JP2008156318A - 1,3,4-oxadiazol-2-one derivative - Google Patents
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- 0 CC(C)(C)OC(N(C(C1)[C@]1C1)[C@@]1C(*)C(O1)=NNC1=O)=O Chemical compound CC(C)(C)OC(N(C(C1)[C@]1C1)[C@@]1C(*)C(O1)=NNC1=O)=O 0.000 description 2
Abstract
Description
本発明は、医薬として有用な１,３,４-オキサジアゾール-２-オン誘導体に関する。より詳しくは、ジペプチジルペプチダーゼ-IV（DPP-IV）阻害剤として有効な新規１,３,４-オキサジアゾール-２-オン誘導体に関する。更にジペプチジルペプチダーゼ-IV（DPP-IV）阻害剤として有効な１,３,４-オキサジアゾール-２-オン誘導体を有効成分とする糖尿病治療剤に関する。 The present invention relates to a 1,3,4-oxadiazol-2-one derivative useful as a medicine. More specifically, the present invention relates to a novel 1,3,4-oxadiazol-2-one derivative effective as a dipeptidyl peptidase-IV (DPP-IV) inhibitor. Further, the present invention relates to a therapeutic agent for diabetes comprising a 1,3,4-oxadiazol-2-one derivative effective as a dipeptidyl peptidase-IV (DPP-IV) inhibitor as an active ingredient.
DPP-IVは、体内に広範に存在するセリンプロテアーゼであり、Ｎ末端のジペプチドを水解遊離するジペプチジルアミノペプチダーゼの一種であり、Ｎ末端から２番目のアミノ酸がプロリンであるペプチドに特に強く作用することから、プロリルエンドペプチダーゼとも呼ばれている。DPP-IVは内分泌系や神経内分泌系、免疫機能などに関与する様々な生体由来ペプチドを基質とすることが知られている。パンクレアティックポリペプチド(PP)およびニューロペプチドＹ(NPY)等に代表されるパンクレアティックポリペプチドファミリー、バソアクティブインテスティナルポリペプチド(VIP)、グルカゴン様ペプチド−１(GLP-1)、グルコース依存性インスリノトロピックポリペプチド(GIP)および成長ホルモン分泌促進因子(GRF)等に代表されるグルカゴン／VIPファミリー、そしてケモカインファミリーなど多くの生理活性ペプチドがDPP-IVの基質となり、活性化／不活性化や代謝促進などの影響をうけることが知られている。 DPP-IV is a serine protease widely present in the body, a kind of dipeptidylaminopeptidase that hydrolyzes and releases an N-terminal dipeptide, and acts particularly strongly on a peptide whose second amino acid from the N-terminal is proline. For this reason, it is also called prolyl endopeptidase. DPP-IV is known to use various peptides derived from living bodies involved in endocrine system, neuroendocrine system, immune function, etc. as substrates. Pancreatic polypeptide family represented by pancreatic polypeptide (PP) and neuropeptide Y (NPY), vasoactive intestinal polypeptide (VIP), glucagon-like peptide-1 (GLP-1), glucose dependent Many bioactive peptides such as glucagon / VIP family, such as sex insulinotropic polypeptide (GIP) and growth hormone secretagogue (GRF), and chemokine family become substrates of DPP-IV, and are activated / inactive It is known to be affected by oxidization and metabolism promotion.
DPP-IVは、GLP-1のＮ末端から２アミノ酸(His-Ala)を切断する。切断されたペプチドはGLP-1受容体に弱く結合するものの、受容体の活性化作用を有さず、アンタゴニストとして作用することが知られている。このDPP-IVによるGLP-1の血中における代謝は非常に迅速であることが知られており、DPP-IVの阻害により血中の活性型GLP-1濃度が上昇する。GLP-1は糖分の摂取によって腸管から分泌されるペプチドであり、グルコース応答性の膵臓インスリン分泌に対する主要な促進因子である。また、GLP-1は膵臓β細胞におけるインスリン合成の促進作用や、β細胞増殖の促進作用を有していることが知られている。さらに、消化管や肝臓、筋肉、脂肪組織などにおいてもGLP-1受容体が発現していることが知られており、GLP-1はこれらの組織において、消化管活動や胃酸分泌、グリコーゲンの合成や分解、インスリン依存性のグルコース取り込みなどに作用することが知られている。したがって、血中GLP-1濃度の上昇により、血糖値に依存したインスリン分泌の促進、膵臓機能の改善、食後高血糖の改善、耐糖能異常の改善、インスリン抵抗性の改善などの効果がもたらされる２型糖尿病（非インスリン依存性糖尿病）に有効なDPP-IV阻害剤の開発が期待されている。 DPP-IV cleaves 2 amino acids (His-Ala) from the N-terminus of GLP-1. Although the cleaved peptide binds weakly to the GLP-1 receptor, it is known that it does not have a receptor activation effect and acts as an antagonist. It is known that the metabolism of GLP-1 in the blood by DPP-IV is very rapid, and inhibition of DPP-IV increases the concentration of active GLP-1 in the blood. GLP-1 is a peptide secreted from the intestine by ingestion of sugar, and is a major promoter for glucose-responsive pancreatic insulin secretion. GLP-1 is known to have an action of promoting insulin synthesis in pancreatic β cells and an action of promoting β cell proliferation. Furthermore, GLP-1 receptors are known to be expressed in the digestive tract, liver, muscle, and adipose tissue. GLP-1 is also used in these tissues for gastrointestinal activity, gastric acid secretion, and glycogen synthesis. And is known to act on insulin-dependent glucose uptake and the like. Therefore, the increase in blood GLP-1 concentration has effects such as promotion of insulin secretion depending on blood glucose level, improvement of pancreatic function, improvement of postprandial hyperglycemia, improvement of glucose tolerance, improvement of insulin resistance, etc. Development of a DPP-IV inhibitor effective for type 2 diabetes (non-insulin-dependent diabetes) is expected.
種々のDPP-IV阻害剤が報告されており、例えば特許文献１では、オキサジアゾール環を有する誘導体が、特許文献２ではヘテロ芳香族環を有する誘導体がDPP-IV阻害剤として有効であることが報告されている。
本発明の課題は、優れたDPP-IV阻害活性を有する新規な化合物を提供することにある。 An object of the present invention is to provide a novel compound having excellent DPP-IV inhibitory activity.
本発明者らは、上記課題を達成するために鋭意検討した結果、下記化合物もしくはそのプロドラッグまたはそれらの薬学上許容される塩（以下必要に応じ本発明化合物と略称することがある）が優れたDPP-IV阻害作用を有することを見出し、本発明を完成するに到った。 As a result of intensive studies to achieve the above-mentioned problems, the present inventors have found that the following compound or a prodrug thereof or a pharmaceutically acceptable salt thereof (hereinafter sometimes abbreviated as the present compound if necessary) is excellent. As a result, the present invention has been completed.
すなわち本発明は：
〔１〕 式（I）：
That is, the present invention:
[1] Formula (I):
Ｒ1とＲ2は、一緒になって、式：−（ＣＨ2）n1−（式中、ｎ１は２、３、４または５を表す）を表すこともできる。
Ｒ3とＲ4は、一緒になって、式：−（ＣＨ2）n2−（式中、ｎ２は２、３、４または５を表す）を表すこともできる。
Ｒ1とＲ3は、一緒になって、式：−（ＣＨ2）n3−（式中、ｎ３は１、２、３または４を表す）を表すこともできる。
Ｒ5は、存在しないか、１つまたは２つ存在し、それぞれ独立して、ハロゲン原子、置換されてもよいアルキル基、置換されてもよいシクロアルキル基、置換されてもよいアラルキル基、置換されてもよいヘテロアリールアルキル基、置換されてもよいアルケニル基または置換されてもよいアルキニル基を表す。
２つのＲ5が隣接する炭素原子上に存在する場合、２つのＲ5が一緒になってメチレンを表すこともできる。
Ｚは、式：ＯＲ7、ＣＯＲ7、ＣＯＯＲ7、ＮＲ8ＣＯＲ7、ＮＲ9Ｒ10、またはＣＯＮＲ9Ｒ10を表す。
Ｒ6およびＲ8は、それぞれ独立して、水素原子、置換されてもよいアルキル基または置換されてもよいアラルキル基を表す。
Ｒ7、Ｒ9およびＲ10は、それぞれ独立して、水素原子、置換されてもよいアルキル基、置換されてもよいシクロアルキル基、置換されてもよいアリール基、置換されてもよいヘテロアリール基、置換されてもよいアラルキル基、置換されてもよいヘテロアリールアルキル基、置換されてもよいアルケニル基または置換されてもよいアルキニル基を表す。
Ｒ9およびＲ10は、隣接する窒素原子と一緒となって、置換されてもよい含窒素飽和へテロ環基を表すこともできる。該置換されてもよい含窒素飽和ヘテロ環基は、さらにアリールまたはヘテロアリールと縮合しても良い。
Ｗは、置換されてもよいアルキル基、置換されてもよいシクロアルキル基、置換されてもよいアリール基、置換されてもよいヘテロアリール基、置換されてもよいアラルキル基、置換されてもよいヘテロアリールアルキル基、置換されてもよいアルケニル基、置換されてもよいアルキニル基または置換されてもよい飽和へテロ環基を表す。]で表される化合物もしくはそのプロドラッグ、またはそれらの薬学上許容される塩、
〔２〕 Ｒ3およびＲ4がともに水素原子である、〔１〕記載の化合物もしくはそのプロドラッグ、またはそれらの薬学上許容される塩、
〔３〕 Ｒ1およびＲ2がともにメチル基を表すか、またはＲ1およびＲ2が一緒になって、式：−（ＣＨ2）n1−（ｎ１は２、３、４または５を表す）を表す、〔１〕〜〔２〕のいずれかに記載の化合物もしくはそのプロドラッグ、またはそれらの薬学上許容される塩、
〔４〕 Ｗが置換されてもよいアルキル基、置換されてもよいシクロアルキル基、置換されてもよいアラルキル基、置換されてもよいヘテロアリールアルキル基、置換されてもよいアルケニル基、置換されてもよいアルキニル基または置換されてもよい飽和へテロ環基である、〔１〕〜〔３〕のいずれかに記載の化合物もしくはそのプロドラッグ、またはそれらの薬学上許容される塩、
〔５〕 Ｚが式：ＣＯＮＲ9Ｒ10（Ｒ9およびＲ10は、〔１〕と同義である。）である、〔１〕〜〔４〕のいずれかに記載の化合物もしくはそのプロドラッグ、またはそれらの薬学上許容される塩、
〔６〕 Ｚが式：ＣＯＮＲ9Ｒ10であり、Ｒ9およびＲ10が隣接する窒素原子と一緒になって下記式（Ｙ）：
R 1 and R 2 together can also represent the formula: — (CH 2 ) n1 — (where n1 represents 2, 3, 4 or 5).
R 3 and R 4 together may represent the formula: — (CH 2 ) n2 — (wherein n2 represents 2, 3, 4 or 5).
R 1 and R 3 together may represent the formula: — (CH 2 ) n3 — (wherein n3 represents 1, 2, 3 or 4).
R 5 is not present, or is present in one or two, and each independently represents a halogen atom, an optionally substituted alkyl group, an optionally substituted cycloalkyl group, an optionally substituted aralkyl group, or a substituted group. Represents an optionally substituted heteroarylalkyl group, an optionally substituted alkenyl group or an optionally substituted alkynyl group.
When two R 5 are present on adjacent carbon atoms, the two R 5 together can represent methylene.
Z represents the formula: OR 7 , COR 7 , COOR 7 , NR 8 COR 7 , NR 9 R 10 , or CONR 9 R 10 .
R 6 and R 8 each independently represents a hydrogen atom, an optionally substituted alkyl group or an optionally substituted aralkyl group.
R 7 , R 9 and R 10 are each independently a hydrogen atom, an optionally substituted alkyl group, an optionally substituted cycloalkyl group, an optionally substituted aryl group, or an optionally substituted heteroaryl. A group, an aralkyl group which may be substituted, a heteroarylalkyl group which may be substituted, an alkenyl group which may be substituted or an alkynyl group which may be substituted;
R 9 and R 10 together with the adjacent nitrogen atom may represent a nitrogen-containing saturated heterocyclic group which may be substituted. The optionally substituted nitrogen-containing saturated heterocyclic group may be further condensed with aryl or heteroaryl.
W is an optionally substituted alkyl group, an optionally substituted cycloalkyl group, an optionally substituted aryl group, an optionally substituted heteroaryl group, an optionally substituted aralkyl group, and optionally substituted. It represents a heteroarylalkyl group, an optionally substituted alkenyl group, an optionally substituted alkynyl group or an optionally substituted saturated heterocyclic group. Or a prodrug thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof,
[2] The compound according to [1], wherein R 3 and R 4 are both hydrogen atoms, or a prodrug thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof,
[3] R 1 and R 2 both represent a methyl group, or R 1 and R 2 together represent a formula: — (CH 2 ) n1 — (n1 represents 2, 3, 4 or 5) Wherein the compound according to any one of [1] to [2] or a prodrug thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof,
[4] W is an optionally substituted alkyl group, an optionally substituted cycloalkyl group, an optionally substituted aralkyl group, an optionally substituted heteroarylalkyl group, an optionally substituted alkenyl group, a substituted The alkynyl group which may be substituted or the saturated heterocyclic group which may be substituted, the compound according to any one of [1] to [3] or a prodrug thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof,
[5] The compound or prodrug thereof according to any one of [1] to [4], wherein Z is a formula: CONR 9 R 10 (R 9 and R 10 have the same meanings as [1]), Or a pharmaceutically acceptable salt thereof,
[6] Z is the formula CONR 9 R 10 , and R 9 and R 10 together with the adjacent nitrogen atom are represented by the following formula (Y):
Ｒ11は、存在しないか、１つから４つ存在し、各々独立して、ハロゲン原子、置換されてもよいアルコキシ基、置換されてもよいアルキル基、置換されてもよいアリール基、置換されてもよいヘテロアリール基、置換されてもよいアラルキル基、置換されてもよいヘテロアリールアルキル基、置換されてもよいアルケニル基または置換されてもよいアルキニル基を表す。
また、２つのＲ11が一緒になって、メチレン、エチレンまたはトリメチレンを表してもよい。
Ｒ12は、存在しないか、１つから４つ存在し、各々独立して、ハロゲン原子、水酸基、ニトロ、シアノ、Ｃ1〜Ｃ4アルキル基（該アルキル基は、ハロゲン原子、水酸基またはアミノ基で置換されていてもよい。）、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ基（該アルコキシ基は、ハロゲン原子で置換されていてもよい。）、−ＣＯＲ20、−ＯＣＯＲ20、−ＣＯＯＲ20、カルボキシ基、アミノ基、−ＮＨＲ20、−ＮＲ20Ｒ21、−ＮＨＣＯＲ20、カルバモイル基、Ｃ6〜Ｃ10アリール基、Ｃ6〜Ｃ10アリールオキシ基、Ｃ7〜Ｃ12アラルキルオキシ基、−ＯＳＯ2Ｒ20または−ＳＯ2Ｒ20を表す。
また、隣接する炭素原子上に存在する２つのＲ12が一緒になって、Ｃ1〜Ｃ3アルキレンジオキシ基を表すこともできる。
Ｒ20およびＲ21は、各々独立して、Ｃ1〜Ｃ4アルキル基、Ｃ6〜Ｃ10アリール基またはＣ7〜Ｃ12アラルキル基等を表し、これらの基は、さらに、例えば水酸基、ハロゲン原子、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ基、アミノ基、Ｃ1〜Ｃ4アルキルアミノ基またはＣ1〜Ｃ4ジアルキルアミノ基で置換されても良い。またはＲ20とＲ21は、一緒になって、それらが結合する窒素原子と共に、置換されてもよい飽和へテロ環基を表してもよい。）
を表す、〔１〕〜〔５〕のいずれかに記載の化合物もしくはそのプロドラッグ、またはそれらの薬学上許容される塩、
〔７〕 式（II）：
R 11 is absent or 1 to 4 are present, and each independently represents a halogen atom, an optionally substituted alkoxy group, an optionally substituted alkyl group, an optionally substituted aryl group, or a substituted group. It represents an optionally substituted heteroaryl group, an optionally substituted aralkyl group, an optionally substituted heteroarylalkyl group, an optionally substituted alkenyl group or an optionally substituted alkynyl group.
Also, two R 11 together may represent methylene, ethylene or trimethylene.
R 12 does not exist, or 1 to 4 exist, and each independently represents a halogen atom, a hydroxyl group, nitro, cyano, a C 1 -C 4 alkyl group (the alkyl group is a halogen atom, a hydroxyl group or an amino group). A C 1 -C 4 alkoxy group (the alkoxy group may be substituted with a halogen atom), —COR 20 , —OCOR 20 , —COOR 20 , a carboxy group, amino groups, -NHR 20, -NR 20 R 21 , -NHCOR 20, a carbamoyl group, C 6 -C 10 aryl group, C 6 -C 10 aryloxy group, C 7 -C 12 aralkyloxy group, -OSO 2 R It represents a 20 or -SO 2 R 20.
It is also possible to two R 12 present on adjacent carbon atoms are taken together, represent a C 1 -C 3 alkylenedioxy group.
R 20 and R 21 each independently represent a C 1 -C 4 alkyl group, a C 6 -C 10 aryl group, a C 7 -C 12 aralkyl group, or the like, and these groups are further represented by, for example, a hydroxyl group, a halogen atom, atom, C 1 -C 4 alkoxy group, an amino group, may be substituted with C 1 -C 4 alkylamino group or a C 1 -C 4 dialkylamino group. Or, R 20 and R 21 together with the nitrogen atom to which they are attached may represent a saturated heterocyclic group that may be substituted. )
Wherein the compound according to any one of [1] to [5] or a prodrug thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof,
[7] Formula (II):
また、２つのＲ11が一緒になって、メチレン、エチレンまたはトリメチレンを表してもよい。
Ｒ12は、存在しないか、１つから４つ存在し、各々独立して、ハロゲン原子、水酸基、ニトロ、シアノ、Ｃ1〜Ｃ4アルキル基（該アルキル基は、ハロゲン原子、水酸基またはアミノ基で置換されていてもよい。）、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ基（該アルコキシ基は、ハロゲン原子で置換されていてもよい。）、−ＣＯＲ20、−ＯＣＯＲ20、−ＣＯＯＲ20、カルボキシ基、アミノ基、−ＮＨＲ20、−ＮＲ20Ｒ21、−ＮＨＣＯＲ20、カルバモイル基、Ｃ6〜Ｃ10アリール基、Ｃ6〜Ｃ10アリールオキシ基、Ｃ7〜Ｃ12アラルキルオキシ基、−ＯＳＯ2Ｒ20または−ＳＯ2Ｒ20を表す。
また、隣接する炭素原子上に存在する２つのＲ12が一緒になって、Ｃ1〜Ｃ3アルキレンジオキシ基を表すこともできる。
Ｒ20およびＲ21は、各々独立して、Ｃ1〜Ｃ4アルキル基、Ｃ6〜Ｃ10アリール基またはＣ7〜Ｃ12アラルキル基等を表し、これらの基は、さらに、例えば水酸基、ハロゲン原子、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ基、アミノ基、Ｃ1〜Ｃ4アルキルアミノ基またはＣ1〜Ｃ4ジアルキルアミノ基で置換されても良い。またはＲ20とＲ21は、一緒になって、それらが結合する窒素原子と共に、置換されてもよい飽和へテロ環基を表してもよい。
ｍ１およびｍ２は、それぞれ独立して、０、１または２を表し、ｍ１＋ｍ２は２〜４である。
Ｒ13およびＲ14は、ともにメチル基を表すか、またはＲ13およびＲ14が一緒になって、式：−（ＣＨ2）n4−を表す。
ｎ４は、２、３、４または５を表す。
Ｒ15は、置換されてもよいアルキル基を表す。
Ｒ16は、存在しないか、１つ存在してフッ素原子を表すか、あるいは隣接する炭素原子上に２つ存在し、一緒になってメチレンを表す。］である、〔１〕記載の化合物もしくはそのプロドラッグ、またはそれらの薬学上許容される塩、
〔８〕 Ｒ13、Ｒ14がともにメチル基である、〔７〕記載の化合物もしくはそのプロドラッグ、またはそれらの薬学上許容される塩、
〔９〕 Ｒ11が、存在しないか、１つから４つ存在し、各々独立して、置換されてもよいアルキル基、置換されてもよいアリール基または置換されてもよいヘテロアリール基である、〔７〕〜〔８〕のいずれかに記載の化合物もしくはそのプロドラッグ、またはそれらの薬学上許容される塩、
〔１０〕 化合物が下記式、
Also, two R 11 together may represent methylene, ethylene or trimethylene.
R 12 does not exist, or 1 to 4 exist, and each independently represents a halogen atom, a hydroxyl group, nitro, cyano, a C 1 -C 4 alkyl group (the alkyl group is a halogen atom, a hydroxyl group or an amino group). A C 1 -C 4 alkoxy group (the alkoxy group may be substituted with a halogen atom), —COR 20 , —OCOR 20 , —COOR 20 , a carboxy group, amino groups, -NHR 20, -NR 20 R 21 , -NHCOR 20, a carbamoyl group, C 6 -C 10 aryl group, C 6 -C 10 aryloxy group, C 7 -C 12 aralkyloxy group, -OSO 2 R It represents a 20 or -SO 2 R 20.
It is also possible to two R 12 present on adjacent carbon atoms are taken together, represent a C 1 -C 3 alkylenedioxy group.
R 20 and R 21 each independently represent a C 1 -C 4 alkyl group, a C 6 -C 10 aryl group, a C 7 -C 12 aralkyl group, or the like, and these groups are further represented by, for example, a hydroxyl group, a halogen atom, atom, C 1 -C 4 alkoxy group, an amino group, may be substituted with C 1 -C 4 alkylamino group or a C 1 -C 4 dialkylamino group. Or, R 20 and R 21 together with the nitrogen atom to which they are attached may represent a saturated heterocyclic group that may be substituted.
m1 and m2 each independently represent 0, 1 or 2, and m1 + m2 is 2-4.
R 13 and R 14 both represent a methyl group, or R 13 and R 14 together represent the formula: — (CH 2 ) n4 —.
n4 represents 2, 3, 4 or 5.
R 15 represents an alkyl group which may be substituted.
R 16 is not present, one is present and represents a fluorine atom, or two are present on adjacent carbon atoms and together represent methylene. Or a prodrug thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof,
[8] The compound according to [7], wherein R 13 and R 14 are both methyl groups, or a prodrug thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof,
[9] R 11 is absent, or 1 to 4 are present, each independently an optionally substituted alkyl group, an optionally substituted aryl group, or an optionally substituted heteroaryl group. , A compound according to any one of [7] to [8] or a prodrug thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof,
[10] The compound is represented by the following formula:
〔１１〕 〔１〕〜〔１０〕のいずれかに記載の化合物もしくはそのプロドラッグ、またはそれらの薬学上許容される塩を有効成分として含有する医薬、
〔１２〕 〔１〕〜〔１０〕のいずれかに記載の化合物もしくはそのプロドラッグ、またはそれらの薬学上許容される塩を有効成分として含有するジペプチジルペプチダーゼ-IV阻害剤、または
〔１３〕 〔１〕〜〔１０〕のいずれかに記載の化合物もしくはそのプロドラッグ、またはそれらの薬学上許容される塩を有効成分として含有する糖尿病治療剤に関する。
[11] A pharmaceutical comprising the compound according to any one of [1] to [10] or a prodrug thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient,
[12] A dipeptidyl peptidase-IV inhibitor containing the compound according to any one of [1] to [10] or a prodrug thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient, or
[13] A therapeutic agent for diabetes containing the compound according to any one of [1] to [10] or a prodrug thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
本発明化合物は、優れたDPP-IV阻害活性を有し、糖尿病治療薬として有用である。 The compound of the present invention has excellent DPP-IV inhibitory activity and is useful as a therapeutic agent for diabetes.
以下に、本発明をさらに詳細に説明する。
なお、本明細書において、「置換されてもよい」もしくは「置換された」で定義される基における置換基の数は、置換可能であれば特に制限はなく、１または複数である。また、特に指示した場合を除き、各々の基の説明はその基が他の基の一部分または置換基である場合にも該当する。
The present invention is described in further detail below.
In the present specification, the number of substituents in the group defined as “may be substituted” or “substituted” is not particularly limited as long as substitution is possible, and is one or more. In addition, unless otherwise specified, the description of each group also applies when the group is a part of another group or a substituent.
「ハロゲン原子」としては、例えばフッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子等が挙げられる。
「アルキル基」としては、例えば、直鎖または分枝状の炭素数１から６のアルキル基等が挙げられ、具体的には、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、１−エチルプロピル、ヘキシル、イソヘキシル、１，１−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、３，３−ジメチルブチル、２−エチルブチル等が挙げられる。好ましくは、直鎖または分枝状の炭素数１から４のアルキル基等が挙げられ、具体的には、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチルまたはtert-ブチル等が挙げられる。
「アルケニル基」としては、例えば炭素数２から６のアルケニル基等が挙げられ、具体的には、例えば、ビニル、プロペニル、メチルプロペニル、ブテニルまたはメチルブテニル等が挙げられる。
「アルキニル基」としては、例えば炭素数２から６のアルキニル基等が挙げられ、具体的には、例えば、エチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、２−ブチニル、ペンチニルまたはヘキシニル等が挙げられる。
「シクロアルキル基」としては、例えば炭素数３から１０のシクロアルキル基等が挙げられ、具体的には、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、アダマンチルまたはノルボルニル等が挙げられる。好ましくは、炭素数３から６のシクロアルキル基等が挙げられ、具体的には、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシル等が挙げられる。
Examples of the “halogen atom” include a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom or an iodine atom.
