JP2008245651A - 改良されたワクチン - Google Patents
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Abstract
【解決手段】改良されたワクチンを開示する。改良されたワクチンは、細胞内標的化配列に連結されるか、これを含む免疫原性標的蛋白質を含むコーディング配列をコードするヌクレオチド配列を含み、該コーディング配列は制御要素に作動可能に連結される個体を免疫する方法を開示する。免疫原性標的蛋白質は病原体抗原、癌関連抗原、又は自己免疫疾患に関連した抗原である。更に、細胞内での免疫原性標的抗原の輸送を指示するシグナル配列をコードするヌクレオチド配列を包含する。
【選択図】図1
Description
本発明は、改良された防御性治療用ワクチンおよび抗原に対して予防用および/または治療用に免疫応答を誘導する改良法に関する。
発明の背景
DNAワクチンは、障害、疾患、症状および感染に関連した抗原に向けて各個体における免疫応答を誘導することにより、そのような障害、疾患、症状および感染を予防および治療するための手段を提供する新しい分野を代表する。本質的には、遺伝子発現に必要な制御要素に作動可能なように連結された抗原コード配列を含むプラスミドDNAを個体に投与する。その個体の細胞はプラスミドDNAを取り込んで、コード配列を発現する。そうして生成された抗原は、免疫応答が向けられる標的となる。抗原に対して向けられた免疫応答は、あらゆるアレルゲン、病原、癌細胞、または抗原に対する免疫応答により認識されるエピトープを包含する自己免疫細胞に対する各個体の予防上または治療上の利益を提供した。
発明の概要
本発明は、真核細胞内の発現に必要な制御要素に作動可能に連結した免疫原性標的抗原をコードするヌクレオチド配列を含むプラスミドに関するが、但し、免疫原性抗原をコードするヌクレオチド配列は、細胞内での免疫原性標的抗原の輸送(trafficking)を指示するシグナル配列をコードするヌクレオチド配列を包含する。いくつかの好ましい態様において、免疫原性標的抗原は、病原体抗原、癌関連抗原または自己免疫疾患に関連した細胞に連結した抗原である。いくつかの態様において、細胞内の免疫原性標的抗原の輸送を指示するシグナル配列をコードするヌクレオチド配列は、免疫原性標的抗原を分泌させるかまたは細胞質、細胞膜、小胞体、リソソームに局在させるシグナル配列をコードする。いくつかの態様において、免疫原性標的抗原の細胞内輸送を指示するシグナル配列をコードするヌクレオチド配列は非天然シグナル配列である。
発明の詳細な説明
本発明は、改良されたDNAワクチンに関する。DNAワクチンは、米国特許第5,589,466号および第5,973,972号、およびPCTの公開出願、PCT/US90/01515,PCT/US93/02338,PCT/US93/048131およびPCT/US94/00899、及びそれらの中に引用される優先出願に記載されており、それらは引用により本明細書に編入される。それらの出願において記載された送達プロトコルに加えて、別のDNA送達方法が、米国特許第4,945,050号および第5,036,006号に記載されており、両者は引用により本明細書に編入される。さらに、上記総説文献は、DNAワクチン技術を記載し、そしてDNAワクチンの例を引用する。各々の場合に、プラスミドDNAは、プラスミドを取り込んだ個体の細胞に送達されて、該プラスミドによりコードされる免疫原性標的蛋白質を発現する。免疫原性標的蛋白質に対して生じた免疫応答は、ワクチン投与された個体に対して、予防上または治療上の利益を提供する。
本発明は、遺伝物質によりコードされる蛋白質およびペプチドに対して免疫応答を誘導するために、個体の細胞に遺伝物質を導入する方法に関する。該方法は、個体の組織に、発現のために必要とされる制御要素に作動可能なように連結したコーディング配列を含むDNAを投与する工程からなる。コーディング配列は、細胞内輸送シグナルに関するコーディング配列に連結したかまたは含む、免疫原性標的蛋白質のコーディング配列を含む。
いくつかの態様において、蛋白質は分泌される。そのような蛋白質は、N−末端疎水性配列を含む。RNAが翻訳された場合、N末端の疎水性配列は蛋白質を粗面小胞体に固着させる。疎水性配列は、次にプロテアーゼにより切り外されて、蛋白質を分泌する。本発明のいくつかの態様において、免疫原性標的蛋白質は、細胞内で発現された場合に免疫原性標的蛋白質の分泌を指示するN末端疎水性リーダー配列を含んでよい。
