introduces the sample liquid F from the liquid introduction port 10 a through the introduction groove 14 of the resin plate 11, and samples from the liquid discharge port 10 b through the discharge groove 15 of the resin plate 11. The liquid F is discharged.

上記センサ１２は、図９から図１１に示すように、水晶基板（圧電基板）２０と、該水晶基板２０の両面に設けられて水晶基板２０を所定の周波数で共振させる一対の電極、即ち、検出電極２１及び対向電極２２と、から構成されたＱＣＭセンサである。なお、図９は、センサ１２の斜視図である。図１０は、センサ１２を裏面側から見た図である。図１１は、図１０に示す断面矢視Ｂ−Ｂ図である。
水晶基板２０は、例えばＡＴカット水晶板であり、８ｍｍ角ウエハから正方形状に形成された透明な基板である。検出電極２１及び対向電極２２は、それぞれ水晶基板２０の略中心に位置するように、蒸着やスパッタリングによって形成されている。つまり、検出電極２１及び対向電極２２は、水晶基板２０を間に挟んで対向した状態となっている。 As shown in FIGS. 9 to 11, the sensor 12 includes a quartz substrate (piezoelectric substrate) 20 and a pair of electrodes provided on both sides of the quartz substrate 20 to resonate the quartz substrate 20 at a predetermined frequency. The QCM sensor includes a detection electrode 21 and a counter electrode 22. FIG. 9 is a perspective view of the sensor 12. FIG. 10 is a view of the sensor 12 as seen from the back side. 11 is a cross-sectional view taken along line B-B shown in FIG.
The quartz substrate 20 is an AT cut quartz plate, for example, and is a transparent substrate formed in a square shape from an 8 mm square wafer. The detection electrode 21 and the counter electrode 22 are each formed by vapor deposition or sputtering so as to be positioned substantially at the center of the quartz crystal substrate 20. That is, the detection electrode 21 and the counter electrode 22 are in a state of facing each other with the quartz crystal substrate 20 interposed therebetween.

また、水晶基板２０の両面には、検出電極２１及び対向電極２２にそれぞれ電気接続されるリード電極２１ａ、２２ａが形成されている。これら検出電極２１、対向電極２２及びリード電極２１ａ、２２ａは、配線パターン部１３と同様に、１種類の金属或いは異なる金属を積層（例えば、チタンと金とを２層に積層）して形成されている。
なお、検出電極２１は、インピーダンスが１ＫΩ以下で、液中で安定に発振する直径３ｍｍに形成されている。また、対向電極２２も同様のサイズとされている。 Further, lead electrodes 21 a and 22 a that are electrically connected to the detection electrode 21 and the counter electrode 22 are formed on both surfaces of the quartz substrate 20. The detection electrode 21, the counter electrode 22, and the lead electrodes 21a and 22a are formed by laminating one type of metal or different metals (for example, laminating titanium and gold in two layers) similarly to the wiring pattern portion 13. ing.
The detection electrode 21 has an impedance of 1 KΩ or less and a diameter of 3 mm that oscillates stably in the liquid. The counter electrode 22 has the same size.

このように構成されたセンサ１２は、図４及び図５に示すように、リング状のパッキン２３を間に挟んだ状態でホールド基板１０の裏面側に接合されている。この際センサ１２は、検出電極２１がホールド基板１０に対向するように接合されている。
このパッキン２３は、ホールド基板１０とセンサ１２との間に、図１２に示すように、反応槽３０と液体導入路３１と液体排出路３２とを一体的に形成するパッキンであり、ＰＥＴ（ポリエチレンテレフタレート）やＰＤＭＳ（ポリジメチルシロキサン）等の高分子樹脂から形成されている。なお、図１２は、パッキン２３の平面図である。
反応槽３０は、検出電極２１の周囲を囲ってサンプル液Ｆを貯留させ、サンプル液Ｆに含有される特定物質を検出電極２１に吸着或いは結合させる空間である。また、液体導入路３１は、ホールド基板１０の液体導入口１０ａと反応槽３０とを連通させてサンプル液Ｆを反応槽３０に導入させる流路である。また、液体排出路３２は、ホールド基板１０の液体排出口１０ｂと反応槽３０とを連通させてサンプル液Ｆを反応槽３０から排出させる流路である。 As shown in FIGS. 4 and 5, the sensor 12 configured as described above is bonded to the back surface side of the hold substrate 10 with the ring-shaped packing 23 interposed therebetween. At this time, the sensor 12 is bonded so that the detection electrode 21 faces the hold substrate 10.
The packing 23 is a packing in which a reaction tank 30, a liquid introduction path 31, and a liquid discharge path 32 are integrally formed between the hold substrate 10 and the sensor 12 as shown in FIG. It is made of a polymer resin such as terephthalate) or PDMS (polydimethylsiloxane). FIG. 12 is a plan view of the packing 23.
The reaction tank 30 is a space in which the sample liquid F is stored around the detection electrode 21 and a specific substance contained in the sample liquid F is adsorbed or combined with the detection electrode 21. The liquid introduction channel 31 is a channel through which the liquid introduction port 10 a of the hold substrate 10 and the reaction vessel 30 are communicated to introduce the sample solution F into the reaction vessel 30. The liquid discharge path 32 is a flow path that allows the liquid discharge port 10 b of the hold substrate 10 and the reaction tank 30 to communicate with each other and discharges the sample liquid F from the reaction tank 30.