Examples of the “alkyl group” include linear or branched alkyl groups having 1 to 6 carbon atoms, and specific examples include methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec- Examples include butyl, tert-butyl, pentyl, isopentyl, neopentyl, 1-ethylpropyl, hexyl, isohexyl, 1,1-dimethylbutyl, 2,2-dimethylbutyl, 3,3-dimethylbutyl, 2-ethylbutyl and the like. Preferable examples include linear or branched alkyl groups having 1 to 4 carbon atoms, and specific examples include methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, tert-butyl and the like.
Examples of the “alkenyl group” include alkenyl groups having 2 to 6 carbon atoms, and specific examples include vinyl, propenyl, methylpropenyl, butenyl, methylbutenyl and the like.
Examples of the “alkynyl group” include an alkynyl group having 2 to 6 carbon atoms, and specific examples include ethynyl, 1-propynyl, 2-propynyl, 2-butynyl, pentynyl, hexynyl and the like.
Examples of the “cycloalkyl group” include a cycloalkyl group having 3 to 10 carbon atoms, and specific examples include cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, adamantyl, norbornyl, and the like. Preferably, a C3-C6 cycloalkyl group etc. are mentioned, Specifically, a cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, or a cyclohexyl etc. are mentioned, for example.
「アリール基」としては、例えば、炭素数６から１０のアリール基等が挙げられ、具体的には、例えば、フェニル、１−ナフチルまたは２−ナフチル等が挙げられる。
「アラルキル基」としては、例えばアルキル基にアリール基が置換したもの等が挙げられる。具体的には、例えば、ベンジル、２−フェニルエチルまたは１−ナフチルメチル等が挙げられる。
「ヘテロアリール基」としては、例えば窒素原子、硫黄原子、酸素原子から選ばれるヘテロ原子を１個以上（例えば１ないし４個）を含む５ないし１０員、単環または多環式の基等が挙げられる。具体的には、ピロリル、チエニル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、ベンズオキサゾリル、ベンズチアゾリル、フリル、オキサゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピラジル、ピリミジル、ピリダジル、キノリル、イソキノリル、トリアゾリル、トリアジニル、テトラゾリル、インドリル、イミダゾ[1,2-a]ピリジル、ジベンゾフラニル、ベンズイミダゾリル、キノキサリル、シンノリル、キナゾリル、インダゾリル、ナフチリジル、キノリノリルまたはイソキノリノリル等が挙げられる。好ましくは、例えば窒素原子、硫黄原子、酸素原子から選ばれるヘテロ原子を１個含む５ないし６員の基等が挙げられ、具体的には、例えばピリジル、チエニルまたはフリルなどが挙げられる。
「ヘテロアリールアルキル基」としては、例えばアルキル基にヘテロアリール基が置換したもの等が挙げられる。具体的には、例えば、ピリジルメチル等が挙げられる。
Examples of the “aryl group” include aryl groups having 6 to 10 carbon atoms, and specific examples include phenyl, 1-naphthyl, 2-naphthyl and the like.
Examples of the “aralkyl group” include an alkyl group substituted with an aryl group. Specific examples include benzyl, 2-phenylethyl, 1-naphthylmethyl and the like.
Examples of the “heteroaryl group” include a 5- to 10-membered, monocyclic or polycyclic group containing 1 or more (for example, 1 to 4) heteroatoms selected from a nitrogen atom, a sulfur atom, and an oxygen atom. Can be mentioned. Specifically, pyrrolyl, thienyl, benzothienyl, benzofuranyl, benzoxazolyl, benzthiazolyl, furyl, oxazolyl, thiazolyl, isoxazolyl, imidazolyl, pyrazolyl, pyridyl, pyrazyl, pyrimidyl, pyridadyl, quinolyl, isoquinolyl, triazolyl, triazinyl, tetrazolyl , Indolyl, imidazo [1,2-a] pyridyl, dibenzofuranyl, benzimidazolyl, quinoxalyl, cinnolyl, quinazolyl, indazolyl, naphthyridyl, quinolinolyl or isoquinolinolyl. Preferable examples include a 5- to 6-membered group containing one heteroatom selected from a nitrogen atom, a sulfur atom and an oxygen atom, and specific examples include pyridyl, thienyl or furyl.
Examples of the “heteroarylalkyl group” include those in which an alkyl group is substituted with a heteroaryl group. Specifically, pyridylmethyl etc. are mentioned, for example.
「アルコキシ基」としては、例えば、炭素数１から４のアルコキシ基等が挙げられ、具体的には例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、sec−ブトキシ、tert−ブトキシ等が挙げられる。 Examples of the “alkoxy group” include an alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms, and specific examples include methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, sec-butoxy, tert-butoxy and the like. Can be mentioned.
「含窒素飽和ヘテロ環基」としては、例えば、窒素原子を１から２個有し、更に酸素原子または硫黄原子を有してもよい、５から６員環の含窒素飽和ヘテロ環基等が挙げられ、具体的には、例えば、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ジオキソチオモルホリニル、ヘキサメチレンイミニル、オキサゾリジニル、チアゾリジニル、イミダゾリジニル、オキソイミダゾリジニル、ジオキソイミダゾリジニル、オキソオキサゾリジニル、ジオキソオキサゾリジニル、ジオキソチアゾリジニル、またはテトラヒドロピリジニル等が挙げられる。
「飽和ヘテロ環基」としては、上記の含窒素飽和ヘテロ環基に加え、例えば、酸素原子または硫黄原子を有する、５から６員環の飽和ヘテロ環基も挙げられ、具体的には例えば、テトラヒドロフラニルまたはテトラヒドロピラニル等が挙げられる。
The “nitrogen-containing saturated heterocyclic group” includes, for example, a 5- to 6-membered nitrogen-containing saturated heterocyclic group having 1 to 2 nitrogen atoms and further having an oxygen atom or a sulfur atom. Specific examples include, Examples thereof include oxazolidinyl, dioxooxazolidinyl, dioxothiazolidinyl, tetrahydropyridinyl and the like.
Examples of the “saturated heterocyclic group” include, in addition to the above nitrogen-containing saturated heterocyclic group, for example, a 5- to 6-membered saturated heterocyclic group having an oxygen atom or a sulfur atom. Examples include tetrahydrofuranyl or tetrahydropyranyl.
さらにアリールまたはヘテロアリールと縮合する含窒素飽和ヘテロ環基としては、例えば、窒素原子を１から２個有し、更に酸素原子または硫黄原子を有してもよい、５から６員の含窒素飽和ヘテロ環基と、ベンゼンまたはピリジン、ピリミジンまたはピリダジン等の６員芳香族ヘテロ環が縮合した１１から１２員の二環式複素環基が挙げられ、具体的には、ジヒドロインドリル、ジヒドロイソインドリル、ジヒドロプリニル、ジヒドロチアゾロピリミジニル、ジヒドロベンゾジオキサニル、イソインドリニル、インダゾリル、ピロロリジニル、テトラヒドロキノリニル、デカヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、デカヒドロイソキノリニル、テトラヒドロナフチリジニルまたはテトラヒドロピリドアゼピニル等が挙げられる。
さらにアリールまたはヘテロアリールと縮合する含窒素飽和ヘテロ環基として好ましくは、例えば式（Ｙ）：
Further, the nitrogen-containing saturated heterocyclic group condensed with aryl or heteroaryl has, for example, 1 to 2 nitrogen atoms and may further have an oxygen atom or a sulfur atom. Examples thereof include 11 to 12-membered bicyclic heterocyclic groups in which a heterocyclic group and a 6-membered aromatic heterocyclic ring such as benzene or pyridine, pyrimidine or pyridazine are condensed. Specific examples include dihydroindolyl, dihydroisoin Drill, dihydropurinyl, dihydrothiazolopyrimidinyl, dihydrobenzodioxanyl, isoindolinyl, indazolyl, pyrrolidinyl, tetrahydroquinolinyl, decahydroquinolinyl, tetrahydroisoquinolinyl, decahydroisoquinolinyl, tetrahydronaphthyridinyl Or tetrahydro pyridoazepinyl etc. are mentioned.
Further, the nitrogen-containing saturated heterocyclic group condensed with aryl or heteroaryl is preferably, for example, the formula (Y):
で表される基などが挙げられる。
Group represented by these.
「置換アルキル基」、「置換アルケニル基」、「置換アルキニル基」、「置換アルコキシ基」および「置換シクロアルキル基」における置換基としては、例えばハロゲン原子、水酸基、ニトロ、シアノ、−ＯＲ20、−ＯＣＯＲ20、−ＣＯＲ20、−ＣＯＯＲ20、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル基、アミノ基、カルボキシ基、カルバモイル基、−ＮＨＲ20、−ＮＲ20Ｒ21、−ＮＨＣＯＲ20、−ＯＳＯ2Ｒ20または−ＳＯ2Ｒ20などが挙げられる（式中、Ｒ20およびＲ21は、各々独立して、例えばＣ1〜Ｃ4アルキル基、Ｃ6〜Ｃ10アリール基またはＣ7〜Ｃ12アラルキル基等を表し、これらの基は、さらに、例えば水酸基、ハロゲン原子、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ基、アミノ基、Ｃ1〜Ｃ4アルキルアミノ基またはＣ1〜Ｃ4ジアルキルアミノ基等で置換されても良い。またはＲ20とＲ21は、一緒になって、それらが結合する窒素原子と共に、置換されてもよい飽和へテロ環基を表してもよい。）。好ましい置換基としては、例えばハロゲン原子、水酸基、アミノ基、−ＮＨＲ20、または−ＮＲ20Ｒ21等が挙げられる。
置換シクロアルキル基における置換基には、上記の他、Ｃ1〜Ｃ4アルキル基も挙げられる。
Examples of the substituent in the “substituted alkyl group”, “substituted alkenyl group”, “substituted alkynyl group”, “substituted alkoxy group” and “substituted cycloalkyl group” include a halogen atom, a hydroxyl group, nitro, cyano, —OR 20 , -OCOR 20, -COR 20, -COOR 20 , C 3 ~C 6 cycloalkyl group, an amino group, a carboxyl group, a carbamoyl group, -NHR 20, -NR 20 R 21 , -NHCOR 20, -OSO 2 R 20 or —SO 2 R 20 and the like (in the formula, R 20 and R 21 are each independently, for example, a C 1 -C 4 alkyl group, a C 6 -C 10 aryl group, a C 7 -C 12 aralkyl group, etc.) the stands, these groups may further for example, a hydroxyl group, a halogen atom, C 1 -C 4 alkoxy group, an amino group, with C 1 -C 4 alkylamino group or a C 1 -C 4 dialkylamino group Or. Or R 20 and R 21 which may be conversion, together, with the nitrogen atom to which they are attached, may represent a saturated heterocyclic group which may be substituted.). Preferred examples of the substituent include a halogen atom, a hydroxyl group, an amino group, —NHR 20 , or —NR 20 R 21 .
The substituents in a substituted cycloalkyl group, in addition to the above, also include C 1 -C 4 alkyl group.
「置換アリール基」および「置換へテロアリール基」における置換基としては、例えばハロゲン原子、水酸基、ニトロ、シアノ、Ｃ1〜Ｃ4アルキル基（該アルキル基は、例えばハロゲン原子、水酸基またはアミノ基などで置換されていてもよい。）、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ基（該アルコキシ基は、例えばハロゲン原子などで置換されていてもよい。）、−ＣＯＲ20、−ＯＣＯＲ20、−ＣＯＯＲ20、カルボキシ基、アミノ基、−ＮＨＲ20、−ＮＲ20Ｒ21、−ＮＨＣＯＲ20、カルバモイル基、Ｃ6〜Ｃ10アリール基、Ｃ6〜Ｃ10アリールオキシ基、Ｃ7〜Ｃ12アラルキルオキシ基、−ＯＳＯ2Ｒ20または−ＳＯ2Ｒ20などが挙げられる（Ｒ20およびＲ21は上記と同様の基を表す。）。
好ましい置換基としては、例えばハロゲン原子、水酸基、ニトロ、シアノ、Ｃ1〜Ｃ4アルキル基（該アルキル基は、例えばハロゲン原子、水酸基またはアミノ基などで置換されていてもよい。）、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ基（該アルコキシ基は、例えばハロゲン原子などで置換されていてもよい。）、−ＣＯＯＲ20、カルボキシ基、アミノ基、−ＮＨＲ20、−ＮＲ20Ｒ21またはカルバモイル基などが挙げられる。
また、置換アリール基における置換基には、メチレンジオキシまたはエチレンジオキシなどのＣ1〜Ｃ3アルキレンジオキシ基も挙げられる。
Examples of the substituent in the “substituted aryl group” and the “substituted heteroaryl group” include a halogen atom, a hydroxyl group, nitro, cyano, a C 1 -C 4 alkyl group (the alkyl group is, for example, a halogen atom, a hydroxyl group, an amino group, etc. A C 1 -C 4 alkoxy group (the alkoxy group may be substituted with, for example, a halogen atom), —COR 20 , —OCOR 20 , —COOR 20 , carboxy group, an amino group, -NHR 20, -NR 20 R 21 , -NHCOR 20, a carbamoyl group, C 6 -C 10 aryl group, C 6 -C 10 aryloxy group, C 7 -C 12 aralkyloxy group, -OSO 2 R 20 or —SO 2 R 20 is exemplified (R 20 and R 21 represent the same groups as described above).
Preferable substituents include, for example, a halogen atom, a hydroxyl group, nitro, cyano, a C 1 -C 4 alkyl group (the alkyl group may be substituted with, for example, a halogen atom, a hydroxyl group, or an amino group), C 1. -C 4 alkoxy group (said alkoxy group may be, for example, be substituted with a halogen atom.), - COOR 20, carboxy, amino, -NHR 20, such as -NR 20 R 21 or a carbamoyl group can be mentioned It is done.
Examples of the substituent in the substituted aryl group also include C 1 -C 3 alkylenedioxy groups such as methylenedioxy or ethylenedioxy.
「置換アラルキル基」および「置換ヘテロアリールアルキル基」のアリール部分およびヘテロアリール部分の置換基としては、「置換アリール基」および「置換へテロアリール基」における置換基として例示したものが挙げられる。
「置換アラルキル基」および「置換ヘテロアリールアルキル基」のアルキル部分の置換基としては、「置換アルキル基」における置換基として例示したものが挙げられる。
Examples of the substituent of the aryl moiety and heteroaryl moiety of the “substituted aralkyl group” and “substituted heteroarylalkyl group” include those exemplified as the substituents in the “substituted aryl group” and “substituted heteroaryl group”.
Examples of the substituent of the alkyl moiety of the “substituted aralkyl group” and “substituted heteroarylalkyl group” include those exemplified as the substituent in the “substituted alkyl group”.
「置換含窒素飽和ヘテロ環基」における置換基としては、例えば、ハロゲン原子、水酸基、ニトロ、シアノ、Ｃ1〜Ｃ4アルキル基（該アルキル基は、例えばハロゲン原子などで置換されていてもよい。）、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ基（該アルコキシ基は、例えばハロゲン原子などで置換されていてもよい。）、−ＣＯＯＲ20、カルボキシ基、アミノ基、Ｃ1〜Ｃ4アルキルアミノ基、Ｃ1〜Ｃ4ジアルキルアミノ基、カルバモイル基、オキソ基またはチオキソ基などが挙げられる。 Examples of the substituent in the “substituted nitrogen-containing saturated heterocyclic group” include a halogen atom, a hydroxyl group, nitro, cyano, a C 1 -C 4 alkyl group (the alkyl group may be substituted with, for example, a halogen atom). .), C 1 ~C 4 alkoxy group (said alkoxy group may be, for example, be substituted with a halogen atom), -. COOR 20, carboxy group, amino groups, C 1 -C 4 alkylamino groups, C 1 -C 4 dialkylamino group, a carbamoyl group, and oxo group or a thioxo group.
「薬学上許容される塩」としては、例えば塩酸塩、臭化水素塩、硫酸塩、リン酸塩または硝酸塩等の無機酸塩、または酢酸塩、プロピオン酸塩、シュウ酸塩、コハク酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、p-トルエンスルホン酸塩またはアスコルビン酸塩等の有機酸塩等が挙げられる。 “Pharmaceutically acceptable salts” include, for example, inorganic acid salts such as hydrochloride, hydrobromide, sulfate, phosphate or nitrate, or acetate, propionate, oxalate, succinate, Organic salts such as lactate, malate, tartrate, citrate, maleate, fumarate, methanesulfonate, benzenesulfonate, p-toluenesulfonate or ascorbate It is done.
また、本発明には、式（Ｉ）で表される化合物もしくはそのプロドラッグ、またはそれらの薬学上許容される塩が含まれる。また、これらの水和物またはエタノール溶媒和物等の溶媒和物も含まれる。さらに、本発明は、本発明化合物（Ｉ）のあらゆる互変異性体、存在するあらゆる立体異性体、およびあらゆる態様の結晶形のものも包含している。 In addition, the present invention includes a compound represented by the formula (I) or a prodrug thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof. Moreover, solvates, such as these hydrates or ethanol solvates, are also included. Furthermore, the present invention also includes all tautomers, all stereoisomers present, and crystal forms of all embodiments of the compound (I) of the present invention.
本発明化合物の好ましい例として、下記の化合物が例示出来る。なお、下記表中の例示化合物において、記載の簡略化のために次の略語を使用することもある。
Ｅｔ：エチル、Ｍｅ：メチル、i-Ｐｒ：イソプロピル、n-Ｂｕ：n-ブチル。
また、部分構造として以下の略号を用いることもある。
Preferred examples of the compound of the present invention include the following compounds. In the exemplified compounds in the following table, the following abbreviations may be used for the sake of simplicity.
Et: ethyl, Me: methyl, i-Pr: isopropyl, n-Bu: n-butyl.
Moreover, the following abbreviations may be used as a partial structure.
以下に、本発明における式（Ｉ）で表される化合物の製造法について、例を挙げて説明するが、本発明はもとよりこれに限定されるものではない。なお、本明細書において、記載の簡略化のために次の略号を使用することもある。
Ｂｏｃ：tert-ブトキシカルボニル
Ｃｂｚ：ベンジルオキシカルボニル
ＴＢＤＭＳ：tert-ブチルジメチルシリル
ＴＢＤＰＳ：tert-ブチルジフェニルシリル
Ｍｅ：メチル
Ｅｔ：エチル
ｉ−Ｐｒ：イソプロピル
Ｂｕ：ブチル
Ｐｈ：フェニル
Ｂｎ：ベンジル
Ａｌｌｏｃ：アリルオキシカルボニル
ＭＯＭ：メトキシメチル
ＴＨＰ：テトラヒドロピラニル
Hereinafter, the method for producing the compound represented by the formula (I) in the present invention will be described with reference to examples. However, the present invention is not limited thereto. In the present specification, the following abbreviations may be used for the sake of simplicity.
Boc: tert-butoxycarbonyl Cbz: benzyloxycarbonyl TBDMS: tert-butyldimethylsilyl TBDPS: tert-butyldiphenylsilyl Me: methyl Et: ethyl i-Pr: isopropyl Bu: butyl Ph: phenyl Bn: benzyl Alloc: allyloxycarbonyl MOM: Methoxymethyl THP: Tetrahydropyranyl
式（I）で表される化合物は公知化合物から公知の合成方法を組み合わせることにより合成することができる。例えば、次の方法により合成できる。 The compound represented by the formula (I) can be synthesized from known compounds by combining known synthesis methods. For example, it can be synthesized by the following method.
製造法１
式（１−９）で表される化合物またはその塩は、例えば下記に示される方法によって製造される。
Manufacturing method 1
The compound represented by the formula (1-9) or a salt thereof is produced, for example, by the method shown below.
１）工程１
化合物（１−２）は、不活性溶媒中、化合物（１−１）と還元剤を反応させることにより製造することができる。還元剤としては、例えば、ボラン-テトラヒドロフラン錯体、ボラン-ジメチルスルフィド錯体または水素化ホウ素リチウム等が挙げられ、好適にはボラン-テトラヒドロフラン錯体等が挙げられる。還元剤の使用量としては、化合物（１−１）に対して通常１〜３当量の範囲から選択される。不活性溶媒としては、例えば、エーテル系溶媒（テトラヒドロフラン、または１，４−ジオキサン等）、またはその混合溶媒等が挙げられ、好適にはテトラヒドロフラン等が挙げられる。反応温度としては、約０℃〜約８０℃の範囲から選択することができる。
２）工程２
化合物（１−３）は、不活性溶媒中、化合物（１−２）を、酸化剤と反応させることにより製造される。酸化剤としては、例えば、ジメチルスルホキシドと塩化オキサリルから調製される酸化剤またはデス-マーチンペルヨージナン等が挙げられ、好適にはジメチルスルホキシドと塩化オキサリルから調製される酸化剤等が挙げられる。酸化剤の使用量としては、化合物（１−２）に対し通常１〜２当量の範囲から選択される。不活性溶媒としては、例えば、ハロゲン化炭化水素系溶媒(ジクロロメタンまたはクロロホルム等)、またはその混合溶媒等が挙げられ、好適には、ジクロロメタン等が挙げられる。反応温度としては、約−６０℃〜約３０℃の範囲から選択することができる。
３）工程３
化合物（１−４）は、不活性溶媒中、塩基の存在下または非存在下、化合物（１−３）とシアン化ナトリウムまたはシアン化カリウムを反応させることにより製造することができる（例えば、Org. Synth., 63, 79 (1985)、 J. Am. Chem. Soc., 70, 1450 (1948)等参照）。シアン化ナトリウムまたはシアン化カリウムの使用量としては、化合物（１−３）に対して通常１〜２当量の範囲から選択される。塩基としては、例えば、亜硫酸アルカリ(亜硫酸水素ナトリウムまたは亜硫酸水素カリウム等)等が挙げられ、好適には、亜硫酸水素ナトリウム等が挙げられる。塩基の使用量としては、化合物（１−３）に対して通常１〜３当量の範囲から選択される。不活性溶媒としては、例えば、水、非プロトン性溶媒(アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドまたはジメチルスルホキシド等)、エーテル系溶媒(ジエチルエーテル、テトラヒドロフランまたは1,4-ジオキサン等)、またはこれらの混合溶媒等が挙げられ、好適には、水とアセトニトリルの混合溶媒が挙げられる。反応温度としては、約０℃〜約３０℃の範囲から選択することができる。
４）工程４
化合物（１−６）は、化合物（１−４）から下記に示す（１）〜（３）の反応を行うことによって製造することができる。
（１）化合物（１−４）を、酸の存在下、不活性溶媒中、水と反応させる。酸としては、例えば、塩酸、硫酸または硝酸等が挙げられ、好適には、塩酸が挙げられる。水の使用量としては、通常溶媒量を用いる。不活性溶媒としては、例えば、エーテル系溶媒(ジエチルエーテル、テトラヒドロフランまたは1,4-ジオキサン等)、またはその混合溶媒等が挙げられ、好適には、1,4-ジオキサン等が挙げられる。反応温度としては、約２０℃〜約１００℃の範囲から選択することができる。
（２）上記（１）における反応混合物から水と溶媒を減圧留去し、濃縮残渣に対し、化合物（１−５）と酸を加え、反応させる。酸としては、例えば、塩酸、硫酸または硝酸等が挙げられ、好適には塩酸等が挙げられる。酸の使用量としては、化合物（１−４）に対し通常５〜５０当量の範囲から選択される。化合物（１−５）の使用量としては、通常溶媒量を用いる。反応温度としては、約０℃〜約３０℃の範囲から選択される。
（３）上記（２）における反応生成物のアミノ基を保護する。例えばＢｏｃ基で保護する場合、上記（２）における反応混合物から酸と溶媒を減圧留去した濃縮残渣に対し、不活性溶媒、ジ-tert-ブチルジカルボネート等のＢｏｃ化試薬および塩基を加え、反応させる。不活性溶媒としては、例えば、水、非プロトン性溶媒(アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドまたはジメチルスルホキシド等)、エーテル系溶媒(ジエチルエーテル、テトラヒドロフランまたは1,4-ジオキサン等)またはこれらの混合溶媒等が挙げられる。Ｂｏｃ化試薬の使用量としては、化合物（１−４）に対して通常１〜２当量の範囲から選択される。塩基としては、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウムもしくは炭酸カリウム等の無機塩基、Ｎ-メチルモルホリン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、トリブチルアミン、１，８-ジアザビシクロ[５．４．０]ウンデカ-７-エン，１，５-ジアザビシクロ[４．３．０]ノナ-５-エン、１，４-ジアザビシクロ[５．４．０]ウンデカ-７-エンまたはピリジン等の有機塩基が挙げられ、好適には、トリエチルアミン等が挙げられる。塩基の使用量としては、化合物（１−４）に対して、通常１〜５当量の範囲から選択される。反応温度としては、約２０℃〜約１１０℃の範囲から選択される。
５）工程５
化合物（１−７）は、化合物（１−６）の水酸基を保護することによって製造することができる。例えばＭＯＭ基で保護する場合、不活性溶媒中、化合物（１−６）、クロロメチルメチルエーテル等のＭＯＭ化試薬と塩基を反応させることにより製造することができる。ＭＯＭ化試薬の使用量としては、化合物（１−６）に対して通常１〜５当量の範囲から選択される。不活性溶媒としては、例えば、非プロトン性溶媒(アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドまたはジメチルスルホキシド等)、エーテル系溶媒(ジエチルエーテル、テトラヒドロフランまたは1,4-ジオキサン等)、ハロゲン化炭化水素系溶媒(ジクロロメタンまたはクロロホルム等)、またはこれらの混合溶媒等が挙げられる。塩基としては、上記の工程４（３）に示した無機塩基および有機塩基が上げられ、好適には、ジイソプロピルエチルアミン等が挙げられる。塩基の使用量としては、化合物（１−６）に対して、通常１〜５当量の範囲から選択される。反応温度としては、約２０℃〜約８０℃の範囲から選択することができる。
６）工程６
化合物（１−８）は、不活性溶媒中、化合物（１−７）とヒドラジンを反応させることにより製造することができる（例えば、Org. Lett., 1, 1189 (1999)等参照）。ヒドラジンの使用量としては、化合物（１−７）に対して通常１０〜５０当量の範囲から選択される。不活性溶媒としては、例えば、アルコール系溶媒(メタノールまたはエタノール等)、またはその混合溶媒等が挙げられ、好適には、メタノールが挙げられる。反応温度としては、約０℃〜約３０℃の範囲から選択することができる。
７）工程７
化合物（１−９）は、不活性溶媒中、塩基の存在下、化合物（１−８）とＮ,Ｎ'-カルボニルジイミダゾールまたはトリホスゲンを反応させることにより製造することができる（例えば、J. Het. Chem., 32, 123 (1995)等参照）。Ｎ,Ｎ'-カルボニルジイミダゾールの使用量としては、化合物（１−８）に対して通常１〜１．５当量の範囲から選択される。不活性溶媒としては、例えば、エーテル系溶媒(ジエチルエーテル、テトラヒドロフランまたは1,4-ジオキサン等)またはその混合溶媒等が挙げられ、好適には、テトラヒドロフラン等が挙げられる。塩基としては、上記の工程４（３）に示した無機塩基および有機塩基が上げられ、好適には、トリエチルアミン等が挙げられる。塩基の使用量としては、化合物（１−８）に対して、通常１〜５当量の範囲から選択される。反応温度としては、約０℃〜約３０℃の範囲から選択することができる。
1) Step 1
Compound (1-2) can be produced by reacting compound (1-1) with a reducing agent in an inert solvent. Examples of the reducing agent include borane-tetrahydrofuran complex, borane-dimethylsulfide complex, lithium borohydride, and the like, and preferably borane-tetrahydrofuran complex. The amount of the reducing agent used is usually selected from the range of 1 to 3 equivalents relative to the compound (1-1). Examples of the inert solvent include ether solvents (tetrahydrofuran, 1,4-dioxane and the like), mixed solvents thereof, and the like, and preferably tetrahydrofuran and the like. The reaction temperature can be selected from the range of about 0 ° C to about 80 ° C.
