JP2008189634A - Method for producing intraorally quickly disintegrable tablet - Google Patents

Abstract

<P>PROBLEM TO BE SOLVED: To provide a method for producing intraorally quickly disintegrable tablets having high disintegrability and sufficient hardness and wear resistance in their normal handling and good in feeling when taken, directly using a conventional pharmaceutical production facility. <P>SOLUTION: The method for producing the intraorally quickly disintegrable tablets comprises the following process wherein a 50% ethanol aqueous solution of polyvinyl pyrrolidone K-30 is added to lactose crystal granule nuclei, and subsequently, the above 50% ethanol aqueous solution of K-30 is sprinkled with a sparingly soluble medicament ethenzamide with its powder physical properties modified by admixing ethenzamide with silicic anhydride beforehand to effect powder coating. The resultant powder-coated granules are then dried and made even into powder-coated granules, which are then admixed with granulated lactose, crystalline cellulose, crospovidon and maltitol. Subsequently, the resultant mixture is admixed with magnesium stearate followed by tableting. <P>COPYRIGHT: (C)2008,JPO&INPIT

Description

本発明は、通常の設備で優れた口腔内速崩錠を製造する方法に関する。さらに詳しくは、糖類から成る粒子を核として、ここに水溶性高分子および／または水に不溶な高分子を含む溶液または分散液を用い、さらに、予め無水ケイ酸を添加・混合して得られた改質難溶性薬物を製剤原料として用い、この改質難溶性薬物または、改質難溶性薬物を含む粉体で粉末コーティングした粒子を含有する口腔内速崩錠の製造方法に関するものである。   The present invention relates to a method for producing an excellent intraoral quick-disintegrating tablet with ordinary equipment. More specifically, it is obtained by using a solution or dispersion containing a water-soluble polymer and / or a water-insoluble polymer as a core, and further adding and mixing silicic anhydride in advance. The present invention relates to a method for producing an intraoral rapidly disintegrating tablet containing particles that are powder-coated with a modified poorly soluble drug or a powder containing the modified poorly soluble drug.

口腔内崩壊型製剤は、杉原らによる「厚生省厚生科学研究シルバーサイエンス研究」および英国Ｒ．Ｐ．ＳｃｈｅｒｅｒのＺＹＤＩＳ製剤の紹介が端緒となり、研究開発が盛んになった「すぐに役立つ粒子設計・加工技術（じほう）２２１頁、２００３年」。   Orally disintegrating preparations are described in “Silver Science Research, Ministry of Health and Welfare Science” by Sugihara et al. P. The introduction of Scherer's ZYDIS formulation was the beginning, and research and development became active. “Immediately useful particle design and processing technology (Jiho) 221 pages, 2003”.

そして、近年、通常の経口剤を服用することが困難な高齢者及び小児などの患者が容易に服用できる剤形として、口腔内で速やかに溶解或いは崩壊する錠剤についての研究が盛んに行われており、商品化されたものも多くみられる「Ｐｈａｒｍ．Ｔｅｃｈ．Ｊａｐａｎ，第１４巻、第１１号、１１１頁、１９９８年」。   In recent years, active research has been conducted on tablets that dissolve or disintegrate rapidly in the oral cavity as dosage forms that can be easily taken by patients such as the elderly and children who are difficult to take ordinary oral preparations. There are also many commercialized products “Pharm.Tech.Japan, Vol. 14, No. 11, p. 111, 1998”.

公知のように、口腔内崩壊型錠の製造方法は、３つに大別される。第一は、鋳型製剤である。これは薬物を分散あるいは溶解した液を予め成形されたＰＴＰシールなどのポケットに充填し、凍結乾燥後シールを施す方法であり、第二は、湿製錠で、薬物を含む湿潤粉体を極めて低い圧力で成形し、乾燥して、強度のある錠剤とする方法である。第三の方法は、一般錠剤型製剤である。これは多孔質成形体製剤、易成形性添加剤使用製剤および崩壊機構工夫製剤に分けることができる。多孔質成形体製剤は、薬物、糖類等の混合造粒物を低圧で成形後、加湿乾燥処理、加熱処理等により錠剤強度の向上を図るものである。
易成形性添加物使用製剤は、結晶セルロース等の易成形性添加物、糖類等添加物の微細化等により成形性の向上を図るものである。
また、崩壊機構工夫製剤は、超崩壊剤の利用、滑沢剤微量化（外部滑沢）、酸塩基反応による発泡作用利用により崩壊性の向上を図るものである「すぐに役立つ粒子設計・加工 技術（じほう）２２１頁、２００３年及びＰｈａｒｍ．Ｔｅｃｈ．Ｊａｐａｎ，第１４巻、第１１号、１１１頁、１９９８年」。 As is well known, methods for producing orally disintegrating tablets are roughly divided into three. The first is a template formulation. This is a method in which a drug-dispersed or dissolved solution is filled in a pre-formed pocket such as a PTP seal and sealed after freeze-drying. This is a method in which the tablet is molded at a low pressure and dried to form a strong tablet. The third method is a general tablet type formulation. This can be divided into a porous molded body preparation, a preparation using an easily moldable additive and a preparation for disintegration mechanism. The porous molded body preparation is intended to improve tablet strength by molding a mixed granulated product such as drug and saccharide at low pressure, and then humidifying and drying, heating, and the like.
The preparation using an easily moldable additive is intended to improve moldability by miniaturizing an easily moldable additive such as crystalline cellulose and an additive such as sugar.
In addition, the disintegration mechanism devised formulation is intended to improve disintegration by using a super disintegrant, reducing the amount of lubricant (external lubricant), and using foaming action by acid-base reaction. Technology (Jiho), p.221, 2003 and Pharm.Tech.Japan, Vol. 14, No. 11, p.111, 1998 ”.

特許文献１には、薬物として、アニセラセムを用い、表面張力低下能を有する水溶性高分子を含有した口腔内速崩錠が開示されている。   Patent Document 1 discloses an intraoral quick-disintegrating tablet using aniseracem as a drug and containing a water-soluble polymer having a surface tension reducing ability.

この特許文献１においては、口腔内の付着やぬめり感のない製剤を提供することを目的に、一般に結合剤として用いられているポリビニルピロリドンおよび表面張力低下能を有する水溶性高分子にヒドロキシプロピルメチルセルロース等が併用して使われおり、また、界面活性剤スルホコハク酸ジオクチルナトリウムも配合されている。試験例中には崩壊の様子は観察しているが、崩壊時間につていの記載はない。水溶性高分子を合わせて２．５〜３．０重量％用いていることから崩壊性の影響、さらに緩下作用をもつ界面活性剤が０．０４重量％含有されていることから健康面への影響が懸念される。   In Patent Document 1, for the purpose of providing a preparation having no stickiness or sliminess in the oral cavity, polyvinylpyrrolidone generally used as a binder and a water-soluble polymer having a surface tension reducing ability are used as hydroxypropylmethylcellulose. Etc. are also used in combination, and the surfactant dioctyl sodium sulfosuccinate is also blended. In the test examples, the state of disintegration is observed, but there is no description of the disintegration time. The combined use of water-soluble polymers in the range of 2.5 to 3.0% by weight results in a disintegrating effect, and the presence of 0.04% by weight of a surfactant that has a laxative action helps improve health. Is concerned about the impact of

特許文献２には、ビタミンＫを吸着した結晶セルロースを溶媒により造粒し、乾燥させて、ここに糖類を加え、結合剤を含む水溶液を添加し、混練合し、湿式打錠する製剤法が開示されている。   Patent Document 2 discloses a formulation method in which crystalline cellulose adsorbed with vitamin K is granulated with a solvent, dried, a saccharide is added thereto, an aqueous solution containing a binder is added, kneaded and mixed, and wet tableting is performed. It is disclosed.

