JP2008260728A - Treating agent for fibromyalgia - Google Patents

Abstract

<P>PROBLEM TO BE SOLVED: To provide a new treating agent for fibromyalgia. <P>SOLUTION: Since the etiology and onset mechanism of the fibromyalgia are not elucidated yet, the fibromyalgia is a difficult disease for developing its treating drug. For the fibromyalgia, the administration of an antidepressant is reported to show a certain effectiveness, but there is a tendency that it is difficult to remove pain accompanying with the disease completely. By administering fluvoxamine maleate which is an antidepressant, to a patient of the fibromyalgia, the improvement or disappearance of the pain is observed. Although the improvement of the symptoms is not observed by the administration of the other antidepressants, the improvement of the symptoms is observed in some cases by the administration of the fluvoxamine maleate. Since the fluvoxamine maleate is a serotonin reuptake inhibitor, there is a possibility that the fluvoxamine maleate is associated with the onset mechanism of the fibromyalgia. <P>COPYRIGHT: (C)2009,JPO&INPIT

Description

本発明は、マレイン酸フルボキサミンの新規医薬用途に関し、具体的にはマレイン酸フルボキサミンを含む線維筋痛症の治療または予防薬に関する。   The present invention relates to a novel pharmaceutical use of fluvoxamine maleate, specifically to a therapeutic or prophylactic agent for fibromyalgia containing fluvoxamine maleate.

線維筋痛症は、全身のびまん性疼痛、疲労感を主訴とし、他覚症状として特徴的な圧痛点を有する疾患である。その他、睡眠障害、不安感、うつ、焦燥感等の心身症的症状を示すことが多い。さらに症状が進行すると、頻尿、過敏性腸症状群、月経困難症、乾燥症候群などを呈することも少なくない。発症は50代の女性に圧倒的に多い。線維筋痛症は往々にして微熱や倦怠感などを伴っているために、診断時に関節リウマチや膠原病を疑われることも多いが、赤沈、RAテスト（rheumatoid arthritis test）、CRP（C反応性蛋白）、RAHAテスト（リウマチ赤血球凝集試験）など、生化学検査、免疫グロブリン定量等を行っても、通常これらの検査結果に異常はみられない。また、脊椎、大関節、小関節等のX線所見にも異常はない。   Fibromyalgia is a disease having a tender point characteristic as an objective symptom, with the chief complaint of generalized pain and fatigue. In addition, it often shows psychosomatic symptoms such as sleep disorder, anxiety, depression, and a feeling of agitation. Furthermore, if symptoms progress, frequent urination, irritable bowel symptoms, dysmenorrhea, and dry syndrome are often present. Onset is overwhelmingly common among women in their 50s. Since fibromyalgia is often accompanied by slight fever and malaise, rheumatoid arthritis and collagen disease are often suspected at the time of diagnosis, but erythema, RA test (rheumatoid arthritis test), CRP (C reactivity) Proteins, RAHA tests (rheumatic hemagglutination test), and other biochemical tests, immunoglobulin quantification, etc. usually do not show abnormalities in these test results. There are no abnormalities in X-ray findings of the spine, large joints, and small joints.

線維筋痛症の診断は、線維筋痛症に特異的な検査所見が知られてないこと、身体に器質的な変化も認められないことから、時に経験を要する。アメリカリウマチ学会は、広範囲の疼痛が続いていること、および特定の18箇所の圧痛点のうち11箇所以上に痛みがあること、の２点を評価基準とする線維筋痛症分類基準を1990年に公表した（非特許文献1）。現在の国内における線維筋痛症の診断は、1990年に発表されたアメリカリウマチ学会の分類基準を参考に行われている。   Diagnosis of fibromyalgia sometimes requires experience because no specific laboratory findings are known for fibromyalgia and no physical changes are observed in the body. The American College of Rheumatology has established a fibromyalgia classification standard in 1990 based on two criteria: widespread pain and more than 11 out of 18 specific tender points. (Non-Patent Document 1). The current diagnosis of fibromyalgia in Japan is based on the classification criteria of the American College of Rheumatology published in 1990.

線維筋痛症の痛みに関しては、いわいる一般的な痛みの経路とは異なる経路で起こると考えられている。すなわち、一般的な痛みの経路は、身体各部の炎症や刺激が痛覚受容器に伝わり、その刺激が脊髄を上行して脳に入って痛みを感じるが、線維筋痛症では、疼痛に対する不安が種々の精神症状を招き、それがまた新たな疼痛誘導要因となっているといわれている。   With regard to fibromyalgia pain, it is thought to occur through a different route from the so-called general pain route. In other words, the general pathway of pain is that inflammation and stimulation of various parts of the body are transmitted to the pain receptors, and the stimulation goes up the spinal cord and enters the brain to feel pain. In fibromyalgia, anxiety about pain is felt. It is said that various psychiatric symptoms are caused and it is a new pain-inducing factor.

線維筋痛症の病因については、様々な議論があるが、決定的な原因はまだ明らかになっていない。これまでに、中枢神経系の異常、遺伝、心理的・社会的要因等との関係が報告されている。   There are various arguments about the etiology of fibromyalgia, but the definitive cause has not yet been clarified. So far, relations with abnormalities of the central nervous system, heredity, psychological and social factors have been reported.

線維筋痛症における中枢神経系の異常として、睡眠障害、神経ペプチド異常、機能的脳活動異常が報告されている。例えば、線維筋痛症患者の63〜90％が睡眠障害の症状を持つ。全身の疼痛のために不眠傾向になるものともいえるが、浅い寝覚めのすっきりしない睡眠状態がこの疾患の特徴といわれている。行岡は、線維筋痛症の診断に睡眠脳波の検査を導入することを提唱している（非特許文献2）。行岡によれば、線維筋痛症では、第一段階のノンレム睡眠の増加や第三、四段階の減少、レム睡眠の出現率の低下が観察される。特に、ノンレム睡眠におけるα波干渉の存在について着目し、α波がδ波中に現れる現象は慢性疲労症候群や他の疾患にも認められるので、線維筋痛症のみに特徴的な病因とはいえないが、症状の指標になり得ると報告している。このα波が起床後の疼痛の増加を招いていると考えられる。モルドフスキーらは若い健康人のノンレム睡眠を障害すると、疼痛や疲労などの線維筋痛症様の症状が現れるということを確認した。   As disorders of the central nervous system in fibromyalgia, sleep disorders, neuropeptide abnormalities, and functional brain activity abnormalities have been reported. For example, 63-90% of fibromyalgia patients have symptoms of sleep disorders. Although it can be said that it becomes a tendency of insomnia due to the pain of the whole body, it is said that the sleep state that is not refreshed with a shallow sleep is characteristic of this disease. Yukioka advocates introducing sleep electroencephalogram tests in the diagnosis of fibromyalgia (Non-patent Document 2). According to Yukioka, in fibromyalgia, an increase in the first stage non-REM sleep, a decrease in the third and fourth stages, and a decrease in the incidence of REM sleep are observed. In particular, focusing on the existence of α-wave interference in non-REM sleep, the phenomenon that α-waves appear in δ-waves is also observed in chronic fatigue syndrome and other diseases, so it can be said that it is a pathogenesis characteristic only for fibromyalgia. Not reported but could be an indicator of symptoms. This alpha wave is thought to increase pain after waking up. Moldovsky et al. Confirmed that fibromyalgia-like symptoms such as pain and fatigue appear when non-REM sleep is impaired in young healthy people.

線維筋痛症における神経ペプチドの異常としては、セロトニン異常が挙げられる。モルドフスキーらは、線維筋痛症では血中トリプトファン濃度が低下することを報告している。ラッセルらは、線維筋痛症患者の抹消血中および髄液中のセロトニン値が低いこと、およびセロトニンの代謝産物である5-ヒドロキシ-インドール酢酸(5-HIAA)が髄液中で低下していることを報告している。トリプトファンはセロトニンの前駆物質である。セロトニンは脳の神経伝達物質であり、痛みの抑制に関与する縫線核群など広範囲の神経に作動する。一般に、セロトニンの欠乏は様々な障害を起こし、線維筋痛症における睡眠障害や疼痛の発現との関係が注目されている。   Examples of neuropeptide abnormalities in fibromyalgia include serotonin abnormalities. Have reported that blood tryptophan levels are reduced in fibromyalgia. Russell et al. Reported that serotonin levels in peripheral blood and cerebrospinal fluid were low in fibromyalgia patients and that 5-hydroxy-indoleacetic acid (5-HIAA), a metabolite of serotonin, decreased in cerebrospinal fluid. It is reported that. Tryptophan is a serotonin precursor. Serotonin is a neurotransmitter in the brain that acts on a wide range of nerves, including the raphe nucleus involved in pain control. In general, the deficiency of serotonin causes various disorders, and attention has been paid to the relationship between sleep disorders and the development of pain in fibromyalgia.