ここで、本実施形態のパッキン２３は、反応槽３０、液体導入路３１及び液体排出路３２が、以下のサイズとなるように形成されている。
まず反応槽３０は、上述した液体導入口１０ａと液体排出口１０ｂとの中心間距離Ｌの中心に位置し、半径Ｒが１．９５ｍｍで形成されている。即ち、内径Ｄ１が３．９ｍｍに形成されている。つまり、パッキン２３と検出電極２１とは、０．４５ｍｍ離間している。また、パッキン２３の外径Ｄ２は、４．７ｍｍに形成されており、内径Ｄ１と外径Ｄ２との間のパッキン幅Ｗは、０．４ｍｍに形成されている。また、液体導入路３１及び液体排出路３２の幅は、液体導入口１０ａ及び液体排出口１０ｂの直径と同じ０．５ｍｍで形成されている。なお、パッキン２３の厚みＴは、略８０μｍとされている。 Here, the packing 23 of the present embodiment is formed so that the reaction tank 30, the liquid introduction path 31, and the liquid discharge path 32 have the following sizes.
First, the reaction tank 30 is located at the center of the distance L between the centers of the liquid inlet 10a and the liquid outlet 10b described above, and has a radius R of 1.95 mm. That is, the inner diameter D1 is formed to 3.9 mm. That is, the packing 23 and the detection electrode 21 are separated by 0.45 mm. The outer diameter D2 of the packing 23 is 4.7 mm, and the packing width W between the inner diameter D1 and the outer diameter D2 is 0.4 mm. Moreover, the width of the liquid introduction path 31 and the liquid discharge path 32 is 0.5 mm, which is the same as the diameter of the liquid introduction port 10a and the liquid discharge port 10b. The thickness T of the packing 23 is approximately 80 μm.

このように構成されたパッキン２３は、図５に示すように、反応槽３０の中心と検出電極２１との中心が一致し、且つ、液体導入口１０ａ及び液体排出口１０ｂと、液体導入路３１及び液体排出路３２と、が連通するようにホールド基板１０とセンサ１２との間に挟まれた状態で両者に接合されている。
この接合方法は、特に１つの方法に限定されるものではないが、例えば珪素と酸素とが交互に接合するシロキサン結合により接合されている。この接合を行う場合には、まずセンサ１２の所定位置にパッキン２３を重ね合わせた後、紫外線を照射する。すると、センサ１２の水晶基板２０とパッキン２３とが、シロキサン結合により接合される。特に、このシロキサン接合は、共有結合であるので、センサ１２とパッキン２３とを高い強度で結合させることができ、好ましい方法である。また、紫外線を照射するだけであるので、いずれも加熱されることがなく、接合後に水晶基板２０に残留応力が発生しない。この点においても、好ましい。 As shown in FIG. 5, the packing 23 configured in this manner has the center of the reaction tank 30 and the center of the detection electrode 21, the liquid inlet 10 a and the liquid outlet 10 b, and the liquid inlet 31. And the liquid discharge path 32 are joined to each other while being sandwiched between the hold substrate 10 and the sensor 12 so as to communicate with each other.
This bonding method is not particularly limited to one method. For example, the bonding is performed by siloxane bonds in which silicon and oxygen are alternately bonded. In the case of performing this joining, first, the packing 23 is superimposed on a predetermined position of the sensor 12 and then irradiated with ultraviolet rays. Then, the quartz crystal substrate 20 of the sensor 12 and the packing 23 are joined by a siloxane bond. In particular, since the siloxane bond is a covalent bond, the sensor 12 and the packing 23 can be bonded with high strength, which is a preferable method. Moreover, since only ultraviolet rays are irradiated, neither is heated, and no residual stress is generated in the quartz substrate 20 after bonding. This is also preferable.

なお、水晶基板２０とパッキン２３とは、シロキサン結合により共有結合しているが、水晶基板２０上のリード電極２１ａ、２２ａとパッキン２３とは接合ではなく自己吸着しているだけである。しかしながら、リード電極２１ａ、２２ａの厚みは僅かな厚み（数百ｎｍ程度）であるので、結合していなくても液漏れ等の恐れはない。 The quartz substrate 20 and the packing 23 are covalently bonded by a siloxane bond, but the lead electrodes 21a and 22a on the quartz substrate 20 and the packing 23 are not bonded but self-adsorbed. However, since the lead electrodes 21a and 22a have a small thickness (several hundreds of nanometers), there is no risk of liquid leakage even if they are not coupled.

次に、ホールド基板１０の裏面側とセンサ１２が接合されたパッキン２３とに紫外線を照射した後、ホールド基板１０とパッキン２３とを重ね合わせる。これにより、ホールド基板１０の裏面に蒸着されたＳｉＯ_２とパッキン２３とがシロキサン結合により接合される。その結果、ホールド基板１０とパッキン２３とを接合することができる。また、検出電極２１及び対向電極２２にそれぞれ電気接続されているリード電極２１ａ、２２ａは、図３に示す導電性接着剤Ｅを介して配線パターン部１３に電気接続されている。 Next, after irradiating the back surface side of the hold substrate 10 and the packing 23 to which the sensor 12 is bonded with ultraviolet rays, the hold substrate 10 and the packing 23 are overlapped. Thus, SiO ₂ and the packing 23 that is deposited on the back surface of the hold substrate 10 are bonded by siloxane bonding. As a result, the hold substrate 10 and the packing 23 can be joined. Moreover, the lead electrodes 21a and 22a electrically connected to the detection electrode 21 and the counter electrode 22 are electrically connected to the wiring pattern portion 13 via the conductive adhesive E shown in FIG.