クラスII免疫応答を増強するために、膜貫通またはリソソームへの蛋白質の局在化または蛋白質の分泌は、そのような蛋白質がクラスII経路により接近可能になることを可能にする。
いくつかの態様において、遺伝構築物は、Biocca, S. et al. 1990 EMBO J. 9: 101-108に記載された局在化リーダー配列を含む。遺伝構築物は、図6Aに記載されたのと同じ配列でそれらのリーダー配列を含む。特定すれば、リーダー配列は、興味のある蛋白質のプロモーターとコーディング配列の間で蛋白質のN末端において生じる。いくつかの態様において、本発明の遺伝構築物は、本出願の図6Aに記載されたリーダー配列の一つを含む。いくつかの態様において、本発明の遺伝構築物は、本出願の図6Bに記載されたリーダー配列の一つを含む。
細胞から取り出された場合、遺伝構築物は細胞内において染色体外分子として存在するか、および/または細胞の染色体DNAにインテグレートされて保持されてよい。DNAは、一つまたは複数のプラスミドの形態で別の遺伝物質として残るように細胞中に導入されてよい。別法として、染色体にインテグレートしうる直鎖状DNAを細胞中に導入してよい。細胞中にDNAを導入する場合、染色体へのDNAインテグレーションを促進する薬剤を付加してよい。インテグレーションを促進するのに有用なDNA配列をDNA分子中に含ませてもよい。別法として、RNAを細胞に投与してよい。セントロメア、テロメアおよび複製開始点を含む直鎖ミニクロモソームとして遺伝構築物を提供することも意図される。遺伝構築物は、弱毒化生存微生物または細胞中で生存する組換え微生物ベクター中の遺伝物質の一部を残してよい。遺伝構築物は、遺伝物質が細胞の染色体にインテグレートされるかまたは染色体外に残るように、組換えウイルスワクチンのゲノムの一部であってよい。
本発明の実施、特にヒトのための遺伝ワクチンの製造における実施のために有用なプロモーターの例は、限定されないが、シミアンウイルス40(SV40)のプロモーター、マウス乳癌ウイルス(MMTV)プロモーター、ヒト免疫不全ウイルス(HIV)例えばHIVロングターミナルリピート(LTR)プロモーター、モロニーウイルス、ALV、サイトメガロウイルス(CMV)例えばCMV介在初期プロモーター、エプスタインバールウイルス(EBV)、ラウスサルコーマウイルス(RSV)並びにヒト遺伝子例えばヒトアクチン、ヒトミオシン、ヒトヘモグロビン、ヒト筋肉クレアチンおよびヒトメタロチオネインからのプロモーターを含む。
または
または
または
(式中、
Arはベンゼン、p-アミノベンゼン、m-アミノベンゼン、o-アミノベンゼン、置換されたベンゼン、置換されたp-アミノベンゼン、置換されたm-アミノベンゼン、置換されたo-アミノベンゼンであり、但し、アミノベンゼン中のアミノ基はアミノ、C1−C5アルキルアミン、C1−C5,C1−C5ジアルキルアミンであることができ、そして置換された化合物中の置換基はハロゲン、C1−C5アルキルおよびC1−C5アルコキシであり;
R1はC=Oであり;
R2はC1−C10アルキルであり、分枝アルキルを含み;
R3は水素、アミン、C1−C5アルキルアミン、C1−C5,C1−C5ジアルキルアミンであり;
R2+R3は環状アルキル、C1−C10アルキルで置換された環状アルキル、環状脂肪族アミン、C1−C10アルキルで置換された環状脂肪族アミン、複素環、C1−C10アルキルで置換された複素環(C1−C10アルキルN−置換された複素環を含む)を形成でき;
R4はAr、R2またはC1−C5アルコキシ、環状アルキル、C1−C10アルキルで置換された環状アルキル、環状脂肪族アミン、C1−C10で置換された複素環およびC1−C10アルコキシで置換された複素環(C1−C10アルキルN−置換された複素環を含む)であり;
R5はC=NHであり;
R6はAr、R2またはC1−C5アルコキシ、環状アルキル、C1−C10アルキルで置換された環状アルキル、環状脂肪族アミン、C1−C10で置換された複素環およびC1−C10アルコキシで置換された複素環(C1−C10アルキルN−置換された複素環を含む)であり;そして
