JP2008280254A - 生体に使用される比率が高い、殺菌剤と重合物を塗粧してる核心微粒状物 - Google Patents

Abstract

【課題】人体が服用した時にその溶解度を相当高めて、吸収功能を増加でき、殺菌剤と重合物を塗粧した核心微粒状物を提供すること
【解決手段】殺菌剤と高分子重合物と、酸性物質と滑石粉と、粘着剤とエタノールとジクロメタンとで構成される、一塗粧層と滑石粉とカーボクシメチルセルローズと可塑剤とで構成される抗凝結層を、一直径３００〜５００μｍ（３０〜５０網目）の微粒状核心に先に塗料された塗粧層の上に前記抗凝結層を塗粧して構成される一種の微粒状物。
【選択図】図１

Description

本発明は生体に使用される比率が高い、その表面に殺菌剤と重合物を塗粧している核心微粒物に関するものである。

特許文献１(米国特許第４２６７１７９号明細書)には、イトラコナゾール（itraconazole）、或いは（＋）-Cis-４-{４-[４-{４-[２-（2.4-dichlorophenyl）-２-（１H-1,2,4-triazol-１-ylmethyl）-1,3-dioxolan-４-ylmethoxy]-1-phenyl}-１-piperazinyl]phenyl}-２、４-dihydro-２-１（sec−butyl）-3H-1,2,4-triazol-３-oneという広い範囲の殺菌化合物が開示されている。
この化合物は服用される腸経過施薬でもなく、又局部に使用されるものでもない。

然しながら上記の特許文献１(米国特許第４２６７１７９号)に記載の化合物であるイトラコナゾールは、物理性質が水に溶解しにくい物質で、飲みこんだあと有効に吸収されない。

又、改善されたイトラコナゾールの服用剤はた易く食物や個人の胃酸ｐｈ値の影響を受けて個人個人によりその効果の差が相当大きい。
イトラコナゾールはｐｈ２．０以下の時にその溶解が比較的良好で、人体内での溶解度が比較的悪いのでその使用効果があまりよくない。

又、特許文献２(台湾特許第３７６３２２号（１９９９年１２月１１日公告）)には、殺菌剤と重合物を塗粧した核心球状物が開示されている。
この核心球状物はａ）一つの円い又は球状の核心と、ｂ）一つの塗粧膜、その中にヒドロプロピルセルローズとメタクレートとヒドロプロピルメチルセルローズとポリピドンとイトラコナゾールとサペルコナゾール等の親水性重合物から選択した殺菌剤と、ｃ）一つのポリエチレングリコルから選択した上記塗粧膜の上に封じる一つの重合物体層とで形成される。

その特徴としては、核心の直径は６００〜７００ｍｍ（２５〜３０網目）である。
それで黴菌に感染した時の治療目的で服用すると、比較的良好な溶解度を有しているので、人体に吸収される効率が比較的良くなる。
然し上記の特許文献２に記載された「殺菌剤と重合物とを塗粧してる核心の球状物」は、実際に使用したところ、その核心が余り小さい（例えば３０〜３５網目）。
その塗粧過程で常に粘結して塊状になり、その直径を最小の２５〜３０網目に限定しているので、服用した場合に人体の中で溶解する効率が制限され、予期する様な良好な溶解度が得られず、良好な治療効果が得られない。

米国特許第４２６７１７９号明細書 台湾特許第３７６３２２号公報

本発明は核心微粒状物を服用して人体内に入ったときにその溶解度が極めて良好で、又溶解する速度も早くなるような核心微粒状物を提供することを課題とする。

本発明は特殊の塗粧層とその上に又一被覆層を設けて、薬物を微粒の核心の上に噴き付け、服用した後胃の中で分散状態の数千個の微粒となり、その数量が非常に多くなるので、吸収範囲が広くなり、吸収の効果がよくなる様にするものである。
その主要な材料として、
（ａ）殺菌剤と、高分子重合物と、酸性物質と滑石粉と粘合剤と、メタノールと、ジクロメタンを混合して一つの塗粧層をつくる。つぎに
（ｂ）滑石粉とボクシメチルローズと可塑剤とを混合して一つの抗凝結層を塗粧層の上に重ねて塗粧する。
（ｃ）直径３００〜５００μｍ（３０〜５０網目）の微粒状核心を作る。
それでこの微粒状核心の周囲に上記の塗粧層と抗凝結層を形成する。
それでその中に滑石粉があるので、こまかい微粒状核心は粘結して塊を形成することがない。
又、微粒状核心の直径は従来のものより小さくて、その塗粧層の中に高分子重合体と酸性物質があるので、胃の中における溶解度が極めて良好になり、それに伴い体内における溶解度が速くなる。
服用して人体の中に入ったら大幅にその溶解度が高められる。
又、特殊な抗凝結層はカプセルがやぶれる前に微粒状核心が相互に粘結することがなく、人体が吸収する効果が増進されて、実用価値が高くなる。