異常が観察された神経ペプチドはセロトニンだけでなく、線維筋痛症におけるサブスタントPの異常も報告されている。2000年のアメリカリウマチ学会で、線維筋痛症の患者の髄液中に、サブスタントPという物質が増加している事が報告された。サブスタントPはP物質とも呼ばれ、11個のアミノ酸からなる神経ペプチドである。知覚神経の神経伝達物質であり、主として痛覚情報伝達物質として知られている。腸管および脳の抽出物中に見出された物質で、片頭痛、疼痛、炎症、嘔吐、不安など多種類の病態に関与しているといわれている。   The neuropeptide in which abnormality was observed was not only serotonin, but also an abnormality of substance P in fibromyalgia. In 2000, the American College of Rheumatology reported that substance P was increasing in the cerebrospinal fluid of patients with fibromyalgia. Substance P is also called substance P and is a neuropeptide consisting of 11 amino acids. It is a neurotransmitter of sensory nerves, and is known mainly as a pain signal transmitter. It is a substance found in intestinal and brain extracts and is said to be involved in many types of pathologies such as migraine, pain, inflammation, vomiting, and anxiety.

線維筋痛症における機能的脳活動異常に関する報告としては、線維筋痛症患者の脳の視床や尾状核において血流低下が起きることが、SPECT（Single Photon Emission Computed Tomography）によって、複数の施設で確認されている（非特許文献3）。視床は疼痛信号の統合に重要な役割を果たし、尾状核は侵害受容に特異的なニューロンを含む組織であり、線維筋痛症の病因研究において上記血流低下が注目されている。また、米国では、大脳辺縁系の血流が増加しているとの報告もある。このように線維筋痛症では、睡眠障害、神経ペプチドの異常、機能的脳活動異常といった中枢神経系の各種異常が観察されており、発症との関係について研究がすすめられている。   As a report on functional brain activity abnormalities in fibromyalgia, SPECT (Single Photon Emission Computed Tomography) reported that blood flow decreased in the thalamus and caudate nucleus of the brain of fibromyalgia patients. (Non-patent Document 3). The thalamus plays an important role in the integration of pain signals, and the caudate nucleus is a tissue containing neurons specific for nociception, and the above-mentioned decrease in blood flow is attracting attention in the pathogenesis of fibromyalgia. In the United States, there are reports that blood flow in the limbic system is increasing. Thus, in fibromyalgia, various abnormalities of the central nervous system, such as sleep disorders, neuropeptide abnormalities, and functional brain activity abnormalities, have been observed, and research is being conducted on the relationship with onset.

線維筋痛症との遺伝との関係については、早くから家族性遺伝が報告されている。一親等内では、女性71％、男性35％に所見が認められたとの報告がある（非特許文献3）。疼痛への感受性、疼痛の神経伝達などについて、女性優位の遺伝的素因が線維筋痛症の発症傾向に影響している可能性がある。最近、本発明者等によって200症例の患者のゲノム解析が進められており、一卵性双生児の双方に線維筋痛症を発症した症例が確認されている（非特許文献4）。また、他にも線維筋痛症の発症に遺伝的素因が影響していることを示唆する研究も多くみられる。   Familial inheritance has been reported from an early stage regarding the relationship with inheritance with fibromyalgia. There are reports that findings were found in 71% of women and 35% of men within the same degree of relative (Non-patent Document 3). Regarding the sensitivity to pain and neurotransmission of pain, a genetic predisposition dominant in women may influence the tendency of fibromyalgia to develop. Recently, genome analysis of 200 patients has been advanced by the present inventors, and a case in which fibromyalgia has developed in both identical twins has been confirmed (Non-patent Document 4). There are also many other studies that suggest that genetic predisposition affects the onset of fibromyalgia.

線維筋痛症は、遺伝的素因に心理社会的要因が加わって発症する場合があると考えられている。患者の多くはうつ状態を伴っており、患者に関係するストレスの形成要因として、不規則な生活、過労、疲労の蓄積などにより引き起こされる肉体的疲弊状態、さらに心理的葛藤、フラストレーション、不適当状態、正当な評価が得られないための欲求不満状態などが認められており、これらの心身の疲弊状態に、筋肉の疼痛を感じさせる肉体的外傷体験などが加わって発症するプロセスが考えられる、との見解がある（非特許文献5）。2000年の米国リウマチ学会での発表では、線維筋痛症に悪影響を与える事象が列挙された。国内においても、線維筋痛症群と診断された男性23例、女性116例のうち、外傷歴および手術歴のある症例が男性12例、女性57例、合計69例（49.6％）あったとの報告がある（非特許文献4、6）。   Fibromyalgia is thought to develop by adding a psychosocial factor to a genetic predisposition. Many patients are associated with depression, and physical fatigue caused by irregular life, overwork, accumulation of fatigue, etc., as well as psychological conflict, frustration, and inappropriateness as stress-related factors. The condition, frustration state for not being able to obtain a valid evaluation, etc. are recognized, and a process that develops by adding physical trauma experience that makes muscle pain feel in addition to these mental and physical exhaustion states, (Non-patent document 5). A 2000 presentation at the American College of Rheumatology listed adverse events in fibromyalgia. In Japan, out of 23 men and 116 women diagnosed with the fibromyalgia group, there were 12 men and 57 women with a history of trauma and surgery, a total of 69 cases (49.6%) There are reports (Non-Patent Documents 4 and 6).

また、線維筋痛症と慢性疲労症候群との比較によって、いくつかの生活習慣が線維筋痛症の発症に関与していることが示された（非特許文献7）。上記検討によると、睡眠時間7〜8時間の場合は9時間以上の睡眠時間の約1/2のリスクに減少する。積極的に運動している場合に比べ、週1〜2時間しか運動していない場合は約9倍のリスクがあり、コーヒーを飲まない場合に比べて毎日飲む場合は3.7倍のリスクがある。さらに、飲酒は1日1合飲む場合は、飲まない場合の約1/3のリスクに減り、多量に飲む場合は逆にリスクが高くなる。   In addition, a comparison between fibromyalgia and chronic fatigue syndrome showed that several lifestyles are involved in the development of fibromyalgia (Non-patent Document 7). According to the above examination, when the sleeping time is 7 to 8 hours, the risk is reduced to about 1/2 of the sleeping time of 9 hours or more. If you exercise only 1-2 hours a week, you are about 9 times more risky than if you are actively exercising, and 3.7 times more risk if you drink every day than if you are not drinking coffee. Furthermore, alcohol consumption is reduced to about 1/3 of the risk of not drinking, and conversely the risk increases when drinking in large quantities.

線維筋痛症の治療は、薬理学的、精神的、身体的及び補充療法を含む幾つかの分類に分けられるが、多くの症例は全ての利用できる治療に対して抗療性である(非特許文献8)広範囲に亘る一連の薬物が、線維筋痛症の治療に使用されてきたが、症状を緩和する薬剤は存在しない。例えば、非ステロイド抗炎症薬及びステロイドは役に立たない(非特許文献9及び10)。一般に、線維筋痛症の治療では、抗うつ薬の投与が第一選択肢とされているが、広く用いられている三環式抗うつ薬では、症状を完全に排除することはできない。   Treatment of fibromyalgia can be divided into several categories including pharmacological, mental, physical and replacement therapy, but many cases are refractory to all available treatments (non- Patent Document 8) A wide range of drugs have been used for the treatment of fibromyalgia, but there are no drugs that relieve symptoms. For example, non-steroidal anti-inflammatory drugs and steroids are not useful (Non-Patent Documents 9 and 10). In general, administration of antidepressants is the first option in the treatment of fibromyalgia, but the widely used tricyclic antidepressants cannot completely eliminate the symptoms.