2) Step 2
Compound (1-3) is produced by reacting compound (1-2) with an oxidizing agent in an inert solvent. Examples of the oxidizing agent include an oxidizing agent prepared from dimethyl sulfoxide and oxalyl chloride, Dess-Martin periodinane, and the like, and preferably an oxidizing agent prepared from dimethyl sulfoxide and oxalyl chloride. The amount of the oxidizing agent used is usually selected from the range of 1 to 2 equivalents relative to the compound (1-2). Examples of the inert solvent include halogenated hydrocarbon solvents (such as dichloromethane or chloroform), or mixed solvents thereof, and preferably include dichloromethane. The reaction temperature can be selected from the range of about −60 ° C. to about 30 ° C.
3) Step 3
Compound (1-4) can be produced by reacting compound (1-3) with sodium cyanide or potassium cyanide in an inert solvent in the presence or absence of a base (for example, Org. Synth , 63, 79 (1985), J. Am. Chem. Soc., 70, 1450 (1948)). The amount of sodium cyanide or potassium cyanide used is usually selected from the range of 1 to 2 equivalents relative to compound (1-3). Examples of the base include alkali sulfite (sodium hydrogen sulfite or potassium hydrogen sulfite) and the like, and preferably sodium hydrogen sulfite and the like. The amount of the base used is usually selected from the range of 1 to 3 equivalents relative to the compound (1-3). Examples of the inert solvent include water, aprotic solvents (such as acetonitrile, N, N-dimethylformamide, and dimethyl sulfoxide), ether solvents (such as diethyl ether, tetrahydrofuran, and 1,4-dioxane), or a mixture thereof. A solvent etc. are mentioned, The mixed solvent of water and acetonitrile is mentioned suitably. The reaction temperature can be selected from the range of about 0 ° C to about 30 ° C.
4) Step 4
Compound (1-6) can be produced from compound (1-4) by carrying out the following reactions (1) to (3).
(1) The compound (1-4) is reacted with water in an inert solvent in the presence of an acid. Examples of the acid include hydrochloric acid, sulfuric acid, nitric acid, and the like, and preferably hydrochloric acid. The amount of water used is usually the amount of solvent. Examples of the inert solvent include ether solvents (diethyl ether, tetrahydrofuran, 1,4-dioxane and the like), mixed solvents thereof, and the like, and preferably 1,4-dioxane and the like. The reaction temperature can be selected from the range of about 20 ° C to about 100 ° C.
(2) Water and a solvent are depressurizingly distilled from the reaction mixture in said (1), A compound (1-5) and an acid are added and made to react with respect to a concentration residue. Examples of the acid include hydrochloric acid, sulfuric acid, nitric acid and the like, preferably hydrochloric acid and the like. The amount of acid used is usually selected from the range of 5 to 50 equivalents relative to compound (1-4). The amount of compound (1-5) used is usually the amount of solvent. The reaction temperature is selected from the range of about 0 ° C to about 30 ° C.
(3) The amino group of the reaction product in the above (2) is protected. For example, when protecting with a Boc group, an inert solvent, a Boc reagent such as di-tert-butyl dicarbonate and a base are added to the concentrated residue obtained by distilling off the acid and solvent from the reaction mixture in the above (2), React. Examples of the inert solvent include water, aprotic solvents (such as acetonitrile, N, N-dimethylformamide, and dimethyl sulfoxide), ether solvents (such as diethyl ether, tetrahydrofuran, and 1,4-dioxane), or a mixed solvent thereof. Etc. The amount of the Boc reagent used is usually selected from the range of 1 to 2 equivalents relative to compound (1-4). Examples of the base include inorganic bases such as sodium hydroxide, potassium hydroxide, sodium hydrogen carbonate, sodium carbonate or potassium carbonate, N-methylmorpholine, triethylamine, diisopropylethylamine, tributylamine, 1,8-diazabicyclo [5.4. .0] Undec-7-ene, 1,5-diazabicyclo [4.3.0] non-5-ene, 1,4-diazabicyclo [5.4.0] undec-7-ene, or organic bases such as pyridine Preferably, a triethylamine etc. are mentioned. As the usage-amount of a base, it is normally selected from the range of 1-5 equivalent with respect to a compound (1-4). The reaction temperature is selected from the range of about 20 ° C to about 110 ° C.
5) Step 5
Compound (1-7) can be produced by protecting the hydroxyl group of compound (1-6). For example, when protecting with an MOM group, it can be produced by reacting a base with a MOM reagent such as compound (1-6) or chloromethyl methyl ether in an inert solvent. The amount of the MOM reagent used is usually selected from the range of 1 to 5 equivalents relative to compound (1-6). Examples of the inert solvent include aprotic solvents (acetonitrile, N, N-dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, etc.), ether solvents (diethyl ether, tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, etc.), halogenated hydrocarbon solvents, etc. (Dichloromethane or chloroform), or a mixed solvent thereof. Examples of the base include inorganic bases and organic bases shown in Step 4 (3) above, and preferred examples include diisopropylethylamine. The amount of the base used is usually selected from the range of 1 to 5 equivalents relative to compound (1-6). The reaction temperature can be selected from the range of about 20 ° C to about 80 ° C.
6) Step 6
Compound (1-8) can be produced by reacting compound (1-7) with hydrazine in an inert solvent (see, for example, Org. Lett., 1, 1189 (1999)). The amount of hydrazine used is usually selected from the range of 10 to 50 equivalents relative to compound (1-7). Examples of the inert solvent include alcohol solvents (such as methanol or ethanol), mixed solvents thereof, and the like, and preferably methanol. The reaction temperature can be selected from the range of about 0 ° C to about 30 ° C.
7) Step 7
Compound (1-9) can be produced by reacting compound (1-8) with N, N′-carbonyldiimidazole or triphosgene in an inert solvent in the presence of a base (for example, J. Het. Chem., 32, 123 (1995) etc.). The amount of N, N′-carbonyldiimidazole to be used is usually selected from the range of 1 to 1.5 equivalents relative to compound (1-8). Examples of the inert solvent include ether solvents (diethyl ether, tetrahydrofuran, 1,4-dioxane and the like) or mixed solvents thereof, and preferably tetrahydrofuran and the like. Examples of the base include inorganic bases and organic bases shown in the above step 4 (3), and preferable examples include triethylamine. The amount of base used is usually selected from the range of 1 to 5 equivalents relative to compound (1-8). The reaction temperature can be selected from the range of about 0 ° C to about 30 ° C.
製造法２
式（２−２）および式（２−４）で表される化合物またはその塩は、例えば下記に示される方法によって製造される。
Manufacturing method 2
The compound represented by formula (2-2) and formula (2-4) or a salt thereof is produced, for example, by the method shown below.
１）工程１
化合物（２−２）は、化合物（１−９）を不活性溶媒中、塩基の存在下、化合物（２−１）と反応させることにより製造することができる。化合物（２−１）の使用量としては、化合物（１−９）に対して通常１〜５当量の範囲から選択される。塩基としては、製造法１の工程４（３）に示した無機塩基および有機塩基が上げられ、好適には、炭酸カリウム等が挙げられる。塩基の使用量としては、化合物（１−９）に対して、通常１〜５当量の範囲から選択される。不活性溶媒としては、例えば、非プロトン性溶媒(アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドまたはジメチルスルホキシド等)またはその混合溶媒等が挙げられ、好適には、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等が挙げられる。反応温度としては、約２０℃〜約１００℃の範囲から選択される。
２）工程２
化合物（２−４）は、化合物（１−９）を不活性溶媒中、空気気流下、モレキュラーシーブス存在下、化合物（２−３）と酢酸銅（II）、塩基を反応させることで製造することができる（例えば、Tetrahedron, 55, 12757 (1999) 等参照）。化合物（２−３）の使用量としては、化合物（１−９）に対して通常１〜５当量の範囲から選択される。塩基としては、製造法１の工程４（３）に示した有機塩基が挙げられ、好適には、ピリジン等が挙げられる。塩基の使用量としては、化合物（１−９）に対して通常１〜５当量の範囲から選択される。不活性溶媒としては、例えば、ハロゲン化炭化水素系溶媒(ジクロロメタンまたはクロロホルム等)またはその混合溶媒等が挙げられ、好適には、ジクロロメタンが挙げられる。反応温度としては、約２０℃〜約４０℃の範囲から選択される。
1) Step 1
Compound (2-2) can be produced by reacting compound (1-9) with compound (2-1) in the presence of a base in an inert solvent. The amount of compound (2-1) to be used is generally selected from the range of 1 to 5 equivalents relative to compound (1-9). Examples of the base include inorganic bases and organic bases shown in Step 4 (3) of Production Method 1, and preferably potassium carbonate. The usage-amount of a base is normally selected from the range of 1-5 equivalent with respect to a compound (1-9). Examples of the inert solvent include aprotic solvents (acetonitrile, N, N-dimethylformamide, dimethyl sulfoxide and the like), mixed solvents thereof, and the like, and preferably N, N-dimethylformamide and the like. The reaction temperature is selected from the range of about 20 ° C to about 100 ° C.
2) Step 2
Compound (2-4) is produced by reacting compound (1-3), copper acetate (II), and a base in an inert solvent, in an air stream, in the presence of molecular sieves. (See, for example, Tetrahedron, 55, 12757 (1999)). The amount of compound (2-3) to be used is generally selected from the range of 1 to 5 equivalents relative to compound (1-9). Examples of the base include organic bases shown in Step 4 (3) of Production Method 1, and pyridine and the like are preferable. The amount of the base used is usually selected from the range of 1 to 5 equivalents relative to compound (1-9). Examples of the inert solvent include halogenated hydrocarbon solvents (dichloromethane, chloroform, etc.) or mixed solvents thereof, and preferably dichloromethane. The reaction temperature is selected from the range of about 20 ° C to about 40 ° C.
製造法３
式（Ｉ）で表される化合物のうち、式（３−６）で表される化合物またはその塩は、例えば下記に示される方法によって製造される。
Production method 3
Among the compounds represented by the formula (I), the compound represented by the formula (3-6) or a salt thereof is produced, for example, by the method shown below.
１）工程１
化合物（３−２）は、化合物（３−１）を脱保護することによって製造することができる。例えばＲOがＭＯＭ基、ＲN2がＢｏｃ基の場合、不活性溶媒中、酸存在下、化合物（３−１）と水またはアルコールを反応させることによって製造することができる。酸としては、例えば、塩酸、硫酸、ｐ−トルエンスルホン酸またはメタンスルホン酸等が挙げられ、好適にはｐ−トルエンスルホン酸等が挙げられる。酸の使用量としては、化合物（３−１）に対し通常２〜５当量の範囲から選択される。アルコールとしては、例えば、メタノールまたはエタノール等が挙げられ、好適にはメタノール等が挙げられる。アルコールの使用量としては、通常溶媒量が用いられる。反応温度としては、約２０℃〜約８０℃の範囲から選択することができる。
２）工程２
化合物（３−４）は、不活性溶媒中、化合物（３−２）と化合物（３−３）、縮合剤、塩基を反応させることで製造することができる（例えば、Org. Lett., 3, 781 (2001) 等参照）。化合物（３−３）の使用量としては、化合物（３−２）に対して通常１〜５当量の範囲から選択される。縮合剤としては、例えば、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)-カルボジイミド塩酸塩、Ｎ,Ｎ'-ジシクロヘキシルカルボジイミド、Ｎ,Ｎ'-ジイソプロピルカルボジイミド、(ベンゾトリアゾール-1-イロキシ)トリス(ジメチルアミノ)ホスホニウム ヘキサフルオロホスフェート等、またはそれらと1-ヒドロキシベンゾトリアゾールの組み合わせ等が挙げられ、好適には1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)-カルボジイミド塩酸塩と1-ヒドロキシベンゾトリアゾールの組み合わせ等が挙げられる。縮合剤の使用量としては、化合物（３−２）に対し通常１〜５当量の範囲から選択される。塩基としては、製造法１の工程４（３）に示した有機塩基が挙げられ、好適には、トリエチルアミンまたはＮ−メチルモルホリン等が挙げられる。塩基の使用量としては、化合物（３−２）に対し通常１〜５当量の範囲から選択される。不活性溶媒としては、例えば、非プロトン性溶媒(アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドまたはジメチルスルホキシド等)、またはその混合溶媒等が挙げられ、好適には、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等が挙げられる。反応温度としては、約２０℃〜約４０℃の範囲から選択される。
３）工程３
化合物（３−５）は、不活性溶媒中、化合物（３−４）を、酸化させることにより製造することができる。酸化剤としては、例えば、酸化マンガン（ＩＶ）、酸化クロム（ＶＩ）、二クロム酸ピリジニウム、クロロクロム酸ピリジニウム、ジメチルスルホキシドと塩化オキサリルから調製される酸化剤またはデス-マーチンペルヨージナン等が挙げられ、好適には酸化マンガン（ＩＶ）等が挙げられる。酸化剤の使用量としては、化合物（３−４）に対し通常１〜２０当量の範囲から選択される。不活性溶媒としては、例えば、水、非プロトン性溶媒(アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドまたはジメチルスルホキシド等)、ハロゲン化炭化水素系溶媒(ジクロロメタンまたはクロロホルム等)、エーテル系溶媒(ジエチルエーテル、テトラヒドロフランまたは1,4-ジオキサン等)、またはこれらの混合溶媒等が挙げられ、好適には、テトラヒドロフラン等が挙げられる。反応温度としては、約０℃〜約６０℃の範囲から選択することができる。
４）工程４
化合物（３−６）は、化合物（３−５）を、脱保護することにより製造される。例えば保護基がＢｏｃ基の場合、不活性溶媒中、化合物（３−５）を酸と反応させることによって製造することができる。酸としては、例えば、ｐ−トルエンスルホン酸、塩酸、硫酸または硝酸等が挙げられ、好適にはｐ−トルエンスルホン酸または塩酸等が挙げられる。酸の使用量としては、化合物（３−５）に対して通常５〜５０当量の範囲から選択される。不活性溶媒としては、例えば、水、非プロトン性溶媒(アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドまたはジメチルスルホキシド等)、ハロゲン化炭化水素系溶媒(ジクロロメタンまたはクロロホルム等)、エーテル系溶媒(ジエチルエーテル、テトラヒドロフランまたは1,4-ジオキサン等)、アルコール系溶媒(メタノールまたはエタノール等)、またはこれらの混合溶媒等が挙げられ、好適には、1,4-ジオキサン等が挙げられる。反応温度としては、約０℃〜約８０℃の範囲から選択される。
1) Step 1
Compound (3-2) can be produced by deprotecting compound (3-1). For example, when R 2 O is a MOM group and R N2 is a Boc group, it can be produced by reacting compound (3-1) with water or alcohol in an inert solvent in the presence of an acid. Examples of the acid include hydrochloric acid, sulfuric acid, p-toluenesulfonic acid or methanesulfonic acid, and preferably include p-toluenesulfonic acid. The amount of acid used is usually selected from the range of 2 to 5 equivalents relative to compound (3-1). Examples of the alcohol include methanol or ethanol, and preferably include methanol. The amount of alcohol used is usually the amount of solvent. The reaction temperature can be selected from the range of about 20 ° C to about 80 ° C.
2) Step 2
Compound (3-4) can be produced by reacting compound (3-2) with compound (3-3), a condensing agent, and a base in an inert solvent (for example, Org. Lett., 3 , 781 (2001)). The amount of compound (3-3) to be used is generally selected from the range of 1 to 5 equivalents relative to compound (3-2). Examples of the condensing agent include 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) -carbodiimide hydrochloride, N, N′-dicyclohexylcarbodiimide, N, N′-diisopropylcarbodiimide, and (benzotriazole-1-yloxy) tris. (Dimethylamino) phosphonium hexafluorophosphate, etc., or a combination thereof with 1-hydroxybenzotriazole, and the like, preferably 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) -carbodiimide hydrochloride and 1-hydroxybenzo Examples include combinations of triazoles. The amount of the condensing agent to be used is usually selected from the range of 1 to 5 equivalents relative to compound (3-2). Examples of the base include the organic bases shown in Step 4 (3) of Production Method 1, and preferred examples include triethylamine and N-methylmorpholine. The amount of the base used is usually selected from the range of 1 to 5 equivalents relative to compound (3-2). Examples of the inert solvent include aprotic solvents (acetonitrile, N, N-dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, and the like), and mixed solvents thereof, and preferably N, N-dimethylformamide and the like. . The reaction temperature is selected from the range of about 20 ° C to about 40 ° C.
3) Step 3
Compound (3-5) can be produced by oxidizing compound (3-4) in an inert solvent. Examples of the oxidizing agent include manganese (IV) oxide, chromium (VI) oxide, pyridinium dichromate, pyridinium chlorochromate, oxidizer prepared from dimethyl sulfoxide and oxalyl chloride, or Dess-Martin periodinane. Suitable examples include manganese (IV) oxide. The amount of the oxidizing agent used is usually selected from the range of 1 to 20 equivalents relative to compound (3-4). Examples of the inert solvent include water, aprotic solvents (acetonitrile, N, N-dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, etc.), halogenated hydrocarbon solvents (dichloromethane, chloroform, etc.), ether solvents (diethyl ether, tetrahydrofuran). Or 1,4-dioxane or the like, or a mixed solvent thereof, preferably tetrahydrofuran or the like. The reaction temperature can be selected from the range of about 0 ° C to about 60 ° C.
4) Step 4
Compound (3-6) is produced by deprotecting compound (3-5). For example, when the protecting group is a Boc group, it can be produced by reacting compound (3-5) with an acid in an inert solvent. Examples of the acid include p-toluenesulfonic acid, hydrochloric acid, sulfuric acid or nitric acid, and preferably include p-toluenesulfonic acid or hydrochloric acid. The amount of acid used is usually selected from the range of 5 to 50 equivalents relative to compound (3-5). Examples of the inert solvent include water, aprotic solvents (acetonitrile, N, N-dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, etc.), halogenated hydrocarbon solvents (dichloromethane, chloroform, etc.), ether solvents (diethyl ether, tetrahydrofuran). Or 1,4-dioxane or the like), alcohol solvents (methanol or ethanol or the like), or a mixed solvent thereof, preferably 1,4-dioxane or the like. The reaction temperature is selected from the range of about 0 ° C to about 80 ° C.
製造法４
式（３−３）で表される化合物またはその塩は、例えば下記に示される方法によって製造される。
Manufacturing method 4
The compound represented by the formula (3-3) or a salt thereof is produced, for example, by the method shown below.
１）工程１
化合物（４−３）は、塩基存在下、不活性溶媒中、化合物（４−１）と化合物（４−２）を反応させることにより製造することができる（例えば、Tetrahedron Lett., 41, 3309 (2000)等参照）。化合物（４−２）の使用量としては、化合物（４−１）に対して通常１〜１．５当量の範囲から選択される。塩基としては、製造法１の工程４（３）に示した無機塩基および有機塩基が上げられ、好適には、炭酸ナトリウム等が挙げられる。塩基の使用量としては、化合物（４−１）に対して、通常１〜５当量の範囲から選択される。不活性溶媒としては、例えば、非プロトン性溶媒(アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドまたはジメチルスルホキシド等)またはその混合溶媒等が挙げられ、好適には、アセトニトリル等が挙げられる。反応温度としては、約２０℃〜約８０℃の範囲から選択される。
２）工程２
製造法１記載の工程４（３）と同様な方法によって、化合物（４−３）から化合物（４−４）を製造することができる。
３）工程３
化合物（３−３）は、不活性溶媒中、化合物（４−４）と塩基を反応させることにより製造することができる。塩基としては、例えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウム等が挙げられ、好適には水酸化ナトリウム等が挙げられる。塩基の使用量としては、化合物（４−４）に対して通常２〜２０当量の範囲から選択される。不活性溶媒としては、例えば、水、アルコール系溶媒(メタノールまたはエタノール等)、エーテル系溶媒(ジエチルエーテル、テトラヒドロフランまたは1,4-ジオキサン等)、またはこれらの混合溶媒等が挙げられ、好適には、メタノール等が挙げられる。反応温度としては、約０℃〜約３０℃の範囲から選択することができる。
1) Step 1
Compound (4-3) can be produced by reacting compound (4-1) with compound (4-2) in the presence of a base in an inert solvent (for example, Tetrahedron Lett., 41, 3309 (2000) etc.). The amount of compound (4-2) to be used is generally selected from the range of 1 to 1.5 equivalents relative to compound (4-1). Examples of the base include inorganic bases and organic bases shown in Step 4 (3) of Production Method 1, and preferred examples include sodium carbonate. The amount of the base used is usually selected from the range of 1 to 5 equivalents relative to compound (4-1). Examples of the inert solvent include an aprotic solvent (acetonitrile, N, N-dimethylformamide, dimethyl sulfoxide and the like), a mixed solvent thereof, and the like, and preferably acetonitrile. The reaction temperature is selected from the range of about 20 ° C to about 80 ° C.
2) Step 2
Compound (4-4) can be produced from compound (4-3) by the same method as in Step 4 (3) described in Production Method 1.
3) Step 3
Compound (3-3) can be produced by reacting compound (4-4) with a base in an inert solvent. Examples of the base include lithium hydroxide, sodium hydroxide and potassium hydroxide, and preferably sodium hydroxide. The amount of base used is usually selected from the range of 2 to 20 equivalents relative to compound (4-4). Examples of the inert solvent include water, alcohol solvents (such as methanol or ethanol), ether solvents (such as diethyl ether, tetrahydrofuran, or 1,4-dioxane), or a mixed solvent thereof. , Methanol and the like. The reaction temperature can be selected from the range of about 0 ° C to about 30 ° C.
製造法５
式（３−３）で表される化合物のうち、式（５−１０）で表される化合物またはその塩は、例えば下記に示される方法によって製造される。
Manufacturing method 5
Among the compounds represented by formula (3-3), the compound represented by formula (5-10) or a salt thereof is produced, for example, by the method shown below.
１）工程１
化合物（５−２）は、不活性溶媒中、塩基存在下、化合物（５−１）とベンジルブロミドまたはベンジルクロリドを反応させることにより製造することができる。塩基としては、製造法１の工程４（３）に示した無機塩基および有機塩基が上げられ、好適には、炭酸カリウム等が挙げられる。塩基の使用量としては、化合物（５−１）に対して、通常１〜５当量の範囲から選択される。不活性溶媒としては、例えば、非プロトン性溶媒(アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドまたはジメチルスルホキシド等)またはその混合溶媒等が挙げられ、好適には、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等が挙げられる。反応温度としては、約０℃〜約３０℃の範囲から選択することができる。
２）工程２
化合物（５−３）は、製造法３記載の工程４と同様な方法によって、化合物（５−２）から製造することができる。
３）工程３
化合物（５−５）は、製造法４記載の工程１と同様な方法によって、化合物（５−３）と化合物（５−４）から製造することができる。
４）工程４
化合物（５−６）は、製造法１記載の工程４（３）と同様な方法によって、化合物（５−５）から製造することができる。
５）工程５
化合物（５−７）は、不活性溶媒中、パラジウム-カーボン触媒存在下、化合物（５−６）を水素と反応させることにより製造することができる。パラジウム-カーボン触媒の使用量としては、化合物（５−６）に対して、通常０．０１〜１倍量（重量比）の範囲から選択される。不活性溶媒としては、例えば、アルコール系溶媒(メタノールまたはエタノール等)、エーテル系溶媒(ジエチルエーテル、テトラヒドロフランまたは1,4-ジオキサン等)、またはこれらの混合溶媒等が挙げられ、好適には、テトラヒドロフラン等が挙げられる。反応温度としては、約０℃〜約３０℃の範囲から選択することができる。
６）工程６
化合物（５−９）は、製造法３記載の工程２と同様な方法によって、化合物（５−７）と化合物（５−８）から製造することができる。
７）工程７
化合物（５−１０）は、製造法４記載の工程３と同様な方法によって、化合物（５−９）から製造することができる。
1) Step 1
Compound (5-2) can be produced by reacting compound (5-1) with benzyl bromide or benzyl chloride in the presence of a base in an inert solvent. Examples of the base include inorganic bases and organic bases shown in Step 4 (3) of Production Method 1, and preferably potassium carbonate. As the usage-amount of a base, it is normally selected from the range of 1-5 equivalent with respect to a compound (5-1). Examples of the inert solvent include aprotic solvents (acetonitrile, N, N-dimethylformamide, dimethyl sulfoxide and the like), mixed solvents thereof, and the like, and preferably N, N-dimethylformamide and the like. The reaction temperature can be selected from the range of about 0 ° C to about 30 ° C.