また、本実施形態の検出電極２１上には、図４に示すように、サンプル液Ｆに含有されている抗原を吸着する吸着膜３５が形成されている。なお、本実施形態では、吸着膜３５が形成されている場合を例に挙げて説明するが、該吸着膜３５は必須なものではなく、形成しなくても構わない。また、図を見易くするため、各図において吸着膜３５の図示を適宜省略している。
この吸着膜３５は、例えばＳＡＭ（自己組織膜：Self-assembled Monolayer）と、該ＳＡＭに修飾された抗体（リガンド）とから構成されており、以下の方法により形成されている。
まず、純水で検出電極２１の表面を洗浄した後、ＳＡＭ試薬（カルボキシル基末端ジスルフィド型）により検出電極２１上にＳＡＭを形成する。続いて、リン酸バッファにより洗浄を行う。続いて、ヒドロキシこはく酸イミドによりＳＡＭを活性化した後、再度リン酸バッファにより洗浄を行う。その後、ＳＡＭに抗体を固定化させる。このようにして、吸着膜３５は形成されている。なお、この吸着膜３５の形成は、センサ１２を接合する前に行っても構わないし、センサ１２を接合した後に行っても構わない。 Further, as shown in FIG. 4, an adsorption film 35 that adsorbs the antigen contained in the sample liquid F is formed on the detection electrode 21 of the present embodiment. In this embodiment, the case where the adsorption film 35 is formed will be described as an example. However, the adsorption film 35 is not essential and may not be formed. Further, in order to make the drawings easy to see, the adsorption film 35 is appropriately omitted in each drawing.
The adsorption film 35 is composed of, for example, SAM (self-assembled monolayer) and an antibody (ligand) modified with the SAM, and is formed by the following method.
First, after the surface of the detection electrode 21 is washed with pure water, a SAM is formed on the detection electrode 21 by a SAM reagent (carboxyl terminal disulfide type). Subsequently, washing is performed with a phosphate buffer. Subsequently, SAM is activated with hydroxysuccinimide, and then washed again with a phosphate buffer. Thereafter, the antibody is immobilized on the SAM. In this way, the adsorption film 35 is formed. The adsorption film 35 may be formed before the sensor 12 is bonded or after the sensor 12 is bonded.

上記測定手段３は、図１に示すように、周波数可変の交流電源４０と、電流計４１とを備えている。これら交流電源４０及び電流計４１は、直列に接続されており、一端側が検出電極２１に電気接続されている配線パターン部１３に電気接続され、他端側が対向電極２２に電気接続されている配線パターン部１３に電気接続されている。そして、交流電源４０から検出電極２１及び対向電極２２に交流電圧を印加することで、水晶基板２０を共振させることができるようになっている。なお、交流電圧の周波数に応じて電流計４１に流れる電流が変化するが、電流値が極大となる印加電圧の周波数が共振周波数となる。そして、電流計４１の電流値をモニタすることで、共振周波数の変化を測定することができるようになっている。 As shown in FIG. 1, the measuring means 3 includes a frequency variable AC power supply 40 and an ammeter 41. The AC power supply 40 and the ammeter 41 are connected in series, and one end is electrically connected to the wiring pattern portion 13 that is electrically connected to the detection electrode 21 and the other end is electrically connected to the counter electrode 22. The pattern part 13 is electrically connected. Then, by applying an AC voltage from the AC power supply 40 to the detection electrode 21 and the counter electrode 22, the quartz crystal substrate 20 can be resonated. In addition, although the electric current which flows into the ammeter 41 changes according to the frequency of an alternating voltage, the frequency of the applied voltage from which an electric current value becomes maximum turns into a resonant frequency. The change in resonance frequency can be measured by monitoring the current value of the ammeter 41.

送液手段４は、サンプル液Ｆをマイクロリアクター２に供給する供給ポンプ４３と、マイクロリアクター２から排出されてきたサンプル液Ｆを回収する廃液タンク４４と、を備えている。供給ポンプ４３には、先端が針部となった供給チューブ４３ａが接続されており、該供給チューブ４３ａを介してサンプル液Ｆを送り込むことができるようになっている。この供給チューブ４３ａの針部は、樹脂プレート１１を穿刺して、導入溝１４の凹部１４ａ内に先端が達した状態となっている。これにより、供給ポンプ４３は、導入溝１４及び供給チューブ４３ａを介してホールド基板１０の液体導入口１０ａに接続された状態となっており、サンプル液Ｆを液体導入口１０ａ内に送り込むことができるようになっている。 The liquid feeding unit 4 includes a supply pump 43 that supplies the sample liquid F to the microreactor 2 and a waste liquid tank 44 that collects the sample liquid F discharged from the microreactor 2. The supply pump 43 is connected to a supply tube 43a whose tip is a needle portion, so that the sample liquid F can be fed through the supply tube 43a. The needle portion of the supply tube 43a is punctured with the resin plate 11, and the tip has reached the recess 14a of the introduction groove 14. Thus, the supply pump 43 is connected to the liquid introduction port 10a of the hold substrate 10 through the introduction groove 14 and the supply tube 43a, and can feed the sample liquid F into the liquid introduction port 10a. It is like that.

同様に廃液タンク４４には、先端が針部となった廃液チューブ４４ａが接続されており、該廃液チューブ４４ａを介してサンプル液Ｆを回収できるようになっている。この廃液チューブ４４ａの針部は、樹脂プレート１１を穿刺して、排出溝１５の凹部１５ａ内に先端が達した状態となっている。これにより、廃液タンク４４は、排出溝１５及び廃液チューブ４４ａを介してホールド基板１０の液体排出口１０ｂに接続された状態となっており、サンプル液Ｆを回収することができるようになっている。 Similarly, the waste liquid tank 44 is connected to a waste liquid tube 44a whose tip is a needle portion, and the sample liquid F can be collected through the waste liquid tube 44a. The needle portion of the waste liquid tube 44a is punctured with the resin plate 11, and the tip has reached the recess 15a of the discharge groove 15. As a result, the waste liquid tank 44 is connected to the liquid discharge port 10b of the hold substrate 10 via the discharge groove 15 and the waste liquid tube 44a, and the sample liquid F can be collected. .

次に、このように構成されたマイクロリアクターシステム１及びマイクロリアクター２により、抗体に付着する抗原の重量を測定することで、抗原−抗体反応を測定する場合について説明する。
始めに測定を開始する前に、予めセンサ１２を作動させておく。つまり、交流電源４０により検出電極２１と対向電極２２との間に交流電圧を印加して水晶基板２０を共振させておく。そして、この状態での共振周波数を電流計４１の電流値より測定しておく。 Next, the case where the antigen-antibody reaction is measured by measuring the weight of the antigen attached to the antibody by the microreactor system 1 and the microreactor 2 configured as described above will be described.
Before starting measurement, the sensor 12 is activated in advance. That is, the quartz substrate 20 is resonated by applying an alternating voltage between the detection electrode 21 and the counter electrode 22 by the alternating current power source 40. Then, the resonance frequency in this state is measured from the current value of the ammeter 41.