R7はAr、R2またはC1−C5アルコキシ、環状アルキル、C1−C10アルキルで置換された環状アルキル、環状脂肪族アミン、C1−C10で置換された複素環およびC1−C10アルコキシで置換された複素環(C1−C10アルキルN−置換された複素環を含む)である)
の一つを有する化合物であってよい。
ブピバカイン-HClは、2-ピペリジンカルボキサミド、1-ブチル-N-(2,6-ジメチルフェニル)−一塩酸塩、一水塩として化学的にデザインされ、そして多くの源から薬学上の用途の為に広く市販されており、Astra Pharmaceutical Product Inc.(ウエストボロ、MA)およびSanofi Winthrop Pharmaceuticals(ニューヨーク、NY)、Eastman Kodak(ロチェスター、NY)を含む。ブピバカインは、メチルパラベンを含むか含まないかに拘わらず、そしてエピネフィリンを含むか含まないかに拘わらず製剤化されて市販されている。そのようなあらゆる製剤を使用してよい。0.25%,0.5%および0.75%の濃度において薬学上の用途の為に市販されており、本発明に用いてよい。違う濃度、特に0.05%から1.0%の間は所望の効果を引き出すが、望むのであれば調製してよい。本発明によれば、約250μgから約10mgのブピバカインが投与される。いくつかの態様においては、約250μgから約7.5mgのブピバカインが投与される。いくつかの態様においては、約0.05mgから約5.0mgのブピバカインが投与される。いくつかの態様においては、約0.5mgから約3.0mgのブピバカインが投与される。いくつかの態様においては、約5から50μgのブピバカインが投与される。例えば、いくつかの態様においては、等張の薬学上のキャリアー中の0.25-0.50%ブピバカイン-HClおよび0.1%のメピバカイン約50μlから約2ml、好ましくは約50μlから約1500μlそしてより好ましくは1mlを、ワクチンが投与される前、同時または後に同じ部位に投与する。同様に、いくつかの態様においては、等張の薬学上のキャリアー中の0.25-0.50%ブピバカイン-HCl約50μlから約2ml、好ましくは約50μlから約1500μlそしてより好ましくは1mlを、ワクチンが投与される前、同時または後に同じ部位に投与する。ブピバカインおよびあらゆる他の類似の作用化合物、特に局所麻酔剤の関連ファミリーのそれらは、細胞による遺伝構築物の取り込みの所望の促進を提供する濃度において投与してよい。
実施例
実施例1
腎炎原性(nephritogenic)自己抗体抗-DNA IL/IM:
このモノクローナル抗体(mAb)は、MRL-lpr/lprマウスに由来するハイブリドーマ(Vlahakos, et al., 1992 Kidney Int 41, 1690-1700)の大きなパネルから同定されたが、何故ならば腎炎を有するMRL-lpr/lprマウスの腎臓から溶出されたIgと抗原結合特性が共有であったからである。抗-DNA IL/IMは、5.1のpIを有するJ558 VH遺伝子ファミリーのIgG2a抗体である。抗-DNA IL/IM抗体は、ssDNA,dsDNA,SmRNPおよび糸球体抽出物に特異的に結合する。正常な組織適合性マウスに投与後、抗-DNA IL/IMは、腎臓内において、糸球体、内皮下および管腔内免疫沈積物を形成する。
抗-DNA IL/IM に対する遺伝子免疫化:
以前の研究は、抗-DNA IL/IMのVHまたはFv領域をコードするDNA構築物でAKR×DBA/2マウスを免疫して、次に致死量の親ハイブリドーマ細胞を攻撃誘発することにより実施した。簡単に言えば、図2Aに示されるとおり、VHおよびFv領域を、CMVプロモーター存在下にてV領域を置かれた遺伝子免疫ベクター中にクローン化した。図2Bに示されるとおり、V領域は、細胞質、分泌されるか、細胞質に保持されるか、またはアデノウイルスE19蛋白質ER保持シグナルを用いて小胞体に保持されるかの、何れかを標的とした。リソソームを標的とした構築物も開発した。
実施例2
