JP2008178363A - レプチンシグナル伝達障害モデル動物 - Google Patents
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- Investigating Or Analysing Biological Materials (AREA)
Abstract
【解決手段】KKマウスに自由摂食量の90%以下の量を3〜7日間摂食させることにより、視床下部のPOMCとCARTとCRHとNPYとの発現が、自由摂食KKマウスに比べて低下しているレプチンシグナル伝達障害を後天的に引き起こしたモデル動物を作製する。また、KKマウスを3週間個別飼育によって得られる、3週間グループ飼育によるKKマウスに比べて、脂肪細胞のNOR−1の発現が低下したレプチンシグナル伝達障害を後天的に引き起こしたモデル動物を作製する。
【選択図】なし
Description
A.材料と方法
(全体的な手順)
C57BL6Jマウス、KKマウス、及びKKAyマウスのオスを、Japan CLEA(東京)より購入した。動物が配送された後、全てのマウスを集団で飼育し、そしてコロニーに1週間順応させ、その後実験を行った。本実験の前に、これらを全て飼育し(1ケージあたり3匹〜4匹のマウス)、光制御(12時間オン/12時間オフ;2000時間光オフ)かつ温度制御(20℃〜22℃)の環境の下で、水及び食物のペレットに自由に接近可能にした。1週間後、1匹ずつ個別ケージで飼育(個別飼育)する条件に動物をランダムに移した。マウスを、1ケージ(21.5x32x14cm)あたり3匹〜4匹の集団で飼育(集団飼育)するか、又は個別に3週間飼育し、その後、屠殺した。3週間にわたって7日ごとに、午前中にこれらの体重を測定した。
血漿グレリン及びアディポネクチンのレベルを、酵素免疫抗体法((ELISA);活性グレリンELISAキット及びデスアシルグレリンELISAキット、Mitsubishi Kagaku Iatron Inc., Tokyo,Japan及びmouse adiponectin ELISAキット、Ootsuka Inc.,Tokyo,Japan)により測定した。活性グレリンのELISAについて、塩酸(1N)を最終濃度が0.1Nになるように、血漿の分離の直後に添加した。血漿レプチン、インスリン及びコルチコステロンのレベルを、それぞれマウスのレプチン(Linco,St.Louis,Missouri)、ラットのインスリン(Linco,St.Louis,Missuouri)及びラットのコルチコステロン(ICN Biomedicals,Costa Mesa,California)のラジオイムノアッセイのキットを用いて測定した。血中グルコースレベルを、グルコースのstrips(Blood glucose monitoring system;FreeStyle,KISSEI,Tokyo,Japan)を用いて測定した。
全RNAを、酸単離−グアニジウム・チオシアネート−フェノール−クロロホルム法により、精巣上体白色組織、BAT、ヒラメ骨格筋(soleus skeletal muscle)より抽出し、そしてマウスの肝組織及び視床下部組織より、RNeasy Midiキット(Qiagen,Hilden,Germany)を用いて、製造業者の指示に従って、全RNAを単離した。cDNAの合成を、全RNA1μgを用いて、Super Script III First-Strand Synthesis System for RT-PCR Kit(Invitgrogen,Rockville,MD)を用いて行った。全RNAより合成したcDNAを、リアルタイムポリメラーゼ連鎖反応(PCR)定量システム(Light Cycler Quick System 350S;Roche Diagnostics,Mannheim,Germany)で評価した。使用したプライマーを表1(配列番号1〜46)に列挙した。また、β―アクチンのmRNAをインバリアントなコントロールとして使用し、mRNAの相対的な量を算出した。このデータを、コントロール群の平均値の倍数変化として示す。上記コントロール群には、生理食塩水を投与した。
(社会的隔離により誘導される肥満)