2) Step 2
Compound (5-3) can be produced from compound (5-2) by the same method as in Step 4 described in Production Method 3.
3) Step 3
Compound (5-5) can be produced from compound (5-3) and compound (5-4) by the same method as in Step 1 described in Production Method 4.
4) Step 4
Compound (5-6) can be produced from compound (5-5) by a method similar to step 4 (3) described in production method 1.
5) Step 5
Compound (5-7) can be produced by reacting compound (5-6) with hydrogen in the presence of a palladium-carbon catalyst in an inert solvent. The amount of the palladium-carbon catalyst used is usually selected from the range of 0.01 to 1 times the weight (weight ratio) with respect to the compound (5-6). Examples of the inert solvent include alcohol solvents (such as methanol or ethanol), ether solvents (such as diethyl ether, tetrahydrofuran or 1,4-dioxane), or a mixed solvent thereof, preferably tetrahydrofuran. Etc. The reaction temperature can be selected from the range of about 0 ° C to about 30 ° C.
6) Step 6
Compound (5-9) can be produced from compound (5-7) and compound (5-8) by the same method as in Step 2 described in Production Method 3.
7) Step 7
Compound (5-10) can be produced from compound (5-9) by the same method as in Step 3 described in Production Method 4.
化合物（５−８）は公知の方法によって製造することができる。化合物（５−８）の具体的な例として、化合物（５−８a）から化合物（５−８s）の合成例を以下に示す。化合物（５−８a）から化合物（５−８s）は、薬学上許容される塩を含む。 Compound (5-8) can be produced by a known method. As a specific example of compound (5-8), a synthesis example of compound (5-8s) from compound (5-8a) is shown below. Compound (5-8a) to Compound (5-8s) include pharmaceutically acceptable salts.
以上において使用した原料や試薬などは、特にことわらない限り、市販の化合物であるか、または公知の化合物から公知の方法を用いて製造することができる。 The raw materials and reagents used in the above are commercially available compounds or can be produced from known compounds using known methods, unless otherwise specified.
以上の各製造工程において、各反応の原料化合物が水酸基、アミノ基またはカルボキシ基のような、反応に活性な基を有する場合には、必要に応じて反応させたい部位以外のこれらの基を予め適当な保護基で保護しておき、それぞれの反応を実施した後またはいくつかの反応を実施した後に保護基を除去することにより、目的とする化合物を得ることができる。水酸基、アミノ基、カルボキシ基などを保護する保護基としては、有機合成化学の分野で使われる通常の保護基を用いればよく、このような保護基の導入および除去は通常の方法に従って行うことができる（例えば、Protective Groups in Organic Synthesis, T. W. Greene, P. G. M. Wuts共著、第２版、John Wiley & Sons, Inc. (1991)に記載の方法）。
例えば、水酸基の保護基としては、tert-ブチルジメチルシリル基、メトキシメチル基、テトラヒドロピラニル基などが挙げられ、アミノ基の保護基としてはtert−ブチルオキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基などが挙げられる。このような水酸基の保護基は、塩酸、硫酸、酢酸などの酸の存在下、含水メタノール、含水エタノール、含水テトラヒドロフランなどの溶媒中で反応させることにより除去することができる。また、tert-ブチルジメチルシリル基の場合は、例えばフッ化テトラブチルアンモニウムの存在下、テトラヒドロフランなどの溶媒中で行うこともできる。アミノ基の保護基の除去は、tert−ブチルオキシカルボニル基の場合は、例えば、塩酸、トリフルオロ酢酸などの酸の存在下、含水テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、クロロホルム、含水メタノールなどの溶媒中で反応させることにより行なわれ、ベンジルオキシカルボニル基の場合は、例えば、臭化水素酸などの酸存在下、酢酸などの溶媒中で反応させることにより行うことができる。
カルボキシ基を保護する場合の保護の形態としては、例えばtert−ブチルエステル、オルトエステル、酸アミドなどが挙げられる。このような保護基の除去は、tert−ブチルエステルの場合は、例えば塩酸の存在下、含水溶媒中で反応させることにより行われ、オルトエステルの場合は、例えば、含水メタノール、含水テトラヒドロフラン、含水１，２−ジメトキシエタンなどの溶媒中、酸で処理し、引き続いて水酸化ナトリウムなどのアルカリで処理することにより行われ、酸アミドの場合は、例えば、塩酸、硫酸などの酸の存在下、水、含水メタノール、含水テトラヒドロフランなどの溶媒中で反応させることにより行うことができる。
In each of the above production steps, when the starting compound of each reaction has a group active in the reaction such as a hydroxyl group, an amino group or a carboxy group, these groups other than the site to be reacted are preliminarily added as necessary. The compound of interest can be obtained by protecting with an appropriate protecting group and removing the protecting group after each reaction or several reactions. As a protecting group for protecting a hydroxyl group, an amino group, a carboxy group, etc., a usual protecting group used in the field of organic synthetic chemistry may be used. (For example, the method described in Protective Groups in Organic Synthesis, TW Greene, PGM Wuts, 2nd edition, John Wiley & Sons, Inc. (1991)).
For example, examples of the hydroxyl-protecting group include a tert-butyldimethylsilyl group, a methoxymethyl group, and a tetrahydropyranyl group. Examples of the amino-protecting group include a tert-butyloxycarbonyl group and a benzyloxycarbonyl group. It is done. Such a protecting group for a hydroxyl group can be removed by reacting in a solvent such as hydrous methanol, hydrous ethanol, hydrous tetrahydrofuran or the like in the presence of an acid such as hydrochloric acid, sulfuric acid or acetic acid. In the case of a tert-butyldimethylsilyl group, for example, the reaction can be carried out in a solvent such as tetrahydrofuran in the presence of tetrabutylammonium fluoride. In the case of a tert-butyloxycarbonyl group, the amino protecting group is removed by reacting in a solvent such as hydrous tetrahydrofuran, dichloromethane, chloroform, hydrous methanol or the like in the presence of an acid such as hydrochloric acid or trifluoroacetic acid. In the case of a benzyloxycarbonyl group, it can be carried out, for example, by reacting in a solvent such as acetic acid in the presence of an acid such as hydrobromic acid.
Examples of the form of protection when protecting the carboxy group include tert-butyl ester, ortho ester, acid amide and the like. In the case of tert-butyl ester, such removal of the protecting group is carried out by reaction in a water-containing solvent, for example, in the presence of hydrochloric acid, and in the case of ortho ester, for example, water-containing methanol, water-containing tetrahydrofuran, water-containing 1 In the case of acid amide, for example, in the presence of an acid such as hydrochloric acid or sulfuric acid, water is treated with an acid in a solvent such as 1,2-dimethoxyethane and subsequently with an alkali such as sodium hydroxide. The reaction can be carried out in a solvent such as hydrous methanol or hydrous tetrahydrofuran.
式（I）で表される化合物は、光学活性中心を有するものも含まれ、したがって、これらはラセミ体として、または、光学活性の出発材料が用いられた場合には光学活性型で得ることができる。必要であれば、得られたラセミ体を、物理的にまたは化学的にそれらの光学対掌体に公知の方法によって分割することができる。好ましくは、光学活性分割剤を用いる反応によってラセミ体からジアステレオマーを形成する。異なるかたちのジアステレオマーは、例えば分別結晶などの公知の方法によって分割することができる。 The compounds of formula (I) also include those having an optically active center, so that they can be obtained as racemates or in optically active form when optically active starting materials are used. it can. If necessary, the racemates obtained can be physically or chemically resolved into their optical enantiomers by known methods. Preferably, diastereomers are formed from the racemate by a reaction using an optically active resolving agent. Different forms of diastereomers can be resolved by known methods such as fractional crystallization.
本発明の化合物およびそのプロドラッグは、例えば水、メタノール、エタノール、アセトン等の溶媒中で、薬学上許容される酸と混合することで、塩にすることができる。薬学上許容される酸としては、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、硝酸等の無機酸、あるいは酢酸、プロピオン酸、シュウ酸、コハク酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、マレイン酸、フマル酸、メタンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、アスコルビン酸等の有機酸が挙げられる。 The compound of the present invention and a prodrug thereof can be converted into a salt by mixing with a pharmaceutically acceptable acid in a solvent such as water, methanol, ethanol, and acetone. Examples of pharmaceutically acceptable acids include inorganic acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid and nitric acid, or acetic acid, propionic acid, oxalic acid, succinic acid, lactic acid, malic acid, tartaric acid, citric acid, Examples thereof include organic acids such as maleic acid, fumaric acid, methanesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, and ascorbic acid.
本発明化合物は、そのDPP-IVに対する阻害作用より様々な疾病の治療への応用が考えられる。本明細書に記載の化合物は、前糖尿病状態における食後高血糖の抑制、非インスリン依存性糖尿病の治療、関節炎や関節リュウマチなど自己免疫性疾患の治療、腸管粘膜疾患の治療、成長促進、移植臓器片の拒絶反応抑制、肥満治療、摂食障害の治療、HIV感染の治療、癌転移の抑制、前立腺肥大症の治療、歯根膜炎の治療、および骨粗鬆症の治療に有用である。 The compound of the present invention can be applied to the treatment of various diseases because of its inhibitory action on DPP-IV. The compounds described herein inhibit postprandial hyperglycemia in pre-diabetic conditions, treat non-insulin dependent diabetes, treat autoimmune diseases such as arthritis and rheumatoid arthritis, treat intestinal mucosal diseases, promote growth, transplant organs It is useful for inhibiting rejection of fragments, treating obesity, treating eating disorders, treating HIV infection, inhibiting cancer metastasis, treating benign prostatic hyperplasia, treating periodontitis, and treating osteoporosis.
本発明化合物は、治療に使用する場合に、医薬組成物として、経口的または非経口的（例えば、静脈内、皮下、もしくは筋肉内注射、局所的、経直腸的、経皮的、または経鼻的）に投与することができる。経口投与のための組成物としては、例えば、錠剤、カプセル剤、丸剤、顆粒剤、散剤、液剤、懸濁剤などが挙げられ、非経口投与のための組成物としては、例えば、注射用水性剤、もしくは油性剤、軟膏剤、クリーム剤、ローション剤、エアロゾル剤、坐剤、貼付剤などが挙げられる。これらの製剤は、従来公知の技術を用いて調製され、製剤分野において通常使用される無毒性かつ不活性な担体もしくは賦形剤を含有することができる。 The compounds of the present invention, when used therapeutically, are used as pharmaceutical compositions as oral or parenteral (eg, intravenous, subcutaneous, or intramuscular injection, topical, rectal, transdermal, or nasal Administration). Examples of compositions for oral administration include tablets, capsules, pills, granules, powders, solutions, suspensions, etc. Examples of compositions for parenteral administration include, for example, injections. Aqueous agents or oily agents, ointments, creams, lotions, aerosols, suppositories, patches and the like can be mentioned. These preparations can be prepared using conventionally known techniques, and can contain non-toxic and inert carriers or excipients usually used in the pharmaceutical field.
用量は、個々の化合物により、また患者の疾患、年齢、体重、性別、症状、投与経路等により変化するが、通常は成人(体重50 kg)に対して、本発明の化合物、そのプロドラッグまたはそれらの薬学的に許容される塩を、0.1〜1000 mg/日、好ましくは1〜300 mg/日を１日１回または２ないし３回に分けて投与する。また、数日〜数週に１回投与することもできる。 The dose varies depending on the individual compound and the patient's disease, age, weight, sex, symptom, route of administration, etc., but usually for adults (body weight 50 kg) the compound of the present invention, its prodrug or Those pharmaceutically acceptable salts are administered at 0.1 to 1000 mg / day, preferably 1 to 300 mg / day, once a day or divided into 2 to 3 times a day. It can also be administered once every few days to several weeks.
本発明化合物は、その効果の増強を目的として、糖尿病治療剤、糖尿病性合併症治療剤、抗高脂血症剤、降圧剤、抗肥満剤、利尿剤などの薬剤（以下、併用薬剤と略記する）と組み合わせて用いることができる。本発明化合物および併用薬剤の投与時期は限定されず、これらを投与対象に対し、同時に投与してもよいし、時間差をおいて投与してもよい。また、本発明化合物と併用薬剤の合剤としても良い。併用薬剤の投与量は、臨床上用いられている用量を基準として適宜選択することができる。また、本発明化合物と併用薬剤との配合比は、投与対象、投与ルート、対象疾患、症状、組み合わせなどにより適宜選択することができる。例えば投与対象がヒトである場合、本発明化合物１重量部に対し、併用薬剤を０．０１〜１００重量部用いればよい。 The compound of the present invention is for the purpose of enhancing its effect, and is a drug such as a therapeutic agent for diabetes, a therapeutic agent for diabetic complications, an antihyperlipidemic agent, an antihypertensive agent, an antiobesity agent, a diuretic agent, etc. Can be used in combination. The administration timing of the compound of the present invention and the concomitant drug is not limited, and these may be administered to the administration subject at the same time or may be administered with a time difference. Moreover, it is good also as a mixture of this invention compound and a concomitant drug. The dose of the concomitant drug can be appropriately selected based on the clinically used dose. The compounding ratio of the compound of the present invention and the concomitant drug can be appropriately selected depending on the administration subject, administration route, target disease, symptom, combination and the like. For example, when the administration subject is a human, the concomitant drug may be used in an amount of 0.01 to 100 parts by weight per 1 part by weight of the compound of the present invention.
なお、糖尿病治療剤としては、インスリン製剤（例、ウシ、ブタの膵臓から抽出された動物インスリン製剤；大腸菌、イーストを用い、遺伝子工学的に合成したヒトインスリン製剤など）、インスリン抵抗性改善剤（例、ピオグリタゾンまたはその塩酸塩、トログリタゾン、ロシグリタゾンまたはそのマレイン酸塩、ＧＩ−２６２５７０、ＪＴＴ−５０１、ＭＣＣ−５５５、ＹＭ−４４０、ＫＲＰ−２９７、ＣＳ−０１１等）、α−グルコシダーゼ阻害剤（例、ボグリボース、アカルボース、ミグリトール、エミグリテート等）、ビグアナイド剤（例、メトホルミン等）、インスリン分泌促進剤（例、トルブタミド、グリベンクラミド、グリクラジド、クロルプロパミド、トラザミド、アセトヘキサミド、グリクロピラミド、グリメピリド等のスルホニルウレア剤；レパグリニド、セナグリニド、ナテグリニド、ミチグリニド等）、ジペプチジルペプチダーゼ-IV（DPP-IV）阻害剤（例、シタグリプチンまたはそのリン酸塩、ビルダグリプチン、アログリプチンまたはその安息香酸塩、デナグリプチンまたはそのトシル酸塩等）、ＧＬＰ−１、ＧＬＰ−１アナログ（エキセナタイド、リラグルタイド、ＳＵＮ−Ｅ７００１、ＡＶＥ０１０、ＢＩＭ−５１０７７、ＣＪＣ１１３１等）、プロテインチロシンホスファターゼ阻害剤（例、バナジン酸等）、β３アゴニスト（例、ＧＷ−４２７３５３Ｂ、Ｎ−５９８４等）が挙げられる。 Examples of diabetes therapeutic agents include insulin preparations (eg, animal insulin preparations extracted from bovine and porcine pancreas; human insulin preparations synthesized by genetic engineering using Escherichia coli and yeast), insulin resistance improving agents ( Examples, pioglitazone or its hydrochloride, troglitazone, rosiglitazone or its maleate, GI-262570, JTT-501, MCC-555, YM-440, KRP-297, CS-011, etc.), α-glucosidase inhibitor ( Examples, voglibose, acarbose, miglitol, emiglitate, etc.), biguanides (eg, metformin, etc.), insulin secretagogues (eg, tolbutamide, glibenclamide, gliclazide, chlorpropamide, tolazamide, acetohexamide, glyclopyramide, glimepiride, etc. Sulfonylureas; repaglinide, senagrinide, nateglinide, mitiglinide, etc.), dipeptidyl peptidase-IV (DPP-IV) inhibitors (eg, sitagliptin or its phosphate, vildagliptin, alogliptin or its benzoate, denagliptin or its tosylate Etc.), GLP-1, GLP-1 analogs (exenatide, liraglutide, SUN-E7001, AVE010, BIM-51077, CJC1131 etc.), protein tyrosine phosphatase inhibitors (eg, vanadic acid etc.), β3 agonists (eg, GW- 427353B, N-5984, etc.).
糖尿病性合併症治療剤としては、アルドース還元酵素阻害剤（例、トルレスタット、エパルレスタット、ゼナレスタット、ゾポレスタット、ミナレスタット、フィダレスタット、ラニレスタット、ＳＫ−８６０、ＣＴ−１１２等）、神経栄養因子（例、ＮＧＦ、ＮＴ−３、ＢＤＮＦ等）、ＰＫＣ阻害剤（例、ＬＹ−３３３５３１等）、ＡＧＥ阻害剤（例、ＡＬＴ９４６、ピマゲジン、ピラトキサチン、Ｎ−フェナシルチアゾリウム ブロマイド（ＡＬＴ７６６）等）、活性酸素消去薬（例、チオクト酸等）、脳血管拡張剤（例、チアプリド、メキシレチン等）が挙げられる。抗高脂血症剤としては、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤（例、プラバスタチン、シンバスタチン、ロバスタチン、アトルバスタチン、フルバスタチン、イタバスタチンまたはそれらのナトリウム塩等）、スクアレン合成酵素阻害剤、ＡＣＡＴ阻害剤等が挙げられる。降圧剤としては、アンジオテンシン変換酵素阻害剤（例、カプトプリル、エナラプリル、アラセプリル、デラプリル、リジノプリル、イミダプリル、ベナゼプリル、シラザプリル、テモカプリル、トランドラプリル等）、アンジオテンシンII拮抗剤（例、オルメサルタン、メドキソミル、カンデサルタン、シレキセチル、ロサルタン、エプロサルタン、バルサンタン、テルミサルタン、イルベサルタン、タソサルタン等）、カルシウム拮抗剤（例、塩酸ニカルジピン、塩酸マニジピン、ニソルジピン、ニトレンジピン、ニルバジピン、アムロジピン等）等が挙げられる。 Examples of the therapeutic agent for diabetic complications include aldose reductase inhibitors (eg, torrestat, epalrestat, zenarestat, zopolestat, minarestat, fidarestat, ranirestat, SK-860, CT-112, etc.), neurotrophic factors (eg, NGF). , NT-3, BDNF, etc.), PKC inhibitors (eg, LY-333531, etc.), AGE inhibitors (eg, ALT946, pimagedin, pyratoxatin, N-phenacylthiazolium bromide (ALT766), etc.), active oxygen elimination Examples thereof include drugs (eg, thioctic acid) and cerebral vasodilators (eg, thioprid, mexiletine, etc.). Examples of antihyperlipidemic agents include HMG-CoA reductase inhibitors (eg, pravastatin, simvastatin, lovastatin, atorvastatin, fluvastatin, itavastatin, or a sodium salt thereof), squalene synthase inhibitors, ACAT inhibitors, etc. Is mentioned. As an antihypertensive agent, an angiotensin converting enzyme inhibitor (eg, captopril, enalapril, alacepril, delapril, lizinopril, imidapril, benazepril, cilazapril, temocapril, trandolapril, etc.), angiotensin II antagonist (eg, olmesartan, medoxomil, candesalmil, candesalmil) Cilexetil, losartan, eprosartan, valsantan, telmisartan, irbesartan, tasosartan, etc.), calcium antagonists (eg, nicardipine hydrochloride, manidipine hydrochloride, nisoldipine, nitrendipine, nilvadipine, amlodipine, etc.).
抗肥満剤としては、例えば中枢性抗肥満薬（例、フェンテルミン、シブトラミン、アンフェプラモン、デキサンフェタミン、マジンドール、ＳＲ−１４１７１６Ａ等）、膵リパーゼ阻害薬（例、オルリスタット等）、ペプチド性食欲抑制薬（例、レプチン、ＣＮＴＦ（毛様体神経栄養因子）等）、コレシストキニンアゴニスト（例、リンチトリプト、ＦＰＬ−１５８４９等）等が挙げられる。利尿剤としては、例えばキサンチン誘導体（例、サリチル酸ナトリウムテオブロミン、サリチル酸カルシウムテオブロミン等）、チアジド系製剤（例、エチアジド、シクロペンチアジド、トリクロルメチアジド、ヒドロクロロチアジド、ヒドロフルメチアジド、ベンチルヒドロクロロチアジド、ペンフルチジド、ポリチアジド、メチクロチアジド等）、抗アルドステロン製剤（例、スピロノラクトン、トリアムテレン等）、炭酸脱水酵素阻害剤（例、アセタゾラミド等）、クロルベンゼンスルホンアミド系製剤（例、クロルタリドン、メフルシド、インダパミド等）、アゾセミド、イソソルビド、エタクリン酸、ピレタニド、ブメタニド、フロセミド等が挙げられる。 Examples of anti-obesity agents include central anti-obesity agents (eg, phentermine, sibutramine, ampepramon, dexamphetamine, mazindol, SR-141716A, etc.), pancreatic lipase inhibitors (eg, orlistat, etc.), peptide anorectic agents (Eg, leptin, CNTF (ciliary neurotrophic factor), etc.), cholecystokinin agonists (eg, lynchtrypto, FPL-15849, etc.) and the like. Examples of diuretics include xanthine derivatives (eg, sodium salicylate theobromine, calcium salicylate theobromine, etc.), thiazide preparations (eg, etiazide, cyclopenthiazide, trichloromethiazide, hydrochlorothiazide, hydroflumethiazide, benchylhydrochlorothiazide, pentfurizide, polythiazide. ), Anti-aldosterone preparations (eg, spironolactone, triamterene, etc.), carbonic anhydrase inhibitors (eg, acetazolamide, etc.), chlorobenzenesulfonamide preparations (eg, chlorthalidone, mefluside, indapamide, etc.), azosemide, isosorbide , Ethacrynic acid, piretanide, bumetanide, furosemide and the like.
併用薬剤は、好ましくはＧＬＰ−１、ＧＬＰ−１アナログ、α−グルコシダーゼ阻害剤、ビグアナイド剤、インスリン分泌促進剤、インスリン抵抗性改善剤などである。上記併用薬剤は、２種以上を適宜の割合で組み合せて用いてもよい。 The concomitant drugs are preferably GLP-1, GLP-1 analogs, α-glucosidase inhibitors, biguanides, insulin secretion promoters, insulin resistance improvers, and the like. Two or more of the above concomitant drugs may be used in combination at an appropriate ratio.
本発明化合物が、併用薬剤と組み合せて使用される場合には、これらの薬剤の使用量は、薬剤の副作用を考えて安全な範囲内で低減できる。特に、ビグアナイド剤は通常の投与量よりも低減できる。したがって、これらの薬剤により引き起こされるであろう副作用は安全に防止できる。それに加えて、糖尿病合併症剤、抗高脂血症剤、降圧剤などの投与量は低減でき、その結果これらの薬剤により引き起こされるであろう副作用は効果的に防止できる。 When the compound of the present invention is used in combination with a concomitant drug, the amount of these drugs used can be reduced within a safe range considering the side effects of the drug. In particular, biguanides can be reduced from normal dosages. Therefore, side effects that may be caused by these drugs can be safely prevented. In addition, the dosage of diabetic complications, antihyperlipidemic agents, antihypertensives, etc. can be reduced, and as a result, side effects that may be caused by these agents can be effectively prevented.
以下に本発明を、参考例、実施例および試験例により、さらに具体的に説明するが、本発明はもとよりこれに限定されるものではない。尚、以下の参考例および実施例において示された化合物名は、必ずしもＩＵＰＡＣ命名法に従うものではない。なお、記載の簡略化のために略号を使用することもあるが、これらの略号は前記記載と同義である。 Hereinafter, the present invention will be described more specifically with reference examples, examples, and test examples, but the present invention is not limited thereto. In addition, the compound names shown in the following Reference Examples and Examples do not necessarily follow the IUPAC nomenclature. Note that abbreviations may be used to simplify the description, but these abbreviations have the same meanings as described above.
実施例１
5-{N-[3-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)-1,1-ジメチル-3-オキソプロピル]グリシル-L-プロリル}-3-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2(3H)-オン 塩酸塩
Example 1
5- {N- [3- (3,4-dihydroisoquinolin-2 (1H) -yl) -1,1-dimethyl-3-oxopropyl] glycyl-L-prolyl} -3-methyl-1,3, 4-oxadiazol-2 (3H) -one hydrochloride
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.25-9.22 (m, 2H), 7.26-7.13 (m, 4H), 5.14-5.10 (m, 1H), 4.70-4.63 (m, 2H), 4.08-4.04 (m, 2H), 3.73-3.64 (m, 4H), 3.47 (s, 3H), 2.98-2.80 (m, 4H), 2.31-2.28 (m, 1H), 2.03-1.93 (m, 3H), 1.35-1.30 (m, 6H).