しかしながら、この製剤法は、湿式打錠法を用いて錠剤としているので、通常の設備ではなく、特別な製剤化装置を必要とする。   However, since this preparation method is a tablet using the wet tableting method, a special preparation device is required instead of a normal equipment.

また、特許文献３には、薬物が実質上水に不溶性で無機賦形薬、崩壊剤、水溶性賦形薬、結晶セルロースからなる錠剤が開示されている。   Patent Document 3 discloses a tablet in which the drug is substantially insoluble in water and is composed of an inorganic excipient, a disintegrant, a water-soluble excipient, and crystalline cellulose.

しかしながら、この特許文献３に記載のものは、水に不溶な無機賦形薬を含むことから口腔内でのざらつき等の服用感の点で、問題である。
特開平１１−１３０６６２号公報 特開２０００−３４４６６４号公報 特表２００２−５０５２６９号公報 However, since the thing of this patent document 3 contains the inorganic excipient | filler insoluble in water, it is a problem at the point of taking feeling, such as roughness in an oral cavity.
Japanese Patent Laid-Open No. 11-130661 JP 2000-344664 A Special Table 2002-505269

本発明が解決しようとする問題点は、従来から存する通常の設備ではなく、特別な製造設備でないと優れた有用性を有する口腔内速崩錠を製造できないという点である。   The problem to be solved by the present invention is that an intraoral quick-disintegrating tablet having excellent utility cannot be produced unless it is a special production facility, not a conventional facility existing in the past.

従って、本発明の目的は、特別新規な製造設備を要することなく、従来から存する公知の通常の製造設備により、優れた崩壊性と通常の取り扱いにおいて十分な硬度と耐摩損性を有し、かつ服用感の良い口腔内速崩錠を製造できる方法を提供することにある。   Therefore, the object of the present invention is to provide excellent disintegration, sufficient hardness and wear resistance in ordinary handling by a conventional production facility that has been conventionally known, without requiring special new production facilities, and An object of the present invention is to provide a method capable of producing an intraoral rapidly disintegrating tablet having a good feeling of administration.

本発明者らは、親水性の薬物アスコルビン酸を用いた口腔内速崩錠の製造方法について、既に取得した特許第３８８４０５６号（特願２００６−０１８３４２）で開示している。この特許に係る製剤技術により、水に溶けにくい難溶性薬物エテンザミドを用いて、口腔内速崩錠を製造したところ、従来の製造法（湿式打錠法）と比較して、崩壊性の優位性は確認できなかった。   The present inventors have disclosed a method for producing an intraoral quick-disintegrating tablet using the hydrophilic drug ascorbic acid in Japanese Patent No. 3884056 (Japanese Patent Application No. 2006-018342) already obtained. By using the pharmaceutical technology related to this patent, an orally fast-disintegrating tablet was produced using a sparingly soluble drug etenzamide, which is difficult to dissolve in water. The superior disintegration advantage compared to the conventional manufacturing method (wet tableting method) Could not be confirmed.

そこで、難溶性薬物エテンザミドの口腔内速崩錠の製造について、改めて検討した。   Therefore, the production of an orally rapidly disintegrating tablet of the poorly soluble drug etenzamide was examined again.

予め、エテンザミドに無水ケイ酸を添加・混合し、エテンザミドの粉末物性を改善した。これを改質エテンザミドとする。この改質エテンザミドを用いて、口腔内速崩錠を製造した。   In advance, silicic anhydride was added to and mixed with etenzamide to improve the powder physical properties of etenzamide. This is referred to as modified etenzamid. An intraoral rapidly disintegrating tablet was produced using this modified etenzamid.

先ず、結晶乳糖を核として、ポリビニルピロリドンＫ−３０のエタノール溶液を添加し、次いで、そこに改質エテンザミドを散布して粒子核を粉末コーティングし、この粉末コーティングの操作を繰り返した後、乾燥・整粒して粉末コーティング粒子とした。   First, using crystalline lactose as a core, an ethanol solution of polyvinylpyrrolidone K-30 is added, and then the modified ethenzamide is sprayed thereon to powder-coat the particle core. After repeating this powder coating operation, drying and drying are performed. The particles were sized to obtain powder-coated particles.

次いで、この粉末コーティングした粒子に、造粒乳糖、コリドン−ＣＬおよびマルチトールを配合し、均一に混合する。さらにステアリン酸マグネシウムを添加し、二次混合する。この混合粉末を直径８ｍｍ、１錠２００ｍｇとして、ロータリー打錠機で打錠して錠剤とした。   The powder coated particles are then blended with granulated lactose, Kollidon-CL and maltitol and mixed uniformly. Further, magnesium stearate is added and secondarily mixed. This mixed powder was 8 mm in diameter and 200 mg in 1 tablet, and tableted by a rotary tableting machine to give tablets.

しかしながら、未改質エテンザミドで製造したときと同様に、従来の製造法（湿式打錠法）と比較して、崩壊性の優位性は確認できなかった。   However, as in the case of production with unmodified ethenzamid, the superiority of disintegration could not be confirmed as compared with the conventional production method (wet tableting method).

次に、ポリビニルピロリドンＫ−３０のエタノール溶液の替わりにポリビニルピロリドンＫ−３０の水エタノール混合溶液を用いて、同様にして、改質エテンザミドを含有した口腔内速崩錠を製造したところ、偶然にも従来の製造法（湿式打錠法）と比較して、飛躍的に優れた崩壊性をもつ口腔内速崩錠を製造できることが確認できた。   Next, using a mixed solution of polyvinyl pyrrolidone K-30 in water ethanol instead of an ethanol solution of polyvinyl pyrrolidone K-30, an intraoral quick-disintegrating tablet containing modified ethenzamide was produced in the same manner. In addition, it was confirmed that an intraoral quick-disintegrating tablet having dramatically superior disintegration property can be produced as compared with the conventional manufacturing method (wet tableting method).

また、エテンザミドは経時的に錠剤表面にウイスカーが発生することが知られているが、本発明により製造した口腔内速崩錠では、経時的にウイスカーの発生はみられなかった。   In addition, whilst it is known that etenzamide generates whiskers on the tablet surface over time, whisker generation was not observed over time in the intraoral rapidly disintegrating tablets produced according to the present invention.