次に、供給ポンプ４３を作動させて、供給チューブ４３ａを介して樹脂プレート１１の導入溝１４内にサンプル液Ｆを供給する。すると、導入されたサンプル液Ｆは、導入溝１４を流れた後にホールド基板１０の液体導入口１０ａ内に流れ込む。続いて、液体導入口１０ａを通過した後、パッキン２３で形成された液体導入路３１を介して反応槽３０に流れ込む。そして、反応槽３０に流れ込んだサンプル液Ｆは、該反応槽３０を満たした後、液体排出路３２を介して液体排出口１０ｂから排出される。そして、液体排出口１０ｂから樹脂プレート１１の排出溝１５に流れたサンプル液Ｆは、該排出溝１５を通過した後、廃液チューブ４４ａを介して廃液タンク４４に回収される。 Next, the supply pump 43 is operated to supply the sample liquid F into the introduction groove 14 of the resin plate 11 through the supply tube 43a. Then, the introduced sample liquid F flows into the liquid inlet 10 a of the hold substrate 10 after flowing through the introduction groove 14. Subsequently, after passing through the liquid inlet 10 a, the liquid flows into the reaction tank 30 through the liquid inlet path 31 formed by the packing 23. The sample liquid F flowing into the reaction tank 30 is discharged from the liquid discharge port 10b through the liquid discharge path 32 after filling the reaction tank 30. The sample liquid F that has flowed from the liquid discharge port 10b to the discharge groove 15 of the resin plate 11 passes through the discharge groove 15 and is then collected in the waste liquid tank 44 via the waste liquid tube 44a.

ところで、反応槽３０がサンプル液Ｆで満たされると、検出電極２１及び該検出電極２１上に形成された吸着膜３５がサンプル液Ｆの中に浸された状態となる。そのため、サンプル液Ｆに含有されている抗原が、吸着膜３５を構成している抗体に付着して捕獲される。そのため、検出電極２１の重量は、抗体に捕獲された抗原の重量分だけ増加する。すると、この重量増加に伴って、センサ１２の共振周波数が変化するので、電流計４１の電流値が変化する。従って、この電流値変化から共振周波数の変化を測定することができ、抗体に付着した抗原の重量を測定することができる。その結果、抗原−抗体反応をリアルタイムで測定することができ、反応の定量化等を図ることができる。 By the way, when the reaction tank 30 is filled with the sample solution F, the detection electrode 21 and the adsorption film 35 formed on the detection electrode 21 are immersed in the sample solution F. Therefore, the antigen contained in the sample solution F adheres to and is captured by the antibody constituting the adsorption film 35. Therefore, the weight of the detection electrode 21 increases by the weight of the antigen captured by the antibody. Then, as the weight increases, the resonance frequency of the sensor 12 changes, so that the current value of the ammeter 41 changes. Therefore, the change in resonance frequency can be measured from the change in current value, and the weight of the antigen attached to the antibody can be measured. As a result, the antigen-antibody reaction can be measured in real time, and the reaction can be quantified.

特に、本実施形態のマイクロリアクター２は、パッキン２３の内径Ｄ１が３．９ｍｍに形成されており、検出電極２１から０．４５ｍｍ離間している。従って、パッキン２３を検出電極２１から離すことができ、発振時の位相角度の傾きを急峻にすることができる。よって、位相角度が０（deg）のときの位相の立ち上がり特性を良くすることができ、発振特性を向上することができる。
しかも、発振特性を向上しつつ、パッキン幅Ｗを０．３ｍｍ〜０．７ｍｍの範囲内である０．４ｍｍに抑えているので、センサ１２との接触面積をできるだけ抑えることができる。よって、センサ１２の振動を抑制してしまうことを極力抑えることができ、インピーダンスを低くすることができる。この点においても発振特性を向上させることができる。 Particularly, in the microreactor 2 of the present embodiment, the inner diameter D1 of the packing 23 is formed to be 3.9 mm, and is separated from the detection electrode 21 by 0.45 mm. Therefore, the packing 23 can be separated from the detection electrode 21, and the inclination of the phase angle at the time of oscillation can be made steep. Therefore, the phase rising characteristic when the phase angle is 0 (deg) can be improved, and the oscillation characteristic can be improved.
Moreover, since the packing width W is suppressed to 0.4 mm, which is in the range of 0.3 mm to 0.7 mm, while improving the oscillation characteristics, the contact area with the sensor 12 can be suppressed as much as possible. Therefore, it is possible to suppress the vibration of the sensor 12 from being suppressed as much as possible, and to reduce the impedance. In this respect as well, the oscillation characteristics can be improved.

また、パッキン幅Ｗは０．４ｍｍであるので、反応槽３０内に導入されたサンプル液Ｆが液漏れする恐れがない。従って、パッキン２３としての役目を確実に果たすことができる。なお、パッキン２３は、８ｍｍ角のウエハから作製された水晶基板２０に接合される大きさに最大サイズが規制されている。 Further, since the packing width W is 0.4 mm, there is no possibility that the sample liquid F introduced into the reaction tank 30 leaks. Therefore, the role as the packing 23 can be reliably achieved. Note that the maximum size of the packing 23 is restricted to the size to be bonded to the quartz crystal substrate 20 manufactured from an 8 mm square wafer.