MS (ESI+) 470（[M+H]+, 100%）.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.25-9.22 (m, 2H), 7.26-7.13 (m, 4H), 5.14-5.10 (m, 1H), 4.70-4.63 (m, 2H), 4.08 -4.04 (m, 2H), 3.73-3.64 (m, 4H), 3.47 (s, 3H), 2.98-2.80 (m, 4H), 2.31-2.28 (m, 1H), 2.03-1.93 (m, 3H) , 1.35-1.30 (m, 6H).
MS (ESI +) 470 ([M + H] + , 100%).
実施例１と同様の方法で、実施例２〜６の化合物を合成した。 In the same manner as in Example 1, the compounds of Examples 2 to 6 were synthesized.
実施例２
5-{N-[3-(4-フルオロ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル)-1,1-ジメチル-3-オキソプロピル]グリシル-L-プロリル}-3-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2(3H)-オン 塩酸塩
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.25-9.20 (m, 2H), 7.41-7.38 (m, 1H), 7.27-7.14 (m, 2H), 5.15-5.12 (m, 1H), 4.97-4.94 (m, 2H), 4.74-4.72 (m, 2H), 4.10-4.09 (m, 2H), 3.71-3.66 (m, 2H), 3.47 (s, 3H), 2.93-2.91 (m, 2H), 2.30-2.28 (m, 1H), 2.07-1.94 (m, 3H), 1.39 (s, 6H).
MS (ESI+) 474（[M+H]+, 100%）.
実施例３
5-{N-[3-(5-フルオロ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル)-1,1-ジメチル-3-オキソプロピル]グリシル-L-プロリル}-3-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2(3H)-オン 塩酸塩
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.25-9.23 (m, 2H), 7.43-7.37 (m, 1H), 7.27-7.13 (m, 2H), 5.15-5.12 (m, 1H), 4.88-4.84 (m, 2H), 4.67-4.64 (m, 2H), 4.08-4.07 (m, 2H), 3.71-3.63 (m, 2H), 3.47 (s, 3H), 2.90-2.88 (m, 2H), 2.30-2.28 (m, 1H), 2.07-1.91 (m, 3H), 1.59 (s, 6H).
MS (ESI+) 474（[M+H]+, 65%）.
実施例４
5-{N-[1,1-ジメチル-3-(5-メチル-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル)-3-オキソプロピル]グリシル-L-プロリル}-3-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2(3H)-オン 塩酸塩
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.26-9.24 (m, 2H), 7.27-7.22 (m, 1H), 7.18-7.12 (m, 2H), 5.15-5.12 (m, 1H), 4.83 (s, 2H), 4.63-4.62 (m, 2H), 4.08-4.07 (m, 2H), 3.71-3.65 (m, 2H), 3.47 (s, 3H), 2.90-2.88 (m, 2H), 2.32-2.28 (m, 4H), 2.07-1.93 (m, 3H), 1.38-1.36 (m, 6H).
MS (ESI+) 470（[M+H]+, 100%）.
実施例５
5-{N-[3-(1,1-ジメチル-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル)-1,1-ジメチル-3-オキソプロピル]グリシル-L-プロリル}-3-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2(3H)-オン 塩酸塩
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.30-9.27 (m, 2H), 7.33-7.12 (m, 4H), 5.17-5.13 (m, 1H), 4.89 (s, 2H), 3.73-3.71 (m, 2H), 3.71-3.64 (m, 2H), 3.45 (s, 3H), 2.92-2.87 (m, 2H), 2.30-2.27 (m, 1H), 2.07-1.91 (m, 3H), 1.71-1.66 (m, 6H), 1.38-1.33 (m, 6H).
MS (ESI+) 484（[M+H]+, 100%）.
実施例６
5-{N-[3-(2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-イル)-1,1-ジメチル-3-オキソプロピル]グリシル-L-プロリル}-3-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2(3H)-オン 塩酸塩
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.23-9.13 (m, 2H), 8.06-8.04 (m, 1H), 7.29-7.23 (m, 1H), 7.20-7.12 (m, 1H), 7.08-7.04 (m, 1H), 5.16-5.13 (m, 1H), 4.14-4.10 (m, 4H), 3.72-3.66 (m, 2H), 3.47 (s, 3H), 3.18 (t, J=8.3 Hz, 2H), 3.02-3.00 (m, 2H), 2.30-2.28 (m, 1H), 2.07-1.94 (m, 3H), 1.42-1.41 (m, 6H).
MS (ESI+) 456（[M+H]+, 100%）.
Example 2
5- {N- [3- (4-Fluoro-1,3-dihydro-2H-isoindol-2-yl) -1,1-dimethyl-3-oxopropyl] glycyl-L-prolyl} -3-methyl -1,3,4-oxadiazol-2 (3H) -one hydrochloride
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.25-9.20 (m, 2H), 7.41-7.38 (m, 1H), 7.27-7.14 (m, 2H), 5.15-5.12 (m, 1H), 4.97 -4.94 (m, 2H), 4.74-4.72 (m, 2H), 4.10-4.09 (m, 2H), 3.71-3.66 (m, 2H), 3.47 (s, 3H), 2.93-2.91 (m, 2H) , 2.30-2.28 (m, 1H), 2.07-1.94 (m, 3H), 1.39 (s, 6H).
MS (ESI +) 474 ([M + H] + , 100%).
Example 3
5- {N- [3- (5-Fluoro-1,3-dihydro-2H-isoindol-2-yl) -1,1-dimethyl-3-oxopropyl] glycyl-L-prolyl} -3-methyl -1,3,4-oxadiazol-2 (3H) -one hydrochloride
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.25-9.23 (m, 2H), 7.43-7.37 (m, 1H), 7.27-7.13 (m, 2H), 5.15-5.12 (m, 1H), 4.88 -4.84 (m, 2H), 4.67-4.64 (m, 2H), 4.08-4.07 (m, 2H), 3.71-3.63 (m, 2H), 3.47 (s, 3H), 2.90-2.88 (m, 2H) , 2.30-2.28 (m, 1H), 2.07-1.91 (m, 3H), 1.59 (s, 6H).
MS (ESI +) 474 ([M + H] + , 65%).
Example 4
5- {N- [1,1-dimethyl-3- (5-methyl-1,3-dihydro-2H-isoindol-2-yl) -3-oxopropyl] glycyl-L-prolyl} -3-methyl -1,3,4-oxadiazol-2 (3H) -one hydrochloride
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.26-9.24 (m, 2H), 7.27-7.22 (m, 1H), 7.18-7.12 (m, 2H), 5.15-5.12 (m, 1H), 4.83 (s, 2H), 4.63-4.62 (m, 2H), 4.08-4.07 (m, 2H), 3.71-3.65 (m, 2H), 3.47 (s, 3H), 2.90-2.88 (m, 2H), 2.32 -2.28 (m, 4H), 2.07-1.93 (m, 3H), 1.38-1.36 (m, 6H).
MS (ESI +) 470 ([M + H] + , 100%).
Example 5
5- {N- [3- (1,1-dimethyl-1,3-dihydro-2H-isoindol-2-yl) -1,1-dimethyl-3-oxopropyl] glycyl-L-prolyl} -3 -Methyl-1,3,4-oxadiazol-2 (3H) -one hydrochloride
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.30-9.27 (m, 2H), 7.33-7.12 (m, 4H), 5.17-5.13 (m, 1H), 4.89 (s, 2H), 3.73-3.71 (m, 2H), 3.71-3.64 (m, 2H), 3.45 (s, 3H), 2.92-2.87 (m, 2H), 2.30-2.27 (m, 1H), 2.07-1.91 (m, 3H), 1.71 -1.66 (m, 6H), 1.38-1.33 (m, 6H).
MS (ESI +) 484 ([M + H] + , 100%).
Example 6
5- {N- [3- (2,3-dihydro-1H-indol-1-yl) -1,1-dimethyl-3-oxopropyl] glycyl-L-prolyl} -3-methyl-1,3, 4-oxadiazol-2 (3H) -one hydrochloride
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.23-9.13 (m, 2H), 8.06-8.04 (m, 1H), 7.29-7.23 (m, 1H), 7.20-7.12 (m, 1H), 7.08 -7.04 (m, 1H), 5.16-5.13 (m, 1H), 4.14-4.10 (m, 4H), 3.72-3.66 (m, 2H), 3.47 (s, 3H), 3.18 (t, J = 8.3 Hz , 2H), 3.02-3.00 (m, 2H), 2.30-2.28 (m, 1H), 2.07-1.94 (m, 3H), 1.42-1.41 (m, 6H).
MS (ESI +) 456 ([M + H] + , 100%).
実施例７
5-{N-[3-(1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル)-1,1-ジメチル-3-オキソプロピル]グリシル-L-プロリル}-3-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2(3H)-オン
Example 7
5- {N- [3- (1,3-Dihydro-2H-isoindol-2-yl) -1,1-dimethyl-3-oxopropyl] glycyl-L-prolyl} -3-methyl-1,3 , 4-Oxadiazole-2 (3H) -one
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.32-7.26 (m, 4H), 5.25-5.20 (m, 2H), 4.83-4.77 (m, 4H), 3.70-3.66 (m, 2H), 3.53 (s, 3H), 3.52-3.45 (m, 2H), 2.48-2.46 (m, 2H), 2.26-2.23 (m, 1H), 2.14-1.93 (m, 3H), 1.26-1.24 (m, 6H).
MS (ESI+) 456 ([M+H]+, 100%).
1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 7.32-7.26 (m, 4H), 5.25-5.20 (m, 2H), 4.83-4.77 (m, 4H), 3.70-3.66 (m, 2H), 3.53 (s , 3H), 3.52-3.45 (m, 2H), 2.48-2.46 (m, 2H), 2.26-2.23 (m, 1H), 2.14-1.93 (m, 3H), 1.26-1.24 (m, 6H).
MS (ESI +) 456 ([M + H] + , 100%).
実施例７と同様の方法で、実施例８〜１４の化合物を合成した。 In the same manner as in Example 7, the compounds of Examples 8 to 14 were synthesized.
実施例８
5-{N-[3-(1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル)-1,1-ジメチル-3-オキソプロピル]グリシル-L-プロリル}-3-イソプロピル-1,3,4-オキサジアゾール-2(3H)-オン
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.29-7.23 (m, 4H), 5.27-5.24 (m, 2H), 4.83 (s, 2H), 4.78 (s, 2H), 4.45-4.38 (m, 1H), 3.69-3.59 (m, 2H), 3.47-3.38 (m, 2H), 2.48 (s, 2H), 2.28-2.25 (m, 1H), 2.10-2.04 (m, 2H), 1.97-1.94 (m, 1H), 1.46-1.40 (m, 6H), 1.34-1.26 (m, 6H).
MS (ESI+) 484 ([M+H]+, 100%).
実施例９
3-ブチル-5-{N-[3-(1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル)-1,1-ジメチル-3-オキソプロピル]グリシル-L-プロリル}-1,3,4-オキサジアゾール-2(3H)-オン
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.29-7.27 (m, 4H), 5.26-5.23 (m, 1H), 4.83 (s, 2H), 4.78 (s, 2H), 3.83-3.79 (m, 2H), 3.69-3.61 (m, 2H), 3.47-3.39 (m, 2H), 2.47 (s, 2H), 2.27-2.25 (m, 1H), 2.06-1.93 (m, 3H), 1.77-1.73 (m, 2H), 1.65-1.60 (m, 1H), 1.42-1.36 (m, 2H), 1.27-1.24 (m, 6H), 0.96 (t, J=7.4 Hz, 3H).
MS (ESI+) 498 ([M+H]+, 100%).
実施例１０
5-[N-(2-メトキシ-1,1-ジメチルエチル)グリシル-L-プロリル]-3-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2(3H)-オン
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.26-5.23 (m, 1H), 3.67-3.56 (m, 2H), 3.53 (s, 3H), 3.42-3.41 (m, 2H), 3.33 (s, 3H), 3.17 (s, 2H), 2.26-2.24 (m, 1H), 2.14-2.04 (m, 2H), 1.97-1.93 (m, 2H), 1.06 (s, 6H).
MS (ESI+) 341（[M+H]+, 100%）.
実施例１１
5-[N-(2-メトキシ-1,1-ジメチルエチル)グリシル-L-プロリル]-3-フェニル-1,3,4-オキサジアゾール-2(3H)-オン
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.88-7.85 (m, 2H), 7.50-7.46 (m, 2H), 7.36-7.34 (m, 1H), 5.38-5.34 (m, 2H), 3.69-3.61 (m, 2H), 3.45-3.43 (m, 2H), 3.32 (s, 3H), 3.17 (s, 2H), 2.18-2.04 (m, 4H), 1.06 (s, 6H).
MS (ESI+) 403（[M+H]+, 100%）.
実施例１２
5-[N-(2-メトキシ-1,1-ジメチルエチル)グリシル-(4S)-4-フルオロ-L-プロリル]-3-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2(3H)-オン
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.47-5.39 (m, 2H), 3.94-3.81 (m, 2H), 3.54 (s, 3H), 3.51-3.45 (m, 2H), 3.28 (s, 3H), 3.19-3.16 (m, 2H), 2.61-2.59 (m, 1H), 2.15-2.05 (m, 1H), 1.95-1.85 (m, 1H), 1.08-1.05 (m, 6H).
MS (ESI+) 359（[M+H]+, 100%）.
実施例１３
5-[N-(2-メトキシ-1,1-ジメチルエチル)グリシル-(4S)-4-フルオロ-L-プロリル]-3-フェニル-1,3,4-オキサジアゾール-2(3H)-オン
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.88-7.86 (m, 2H), 7.50-7.45 (m, 2H), 7.36-7.34 (m, 1H), 5.54-5.23 (m, 2H), 3.97-3.92 (m, 2H), 3.46-3.39 (m, 2H), 3.31 (s, 3H), 3.22-3.16 (m, 2H), 2.68-2.62 (m, 1H), 2.21-2.11 (m, 1H), 1.92-1.89 (m, 1H), 1.05-1.04 (m, 6H).
MS (ESI+) 421（[M+H]+, 100%）.
実施例１４
5-({(1S,3S,5S)-2-[N-(2-メトキシ-1,1-ジメチルエチル)グリシル]-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イル}カルボニル)-3-フェニル-1,3,4-オキサジアゾール-2(3H)-オン
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.88-7.84 (m, 2H), 7.49-7.44 (m, 2H), 7.35-7.32 (m, 1H), 5.77 (dd, J=4.7, 11.5 Hz, 1H), 3.79-3.77 (m, 2H), 3.63-3.58 (m, 1H), 3.33 (s, 3H), 3.23-3.16 (m, 2H), 2.75-2.70 (m, 1H), 2.11-2.08 (m, 1H), 1.95-1.90 (m, 1H), 1.68-1.61 (m, 1H), 1.08 (s, 6H), 1.06-1.01 (m, 1H), 0.70-0.68 (m, 1H).
MS (ESI+) 415（[M+H]+, 100%）.
Example 8
5- {N- [3- (1,3-Dihydro-2H-isoindol-2-yl) -1,1-dimethyl-3-oxopropyl] glycyl-L-prolyl} -3-isopropyl-1,3 , 4-Oxadiazole-2 (3H) -one
1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 7.29-7.23 (m, 4H), 5.27-5.24 (m, 2H), 4.83 (s, 2H), 4.78 (s, 2H), 4.45-4.38 (m, 1H ), 3.69-3.59 (m, 2H), 3.47-3.38 (m, 2H), 2.48 (s, 2H), 2.28-2.25 (m, 1H), 2.10-2.04 (m, 2H), 1.97-1.94 (m , 1H), 1.46-1.40 (m, 6H), 1.34-1.26 (m, 6H).
MS (ESI +) 484 ([M + H] + , 100%).
Example 9
3-Butyl-5- {N- [3- (1,3-dihydro-2H-isoindol-2-yl) -1,1-dimethyl-3-oxopropyl] glycyl-L-prolyl} -1,3 , 4-Oxadiazole-2 (3H) -one
1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 7.29-7.27 (m, 4H), 5.26-5.23 (m, 1H), 4.83 (s, 2H), 4.78 (s, 2H), 3.83-3.79 (m, 2H ), 3.69-3.61 (m, 2H), 3.47-3.39 (m, 2H), 2.47 (s, 2H), 2.27-2.25 (m, 1H), 2.06-1.93 (m, 3H), 1.77-1.73 (m , 2H), 1.65-1.60 (m, 1H), 1.42-1.36 (m, 2H), 1.27-1.24 (m, 6H), 0.96 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
MS (ESI +) 498 ([M + H] + , 100%).
Example 10
5- [N- (2-Methoxy-1,1-dimethylethyl) glycyl-L-prolyl] -3-methyl-1,3,4-oxadiazol-2 (3H) -one
1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 5.26-5.23 (m, 1H), 3.67-3.56 (m, 2H), 3.53 (s, 3H), 3.42-3.41 (m, 2H), 3.33 (s, 3H ), 3.17 (s, 2H), 2.26-2.24 (m, 1H), 2.14-2.04 (m, 2H), 1.97-1.93 (m, 2H), 1.06 (s, 6H).
MS (ESI +) 341 ([M + H] + , 100%).
Example 11
5- [N- (2-Methoxy-1,1-dimethylethyl) glycyl-L-prolyl] -3-phenyl-1,3,4-oxadiazol-2 (3H) -one
1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 7.88-7.85 (m, 2H), 7.50-7.46 (m, 2H), 7.36-7.34 (m, 1H), 5.38-5.34 (m, 2H), 3.69-3.61 (m, 2H), 3.45-3.43 (m, 2H), 3.32 (s, 3H), 3.17 (s, 2H), 2.18-2.04 (m, 4H), 1.06 (s, 6H).
MS (ESI +) 403 ([M + H] + , 100%).
Example 12
5- [N- (2-methoxy-1,1-dimethylethyl) glycyl- (4S) -4-fluoro-L-prolyl] -3-methyl-1,3,4-oxadiazole-2 (3H) -on
1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 5.47-5.39 (m, 2H), 3.94-3.81 (m, 2H), 3.54 (s, 3H), 3.51-3.45 (m, 2H), 3.28 (s, 3H ), 3.19-3.16 (m, 2H), 2.61-2.59 (m, 1H), 2.15-2.05 (m, 1H), 1.95-1.85 (m, 1H), 1.08-1.05 (m, 6H).
MS (ESI +) 359 ([M + H] + , 100%).
Example 13
5- [N- (2-methoxy-1,1-dimethylethyl) glycyl- (4S) -4-fluoro-L-prolyl] -3-phenyl-1,3,4-oxadiazole-2 (3H) -on
1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 7.88-7.86 (m, 2H), 7.50-7.45 (m, 2H), 7.36-7.34 (m, 1H), 5.54-5.23 (m, 2H), 3.97-3.92 (m, 2H), 3.46-3.39 (m, 2H), 3.31 (s, 3H), 3.22-3.16 (m, 2H), 2.68-2.62 (m, 1H), 2.21-2.11 (m, 1H), 1.92 -1.89 (m, 1H), 1.05-1.04 (m, 6H).
MS (ESI +) 421 ([M + H] + , 100%).
Example 14
5-({(1S, 3S, 5S) -2- [N- (2-methoxy-1,1-dimethylethyl) glycyl] -2-azabicyclo [3.1.0] hex-3-yl} carbonyl) -3 -Phenyl-1,3,4-oxadiazole-2 (3H) -one
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.88-7.84 (m, 2H), 7.49-7.44 (m, 2H), 7.35-7.32 (m, 1H), 5.77 (dd, J = 4.7, 11.5 Hz , 1H), 3.79-3.77 (m, 2H), 3.63-3.58 (m, 1H), 3.33 (s, 3H), 3.23-3.16 (m, 2H), 2.75-2.70 (m, 1H), 2.11-2.08 (m, 1H), 1.95-1.90 (m, 1H), 1.68-1.61 (m, 1H), 1.08 (s, 6H), 1.06-1.01 (m, 1H), 0.70-0.68 (m, 1H).
MS (ESI +) 415 ([M + H] + , 100%).
参考例１
tert-ブチル [3-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)-1,1-ジメチル-3-オキソプロピル](2-{(2S)-2-[(4-メチル-5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)カルボニル]ピロリジン-1-イル}-2-オキソエチル)カルバメート
Reference example 1
tert-butyl [3- (3,4-dihydroisoquinolin-2 (1H) -yl) -1,1-dimethyl-3-oxopropyl] (2-{(2S) -2-[(4-methyl-5 -Oxo-4,5-dihydro-1,3,4-oxadiazol-2-yl) carbonyl] pyrrolidin-1-yl} -2-oxoethyl) carbamate
エチル N-(tert-ブトキシカルボニル)-N-[3-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)-1,1-ジメチル-3-オキソプロピル]グリシネート(184 mg)のテトラヒドロフラン(1.5 ml)溶液にメタノール(5 ml)、1規定水酸化ナトリウム水溶液(1.8 ml)を加え、室温で4時間撹拌した。反応液に5%硫酸水素カリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過、減圧濃縮し、N, N-ジメチルホルムアミド(1.5 ml)に溶解させて上記の濃縮残渣に加え、１つの反応液とした。
反応液に0℃で1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(60 mg)、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)-カルボジイミド塩酸塩(92 mg)、N-メチルモルホリン(0.15 ml)を加え、室温で18時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過、減圧濃縮した。得られた残渣のテトラヒドロフラン(7 ml)溶液に二酸化マンガン(696 mg)を加え、50℃で3時間加熱撹拌した。反応液をセライトで濾過、減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル＝１/１〜１/１０)により精製することで表題の化合物(122 mg)を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.26-7.12 (m, 4H), 5.28-5.23 (m, 1H), 4.69 (s, 2H), 4.21-4.19 (m, 4H), 3.77-3.66 (m, 2H), 3.52 (s, 3H), 3.25-3.21 (m, 2H), 2.89-2.81 (m, 2H), 2.27-2.24 (m, 1H), 2.10-2.04 (m, 2H), 1.93-1.90 (m, 1H), 1.53-1.52 (m, 6H), 1.38-1.36 (m, 9H).
MS (ESI+) 570 ([M+H]+, 26%).
Ethyl N- (tert-butoxycarbonyl) -N- [3- (3,4-dihydroisoquinolin-2 (1H) -yl) -1,1-dimethyl-3-oxopropyl] glycinate (184 mg) in tetrahydrofuran (184 mg) 1.5 ml) was added methanol (5 ml) and 1N aqueous sodium hydroxide solution (1.8 ml), and the mixture was stirred at room temperature for 4 hours. To the reaction solution was added 5% aqueous potassium hydrogen sulfate solution, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, dried over sodium sulfate, filtered, concentrated under reduced pressure, dissolved in N, N-dimethylformamide (1.5 ml) and added to the above concentrated residue to form one reaction solution.
To the reaction solution was added 1-hydroxybenzotriazole (60 mg), 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) -carbodiimide hydrochloride (92 mg), N-methylmorpholine (0.15 ml) at 0 ° C., and room temperature. For 18 hours. Water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, dried over sodium sulfate, filtered, and concentrated under reduced pressure. Manganese dioxide (696 mg) was added to a solution of the obtained residue in tetrahydrofuran (7 ml), and the mixture was stirred with heating at 50 ° C. for 3 hr. The reaction mixture was filtered through celite and concentrated under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography (hexane / ethyl acetate = 1/1 to 1/10) to give the title compound (122 mg) as a white solid. Obtained.
1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 7.26-7.12 (m, 4H), 5.28-5.23 (m, 1H), 4.69 (s, 2H), 4.21-4.19 (m, 4H), 3.77-3.66 (m , 2H), 3.52 (s, 3H), 3.25-3.21 (m, 2H), 2.89-2.81 (m, 2H), 2.27-2.24 (m, 1H), 2.10-2.04 (m, 2H), 1.93-1.90 (m, 1H), 1.53-1.52 (m, 6H), 1.38-1.36 (m, 9H).
MS (ESI +) 570 ([M + H] + , 26%).
参考例１と同様の方法で、参考例２〜９の化合物を合成した。 In the same manner as in Reference Example 1, the compounds of Reference Examples 2 to 9 were synthesized.
参考例２
tert-ブチル [3-(4-フルオロ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル)-1,1-ジメチル-3-オキソプロピル](2-{(2S)-2-[(4-メチル-5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)カルボニル]ピロリジン-1-イル}-2-オキソエチル)カルバメート
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.26-7.24 (m, 1H), 7.07-7.01 (m, 1H), 6.98-6.93 (m, 1H), 5.30-5.26 (m, 1H), 4.91-4.87 (m, 2H), 4.79-4.77 (m, 2H), 4.24-4.20 (m, 2H), 3.71-3.67 (m, 1H), 3.66-3.56 (m, 1H), 3.53 (s, 3H), 3.08-2.99 (m, 2H), 2.28-2.25 (m, 1H), 2.12-2.04 (m, 2H), 1.95-1.92 (m, 1H), 1.63-1.57 (m, 6H), 1.46-1.36 (m, 9H).
MS (ESI+) 574 ([M+H]+, 31%).
参考例３
tert-ブチル [3-(5-フルオロ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル)-1,1-ジメチル-3-オキソプロピル](2-{(2S)-2-[(4-メチル-5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)カルボニル]ピロリジン-1-イル}-2-オキソエチル)カルバメート
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.24-7.18 (m, 1H), 7.00-6.93 (m, 2H), 5.29-5.26 (m, 1H), 4.85-4.82 (m, 2H), 4.73-4.70 (m, 2H), 4.23-4.20 (m, 2H), 3.68-3.65 (m, 1H), 3.61-3.55 (m, 1H), 3.53 (s, 3H), 3.08-3.06 (m, 2H), 2.28-2.25 (m, 1H), 2.12-2.04 (m, 2H), 1.95-1.90 (m, 1H), 1.58-1.56 (m, 6H), 1.37-1.33 (m, 9H).