現在のところ明確な線維筋痛症の治療法はなく、症状や身体機能障害の程度に応じて、認知療法や運動療法など様々な角度からのアプローチが必要とされている。線維筋痛症の痛み、不定愁訴に対しては薬剤としては通常の鎮痛薬、抗リウマチ薬ではなかなか症状が改善されないことが多く、抗うつ薬、抗不安薬、筋弛緩薬に加え、生活指導、自律訓練法、認知行動療法などの心理的治療が奏効する事も多いが、その有効性は、制御された環境においても評価が困難である(非特許文献１１)。最近になって、既存の医薬品を線維筋痛症に適用する動きもあるが（特許文献１、２）、一般的に、効果が確認された医薬品であっても応答する患者と応答しない患者があり、線維筋痛症治療薬の選択肢を増やすことは急務である。   At present, there is no clear treatment for fibromyalgia, and approaches from various angles such as cognitive therapy and exercise therapy are required depending on the symptoms and the degree of physical dysfunction. For fibromyalgia pain and indefinite complaints, the usual analgesics and anti-rheumatic drugs often do not improve symptoms. In addition to antidepressants, anxiolytics and muscle relaxants, lifestyle guidance In many cases, psychological treatments such as autonomous training and cognitive behavioral therapy are effective, but its effectiveness is difficult to evaluate even in a controlled environment (Non-Patent Document 11). Recently, there is a movement to apply existing medicines to fibromyalgia (Patent Documents 1 and 2), but in general, there are patients who respond and patients who do not respond even if the medicine has been confirmed to be effective. There is an urgent need to increase the options for treating fibromyalgia.

WO2004/039383 （PCT/JP2003/013999）WO2004 / 039383 (PCT / JP2003 / 013999) 特開2006-76945JP2006-76945 Wolfe F, Smythe HA, Yunus MB, et al.: The American College of Rheumatology 1990 Criteria for the Classification of Fibromyalgia. Arthritis Rheum 1990 ; 33 (2): 160-172Wolfe F, Smythe HA, Yunus MB, et al .: The American College of Rheumatology 1990 Criteria for the Classification of Fibromyalgia. Arthritis Rheum 1990; 33 (2): 160-172 行岡正雄:Fibromyalgia（2002）その診断と治療．リウマチ病セミナーXIV（七川歡次監修）：ｐ49-58、大阪、永井書店、2003Masao Yukioka: Fibromyalgia (2002) Diagnosis and treatment. Rheumatoid disease seminar XIV (supervised by Yoji Nanagawa): p49-58, Osaka, Nagai Shoten, 2003 西海正彦：Fibromyalgia syndrome. リウマチ科27（3）：298-304、2002Masahiko Saikai: Fibromyalgia syndrome. Rheumatology 27 (3): 298-304, 2002 医歯薬出版 西岡久寿樹 監修／ホールネス研究会 著 線維筋痛症とたたかう：117-124Bio-Dental Medicine Publication Hisashi Nishioka Supervision / Hallness Study Group by Fibromyalgia: 117-124 村上正人、宗像和彦：ペインクリニック18（2）：211-216、1997Masato Murakami, Kazuhiko Munakata: Pain Clinic 18 (2): 211-216, 1997 浦野房三：一次性線維筋痛症候群の補体値の異常．第42回日本リウマチ学会総会抄録集．リウマチ38：304、1998Urano Fuzo: Abnormal complement value in primary fibromyalgia syndrome. Abstracts of the 42nd Annual Meeting of the Japanese Association of Rheumatology. Rheumatism 38: 304, 1998 松本美富士：線維筋痛症候群．日本臨床57（2）：364-369、1999Matsumoto Mifuji: Fibromyalgia syndrome. Japanese Clinical 57 (2): 364-369, 1999 Crofford LJ, Clauw DJ. Fibromyalgia : where are we a decade after the American College of Rheumatology classification criteria were developed ? Arthritis Rheum 2002; 46: 1136-8Crofford LJ, Clauw DJ.Fibromyalgia: where are we a decade after the American College of Rheumatology classification criteria were developed? Arthritis Rheum 2002; 46: 1136-8 Goldenberg DC, Felson DT, Dinerman H. A randomized controlled trial of amitriptyline and naproxen in the treatment of patients with fibromyalgia. Arthritis Rheum. 1986;29:1371-7Goldenberg DC, Felson DT, Dinerman H. A randomized controlled trial of amitriptyline and naproxen in the treatment of patients with fibromyalgia. Arthritis Rheum. 1986; 29: 1371-7 Clark S, Tindall E, Bennett RM. A double blind crossover trial of prednisolone versus placebo in the treatment of fibrositis. J Rhematol. 1985; 12: 980-3Clark S, Tindall E, Bennett RM. A double blind crossover trial of prednisolone versus placebo in the treatment of fibrositis. J Rhematol. 1985; 12: 980-3 Burckhardt , Clark SR, Campbell SM, O'Reilly GA, Weins AN, Bennett RM. Multidisciplinary treatment of fibromyalgia. Scan J Rheumatol. 1992; 21: 51Burckhardt, Clark SR, Campbell SM, O'Reilly GA, Weins AN, Bennett RM.Multidisciplinary treatment of fibromyalgia. Scan J Rheumatol. 1992; 21: 51

線維筋痛症患者は、広範囲に及ぶ筋肉痛及び圧迫に対する痛み、並びに、頚部から背部に亘る痛みを主訴とする特徴的症状を有する。この痛みはしばしば、横たわった姿勢を取るのを妨げ、背部痛は不眠を引き起こすこともある。他の自己免疫疾患の痛みと、線維筋痛症の痛みとでは、例えば、衣服を着る場合に仙痛様の肩痛を感じる傾向がある点で異なる。多くの症例における症状の多様性は、線維筋痛症の確定診断を困難としている。そのため、繊維筋痛症と診断されることなく、他の自己免疫疾患、うつ病、更年期疾患または慢性疲労症候群等についての治療がしばしば継続される。さらに、うつ病を伴う多くの症例が報告されていることから、線維筋痛症が常に抑うつ状態を伴うものとしばしば推定され、そのため抗うつ剤が処方される。しかしながら、このような薬物は、その使用により疼痛改善をもたらすかも知れないが、線維筋痛症の痛みに根本的に対応するものではない。   Fibromyalgia patients have characteristic symptoms with chief complaints of widespread muscle pain and pressure, as well as pain from the neck to the back. This pain often prevents you from lying down, and back pain can cause insomnia. The pain of other autoimmune diseases and the pain of fibromyalgia differ, for example, in that they tend to feel colic-like shoulder pain when wearing clothes. The variety of symptoms in many cases makes definitive diagnosis of fibromyalgia difficult. Therefore, treatment for other autoimmune diseases, depression, climacteric disease or chronic fatigue syndrome is often continued without diagnosis of fibromyalgia. In addition, since many cases with depression have been reported, it is often presumed that fibromyalgia is always accompanied by depression, so antidepressants are prescribed. However, such drugs may provide pain relief through their use, but do not fundamentally address fibromyalgia pain.

本発明は上記状況に鑑みてなされたものであり、本発明が解決しようとする課題は、線維筋痛症の新規治療薬の提供である。   The present invention has been made in view of the above situation, and the problem to be solved by the present invention is to provide a novel therapeutic agent for fibromyalgia.

上記状況を解決すべく、本発明者等は鋭意努力した。しかし上述のとおり、線維筋痛症の病因、発生機序が解明されていないため、線維筋痛症治療薬の開発は極めて困難な状況にある。今回、線維筋痛症の治療において、マレイン酸フルボキサミン、ダントロレンナトリウム(筋弛緩剤)及びエチゾラムを用いることにより、痛みを完全に排除することができた。患者のうち一人は、うつ病と診断され、長期に亘り抗うつ剤による治療を受けていた。また、患者の一人はNSAIDs及びプレドニゾロンを服用していたが、これらの薬物に効果は無かった。他の一人の患者は、疼痛緩和のため神経遮断薬を処方されたが、この薬剤も痛みを完全に除くことはできなかった。エチゾラムの線維筋痛症への効果は、今回検査した全症例において同様であったが(図１)、うち一人の患者は、本治療以前にエチゾラムを処方されており、エチゾラムがおそらく線維筋痛症の症状を部分的にしか改善しないことが示唆された。今回、うつ病については、治療効果を定量的に評価していないが、マレイン酸フルボキサミンは、うつ病様症状を改善するのに効果的であることが示された。しかしながら、これらの3患者において、うつ病に似た症状が、持続的な痛みのせいで起こり、痛みの排除がうつ病に対して陽性効果を有していた可能性も排除することはできない。   In order to solve the above-mentioned situation, the present inventors made intensive efforts. However, as described above, since the etiology and generation mechanism of fibromyalgia has not been elucidated, it is extremely difficult to develop a therapeutic agent for fibromyalgia. This time, in the treatment of fibromyalgia, pain could be completely eliminated by using fluvoxamine maleate, dantrolene sodium (muscle relaxant) and etizolam. One of the patients was diagnosed with depression and had been treated with antidepressants for a long time. One patient was taking NSAIDs and prednisolone, but these drugs had no effect. One other patient was prescribed a neuroleptic to relieve pain, but this drug did not completely eliminate the pain. The effect of etizolam on fibromyalgia was similar in all cases examined this time (Figure 1), but one patient had been prescribed etizolam prior to this treatment, and it was probably fibromyalgia. It was suggested that the symptoms of symptoms were only partially improved. Although the therapeutic effect of depression has not been quantitatively evaluated, fluvoxamine maleate has been shown to be effective in improving depression-like symptoms. However, in these three patients, the symptoms similar to depression occurred due to persistent pain, and the possibility that the elimination of pain had a positive effect on depression cannot be excluded.