本発明の微粒状物は特別な処方で構成されるイトラコナゾールをカプセルに充填しているので、その溶解度がとても良好で、生体に使用できる比率が高められるという効果がある。

次に本発明の実施例について説明する。
本発明は一つの微粒状核心と一つの塗粧層と一つの抗凝結層とにより構成される。
微粒状核心はその直径が約３００〜５００μｍ（３０〜５０網目）である。
塗粧層はイトラコナゾールとポロクサマー４０７の高分子重合物と、酸性物質と、滑石粉と、粘合剤と、メタノールと、ジクロメタンとを混合して作る。

抗凝結層は滑石粉とカーボクシメチルセルローズと可塑剤とを混合して作られる、この抗凝結層は薬物を塗粧した微粒状物が相互に粘結して、溶解度と生物可用性を低下させることを防止する。本発明は滑石粉を選用して抗凝結層の中に５０〜７０％の滑石粉を使用するのは、その物理特質の「潤滑抗粘性」を利用することにある。

微粒状物の核心材料は基本物質、これは薬物に受けられ且つ適当なサイズ（３０〜５０網目）と硬度を有する。
その材料としては、重合物、例えばプラスチック樹脂；元機物質としては例えばシリコンラバー、ガラスヒドロキシアパタイナ（hydroxyapatite）〔塩化ナトリウム、或るい塩化カリウム、タンカル或るいはタンマグ〕と類似物；有機物では例へ活性炭、酸〔レモン酸、フマル酸、酒石酸、ビタミンＣ、とその類似物〕、含水炭素、とその派生物、特別に適切な材料は含水炭素、例えばシュクロース、オリゴサッカリド、ポリサッカリド、とそれらの派生物、例えばグルコース、ラムノース、ガラクトース、ラクトース、シュクロース、マソニット、グルシトル、糊精、マルトデキストリン、繊維素、カーボクシミチルセルローズ、澱粉（トウモロコシ、トマト、小麦、キヤサバ）と其の類似物の糖類。

その中の本発明の微粒状物核心の材料は３０〜５０網目の糖球(Nf xvii P1989)を代表とし、この糖球は６７.５〜９１．５％（重量比）のシュクロースにして、その他は薬物惰性、或るいは中性の澱粉或るいは糊精も使用できる。

比較的良好な微粒状物は以下の複数の材料を含有している。
（ａ）一つの塗粧層：（１）２０〜４０％のイトラコナゾールと、（２）１７〜３０％のポラクサマー４０７の高分子重合物と、（３）２〜１０％の酸性物質（例えばレモン酸、アップル酸、醋酸等の中性酸）、（レモン酸が好ましい）と、（４）１５〜３０％の滑石粉と、（５）２〜６％の粘着剤〔例えばカーボクシメチルセルローズと、（６）アルコールと、（７）ジクロメタンとで構成される、上述の百分比は塗粧層の重量を１００％として計算する。塗粧層の重量比は４０％〜６０％にして、５１．３％が好ましい。

（ｂ）一つの抗凝結層：（１）５０〜７０％の滑石粉と、（２）２５〜３５％のカーボクシメチルセルローズと、（３）１〜１０％の可塑剤（例えばプロピリングリコール）とで構成される、上述の百分比は抗凝結層の重量を１００％として計算する。抗凝結層の重量比は１％〜１０％にして、４．５１％が好ましい。

（ｃ）一つの微粒状核心：直径約３００〜５００μｍ（３０〜５０網目）。微粒状核心の重量比は３４％〜５０％にして、４４．１２％が好ましい。
各成分の重量比は塗粧層を４０％〜６０％とし好ましくは５１、３７％しにて、抗凝結層１％とし好ましくは４、５１％にして、微粒状核心３４％〜５０％とし好ましくは４４．１２％である。