MS (ESI+) 574 ([M+H]+, 100%).
参考例４
tert-ブチル [1,1-ジメチル-3-(5-メチル-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル)-3-オキソプロピル](2-{(2S)-2-[(4-メチル-5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)カルボニル]ピロリジン-1-イル}-2-オキソエチル)カルバメート
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.17-7.04 (m, 3H), 5.29-5.26 (m, 1H), 4.81 (s, 2H), 4.71 (s, 2H), 4.24-4.22 (m, 2H), 3.69-3.67 (m, 1H), 3.61-3.55 (m, 1H), 3.52 (s, 3H), 3.08-3.06 (m, 2H), 2.36 (s, 3H), 2.26-2.24 (m, 1H), 2.12-2.04 (m, 2H), 1.94-1.91 (m, 1H), 1.58-1.56 (m, 6H), 1.42-1.32 (m, 9H).
MS (ESI+) 570 ([M+H]+, 31%).
参考例５
tert-ブチル [3-(1,1-ジメチル-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル)-1,1-ジメチル-3-オキソプロピル](2-{(2S)-2-[(4-メチル-5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)カルボニル]ピロリジン-1-イル}-2-オキソエチル)カルバメート
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.31-7.13 (m, 4H), 5.29-5.26 (m, 1H), 4.89-4.82 (m, 2H), 4.22-4.20 (m, 2H), 3.69-3.65 (m, 1H), 3.60-3.55 (m, 1H), 3.52 (s, 3H), 3.02-2.96 (m, 2H), 2.26-2.24 (m, 1H), 2.10-2.04 (m, 2H), 1.94-1.92 (m, 1H), 1.73-1.71 (m, 6H), 1.58-1.57 (m, 6H), 1.36-1.34 (m, 9H).
MS (ESI+) 584 ([M+H]+, 40%).
参考例６
tert-ブチル [3-(2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-イル)-1,1-ジメチル-3-オキソプロピル](2-{(2S)-2-[(4-メチル-5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)カルボニル]ピロリジン-1-イル}-2-オキソエチル)カルバメート
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.22-8.19 (m, 1H), 7.19-7.15 (m, 2H), 7.01-6.97 (m, 1H), 5.29-5.26 (m, 1H), 4.25-4.10 (m, 4H), 3.70-3.68 (m, 1H), 3.59-3.57 (m, 1H), 3.53 (s, 3H), 3.17-3.12 (m, 4H), 2.26-2.24 (m, 1H), 2.13-2.05 (m, 2H), 1.95-1.92 (m, 1H), 1.60-1.57 (m, 6H), 1.47 (s, 9H).
MS (ESI+) 556 ([M+H]+, 60%).
参考例７
tert-ブチル [3-(1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル)-1,1-ジメチル-3-オキソプロピル](2-{(2S)-2-[(4-メチル-5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)カルボニル]ピロリジン-1-イル}-2-オキソエチル)カルバメート
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.31-7.28 (m, 4H), 5.29-5.26 (m, 1H), 4.86 (s, 2H), 4.76 (s, 2H), 4.24-4.21 (m, 2H), 3.71-3.68 (m, 1H), 3.65-3.56 (m, 1H), 3.53 (s, 3H), 3.08-3.06 (m, 2H), 2.30-2.23 (m, 1H), 2.17-2.04 (m, 2H), 1.96-1.88 (m, 1H), 1.65-1.58 (m, 6H), 1.57-1.48 (m, 9H).
MS (ESI+) 556 ([M+H]+, 85%).
参考例８
tert-ブチル [3-(1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル)-1,1-ジメチル-3-オキソプロピル](2-{(2S)-2-[(4-イソプロピル-5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)カルボニル]ピロリジン-1-イル}-2-オキソエチル)カルバメート
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.28-7.26 (m, 4H), 5.33-5.29 (m, 1H), 4.87 (s, 2H), 4.76 (s, 2H), 4.44-4.39 (m, 1H), 4.28-4.24 (m, 2H), 3.71-3.67 (m, 1H), 3.58-3.56 (m, 1H), 3.10-3.02 (m, 2H), 2.31-2.30 (m, 1H), 2.09-2.04 (m, 2H), 1.95-1.89 (m, 1H), 1.63-1.58 (m, 6H), 1.46-1.37 (m, 15H).
MS (ESI+) 584 ([M+H]+, 100%).
参考例９
tert-ブチル (2-{(2S)-2-[(4-ブチル-5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)カルボニル]ピロリジン-1-イル}-2-オキソエチル)[3-(1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル)-1,1-ジメチル-3-オキソプロピル]カルバメート
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.28-7.26 (m, 4H), 5.31-5.27 (m, 1H), 4.87 (s, 2H), 4.76 (s, 2H), 4.25-4.22 (m, 2H), 3.81 (t, J=7.2 Hz, 2H), 3.70-3.65 (m, 1H), 3.60-3.56 (m, 1H), 3.09-3.07 (m, 2H), 2.28-2.26 (m, 1H), 2.10-2.04 (m, 2H), 1.79-1.75 (m, 3H), 1.60-1.57 (m, 6H), 1.46-1.36 (m, 11H), 0.96 (t, J=7.2 Hz, 3H).
MS (ESI+) 598 ([M+H]+, 100%).
Reference example 2
tert-Butyl [3- (4-Fluoro-1,3-dihydro-2H-isoindol-2-yl) -1,1-dimethyl-3-oxopropyl] (2-{(2S) -2-[( 4-methyl-5-oxo-4,5-dihydro-1,3,4-oxadiazol-2-yl) carbonyl] pyrrolidin-1-yl} -2-oxoethyl) carbamate
1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 7.26-7.24 (m, 1H), 7.07-7.01 (m, 1H), 6.98-6.93 (m, 1H), 5.30-5.26 (m, 1H), 4.91-4.87 (m, 2H), 4.79-4.77 (m, 2H), 4.24-4.20 (m, 2H), 3.71-3.67 (m, 1H), 3.66-3.56 (m, 1H), 3.53 (s, 3H), 3.08 -2.99 (m, 2H), 2.28-2.25 (m, 1H), 2.12-2.04 (m, 2H), 1.95-1.92 (m, 1H), 1.63-1.57 (m, 6H), 1.46-1.36 (m, 9H).
MS (ESI +) 574 ([M + H] + , 31%).
Reference example 3
tert-Butyl [3- (5-Fluoro-1,3-dihydro-2H-isoindol-2-yl) -1,1-dimethyl-3-oxopropyl] (2-{(2S) -2-[( 4-methyl-5-oxo-4,5-dihydro-1,3,4-oxadiazol-2-yl) carbonyl] pyrrolidin-1-yl} -2-oxoethyl) carbamate
1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 7.24-7.18 (m, 1H), 7.00-6.93 (m, 2H), 5.29-5.26 (m, 1H), 4.85-4.82 (m, 2H), 4.73-4.70 (m, 2H), 4.23-4.20 (m, 2H), 3.68-3.65 (m, 1H), 3.61-3.55 (m, 1H), 3.53 (s, 3H), 3.08-3.06 (m, 2H), 2.28 -2.25 (m, 1H), 2.12-2.04 (m, 2H), 1.95-1.90 (m, 1H), 1.58-1.56 (m, 6H), 1.37-1.33 (m, 9H).
MS (ESI +) 574 ([M + H] + , 100%).
Reference example 4
tert-butyl [1,1-dimethyl-3- (5-methyl-1,3-dihydro-2H-isoindol-2-yl) -3-oxopropyl] (2-{(2S) -2-[( 4-methyl-5-oxo-4,5-dihydro-1,3,4-oxadiazol-2-yl) carbonyl] pyrrolidin-1-yl} -2-oxoethyl) carbamate
1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 7.17-7.04 (m, 3H), 5.29-5.26 (m, 1H), 4.81 (s, 2H), 4.71 (s, 2H), 4.24-4.22 (m, 2H ), 3.69-3.67 (m, 1H), 3.61-3.55 (m, 1H), 3.52 (s, 3H), 3.08-3.06 (m, 2H), 2.36 (s, 3H), 2.26-2.24 (m, 1H ), 2.12-2.04 (m, 2H), 1.94-1.91 (m, 1H), 1.58-1.56 (m, 6H), 1.42-1.32 (m, 9H).
MS (ESI +) 570 ([M + H] + , 31%).
Reference Example 5
tert-Butyl [3- (1,1-Dimethyl-1,3-dihydro-2H-isoindol-2-yl) -1,1-dimethyl-3-oxopropyl] (2-{(2S) -2- [(4-Methyl-5-oxo-4,5-dihydro-1,3,4-oxadiazol-2-yl) carbonyl] pyrrolidin-1-yl} -2-oxoethyl) carbamate
1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 7.31-7.13 (m, 4H), 5.29-5.26 (m, 1H), 4.89-4.82 (m, 2H), 4.22-4.20 (m, 2H), 3.69-3.65 (m, 1H), 3.60-3.55 (m, 1H), 3.52 (s, 3H), 3.02-2.96 (m, 2H), 2.26-2.24 (m, 1H), 2.10-2.04 (m, 2H), 1.94 -1.92 (m, 1H), 1.73-1.71 (m, 6H), 1.58-1.57 (m, 6H), 1.36-1.34 (m, 9H).
MS (ESI +) 584 ([M + H] + , 40%).
Reference Example 6
tert-butyl [3- (2,3-dihydro-1H-indol-1-yl) -1,1-dimethyl-3-oxopropyl] (2-{(2S) -2-[(4-methyl-5 -Oxo-4,5-dihydro-1,3,4-oxadiazol-2-yl) carbonyl] pyrrolidin-1-yl} -2-oxoethyl) carbamate
1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 8.22-8.19 (m, 1H), 7.19-7.15 (m, 2H), 7.01-6.97 (m, 1H), 5.29-5.26 (m, 1H), 4.25-4.10 (m, 4H), 3.70-3.68 (m, 1H), 3.59-3.57 (m, 1H), 3.53 (s, 3H), 3.17-3.12 (m, 4H), 2.26-2.24 (m, 1H), 2.13 -2.05 (m, 2H), 1.95-1.92 (m, 1H), 1.60-1.57 (m, 6H), 1.47 (s, 9H).
MS (ESI +) 556 ([M + H] + , 60%).
Reference Example 7
tert-butyl [3- (1,3-dihydro-2H-isoindol-2-yl) -1,1-dimethyl-3-oxopropyl] (2-{(2S) -2-[(4-methyl- 5-oxo-4,5-dihydro-1,3,4-oxadiazol-2-yl) carbonyl] pyrrolidin-1-yl} -2-oxoethyl) carbamate
1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 7.31-7.28 (m, 4H), 5.29-5.26 (m, 1H), 4.86 (s, 2H), 4.76 (s, 2H), 4.24-4.21 (m, 2H ), 3.71-3.68 (m, 1H), 3.65-3.56 (m, 1H), 3.53 (s, 3H), 3.08-3.06 (m, 2H), 2.30-2.23 (m, 1H), 2.17-2.04 (m , 2H), 1.96-1.88 (m, 1H), 1.65-1.58 (m, 6H), 1.57-1.48 (m, 9H).
MS (ESI +) 556 ([M + H] + , 85%).
Reference Example 8
tert-Butyl [3- (1,3-dihydro-2H-isoindol-2-yl) -1,1-dimethyl-3-oxopropyl] (2-{(2S) -2-[(4-isopropyl- 5-oxo-4,5-dihydro-1,3,4-oxadiazol-2-yl) carbonyl] pyrrolidin-1-yl} -2-oxoethyl) carbamate
1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 7.28-7.26 (m, 4H), 5.33-5.29 (m, 1H), 4.87 (s, 2H), 4.76 (s, 2H), 4.44-4.39 (m, 1H ), 4.28-4.24 (m, 2H), 3.71-3.67 (m, 1H), 3.58-3.56 (m, 1H), 3.10-3.02 (m, 2H), 2.31-2.30 (m, 1H), 2.09-2.04 (m, 2H), 1.95-1.89 (m, 1H), 1.63-1.58 (m, 6H), 1.46-1.37 (m, 15H).
MS (ESI +) 584 ([M + H] + , 100%).
Reference Example 9
tert-Butyl (2-{(2S) -2-[(4-Butyl-5-oxo-4,5-dihydro-1,3,4-oxadiazol-2-yl) carbonyl] pyrrolidin-1-yl } -2-oxoethyl) [3- (1,3-dihydro-2H-isoindol-2-yl) -1,1-dimethyl-3-oxopropyl] carbamate
1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 7.28-7.26 (m, 4H), 5.31-5.27 (m, 1H), 4.87 (s, 2H), 4.76 (s, 2H), 4.25-4.22 (m, 2H ), 3.81 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.70-3.65 (m, 1H), 3.60-3.56 (m, 1H), 3.09-3.07 (m, 2H), 2.28-2.26 (m, 1H), 2.10-2.04 (m, 2H), 1.79-1.75 (m, 3H), 1.60-1.57 (m, 6H), 1.46-1.36 (m, 11H), 0.96 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
MS (ESI +) 598 ([M + H] + , 100%).
参考例１と同様の方法で、参考例１０〜１４の化合物を合成した。 In the same manner as in Reference Example 1, the compounds of Reference Examples 10 to 14 were synthesized.
参考例１０
tert-ブチル (2-メトキシ-1,1-ジメチルエチル)(2-{(2S)-2-[(4-メチル-5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)カルボニル]ピロリジン-1-イル}-2-オキソエチル)カルバメート
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.30-5.26 (m, 1H), 4.27-4.25 (m, 1H), 4.13-4.09 (m, 1H), 3.67-3.65 (m, 1H), 3.58-3.52 (m, 5H), 3.34 (s, 3H), 2.27-2.24 (m, 1H), 2.12-2.04 (m, 3H), 1.94-1.90 (m, 1H), 1.46-1.25 (m, 15H).
MS (ESI+) 441 ([M+H]+, 86%).
参考例１１
tert-ブチル (2-メトキシ-1,1-ジメチルエチル)(2-オキソ-2-{(2S)-2-[(5-オキソ-4-フェニル-4,5-ジヒドロ-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)カルボニル]ピロリジン-1-イル}エチル)カルバメート
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.87-7.84 (m, 2H), 7.50-7.46 (m, 2H), 7.36-7.32 (m, 1H), 5.43-5.40 (m, 1H), 4.37-4.34 (m, 1H), 4.15-4.11 (m, 1H), 3.68-3.48 (m, 4H), 3.35 (s, 3H), 2.43-2.25 (m, 2H), 2.13-2.10 (m, 1H), 2.04-1.99 (m, 1H) 1.45 (s, 9H), 1.41-1.37 (m, 6H).
MS (ESI+) 505 ([M+H]+, 71%).
参考例１２
tert-ブチル (2-{(2S,4S)-4-フルオロ-2-[(4-メチル-5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)カルボニル]ピロリジン-1-イル}-2-オキソエチル)(2-メトキシ-1,1-ジメチルエチル)カルバメート
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.44-5.41 (m, 1H), 5.29-5.27 (m, 1H), 4.19-4.11 (m, 2H), 3.94-3.88 (m, 2H), 3.53 (s, 3H), 3.51-3.41 (m, 2H), 3.36 (s, 3H), 2.54-2.45 (m, 2H), 1.46-1.34 (m, 15H).
MS (ESI+) 459 ([M+H]+, 13%).
参考例１３
tert-ブチル (2-{(2S,4S)-4-フルオロ-2-[(5-オキソ-4-フェニル-4,5-ジヒドロ-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)カルボニル]ピロリジン-1-イル}-2-オキソエチル)(2-メトキシ-1,1-ジメチルエチル)カルバメート
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.85-7.83 (m, 2H), 7.50-7.47 (m, 2H), 7.37-7.35 (m, 1H), 5.57-5.54 (m, 1H), 5.43-5.30 (m, 1H), 4.21-4.17 (m, 2H), 3.98-3.92 (m, 2H), 3.53-3.45 (m, 2H), 3.36 (s, 3H), 2.97 (d, J=10.7 Hz, 1H), 2.61-2.54 (m, 1H), 1.48-1.42 (m, 15H).
MS (ESI+) 521 ([M+H]+, 19%).
参考例１４
tert-ブチル (2-メトキシ-1,1-ジメチルエチル)(2-オキソ-2-{(1S,3S,5S)-3-[(5-オキソ-4-フェニル-4,5-ジヒドロ-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)カルボニル]-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-2-イル}エチル)カルバメート
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.86-7.83 (m, 2H), 7.49-7.44 (m, 2H), 7.36-7.32 (m, 1H), 5.80 (dd, J = 4.4, 11.6 Hz, 1H), 4.32-4.29 (m, 2H), 3.54-3.42 (m, 3H), 3.37 (s, 3H), 2.80-2.68 (m, 1H), 1.99 (dd, J=4.4, 13.8 Hz, 1H), 1.81-1.79 (m, 1H), 1.46-1.41 (m, 15H), 1.48-1.14 (m, 1H), 0.93-0.90 (m, 1H).
MS (ESI+) 515 ([M+H]+, 17%).
Reference Example 10
tert-butyl (2-methoxy-1,1-dimethylethyl) (2-{(2S) -2-[(4-methyl-5-oxo-4,5-dihydro-1,3,4-oxadiazole -2-yl) carbonyl] pyrrolidin-1-yl} -2-oxoethyl) carbamate
1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 5.30-5.26 (m, 1H), 4.27-4.25 (m, 1H), 4.13-4.09 (m, 1H), 3.67-3.65 (m, 1H), 3.58-3.52 (m, 5H), 3.34 (s, 3H), 2.27-2.24 (m, 1H), 2.12-2.04 (m, 3H), 1.94-1.90 (m, 1H), 1.46-1.25 (m, 15H).
MS (ESI +) 441 ([M + H] + , 86%).
Reference Example 11
tert-butyl (2-methoxy-1,1-dimethylethyl) (2-oxo-2-{(2S) -2-[(5-oxo-4-phenyl-4,5-dihydro-1,3,4 -Oxadiazol-2-yl) carbonyl] pyrrolidin-1-yl} ethyl) carbamate
1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 7.87-7.84 (m, 2H), 7.50-7.46 (m, 2H), 7.36-7.32 (m, 1H), 5.43-5.40 (m, 1H), 4.37-4.34 (m, 1H), 4.15-4.11 (m, 1H), 3.68-3.48 (m, 4H), 3.35 (s, 3H), 2.43-2.25 (m, 2H), 2.13-2.10 (m, 1H), 2.04 -1.99 (m, 1H) 1.45 (s, 9H), 1.41-1.37 (m, 6H).
MS (ESI +) 505 ([M + H] + , 71%).
Reference Example 12
tert-butyl (2-{(2S, 4S) -4-fluoro-2-[(4-methyl-5-oxo-4,5-dihydro-1,3,4-oxadiazol-2-yl) carbonyl ] Pyrrolidin-1-yl} -2-oxoethyl) (2-methoxy-1,1-dimethylethyl) carbamate
1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 5.44-5.41 (m, 1H), 5.29-5.27 (m, 1H), 4.19-4.11 (m, 2H), 3.94-3.88 (m, 2H), 3.53 (s , 3H), 3.51-3.41 (m, 2H), 3.36 (s, 3H), 2.54-2.45 (m, 2H), 1.46-1.34 (m, 15H).
MS (ESI +) 459 ([M + H] + , 13%).
Reference Example 13
tert-butyl (2-{(2S, 4S) -4-fluoro-2-[(5-oxo-4-phenyl-4,5-dihydro-1,3,4-oxadiazol-2-yl) carbonyl ] Pyrrolidin-1-yl} -2-oxoethyl) (2-methoxy-1,1-dimethylethyl) carbamate
1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 7.85-7.83 (m, 2H), 7.50-7.47 (m, 2H), 7.37-7.35 (m, 1H), 5.57-5.54 (m, 1H), 5.43-5.30 (m, 1H), 4.21-4.17 (m, 2H), 3.98-3.92 (m, 2H), 3.53-3.45 (m, 2H), 3.36 (s, 3H), 2.97 (d, J = 10.7 Hz, 1H ), 2.61-2.54 (m, 1H), 1.48-1.42 (m, 15H).
MS (ESI +) 521 ([M + H] + , 19%).
Reference Example 14
tert-butyl (2-methoxy-1,1-dimethylethyl) (2-oxo-2-{(1S, 3S, 5S) -3-[(5-oxo-4-phenyl-4,5-dihydro-1 , 3,4-oxadiazol-2-yl) carbonyl] -2-azabicyclo [3.1.0] hex-2-yl} ethyl) carbamate
1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 7.86-7.83 (m, 2H), 7.49-7.44 (m, 2H), 7.36-7.32 (m, 1H), 5.80 (dd, J = 4.4, 11.6 Hz, 1H ), 4.32-4.29 (m, 2H), 3.54-3.42 (m, 3H), 3.37 (s, 3H), 2.80-2.68 (m, 1H), 1.99 (dd, J = 4.4, 13.8 Hz, 1H), 1.81-1.79 (m, 1H), 1.46-1.41 (m, 15H), 1.48-1.14 (m, 1H), 0.93-0.90 (m, 1H).
MS (ESI +) 515 ([M + H] + , 17%).
参考例１５
tert-ブチル (2S)-2-[(メトキシメトキシ)(4-メチル-5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)メチル]ピロリジン-1-カルボキシレート
Reference Example 15
tert-butyl (2S) -2-[(methoxymethoxy) (4-methyl-5-oxo-4,5-dihydro-1,3,4-oxadiazol-2-yl) methyl] pyrrolidine-1-carboxy rate
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.91-4.90 (m, 1H), 4.70-4.61 (m, 2H), 4.11-4.09 (m, 2H), 3.51-3.49 (m, 1H), 3.41-3.36 (m, 6H), 2.17-2.15 (m, 1H), 1.97-1.92 (m, 2H), 1.83-1.81 (m, 1H), 1.44-1.27 (m, 9H).
MS (ESI+) 344 ([M+H]+, 11%).
1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 4.91-4.90 (m, 1H), 4.70-4.61 (m, 2H), 4.11-4.09 (m, 2H), 3.51-3.49 (m, 1H), 3.41-3.36 (m, 6H), 2.17-2.15 (m, 1H), 1.97-1.92 (m, 2H), 1.83-1.81 (m, 1H), 1.44-1.27 (m, 9H).
MS (ESI +) 344 ([M + H] + , 11%).
参考例１６
tert-ブチル (2S)-2-[(4-イソプロピル-5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)(メトキシメトキシ)メチル]ピロリジン-1-カルボキシレート
Reference Example 16
tert-Butyl (2S) -2-[(4-Isopropyl-5-oxo-4,5-dihydro-1,3,4-oxadiazol-2-yl) (methoxymethoxy) methyl] pyrrolidine-1-carboxy rate
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.01-4.93 (m, 1H), 4.70-4.61 (m, 2H), 4.38-4.25 (m, 2H), 3.38-3.32 (m, 4H), 3.17-3.15 (m, 1H), 2.18-2.04 (m, 2H), 1.81-1.76 (m, 1H), 1.72-1.65 (m, 1H), 1.48-1.45 (m, 9H), 1.36-1.34 (m, 6H).
MS (ESI+) 372 ([M+H]+, 55%).
1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 5.01-4.93 (m, 1H), 4.70-4.61 (m, 2H), 4.38-4.25 (m, 2H), 3.38-3.32 (m, 4H), 3.17-3.15 (m, 1H), 2.18-2.04 (m, 2H), 1.81-1.76 (m, 1H), 1.72-1.65 (m, 1H), 1.48-1.45 (m, 9H), 1.36-1.34 (m, 6H) .
MS (ESI +) 372 ([M + H] + , 55%).
参考例１７
tert-ブチル (2S)-2-[(4-ブチル-5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)(メトキシメトキシ)メチル]ピロリジン-1-カルボキシレート
Reference Example 17
tert-Butyl (2S) -2-[(4-Butyl-5-oxo-4,5-dihydro-1,3,4-oxadiazol-2-yl) (methoxymethoxy) methyl] pyrrolidine-1-carboxy rate
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.99-4.91 (m, 1H), 4.70-4.61 (m, 2H), 4.25-4.15 (m, 1H), 3.72-3.66 (m, 2H), 3.52-3.49 (m, 1H), 3.38-3.32 (m, 3H), 3.21-3.15 (m, 1H), 2.17-2.05 (m, 3H), 1.79-1.74 (m, 1H), 1.74-1.69 (m, 2H) 1.48-1.45 (m, 9H), 1.37-1.33 (m, 2H), 0.94 (t, J=7.3 Hz, 3H).
MS (ESI+) 386 ([M+H]+, 14%).
1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 4.99-4.91 (m, 1H), 4.70-4.61 (m, 2H), 4.25-4.15 (m, 1H), 3.72-3.66 (m, 2H), 3.52-3.49 (m, 1H), 3.38-3.32 (m, 3H), 3.21-3.15 (m, 1H), 2.17-2.05 (m, 3H), 1.79-1.74 (m, 1H), 1.74-1.69 (m, 2H) 1.48-1.45 (m, 9H), 1.37-1.33 (m, 2H), 0.94 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
MS (ESI +) 386 ([M + H] + , 14%).
参考例１８
tert-ブチル (2S,4S)-4-フルオロ-2-[(メトキシメトキシ)(4-メチル-5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)メチル]ピロリジン-1-カルボキシレート
Reference Example 18
tert-butyl (2S, 4S) -4-fluoro-2-[(methoxymethoxy) (4-methyl-5-oxo-4,5-dihydro-1,3,4-oxadiazol-2-yl) methyl ] Pyrrolidine-1-carboxylate
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.33-4.92 (m, 1H), 4.70-4.65 (m, 2H), 4.33-4.29 (m, 2H), 3.70-3.56 (m, 2H), 3.39-3.35 (m, 6H), 2.63-2.31 (m, 2H), 1.49-1.36 (m, 9H).