更に、パッキン２３の厚みＴが８０μｍであるので、反応槽３０内に貯留されたサンプル液Ｆがパッキン２３の表面張力の影響を受け易い。従って、測定開始時或いは測定中に、何らかの理由で反応槽３０内に空気が残留或いは混入したとしても、表面張力による毛細管現象によって空気をサンプル液Ｆと共に反応槽３０内から押し流して排除し易い。そのため、残留空気の影響を受けずに測定することができ、確実且つ高精度な測定を行うことができる。 Furthermore, since the thickness T of the packing 23 is 80 μm, the sample solution F stored in the reaction tank 30 is easily affected by the surface tension of the packing 23. Therefore, even if air remains or is mixed in the reaction tank 30 for some reason at the start of measurement or during measurement, it is easy to eliminate the air by pushing it from the reaction tank 30 together with the sample liquid F by capillary action due to surface tension. Therefore, measurement can be performed without being affected by residual air, and reliable and highly accurate measurement can be performed.

上述したように、本実施形態のマイクロリアクター２によれば、インピーダンスを低くすることができると共に発振特性を向上することができるので、確実且つ高精度な測定を行うことができる。
これに加え本実施形態では、インピーダンスが１ＫΩ以下で、液中で安定に発振させることが可能な直径３ｍｍの検出電極２１を利用しているので、測定結果の精度を高めることができる。 As described above, according to the microreactor 2 of the present embodiment, the impedance can be lowered and the oscillation characteristics can be improved, so that reliable and highly accurate measurement can be performed.
In addition, in this embodiment, since the detection electrode 21 having a diameter of 3 mm that has an impedance of 1 KΩ or less and can oscillate stably in the liquid is used, the accuracy of the measurement result can be improved.

特に本実施形態のパッキン２３は、内径Ｄ１が３．９ｍｍ、パッキン幅Ｗが０．４ｍｍ、外径Ｄ２が４．７ｍｍとなっている。通常、パッキン２３の内径Ｄ１を大きくするほど発振特性の向上化に繋がり、パッキン２３の外径Ｄ２を大きくするほど発振特性が悪くなることが知られている。つまり、発振特性を向上するには、内径Ｄ１をできるだけ大きくしつつ、外径Ｄ２をできるだけ小さくする必要がある。この点、本実施形態のパッキン２３は、上述したサイズで形成されているので、内径Ｄ１と外径Ｄ２とのバランスが非常に優れており、インピーダンスが低く、発振特性に非常に優れている。
また、内径Ｄ１が３．９ｍｍであるので、反応槽３０内の容積を極力小さく（１μｌ以下）にすることができる。よって、サンプル液Ｆを無駄に消費せずに、微量のサンプル液Ｆで効率の良い測定を行うことができる。 In particular, the packing 23 of the present embodiment has an inner diameter D1 of 3.9 mm, a packing width W of 0.4 mm, and an outer diameter D2 of 4.7 mm. In general, it is known that as the inner diameter D1 of the packing 23 is increased, the oscillation characteristics are improved, and as the outer diameter D2 of the packing 23 is increased, the oscillation characteristics are deteriorated. That is, in order to improve the oscillation characteristics, it is necessary to make the outer diameter D2 as small as possible while making the inner diameter D1 as large as possible. In this regard, since the packing 23 of the present embodiment is formed in the above-described size, the balance between the inner diameter D1 and the outer diameter D2 is very excellent, the impedance is low, and the oscillation characteristics are extremely excellent.
Further, since the inner diameter D1 is 3.9 mm, the volume in the reaction vessel 30 can be made as small as possible (1 μl or less). Therefore, efficient measurement can be performed with a small amount of sample liquid F without wastefully consuming the sample liquid F.

また、上記実施形態において、サンプル液Ｆをマイクロリアクター２内に導入した後、洗浄機能や緩衝機能（解離機能）を持つ緩衝液を供給ポンプ４３によりマイクロリアクター２に供給しても構わない。このように緩衝液を供給すると、抗体に捕獲されていた抗原が解離するので、共振周波数が再び変化する。このときの共振周波数を測定することで、抗体と抗原との結合係数や、解離定数等の反応速度に関するアフィニティー特性に関しても迅速に測定することが可能となり、多角的な測定を確実且つ高精度に行える。 In the above embodiment, after introducing the sample liquid F into the microreactor 2, a buffer solution having a washing function or a buffer function (dissociation function) may be supplied to the microreactor 2 by the supply pump 43. When the buffer solution is supplied in this way, the antigen captured by the antibody is dissociated, so that the resonance frequency changes again. By measuring the resonance frequency at this time, it is possible to quickly measure the affinity characteristics related to the reaction rate such as the binding coefficient between the antibody and the antigen and the dissociation constant, and various measurements can be performed reliably and with high accuracy. Yes.

なお、本発明の技術範囲は、上記実施形態に限定されるものではなく、本発明の趣旨を逸脱しない範囲において、種々の変更を加えることが可能である。 The technical scope of the present invention is not limited to the above embodiment, and various modifications can be made without departing from the spirit of the present invention.

例えば、上記実施形態では、抗原−抗体反応を例に挙げて説明したが、この場合に限られず、アナライト及びリガンドを適宜選択することで、ＤＮＡのハイブリダイゼーション反応や、蛋白質の結合反応や、酵素の結合反応等、様々な生化学反応にも応用することができる。 For example, in the above-described embodiment, the antigen-antibody reaction has been described as an example. However, the present invention is not limited to this, and by appropriately selecting an analyte and a ligand, a DNA hybridization reaction, a protein binding reaction, It can also be applied to various biochemical reactions such as enzyme binding reactions.

また、上記実施形態では、パッキン２３の内径Ｄ１を３．９ｍｍ、外径Ｄ２を４、７ｍｍ、パッキン幅Ｗを０．４ｍｍとしたが、この場合に限られず、以下の条件を満たす範囲内で自由に設計して構わない。
即ち、検出電極２１との距離が０．２５ｍｍ以上離間する内径Ｄ１とし、且つ、パッキン幅Ｗが０．３ｍｍ〜０．７ｍｍの範囲内であれば、パッキン２３のサイズを自由に設計して構わない。 In the above embodiment, the inner diameter D1 of the packing 23 is set to 3.9 mm, the outer diameter D2 is set to 4, 7 mm, and the packing width W is set to 0.4 mm. You can design freely.
That is, as long as the inner diameter D1 is 0.25 mm or more away from the detection electrode 21 and the packing width W is in the range of 0.3 mm to 0.7 mm, the size of the packing 23 may be freely designed. Absent.