本研究者らは、マレイン酸フルボキサミンと共に、増大された用量のエチゾラム(3mg/日)、及び急性段階でのエチゾラム投与を採用することにより、痛みを含む繊維筋痛症の症状を排除することができることを今回の研究により見出した。この治療プロトコルでは、マレイン酸フルボキサミンは150mg/日まで増加し、症状の緩解が始った時点から徐々に減少させた。ダントロレンナトリウム及びNSAIDsの投与は、症状を緩和しなかったが、エチゾラム及びマレイン酸フルボキサミンと共に用いた場合には効果があった。マレイン酸フルボキサミンが、総体的疲労及び睡眠障害を含む線維筋痛症の症状を改善する効果の機構については不明である。しかしながら、他の抗うつ剤では起こらない、マレイン酸フルボキサミンにより誘導されるセロトニン分泌が重要である可能性がある。この機構をより良く理解することにより、線維筋痛症の病理についての理解も深まるかもしれない。   The researchers may eliminate the symptoms of fibromyalgia, including pain, by adopting increased doses of etizolam (3 mg / day), along with fluvoxamine maleate, and acute phase etizolam. This research has found what can be done. In this treatment protocol, fluvoxamine maleate was increased to 150 mg / day and gradually decreased from the onset of symptom relief. Administration of dantrolene sodium and NSAIDs did not relieve symptoms but was effective when used with etizolam and fluvoxamine maleate. The mechanism of effect of fluvoxamine maleate on improving symptoms of fibromyalgia, including general fatigue and sleep disorders, is unclear. However, serotonin secretion induced by fluvoxamine maleate, which does not occur with other antidepressants, may be important. A better understanding of this mechanism may also deepen understanding of the pathology of fibromyalgia.

このように、抗うつ剤と知られるマレイン酸フルボキサミンの投与により、線維筋痛症の症状が劇的に改善されることが本発明により明らかとなった。そこで、本発明は、マレイン酸フルボキサミンを含有する、線維筋痛症の治療薬に関し、具体的には以下の発明を提供するものである。
（１）マレイン酸フルボキサミンを含有する、線維筋痛症の治療薬。
（２）エチゾラムをさらに含む、上記(1)記載の治療薬。
（３）治療薬が、マレイン酸フルボキサミンとエチゾラムを別々の薬剤として含むキットである、上記(2)記載の医薬品。
（４）さらに、ダントロレンナトリウム及び/または非ステロイド抗炎症薬を含む、上記(1)又は(2)記載の治療薬。
（５）非ステロイド抗炎症薬がメロキシカムである、上記(4)記載の治療薬。
（６）配合剤である、上記(2)、(4)又は(5)のいずれか一項記載の治療薬。
（７）治療薬が、マレイン酸フルボキサミン、エチゾラム、並びに、ダントロレンナトリウム及び/または非ステロイド抗炎症薬の各成分を別々の薬剤として含むキットである、上記(4)又は(5)記載の医薬品。
（８）線維筋痛症に伴う疼痛を改善するものである、上記(1)乃至(7)のいずれか一項記載の治療薬。
（９）経口投与可能な剤型である、上記(1)乃至(8)のいずれか一項記載の治療薬。
（１０）経口投与可能な剤型が錠剤である、上記(9)記載の治療薬。
（１１）錠剤が腸溶錠である、上記(10)記載の治療薬。 Thus, the present invention revealed that the administration of fluvoxamine maleate, known as an antidepressant, dramatically improved fibromyalgia symptoms. Thus, the present invention relates to a therapeutic agent for fibromyalgia containing fluvoxamine maleate, and specifically provides the following inventions.
(1) A therapeutic agent for fibromyalgia containing fluvoxamine maleate.
(2) The therapeutic agent according to (1) above, further comprising etizolam.
(3) The pharmaceutical according to (2) above, wherein the therapeutic agent is a kit comprising fluvoxamine maleate and etizolam as separate agents.
(4) The therapeutic agent according to (1) or (2) above, further comprising dantrolene sodium and / or a non-steroidal anti-inflammatory drug.
(5) The therapeutic agent according to (4) above, wherein the nonsteroidal anti-inflammatory drug is meloxicam.
(6) The therapeutic agent according to any one of (2), (4) and (5) above, which is a combination drug.
(7) The pharmaceutical according to (4) or (5) above, wherein the therapeutic agent is a kit comprising fluvoxamine maleate, etizolam, and each component of dantrolene sodium and / or a nonsteroidal anti-inflammatory drug as separate drugs.
(8) The therapeutic agent according to any one of (1) to (7) above, which improves pain associated with fibromyalgia.
(9) The therapeutic agent according to any one of (1) to (8) above, which is a dosage form that can be administered orally.
(10) The therapeutic agent according to (9) above, wherein the orally administrable dosage form is a tablet.
(11) The therapeutic agent according to (10) above, wherein the tablet is an enteric tablet.

本発明によって、線維筋痛症の新規治療薬が提供された。本発明により、これまでは完全に除くことが困難とされていた線維筋痛症の痛みに対し、有効な治療法を提供することができる。   According to the present invention, a novel therapeutic agent for fibromyalgia is provided. According to the present invention, it is possible to provide an effective treatment method for fibromyalgia pain, which has been difficult to remove completely until now.

本発明は、マレイン酸フルボキサミンを含有する、線維筋痛症の治療薬を提供する。以下、「マレイン酸フルボキサミンを含有する、線維筋痛症の治療薬」を「本発明の治療薬」と称す。マレイン酸フルボキサミンは、選択的セロトニン再取り込み阻害薬(SSRI)であり、うつ病、うつ状態、強迫性障害及び社会不安障害等の治療に従来用いられている。本発明者らにより、マレイン酸フルボキサミンが、線維筋痛症による疼痛に有効である事が初めて見出された。   The present invention provides a therapeutic agent for fibromyalgia containing fluvoxamine maleate. Hereinafter, “a therapeutic agent for fibromyalgia containing fluvoxamine maleate” is referred to as “the therapeutic agent of the present invention”. Fluvoxamine maleate is a selective serotonin reuptake inhibitor (SSRI) and is conventionally used for the treatment of depression, depression, obsessive compulsive disorder, social anxiety disorder and the like. The present inventors have found for the first time that fluvoxamine maleate is effective for pain due to fibromyalgia.

マレイン酸フルボキサミンの化学名は、5-メトキシ-4’-トリフルオロメチルバレロフェノン(E)-O-2-アミノエチルオキシム モノマレエートであり、分子式：C₁₅H₂₁ F₃N₂O₂・C₄H₄O₄、分子量：434.41の化合物である。商品名「ルボックス(登録商標)」(ソルベイ)、「デプロメール(登録商標)」(明治製菓)等として市販されている。その作用機序については、Claassen, V., Br.J.Clin.Pharmacol., Vol.15(Suppl.3): 349S (1983)、Tulp, M. et al., Depression, Anxiety and Aggression: 9 (1988)等の文献を参照することができる。 The chemical name of fluvoxamine maleate is 5-methoxy-4'-trifluoromethylvalerophenone (E) -O-2-aminoethyloxime monomaleate, molecular formula: C ₁₅ H ₂₁ F ₃ N ₂ O ₂ · C ₄ H ₄ O ₄ , molecular weight: 434.41. It is marketed under the trade name “Lubox (registered trademark)” (Solvay), “Depromail (registered trademark)” (Meiji Seika) and the like. Regarding its mechanism of action, Claassen, V., Br. J. Clin. Pharmacol., Vol. 15 (Suppl. 3): 349S (1983), Tulp, M. et al., Depression, Anxiety and Aggression: 9 References such as (1988) can be referred to.