本発明の請求項１に記載の口腔内速崩錠の製造方法は、結晶乳糖の粒子核に、ポリビニルピロリドンＫ−３０の５０％エタノール水溶液を添加し、
次いで、前記ポリビニルピロリドンＫ−３０の５０％エタノール水溶液上に、予めエテンザミドに無水ケイ酸を添加・混合し、前記エテンザミドの粉末物性を改質した難溶性薬物エテンザミドをかけて、前記粒子核を粉末コーティングし、
次いで、この粉末コーティングした粒子を乾燥・整粒して粉末コーティング粒子とし、
次いで、この粉末コーティング粒子に、造粒乳糖、結晶セルロース、クロスポビドンおよびマルチトールを加え、混合して混合物とし、
次いで、この混合物に、ステアリン酸マグネシュウムを添加・混合した後、打錠して口腔内速崩錠を得ることを特徴とするものである。 In the method for producing an intraoral rapidly disintegrating tablet according to claim 1 of the present invention, a 50% ethanol aqueous solution of polyvinylpyrrolidone K-30 is added to the particle core of crystalline lactose,
Next, silicic anhydride is added to and mixed with ethenamide in advance on a 50% ethanol aqueous solution of polyvinylpyrrolidone K-30, and the poorly soluble drug etenzamide with modified powder properties of ethenamide is applied to powder the particle core. Coated,
Next, the powder-coated particles are dried and sized to form powder-coated particles.
Next, granulated lactose, crystalline cellulose, crospovidone and maltitol are added to the powder coated particles and mixed to form a mixture.
Next, magnesium stearate is added to and mixed with this mixture, and then tableted to obtain an intraoral rapidly disintegrating tablet.

請求項２に記載の口腔内速崩錠の製造方法は、結晶乳糖の粒子核に、ポリビニルピロリドンＫ−３０の５０％エタノール水溶液を添加し、
次いで、前記ポリビニルピロリドンＫ−３０の５０％エタノール水溶液上に、予めエテンザミドに無水ケイ酸を添加・混合し、前記エテンザミドの粉末物性を改質した難溶性薬物エテンザミドをかけて、前記粒子核を粉末コーティングし、
次いで、この粉末コーティングした粒子を乾燥・整粒して粉末コーティング粒子とし、
次いで、この粉末コーティング粒子に、造粒乳糖、結晶セルロース、クロスポビドンおよびマルチトールを加え、混合して混合物とし、
次いで、この混合物に、予めステアリン酸マグネシュウムを杵および臼に付着させた打錠機により打錠して口腔内速崩錠を得ることを特徴とするものである。 The method for producing an intraoral rapidly disintegrating tablet according to claim 2 comprises adding a 50% ethanol aqueous solution of polyvinylpyrrolidone K-30 to the particle core of crystalline lactose,
Next, silicic anhydride is added to and mixed with ethenamide in advance on a 50% ethanol aqueous solution of polyvinylpyrrolidone K-30, and the poorly soluble drug etenzamide with modified powder properties of ethenamide is applied to powder the particle core. Coated,
Next, the powder-coated particles are dried and sized to form powder-coated particles.
Next, granulated lactose, crystalline cellulose, crospovidone and maltitol are added to the powder coated particles and mixed to form a mixture.
Next, this mixture is tableted by a tableting machine in which magnesium stearate is previously attached to the punch and mortar to obtain an intraoral rapidly disintegrating tablet.

本発明によれば、特別新規な製造設備を要することなく、従来から存する通常の医薬品製造設備をそのまま使用して、優れた崩壊性と通常の取り扱いにおいて十分な硬度と耐摩損性を有し、かつ服用感の良い口腔内速崩錠を製造することができる。   According to the present invention, without requiring a special new production facility, using a conventional conventional pharmaceutical production facility as it is, with excellent disintegration and sufficient hardness and wear resistance in normal handling, In addition, it is possible to produce an intraoral quick disintegrating tablet with a good feeling of taking.

本発明に係る口腔内速崩錠の製造方法は、錠剤中に結晶化した糖類、または造粒した糖類を５〜４０重量％含有した粒子を核として、そこに水溶性高分子および／または水に不溶な高分子を含む溶液を用いて、難溶性薬物エテンザミドで粉末コーティングした粒子と、１〜３０重量％のクロスポビドン、カルボキシメチルセルロース、部分アルファー化デンプン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースおよびトウモロコシデンプンの崩壊剤と、０．１〜５重量％のステアリン酸マグネシウム、蔗糖脂肪酸エステルおよびタルクの滑沢剤を混合し、内部滑沢打錠法または、外部滑沢打錠法により錠剤とする。   The method for producing an intraoral rapidly disintegrating tablet according to the present invention comprises a saccharide crystallized in a tablet or a particle containing 5 to 40% by weight of a granulated saccharide as a core, and a water-soluble polymer and / or water. Of particles coated with a sparingly soluble drug etenzamide using a solution containing an insoluble polymer and 1-30% by weight of crospovidone, carboxymethylcellulose, partially pregelatinized starch, low substituted hydroxypropylcellulose and corn starch The disintegrant is mixed with 0.1 to 5% by weight of magnesium stearate, sucrose fatty acid ester and talc lubricant, and tableted by the internal lubricant tableting method or the external lubricant tableting method.

なお、本発明は医薬品分野をはじめ、医薬部外品、食品などの分野にも適用することができる。   In addition, this invention is applicable also to fields, such as a quasi-drug and a foodstuff, including the pharmaceutical field | area.

本発明に用いられる糖類からなる粒子（核）とは、乳糖、果糖、ブドウ糖などの糖、マルチトール、キシリトール、マンニトールなどの糖アルコール、それぞれの結晶、または、糖、糖アルコールの粉末を予め造粒して製した粒子などである。   The particles (core) made of saccharides used in the present invention are sugars such as lactose, fructose and glucose, sugar alcohols such as maltitol, xylitol and mannitol, crystals thereof, or powders of sugar and sugar alcohol. Such as granulated particles.

本発明に用いられる水溶性高分子としては、例えば、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルアルコール、ポリエチレングリコール、アラビアゴム、アルギン酸ナトリウム、ゼラチン、プルランなどが挙げられる。これらの水溶性高分子は単独、または２種以上を併用して用いることもできる。   Examples of the water-soluble polymer used in the present invention include polyvinylpyrrolidone, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, polyvinyl alcohol, polyethylene glycol, gum arabic, sodium alginate, gelatin, pullulan and the like. These water-soluble polymers can be used alone or in combination of two or more.

また、必要に応じて香料、安定化剤等を配合しても良い。   Moreover, you may mix | blend a fragrance | flavor, a stabilizer, etc. as needed.

本発明に用いられる糖類からなる粒子（核）の含有量は、錠剤全体に対し５〜４０重量％であるが、糖類からなる粒子（核）の含有量は５〜２０重量％が好ましい。   The content of the saccharide particles (core) used in the present invention is 5 to 40% by weight based on the whole tablet, but the content of the saccharide particles (core) is preferably 5 to 20% by weight.

また、本発明に用いられる崩壊剤の含有量は、１〜３０重量％であるが、好ましくは、１〜１０重量％である。   Moreover, although content of the disintegrating agent used for this invention is 1 to 30 weight%, Preferably it is 1 to 10 weight%.