また、上記実施形態において、パッキン２３の厚みを８０μｍとしたが、この厚みに限定されるものではなく、自由に変更して構わない。特に、パッキン２３の厚みＴを、１０μｍ〜８０μｍの範囲内にすることが好ましい。こうすることで、万が一、反応槽３０内に空気が残留或いは混入したとしても、上述したようにパッキン２３の表面張力による毛細管現象によって空気を反応槽３０内から排除し易い。
なお、パッキン２３の厚みＴを１０μｍに近づけるほど、上述した効果を顕著に奏することができるのでより好ましい。加えて、反応槽３０内の容積を最少限に抑えることができる効果を奏することもできる。また、パッキン２３の厚さＴを１０μｍよりも薄くした場合には、流路抵抗が大きくなりすぎてサンプル液Ｆを送液することが困難となってしまうので、厚さＴは１０μｍ以上が好ましい。 Moreover, in the said embodiment, although the thickness of the packing 23 was 80 micrometers, it is not limited to this thickness, You may change freely. In particular, the thickness T of the packing 23 is preferably in the range of 10 μm to 80 μm. By doing so, even if air remains or mixes in the reaction tank 30, it is easy to exclude air from the reaction tank 30 by the capillary phenomenon due to the surface tension of the packing 23 as described above.
In addition, it is more preferable that the thickness T of the packing 23 is closer to 10 μm because the above-described effect can be remarkably exhibited. In addition, an effect that the volume in the reaction tank 30 can be minimized can be achieved. In addition, when the thickness T of the packing 23 is made thinner than 10 μm, the flow path resistance becomes too large to make it difficult to feed the sample liquid F. Therefore, the thickness T is preferably 10 μm or more. .

（実施例）
次に、上記実施形態に基づいて、パッキン２３の内径Ｄ１、外径Ｄ２及びパッキン幅Ｗを適宜変更したときに、インピーダンスがどのように変化したかを実際に測定したデータに基づいて以下に説明する。なお、以下の条件で測定を行った。
まず、パッキン２３の厚みＴは、８０μｍに設定した。また、検出電極２１は、直径３ｍｍのものを使用した。また、パッキン２３の内径Ｄ１は、検出電極２１から０．２５ｍｍ離間するサイズ、即ち、３．５ｍｍを最低値とした。 (Example)
Next, based on the above embodiment, the following description is based on the data actually measured how the impedance changes when the inner diameter D1, outer diameter D2 and packing width W of the packing 23 are appropriately changed. To do. The measurement was performed under the following conditions.
First, the thickness T of the packing 23 was set to 80 μm. The detection electrode 21 having a diameter of 3 mm was used. In addition, the inner diameter D1 of the packing 23 is set to a size that is 0.25 mm away from the detection electrode 21, that is, 3.5 mm.

この条件のもと、まず、パッキン幅Ｗを０．３ｍｍに保ったまま、内径Ｄ１を３段階に変化させたときに測定したインピーダンスの結果を図１３及び図１４に示す。図１３は、内径Ｄ１、外径Ｄ２及びパッキン幅Ｗの各数値と、測定したインピーダンスの数値とをまとめたものであり、図１４は、内径Ｄ１の数値とインピーダンスの数値とをプロットしてグラフ化したものである。
これら図１３及び図１４に示すように、パッキン２３の内径Ｄ１が大きくなるほど、インピーダンスが小さくなって発振特性が徐々に良くなっていくことが確認できた。 FIG. 13 and FIG. 14 show the results of impedance measured when the inner diameter D1 is changed in three stages while maintaining the packing width W at 0.3 mm under this condition. FIG. 13 summarizes the numerical values of the inner diameter D1, the outer diameter D2, and the packing width W and the measured impedance values, and FIG. 14 is a graph plotting the numerical values of the inner diameter D1 and the impedance values. It has become.
As shown in FIGS. 13 and 14, it was confirmed that the larger the inner diameter D1 of the packing 23, the smaller the impedance and the better the oscillation characteristics.

次に、内径Ｄ１を一定に保ったまま、外径Ｄ２を２段階に変化させたときに測定したインピーダンスの結果を図１５及び図１６に示す。なお、内径Ｄ１は、３．５ｍｍ、３．８ｍｍ、４．０ｍｍに設定し、それぞれの場合について外径Ｄ２を２段階に変化させた。図１５は、内径Ｄ１、外径Ｄ２及びパッキン幅Ｗの各数値と、測定したインピーダンスの数値とをまとめたものであり、図１６は、外径Ｄ２の数値とインピーダンスの数値とをプロットしてグラフ化したものである。
これら図１５及び図１６に示すように、パッキン２３の外径Ｄ２が大きくなるほど、インピーダンスが高くなってしまい、発振特性が徐々に悪くなっていくことが確認できた。 Next, FIG. 15 and FIG. 16 show the impedance results measured when the outer diameter D2 is changed in two stages while keeping the inner diameter D1 constant. The inner diameter D1 was set to 3.5 mm, 3.8 mm, and 4.0 mm, and the outer diameter D2 was changed in two steps in each case. FIG. 15 summarizes the numerical values of the inner diameter D1, the outer diameter D2, and the packing width W and the measured impedance values, and FIG. 16 plots the outer diameter D2 values and the impedance values. It is a graph.
As shown in FIGS. 15 and 16, it was confirmed that the larger the outer diameter D2 of the packing 23, the higher the impedance and the worse the oscillation characteristics.

