JP2008267959A - Inspection apparatus - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、液状検体中の標的物質の量や相互作用などを検査するための検査装置に関連するものである。 The present invention relates to an inspection apparatus for inspecting the amount and interaction of a target substance in a liquid specimen.
近年、健康問題や環境問題、更には安全性の問題に対する意識の高まりと共に、これらの問題に関与する生物学的あるいは化学的物質の検出手法が望まれるようになってきた。これら物質は主に生体由来の液状検体に含有されており、これら物質の含有量や他生体分子との相互作用を理解することは、健康問題、環境問題の対策にとって重要である。この課題を解決することを目的として、表面プラズモン共鳴を利用した検出方法が実用化されている。表面プラズモン共鳴を利用した検出方法では、検出に際して、標識を付与することが不要であるため、反応過程を逐次モニタリングすることができ、物質の含有量だけではなく、物質と生体分子との相互作用の強弱を同時に計測可能という利点がある。 In recent years, with increasing awareness of health issues, environmental issues, and safety issues, detection methods for biological or chemical substances involved in these issues have been desired. These substances are mainly contained in living body-derived liquid specimens, and understanding the content of these substances and their interactions with other biomolecules is important for measures against health problems and environmental problems. In order to solve this problem, a detection method using surface plasmon resonance has been put into practical use. In the detection method using surface plasmon resonance, since it is not necessary to add a label for detection, the reaction process can be monitored sequentially, not only the content of the substance but also the interaction between the substance and the biomolecule. There is an advantage that it is possible to simultaneously measure the strength of.
しかしながら、表面プラズモン共鳴を利用した検出方法には、図１１に示すクレッチマン（Kretschmann）配置に代表されるように、一般的には検出機構が複雑になるという不利益が存在する。そこで、特許文献１によって、検出機構を単純化し装置コストを低減する試みが提案されている。また、特許文献２によって、平行移動により、素子入射角度を変化させる構成が提案されている。
表面プラズモン共鳴を用いた検出手法を医療向けの臨床検査に応用するためには、医療現場で発生する大量の検体を効率的に処理することが求められる。しかしながら、特許文献１に開示されている提案されている手法では、装置の簡便化は達成されるものの、検出毎に正確な位置合せが必要となり、複数検体検査あるいは複数対象物質検査の連続処理は不可能であった。 In order to apply a detection method using surface plasmon resonance to a clinical test for medical use, it is required to efficiently process a large amount of specimens generated in a medical field. However, with the proposed method disclosed in Patent Document 1, although simplification of the apparatus is achieved, accurate alignment is required for each detection, and continuous processing of multiple specimen tests or multiple target substance tests is not possible. It was impossible.
一方、特許文献２に開示されている手法では、検出毎の位置合せについては改善されているものの、角度制御のための平行移動の位置制御以外に、縦軸すなわち素子の固定時の高さ精度が必要となる点が課題として残されていた。 On the other hand, in the method disclosed in Patent Document 2, although the alignment for each detection is improved, in addition to the parallel movement position control for angle control, the vertical accuracy, that is, the height accuracy when the element is fixed The point that is necessary was left as a problem.
本発明の目的の一つは、光学構成の簡易性を保持しつつ、検出素子の位置合せ要求精度を低減することである。また、本発明の目的の他の一つは、複数の検出素子に対して連続して検査を行うことを可能とすることである。 One of the objects of the present invention is to reduce the required accuracy of alignment of the detection element while maintaining the simplicity of the optical configuration. Another object of the present invention is to enable continuous inspection of a plurality of detection elements.
本発明の検査装置の一つは、液状検体が置かれるセンサ部位と、検出光を偏向させて前記センサ部位に検出光を照射させる偏向手段とを有する検出素子を用い、プラズモン共鳴を利用して液状検体を検査する検査装置である。この検査装置は、前記検出光を出射する光源と、前記センサ部位によって反射された前記検出光を受光してその強度を検出する受光手段と、前記検出素子を前記偏向手段に入射する前記検出光に対して直交する方向に移動させる移動手段と、を有する。そして、前記移動手段によって前記検出素子を移動させて、前記偏向手段への前記検出光の入射位置を変化させることによって、前記センサ部位への前記検出光の照射角度を変化させることを特徴とする。 One of the inspection apparatuses of the present invention uses a detection element having a sensor part where a liquid specimen is placed and a deflecting unit that deflects detection light and irradiates the sensor part with detection light, and uses plasmon resonance. An inspection apparatus for inspecting a liquid specimen. The inspection apparatus includes: a light source that emits the detection light; a light receiving unit that receives the detection light reflected by the sensor part and detects its intensity; and the detection light that is incident on the deflection unit. Moving means for moving in a direction orthogonal to the direction. And the irradiation angle of the said detection light to the said sensor site | part is changed by moving the said detection element by the said moving means, and changing the incident position of the said detection light to the said deflection | deviation means, It is characterized by the above-mentioned. .
本発明の検査装置の他の一つは、液状検体が置かれるセンサ部位を有する検出素子を用い、プラズモン共鳴を利用して液状検体を検査する検査装置である。
この検査装置は、前記検出光を出射する光源と、前記光源から出射された前記検出光を偏向させて、前記センサ部位に前記検出光を照射させる偏向手段と、前記センサ部位によって反射された前記検出光を受光してその強度を検出する受光手段と、を有する。また、前記検出素子及び前記偏向手段を前記偏向手段に入射する前記検出光に対して直交する方向に移動させる移動手段を有する。そして、前記移動手段によって前記検出素子及び前記偏向手段を移動させて、前記偏向手段への前記検出光の入射位置を変化させることによって、前記センサ部位への前記検出光の照射角度を変化させることを特徴とする。
Another inspection apparatus according to the present invention is an inspection apparatus that uses a detection element having a sensor portion on which a liquid specimen is placed and inspects the liquid specimen using plasmon resonance.