また、本発明に用いられる滑沢剤の含有量は、０．１〜５重量％であるが、滑沢剤であるステアリン酸マグネシウムの配合量が、０重量％では打錠用粉体の流動性が悪く、２．０重量％では崩壊度の遅延傾向がみられたので、滑沢剤の含有量は、０．１〜１．０重量％が好ましい。   Further, the content of the lubricant used in the present invention is 0.1 to 5% by weight, but when the blending amount of magnesium stearate as the lubricant is 0% by weight, the flow of the tableting powder Since the disintegration tendency was delayed at 2.0% by weight, the lubricant content is preferably 0.1 to 1.0% by weight.

本発明の製造方法における錠剤の打錠圧は、摩損性、崩壊性を考慮して、０．１〜０．５ｔｏｎであるが、０．１、０．２、０．３、０．４および０．５ｔｏｎの打錠圧で錠剤とし、その物性を測定した結果、崩壊度１０秒以内で、錠剤硬度が３０Ｎ以上であり、さらに摩損度０．５％以下で満足させるには、０．３〜０．５ｔｏｎの打錠圧で錠剤とすることが好ましい。   The tableting pressure of the tablet in the production method of the present invention is 0.1 to 0.5 ton considering friability and disintegration, but 0.1, 0.2, 0.3, 0.4 and As a result of measuring the physical properties of the tablet with a tableting pressure of 0.5 ton, the disintegration degree is within 10 seconds, the tablet hardness is 30 N or more, and the degree of friability is 0.5% or less. It is preferable to form a tablet with a tableting pressure of ˜0.5 ton.

本発明における滑沢剤の添加方法は、従来行われている打錠用粉体に配合し、混合する内部滑沢打錠法でも良いが、好ましくは、打錠機に装着された杵、臼に滑沢剤を塗付する外部滑沢打錠法である。   The method of adding the lubricant in the present invention may be an internal lubricant tableting method in which the conventional tableting powder is blended and mixed, but preferably, the punch or die mounted on the tableting machine. This is an external lubricant tableting method in which a lubricant is applied to the skin.

本発明の錠剤には、用途に応じて種々の成分を配合することができる。医薬品分野においては、例えば、難溶性の医薬品成分として、フマル酸クレマスチン、パモ酸ヒドロキシジン、ジフェンヒドラミン、塩酸シプロヘプタジンなどの抗ヒスタミン剤。
臭化水素酸デキストロメトルファン、グアイフェネシン、チオフィリンなどの鎮咳去痰。
スピロノラクトン、トリアムテレン、メチルドパ、レセルピンなどの血圧降下剤。
アジマリン、硫酸キニジンなどの不整脈用剤。
ヒドロクロロチアジド、フロセミドなどの利尿剤。
塩化ベルベリンなどの止瀉剤。
シメジチン、ファモチジンなどのＨ２−受容体拮抗剤。
アセトアミノフェン、イプブロフェン、エテンザミドなどの解熱鎮痛消炎剤。
ジアゼパム、ニトラゼパム、フェノバルビタールなどの催眠鎮静剤。 Various ingredients can be blended in the tablet of the present invention depending on the application. In the pharmaceutical field, for example, antihistamines such as clemastine fumarate, hydroxyzine pamoate, diphenhydramine, cyproheptadine hydrochloride as poorly soluble pharmaceutical ingredients.
Antitussive expectorant such as dextromethorphan hydrobromide, guaifenesin, thiophylline.
Antihypertensive agents such as spironolactone, triamterene, methyldopa and reserpine.
Arrhythmic agents such as ajmaline and quinidine sulfate.
Diuretics such as hydrochlorothiazide and furosemide.
Antidiarrheal agents such as berberine chloride.
H2-receptor antagonists such as simeditine and famotidine.
Antipyretic analgesic and anti-inflammatory agents such as acetaminophen, ibubrofen, etenzamide.
Hypnotic sedatives such as diazepam, nitrazepam, and phenobarbital.

滋養強壮保健薬には、例えば、生薬、漢方薬などの天然由来物質。タンパク。アミノ酸。ビタミンＡ、ビタミンＢ１２、ビタミンＤ、ビタミンＥ、ビタミンＫなどのビタミンなどが含まれる。   Nutritional tonic health medicines are naturally derived substances such as herbal medicines and herbal medicines. Protein. amino acid. Vitamins such as vitamin A, vitamin B12, vitamin D, vitamin E, and vitamin K are included.

以下に実施例をあげて本発明をさらに詳しく説明するが、これらの説明により本発明は限定されるものではない。   The present invention will be described in more detail with reference to the following examples, but the present invention is not limited by these descriptions.

本発明に係る口腔内速崩錠の製造方法は、エテンザミドの粉末物性を改質した難溶性薬物エテンザミドを用いることを大きな特徴とするものである。   The method for producing an intraoral rapidly disintegrating tablet according to the present invention is characterized in that it uses a poorly soluble drug ethenamide in which the powder physical properties of ethenamide are modified.

そこで、エテンザミドの改質に関して、軽質無水ケイ酸の添加によるエテンザミドの粒度分布について説明する。エテンザミドおよび予めエテンザミド９．９ｇおよび９．５gに軽質無水ケイ酸を添加し、混合したエテンザミドそれぞれの粒体の粒度分布を３０〜２００メッシュの篩を用いて測定した。その結果を表１に示す。   Thus, regarding the modification of etenzamide, the particle size distribution of ethenamide by the addition of light silicic anhydride will be described. Light silicic acid was added to ethenzamide and 9.9 g and 9.5 g of ethenzamide in advance, and the particle size distribution of each mixed ethenzamide was measured using a 30-200 mesh sieve. The results are shown in Table 1.

表１中の検討例１は、０．１％軽質無水ケイ酸添加によるエテンザミドの粒度分布であり、検討例２は、０．５％軽質無水ケイ酸添加によるエテンザミドの粒度分布であり、比較例１は、エテンザミドの粒度分布である。   Study Example 1 in Table 1 is the particle size distribution of etenzamide with the addition of 0.1% light anhydrous silicic acid, and Study Example 2 is the particle size distribution of ethenamide with the addition of 0.5% light anhydrous silicic acid. 1 is the particle size distribution of etenzamid.

注） ３０Ｍ ＯＮは、３０メッシュの篩を通過しない粉末の割合（％）
２００Ｍ ＰＡＳＳは、２００メッシュの篩を通過した粉末の割合（％）

Note) 30M ON is the percentage of powder that does not pass through a 30 mesh screen (%)
200M PASS is the percentage of powder that passed through a 200 mesh sieve (%)

表１の結果から、比較例１のエテンザミドでは、３０メッシュおよび５０メッシュの篩を通過しない粉末の割合が大きい。エテンザミドが凝集していると思われる。   From the results in Table 1, in the etenzamide of Comparative Example 1, the proportion of powder that does not pass through the 30 mesh and 50 mesh sieves is large. It seems that etenzamide is aggregated.