最後に、外径Ｄ２を５．２ｍｍに保ったまま、パッキン幅Ｗを４段階に変化させたときに測定したインピーダンスの結果を図１７及び図１８に示す。図１７は、内径Ｄ１、外径Ｄ２及びパッキン幅Ｗの各数値と、測定したインピーダンスの数値とをまとめたものであり、図１８は、パッキン幅Ｗの数値とインピーダンスの数値とをプロットしてグラフ化したものである。
これら図１７及び図１８に示すように、パッキン幅Ｗが広くなるほどインピーダンスが高くなってしまい、発振特性が徐々に悪くなっていくことが確認できた。これは、パッキン幅Ｗを広くするほど、センサ１２に接触する面積が大きくなるので、センサ１２の振動が抑制されるためである。 Finally, FIG. 17 and FIG. 18 show the impedance results measured when the packing width W is changed in four stages while the outer diameter D2 is maintained at 5.2 mm. FIG. 17 summarizes the numerical values of the inner diameter D1, the outer diameter D2, and the packing width W and the measured impedance values, and FIG. 18 plots the numerical values of the packing width W and the impedance values. It is a graph.
As shown in FIGS. 17 and 18, it was confirmed that the larger the packing width W, the higher the impedance, and the worse the oscillation characteristics. This is because the larger the packing width W is, the larger the area in contact with the sensor 12 is, so that vibration of the sensor 12 is suppressed.

上述した結果から、パッキン２３の内径Ｄ１を大きくするほど発振特性の向上化に繋がるが、その反面、パッキン２３の外径Ｄ２を大きくするほど発振特性が悪くなるという傾向を確認することができた。また、外径Ｄ２が一定のときに、パッキン幅Ｗが大きくなるほど発振特性が悪くなるという傾向も確認できた。但し、この場合には、パッキン幅Ｗを大きくするほど、内径Ｄ１も徐々に小さくなるので、パッキン幅Ｗの影響に加え内径１を小さくしたことによるインピーダンスの影響も加味されている。 From the results described above, the larger the inner diameter D1 of the packing 23 is, the better the oscillation characteristics are. On the other hand, the tendency that the larger the outer diameter D2 of the packing 23 is, the worse the oscillation characteristics can be confirmed. . In addition, when the outer diameter D2 was constant, it was confirmed that the oscillation characteristics deteriorated as the packing width W increased. However, in this case, as the packing width W is increased, the inner diameter D1 is gradually decreased. Therefore, in addition to the influence of the packing width W, the influence of impedance due to the reduction of the inner diameter 1 is also taken into consideration.

また、この実施例で実際に測定を行ったもののうち、パッキン幅Ｗが０．８５ｍｍ以外のものは、本発明の条件を満たしている。即ち、内径Ｄ１が一方の電極（直径３ｍｍに形成された検出電極２１）から０．２５ｍｍ以上離間するサイズ（つまり内径Ｄ１が３、５ｍｍ以上）とされ、パッキン幅Ｗが０．３ｍｍ〜０．７ｍｍの範囲内であるという条件を満たしている。この条件を満たしたものは、図１４、図１６及び図１８に示すように、インピーダンスが最小で約２３１（Ω）であり、最大のものでも約８４９（Ω）であった。このように、インピーダンスを非常に低く抑えることができ、従来に比べて発振特性を遥かに向上することができたことを確認できた。
これらの結果から、本発明に係るマイクロリアクター１の効果を確認することができ、インピーダンスが低く、発振特性が向上したセンサ１２を利用して、確実且つ高精度な測定を行えるという、従来にはない効果を確認することができた。 Of those actually measured in this example, those having a packing width W other than 0.85 mm satisfy the conditions of the present invention. That is, the inner diameter D1 is set to a size that is separated from one electrode (the detection electrode 21 formed to a diameter of 3 mm) by 0.25 mm or more (that is, the inner diameter D1 is 3, 5 mm or more), and the packing width W is 0.3 mm to 0.00 mm. The condition that it is within the range of 7 mm is satisfied. As shown in FIG. 14, FIG. 16 and FIG. 18, those satisfying this condition had a minimum impedance of about 231 (Ω), and a maximum one of about 849 (Ω). In this way, it was confirmed that the impedance could be kept very low, and the oscillation characteristics could be improved much more than before.
From these results, the effect of the microreactor 1 according to the present invention can be confirmed, and the sensor 12 with low impedance and improved oscillation characteristics can be used to perform reliable and highly accurate measurement. No effect could be confirmed.