The inspection apparatus includes: a light source that emits the detection light; a deflecting unit that deflects the detection light emitted from the light source to irradiate the sensor part with the detection light; and the light reflected by the sensor part. Light receiving means for receiving detection light and detecting its intensity. In addition, there is a moving means for moving the detection element and the deflection means in a direction orthogonal to the detection light incident on the deflection means. Then, the detection element and the deflection unit are moved by the moving unit, and the incident position of the detection light on the deflection unit is changed, thereby changing the irradiation angle of the detection light to the sensor part. It is characterized by.
本発明の検査装置によれば、光学構成の簡易性を保持しつつ、検出素子の位置合せ要求精度を低減することができる。また、連続して複数の検出素子に対する検査を行うことができる。さらに、プラズモン共鳴検査の特徴である、反応過程のモニタリングについても、複数回検査領域を通過させるのみで反応過程の経時的な変化を捉えることができるようになる。 According to the inspection apparatus of the present invention, it is possible to reduce the required accuracy of alignment of the detection element while maintaining the simplicity of the optical configuration. In addition, it is possible to inspect a plurality of detection elements continuously. Furthermore, with regard to the monitoring of the reaction process, which is a feature of the plasmon resonance inspection, it is possible to capture the change in the reaction process over time only by passing through the inspection region a plurality of times.
本発明の検査装置は、プラズモン共鳴を利用して液状検体を検査する検査装置である。また、本発明の検査装置では、液状検体が置かれるセンサ部位と、検出光を偏向して、前記センサ部位に検出光を照射させる偏向手段とを有する検出素子を用いる。以下、本発明の検査装置の実施形態の一例について添付図面を参照しながら詳細に説明する。 The inspection apparatus of the present invention is an inspection apparatus that inspects a liquid specimen using plasmon resonance. In the inspection apparatus of the present invention, a detection element having a sensor part on which a liquid specimen is placed and a deflecting unit that deflects the detection light and irradiates the sensor part with the detection light is used. Hereinafter, an example of an embodiment of an inspection apparatus of the present invention will be described in detail with reference to the accompanying drawings.
(検査装置)
図１は、本発明の検査装置の検査領域の概略図である。図中の符号１０１は、検出素子を示している。検出素子１０１の詳細については後述するが、図示されている検出素子１０１には、検出光を偏向させる偏向手段としての屈折光学部材（プリズム２０２）と、反応用ウェル２１０とが一体に設けられている。もっとも、検出素子１０１は、検査装置の使用時には該装置と一体で用いられるが、検査装置の構成要素には含まれない。
(Inspection equipment)
FIG. 1 is a schematic view of an inspection region of the inspection apparatus of the present invention.
図１中の符号１０２は、検出素子１０１を保持する保持手段としてのキャリアを示している。検出素子１０１は、保持手段であるキャリア１０２に保持される。検出素子１０１を保持したキャリア１０２は、移動手段によって紙面右側から左側に向けて、或は左側から右側に向けて平行移動される。具体的には、キャリア１０２は、不図示のリニアモータによって、リニアガイド１０３上を検出光の光軸を直交する方向に平行移動される。もっとも、キャリア１０２を移動させるための移動手段は、ラックピニオン方式の移動手段やその他の移動手段であってもよい。
Reference numeral 102 in FIG. 1 indicates a carrier as a holding unit that holds the
保持手段であるキャリア１０２は、検出素子１０１を機械的に安定して保持でき、リニアガイド１０３上を精度よく平行移動できればよく、その具体的構成は特定の構成に限定されない。本例では、検出素子１０１に偏向手段である屈折光学部材が一体成形されているので、当該検査装置に偏向手段は設けられていない。しかし、検出素子１０１に屈折光学部材その他の偏向手段が設けられていない場合には、当該検査装置の側に屈折光学部材その他の偏向手段が設けられる。例えば、キャリア１０２に屈折光学部材その他の偏向手段を設け、検出素子１０１と共に移動させる。
The carrier 102 that is a holding means is only required to be able to mechanically stably hold the
図１には、３つの検出素子１０１を独立した３つのキャリア１０２にそれぞれ搭載し、独立してリニアガイド１０３上を移動させる構成を図示した。しかし、複数の検出素子を同一のキャリアに搭載して移動させてもよいし、必ずしも複数の検出素子を搭載しなくてもよい。ここで、リニアガイド１０３上のキャリア１０２をリニアガイド１０３の全長に亘って一つの駆動手段で移動させてもよいし、検査領域のみ高精度の駆動手段を用いるなどしてもよい。
FIG. 1 illustrates a configuration in which three
図１中の符号１０４は、光検出を行う遮光エリアを形成する暗箱を示している。また、符号１０５は、検出光の発生源である光源を示している。本例では、光源の波長安定性を考慮し、温調制御を行った半導体レーザを光源１０５として用いているが、これに限定されるものではない。符号１０６は、光源１０５から出射された検出光（レーザ光）をコリメートして平行光にするめの光学素子であるコリメートレンズを示している。本例では、コリメートレンズ１０６として、平凸の単レンズを用いている。しかし、検出光をコリメートするための光学素子としてのコリメートレンズには、複数枚のレンズを組み合わせて収差を補正したものを用いても構わない。符号１０７は、検出光を制限するための絞りであるアパチャーを示している。本例では、アパチャー１０７にスリットを用いているが、円形絞り、矩形絞りなど、プリズム２０２への検出光のビーム幅を制限できる絞りであれば、その形状は問わない。符号１０８は偏光手段としての偏光素子を示している。偏光素子１０８は、使用波長において、最終的にセンサ部位に照射される検出光の偏光方向を統一可能であれば如何なる構成のものであってもよい。本例では、センサ部位に照射される検出光は、偏光素子１０８によってｐ偏光に統一される。符号１０９はビームスプリッタを示している。ビームスプリッタ１０９は、入射光とセンサ部位で反射した戻り光とを分離し、戻り光を受光素子１１１に導光させる分離手段である。符号１１０は、戻り光を受光素子１１１に集光させる光学素子としてのコリメートレンズを示している。これにもコリメートレンズ１０６と同様に、平凸の単レンズを用いているが、複数枚レンズの組み合わせて用いても構わない。受光素子１１１はフォトダイオードであることが好ましいが、光電子倍増管、ＣＣＤなどであってもよい。
Reference numeral 104 in FIG. 1 denotes a dark box that forms a light-shielding area for performing light detection.