その他に、この微粒状物は、更に色々の添加剤、例えば厚み増加剤、潤滑剤、界面活性剤、防腐剤、複合剤（complexing agent）、キレート剤、電解質、消化剤、殺菌剤、消毒剤或るいはビタミン等を含有している。

微粒状物は服用に便利なために、色々な薬物剤の形に設計することができる。
そしてその中に有効な殺菌剤の含有量を上述の如く有している。
分り易すく言へば、この微粒状物を硬い動物カプセルの中に充填して、毎カプセルの中に５０〜１００ｍｇの活性成分を含有させる。
例えばＮＯ．０の動物カプセルに適用する微粒状物の中には１９〜２５％（重量比）のイトラコナゾール、或るいはサペルコナゾールを含有させる。これは約１００ｍｇの活性成分となる。

本発明の微粒状物は、次に述べる方式で便利に製造できる。
その薬物塗粧溶液は適当な量の殺菌剤と高分子重合物と酸性物質を適当な溶剤の中に溶解させて作る。
適当な溶剤はジクロメタンとアルコール類を混合した混合物で、エタノールが比較的好ましく、メタノールにブタノンを加えてその特性を変えることもできる。
この混合物は少くとも５０％（重量比）のジクロメリンと薬物の溶剤とし、又カーボクシメチルセルローズは完全にジクロメタンに溶解されないので、少くとも１０％のアルコール類を加える必要があり、ジクロメタン／アルコール類の比例が相当低いものが好ましい。

例えば、ジクロメタン／アルコール類の比例範囲を８０／２０．５５／４５（重量比）、特に６０／４０（重量比）にする。
又、固体；例えば殺菌剤と高分子重合物の含有量は薬物塗粧溶液の中で４〜７％（重量比）で、約６％が好ましい。

３０〜５０網目の核心の薬物塗粧処理は、一個の回転式噴霧粒製造機の中で操作するのが便利である。
スプレイの速度は注意して調節すべきである。
速度が余り遅いと薬物塗粧溶液が一部分乾き、製品として損失される、
又、速度が早すぎると、濕りすぎて塊状物が結成されて、最も厳重な問題となる。
それで最初は低いスプレイ速度を使用し、塗粧過程が進行して微粒状物が比較的大きくなってから速度を早くする。

薬物塗粧溶液に応用される原子化空気圧力も塗粧處理に影響を及ぼす。
原子化空気圧力が低いと、粒状が比較的大きくなり、塊状凝結が増加される傾向がある。
原子化空気圧力が高いと、薬物溶液が乾く恐れがある。
然しこの影響は結局は大した問題でないことが発見された。それは原子化空気圧力は殆んど最大値に設定されるからである。

流体空気の体積は使用する儀器の排気口をコントロールして、最良の微粒状物を得られる循環方式を設計する。
空気の体積が小さすぎると球状物の流量が不足し、空気の体積が大きすぎると器具が逆方向の気流を発生し、微粒状物の循環を防害する。
その過程中に最初は最良條件の排気口を開ける最大値の５０％から始め、塗粧過程が進行するにつれて、その開き口を最大値の６０％で得られる。

塗粧過程に使用される導入空気の温度は４０℃〜５０℃の範囲で、回転速度は約６０〜８０ｒｐｍで操作が良好に行れる。
温度が高いと、反応が速くなる。但しその欠点として溶液の蒸発が速すぎて、塗粧液が平均して微粒状物の表面に分布されず、塗粧層に澤山の孔を形成する。
体積が大きい塗粧微粒状物が増加する時は、薬物の溶解性が明らかに減小して、使用できなくなる。
明らかに、最良の反応過程に要する温度は使用している設備と、核心と殺菌剤の本質と、流体空気の体積と溶剤とスプレイ速度と関係がある。