線維筋痛症は、上述のとおり、米国リウマチ学会の基準をもとに診断されることが一般的である。米国リウマチ学会によって1990年に公表された線維筋痛症分類基準は以下のとおりである。
１）広範囲の疼痛が3ヶ月以上続いていること。次にあげるものが全て生じている場合には、広範囲の疼痛と考えられる。左半身の痛み、右半身の痛み、腰より上の痛み、腰より下の痛み、骨格系の痛み（頸部脊椎、前部脊椎、胸部脊椎、背中の下部）。
この定義においては、左右の肩部と臀部の痛みはそれぞれ左右半身の痛みに含まれ、背中の下部の痛みは下半身の痛みと考える。 As described above, fibromyalgia is generally diagnosed based on the criteria of the American College of Rheumatology. The fibromyalgia classification criteria published in 1990 by the American College of Rheumatology are as follows.
1) Extensive pain continues for more than 3 months. If all of the following are occurring, it is considered widespread pain. Pain in the left body, pain in the right body, pain above the waist, pain below the waist, pain in the skeletal system (cervical spine, anterior spine, thoracic spine, lower back).
In this definition, left and right shoulder and buttocks pains are included in the left and right half body pain, and lower back pain is considered lower body pain.

２）約4Kgの力で指圧したとき、18箇所の圧痛点のうち、11箇所以上に痛みがあること。18箇所の圧痛点とは、後頭部：後頭骨下部筋付着部（左右）、下頸部：C5−C7における横突間帯の前部（左右）、僧帽筋：上側縁付近の肩甲棘の上（左右）、第二肋間：第二肋骨軟骨接合部、接合部上面のすぐ脇（左右）、外側上顆：上顆から2cm（左右）、臀部:外側に張り出した片側臀部を四分割した上外側（左右）、大転子:転子窩突起の後部（左右）、膝：関節線近傍の内側脂肪体（左右）である。指圧により患者が痛いと感じた場合に、その指圧点を陽性とする。普段は痛みを感じないが、押したことにより痛い場合は陽性としない。
なお、二次的臨床疾患の存在を理由により、線維筋痛症は除外されない。 2) There are pains in 11 or more of the 18 tender points when acupressure is applied with a force of about 4 kg. The 18 tender points are: occipital region: lower occipital muscle attachment (left and right), lower cervical region: anterior portion (left and right) of the intercostal band at C5-C7, trapezius: scapulophyte near the upper edge Upper (left and right), 2nd intercostal space: 2nd rib cartilage joint, right side of joint upper surface (left and right), lateral epicondyle: 2cm (left and right) from epicondyle, buttocks: unilateral buttocks projecting outward Upper and outer sides (left and right), greater trochanter: rear part (left and right) of trochanteric process, knee: inner fat body (left and right) near the joint line If the patient feels pain due to acupressure, the acupressure point is positive. Usually does not feel pain, but if it hurts when pressed, it is not positive.
Fibromyalgia is not excluded because of the presence of secondary clinical diseases.

上記２つの基準を満たしたときに線維筋痛症と診断されるが、臨床上では、専門医の判断により、上記２つの基準を満たしていなくても線維筋痛症と診断されることがある。臨床上と同様に、本発明の医薬品は、上記基準を満たす症例のみならず、専門医によって線維筋痛症と診断された症例にも適用できる。   Although fibromyalgia is diagnosed when the two criteria are satisfied, clinically, fibromyalgia may be diagnosed even if the two criteria are not satisfied, according to the judgment of a specialist. Similar to clinical practice, the pharmaceutical of the present invention can be applied not only to cases satisfying the above criteria, but also to cases diagnosed by a specialist as fibromyalgia.

本発明の治療薬は、線維筋痛症の各種症状を緩和することができる。線維筋痛症の各種症状のうち、とりわけ疼痛緩和に有効である。   The therapeutic agent of the present invention can alleviate various symptoms of fibromyalgia. Among various symptoms of fibromyalgia, it is particularly effective for pain relief.

マレイン酸フルボキサミンは、既に製剤が市販されていることから自明なとおり、公知技術によって製剤化することができる。製剤形態は、有効成分を患部に到達させ得る形態であれば経口薬剤（錠剤、顆粒剤、液剤、カプセル剤など）、注射剤、貼布剤、リニメント剤、座剤、クリーム剤、懸濁剤、乳剤あるいは軟膏等でもよい。経口薬剤は、患者への侵襲性が比較的低い点で好ましく、腸溶錠とすることもできる。製剤化する際に使用する添加剤は、薬理学的に許容され得るものの中から目的に応じて選択することができる。「薬学的に許容され得る添加剤」とは、賦形剤、希釈剤、増量剤、崩壊剤、安定剤、保存剤、緩衝剤、乳化剤、芳香剤、着色剤、甘味剤、粘稠剤、矯味剤、溶解補助剤、コーティング剤、結合剤あるいはその他の添加剤等が挙げられる。   Fluvoxamine maleate can be formulated by a known technique, as is obvious from the fact that the formulation is already on the market. The dosage form is an oral drug (tablet, granule, solution, capsule, etc.), injection, patch, liniment, suppository, cream, suspension as long as the active ingredient can reach the affected area. An emulsion or ointment may also be used. Oral drugs are preferred because of their relatively low invasiveness to patients and can be enteric tablets. The additive used for formulating can be selected from pharmacologically acceptable ones according to the purpose. “Pharmaceutically acceptable additive” refers to excipients, diluents, extenders, disintegrants, stabilizers, preservatives, buffers, emulsifiers, fragrances, colorants, sweeteners, thickeners, Examples include corrigents, solubilizers, coating agents, binders and other additives.

本発明の治療薬の投与量は、安全性と有効性のバランス、投与経路、患者の年齢や体重などを考慮して決定することができる。経口薬剤とする場合であれば、一日あたりのマレイン酸フルボキサミン投与量を、例えば、0.025g〜0.2g、好ましくは、0.05g〜0.2g、最も好ましくは0.1g〜0.2gとすることができる。経口薬剤以外の製剤の場合は、製剤に応じた吸収・分布・代謝・***を考慮しながら、適宜決定することが可能である。 The dosage of the therapeutic agent of the present invention can be determined in consideration of the balance between safety and effectiveness, administration route, patient age and weight, and the like. In the case of an oral drug, the daily dose of fluvoxamine maleate can be, for example, 0.025 g to 0.2 g, preferably 0.05 g to 0.2 g, and most preferably 0.1 g to 0.2 g. . In the case of a preparation other than an oral drug, it can be appropriately determined in consideration of absorption, distribution, metabolism, and excretion according to the preparation.

また本発明者らは、マレイン酸フルボキサミンとエチゾラムの組合せにより、線維筋痛症の治療において、より高い治療効果が得られることを確認した。したがって本発明は、マレイン酸フルボキサミンとエチゾラムとを組合せてなる、繊維筋痛症の治療薬をも提供する。マレイン酸フルボキサミンとエチゾラムを併用する場合は、それぞれを別の製剤として投与しても、配合剤として一つの製剤にして投与しても良い。使用上の便宜のため、マレイン酸フルボキサミン製剤とエチゾラム製剤とを組み合わせ、使用上の注意などが記載された説明書とともに、繊維筋痛症治療用のキットとすることもできる。   The present inventors have also confirmed that a higher therapeutic effect can be obtained in the treatment of fibromyalgia by the combination of fluvoxamine maleate and etizolam. Therefore, the present invention also provides a therapeutic agent for fibromyalgia comprising a combination of fluvoxamine maleate and etizolam. When fluvoxamine maleate and etizolam are used in combination, they may be administered as separate preparations or as a single preparation as a combination preparation. For convenience in use, a fluvoxamine maleate preparation and an etizolam preparation may be combined to form a kit for treating fibromyalgia together with instructions describing precautions for use.

エチゾラムの化学名は、4-(2-クロロフェニル)-2-エチル-9-メチル-6H-チエノ[3,2-f][1,2,4]チアゾロ[4,3-a][1,4]ジアゼピンであり、分子式：C₁₇H₁₅ClN₄S、分子量：342.85の化合物である。商品名「デパス(登録商標)」(三菱ウェルファーマ)、「セデコパン(登録商標)」(長生堂)、「エチドラール(登録商標)」(シオノ)等として市販されている。視床下部及び大脳辺縁系、特に扁桃核のベンゾジアゼピン受容体に作用し、不安・緊張等の情動異常を改善するとして、神経症、うつ病、心身症、結合失調症、頚椎症、腰痛症、筋収縮性頭痛等の治療に使用されている。ヒトに対する作用については、Itil,T.M. et al., Psychopharmacol. Bull., 18(4): 165 (1982)、斎藤正己, 脳波と筋電図, 4: 27 (1976)、Nakazawa, Y. et al., Psychopharmacologia (Berl.) 44: 165 (1975)等の文献を参照することができる。 The chemical name of etizolam is 4- (2-chlorophenyl) -2-ethyl-9-methyl-6H-thieno [3,2-f] [1,2,4] thiazolo [4,3-a] [1, 4] Diazepine, a compound having a molecular formula of C ₁₇ H ₁₅ ClN ₄ S and a molecular weight of 342.85. It is commercially available under the trade names “Depas (registered trademark)” (Mitsubishi Pharma), “Sedokopan (registered trademark)” (Choseido), “Ethidral (registered trademark)” (Shiono), and the like. Acting on benzodiazepine receptors in the hypothalamus and limbic system, especially the amygdala, to improve emotional abnormalities such as anxiety and tension, neurosis, depression, psychosomatic disorders, schizophrenia, cervical spondylosis, low back pain, It is used to treat muscle contraction headaches. For effects on humans, Itil, TM et al., Psychopharmacol. Bull., 18 (4): 165 (1982), Masato Saito, EEG and EMG, 4: 27 (1976), Nakazawa, Y. et al ., Psychopharmacologia (Berl.) 44: 165 (1975).