(検出素子)
検出素子は本発明の検査装置の構成要素ではないが、本発明の検査装置の使用時には重要な役割を果たすので、ここで説明しておく。
(Detection element)
Although the detection element is not a component of the inspection apparatus of the present invention, it plays an important role when the inspection apparatus of the present invention is used, and will be described here.
本発明の検査装置において使用可能な検出素子１０１は、基体上に形成された金属の構造に起因したプラズモン共鳴による吸収を光の照射角度に応じて計測できれば特に制約はないが、代表的な構成例を図２〜４に示す。
The
図２に示す検出素子１０１では、図中に符号２０１で示す部位がセンサ部位となる。センサ部位２０１は、所謂表面プラズモン共鳴のための金もしくは銀の薄膜、金もしくは銀薄膜の微細パターン、金もしくは銀薄膜に微細孔を設けた構成のいずれを用いて形成しても構わない。ここでの金属薄膜の膜厚は、15nm〜100nmが望ましく、好適には、20nm〜70nmが用いられる。符号２０２は、検出光を偏向させるための屈折光学部材であるプリズムを示している。プリズム２０２の素材は、透明誘電体であれば特に制約はなく、センサ部位２０１の金属薄膜が存在する領域と同一素材であればよい。より好ましくは、屈折率が１．６以上の誘電体であることが望ましい。ここで、プリズム２０２の表面（レンズ面２０６）は、センサ部位２０１に対して直交する検出光（平行光）２０４をセンサ部位２０１のセンサ面に集光させるように構成された凸シリンドリカルレンズ形状を有する。ここで、センサ部位２０１のセンサ面とは、上記金属膜が形成された領域をいう。レンズ面２０６に入射した検出光２０４は、レンズ面２０６によって偏向され、センサ面に集光され、焦点を結ぶ。センサ面で焦点を結んだ検出光２０４は、該センサ面で反射され、検出光２０４と平行な戻り光（平行光）２０５として出射される。
In the
図２中、符号２０３は、液状検体（検体溶液）を保持するための反応用ウェル２１０を形成するウェル形成部材を示している。ウェル形成部材２０３の素材は、液状検体に対して耐腐食性、機械的強度があれば制約はなく、ポリスチレン、アクリル樹脂が好適に用いられる。
In FIG. 2,
次に、図３に示す検出素子１０１について説明する。図３に示す検出素子１０１におけるセンサ部位２０１の構成は、図２に示す検出素子１０１のセンサ部位２０１と同一である。図中の符号２０２は、検出光を偏向させるための屈折光学部材であるプリズムである。プリズム２０２の素材は、透明誘電体であれば特に制約はなく、センサ部位２０１の金属薄膜が存在する領域と同一素材であればよい。より好ましくは、屈折率が１．６以上の誘電体を用いることが望ましい。ここで、プリズム２０２の表面の一部には、図２に示すレンズ面２０６と同様の光学的作用を有するレンズ面２０６が形成されている。具体的には、センサ部位２０１の法線を境に、片側にのみレンズ面２０６が形成されている。もう片側には、センサ部位２０１のセンサ面を中心とする凹面ミラーを形成する反射光学部材（シリンドリカルミラー）２０７が形成されている。
Next, the
よって、センサ部位２０１に対して直交する検出光（平行光）２０４は、レンズ面２０６によって偏向され、センサ面に集光され、焦点を結ぶ。センサ面で焦点を結んだ検出光２０４は、該センサ面で反射された後に、シリンドリカルミラー２０７で反射されて、再度センサ面で焦点を結び、入射光２０４と同一光路を経て戻り光２０５として出射する。尚、ウェル形成部材２０３は、上述した図２の形態と同様である。
Therefore, the detection light (parallel light) 204 orthogonal to the
次に、図４に示す検出素子１０１について説明する。図４に示す検出素子１０１は、センサ部位２０１のセンサ面の位置が異なる以外は、図２に示す検出素子１０１と実質的に同一の構成を有する。図４に示す検出素子１０１には、検出光２０４を偏向させる偏向手段としての反射光学部材として放物ミラー２１２が設けられている。放物ミラー２１２の反射面は、入射した検出光２０４をセンサ面に集光させて焦点を結ばせる面形状を有する。よって、検出光２０４は、放物ミラー２１２の反射面で反射され、センサ面で焦点を結んで反射され、再度放物ミラー２１２の反射面に入射する。放物ミラー２１２の反射面に再入射した光は、該反射面で反射されて、検出光２０４と平行な戻り光２０５として出射される。尚、検出光２０４がセンサ部位２０１に対して直交する平行光である点は、これまでと同様である。また、ウェル形成部材２０３についてもこれまでと同様である。
Next, the
図２〜図４に示す３種の検出素子１０１のセンサ部位２０１には、金属の構造体を用いているが、実際の液状検体の検査をする際の認識能をもつ物質を捕捉体として固定しておくと好適である。この捕捉体と標的物質の組み合わせとしては、抗原／抗体、相補的ＤＮＡ、リセプター／リガンド、酵素／基質が挙げられる。これらが固定されたセンサ部位２０１の拡大イメージを図５に示す。５０１はセンサ基板であり、５０２は金属薄膜であり、５０３が捕捉体である。ここでは抗体のイメージで図示している。５０４は捕捉体に捕捉された標的物質である。
A metal structure is used for the
（実施例１）
以下、実施例を挙げて本発明についてさらに具体的に説明するが、これら実施例は本発明の範囲をなんら限定するものではない。
Example 1
EXAMPLES Hereinafter, although an Example is given and this invention is demonstrated further more concretely, these Examples do not limit the scope of the present invention at all.