一方、軽質無水ケイ酸を添加した検討例１および検討例２では、３０メッシュおよび５０メッシュの篩を通過しない粉の割合は、極めて少なくなり、検討例１では、１４０メッシュの篩を通過しない粉の割合が７０％を占めている。また、検討例２は、２００メッシュの篩を通過した粉末の割合が３５％であり、エテンザミドの凝集は改善したものと思われる。   On the other hand, in Study Example 1 and Study Example 2 in which light anhydrous silicic acid was added, the proportion of powder that did not pass through the 30-mesh and 50-mesh screens was extremely small. In Study Example 1, powder that did not pass through the 140-mesh screen. The ratio accounts for 70%. In Study Example 2, the proportion of the powder that passed through the 200-mesh sieve was 35%, and it was considered that the aggregation of etezamide was improved.

以上の検討結果から、軽質無水ケイ酸の添加量０．５％を最適添加量とした。   From the above examination results, the addition amount of light silicic acid 0.5% was determined as the optimum addition amount.

次に、結合液組成によるエテンザミド粉末コーティング粒子の粒度分布について説明する。結晶乳糖１０gに、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）Ｋ−３０（固形分０．０４５ｇ）の結合液を添加する。ここに、予めエテンザミド９．５gに軽質無水ケイ酸を０．５ｇ添加し、混合した改質エテンザミドを加える。この操作を１０回繰り返し、粉末コーティングした後、乾燥・整粒し、コーティング粒子とした。それぞれの結合液組成で製したコーティング粒子について、その粒度分布を３０〜２００メッシュの篩を用いて測定した。その結果を表２に示す。   Next, the particle size distribution of the etenzamide powder coating particles according to the binding liquid composition will be described. A binding solution of polyvinylpyrrolidone (PVP) K-30 (solid content 0.045 g) is added to 10 g of crystalline lactose. Here, 0.5 g of light anhydrous silicic acid is added to 9.5 g of ethenamide in advance, and the mixed modified etenzaamide is added. This operation was repeated 10 times, and after powder coating, drying and sizing were performed to obtain coated particles. About the coating particle made with each binding liquid composition, the particle size distribution was measured using a 30-200 mesh sieve. The results are shown in Table 2.

表２中の検討例３は、結合液組成が、エタノール：水＝７５：２５であり、検討例４は、結合液組成が、エタノール：水＝５０：５０であり、検討例５は、結合液組成が、エタノール：水＝２５：７５であり、比較例２は、エタノール１００％である。   In Examination Example 3 in Table 2, the composition of the binding solution is ethanol: water = 75: 25, Examination Example 4 is that the composition of the binding solution is ethanol: water = 50: 50, and Examination Example 5 is the binding. The liquid composition is ethanol: water = 25: 75, and Comparative Example 2 is ethanol 100%.

表２の結果から、比較例２の結合液組成が、エタノール１００％では、２００メッシュの篩を通過した粉末の割合が５０％程度を占めている。これは、エテンザミドがエタノールに溶解することから、エテンザミドは粉末コーティングされることなく、エタノールにより溶解し、エテンザミド同士で凝集した為と思われる。   From the results in Table 2, when the composition of the binding solution of Comparative Example 2 is 100% ethanol, the proportion of the powder that has passed through the 200-mesh sieve accounts for about 50%. This is probably because ethenzamide is dissolved in ethanol, and thus ethenzamide is dissolved by ethanol without being powder-coated and aggregated with ethenzamide.

一方、結合液組成に水を含有した検討例３〜５では、２００メッシュの篩を通過した粉末の割合が比較例２の結合液組成エタノール１００％に比べて大きく減少している。   On the other hand, in Examination Examples 3 to 5 containing water in the binding liquid composition, the ratio of the powder that passed through the 200 mesh sieve was greatly reduced as compared with 100% of the binding liquid composition ethanol in Comparative Example 2.

従って、結晶乳糖にエテンザミドが粉末コーティングされていると思われる。検討例４の結合液組成がエタノール：水＝５０：５０では、２００メッシュの篩を通過した粉末の割合が１０％以下である。   Therefore, it seems that ethenamide is powder-coated on crystalline lactose. When the composition of the binding solution in Study Example 4 is ethanol: water = 50: 50, the ratio of the powder that has passed through the 200 mesh sieve is 10% or less.

以上の検討結果から、結合液組成がエタノール：水＝５０：５０を最適結合組成とした。   From the above examination results, the binding solution composition was ethanol: water = 50: 50 as the optimum binding composition.

次に、以下の表３に示す原料成分を用いた本発明の口腔内速崩錠の製造方法の実施例について説明する。   Next, the Example of the manufacturing method of the intraoral quick-disintegrating tablet of this invention using the raw material component shown in the following Table 3 is demonstrated.

１）軽質無水ケイ酸（日本アエロジル（株） 商品名：アエロジル２００）
２）造粒乳糖（旭化成（株） 商品名：Ｓｕｐｅｒ Ｔａｂ）
３）結晶セルロース（旭化成（株） 商品名：アビセルＰＨ１０２）
４）クロスボビドン（ＢＡＳＦ武田ビタミン（株） 商品名：コリドンＣＬ）
５）マルチトール（東和化成工業(株) 商品名：粉末マルチトールＧ３）

1) Light anhydrous silicic acid (Nippon Aerosil Co., Ltd., trade name: Aerosil 200)
2) Granulated lactose (Asahi Kasei Corporation trade name: Super Tab)
3) Crystalline cellulose (Asahi Kasei Corporation trade name: Avicel PH102)
4) Crosbovidone (BASF Takeda Vitamin Co., Ltd., trade name: Kollidon CL)
5) Maltitol (Towa Kasei Kogyo Co., Ltd., trade name: powdered maltitol G3)

実施例１
結晶乳糖１０ｇを混合機に投入し、ここにポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）−３０（固形成分０．０４５ｇ）の５０％エタノール水溶液を添加する。そこに、予めエテンザミド９．５ｇに０．５％軽質無水ケイ酸を添加し、混合した改質エテンザミドを加える。この操作を１０回繰り返し、粉末コーティングした後、乾燥し、コーティング粒子とする。このコーティング粒子に造粒乳糖１６．５ｇ、結晶セルロース３８．５ｇ、クロスボビドン３ｇおよびマルチトール２２ｇを加え混合する。この混合物に滑沢剤であるステアリン酸マグネシウム０．３ｇを添加・混合し、打錠機を使用し、打錠圧０．１ｔｏｎで直径８ｍｍ、錠剤重量２００ｍｇの口腔内速崩錠剤を得た。 Example 1
10 g of crystalline lactose is put into a mixer, and a 50% ethanol aqueous solution of polyvinylpyrrolidone (PVP) -30 (solid component 0.045 g) is added thereto. Thereto, 0.5% light silicic anhydride is added in advance to 9.5 g of ethenzamide, and the mixed modified ethenzamide is added. This operation is repeated 10 times, powder-coated and then dried to form coated particles. 16.5 g of granulated lactose, 38.5 g of crystalline cellulose, 3 g of crosbovidone and 22 g of maltitol are added to the coated particles and mixed. To this mixture, 0.3 g of magnesium stearate as a lubricant was added and mixed, and a tableting machine was used to obtain an intraoral rapidly disintegrating tablet with a tableting pressure of 0.1 ton and a diameter of 8 mm and a tablet weight of 200 mg.