MS (ESI+) 362 ([M+H]+, 10%).
1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 5.33-4.92 (m, 1H), 4.70-4.65 (m, 2H), 4.33-4.29 (m, 2H), 3.70-3.56 (m, 2H), 3.39-3.35 (m, 6H), 2.63-2.31 (m, 2H), 1.49-1.36 (m, 9H).
MS (ESI +) 362 ([M + H] + , 10%).
参考例１９
tert-ブチル (2S)-2-[(メトキシメトキシ)(5-オキソ-4-フェニル-4,5-ジヒドロ-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)メチル]ピロリジン-1-カルボキシレート
Reference Example 19
tert-butyl (2S) -2-[(methoxymethoxy) (5-oxo-4-phenyl-4,5-dihydro-1,3,4-oxadiazol-2-yl) methyl] pyrrolidine-1-carboxy rate
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.86-7.83 (m, 2H), 7.45-7.41 (m, 2H), 7.26-7.25 (m, 1H), 5.05-4.99 (m, 1H), 4.77-4.66 (m, 2H), 4.31-4.13 (m, 1H), 3.55-3.52 (m, 1H), 3.42-3.32 (m, 3H), 3.27-3.25 (m, 1H), 2.22-2.01 (m, 3H), 1.86-1.81 (m, 1H), 1.50-1.39 (m, 9H).
MS (ESI+) 406 ([M+H]+, 38%).
1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 7.86-7.83 (m, 2H), 7.45-7.41 (m, 2H), 7.26-7.25 (m, 1H), 5.05-4.99 (m, 1H), 4.77-4.66 (m, 2H), 4.31-4.13 (m, 1H), 3.55-3.52 (m, 1H), 3.42-3.32 (m, 3H), 3.27-3.25 (m, 1H), 2.22-2.01 (m, 3H) , 1.86-1.81 (m, 1H), 1.50-1.39 (m, 9H).
MS (ESI +) 406 ([M + H] + , 38%).
参考例２０
tert-ブチル (2S,4S)-4-フルオロ-2-[(メトキシメトキシ)(5-オキソ-4-フェニル-4,5-ジヒドロ-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)メチル]ピロリジン-1-カルボキシレート
Reference Example 20
tert-Butyl (2S, 4S) -4-Fluoro-2-[(methoxymethoxy) (5-oxo-4-phenyl-4,5-dihydro-1,3,4-oxadiazol-2-yl) methyl ] Pyrrolidine-1-carboxylate
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.26-8.24 (m, 2H), 7.86-7.83 (m, 2H), 7.39-7.25 (m, 1H), 5.35-4.83 (m, 1H), 4.75-4.72 (m, 2H), 4.17-4.06 (m, 2H), 3.72-3.58 (m, 2H), 3.41 (s, 3H), 2.26-2.04 (m, 2H), 1.34-1.22 (m, 9H).
MS (ESI+) 424 ([M+H]+, 13%).
1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 8.26-8.24 (m, 2H), 7.86-7.83 (m, 2H), 7.39-7.25 (m, 1H), 5.35-4.83 (m, 1H), 4.75-4.72 (m, 2H), 4.17-4.06 (m, 2H), 3.72-3.58 (m, 2H), 3.41 (s, 3H), 2.26-2.04 (m, 2H), 1.34-1.22 (m, 9H).
MS (ESI +) 424 ([M + H] + , 13%).
参考例２１
tert-ブチル (1S,3S,5S)-3-[(メトキシメトキシ)(5-オキソ-4-フェニル-4,5-ジヒドロ-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)メチル]-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2-カルボキシレート
Reference Example 21
tert-butyl (1S, 3S, 5S) -3-[(methoxymethoxy) (5-oxo-4-phenyl-4,5-dihydro-1,3,4-oxadiazol-2-yl) methyl]- 2-Azabicyclo [3.1.0] hexane-2-carboxylate
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.84-7.82 (m, 2H), 7.43-7.42 (m, 2H), 7.24-7.21 (m, 1H), 5.07-5.05 (m, 1H), 4.78-4.77 (m, 1H), 4.67-4.65 (m, 1H), 4.54-4.46 (m, 1H), 3.61-3.47 (m, 2H), 3.41 (s, 3H), 2.40-2.23 (m, 2H), 1.51-1.45 (m, 9H), 1.07-0.95 (m, 1H), 0.75-0.72 (m, 1H).
MS (ESI+) 418 ([M+H]+, 17%).
1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 7.84-7.82 (m, 2H), 7.43-7.42 (m, 2H), 7.24-7.21 (m, 1H), 5.07-5.05 (m, 1H), 4.78-4.77 (m, 1H), 4.67-4.65 (m, 1H), 4.54-4.46 (m, 1H), 3.61-3.47 (m, 2H), 3.41 (s, 3H), 2.40-2.23 (m, 2H), 1.51 -1.45 (m, 9H), 1.07-0.95 (m, 1H), 0.75-0.72 (m, 1H).
MS (ESI +) 418 ([M + H] + , 17%).
参考例２２
tert-ブチル (2S)-2-[(メトキシメトキシ)(5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)メチル]ピロリジン-1-カルボキシレート
Reference Example 22
tert-butyl (2S) -2-[(methoxymethoxy) (5-oxo-4,5-dihydro-1,3,4-oxadiazol-2-yl) methyl] pyrrolidine-1-carboxylate
tert-ブチル (2S)-2-[2-ヒドラジノ-1-(メトキシメトキシ)-2-オキソエチル]ピロリジン-1-カルボキシレートの粗生成物(7.44 g)のテトラヒドロフラン(120 ml)溶液に、0℃でN,N'-カルボニルジイミダゾール(4.37 g)を加え、反応液を室温で5時間撹拌した。反応液に5%クエン酸水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール＝１００/１〜２５/１)により精製することで表題の化合物(8.01 g)を無色油状物質として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.29-9.24 (m, 1H), 4.92-4.62 (m, 3H), 4.25-4.10 (m, 1H), 3.51-3.31 (m, 5H), 2.19-2.17 (m, 1H), 1.99-1.93 (m, 2H), 1.86-1.81 (m, 1H), 1.48-1.45 (m, 9H).
MS (ESI+) 330 ([M+H]+, 40%).
To a solution of the crude product of tert-butyl (2S) -2- [2-hydrazino-1- (methoxymethoxy) -2-oxoethyl] pyrrolidine-1-carboxylate (7.44 g) in tetrahydrofuran (120 ml) was added at 0 ° C. N, N′-carbonyldiimidazole (4.37 g) was added and the reaction was stirred at room temperature for 5 hours. A 5% aqueous citric acid solution was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, and concentrated under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography (chloroform / methanol = 100/1 to 25/1) to give the title compound (8.01 g) as a colorless oil.
1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 9.29-9.24 (m, 1H), 4.92-4.62 (m, 3H), 4.25-4.10 (m, 1H), 3.51-3.31 (m, 5H), 2.19-2.17 (m, 1H), 1.99-1.93 (m, 2H), 1.86-1.81 (m, 1H), 1.48-1.45 (m, 9H).
MS (ESI +) 330 ([M + H] + , 40%).
参考例２３
tert-ブチル (2S,4S)-4-フルオロ-2-[(メトキシメトキシ)(5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)メチル]ピロリジン-1-カルボキシレート
Reference Example 23
tert-butyl (2S, 4S) -4-fluoro-2-[(methoxymethoxy) (5-oxo-4,5-dihydro-1,3,4-oxadiazol-2-yl) methyl] pyrrolidine-1 -Carboxylate
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.60-9.35 (m, 1H), 5.33-5.20 (m, 1H), 4.72-4.67 (m, 2H), 4.35-4.31 (m, 2H), 3.72-3.57 (m, 2H), 3.39 (s, 3H), 2.63-2.23 (m, 2H), 1.56-1.40 (m, 9H).
MS (ESI+) 348 ([M+H]+, 14%).
1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 9.60-9.35 (m, 1H), 5.33-5.20 (m, 1H), 4.72-4.67 (m, 2H), 4.35-4.31 (m, 2H), 3.72-3.57 (m, 2H), 3.39 (s, 3H), 2.63-2.23 (m, 2H), 1.56-1.40 (m, 9H).
MS (ESI +) 348 ([M + H] + , 14%).
参考例２４
tert-ブチル (1S,3S,5S)-3-[(メトキシメトキシ)(5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)メチル]-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2-カルボキシレート
Reference Example 24
tert-butyl (1S, 3S, 5S) -3-[(methoxymethoxy) (5-oxo-4,5-dihydro-1,3,4-oxadiazol-2-yl) methyl] -2-azabicyclo [ 3.1.0] Hexane-2-carboxylate
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.92-8.90 (m, 1H), 4.96-4.94 (m, 1H), 4.74-4.40 (m, 3H), 3.59-3.45 (m, 2H), 3.37 (s, 3H), 2.37-2.21 (m, 2H), 1.49 (s, 9H), 1.03-0.93 (m, 1H), 0.73-0.70 (m, 1H).
MS (ESI+) 342 ([M+H]+, 29%).
1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 8.92-8.90 (m, 1H), 4.96-4.94 (m, 1H), 4.74-4.40 (m, 3H), 3.59-3.45 (m, 2H), 3.37 (s , 3H), 2.37-2.21 (m, 2H), 1.49 (s, 9H), 1.03-0.93 (m, 1H), 0.73-0.70 (m, 1H).
MS (ESI +) 342 ([M + H] + , 29%).
参考例２５
tert-ブチル (2S)-2-[2-メトキシ-1-(メトキシメトキシ)-2-オキソエチル]ピロリジン-1-カルボキシレート
Reference Example 25
tert-Butyl (2S) -2- [2-methoxy-1- (methoxymethoxy) -2-oxoethyl] pyrrolidine-1-carboxylate
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.70-4.56 (m, 4H), 4.30-4.05 (m, 1H), 3.76-3.73 (m, 3H), 3.39-3.33 (m, 4H), 2.05-1.76 (m, 4H), 1.50-1.46 (m, 9H).
MS (ESI+) 304 ([M+H]+, 76%).
1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 4.70-4.56 (m, 4H), 4.30-4.05 (m, 1H), 3.76-3.73 (m, 3H), 3.39-3.33 (m, 4H), 2.05-1.76 (m, 4H), 1.50-1.46 (m, 9H).
MS (ESI +) 304 ([M + H] + , 76%).
参考例２６
tert-ブチル (2S,4S)-4-フルオロ-2-[2-メトキシ-1-(メトキシメトキシ)-2-オキソエチル]ピロリジン-1-カルボキシレート
Reference Example 26
tert-butyl (2S, 4S) -4-fluoro-2- [2-methoxy-1- (methoxymethoxy) -2-oxoethyl] pyrrolidine-1-carboxylate
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.28-5.12 (m, 1H), 4.71-4.64 (m, 2H), 4.36-4.27 (m, 2H), 3.73-3.72 (m, 3H), 3.71-3.57 (m, 2H), 3.39-3.38 (m, 3H), 2.46-2.17 (m, 2H), 1.49-1.45 (m, 9H).
1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 5.28-5.12 (m, 1H), 4.71-4.64 (m, 2H), 4.36-4.27 (m, 2H), 3.73-3.72 (m, 3H), 3.71-3.57 (m, 2H), 3.39-3.38 (m, 3H), 2.46-2.17 (m, 2H), 1.49-1.45 (m, 9H).
参考例２７
tert-ブチル (1S,3S,5S)-3-[2-メトキシ-1-(メトキシメトキシ)-2-オキソエチル]-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2-カルボキシレート
Reference Example 27
tert-butyl (1S, 3S, 5S) -3- [2-methoxy-1- (methoxymethoxy) -2-oxoethyl] -2-azabicyclo [3.1.0] hexane-2-carboxylate
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.83-4.54 (m, 4H), 3.73-3.71 (m, 3H), 3.54-3.31 (m, 4H), 2.24-2.20 (m, 1H), 2.05-1.98 (m, 1H), 1.50-1.40 (m, 10H), 1.13-1.07 (m, 1H), 0.69-0.64 (m, 1H).
MS (ESI+) 316 ([M+H]+, 14%).
1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 4.83-4.54 (m, 4H), 3.73-3.71 (m, 3H), 3.54-3.31 (m, 4H), 2.24-2.20 (m, 1H), 2.05-1.98 (m, 1H), 1.50-1.40 (m, 10H), 1.13-1.07 (m, 1H), 0.69-0.64 (m, 1H).
MS (ESI +) 316 ([M + H] + , 14%).
参考例２８
tert-ブチル (2S)-2-(1-ヒドロキシ-2-メトキシ-2-オキソエチル)ピロリジン-1-カルボキシレート
Reference Example 28
tert-Butyl (2S) -2- (1-hydroxy-2-methoxy-2-oxoethyl) pyrrolidine-1-carboxylate
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.30-4.09 (m, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.41-3.28 (m, 2H), 1.91-1.77 (m, 5H), 1.46 (s, 9H).
MS (ESI+) 260 ([M+H]+, 19%).
1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 4.30-4.09 (m, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.41-3.28 (m, 2H), 1.91-1.77 (m, 5H), 1.46 (s, 9H ).
MS (ESI +) 260 ([M + H] + , 19%).
参考例２９
tert-ブチル (2S,4S)-4-フルオロ-2-(1-ヒドロキシ-2-メトキシ-2-オキソエチル)ピロリジン-1-カルボキシレート
Reference Example 29
tert-butyl (2S, 4S) -4-fluoro-2- (1-hydroxy-2-methoxy-2-oxoethyl) pyrrolidine-1-carboxylate
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.28-5.12 (m, 1H), 4.50-4.11 (m, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.70-3.63 (m, 2H), 3.36-3.34 (m, 1H), 2.35-2.05 (m, 2H), 1.48-1.36 (m, 9H).
MS (ESI+) 278 ([M+H]+, 13%).
1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 5.28-5.12 (m, 1H), 4.50-4.11 (m, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.70-3.63 (m, 2H), 3.36-3.34 (m , 1H), 2.35-2.05 (m, 2H), 1.48-1.36 (m, 9H).
MS (ESI +) 278 ([M + H] + , 13%).
参考例３０
tert-ブチル (1S,3S,5S)-3-(1-ヒドロキシ-2-メトキシ-2-オキソエチル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2-カルボキシレート
Reference Example 30
tert-Butyl (1S, 3S, 5S) -3- (1-Hydroxy-2-methoxy-2-oxoethyl) -2-azabicyclo [3.1.0] hexane-2-carboxylate
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.55-4.11 (m, 2H), 3.79-3.72 (m, 3H), 3.42-3.40 (m, 1H), 2.28-2.24 (m, 1H), 1.90-1.86 (m, 1H), 1.49-1.48 (m, 9H), 1.47-1.44 (m, 2H), 0.92-0.90 (m, 1H), 0.70-0.66 (m, 1H).
MS (ESI+) 272 ([M+H]+, 18%).
1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 4.55-4.11 (m, 2H), 3.79-3.72 (m, 3H), 3.42-3.40 (m, 1H), 2.28-2.24 (m, 1H), 1.90-1.86 (m, 1H), 1.49-1.48 (m, 9H), 1.47-1.44 (m, 2H), 0.92-0.90 (m, 1H), 0.70-0.66 (m, 1H).
MS (ESI +) 272 ([M + H] + , 18%).
参考例３１
tert-ブチル (2S)-2-[シアノ(ヒドロキシ)メチル]ピロリジン-1-カルボキシレート
Reference Example 31
tert-Butyl (2S) -2- [cyano (hydroxy) methyl] pyrrolidine-1-carboxylate
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.13-5.81 (m, 1H), 4.52-4.43 (m, 1H), 4.25-4.10 (m, 1H), 3.60-3.39 (m, 2H), 2.24-2.19 (m, 1H), 2.02-1.89 (m, 3H), 1.43-1.42 (m, 9H).
MS (ESI+) 227 ([M+H]+, 28%).
1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 7.13-5.81 (m, 1H), 4.52-4.43 (m, 1H), 4.25-4.10 (m, 1H), 3.60-3.39 (m, 2H), 2.24-2.19 (m, 1H), 2.02-1.89 (m, 3H), 1.43-1.42 (m, 9H).
MS (ESI +) 227 ([M + H] + , 28%).
参考例３２
tert-ブチル (2S,4S)-2-[シアノ(ヒドロキシ)メチル]-4-フルオロピロリジン-1-カルボキシレート
Reference Example 32
tert-butyl (2S, 4S) -2- [cyano (hydroxy) methyl] -4-fluoropyrrolidine-1-carboxylate
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.01-5.83 (m, 1H), 5.27-5.12 (m, 1H), 4.63-4.58 (m, 1H), 4.40-4.21 (m, 1H), 3.80-3.66 (m, 2H), 2.49-2.37 (m, 2H), 1.50-1.45 (m, 9H).
1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 6.01-5.83 (m, 1H), 5.27-5.12 (m, 1H), 4.63-4.58 (m, 1H), 4.40-4.21 (m, 1H), 3.80-3.66 (m, 2H), 2.49-2.37 (m, 2H), 1.50-1.45 (m, 9H).
参考例３３
tert-ブチル (1S,3S,5S)-3-[シアノ(ヒドロキシ)メチル]-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2-カルボキシレート
Reference Example 33
tert-Butyl (1S, 3S, 5S) -3- [Cyano (hydroxy) methyl] -2-azabicyclo [3.1.0] hexane-2-carboxylate
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.20-7.17 (m, 1H), 4.51-4.46 (m, 1H), 4.38-4.36 (m, 1H), 3.48-3.44 (m, 1H), 2.66-2.59 (m, 1H), 1.72-1.55 (m, 2H), 1.53-1.48 (m, 9H), 1.03-1.01 (m, 1H), 0.89-0.87 (m, 1H).
MS (ESI+) 239 ([M+H]+, 70%).
1 H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.20-7.17 (m, 1H), 4.51-4.46 (m, 1H), 4.38-4.36 (m, 1H), 3.48-3.44 (m, 1H), 2.66-2.59 (m, 1H), 1.72-1.55 (m, 2H), 1.53-1.48 (m, 9H), 1.03-1.01 (m, 1H), 0.89-0.87 (m, 1H).
MS (ESI +) 239 ([M + H] + , 70%).
参考例３４
tert-ブチル (1S,3S,5S)-3-ホルミル-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2-カルボキシレート
Reference Example 34
tert-butyl (1S, 3S, 5S) -3-formyl-2-azabicyclo [3.1.0] hexane-2-carboxylate
二塩化オキサリル(14.9 g)のジクロロメタン溶液（250 ml）に、-60℃でジメチルスルホキシド(16.8 g)のジクロロメタン溶液(50 ml)を10分間かけて滴下した。10分後、-60℃でtert-ブチル (1S,3S,5S)-3-(ヒドロキシメチル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2-カルボキシレートの粗生成物(22.3 g)のジクロロメタン溶液(100 ml)を20分間かけて滴下した。70分後、ジイソプロピルアミン(68.2 ml)を10分間かけて滴下した。5分後から2時間かけて、反応液を室温まで昇温した。反応液を5%硫酸水素カリウム水溶液、水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過後、減圧濃縮し、表題の化合物の粗生成物(24.0 g)を無色油状物質として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.47-9.39 (m, 1H), 4.59-4.44 (m, 1H), 3.63-3.50 (m, 1H), 2.54-2.49 (m, 1H), 2.21-2.14 (m, 1H), 1.54-1.44 (m, 10H), 0.84-0.76 (m, 2H).
MS (ESI+) 212 ([M+H]+, 51%).
To a dichloromethane solution (250 ml) of oxalyl dichloride (14.9 g), a dichloromethane solution (50 ml) of dimethyl sulfoxide (16.8 g) was added dropwise at −60 ° C. over 10 minutes. After 10 minutes, tert-butyl (1S, 3S, 5S) -3- (hydroxymethyl) -2-azabicyclo [3.1.0] hexane-2-carboxylate crude product (22.3 g) at −60 ° C. in dichloromethane The solution (100 ml) was added dropwise over 20 minutes. After 70 minutes, diisopropylamine (68.2 ml) was added dropwise over 10 minutes. After 5 minutes, the reaction solution was warmed to room temperature over 2 hours. The reaction mixture was washed with 5% aqueous potassium hydrogen sulfate solution, water and saturated brine, dried over sodium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure to give the title compound crude product (24.0 g) as a colorless oil.
1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 9.47-9.39 (m, 1H), 4.59-4.44 (m, 1H), 3.63-3.50 (m, 1H), 2.54-2.49 (m, 1H), 2.21-2.14 (m, 1H), 1.54-1.44 (m, 10H), 0.84-0.76 (m, 2H).
MS (ESI +) 212 ([M + H] + , 51%).
参考例３５
エチル N-(tert-ブトキシカルボニル)-N-[3-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)-1,1-ジメチル-3-オキソプロピル]グリシネート
Reference Example 35
Ethyl N- (tert-butoxycarbonyl) -N- [3- (3,4-dihydroisoquinolin-2 (1H) -yl) -1,1-dimethyl-3-oxopropyl] glycinate
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.19-7.12 (m, 4H), 4.71-4.69 (m, 2H), 4.19-4.10 (m, 4H), 3.79-3.75 (m, 2H), 3.08-3.06 (m, 2H), 2.89-2.80 (m, 2H), 1.57-1.55 (m, 6H), 1.37 (s, 9H), 1.26 (t, J=7.1 Hz, 3H).
MS (ESI+) 419 ([M+H]+, 46%).
1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 7.19-7.12 (m, 4H), 4.71-4.69 (m, 2H), 4.19-4.10 (m, 4H), 3.79-3.75 (m, 2H), 3.08-3.06 (m, 2H), 2.89-2.80 (m, 2H), 1.57-1.55 (m, 6H), 1.37 (s, 9H), 1.26 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
MS (ESI +) 419 ([M + H] + , 46%).
参考例３５と同様の方法で、参考例３６〜４１の化合物を合成した。 In the same manner as in Reference Example 35, the compounds of Reference Examples 36 to 41 were synthesized.
参考例３６
エチル N-(tert-ブトキシカルボニル)-N-[3-(4-フルオロ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル)-1,1-ジメチル-3-オキソプロピル]グリシネート
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.28-7.26 (m, 1H), 7.07-6.95 (m, 2H), 4.91 (s, 2H), 4.78 (d, J=6.8 Hz, 2H), 4.19-4.11 (m, 4H), 3.05-3.04 (m, 2H), 1.57 (s, 6H), 1.36-1.35 (m, 9H), 1.27 (t, J=5.3 Hz, 3H).
MS (ESI+) 423 ([M+H]+, 47%).
参考例３７
エチル N-(tert-ブトキシカルボニル)-N-[3-(5-フルオロ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル)-1,1-ジメチル-3-オキソプロピル]グリシネート
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.24-7.17 (m, 1H), 6.99-6.92 (m, 2H), 4.87-4.84 (m, 2H), 4.73-4.70 (m, 2H), 4.20-4.11 (m, 4H), 3.03 (s, 2H), 1.60-1.59 (m, 6H), 1.36-1.34 (m, 9H), 1.25 (t, J=7.1 Hz, 3H).
MS (ESI+) 423 ([M+H]+, 40%).
参考例３８
エチル N-(tert-ブトキシカルボニル)-N-[1,1-ジメチル-3-(5-メチル-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル)-3-オキソプロピル]グリシネート
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.17-7.03 (m, 3H), 4.82 (s, 2H), 4.71 (s, 2H), 4.19-4.11 (m, 4H), 3.04 (s, 2H), 2.35 (s, 3H), 1.60 (s, 6H), 1.37-1.35 (m, 9H), 1.25 (t, J=7.1 Hz, 3H).
MS (ESI+) 419 ([M+H]+, 24%).
参考例３９
エチル N-(tert-ブトキシカルボニル)-N-[3-(1,1-ジメチル-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル)-1,1-ジメチル-3-オキソプロピル]グリシネート
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.29-7.13 (m, 4H), 4.90 (s, 2H), 4.17 (q, J=7.0 Hz, 2H), 4.11-4.09 (m, 2H), 2.97 (s, 2H), 1.71 (s, 6H), 1.62 (s, 6H), 1.41-1.33 (m, 9H), 1.27 (t, J=7.0 Hz, 3H).
MS (ESI+) 433 ([M+H]+, 27%).
参考例４０
エチル N-(tert-ブトキシカルボニル)-N-[3-(2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-イル)-1,1-ジメチル-3-オキソプロピル]グリシネート
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.20 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.19-7.15 (m, 2H), 6.99-6.95 (m, 1H), 4.20-4.10 (m, 6H), 3.17-3.10 (m, 4H), 1.61 (s, 3H), 1.58 (s, 3H), 1.38 (s, 9H), 1.26 (t, J=5.8 Hz, 3H).
MS (ESI+) 405 ([M+H]+, 34%).
参考例４１
エチル N-(tert-ブトキシカルボニル)-N-[3-(1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル)-1,1-ジメチル-3-オキソプロピル]グリシネート
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.28-7.22 (m, 4H), 4.88 (s, 2H), 4.75 (s, 2H), 4.17 (q, J=7.1 Hz, 2H), 4.13-4.11 (m, 2H), 3.04 (s, 2H), 1.61 (s, 6H), 1.36 (s, 9H), 1.27 (t, J=7.1 Hz, 3H).
MS (ESI+) 405 ([M+H]+, 88%).
Reference Example 36
Ethyl N- (tert-butoxycarbonyl) -N- [3- (4-fluoro-1,3-dihydro-2H-isoindol-2-yl) -1,1-dimethyl-3-oxopropyl] glycinate
1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 7.28-7.26 (m, 1H), 7.07-6.95 (m, 2H), 4.91 (s, 2H), 4.78 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 4.19- 4.11 (m, 4H), 3.05-3.04 (m, 2H), 1.57 (s, 6H), 1.36-1.35 (m, 9H), 1.27 (t, J = 5.3 Hz, 3H).