最良塗粧結果の係数は以下に述べる実施例の中で詳細に述べる。
これらの条件の下で塗粧を処理したら常に出現しない結果が発見された。

抗凝結重合体は一回転式噴霧粒製造機の中の流体化粒製造部の中で核心に塗粧される。
抗凝結溶液は適当な含有量の凝結重合体を適当な溶剤の中に溶解させて作る。
この溶液系統は例えばジクロメタンとアルコール類の混合物にして、エタノールが好ましい。
このエタノールは例えばブタノンでその特性を変えられる。
ジクロメタン／アルコール類の使用比例は薄物塗粧處理の比例に類似し、その範囲は８０−２０％〜５５−４５％（重量比）で、特に６０／４０％（重量比）が好ましい。
抗凝結スプレイ溶液の中の抗凝結重合物の含有量は４〜７％（重量比）で約６％が好ましい。
この抗凝結スプレイ溶液は抗凝結処理中にかきまわし易く、操作の最後のステップの係数は必ず薬物塗粧過程のものと類似して設定し、適当な条件は以下に述べる実施例の中で詳細に説明する。

抗凝結重合物層を完成した後は進んで乾燥を必要とする。
スプレイを完了した後はパラメーターを設定した器具を約５−１５分間操作すれば簡単に余計な残留溶剤を除去することができる。

薬物塗粧過程と抗凝結過程の両者とも惰性気体と窒素の中で操作するのが好ましい。
塗粧装置は地上に設置するのが好ましく、同時に充分な能力がある濃縮系統の適当な溶剤回収系統が必要である。

微粒状物の薬物塗粧と密閉塗粧は標準の自動カプセル充填器を使用できる。
硬いカプセル〔ＮＯ．０〕の中に充填し、適当な被覆とイオン除去の設備で静電々荷を有効に防止できる様にする。

カプセルの充填速度は重量分布に影響を及ぼす可能性があるので、コントロールする必要がある。器具を操作してその最大速度の７５〜８５％で操作すれば、良好な結果が大体得られる。

前述の處理パラメーターを使用すれば一個３０〜５０網目の核心と一つの殺菌剤の塗粧層と、一つの高分子重合物と、一つの薄い密閉塗粧重合物を含む微粒状物を製造できる便利な再現性の生産方法が得られる。
薬性動力學の研究によればこの様にして得られた微粒状物は良好な溶解性と生物使用性の特点を持っている。

（１）イトラコナゾール塗粧層溶液
適当な容器の中にジクロメタン〔３３７．５ｋｇ〕とエタノール〔１３０ｋｇ〕とを入れて撹拌器で続けて撹拌する。
更にポラクサマー４０７を〔２２．５ｋｇ〕とレモン酸〔３ｋｇ〕を加えて撹拌し溶解させた後、更にイトラコナゾール〔３０ｋｇ〕とカーボクシメチルセルローズ〔３ｋｇ〕を加えてから１００メッシのふるいでふるっておく。

（２）抗凝結塗粧層溶液
適当な容器にジクロメタン〔１５ｋｇ〕とエタノール〔１５ｋｇ〕を入れて撹拌器で続けて撹拌してからカーボクシメチルセルローズ〔２．１ｋｇ〕とプロピリングリコル〔３００ｇ〕を加えて撹拌溶解させた後、又更に滑石粉〔４．５ｇ〕を加えて、最後に１００メッシのふるいでふるっておく。

（３）薬付着工程
３０〜５０網目（３００〜５００μｍ）の糖芯〔７０．５ｋｇ〕を直径１ｍの回転盤を持つ回転式噴霧粒製造設備の中に置き入れて流動状態にする。
温度４０℃〜５０℃に設定した風をその中に導入する。
その風量は毎分３０〜３５立方メートル（ｍ³）、排風量は毎分３８立方メートル（ｍ³）とする。
又、回転盤の回転速度は毎分６０〜８０回にしておく。
又、スプレイガンの圧力は３．５〜４．５ｋｇ／ｃｍ²に設定し、毎分間４５０ｇからゆっくりと毎分８００ｇに徐々に増加させ、付着が完成した後は、５０℃の乾燥空気で２０分間乾燥させると糖芯にイトラコナゾール塗粧層の塗粧を完了する。

（４）外層膜塗粧層
糖芯が薬物付着工程を完了して乾燥されたら、吹き込み風の温度を５０〜５５℃に設定しておき、入風量と出風量は上述の如く同じ量に維持し、回転盤の回転速は毎分８０〜９０回に設定し、スプレイガンの圧力は４．５ｋｇ／ｃｍ²とし、噴出量は毎分６００〜７００ｇに保持して連続して操作して抗凝結塗粧層の塗粧を完了する。