＜装置構成＞
本例の検査装置の構成概要を図１に示す。図中の符号１０１は、本例の検査装置に用いられる検出素子を示している。検出素子１０１の詳細については後述する。
<Device configuration>
A schematic configuration of the inspection apparatus of this example is shown in FIG.
本例の検査装置は、検出素子１０１を保持するキャリア１０２と、該キャリア１０２を平行移動させる移動手段としてのリニアガイド１０３およびリニアモータ（不図示）を有する。キャリア１０２は、リニアモータの駆動によって、リニアガイド１０３上を検出光の光軸と直交する方向に平行移動する。また、本例の検査装置は、暗箱１０４によって形成された遮光エリアを有し、該エリア内において光検出が行われる。暗箱１０４は、周囲の光を遮蔽できるように、光遮断能および内面の反射防止能を有する。
The inspection apparatus of this example includes a carrier 102 that holds the
暗箱１０４内には、検出光の光源である半導体レーザ１０５、半導体レーザ１０５から出射された検出光をコリメートする光学素子としてのコリメータレンズ１０６が設けられている。尚、半導体レーザ１０５は、波長780nmの光（検出光）を出射する。
In the dark box 104, a
暗箱１０４内には、コリメートされた検出光が通過するアパチャー（スリット）１０７、スリット１０７を通過した検出光の偏光方向を統一する偏光素子（偏光フィルタ）１０８も設けられている。さらに、検出光を透過させ、戻り光を反射する、すなわち、検出光と戻り光とを分離する分離手段であるビームスプリッタ１０９も設けられている。
In the dark box 104, an aperture (slit) 107 through which collimated detection light passes and a polarizing element (polarization filter) 108 that unifies the polarization direction of the detection light that has passed through the
さらに暗箱１０４内には、ビームスプリッタ１０９によって分離された戻り光２０５をコリメートする光学素子としてのコリメートレンズ１１０が設けられている。また、コリメートレンズ１１０によってコリメートされた戻り光２０５を受光して強度を検出する受光素子１１１も設けられている。尚、受光素子１１１はシリコンフォトダイオードである。
Further, a
加えて、暗箱１０４内には、検出素子１０１上に形成されたリニアスケール２１１（図６）を読み取るための光学系１１２も設けられている。リニアスケール２１１については後述する。
In addition, an optical system 112 for reading the linear scale 211 (FIG. 6) formed on the
＜検出素子＞
本例の検査装置では、図２に示す検出素子１０１を用いる。図２の検出素子２０１については既に説明したので、重複する説明は省略し、説明していない構成についてのみ補足説明する。
<Detection element>
In the inspection apparatus of this example, the
図２に示す検出素子１０１では、プリズム２０２が一体に設けられた基体上に、50nmの金薄膜が成膜されてセンサ部位２０１が形成されている。ここで、基体と金薄膜との接着性を高めるため、膜厚5nmのＴｉの接着層を介して金薄膜が成膜されている。
In the
本例では、使用波長である780nmの光に対する屈折率が1.97である住田光学ガラス製のK-PSFn2光学ガラスを用いて基体が作製されている。プリズム２０２の成形はモールドにより、円筒面を用いた凸レンズ状に加工されている。このレンズ面２０６は、センサ部２０１に平行な光線がレンズ面２０６に入射したときに、出射光線がセンサ部位２０１で焦点を結ぶような曲面に加工されている。
In this example, the substrate is manufactured using K-PSFn2 optical glass made by Sumita Optical Glass, which has a refractive index of 1.97 with respect to light having a wavelength of 780 nm. The
さらに、図６（ａ）（ｂ）に示すように、検出素子１０１には、リニアスケール２１１が形成されている。このリニアスケール２１１を前述したリニアスケール読み取り用の光学系１１２（図１）により読み取って、検出素子１０１の移動方向の位置精度を保証する。ここでは、位置決めマークとしてリニアスケールを用いているが、必ずしもスケールでなくてもよく、位置計測が可能なマークでも構わない。
Furthermore, as shown in FIGS. 6A and 6B, the
センサ部位２０１への金薄膜の成膜にはスパッタリング装置を用いた。具体的には、スパッタリング装置によって、基体表面にＴｉを2nm程度成膜し、その上に、金を50nm成膜した。成膜が必要な部位以外は、あらかじめマスクしておくことにより不要な金薄膜の付着を防止した。さらに、ウェル形成部材２０３としてのＰＭＭＡ樹脂を基体のセンサ部位２０１の周囲に固定して、反応用ウェル２１０を形成してある。ウェル形成部材２０３の固定には、ＵＶ硬化作用を持った接着材を用いた。
A sputtering apparatus was used to form a gold thin film on the