エチゾラムの製剤化に際しては、成分、症状、患者年齢、体重、などを考慮して、投与経路、投与形態、投与量について適宜決定することが可能である。基本的に、既に臨床上使用されている成分の場合は、臨床上の投与経路、投与形態、投与量を参考にすることができる。例えば、本発明の治療薬において、マレイン酸フルボキサミンとエチゾラムとを組合せた経口薬剤とする場合であれば、一日あたりのエチゾラム投与量は、例えば、0.0005g〜0.003g、好ましくは、0.001g〜0.003g、最も好ましくは0.001g〜0.0015gである。経口薬剤以外の製剤の場合は、製剤に応じた吸収・分布・代謝・***を考慮しながら、適宜決定することが可能である。   In formulating etizolam, it is possible to appropriately determine the administration route, dosage form, and dosage in consideration of the ingredients, symptoms, patient age, body weight, and the like. Basically, in the case of components already used clinically, clinical administration routes, dosage forms, and dosages can be referred to. For example, in the therapeutic agent of the present invention, when the oral drug is a combination of fluvoxamine maleate and etizolam, the daily dose of etizolam is, for example, 0.0005 g to 0.003 g, preferably 0.001 g to 0.003 g, most preferably 0.001 g to 0.0015 g. In the case of a preparation other than an oral drug, it can be appropriately determined in consideration of absorption, distribution, metabolism, and excretion according to the preparation.

また本発明者は、ダントロレンナトリウム及び非ステロイド抗炎症剤(NSAIDs)の投与が、それらのみでは線維筋痛症患者の症状を緩和しないものの、エチゾラム及びマレイン酸フルボキサミンと共に使用した場合には効果を顕すことを見出した。そこで、本発明は、マレイン酸フルボキサミンとダントロレンナトリウム及び/または非ステロイド抗炎症剤を組み合わせてなる繊維筋痛症の治療薬、さらには、マレイン酸フルボキサミンとエチゾラムとダントロレンナトリウム及び/または非ステロイド抗炎症剤を組み合わせてなる、繊維筋痛症の治療薬を提供するものである。   The inventor has also demonstrated that administration of dantrolene sodium and non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) alone does not relieve the symptoms of fibromyalgia patients, but is effective when used with etizolam and fluvoxamine maleate. I found out. Therefore, the present invention provides a therapeutic agent for fibromyalgia comprising a combination of fluvoxamine maleate and dantrolene sodium and / or a non-steroidal anti-inflammatory agent, and further, fluvoxamine maleate, etizolam, dantrolene sodium and / or a non-steroidal anti-inflammatory agent. The present invention provides a therapeutic agent for fibromyalgia comprising a combination of agents.

マレイン酸フルボキサミン、エチゾラム、並びにダントロレンナトリウム及び/またはNSAIDsを併用する場合は、各成分それぞれを別々に製剤化しても、または、そのうちの一部成分を一つの製剤（例えば、マレイン酸フルボキサミン及びエチゾラム）とし、残りの成分を別の製剤として製造してもよい。また、全ての成分を組合せ配合剤として一つの製剤にしても良い。使用上の便宜のため、マレイン酸フルボキサミン製剤、エチゾラム製剤、ダントロレンナトリウム製剤、NSAID製剤とを組み合わせ、使用上の注意などが記載された説明書とともに、繊維筋痛症治療用のキットとすることもできる。   When fluvoxamine maleate, etizolam, and dantrolene sodium and / or NSAIDs are used in combination, each component may be formulated separately, or some of them may be formulated as one formulation (for example, fluvoxamine maleate and etizolam) The remaining components may be produced as a separate preparation. Further, all the ingredients may be combined into a single preparation. For convenience in use, it may be combined with a fluvoxamine maleate formulation, etizolam formulation, dantrolene sodium formulation, NSAID formulation and used as a kit for the treatment of fibromyalgia with instructions describing usage precautions. it can.

ダントロレンナトリウムの化学名は、1-[[5-(p-ニトロフェニル)フルフリジン]アミノ]ヒダントインナトリウムであり、分子式：C₁₄H₁₀₅N₄O₅Na・3 1/2H₂O、分子量：399の化合物である。商品名「ダントリウム(登録商標)」(アステラス製薬)として市販されている。骨格筋の興奮収縮連関を遮断し、筋小胞体からのカルシウムイオンの遊離を抑制することによって筋弛緩を起こすとして、外傷後後遺症、筋萎縮性側鎖硬化症及び痙性脊髄麻痺等に伴う痙性麻痺、全身こむら返り病、並びに悪性症候群等の治療に使用されている。 The chemical name of dantrolene sodium is 1-[[5- (p-nitrophenyl) furfuridine] amino] hydantoin sodium, molecular formula: C ₁₄ H ₁₀₅ N ₄ O ₅ Na · 3 1 / 2H ₂ O, molecular weight: 399 It is a compound of this. It is marketed under the trade name “Dantorium (registered trademark)” (Astellas Pharma). Spastic paralysis associated with post-traumatic sequelae, amyotrophic side chain sclerosis, spastic spinal cord paralysis, etc., as it causes muscle relaxation by blocking the excitation-contraction coupling of skeletal muscle and suppressing the release of calcium ions from the sarcoplasmic reticulum It is used for the treatment of generalized body spotting disease and malignant syndrome.

ダントロレンナトリウムの製剤化に際しては、成分、症状、患者年齢、体重、などを考慮して、投与経路、投与形態、投与量について適宜決定することが可能である。基本的に、既に臨床上使用されている成分の場合は、臨床上の投与経路、投与形態、投与量を参考にすることができる。例えば、本発明の治療薬において、マレイン酸フルボキサミンとエチゾラムとを組合せた経口薬剤とする場合であれば、一日あたりのダントロレンナトリウム投与量は、例えば、0.125g〜0.75g、好ましくは、0.25g〜0.75g、より好ましくは、0.5g〜0.75g、最も好ましく0.5g〜0.75gである。経口薬剤以外の製剤の場合は、製剤に応じた吸収・分布・代謝・***を考慮しながら、適宜決定することが可能である。   In formulating dantrolene sodium, it is possible to appropriately determine the administration route, dosage form, and dosage in consideration of ingredients, symptoms, patient age, body weight, and the like. Basically, in the case of components already used clinically, clinical administration routes, dosage forms, and dosages can be referred to. For example, in the therapeutic agent of the present invention, when the oral drug is a combination of fluvoxamine maleate and etizolam, the daily dose of dantrolene sodium is, for example, 0.125 g to 0.75 g, preferably 0.25 g. 0.75 g, more preferably 0.5 g to 0.75 g, most preferably 0.5 g to 0.75 g. In the case of a preparation other than an oral drug, it can be appropriately determined in consideration of absorption, distribution, metabolism, and excretion according to the preparation.