いくつかのヒトの疾患は、BおよびT細胞の病原性増殖に関連する。これは、悪性腫瘍または高増殖性疾患、例えばリンパ腫および白血病、および自己免疫疾患例えば病原性自己抗体が組織の損傷に介在する場合の全身性エリテマトーデス(SLE)を含む。これらの疾患に関する現在の治療は不十分であり、そして処置は発生率の高い副作用に関連する。そのような疾患の治療に対するより論理的なアプローチは、病原性細胞を特定的に除去することである。これは、それらの可変領域を標的とする活性の有る免疫療法により達成されるかもしれない。V領域に対する活性な免疫化は、病原性細胞を除去する能力を有する。さらに、防御性免疫を除去することにより、病原性クローンの再出現が排除できる。しかしながら、免疫化により排除された免疫応答も有害な結果を生ずる可能性を有する。例えば、B細胞のV領域を生成する自己抗体に対する理想的なワクチン接種は、細胞毒性T細胞(CTL)を除去して、病原性B細胞を排除して自己抗体の生産を制限するべきである。しかしながら、もしもヘルパーT細胞、(即ち、TH2タイプの応答)が排除されたのであれば、自己抗体生産が事実増大して患者に損害を与えるかもしれない。よって、病原性BまたはT細胞のV領域に対する活性な免疫化をデザインすることにより、所望の免疫応答(例えば、CTL応答)を引き出して、有害な応答(例えば、TH2応答)を可能な限り制限するべきである。
DNA構築物
pBBkanは、転写を指示するCMVプロモーターおよびRSVエンハンサーを利用する真核生物発現ベクターである。これを最初に、マウスIgGからの分泌リーダーまたは細胞質性リーダーをNotIとXbaIの間のマルチクローニング部位にサブクローニングすることにより修飾した。分泌リーダーを伴うベクターは、分泌されたワクチンおよびER保持されたワクチンのための親ベクターであった。同様に、細胞質性リーダーを伴うベクターは、細胞質で発現されたワクチンのための親ベクターであった。H221のVHおよびVL領域をポリメラーゼ鎖反応(PCR)により増幅し、そして組換えPCRを用いることにより、Fvコーディング配列を生じさせた(Srikatan, et al. 1994 AIDS 8: 1525-32, 引用により編入される)。ひとつのXbaI制限部位を単一の重鎖産物の5'末端およびカッパ軽鎖産物(Fv)の5'末端へクローン化した。CPR産物は制限消化されて、次に標準のフェノール−クロロホルム抽出により2%低融点アガロースから精製して、ゲル精製して、そして直接ベクターに連結されるか(領域を配列と共に)または他の断片に連結され、そして3'標的化配列上をスプライシングするさらなるPCR反応のための鋳型として指示する場所で用いられた(E19へのCD4 TM、CD4-E19へのFvまたはVh)。E19の単一配列をCD8-E19から増幅した(Nilsson, et al. 1989 CELL 58: 707-718,引用により編入される)。用いられたプライマーは、表3に掲載される。イムノグロブリンリーダー(分泌または保持のためのER標的化)(配列番号:22)、細胞質リーダー(配列番号:23)、H221 VL領域(配列番号:24)、リンカーペプチド(配列番号:25)、H221 VH領域(配列番号:26)およびCD4膜貫通並びにE19細胞質ドメイン(ER保持のため)(配列番号:27)のアミノ酸配列を表4に掲載する。イムノグロブリンリーダー(配列番号:22)は、分泌のためのERまたはER保持に遺伝子産物を標的化するのに用いられたマウスイムノグロブリンリーダーであった。細胞質リーダー(配列番号:23)は、抗体の細胞内発現に関して以前に報告された配列であった(Biocca, et al. 1990 EMBO J. 9:101-108,引用により編入される)。VHおよびVL配列(それぞれ、配列番号:24および配列番号:25)は、PCR産物のクローニング後に決定された。リンカーペプチド(配列番号:25)は、Fv領域の機能性発現のために使用した。ヒトCD4膜貫通領域は、ER保持のためのアデノウイルスE19標的化配列(配列番号:27)と組み合わされた。
増殖アッセイ