（５）最終乾燥
スプレイを停止して回転盤の回転速を毎分１０回に下げて、吹き込み風の温度を５５℃〜６０℃に上昇させて連続３０分間乾燥させてから最後に温度加熱を停止する。
製品が室温の約２５℃まで冷却させてから、適当な容器に入れて持ち去る。

（６）ふるい作業
上段に１６メッシュに篩網を持ち、下段に３０メッシュの篩網を持つ多段式篩で以って、１６メッシュ以上の不良品と１６〜３０メッシュの良品と３０メュシュ以下の不良品とをふるい分けてから各密閉容器の中に置き入れる。

（７）カプセル充填
ふるい作業を通過して完成された微粒状物は全自動のカプセル充填機でＮＯ．０号のカプセルの中に充填し、毎カプセルは約２５０ｍｇの微粒状物を含有し１００ｍｇのイトラコナゾールを含有する。

[臨床実験]
（１）イトラコナゾールの人体の中での新陳代謝の週期は９６時間にして、本発明の複合物は伝統のものと同じくイトラコナゾール１００ｍｇ含有している。

（２）２４名の健康な志願者について、本発明の複合物（Icomein M）と一般に販賣されている伝統の複合物（Sporanox）をカプセルにしたものを服用させて実験を行った。
上記した各複合物を服用後、第１時間、２時間、２．５時間、３時間、３．５時間、４時間、４．５時間、５時間、６時間、８時間、１０時間、１２時間、２４時間、４８時間、６０時間、７２時間、９６時間に血液検査を行い、血液の中に含まれているイトラコナゾールの含有量を比較した。

表１は伝統複合物Sporanoxの２４名志願者の体内での吸収値パラメーター表、表２は、本発明の複合物Icomein Mの２４名志願者の体内での吸収値パラメーター表、表３は本発明の複合物Icomein M(表２-Ｂ)と伝統複合物Sporanox(表１-Ａ)の血液の中の濃度曲線の面積と血液中の最高濃度比率のパラメーター対照表を示す。

表２のデータが示す如く、本発明の複合物の２４名の志願者の血液の中の濃度曲線の面積値（ＡＵＣ_0-t）の変異係数は５７．９であった。
表１のデータが示す伝統の複合物の２４名の志願者の血液の中の濃度曲線の面積値（ＡＵＣ_0-t）の変異係数は６０．３であった。
表３が示す対照組Ｂと対照組Ａは２４名の志願者の血液の曲線の面積比率平均値は１．１０と血液の中の最高濃度比率値は１．２０で明白に本発明の複合物が生体に使用される比率が伝統のものより優れていることを示すものであった。

本発明の複合物と伝統の複合物が血液の中に含まれるイトラコナゾールの濃度平均値の量変曲線図である。

Claims (6)

1. 生体に使用される比率が高い、殺菌剤と重合物を塗粧してなる核心微粒状物であって、
   ２０％〜４０％（重量比）のイトラコナゾールと、１７％〜３０％のポロクサマー（４０７）（高分子重合物）と、２％〜１０％の粘着剤とエタノールとジコロメタンとを含む一つの塗粧層と、
   塗粧層の重量で計算し、５０％〜７０％（重量比）の滑石粉と、２５％〜３５％のカーボクシメチルセルローズ、１％〜１０％の可塑剤を含む一つの抗凝結層と、
   抗凝結層の重量で計算し、直径３００〜５００μｍ（網の目３０〜５０）の一つの微粒状核心と
   で構成されていることを特徴とする、
   核心微粒状物。
2. 前記塗粧層の中に含まれる前記酸性物質はレモン酸であることを特徴とする、請求項１記載の核心微粒状物。
3. 前記塗粧層の中に含まれる粘着剤はカーボクシメチルセルローズであることを特徴とする、請求項１記載の核心微粒状物。
4. 前記塗粧層の中に含まれる前記可塑剤はプロピリングリコールでことを特徴とする、請求項１記載の核心微粒状物。
5. 前記塗粧層の重量比は４０％〜６０％にして、前記抗凝結層の重量比は１％〜１０％にして、前記微粒状核心の重量比は３４％〜５０％をその特徴とする、核心微粒物。
6. 前記塗粧層の重量比は５３％を最良とし、前記抗凝結層の重量比は４．５１％を最良とし、前記微粒状核心の重量比は４４．１２％を最良とすることをその特徴とする、請求項５記載の核心微粒状物。

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