1匹ずつ個別ケージで3週間飼育された生後6週間〜8週間のC57BL6Jマウス(個別飼育マウス)と、集団で3週間飼育された生後6週間〜8週間のC57BL6Jマウス(集団飼育マウス)との間では、体重の変化に有為差はなかった(図1A)が、その一方でKKマウスにおける体重の増加は、1匹ずつ個別ケージで飼育された生後6週間のマウスが、集団で飼育された生後6週間のものよりも有為に大きかった(図1B)。生後8週間の個別に飼育されたKKマウスの精巣上体白色組織(epididymal white adipose tissue)及び褐色脂肪組織(brown adipose tissue;BAT)の重量は、集団で飼育されたものと比較して有為に増加したが、個別に飼育されたC57BL6Jマウスと集団で飼育されたC57BL6Jマウスとの間には、これらの有為差はなかった(図1C及び図1D)。これらの知見は、慢性的な隔離はKKマウスにおいて体重の増加及び肥満症に拍車をかけるが、C57BL6Jマウスにおいてはそうではないことを示唆している。
個別に飼育された生後8週間のKKマウスの血漿レプチンのレベルは、集団で飼育されたものと比較して、有為に増加した(図2A)。個別に飼育された生後8週間のKKマウスと、集団で飼育された生後8週間のKKマウスとの間では、血漿インスリンレベルに有為差がなかったが、生後8週間のKKマウスの血漿インスリンレベルは、生後8週間のC57BL6Jマウスのそれよりも有為に高かった(図2B)。個別に飼育された生後8週間のKKマウスの血漿コルチコステロン及び活性型グレリンのレベルは、集団で飼育された生後8週間のKKマウスと比較して有為に減少した(図2E及び図2C)が、デスアシルグレリンは減少しなかった(図2D)。しかし、生後8週間のKKマウスの血漿デスアシルグレリンのレベルは、C57BL6Jマウスのそれよりも有為に低かった(図2D)。血漿アディポネクチンレベルと血中グルコースレベルに関しては、個別に飼育された生後8週間のKKマウスと集団で飼育された生後8週間のKKマウスとの間には有為差はなかったが、生後8週間のKKマウスの血漿アディポネクチンレベルは、生後8週間のC57BL6Jマウスよりも有為に低かった(図2F及び図2G)。KKマウスにおいて社会的隔離により誘導されるこれらのホルモン上の変化及び代謝上の変化は、C57BL6Jマウスにおいては見出されなかった。これらの知見は、慢性的な社会的隔離が誘導する肥満は、高インスリン血症(hyperinsulinemia)及び高コルチステロン血症(hypercorticosteronemia)によるものではなく、血漿アディポネクチンレベル及びデスアシルグレリンレベルの低下を伴っていないことを示す。
精巣上体白色組織におけるセロトニン5−HT2Cレセプター、β3−アドレナリンレセプター、非共役型タンパク質(UCP)−2、及びNR4Aオーファン核内レセプターファミリーであるNOR−1のmRNAレベルもまた、集団飼育された生後8週間のKKマウスと比較して、生後8週間の個別飼育されたKKマウスにおいて有為に減少したが、その一方で、精巣上体白色組織におけるNurr1及びNur77のmRNAに関しては有為差がなかった(図3A、図3B、図3C及び図3D)。
個別に飼育された生後8週間のKKAyマウスは、集団で飼育されたKKAyマウスと比較して、体重の増加及び精巣上体の脂肪の増加に関連して高血糖を、並びに血漿レプチンの増加を示したが(図6A、図6B、図6C、図6D、図6E)、その一方で、血漿インスリンレベル及びアディポネクチンレベルに関しては、個別に飼育されたKKAyマウスと集団で飼育されたKKAyマウスとの間で有為差はなかった(図6F及び図6I)。血漿活性グレリンレベルは顕著に減少し(図6G)、そしてデスアシルグレリンレベルは、個別に飼育されたKKAyマウスの方が集団で飼育されたKKAyマウスと比較して僅かに減少した(図6H)。
5−HT2Cレセプターは、中枢神経系において発現され、そして5−HT2Cレセプター欠損マウスは、代謝における変化よりもむしろ、過食や身体活動の増加といった行動の変化を引き起こす。慢性的な過食は、部分的なレプチン抵抗性及び白色脂肪組織におけるβ3アドレナリン受容体遺伝子の発現の低下を伴う中年期肥満を発症させる。身体活動量が多いにもかかわらず、活動時のエネルギー消費の低下がこの肥満の機序に関与している。しかし、上記実施例では、5−HT2Cレセプターが中枢神経系のみならず、脂肪組織においても発現していることを示し、脂肪組織において5−HT2C受容体のシグナル伝達の低下が、内臓脂肪蓄積に寄与することを示唆している。セロトニン5−HT2C受容体の刺激薬であるmCPP(5mg/kg)を腹腔内投与すると1時間後から急速な脂肪分解を生じる。その際に白色脂肪細胞ではNur77の遺伝子発現が低下しているが、NOR−1とNurr1の遺伝子発現は変化が認められなかった。5週齢のC57BL6Jマウスにレプチン(5mg/kg)投与後1時間で5−HT2C受容体発現の低下を起こすことより、この個別飼育によって生じる肥満に伴う白色脂肪細胞の5−HT2C受容体遺伝子発現の低下は、血中に増加したレプチンの作用によるものである。つまり、レプチンはセロトニン5−HT2C受容体による脂肪分解作用を抑制することが示唆される。