実施例２
表３の実施例１に示す原料成分を用い、打錠機の打錠圧を０．２ｔｏｎとした以外は実施例１と同様の操作を行い、直径８ｍｍ、錠剤重量２００ｍｇの口腔内速崩錠剤を得た。 Example 2
The same procedure as in Example 1 was performed except that the raw material components shown in Example 1 in Table 3 were used, and the tableting pressure of the tableting machine was changed to 0.2 ton, and an intraoral rapidly disintegrating tablet having a diameter of 8 mm and a tablet weight of 200 mg. Got.

実施例３
表３の実施例１に示す原料成分を用い、打錠機の打錠圧を０．３ｔｏｎとした以外は実施例１と同様の操作を行い、直径８ｍｍ、錠剤重量２００ｍｇの口腔内速崩錠剤を得た。 Example 3
The same procedure as in Example 1 was performed except that the tableting pressure of the tableting machine was changed to 0.3 ton using the raw material components shown in Example 1 of Table 3, and an intraoral rapidly disintegrating tablet having a diameter of 8 mm and a tablet weight of 200 mg. Got.

実施例４
表３の実施例１に示す原料成分を用い、打錠機の打錠圧を０．４ｔｏｎとした以外は実施例１と同様の操作を行い、直径８ｍｍ錠剤重量２００ｍｇの口腔内速崩錠剤を得た。 Example 4
Using the raw material components shown in Example 1 of Table 3, the same operation as in Example 1 was performed except that the tableting pressure of the tableting machine was changed to 0.4 ton, and an intraoral rapidly disintegrating tablet having a diameter of 8 mm and a tablet weight of 200 mg was obtained. Obtained.

実施例５
表３の実施例１に示す原料成分を用い、打錠機の打錠圧を０．５ｔｏｎとした以外は実施例１と同様の操作を行い、直径８ｍｍ、錠剤重量２００ｍｇの口腔内速崩錠剤を得た。 Example 5
Using the raw material components shown in Example 1 of Table 3, the same operation as in Example 1 was performed except that the tableting pressure of the tableting machine was changed to 0.5 ton, and an intraoral rapidly disintegrating tablet having a diameter of 8 mm and a tablet weight of 200 mg. Got.

実施例６
結晶乳糖１０ｇを混合機に投入し、ここにポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）−３０（固形成分０．０４５ｇ）の５０％エタノール水溶液を添加する。そこに、予めエテンザミド９．５ｇに０．５％軽質無水ケイ酸を添加し、混合した改質エテンザミドを加える。この操作を１０回繰り返し、粉末コーティングした後、乾燥し、コーティング粒子とする。このコーティング粒子に造粒乳糖１６．５ｇ、結晶セルロース３８．５ｇ、クロスボビドン３ｇおよびマルチトール２２ｇを加え混合する。次いで、この混合物を、予め滑沢剤であるステアリン酸マグネシウム０．３ｇを杵および臼に付着させた打錠機により、打錠圧０．１ｔｏｎで打錠して直径８ｍｍ、錠剤重量２００ｍｇの口腔内速崩錠剤を得た。 Example 6
10 g of crystalline lactose is put into a mixer, and a 50% ethanol aqueous solution of polyvinylpyrrolidone (PVP) -30 (solid component 0.045 g) is added thereto. Thereto, 0.5% light silicic anhydride is added in advance to 9.5 g of ethenzamide, and the mixed modified ethenzamide is added. This operation is repeated 10 times, powder-coated and then dried to form coated particles. 16.5 g of granulated lactose, 38.5 g of crystalline cellulose, 3 g of crosbovidone and 22 g of maltitol are added to the coated particles and mixed. Next, this mixture was tableted with a tableting machine in which 0.3 g of magnesium stearate, a lubricant, was previously attached to the punch and mortar with a tableting pressure of 0.1 ton, and the oral cavity having a diameter of 8 mm and a tablet weight of 200 mg. Internally disintegrating tablets were obtained.

実施例７
表３の実施例１に示す原料成分を用い、打錠機の打錠圧を０．２ｔｏｎとした以外は実施例６と同様の操作を行い、直径８ｍｍ、錠剤重量２００ｍｇの口腔内速崩錠剤を得た。 Example 7
The same procedure as in Example 6 was performed except that the tableting pressure of the tableting machine was changed to 0.2 ton using the raw material components shown in Example 1 of Table 3, and an intraoral rapidly disintegrating tablet having a diameter of 8 mm and a tablet weight of 200 mg. Got.

実施例８
表３の実施例１に示す原料成分を用い、打錠機の打錠圧を０．３ｔｏｎとした以外は実施例６と同様の操作を行い、直径８ｍｍ、錠剤重量２００ｍｇの口腔内速崩錠剤を得た。 Example 8
The same procedure as in Example 6 was carried out except that the raw material components shown in Example 1 in Table 3 were used and the tableting pressure of the tableting machine was changed to 0.3 ton, and an intraoral rapidly disintegrating tablet having a diameter of 8 mm and a tablet weight of 200 mg. Got.

実施例９
表３の実施例１に示す原料成分を用い、打錠機の打錠圧を０．４ｔｏｎとした以外は実施例６と同様の操作を行い、直径８ｍｍ、錠剤重量２００ｍｇの口腔内速崩錠剤を得た。 Example 9
The same procedure as in Example 6 was performed except that the tableting pressure of the tableting machine was changed to 0.4 ton using the raw material components shown in Example 1 of Table 3, and an intraoral rapidly disintegrating tablet having a diameter of 8 mm and a tablet weight of 200 mg. Got.

実施例１０
表３の実施例１に示す原料成分を用い、打錠機の打錠圧を０．５ｔｏｎとした以外は実施例６と同様の操作を行い、直径８ｍｍ、錠剤重量２００ｍｇの口腔内速崩錠剤を得た。 Example 10
The same procedure as in Example 6 was performed except that the tableting pressure of the tableting machine was changed to 0.5 ton using the raw material components shown in Example 1 of Table 3, and an intraoral rapidly disintegrating tablet having a diameter of 8 mm and a tablet weight of 200 mg. Got.