非ステロイド抗炎症剤（NSAIDs）とは、ステロイド以外の抗炎症剤の総称である。非ステロイド抗炎症剤は、シクロオキシゲナーゼ（COX）阻害を介してプロスタグランジン合成を阻害し、抗炎症作用を発揮する。従来の非ステロイド抗炎症剤はCOX-1とCOX-2の双方を阻害し、胃腸障害等の副作用が発生しやすい傾向が見られる。胃腸障害を中心とした非ステロイド抗炎症剤の副作用はCOX-2を選択的に阻害することにより副作用を軽減できると考えられ、このような考えの下、COX-2選択的非ステロイド抗炎症剤が開発された。日本でも既に、エトドラク、メロキシカム等のCOX-2選択的非ステロイド抗炎症剤が臨床上使用されているほか、海外では、セレコキシブ、ロフェコキシブ、バルデコキシブ、パレコキシブ、エトリコキシブ、ルミラコキシブ等のCOX-2選択的非ステロイド抗炎症剤がすでに実用化または開発中である。   Non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) are a general term for anti-inflammatory drugs other than steroids. Non-steroidal anti-inflammatory drugs inhibit prostaglandin synthesis through cyclooxygenase (COX) inhibition and exert anti-inflammatory effects. Conventional non-steroidal anti-inflammatory drugs tend to inhibit both COX-1 and COX-2 and to cause side effects such as gastrointestinal disorders. Side effects of non-steroidal anti-inflammatory drugs, mainly gastrointestinal disorders, can be reduced by selectively inhibiting COX-2. Under these ideas, COX-2 selective non-steroidal anti-inflammatory drugs Was developed. In Japan, COX-2 selective non-steroidal anti-inflammatory drugs such as etodolac and meloxicam have already been used clinically. Steroid anti-inflammatory agents are already in practical use or development.

上市されている非ステロイド抗炎症剤の例として、サリチル酸ナトリウム、アセチルサリチル酸、サリチルアミド、フルフェナム酸アルミニウム、メフェナム酸、トルフェナム酸、ジクロフェナクナトリウム、スリンダク、アンフェナクナトリウム、インドメタシン、インドメタシンファルネシル、マレイン酸プログルメタシン、アセメタシン、ナブメトン、エトドラク、モフェゾラク、イブプロフェン、ケトプロフェン、フルルビプロフェン、フルルビプロフェンアキセチル、オキサプロジン、フェノプロフェンカルシウム、チアプロフェン酸、ナプロキセン、プラノプロフェン、ロキソプロフェンナトリウム、アルミノプロフェン、ザルトプロフェン、ブコローム、ピロキシカム、アンピロキシカム、テノキシカム、メロキシカム、ロルノキシカム、エピロゾール、塩酸チアラミド、エモルファゾン、ワクシニアウイルス摂取家兎炎症皮膚抽出液などが知られている。本発明において使用可能な非ステロイド抗炎症剤は、マレイン酸フルボキサミンと併用することにより線維筋痛症の治療効果を上昇させるものであれば特に制限はなく、上記いずれの非ステロイド抗炎症剤を複数組合せてもよく、また上記非ステロイド抗炎症剤に限らず使用することができる。   Examples of non-steroidal anti-inflammatory drugs on the market are sodium salicylate, acetylsalicylic acid, salicylamide, flufenamic acid, mefenamic acid, tolfenamic acid, diclofenac sodium, sulindac, ampenac sodium, indomethacin, indomethacin farnesyl, pro gourmet maleate Tasine, acemetacin, nabumetone, etodolac, mofezolac, ibuprofen, ketoprofen, flurbiprofen, flurbiprofen axetil, oxaprozin, fenoprofen calcium, thiaprofenic acid, naproxen, pranoprofen, loxoprofen sodium, aluminoprofen, zaltoprofen , Bucolome, Piroxicam, Ampiroxicam, Tenoxicam, Meloxicam, Lol Kishikamu, Epirozoru, hydrochloric acid tiaramide, emorfazone, such as vaccinia virus intake inflammatory rabbit skin extract is known. The non-steroidal anti-inflammatory agent that can be used in the present invention is not particularly limited as long as it increases the therapeutic effect of fibromyalgia by using it together with fluvoxamine maleate. They may be combined and can be used without being limited to the non-steroidal anti-inflammatory agents.

非ステロイド抗炎症剤の製剤化に際しては、成分、症状、患者年齢、体重、などを考慮して、投与経路、投与形態、投与量について適宜決定することが可能である。基本的に、既に臨床上使用されている成分の場合は、臨床上の投与経路、投与形態、投与量を参考にすることができる。例えば、ロキソプロフェンは、特にマレイン酸フルボキサミンと組合せて線維筋痛症の治療に有用であるが、マレイン酸フルボキサミンとエチゾラムとを組合せた経口薬剤とする場合であれば、一日あたりのロキソプロフェン投与量は、例えば、0.06g〜0.360g、好ましくは、0.12g〜0.18g、より好ましくは、0.18g、最も好ましくは、0.18g である。経口薬剤以外の製剤の場合は、製剤に応じた吸収・分布・代謝・***を考慮しながら、適宜決定することが可能である。   In formulating a non-steroidal anti-inflammatory agent, it is possible to appropriately determine the administration route, dosage form, and dosage in consideration of ingredients, symptoms, patient age, body weight, and the like. Basically, in the case of components already used clinically, clinical administration routes, dosage forms, and dosages can be referred to. For example, loxoprofen is particularly useful in the treatment of fibromyalgia in combination with fluvoxamine maleate, but if the oral drug is a combination of fluvoxamine maleate and etizolam, the dose of loxoprofen per day is For example, 0.06 g to 0.360 g, preferably 0.12 g to 0.18 g, more preferably 0.18 g, and most preferably 0.18 g. In the case of a preparation other than an oral drug, it can be appropriately determined in consideration of absorption, distribution, metabolism, and excretion according to the preparation.

以下、実施例により本発明をさらに詳細に説明するが、本発明はこれら実施例に制限されるものではない。
１．マレイン酸フルボキサミン単独投与による線維筋痛症治療
以下、マレイン酸フルボキサミンの投与が、症状の改善に有効であった3人の線維筋痛症患者について報告する。11点疼痛スコア（「0」は痛み無し、「11」は考えられる最大の痛みを表す）及び疼痛重篤度の4点評価（「無」、「軽度」、「中度」、「重度」）、さらには、1日における疼痛の平均時間に基づき疼痛を判定した。また、処置後の疼痛改善の持続時間、及び処置について認められた有効性も決定した。
（症例1）
広範囲に及び持続的な筋肉痛、及び関節痛のため来院した57歳の女性。背部痛、肩痛及び全身疲労が2年間続いており、55歳の時、主治医よりこの痛み及び疲労感が、更年期症候群に伴うものであると診断され、ホルモン及び非ステロイド抗炎症薬(NSAIDs)を処方されていた。彼女の症状はゆっくりと悪化し、筋肉痛の範囲が広がり、肩痛の強まりにより肩関節の可動性レベルが低下した。検査の結果、疼痛スコアは8であり、4点疼痛評価は「十度」のレベルであった。患者は、さらに全身疲労、並びに不満足感、否定的感情、抑うつ感、及び憂鬱等の感情を訴えた。これらの症状に基づき、研究者らは、彼女は線維筋痛症であると診断し、1.5mg/日のエチゾラム、ダントロレンナトリウム及びNSAIDsの投与を開始した。しかしながら、本治療開始から2週間後の追跡検査でも、疼痛スコアは6となったものの、全身疲労及び抑うつ状態は変わらず、症状の目立った改善は見られなかった。この時点で、50mg/日のマレイン酸フルボキサミンを追加し、それにより症状の改善が認められた。研究者らは、この治療が効果的であると結論付け、マレイン酸フルボキサミンの用量を100mg/日に上げたところ、さらなる症状の改善がみられた。即ち、4週間後に、患者の疼痛スコアは2に下がり、全身疲労及び抑うつ状態も改善した。患者の疼痛スコアは治療前には8であり、4点疼痛評価は「中度」であった。従って、本症例において、マレイン酸フルボキサミンは、線維筋痛症の臨床経過において劇的な効果を有していた。 EXAMPLES Hereinafter, although an Example demonstrates this invention further in detail, this invention is not restrict | limited to these Examples.
1. Treatment of fibromyalgia with fluvoxamine maleate alone In the following, we report three fibromyalgia patients in whom fluvoxamine maleate was effective in improving symptoms. 11-point pain score (“0” indicates no pain, “11” indicates maximum possible pain) and 4-point assessment of pain severity (“none”, “mild”, “moderate”, “severe” ) Furthermore, pain was determined based on the average time of pain per day. We also determined the duration of pain improvement after treatment and the efficacy observed for the treatment.
(Case 1)
A 57-year-old woman visited for extensive and persistent muscle and joint pain. Back pain, shoulder pain, and general fatigue have continued for 2 years, and at the age of 55, my doctor diagnosed this pain and fatigue as being associated with climacteric syndrome, and hormones and nonsteroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) Had been prescribed. Her symptoms slowly worsened, the range of muscle pain widened, and the increased shoulder pain reduced the level of mobility of the shoulder joint. As a result of the examination, the pain score was 8, and the 4-point pain evaluation was at the “ten degrees” level. The patient also complained of general fatigue and feelings such as dissatisfaction, negative feelings, depression, and depression. Based on these symptoms, the researchers diagnosed her as having fibromyalgia and began taking 1.5 mg / day etizolam, dantrolene sodium, and NSAIDs. However, a follow-up examination two weeks after the start of this treatment also showed a pain score of 6, but the general fatigue and depression did not change, and no significant improvement in symptoms was observed. At this point, 50 mg / day of fluvoxamine maleate was added, thereby improving symptoms. Researchers concluded that this treatment was effective, and increasing the dose of fluvoxamine maleate to 100 mg / day showed further improvement in symptoms. That is, after 4 weeks, the patient's pain score dropped to 2, and general fatigue and depression were also improved. The patient's pain score was 8 before treatment and the 4-point pain rating was “moderate”. Therefore, in this case, fluvoxamine maleate had a dramatic effect in the clinical course of fibromyalgia.