5週齢雄性KKマウスを1日3.5gの制限食を5日間与えた場合と、同日間を自由に餌を食べさせた場合(1日4.0〜4.5g位食べる)の視床下部を摘出し、視床下部で摂食抑制系ペプチドであるPOMC、CART、CRH等の各遺伝子発現の差を、実施例1と同様にRT−PCRで測定した。結果を図7に示す。
セロトニン・ノルアドレナリン再取り込み阻害薬(SNRI)の1種ミルナシプランを、23時間絶食後の5週齢雄性KKマウスの腹腔内に種々の濃度で投与し、その30分後に餌を与え、1時間の摂餌量を測定した。結果を図8に示す。その結果、ミルナシプランは用量依存的に摂食抑制効果を示した。次に、ミルナシプラン(30mg/kg)を腹腔内投与して1時間後の視床下部の遺伝子発現の変化を、実施例1と同様にRT−PCRにより定量した。結果を図9に示す。その結果、ミルナシプランの投与により、POMCとCARTの遺伝子発現の増加を認めた。
Claims (14)
- レプチンのシグナル伝達障害を後天的に引き起こした非ヒト哺乳動物であって、自由摂食量の90%以下の量を3〜7日間摂食させることによって得られる、自由摂食非ヒト哺乳動物に比べて、視床下部のPOMCの発現が低下していることを特徴とするレプチンシグナル伝達障害モデル動物。
- レプチンのシグナル伝達障害を後天的に引き起こした非ヒト哺乳動物であって、自由摂食量の90%以下の量を3〜7日間摂食させることによって得られる、自由摂食非ヒト哺乳動物に比べて、視床下部のPOMCとCARTとの発現が低下していることを特徴とするレプチンシグナル伝達障害モデル動物。
- レプチンのシグナル伝達障害を後天的に引き起こした非ヒト哺乳動物であって、自由摂食量の90%以下の量を3〜7日間摂食させることによって得られる、自由摂食非ヒト哺乳動物に比べて、視床下部のPOMCとCARTとCRHとの発現が低下していることを特徴とするレプチンシグナル伝達障害モデル動物。
- レプチンのシグナル伝達障害を後天的に引き起こした非ヒト哺乳動物であって、自由摂食量の90%以下の量を3〜7日間摂食させることによって得られる、自由摂食非ヒト哺乳動物に比べて、視床下部のPOMCとCARTとCRHとNPYとの発現が低下していることを特徴とするレプチンシグナル伝達障害モデル動物。
- レプチンのシグナル伝達障害を後天的に引き起こした非ヒト哺乳動物であって、3週間個別飼育によって得られる、3週間集団飼育による非ヒト哺乳動物に比べて、脂肪細胞のNOR−1の発現が低下していることを特徴とするレプチンシグナル伝達障害モデル動物。
- レプチンのシグナル伝達障害を後天的に引き起こした非ヒト哺乳動物であって、3週間個別飼育によって得られる、3週間集団飼育による非ヒト哺乳動物に比べて、脂肪細胞のNOR−1の発現が低下し、かつNur77の発現は低下していないことを特徴とするレプチンシグナル伝達障害モデル動物。
- さらに、セロトニンシグナル伝達障害を有することを特徴とする請求項1〜6のいずれか記載のレプチンシグナル伝達障害モデル動物。
- 非ヒト哺乳動物がマウスであることを特徴とする請求項1〜7のいずれか記載のレプチンシグナル伝達障害モデル動物。
- マウスの系統がKKであることを特徴とする請求項5〜8のいずれか記載のレプチンシグナル伝達障害モデル動物。
- 非ヒト哺乳動物に自由摂食量の90%以下の量を3〜7日間摂食させることを特徴とする請求項1〜4及び7〜9のいずれか記載のレプチンシグナル伝達障害モデル動物の作製方法。
- 非ヒト哺乳動物を3週間個別飼育することを特徴とする請求項5〜9のいずれか記載のレプチンシグナル伝達障害モデル動物の作製方法。
- 自由摂取量の90%以下の量を3〜7日間摂取させた請求項1〜4及び7〜9のいずれか記載の制限食投与非ヒト哺乳動物を、レプチンシグナル伝達障害モデル動物として使用する方法。
- 3週間個別飼育した請求項5〜9のいずれか記載の非ヒト哺乳動物を、レプチンシグナル伝達障害モデル動物として使用する方法。
- 3週間個別飼育によって得られる、3週間集団飼育に比べて肝Nurr1の発現が増加しているKKAyマウスをインスリン非依存性糖尿病モデル動物として使用する方法。
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