比較例３
予めエテンザミド９．５gに０．５％軽質無水ケイ酸を添加し、混合した改質エテンザミド、結晶乳糖１０ｇ、造粒乳糖１６．５g、結晶セルロース３８．５g、クロスポビドン３gおよびマルチトール２２gのそれぞれを混合機に投入し、混合して均一な混合物とする。この混合物にポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）Ｋ−３０（固形分０．０４５ｇ）の５０％エタノール水溶液を添加し、練合する。これを造粒し、乾燥後、整粒し、この造粒物に滑沢剤であるステアリン酸マグネシウム０．３gを添加・混合し、打錠機により打錠圧０．３ｔｏｎで打錠して直径８ｍｍ、錠剤重量２００ｍｇの口腔内速崩錠剤を得た。 Comparative Example 3
0.5% light silicic acid anhydride was added to ethenzamide 9.5 g in advance and mixed to each of modified etenzamide, crystalline lactose 10 g, granulated lactose 16.5 g, crystalline cellulose 38.5 g, crospovidone 3 g and maltitol 22 g. Is put into a mixer and mixed to obtain a uniform mixture. A 50% ethanol aqueous solution of polyvinylpyrrolidone (PVP) K-30 (solid content: 0.045 g) is added to this mixture and kneaded. This is granulated, dried, sized, and 0.3 g of magnesium stearate, a lubricant, is added to and mixed with this granulated product, and tableted with a tableting pressure of 0.3 ton using a tableting machine. An intraoral rapidly disintegrating tablet having a diameter of 8 mm and a tablet weight of 200 mg was obtained.

試験例１
実施例１〜実施例５で得られた内部滑沢打錠法による錠剤と、実施例６〜実施例１０で得られた外部滑沢打錠法による錠剤のそれぞれについて、その物性を測定した。その結果を表４に示す。 Test example 1
The physical properties of each of the tablets obtained by Examples 1 to 5 by the internal lubricant tableting method and the tablets obtained by Examples 6 to 10 by the external lubricant tableting method were measured. The results are shown in Table 4.

表４の結果から、実施例６〜実施例１０の外部滑沢打錠法では、日局崩壊度に関して、実施例１〜実施例５の内部滑沢打錠法に比べ錠剤は速やかに崩壊した。また、打錠圧０．３ｔｏｎ以上では錠剤の日局崩壊度が１０秒以内で、錠剤の硬度が約３０Ｎ以上、摩損度が０．５％以下であった。よって、外部滑沢打錠法は口腔内速崩錠の製造方法として優れた方法である。   From the results in Table 4, in the external lubricant tableting method of Example 6 to Example 10, the tablet disintegrated more quickly than the internal lubricant tableting method of Example 1 to Example 5 with respect to the disintegration degree of JP. . When the tableting pressure was 0.3 ton or higher, the tablet disintegration degree was within 10 seconds, the tablet hardness was about 30 N or more, and the friability was 0.5% or less. Therefore, the external lubricant tableting method is an excellent method for producing an intraoral quick disintegrating tablet.

試験例２
実施例３および比較例３で得られた錠剤の崩壊度等の物性について測定した。 Test example 2
The physical properties such as the disintegration degree of the tablets obtained in Example 3 and Comparative Example 3 were measured.

なお、錠剤の崩壊度は、日本薬局方記載崩壊試験法に従い、水を試験液として行い、６錠の平均値を算出した。口腔内崩壊時間は健常人４人で各錠剤について、３回の試験結果の平均値を算出した。錠剤硬度は、錠剤硬度計(エルベッカ社製 ＴＢＨ２００)を用い、各錠剤１０錠の平均値を算出した。また、錠剤摩損度は、日本薬局方記載錠剤摩損度試験器（富山産業社製 ＴＦＴ１２０）を用い、１分間２５回転で４分間回転し、摩損度を測定した。その結果を表５に示す。   In addition, according to the disintegration test method described in the Japanese Pharmacopoeia, the disintegration degree of the tablets was measured using water as a test solution, and the average value of 6 tablets was calculated. Oral disintegration time was calculated by calculating the average value of the test results of three times for each tablet by 4 healthy subjects. For the tablet hardness, a tablet hardness meter (TBH200 manufactured by Elbeca) was used to calculate the average value of 10 tablets. The tablet friability was measured by using a tablet friability tester (TFT120 manufactured by Toyama Sangyo Co., Ltd.) described in the Japanese Pharmacopoeia, rotating for 4 minutes at 25 rpm for 1 minute. The results are shown in Table 5.

表５の結果から、従来の湿式打錠法（比較例３）では、日局崩壊度が本発明の製造方法（実施例３）の６倍であった。また、口腔内崩壊時間は湿式打錠法（比較例３）が本発明の製造方法（実施例３）の５倍の時間を要した。   From the results of Table 5, in the conventional wet tableting method (Comparative Example 3), the JP disintegration degree was 6 times that of the production method of the present invention (Example 3). In addition, the oral disintegration time required 5 times as long as the wet tableting method (Comparative Example 3) of the production method of the present invention (Example 3).

従って、本発明の製造方法により得られた口腔内速崩錠は、日局崩壊度が１０秒以内で、錠剤の硬度が３０Ｎ以上、摩損度が０．５％以下であり、従来の湿式打錠法に比べて優れた方法である。   Therefore, the intraoral quick-disintegrating tablet obtained by the production method of the present invention has a disintegration degree of 10 seconds or less, a tablet hardness of 30 N or more and a friability of 0.5% or less, and the conventional wet compression. This method is superior to the tablet method.

次に、本発明に係る製造方法により得られた口腔内速崩錠のウイスカーの観察について説明する。   Next, observation of the whisker of the intraoral quick-disintegrating tablet obtained by the production method according to the present invention will be described.

検討例６
結晶乳糖１０ｇを混合機に投入し、ここにポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）Ｋ−３０（固形分０．０４５ｇ）のエタノール溶液を添加する。そこに、エテンザミド１０ｇを加える。この操作を１０回繰り返し、粉末コーティングした後、乾燥・整粒し、コーティング粒子とする。次いで、このコーティング粒子に造粒乳糖１６．５ｇ、結晶セルロース３８．５ｇ、クロスポビドン３ｇおよびマルチトール２２ｇを加え混合する。次いで、この混合物に滑沢剤であるステアリン酸マグネシウム０．３ｇを添加して混合し、打錠機を使用し、打錠圧０．３ｔｏｎで直径８ｍｍ、錠剤重量２００ｍｇの口腔内速崩錠剤を得た。 Study example 6
10 g of crystalline lactose is put into a mixer, and an ethanol solution of polyvinylpyrrolidone (PVP) K-30 (solid content: 0.045 g) is added thereto. There, 10 g of etenzamid is added. This operation is repeated 10 times, and after powder coating, it is dried and sized to obtain coated particles. Next, 16.5 g of granulated lactose, 38.5 g of crystalline cellulose, 3 g of crospovidone and 22 g of maltitol are added to the coating particles and mixed. Next, 0.3 g of magnesium stearate, which is a lubricant, was added to this mixture and mixed. Using a tableting machine, a rapidly disintegrating tablet with a tableting pressure of 0.3 ton and a diameter of 8 mm and a tablet weight of 200 mg was obtained. Obtained.