（症例2）
43歳の女性が、広範囲に及び持続的筋肉痛、関節痛及び肩のこわばりにより入院した。彼女は、3年に亘る広範囲に及ぶ背中痛、肩痛及び全身疲労を患っていた。40歳の時に、首痛及び全身疲労の症状が現れ、主治医により慢性疲労症候群と診断されNSAIDsを処方された。しかしながら、患者の症状は徐々に悪化し、広範囲に及ぶ筋肉痛、肩痛の強まりに伴う肩関節の可動性の低下が起こった。検査の結果、患者の疼痛スコアは10であり、4点疼痛重篤度評価は「重度」であった。患者は、筋肉痛による、全身疲労、抑うつ状態及び不眠を訴え、これらの症状に基づき線維筋痛症と診断された。この時点で、1.5mg/日のエチゾラム、ダントロレンナトリウム及びNSAIDsの投与を開始した。しかしながら、本治療開始から2週間後の追跡検査でも、疼痛スコアは8となったものの、全身疲労及び抑うつ状態は変わらず、症状の改善は見られなかった。この検査の後、100mg/日のマレイン酸フルボキサミンを追加した。治療前には8であった患者の疼痛スコアは、4週間後、0となり、前身疲労及び抑うつ状態は消失し、4点疼痛評価は「なし」となり、マレイン酸フルボキサミンが線維筋痛症の臨床経過に対して劇的な効果を有することが示唆された。 (Case 2)
A 43-year-old woman was hospitalized with extensive and persistent muscle pain, joint pain and shoulder stiffness. She had extensive back pain, shoulder pain, and general fatigue for 3 years. At the age of 40, symptoms of neck pain and general fatigue occurred, and the doctor diagnosed chronic fatigue syndrome and prescribed NSAIDs. However, the patient's symptoms gradually worsened, causing widespread muscle pain and decreased shoulder joint mobility with increased shoulder pain. As a result of the examination, the patient's pain score was 10, and the 4-point pain severity rating was “severe”. The patient complained of general fatigue, depression and insomnia due to myalgia and was diagnosed with fibromyalgia based on these symptoms. At this time, administration of 1.5 mg / day etizolam, dantrolene sodium and NSAIDs was started. However, a follow-up examination 2 weeks after the start of this treatment also showed a pain score of 8, but the general fatigue and depression did not change, and the symptoms were not improved. After this test, 100 mg / day of fluvoxamine maleate was added. Patients who were 8 before treatment had a pain score of 0 after 4 weeks, their premature fatigue and depression disappeared, the 4-point pain rating was `` None '', and fluvoxamine maleate was clinical for fibromyalgia It was suggested to have a dramatic effect on the course.

（症例３）
62歳男性が、広範囲に及び筋肉痛、肩のこわばり及び抑うつ状態により本研究者らの病院に入院した。患者は、背部筋肉痛及び全身疲労を1年半に亘り患っていた。60歳の時に、背部痛、全身疲労、及び不眠を起こし、主治医によりうつ病と診断されていた。患者は塩酸アミトリプチリンを処方され、うつ病はやや改善したものの、背部筋肉痛及び全身疲労は徐々に悪化し、全体的な症状悪化の傾向は認識されなかった。当病院において、患者の疼痛スコアは6、疼痛重篤度評価は「重度」と診断された。上記症状に基づき線維筋痛症と診断され、1.5mg/日のエチゾラム、ダントロレンナトリウム及びNSAIDsの投与を開始した。しかしながら、本治療開始から2週間後の追跡検査でも、疼痛スコアは6であり、全身疲労及び抑うつ状態は変わらず、症状の改善は見られなかった。この時点で、100mg/日のマレイン酸フルボキサミンを追加し、その2週間後には症状が改善していた。即ち、治療前には8であった疼痛スコア及び「中度」であった4点疼痛評価は、治療後、疼痛スコアは2となり、前身疲労及び抑うつ状態は消失した。本症例では、うつ病に対して投与された塩酸アミトリプチンが線維筋痛症の全体的な症状の治療に無効であったにもかかわらず、マレイン酸フルボキサミンは、これらの症状に対して劇的な効果を有していた。 (Case 3)
A 62-year-old man was admitted to our hospital due to widespread and sore muscles, shoulder stiffness and depression. The patient suffered from back muscle pain and general fatigue for a year and a half. At the age of 60, he suffered from back pain, general fatigue, and insomnia, and was diagnosed with depression by his doctor. The patient was prescribed amitriptyline hydrochloride and the depression improved slightly, but back muscle pain and general fatigue gradually worsened, and no overall worsening of symptoms was recognized. At our hospital, the patient was diagnosed with a pain score of 6 and a pain severity rating of “severe”. Based on the above symptoms, fibromyalgia was diagnosed, and administration of 1.5 mg / day etizolam, dantrolene sodium and NSAIDs was started. However, the follow-up examination two weeks after the start of this treatment also showed a pain score of 6, the general fatigue and depression did not change, and no improvement in symptoms was observed. At this point, 100 mg / day of fluvoxamine maleate was added and symptoms improved after two weeks. That is, a pain score of 8 before treatment and a 4-point pain evaluation of “moderate” resulted in a pain score of 2 after treatment, and the premature fatigue and depression were lost. In this case, fluvoxamine maleate was dramatic for these symptoms, despite the inability of amitriptin hydrochloride administered for depression to treat the overall symptoms of fibromyalgia. Had an effect.

Claims (11)

マレイン酸フルボキサミンを含有する、線維筋痛症の治療薬。 A therapeutic agent for fibromyalgia containing fluvoxamine maleate. エチゾラムをさらに含む、請求項1記載の治療薬。 The therapeutic agent according to claim 1, further comprising etizolam. 治療薬が、マレイン酸フルボキサミンとエチゾラムを別々の薬剤として含むキットである、請求項2記載の医薬品。 The pharmaceutical product according to claim 2, wherein the therapeutic agent is a kit containing fluvoxamine maleate and etizolam as separate agents. さらに、ダントロレンナトリウム及び/または非ステロイド抗炎症薬を含む、請求項1又は2記載の治療薬。 The therapeutic agent according to claim 1 or 2, further comprising dantrolene sodium and / or a non-steroidal anti-inflammatory drug. 非ステロイド抗炎症薬がメロキシカムである、請求項4記載の治療薬。 The therapeutic agent according to claim 4, wherein the nonsteroidal anti-inflammatory drug is meloxicam. 配合剤である、請求項2、4または5のいずれか一項記載の治療薬。 The therapeutic agent according to any one of claims 2, 4 and 5, which is a combination drug. 治療薬が、マレイン酸フルボキサミン、エチゾラム、並びに、ダントロレンナトリウム及び/または非ステロイド抗炎症薬の各成分を別々の薬剤として含むキットである、請求項4又は5記載の医薬品。 6. The pharmaceutical product according to claim 4 or 5, wherein the therapeutic agent is a kit comprising fluvoxamine maleate, etizolam, and each component of dantrolene sodium and / or a nonsteroidal anti-inflammatory drug as separate agents. 線維筋痛症に伴う疼痛を改善するものである、請求項1乃至7のいずれか一項記載の治療薬。 The therapeutic agent according to any one of claims 1 to 7, which improves pain associated with fibromyalgia. 経口投与可能な剤型である、請求項１乃至8のいずれか一項記載の治療薬。 The therapeutic agent according to any one of claims 1 to 8, which is a dosage form that can be administered orally. 経口投与可能な剤型が錠剤である、請求項9記載の治療薬。 10. The therapeutic agent according to claim 9, wherein the orally administrable dosage form is a tablet. 錠剤が腸溶錠である、請求項10記載の治療薬。 11. The therapeutic agent according to claim 10, wherein the tablet is an enteric tablet.