ここで、捕捉分子の固定法について図５を用いて説明する。図５は検出時の反応が完了した場合の検出領域を示している。検出領域には、固相抗体（捕捉体）５０３を固定する必要がある。金薄膜に金と親和性の高いチオール基を持つ、１１−Ｍｅｒｃａｐｔｏｕｎｄｅｃａｎｏｉｃ ａｃｉｄのエタノール溶液を滴下し、微粒子を表面修飾する。その状態で、Ｎ−Ｈｙｄｒｏｘｙｓｕｌｆｏｓｕｃｃｉｎｉｍｉｄｅ水溶液と１−Ｅｔｈｙｌ−３−［３−ｄｉｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏ］ｐｒｏｐｙｌ］ｃａｒｂｏｄｉｉｍｉｄｅ ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ水溶液を加え、室温で１５分間インキュベートする。本例では、Ｎ−Ｈｙｄｒｏｘｙｓｕｌｆｏｓｕｃｃｉｎｉｍｉｄｅおよび１−Ｅｔｈｙｌ−３−［３−ｄｉｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏ］ｐｒｏｐｙｌ］ｃａｒｂｏｄｉｉｍｉｄｅ ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅには、同仁化学研究所社製のものを用いた。以上により、金パターン表面にスクシンイミド基が露出される。この状態で、ヒトＣ反応性蛋白と結合する抗ヒトＣＲＰ−マウスモノクローナル抗体（Ｂｉｏｇｅｎｅｓｉｓ社製）溶液を金薄膜パターン領域に滴下し、インキュベーションする。すると、金薄膜上に抗ヒトＣＲＰ−マウスモノクローナル抗体が固定される。固定後必要に応じて、牛血清アルブミンなどの非特異的吸着の抑制作用を持った試薬をもちいて非特異的吸着反応を抑制するための処理を行ってもよい。以上の作業で検出素子を作製することができる。 Here, a method for immobilizing a capture molecule will be described with reference to FIG. FIG. 5 shows the detection region when the reaction at the time of detection is completed. It is necessary to immobilize a solid phase antibody (capturer) 503 in the detection region. An ethanol solution of 11-mercaptodecanoic acid having a thiol group having a high affinity for gold is dropped on the gold thin film to modify the surface of the fine particles. In that state, an aqueous solution of N-hydroxysulfuccinimide and an aqueous solution of 1-Ethyl-3- [3-dimethylamino] propyl] carbohydrate hydrate are added and incubated at room temperature for 15 minutes. In this example, N-Hydroxysulfuccinimid and 1-Ethyl-3- [3-dimethylamino] propyyl] carbohydrate hydride manufactured by Dojindo Laboratories were used. Thus, the succinimide group is exposed on the gold pattern surface. In this state, an anti-human CRP-mouse monoclonal antibody (manufactured by Biogenesis) solution that binds to human C-reactive protein is dropped onto the gold thin film pattern region and incubated. Then, an anti-human CRP-mouse monoclonal antibody is immobilized on the gold thin film. If necessary after the fixation, treatment for suppressing nonspecific adsorption reaction may be performed using a reagent having an inhibitory effect on nonspecific adsorption such as bovine serum albumin. The detection element can be manufactured by the above operation.
＜光学系＞
図７（ａ）（ｂ）を用いて、本例の検査装置が備える光学系の構成についてさらに説明する。光源である半導体レーザ１０５から出射された光は、コリメートレンズ１０６によってコリメートされ、アパチャー（スリット）１０７でビーム幅が制限される。スリット１０７を抜けた検出光２０４は、ビームスプリッタ１０９を透過してレンズ面２０６に入射する。正のパワーを持つレンズ面２０６に入射した検出光は、該レンズ面２０６によって偏向され（屈曲され）、センサ部位２０１のセンサ面上で焦点を結ぶ。次いで、センサ面で反射され、再度レンズ面２０６に入射して平行光となり、戻り光２０５となる。この戻り光２０５がビームスプリッタ１０９で抽出され（分離され）、コリメートレンズ１１０に導光される。コリメートレンズ１１０に導光された光は、集光および検出素子１０１の位置による変位が補正され、シリコンフォトダイオード１１１に導光され、その強度が検出される。
<Optical system>
The configuration of the optical system provided in the inspection apparatus of this example will be further described with reference to FIGS. Light emitted from the
尚、図６（ｂ）では、同図（ａ)に対して検出素子１０１が平行移動しており、検出光２０４のプリズム２０２への入射位置が変化している。これに伴って、センサ部位２０１（センサ面）に対する検出光の照射角度が変化し、全体の光学パスも変化している。すなわち、本例の検査装置は、移動手段によって偏向手段を備えた検出素子を平行移動させて、検出素子の偏向手段に対する検出光の入射位置を変化させることで、センサ面上で検出光を走査することができる。尚、検査装置の側に屈折光学部材その他の偏向手段が設けられる場合には、該偏向手段を検出素子と共に移動させることによって上記と同様の作用効果が得られる。
In FIG. 6B, the
＜測定時動作＞
次に、図８を用いて、本例の検査装置の測定動作について説明する。図中の符号３０１は、全体の動作を司る中央演算装置（ＣＰＵ）を示しており、符号３０２は主記憶メモリ（ＲＡＭ）を示している。ＣＰＵ３０１は、動作プログラムを固定ディスク３０３より読み込みＲＡＭ３０２に一時的に保持させる。また、ＲＡＭ３０２には、必要な計測データ、制御データも一時的に保持される。
<Operation during measurement>
Next, the measurement operation of the inspection apparatus of this example will be described with reference to FIG.