検討例７
エテンザミド１０ｇ、結晶乳糖１０ｇ、造粒乳糖１６．５ｇ、結晶セルロース３８．５ｇ、クロスポビドン３ｇおよびマルチトール２２ｇのそれぞれを混合機に投入し、混合して均一な混合末とする。次いで、この混合末にポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）Ｋ−３０（固形分０．０４５ｇ）のエタノール溶液を添加し、練合する。次いで、この練合物を造粒し、乾燥後、整粒する。この造粒物に滑沢剤であるステアリン酸マグネシウム０．３ｇを添加して混合し、打錠機を使用し、打錠圧０．３ｔｏｎで直径８ｍｍ、錠剤重量２００ｍｇの口腔内速崩錠剤を得た。 Study example 7
10 g of ethenzamide, 10 g of crystalline lactose, 16.5 g of granulated lactose, 38.5 g of crystalline cellulose, 3 g of crospovidone and 22 g of maltitol are introduced into a mixer and mixed to obtain a uniform mixed powder. Next, an ethanol solution of polyvinylpyrrolidone (PVP) K-30 (solid content: 0.045 g) is added to the mixed powder and kneaded. Next, the kneaded product is granulated, dried and then sized. Add 0.3 g of magnesium stearate, which is a lubricant, to this granulated product and mix. Using a tableting machine, rapidly compress tablets in the mouth with a tableting pressure of 0.3 ton and a diameter of 8 mm and a tablet weight of 200 mg. Obtained.

試験例３
エテンザミド含有錠および改質エテンザミド含有錠、それぞれの口腔内速崩錠をガラス容器に入れ、プラスチック製のキャップをした。さらに、キャップとガラス容器とを合成樹脂製のシートを用いて、包み込み密封し、４０℃と６０℃で２８日間保存した。保存後、それぞれのサンプルの錠剤およびガラス容器の外観をルーペ（倍率：５倍）で観察した。その結果を表６に示す。 Test example 3
The etenzamide-containing tablet, the modified etenzamide-containing tablet, and each intraoral rapidly disintegrating tablet were placed in a glass container, and a plastic cap was applied. Furthermore, the cap and the glass container were wrapped and sealed using a synthetic resin sheet, and stored at 40 ° C. and 60 ° C. for 28 days. After storage, the appearance of each sample tablet and glass container was observed with a magnifying glass (magnification: 5 times). The results are shown in Table 6.

０：エテンザミド結晶の析出はみられない。
１：錠剤の表面およびガラス瓶表面・底部に、極めて僅かにエテンザミド結晶の析出がみられる。
２：錠剤の表面およびガラス瓶表面・底部に、僅かにエテンザミド結晶の析出がみられる。
３：錠剤の表面およびガラス瓶表面・底部に、エテンザミド結晶の析出がみられる。

0: No precipitation of ethenamide crystals is observed.
1: Very slight precipitation of ethenzamide crystals is observed on the surface of the tablet and the surface / bottom of the glass bottle.
2: Slight precipitation of ethenzamide crystals is observed on the surface of the tablet and the surface and bottom of the glass bottle.
3: Precipitation of ethenamide crystals is observed on the surface of the tablet and the surface and bottom of the glass bottle.

表６の結果から、保存条件４０℃と６０℃では、エテンザミド結晶の析出に関して差がみられなかった。   From the results shown in Table 6, no difference was observed in the precipitation of ethenamide crystals under storage conditions of 40 ° C. and 60 ° C.

実施例３の改質エテンザミド含有錠は、エテンザミド結晶の析出がみられず、ウイスカーの発生が抑制された。   In the modified etenzamide-containing tablet of Example 3, precipitation of ethenamide crystals was not observed, and the generation of whiskers was suppressed.

一方、エテンザミド含有錠のコーティング粒子を含む錠剤（検討例６）では、エテンザミド結晶の析出の程度が最も多くみられた。   On the other hand, in the tablet containing the coating particles of the ethenamide-containing tablet (Study Example 6), the degree of precipitation of ethenamide crystals was most frequently observed.

従って、本発明の方法により製造した実施例３の口腔内速崩錠では、４０℃および６０℃の保存状態でのウイスカーの発生も抑制することができた。   Therefore, in the intraoral quick-disintegrating tablet of Example 3 produced by the method of the present invention, the occurrence of whiskers in the storage state at 40 ° C. and 60 ° C. could be suppressed.

Claims (2)

結晶乳糖の粒子核に、ポリビニルピロリドンＫ−３０の５０％エタノール水溶液を添加し、
次いで、前記ポリビニルピロリドンＫ−３０の５０％エタノール水溶液上に、予めエテンザミドに無水ケイ酸を添加・混合し、前記エテンザミドの粉末物性を改質した難溶性薬物エテンザミドをかけて、前記粒子核を粉末コーティングし、
次いで、この粉末コーティングした粒子を乾燥・整粒して粉末コーティング粒子とし、
次いで、この粉末コーティング粒子に、造粒乳糖、結晶セルロース、クロスポビドンおよびマルチトールを加え、混合して混合物とし、
次いで、この混合物に、ステアリン酸マグネシュウムを添加・混合した後、打錠して口腔内速崩錠を得ることを特徴とする口腔内速崩錠の製造方法。 Add 50% ethanol aqueous solution of polyvinylpyrrolidone K-30 to the crystal nucleus of crystalline lactose,
Next, silicic anhydride is added to and mixed with ethenamide in advance on a 50% ethanol aqueous solution of polyvinylpyrrolidone K-30, and the poorly soluble drug etenzamide with modified powder properties of ethenamide is applied to powder the particle core. Coated,
Next, the powder-coated particles are dried and sized to form powder-coated particles.
Next, granulated lactose, crystalline cellulose, crospovidone and maltitol are added to the powder coated particles and mixed to form a mixture.
Subsequently, after adding and mixing magnesium stearate to this mixture, tableting is performed to obtain an intraoral rapidly disintegrating tablet. 結晶乳糖の粒子核に、ポリビニルピロリドンＫ−３０の５０％エタノール水溶液を添加し、
次いで、前記ポリビニルピロリドンＫ−３０の５０％エタノール水溶液上に、予めエテンザミドに無水ケイ酸を添加・混合し、前記エテンザミドの粉末物性を改質した難溶性薬物エテンザミドをかけて、前記粒子核を粉末コーティングし、
次いで、この粉末コーティングした粒子を乾燥・整粒して粉末コーティング粒子とし、
次いで、この粉末コーティング粒子に、造粒乳糖、結晶セルロース、クロスポビドンおよびマルチトールを加え、混合して混合物とし、
次いで、この混合物に、予めステアリン酸マグネシュウムを杵および臼に付着させた打錠機により打錠して口腔内速崩錠を得ることを特徴とする口腔内速崩錠の製造方法。 Add 50% ethanol aqueous solution of polyvinylpyrrolidone K-30 to the crystal nucleus of crystalline lactose,
Next, silicic anhydride is added to and mixed with ethenamide in advance on a 50% ethanol aqueous solution of polyvinylpyrrolidone K-30, and the poorly soluble drug etenzamide with modified powder properties of ethenamide is applied to powder the particle core. Coated,
Next, the powder-coated particles are dried and sized to form powder-coated particles.
Next, granulated lactose, crystalline cellulose, crospovidone and maltitol are added to the powder coated particles and mixed to form a mixture.
Next, a method for producing an intraoral quick-disintegrating tablet is obtained by tableting the mixture with a tableting machine in which magnesium stearate is previously attached to a punch and a die to obtain an intraoral quick disintegrating tablet.