ワクチン接種されたマウスからの個々の脾臓を滅菌様式により抽出して、RPMI中で穏やかに破壊し、そしてゲイズ(Gey's)溶液で処理することにより、赤血球細胞を溶解する。脾臓卵母細胞を、96ウエルの平底組織培養プレート(Falcon 3072;Becton Dickinson,Franklin Lakes,NJ)中にウエルあたり500,000個にて200μlの体積で入れる。3通りのウエルを培地のみ、2μg/mLコンカナバリンA,5および25μg/mLのMab H221,および5:1または25:1(脾臓卵母細胞:刺激剤)のマイトマイシンで殺傷されたH221ハイブリドーマ細胞に暴露する。106個のハイブリドーマ細胞/mLを25μg/mLのマイトマイシンCで45分間37℃においてPBS中で処理して、次に3回PBSで洗浄して毒素を除去した。37℃において5% CO2下の培養3日後、1μCiのトリチウム化チミジン(NEN Life Science, Boston MA)を20μl培地中に加えて、18時間後にプレートをTomec Harvester 96(Tomec, Orange, CT)上に回収する。フィルターマットを乾燥して、次にMicrobeta 1450シンチレーションカウンター(Wallac Inc., Gaithersburg, MD)上でベータシンチレーションを計数する。
細胞毒性T細胞アッセイ
脾臓卵母細胞を5×105/mLにて2μg/mLコンカナバリンAおよびマイトマイシンC処理した刺激剤と共に刺激剤に対する脾臓卵母細胞の20:1にて24時間、培地が***促進剤を除去するように変化する点まで培養する。追加の4日の培養後に、細胞を10mLの培地に回収してFicoll上で20分間1500gにて遠心分離する。次に、細胞を計数して100:1、50:1、25:1および12.5:1のエフェクター:標的と一定数の細胞を、各丸底ウエルに入れた。標的細胞は、107の生存可能なH221細胞を250μlの培地に懸濁して75μCiの51Cr-クロム酸ナトリウム(NEN/Life Science Inc., Boston, MA)を加え、そして室温にて2時間インキュベートする。次に、これらの細胞をRPMI完全培地で3回洗浄してプレーティングのために懸濁した。プレートを800rpmで2分間遠心分離して、次に37℃において5および16時間インキュベートして、そのときに50μLの上清を注意深く取り出し、そしてシンチレーションカウンター中でOptiphaseシンチレーション液体(Wallace Inc., Gaitherburg, MD)で計数した。パーセントの特異的な溶解を以下の等式により計算した:
%特異的溶解 = 実験上の放出−自発放出/全放出−自発放出
(自発放出は培地のみでインキュベートした細胞のcpmであり、そして全放出は1%SDS中でのインキュベートによる標的細胞の全溶解により放出された放出。)
インビボ腫瘍攻撃誘発
マウスをプリスタン(1ml腹腔内)で3DNA接種の最後にの開始した。1週間後に、マウス(グループあたり6匹)に106の2回洗浄された生存可能なH221ハイブリドーマ細胞を腹腔内注射して、PBS中に107/mlで懸濁した。腫瘍成長のサインに関して、最初の2週間マウスを毎週チェックし、その後は週に2回チェックした(触知可能な質量および/または腹水)。攻撃誘発後4週間目にマウスを犠牲にして、固形の腫瘍を切除して秤量することにより腫瘍質量を定量した。悪性の腹水を有するマウスにおいては、腹水の細胞内含有量も秤量して、腫瘍質量に加えた。
抗-DNA抗体アッセイ
マウスからの血清を抗-dsDNAのELISA中で試験した(Madaio, et al. 1984 J. Immunol. 132: 872,引用により編入される)。
イディオタイプDNA接種は特定の免疫応答を引き出す
予備実験において、精製されたプラスミドDNAをAKR×DBA/2マウス中に接種して、幾度化のブーストの後に、マウスを細胞性および体液性免疫応答に関して評価した。対照は、殺傷されたハイブリドーマ細胞および精製されたH221 mAbを含んだ。リンパ球増殖性および細胞毒性T細胞の応答の両者は、抗-DNA IL/IM Fab断片に対する検出可能な血清学上の応答不在下で、構築物を有するH221細胞に対して引き出された(検出は標識されたストレプトコッカスプロテインGを用いてなされた)。細胞性免疫応答はより厳密に評価された。4匹のAKRおよびDBA/2マウスのグループを、一回、プラスミドDNAと共にブピバカイン−HClも同時に接種した。1週間後、それらのマウスを犠牲にして、細胞毒性T細胞および増殖性応答に関して評価した。結果を図9および図10に示す。
ハイブリドーマ攻撃誘発からの防御