図８中の符号３０４は、表示装置を示している。表示装置３０４には、検査結果が表示されることはもちろん、ユーザ入力を促すための画面も表示される。符号３０５は、ユーザの動作支持等を行う入力デバイス（キーボード）を示している。符号３０６は、計測用の光源である半導体レーザ１０５の点灯制御回路を示しており、符号３０８は、リニアモータ３０９の駆動制御回路を示しており、符号３１０はリニアスケール読み取り機能をもったリニアエンコーダを示している。駆動制御回路３０８は、リニアエンコーダ３１０が出力する位置情報を元にリニアモータ３０９の制御を行う。符号３１１は、シリコンフォトダイオード１１１からの信号を処理するデータIFを示している。データIF３１１は、リニアエンコーダ３１０の出力位置情報を基に、シリコンフォトダイオード１１１の出力信号（素子反射光が照射されている画素）を抽出し、ＡＤ変換したシグナル値を中央演算装置３０１に送出する機能を持っている。
次に、測定手順について説明する。ユーザがキーボード３０５を使ってサンプルセット指示を入力すると、中央演算装置３０１は、駆動制御回路３０８にチップ供給位置への駆動指示を送信する。駆動制御回路３０８は、キャリア１０２（図１）を供給位置に移動させ、空きキャリア１０２をユーザがサンプルセット可能な位置に停止させる。測定手順としては、ユーザにより、検出素子１０１の反応用ウェル２１０（図２）内に、液状検体（検体溶液）が手作業にて導入される。ユーザがキーボード３０５により再始動指示を与えると、駆動回路３０８によってキャリア１０２が計測エリアに搬送される。リニアエンコーダ３１０の出力位置と、シリコンフォトダイオード１１１の出力信号とにより、検出素子１０１の固定時の位置ずれを初期のプラズモン吸光ピーク位置から演算し求めておく。この位置ずれをデータIF３１１はキャリア１０２毎に管理し、保持しておく。反応過程中複数開の計測を実施し、各キャリア１０２毎に、シグナル値の組み合わせによる位置プロファイルデータを中央演算装置３０１に送信する。中央演算装置３０１では、各サンプルホルダー毎に取得した位置プロファイルデータを受信時刻を伴った形で、固定ディスク３０３に保存する。あらかじめ決められた時間の計測を終えたサンプルホルダーが出た場合、中央演算装置３０１は、固定ディスク３０３に保存されている、時系列の位置プロファイルデータより、共鳴による吸収ピーク角度を分析する。さらに、分析結果をあらかじめ求めておいた検量線データと照らし合わせて、サンプル中の物質量（ここでは、ヒトCRP量）を算出し、表示装置３０４に表示させる。表示後、ユーザがキーボード３０５から入力した終了サンプルの除去信号を受信すると、サンプルロータの回転を停止させ、ユーザにサンプルの除去を促す。本動作を繰り返すことにより、複数サンプルを同時並行計測することが可能となる。
Next, the measurement procedure will be described. When the user inputs a sample setting instruction using the
（実施例２）
＜装置構成＞
本例の検査装置の基本構成は、図１に示すとおりであり、光学系の構成以外は実施例１と同様であるので、説明は省略する。
(Example 2)
<Device configuration>
The basic configuration of the inspection apparatus of this example is as shown in FIG. 1 and is the same as that of Example 1 except for the configuration of the optical system, and thus the description thereof is omitted.
＜検出素子＞
本例の検査装置では、図３に示す検出素子１０１を用いる。図３の検出素子２０１については既に説明したので、重複する説明は省略し、説明していない構成についてのみ補足説明する。
<Detection element>
In the inspection apparatus of this example, the
図３に示す検出素子１０１では、符号２０１で示される箇所がセンサ部位である。この検出素子１０１は、プリズム２０２が一体に設けられた基体表面に50nmの金薄膜を成膜してセンサ部位２０１を形成したものである。ここでも、基体と金薄膜との接着性を高めるため、膜厚5nmのＴｉの接着層を介して金薄膜が成膜されている。
In the
本例では、使用波長である780nmの光に対する屈折率が１．９７である住田光学ガラス製のK-PSFn2光学ガラスを用いて基体を作製した。プリズム２０２の成形はモールドによる。具体的には、レンズ面２０６を有する凸のシリンドリカルレンズ形状を形成する加工と、シリンドカルミラー２０７の反射面を形成する加工とをセンサ部位２０１を通る法線を境に切り替える。
In this example, a substrate was prepared using K-PSFn2 optical glass made by Sumita Optical Glass having a refractive index of 1.97 with respect to light having a wavelength of 780 nm. The
レンズ面２０６は、センサ部位２０１に平行な光線がレンズ面２０６に入射したときに、出射光線がセンサ面上で焦点を結ぶような曲面に加工されている。一方、シリンドカルミラー２０７の反射面は、アルミ蒸着によって形成され、センサ部位２０１からくる光をそのまま同じ位置に反射するように構成されている。
The
さらに、検出素子１０１にも図６に示すリニアスケール２１１が形成され、リニアスケール読み取り用の光学系１１２（図１）により、検出素子１０１の移動方向の位置精度が保証される。尚、センサ部位２０１の形成方法は実施例１と同一である。
Furthermore, the linear scale 211 shown in FIG. 6 is also formed on the
＜光学系＞
図９（ａ）（ｂ）を用いて、本例の検査装置が備える光学系の構成について説明する。もっとも、図７に示す構成と同一の構成については、同一の符号を用いて説明を省略する。
<Optical system>
The configuration of the optical system provided in the inspection apparatus of this example will be described with reference to FIGS. However, the description of the same configuration as that shown in FIG.