本発明のマイクロリアクターシステムの一実施形態を示す簡略構成図である。It is a simplified lineblock diagram showing one embodiment of a microreactor system of the present invention. 図１に示すマイクロリアクターを表面側から見た図である。It is the figure which looked at the microreactor shown in FIG. 1 from the surface side. 図１に示すマイクロリアクターを裏面側から見た図である。It is the figure which looked at the microreactor shown in FIG. 1 from the back surface side. 図１に示すマイクロリアクターの分解斜視図である。It is a disassembled perspective view of the microreactor shown in FIG. 図２に示す断面矢視Ａ−Ａ図である。FIG. 3 is a cross-sectional arrow view AA shown in FIG. 2. マイクロリアクターを構成する樹脂プレートを表面側から見た図である。It is the figure which looked at the resin plate which comprises a microreactor from the surface side. 図６に示す樹脂プレートを裏面側から見た図である。It is the figure which looked at the resin plate shown in FIG. 6 from the back surface side. 図６に示す樹脂プレートの側面図である。It is a side view of the resin plate shown in FIG. マイクロリアクターを構成するセンサの斜視図である。It is a perspective view of the sensor which comprises a microreactor. 図９に示すセンサを裏面側から見た図である。It is the figure which looked at the sensor shown in FIG. 9 from the back side. 図９に示す断面矢視Ｂ−Ｂ図である。It is a cross-sectional arrow BB figure shown in FIG. マイクロリアクターを構成するパッキンの平面図である。It is a top view of packing which comprises a micro reactor. 本発明に係るマイクロリアクターのインピーダンスを実際に測定した結果を示す図であって、パッキンの内径、外径及びパッキン幅の各数値と、測定したインピーダンスの数値とをまとめた表である。It is a figure which shows the result of actually measuring the impedance of the microreactor which concerns on this invention, Comprising: It is the table | surface which put together each numerical value of the internal diameter of a packing, an outer diameter, and packing width, and the measured impedance. 図１３に示すパッキンの内径の数値とインピーダンスの数値とをプロットしたグラフである。It is the graph which plotted the numerical value of the internal diameter of the packing shown in FIG. 13, and the numerical value of impedance. 本発明に係るマイクロリアクターのインピーダンスを実際に測定した結果を示す図であって、パッキンの内径、外径及びパッキン幅の各数値と、測定したインピーダンスの数値とをまとめた表である。It is a figure which shows the result of actually measuring the impedance of the microreactor which concerns on this invention, Comprising: It is the table | surface which put together each numerical value of the internal diameter of a packing, an outer diameter, and packing width, and the measured impedance. 図１５に示すパッキンの外径の数値とインピーダンスの数値とをプロットしたグラフである。It is the graph which plotted the numerical value of the outer diameter of the packing shown in FIG. 15, and the numerical value of impedance. 本発明に係るマイクロリアクターのインピーダンスを実際に測定した結果を示す図であって、パッキンの内径、外径及びパッキン幅の各数値と、測定したインピーダンスの数値とをまとめた表である。It is a figure which shows the result of actually measuring the impedance of the microreactor which concerns on this invention, Comprising: It is the table | surface which put together each numerical value of the internal diameter of a packing, an outer diameter, and packing width, and the measured impedance. 図１７に示すパッキンのパッキン幅の数値とインピーダンスの数値とをプロットしたグラフである。It is the graph which plotted the numerical value of the packing width of the packing shown in FIG. 17, and the numerical value of impedance.

符号の説明Explanation of symbols

Ｆサンプル液（液体）
１マイクロリアクターシステム
２マイクロリアクター
３測定手段
４送液手段
１０ホールド基板（基板）
１０ａ液体導入口
１０ｂ液体排出口
１２センサ
２０水晶基板（圧電基板）
２１検出電極（一方の電極）
２２対向電極（他方の電極）
２３パッキン
３０反応槽
３１液体導入路
３２液体排出路 F Sample liquid (liquid)
1 Microreactor system 2 Microreactor 3 Measuring means 4 Liquid feeding means 10 Hold substrate (substrate)
10a Liquid inlet 10b Liquid outlet 12 Sensor 20 Crystal substrate (piezoelectric substrate)
21 Detection electrode (one electrode)
22 Counter electrode (the other electrode)
23 Packing 30 Reaction tank 31 Liquid introduction path 32 Liquid discharge path

Claims

液体に含有される特定物質の重量を測定するマイクロリアクターであって、
前記液体が導入される液体導入口及び液体が排出される液体排出口を有する基板と、
前記基板の表面にパッキンを挟んで接合され、圧電基板の両面に設けられた一対の電極により該圧電基板を所定の周波数で共振させるセンサと、を備え、
前記パッキンは、前記一対の電極のうち一方の電極の周囲を囲って前記液体を貯留させ、前記特定物質を該一方の電極に吸着或いは結合させる反応槽を前記液体導入口と前記液体排出口との間に形成するリング状のパッキンであり、内径Ｄ１が前記一方の電極から０．２５ｍｍ以上離間するサイズとされ、内径Ｄ１と外径Ｄ２との間のパッキン幅Ｗが０．３ｍｍ〜０．７ｍｍとされていることを特徴とするマイクロリアクター。 A microreactor for measuring the weight of a specific substance contained in a liquid,
A substrate having a liquid inlet for introducing the liquid and a liquid outlet for discharging the liquid;
A sensor that is bonded to the surface of the substrate with packing therebetween and resonates the piezoelectric substrate at a predetermined frequency by a pair of electrodes provided on both sides of the piezoelectric substrate;
The packing surrounds one electrode of the pair of electrodes, stores the liquid, and has a reaction tank for adsorbing or binding the specific substance to the one electrode, the liquid inlet, the liquid outlet, A ring-shaped packing formed between the inner diameter D1 and the outer diameter D2, and a packing width W between the inner diameter D1 and the outer diameter D2. A microreactor characterized by being 7 mm.

請求項１に記載のマイクロリアクターにおいて、
前記一方の電極は、直径が３ｍｍに形成されていることを特徴とするマイクロリアクター。 The microreactor according to claim 1, wherein
The one electrode has a diameter of 3 mm and is a microreactor.

請求項２に記載のマイクロリアクターにおいて、
前記パッキンは、前記内径Ｄ１が３．９ｍｍとされ、前記パッキン幅Ｗが０．４ｍｍとされていることを特徴とするマイクロリアクター。 The microreactor according to claim 2, wherein
The microreactor is characterized in that the packing has an inner diameter D1 of 3.9 mm and a packing width W of 0.4 mm.

請求項１から３のいずれか１項に記載のマイクロリアクターにおいて、
前記パッキンの厚さＴが、１０μｍ〜８０μｍであることを特徴とするマイクロリアクター。 The microreactor according to any one of claims 1 to 3,
A microreactor characterized in that a thickness T of the packing is 10 μm to 80 μm.

請求項１から４のいずれか１項に記載のマイクロリアクターと、
前記センサの周波数変化を測定する測定手段と、
前記液体導入口及び前記液体排出口に接続されて、前記液体を送液する送液手段と、を備えていることを特徴とするマイクロリアクターシステム。 A microreactor according to any one of claims 1 to 4,
Measuring means for measuring the frequency change of the sensor;
A microreactor system, comprising: a liquid feeding means connected to the liquid inlet and the liquid outlet for feeding the liquid.