インビボにおける自己抗体生産ハイブリドーマ細胞による攻撃誘発からの防御におけるこれらのDNAワクチンの効率を評価するために、5−6匹のマウスのグループを3回隔週の間隔でブピバカイン中の100μgのDNAワクチンで免疫した。マウスを、生きた抗-DNA LK/IMハイブリドーマ細胞(H221細胞)で腹腔内に攻撃誘発した。4週間後、マウスを腫瘍負荷および腹水に関して評価した。腫瘍または腹水を有する全てのマウスを犠牲にして、腫瘍を切り出して、腫瘍の負荷を測定した。結果を図11Aおよび11Bに示す。図11Aは、各ワクチン接種グループに関する腫瘍質量を示す。平均値を棒グラフで示し、そして個々のマウスに関する値を上に加える。図11Bは、各グループ内における4週間の腫瘍形成におけるマウスの比率を示す。いくつかのDNAワクチンは特定の作用を示したことが、低下した腫瘍負荷から明らかとなった。FvおよびVH保持ワクチンの両者は、殺傷された細胞で免疫した3/6およびベクター対照を受けた2/5に比して、それぞれ6/6および4/5のマウスにおける腫瘍形成を妨害した。
生存者における免疫応答
腫瘍攻撃誘発で生存したいくつかのマウスにおける殺傷されたH221細胞に応答したCTL活性および増殖を評価した。これは、殺傷された細胞で免疫された3マウス、細胞質性Fv構築物で免疫した3マウス、およびER処理したFv構築物で免疫した3マウスを含んだ。5週目(最初の攻撃誘発から38日)にマウスを犠牲にし、そして殺傷されたH221細胞に応答した脾臓卵母細胞の増殖を図9に記載されるとおりに測定した。3通りのウエルの平均CPM取り込みは個々のマウスに関して示され、そして受容したワクチンに従い標識した。CTL応答は衰退し(アッセイ前にマウスはブーストされなかった)、もっとも高い応答(50:1エフェクター:標的比において13%の特異的溶解)はER保持構築物で免疫したマウスにおいて観察されたが、同様な応答は他でも観察された(殺傷細胞の免疫化において7%およびFv細胞質構築物の免疫化において7%)。対照的に、増殖性応答はまだ激しかった(図12)。殺傷細胞または細胞質を標的とするFv構築物で最初に免疫したマウスはインビボにおいて殺傷H221細胞に応答した(培地のみの対照に関する721±409および5、044±1902に比して、それぞれ7,488±5,864CPMおよび6,663±4,171CPMの平均値)。対照的に、ER保持されたFv構築物で最初に免疫されたそれらのマウスは、インビトロにおいて殺傷H221細胞に対して応答した(平均37,351±9,004CPM対培地のみの4,651±1,345)。この豊富な増殖応答は平行培養における増強されたIL-2生産により写し出された(平均して、殺傷された細胞で免疫された場合に比してFv ER保持ワクチンにおいてほぼ2倍であった)。並びに、これらの結果は、Fv Er保持ワクチンで免疫されて攻撃誘発に生存したマウスにおける強い細胞増殖性応答を示す。
これらの研究は、イディオタイプのDNAワクチンが、検出可能な体液性免疫応答の不在下において細胞性免疫応答を引き出すことができることを示す。さらに、評価されたほとんどのワクチンに関して、CTL応答は、殺傷された細胞により引き出されたCTL応答と同等かまたは凌いだ(図10)。殺傷された細胞のワクチンとは対照的に、しかしながら、増殖性応答(典型的にはTH応答と相関する)はDNAワクチン接種後にかろうじて検出可能であった(図9)。即ち、イディオタイプDNAワクチン接種を用いることにより、ほんのわずかなTH応答を伴う有力なCTL応答を引き出すことが可能である。これは、防御性免疫を誘導する際のCTLsの効率の調査を可能にする。これらのイディオタイプDNAワクチンの免疫原性は、DNAワクチンを特定の細胞内区画に標的化することにより。特にCTL応答に関して顕著に増強された(図10)。細胞質への標的化およびER中の保持はCTL応答を増強し、MHCクラスIで制限された応答に関して予測されたとおりであった。Fvワクチン(VHおよびVL領域共に)はVH領域のみよりも免疫原性がより高いことが観察された。これは、免疫系に対するより多くのエピトープによるらしい。リンカーペプチドの直接の効果は除外できない。
Claims (1)
- 制御要素に作動可能に連結したコーディング配列をコードするヌクレオチド配列を含むプラスミドであって、コーディング配列は細胞内標的化配列に連結されるかこれを含む免疫原性標的蛋白質をコードする、上記プラスミド。
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