半導体レーザ１０５から出射された光は、コリメートレンズ１０６によってコリメートされ、アパチャー（スリット）１０７でビーム幅が制限される。アパチャー（スリット）１０７を抜けた平行光（入射光２０４）は、正のパワーを持つレンズ面２０６で偏向され（屈曲され）、センサ部位２０１のセンサ面上で焦点を結び、該センサ面で反射される。センサ面で反射された光は、正のパワーを持つシリンドカルミラー２０７の反射面で再度反射されてセンサ面上で焦点を結び、該レンズ面２０６で屈曲されて戻り光２０５となる。戻り光２０５は、ビームスプリッタ１０９で反射され（抽出され）、コリメートレンズ１１０に導光される。コリメートレンズ１１０に導光された光は、該コリメートレンズ１１０によって集光されてシリコンフォトダイオード１１１に導光され、その強度が検出される。
The light emitted from the
尚、図７（ｂ）では、同図（ａ)に対して検出素子１０１が平行移動しており、検出光２０４のプリズム２０２への入射位置が変化している。これに伴って、センサ部位２０１（センサ面）に対する検出光の照射角度が変化し、全体の光学パスも変化している。すなわち、本例の検査装置は、移動手段によって偏向手段を備えた検出素子を平行移動させて、検出素子の偏向手段に対する検出光の入射位置を変化させることで、センサ面上で検出光を走査することができる。尚、検査装置の側に屈折光学部材その他の偏向手段が設けられる場合には、該偏向手段を検出素子と共に移動させることによって上記と同様の作用効果が得られる。
In FIG. 7B, the
＜測定時動作＞
計測動作は実施例１とまったく同一であるため説明は省略する。本実施例の効果として、センサ部位２０１のセンサ面での反射が２回となるため、プラズモン共鳴の吸収が大きくなり、信号のＳ／Ｎが向上する。
<Operation during measurement>
Since the measurement operation is exactly the same as that of the first embodiment, description thereof is omitted. As an effect of the present embodiment, since reflection on the sensor surface of the
（実施例３）
＜装置構成＞
本例の検査装置の基本構成は、図１に示すとおりであり、光学系の構成以外は実施例１と同様であるので、説明は省略する。
(Example 3)
<Device configuration>
The basic configuration of the inspection apparatus of this example is as shown in FIG. 1 and is the same as that of Example 1 except for the configuration of the optical system, and thus the description thereof is omitted.
＜検出素子＞
本例の検査装置では、図４に検出素子１０１が用いられる。図５に示す検出素子１０１では、符号２０１で示される箇所がセンサ部位である。センサ部位２０１に関する実施例１、２との差異は、センサ面が下向きに形成されている点である。ここでは、基体上に50nmの金薄膜を成膜してセンサ部位２０１を形成している。ここでも、基体と金薄膜との接着性を高めるため、膜厚5nmのＴｉの接着層を介して金薄膜が成膜されている。
<Detection element>
In the inspection apparatus of this example, the
本例では、光学用のポリイミド樹脂を用いて基体を製作している。具体的には、モールドにより成形している。放物ミラー２１２の反射面は、基体表面にアルミを蒸着して形成してある。反射面の形状は、センサ部位２０１を焦点とする放物線を断面とする放物面となっている。
In this example, the substrate is manufactured using an optical polyimide resin. Specifically, it is formed by a mold. The reflecting surface of the
図４に示す検出素子１０１が備える反応用ウェル２１０は、上記基体、ウェル形成部材２０３およびカバー部材２０９によって囲まれた流路状に形成されている。本例では、ウェル形成部材２０３およびカバー部材２０９にポリスチレン樹脂を用いている。さらに、本例で用いられる検出素子１０１にも、図６に示すリニアスケール２１１が形成されている。リニアスケール２１１をリニアスケール読み取り用の光学系１１２（図１）によって読み取ることによって、検出素子１０１の移動方向の位置精度が保証される。尚、センサ部位２０１の形成方法は実施例１と同一である。
The reaction well 210 provided in the
＜光学系＞
図１０（ａ）（ｂ）を用いて、本例の検査装置が備える光学系の構成について説明する。もっとも、図７に示す構成と同一の構成については、同一の符号を用いて説明を省略する。
<Optical system>
The configuration of the optical system provided in the inspection apparatus of this example will be described with reference to FIGS. However, the description of the same configuration as that shown in FIG.
半導体レーザ１０５から出射された光は、コリメートレンズ１０６によってコリメートされ、アパチャー（スリット）１０７でビーム幅が制限される。パチャー（スリット）１０７を抜けた検出光２０４は、正のパワーを持つ放物ミラー２１２の反射面で反射（屈曲）され、センサ部位２０１のセンサ面上で焦点を結び、該センサ面で反射される。センサ面で反射された光は、再度放物ミラー２１２の反射面に入射して該反射面で反射され、戻り光２０５となる。戻り光２０５は、ビームスプリッタ１０９で反射され（抽出され）、コリメートレンズ１１０に導光される。コリメートレンズ１１０に導光された光は、集光、位置補正され、シリコンフォトダイオード１１１に導光され、その強度が検出される。
The light emitted from the
尚、図１０（ｂ）では、同図（ａ)に対して検出素子１０１が平行移動しており、検出光２０４のプリズム２０２への入射位置が変化している。これに伴って、センサ部位２０１（センサ面）に対する検出光の照射角度が変化し、全体の光学パスも変化している。すなわち、本例の検査装置は、移動手段によって偏向手段を備えた検出素子を平行移動させて、検出素子の偏向手段に対する検出光の入射位置を変化させることで、センサ面上で検出光を走査することができる。尚、検査装置の側に屈折光学部材その他の偏向手段が設けられる場合には、該偏向手段を検出素子と共に移動させることによって上記と同様の作用効果が得られる。
In FIG. 10B, the
＜測定時動作＞
計測動作は実施例１と同一であるため説明は省略する。唯一異なる点は、反応用ウェル
２１０が流路状となっているため、ここへの液状検体（検体溶液）の導入方法が、シリンジによる導入になる点のみである。もっとも、かかる相違点に係る構成は、本発明の本質的構成ではない。
<Operation during measurement>
Since the measurement operation is the same as that of the first embodiment, description thereof is omitted. The only difference is that since the reaction well 210 has a flow path shape, the introduction method of the liquid specimen (specimen solution) here is introduction by a syringe. But the structure which concerns on this difference is not an essential structure of this invention.
１０１ 検出素子
１０２ キャリア
１０３ リニアガイド
１０４ プリズム
１０５ 光源（半導体レーザ）
１０９ ビームスプリッタ
１１１ 受光素子（シリコンフォトダイオード）
１１２ 光学系
２０１ センサ部位
２０６ レンズ面
２０７ シリンドカルミラー
２１１ リニアガイド
２１２ 放物ミラー
101 detection element 102 carrier 103 linear guide 104
109
DESCRIPTION OF SYMBOLS 112
Claims (5)
前記検出光を出射する光源と、
前記センサ部位によって反射された前記検出光を受光してその強度を検出する受光手段と、
前記検出素子を、前記偏向手段に入射する前記検出光の光軸に対して直交する方向に移動させる移動手段と、を有し、
前記移動手段によって前記検出素子を移動させて、前記偏向手段への前記検出光の入射位置を変化させることによって、前記センサ部位への前記検出光の照射角度を変化させることを特徴とする検査装置。 In an inspection apparatus for inspecting a liquid specimen using plasmon resonance using a detection element having a sensor part on which a liquid specimen is placed and a deflecting unit that deflects detection light and irradiates the sensor part with the detection light ,
A light source that emits the detection light;
A light receiving means for receiving the detection light reflected by the sensor part and detecting its intensity;
Moving means for moving the detection element in a direction perpendicular to the optical axis of the detection light incident on the deflection means;
An inspection apparatus, wherein the detection element is moved by the moving means to change the incident position of the detection light to the deflecting means, thereby changing an irradiation angle of the detection light to the sensor site. .
検出光を出射する光源と、
前記光源から出射された前記検出光を偏向させて、前記センサ部位に前記検出光を照射させる偏向手段と、
前記センサ部位によって反射された前記検出光を受光してその強度を検出する受光手段と、
前記検出素子及び前記偏向手段を、前記偏向手段に入射する前記検出光の光軸に対して直交する方向に移動させる移動手段と、を有し、
前記移動手段によって前記検出素子及び前記偏向手段を移動させて、前記偏向手段への前記検出光の入射位置を変化させることによって、前記センサ部位への前記検出光の照射角度を変化させることを特徴とする検査装置。 In the inspection apparatus for inspecting the liquid specimen using plasmon resonance, using a detection element having a sensor part on which the liquid specimen is placed,
A light source that emits detection light;
Deflecting means for deflecting the detection light emitted from the light source and irradiating the detection light on the sensor site;
A light receiving means for receiving the detection light reflected by the sensor part and detecting its intensity;
Moving means for moving the detection element and the deflection means in a direction perpendicular to the optical axis of the detection light incident on the deflection means;
The detection element and the deflection unit are moved by the moving unit to change the incident position of the detection light on the deflection unit, thereby changing the irradiation angle of the detection light to the sensor part. Inspection equipment.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2007110473A JP2008267959A (en) | 2007-04-19 | 2007-04-19 | Inspection apparatus |
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Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2010007811A1 (en) * | 2008-07-15 | 2010-01-21 | オリンパス株式会社 | Optical unit |
| WO2015182747A1 (en) * | 2014-05-29 | 2015-12-03 | コニカミノルタ株式会社 | Surface-plasmon enhanced fluorescence measurement method, surface-plasmon enhanced fluorescence measurement device, and analytical chip |
-
2007
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| JPWO2015182747A1 (en) * | 2014-05-29 | 2017-04-20 | コニカミノルタ株式会社 | Surface plasmon enhanced fluorescence measurement method, surface plasmon enhanced fluorescence measurement device, and analysis chip |
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