MS (ESI +) 423 ([M + H] + , 47%).
Reference Example 37
Ethyl N- (tert-butoxycarbonyl) -N- [3- (5-fluoro-1,3-dihydro-2H-isoindol-2-yl) -1,1-dimethyl-3-oxopropyl] glycinate
1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 7.24-7.17 (m, 1H), 6.99-6.92 (m, 2H), 4.87-4.84 (m, 2H), 4.73-4.70 (m, 2H), 4.20-4.11 (m, 4H), 3.03 (s, 2H), 1.60-1.59 (m, 6H), 1.36-1.34 (m, 9H), 1.25 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
MS (ESI +) 423 ([M + H] + , 40%).
Reference Example 38
Ethyl N- (tert-butoxycarbonyl) -N- [1,1-dimethyl-3- (5-methyl-1,3-dihydro-2H-isoindol-2-yl) -3-oxopropyl] glycinate
1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 7.17-7.03 (m, 3H), 4.82 (s, 2H), 4.71 (s, 2H), 4.19-4.11 (m, 4H), 3.04 (s, 2H), 2.35 (s, 3H), 1.60 (s, 6H), 1.37-1.35 (m, 9H), 1.25 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
MS (ESI +) 419 ([M + H] + , 24%).
Reference Example 39
Ethyl N- (tert-butoxycarbonyl) -N- [3- (1,1-dimethyl-1,3-dihydro-2H-isoindol-2-yl) -1,1-dimethyl-3-oxopropyl] glycinate
1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 7.29-7.13 (m, 4H), 4.90 (s, 2H), 4.17 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 4.11-4.09 (m, 2H), 2.97 ( s, 2H), 1.71 (s, 6H), 1.62 (s, 6H), 1.41-1.33 (m, 9H), 1.27 (t, J = 7.0 Hz, 3H).
MS (ESI +) 433 ([M + H] + , 27%).
Reference Example 40
Ethyl N- (tert-butoxycarbonyl) -N- [3- (2,3-dihydro-1H-indol-1-yl) -1,1-dimethyl-3-oxopropyl] glycinate
1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 8.20 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.19-7.15 (m, 2H), 6.99-6.95 (m, 1H), 4.20-4.10 (m, 6H), 3.17-3.10 (m, 4H), 1.61 (s, 3H), 1.58 (s, 3H), 1.38 (s, 9H), 1.26 (t, J = 5.8 Hz, 3H).
MS (ESI +) 405 ([M + H] + , 34%).
Reference Example 41
Ethyl N- (tert-butoxycarbonyl) -N- [3- (1,3-dihydro-2H-isoindol-2-yl) -1,1-dimethyl-3-oxopropyl] glycinate
1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 7.28-7.22 (m, 4H), 4.88 (s, 2H), 4.75 (s, 2H), 4.17 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.13-4.11 ( m, 2H), 3.04 (s, 2H), 1.61 (s, 6H), 1.36 (s, 9H), 1.27 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
MS (ESI +) 405 ([M + H] + , 88%).
参考例４２
3-[(tert-ブトキシカルボニル)(2-エトキシ-2-オキソエチル)アミノ]-3-メチルブタン酸
Reference Example 42
3-[(tert-Butoxycarbonyl) (2-ethoxy-2-oxoethyl) amino] -3-methylbutanoic acid
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.18 (q, J=7.1 Hz, 2H), 4.06 (s, 2H), 3.02 (s, 2H), 1.51 (s, 6H), 1.44 (s, 9H), 1.28 (t, J=7.1 Hz, 3H).
MS (ESI+) 304（[M+H]+, 54%）.
1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 4.18 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.06 (s, 2H), 3.02 (s, 2H), 1.51 (s, 6H), 1.44 (s, 9H) , 1.28 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
MS (ESI +) 304 ([M + H] + , 54%).
参考例４３
ベンジル 3-[(tert-ブトキシカルボニル)(2-エトキシ-2-オキソエチル)アミノ]-3-メチルブタノエート
Reference Example 43
Benzyl 3-[(tert-butoxycarbonyl) (2-ethoxy-2-oxoethyl) amino] -3-methylbutanoate
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.37-7.26 (m, 5H), 5.08 (s, 2H), 4.17 (q, J=7.1 Hz, 2H), 3.94 (s, 2H), 3.04-3.02 (m, 2H), 1.48 (s, 6H), 1.41-1.39 (m, 9H), 1.26 (t, J=7.1 Hz, 3H).
MS (ESI+) 394 ([M+H]+, 18%).
1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 7.37-7.26 (m, 5H), 5.08 (s, 2H), 4.17 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.94 (s, 2H), 3.04-3.02 ( m, 2H), 1.48 (s, 6H), 1.41-1.39 (m, 9H), 1.26 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
MS (ESI +) 394 ([M + H] + , 18%).
参考例４４
ベンジル 3-[(2-エトキシ-2-オキソエチル)アミノ]-3-メチルブタノエート
Reference Example 44
Benzyl 3-[(2-ethoxy-2-oxoethyl) amino] -3-methylbutanoate
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.36-7.34 (m, 5H), 5.12 (s, 2H), 4.16 (q, J=7.1 Hz, 2H), 3.39 (s, 2H), 2.46 (s, 2H), 1.61-1.60 (m, 1H), 1.26 (t, J=7.1 Hz, 3H) 1.17 (s, 6H).
MS (ESI+) 294 ([M+H]+, 88%).
1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 7.36-7.34 (m, 5H), 5.12 (s, 2H), 4.16 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.39 (s, 2H), 2.46 (s, 2H), 1.61-1.60 (m, 1H), 1.26 (t, J = 7.1 Hz, 3H) 1.17 (s, 6H).
MS (ESI +) 294 ([M + H] + , 88%).
参考例４５
ベンジル 3-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-3-メチルブタノエート
Reference Example 45
Benzyl 3-[(tert-butoxycarbonyl) amino] -3-methylbutanoate
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.36-7.31 (m, 5H), 5.11 (s, 2H), 4.86-4.84 (m, 1H), 2.75 (s, 2H), 1.40 (s, 9H), 1.36 (s, 6H).
MS (ESI+) 308 ([M+H]+, 11%).
1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 7.36-7.31 (m, 5H), 5.11 (s, 2H), 4.86-4.84 (m, 1H), 2.75 (s, 2H), 1.40 (s, 9H), 1.36 (s, 6H).
MS (ESI +) 308 ([M + H] + , 11%).
参考例４６
エチル N-(tert-ブトキシカルボニル)-N-(2-メトキシ-1,1-ジメチルエチル) グリシネート
Reference Example 46
Ethyl N- (tert-butoxycarbonyl) -N- (2-methoxy-1,1-dimethylethyl) glycinate
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.17 (q, J=7.2 Hz, 2H), 4.07-4.05 (m, 2H), 3.51-3.49 (m, 2H), 3.33 (s, 3H), 1.44 (s, 6H), 1.39 (s, 9H), 1.27 (t, J=7.2 Hz, 3H).
MS (ESI+) 290 ([M+H]+, 19%).
1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 4.17 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 4.07-4.05 (m, 2H), 3.51-3.49 (m, 2H), 3.33 (s, 3H), 1.44 ( s, 6H), 1.39 (s, 9H), 1.27 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
MS (ESI +) 290 ([M + H] + , 19%).
参考例４７
エチル N- (2-メトキシ-1,1-ジメチルエチル) グリシネート
Reference Example 47
Ethyl N- (2-methoxy-1,1-dimethylethyl) glycinate
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.18 (q, J=7.2 Hz, 2H), 3.38 (s, 2H), 3.34 (s, 3H), 3.18 (s, 2H), 1.78-1.69 (m, 1H), 1.27 (t, J=7.2 Hz, 3H), 1.06 (s, 6H).
MS (ESI+) 190 ([M+H]+, 100%).
1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 4.18 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.38 (s, 2H), 3.34 (s, 3H), 3.18 (s, 2H), 1.78-1.69 (m, 1H), 1.27 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.06 (s, 6H).
MS (ESI +) 190 ([M + H] + , 100%).
試験例１
In vitro DPP-IV 阻害作用測定試験
DPP-IV酵素を含むヒト血漿をアッセイバッファー(100mM HEPES pH7.5、0.1mg/mL BSA)にて希釈し（final 2倍希釈）、マイクロアッセイプレートに添加する。種々の濃度の被験化合物溶液を添加し、更に基質（Glycyl-L-Proline 4-Methyl-Coumaryl-7-Amide、ペプチド研究所）を終濃度50μMになるように添加し室温にて反応させた。酢酸を終濃度2.5%となるように添加して反応を停止させ、蛍光プレートリーダーを用いて、励起波長360nm、測定波長460nmにおける蛍光強度を測定した。複数濃度の被験化合物添加時の酵素阻害活性より、50％阻害する化合物濃度をIC50値として算出した。その結果を表１に示す。
Test example 1
In vitro DPP-IV inhibitory activity assay
Human plasma containing DPP-IV enzyme is diluted with assay buffer (100 mM HEPES pH 7.5, 0.1 mg / mL BSA) (final 2-fold dilution) and added to the microassay plate. Various concentrations of test compound solutions were added, and a substrate (Glycyl-L-Proline 4-Methyl-Coumaryl-7-Amide, Peptide Institute) was added to a final concentration of 50 μM and reacted at room temperature. Acetic acid was added to a final concentration of 2.5% to stop the reaction, and the fluorescence intensity at an excitation wavelength of 360 nm and a measurement wavelength of 460 nm was measured using a fluorescence plate reader. From the enzyme inhibitory activity at the time of adding multiple concentrations of the test compound, the compound concentration that inhibits 50% was calculated as the IC 50 value. The results are shown in Table 1.
試験例２
ラットにおける血中DPP-IV阻害作用測定試験
SDラットに対し、被験化合物の0.5%MC懸濁液を10mg/kgの用量で経口投与した。対照群には0.5%MC溶液のみを経口投与した。投与前、及び投与1、2、4、6、24時間後に尾静脈より採血し、直ちに遠心分離を行うことにより血漿を分取した。得られた血漿を80mM MgCl2含有アッセイバッファー（25mM HEPES pH7.8、140mM NaCl、1% BSA）にて希釈し（final 4倍希釈）、アッセイバッファーに希釈した基質（Glycyl-L-Proline 4-Methyl-Coumaryl-7-Amide、ペプチド研究所）を終濃度50μMになるように添加し室温にて反応させた。酢酸を終濃度2.5%となるように添加して反応を停止させ、蛍光プレートリーダーを用いて、励起波長360nm、測定波長460nmにおける蛍光強度を測定した。被験化合物投与前の血漿中DPPIV活性に対する被験化合物投与後の血漿中DPPIV活性の割合を計算し、血漿中DPPIV阻害率を算出した。また、DPPIV阻害率をプロットしたグラフ下の面積（AUC0-24h）を算出し、被験化合物のin vivoにおけるDPPIV阻害活性の総合的な指標とした。その結果を表２に示す。
Test example 2
Blood DPP-IV inhibitory activity assay in rats
SD rats were orally administered a 0.5% MC suspension of the test compound at a dose of 10 mg / kg. Only 0.5% MC solution was orally administered to the control group. Blood was collected from the tail vein before administration and 1, 2, 4, 6 and 24 hours after administration, and immediately centrifuged to obtain plasma. The obtained plasma was diluted with 80 mM MgCl 2 -containing assay buffer (25 mM HEPES pH 7.8, 140 mM NaCl, 1% BSA) (final 4-fold dilution), and the substrate diluted in assay buffer (Glycyl-L-Proline 4- Methyl-Coumaryl-7-Amide (Peptide Institute) was added to a final concentration of 50 μM and reacted at room temperature. Acetic acid was added to a final concentration of 2.5% to stop the reaction, and the fluorescence intensity at an excitation wavelength of 360 nm and a measurement wavelength of 460 nm was measured using a fluorescence plate reader. The ratio of plasma DPPIV activity after test compound administration to plasma DPPIV activity before test compound administration was calculated, and the plasma DPPIV inhibition rate was calculated. Further, the area under the graph plotting the DPPIV inhibition rate (AUC 0-24h ) was calculated and used as a comprehensive index of DPPIV inhibitory activity in vivo of the test compound. The results are shown in Table 2.
本発明によってＤＰＰ−ＩＶ阻害活性を有し、安全性、毒性等で改善された化合物を提供することができる。
本発明化合物は、前糖尿病状態における食後高血糖の抑制、非インスリン依存性糖尿病の治療、関節炎や関節リュウマチなど自己免疫性疾患の治療、腸管粘膜疾患の治療、成長促進、移植臓器片の拒絶反応抑制、肥満治療、摂食障害の治療、HIV感染の治療、癌転移の抑制、前立腺肥大症の治療、歯根膜炎の治療、および骨粗鬆症の治療に有用である。
According to the present invention, a compound having DPP-IV inhibitory activity and improved in safety, toxicity and the like can be provided.
The compound of the present invention suppresses postprandial hyperglycemia in the pre-diabetic state, treatment of non-insulin-dependent diabetes, treatment of autoimmune diseases such as arthritis and rheumatoid arthritis, treatment of intestinal mucosal disease, growth promotion, rejection of transplanted organ fragments It is useful for suppression, obesity treatment, eating disorder treatment, HIV infection treatment, cancer metastasis inhibition, prostate hypertrophy treatment, periodontitis treatment, and osteoporosis treatment.
Claims (13)
Ｒ1とＲ2は、一緒になって、式：−（ＣＨ2）n1−（式中、ｎ１は２、３、４または５を表す）を表すこともできる。
Ｒ3とＲ4は、一緒になって、式：−（ＣＨ2）n2−（式中、ｎ２は２、３、４または５を表す）を表すこともできる。
Ｒ1とＲ3は、一緒になって、式：−（ＣＨ2）n3−（式中、ｎ３は１、２、３または４を表す）を表すこともできる。
Ｒ5は、存在しないか、１つまたは２つ存在し、それぞれ独立して、ハロゲン原子、置換されてもよいアルキル基、置換されてもよいシクロアルキル基、置換されてもよいアラルキル基、置換されてもよいヘテロアリールアルキル基、置換されてもよいアルケニル基または置換されてもよいアルキニル基を表す。
２つのＲ5が隣接する炭素原子上に存在する場合、２つのＲ5が一緒になってメチレンを表すこともできる。
Ｚは、式：ＯＲ7、ＣＯＲ7、ＣＯＯＲ7、ＮＲ8ＣＯＲ7、ＮＲ9Ｒ10、またはＣＯＮＲ9Ｒ10を表す。
Ｒ6およびＲ8は、それぞれ独立して、水素原子、置換されてもよいアルキル基または置換されてもよいアラルキル基を表す。
Ｒ7、Ｒ9およびＲ10は、それぞれ独立して、水素原子、置換されてもよいアルキル基、置換されてもよいシクロアルキル基、置換されてもよいアリール基、置換されてもよいヘテロアリール基、置換されてもよいアラルキル基、置換されてもよいヘテロアリールアルキル基、置換されてもよいアルケニル基または置換されてもよいアルキニル基を表す。
Ｒ9およびＲ10は、隣接する窒素原子と一緒となって、置換されてもよい含窒素飽和へテロ環基を表すこともできる。該置換されてもよい含窒素飽和ヘテロ環基は、さらにアリールまたはヘテロアリールと縮合しても良い。
Ｗは、置換されてもよいアルキル基、置換されてもよいシクロアルキル基、置換されてもよいアリール基、置換されてもよいヘテロアリール基、置換されてもよいアラルキル基、置換されてもよいヘテロアリールアルキル基、置換されてもよいアルケニル基、置換されてもよいアルキニル基または置換されてもよい飽和へテロ環基を表す。]で表される化合物もしくはそのプロドラッグ、またはそれらの薬学上許容される塩。 Formula (I):
R 1 and R 2 together can also represent the formula: — (CH 2 ) n1 — (where n1 represents 2, 3, 4 or 5).
R 3 and R 4 together may represent the formula: — (CH 2 ) n2 — (wherein n2 represents 2, 3, 4 or 5).
R 1 and R 3 together may represent the formula: — (CH 2 ) n3 — (wherein n3 represents 1, 2, 3 or 4).
R 5 is not present, or is present in one or two, and each independently represents a halogen atom, an optionally substituted alkyl group, an optionally substituted cycloalkyl group, an optionally substituted aralkyl group, or a substituted group. Represents an optionally substituted heteroarylalkyl group, an optionally substituted alkenyl group or an optionally substituted alkynyl group.
When two R 5 are present on adjacent carbon atoms, the two R 5 together can represent methylene.
Z represents the formula: OR 7 , COR 7 , COOR 7 , NR 8 COR 7 , NR 9 R 10 , or CONR 9 R 10 .
R 6 and R 8 each independently represents a hydrogen atom, an optionally substituted alkyl group or an optionally substituted aralkyl group.
R 7 , R 9 and R 10 are each independently a hydrogen atom, an optionally substituted alkyl group, an optionally substituted cycloalkyl group, an optionally substituted aryl group, or an optionally substituted heteroaryl. A group, an aralkyl group which may be substituted, a heteroarylalkyl group which may be substituted, an alkenyl group which may be substituted or an alkynyl group which may be substituted;
R 9 and R 10 together with the adjacent nitrogen atom may represent a nitrogen-containing saturated heterocyclic group which may be substituted. The optionally substituted nitrogen-containing saturated heterocyclic group may be further condensed with aryl or heteroaryl.
W is an optionally substituted alkyl group, an optionally substituted cycloalkyl group, an optionally substituted aryl group, an optionally substituted heteroaryl group, an optionally substituted aralkyl group, and optionally substituted. It represents a heteroarylalkyl group, an optionally substituted alkenyl group, an optionally substituted alkynyl group or an optionally substituted saturated heterocyclic group. Or a prodrug thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
Ｒ11は、存在しないか、１つから４つ存在し、各々独立して、ハロゲン原子、置換されてもよいアルコキシ基、置換されてもよいアルキル基、置換されてもよいアリール基、置換されてもよいヘテロアリール基、置換されてもよいアラルキル基、置換されてもよいヘテロアリールアルキル基、置換されてもよいアルケニル基または置換されてもよいアルキニル基を表す。
また、２つのＲ11が一緒になって、メチレン、エチレンまたはトリメチレンを表してもよい。
Ｒ12は、存在しないか、１つから４つ存在し、各々独立して、ハロゲン原子、水酸基、ニトロ、シアノ、Ｃ1〜Ｃ4アルキル基（該アルキル基は、ハロゲン原子、水酸基またはアミノ基で置換されていてもよい。）、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ基（該アルコキシ基は、ハロゲン原子で置換されていてもよい。）、−ＣＯＲ20、−ＯＣＯＲ20、−ＣＯＯＲ20、カルボキシ基、アミノ基、−ＮＨＲ20、−ＮＲ20Ｒ21、−ＮＨＣＯＲ20、カルバモイル基、Ｃ6〜Ｃ10アリール基、Ｃ6〜Ｃ10アリールオキシ基、Ｃ7〜Ｃ12アラルキルオキシ基、−ＯＳＯ2Ｒ20または−ＳＯ2Ｒ20を表す。
また、隣接する炭素原子上に存在する２つのＲ12が一緒になって、Ｃ1〜Ｃ3アルキレンジオキシ基を表すこともできる。
Ｒ20およびＲ21は、各々独立して、Ｃ1〜Ｃ4アルキル基、Ｃ6〜Ｃ10アリール基またはＣ7〜Ｃ12アラルキル基等を表し、これらの基は、さらに、例えば水酸基、ハロゲン原子、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ基、アミノ基、Ｃ1〜Ｃ4アルキルアミノ基またはＣ1〜Ｃ4ジアルキルアミノ基で置換されても良い。またはＲ20とＲ21は、一緒になって、それらが結合する窒素原子と共に、置換されてもよい飽和へテロ環基を表してもよい。）
を表す、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物もしくはそのプロドラッグ、またはそれらの薬学上許容される塩。 Z is the formula CONR 9 R 10 , and R 9 and R 10 together with the adjacent nitrogen atom are the following formula (Y):
R 11 is absent or 1 to 4 are present, and each independently represents a halogen atom, an optionally substituted alkoxy group, an optionally substituted alkyl group, an optionally substituted aryl group, or a substituted group. It represents an optionally substituted heteroaryl group, an optionally substituted aralkyl group, an optionally substituted heteroarylalkyl group, an optionally substituted alkenyl group or an optionally substituted alkynyl group.
Also, two R 11 together may represent methylene, ethylene or trimethylene.
R 12 does not exist, or 1 to 4 exist, and each independently represents a halogen atom, a hydroxyl group, nitro, cyano, a C 1 -C 4 alkyl group (the alkyl group is a halogen atom, a hydroxyl group or an amino group). A C 1 -C 4 alkoxy group (the alkoxy group may be substituted with a halogen atom), —COR 20 , —OCOR 20 , —COOR 20 , a carboxy group, amino groups, -NHR 20, -NR 20 R 21 , -NHCOR 20, a carbamoyl group, C 6 -C 10 aryl group, C 6 -C 10 aryloxy group, C 7 -C 12 aralkyloxy group, -OSO 2 R It represents a 20 or -SO 2 R 20.
It is also possible to two R 12 present on adjacent carbon atoms are taken together, represent a C 1 -C 3 alkylenedioxy group.
R 20 and R 21 each independently represent a C 1 -C 4 alkyl group, a C 6 -C 10 aryl group, a C 7 -C 12 aralkyl group, or the like, and these groups are further represented by, for example, a hydroxyl group, a halogen atom, atom, C 1 -C 4 alkoxy group, an amino group, may be substituted with C 1 -C 4 alkylamino group or a C 1 -C 4 dialkylamino group. Or, R 20 and R 21 together with the nitrogen atom to which they are attached may represent a saturated heterocyclic group that may be substituted. )
The compound according to any one of claims 1 to 5 or a prodrug thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
また、２つのＲ11が一緒になって、メチレン、エチレンまたはトリメチレンを表してもよい。
Ｒ12は、存在しないか、１つから４つ存在し、各々独立して、ハロゲン原子、水酸基、ニトロ、シアノ、Ｃ1〜Ｃ4アルキル基（該アルキル基は、ハロゲン原子、水酸基またはアミノ基で置換されていてもよい。）、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ基（該アルコキシ基は、ハロゲン原子で置換されていてもよい。）、−ＣＯＲ20、−ＯＣＯＲ20、−ＣＯＯＲ20、カルボキシ基、アミノ基、−ＮＨＲ20、−ＮＲ20Ｒ21、−ＮＨＣＯＲ20、カルバモイル基、Ｃ6〜Ｃ10アリール基、Ｃ6〜Ｃ10アリールオキシ基、Ｃ7〜Ｃ12アラルキルオキシ基、−ＯＳＯ2Ｒ20または−ＳＯ2Ｒ20を表す。
また、隣接する炭素原子上に存在する２つのＲ12が一緒になって、Ｃ1〜Ｃ3アルキレンジオキシ基を表すこともできる。
Ｒ20およびＲ21は、各々独立して、Ｃ1〜Ｃ4アルキル基、Ｃ6〜Ｃ10アリール基またはＣ7〜Ｃ12アラルキル基等を表し、これらの基は、さらに、例えば水酸基、ハロゲン原子、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ基、アミノ基、Ｃ1〜Ｃ4アルキルアミノ基またはＣ1〜Ｃ4ジアルキルアミノ基で置換されても良い。またはＲ20とＲ21は、一緒になって、それらが結合する窒素原子と共に、置換されてもよい飽和へテロ環基を表してもよい。
ｍ１およびｍ２は、それぞれ独立して、０、１または２を表し、ｍ１＋ｍ２は２〜４である。
Ｒ13およびＲ14は、ともにメチル基を表すか、またはＲ13およびＲ14が一緒になって、式：−（ＣＨ2）n4−を表す。
ｎ４は、２、３、４または５を表す。
Ｒ15は、置換されてもよいアルキル基を表す。
Ｒ16は、存在しないか、１つ存在してフッ素原子を表すか、あるいは隣接する炭素原子上に２つ存在し、一緒になってメチレンを表す。］である、請求項１記載の化合物もしくはそのプロドラッグ、またはそれらの薬学上許容される塩。 Formula (II):
Also, two R 11 together may represent methylene, ethylene or trimethylene.
R 12 does not exist, or 1 to 4 exist, and each independently represents a halogen atom, a hydroxyl group, nitro, cyano, a C 1 -C 4 alkyl group (the alkyl group is a halogen atom, a hydroxyl group or an amino group). A C 1 -C 4 alkoxy group (the alkoxy group may be substituted with a halogen atom), —COR 20 , —OCOR 20 , —COOR 20 , a carboxy group, amino groups, -NHR 20, -NR 20 R 21 , -NHCOR 20, a carbamoyl group, C 6 -C 10 aryl group, C 6 -C 10 aryloxy group, C 7 -C 12 aralkyloxy group, -OSO 2 R It represents a 20 or -SO 2 R 20.
It is also possible to two R 12 present on adjacent carbon atoms are taken together, represent a C 1 -C 3 alkylenedioxy group.
R 20 and R 21 each independently represent a C 1 -C 4 alkyl group, a C 6 -C 10 aryl group, a C 7 -C 12 aralkyl group, or the like, and these groups are further represented by, for example, a hydroxyl group, a halogen atom, atom, C 1 -C 4 alkoxy group, an amino group, may be substituted with C 1 -C 4 alkylamino group or a C 1 -C 4 dialkylamino group. Or, R 20 and R 21 together with the nitrogen atom to which they are attached may represent a saturated heterocyclic group that may be substituted.
m1 and m2 each independently represent 0, 1 or 2, and m1 + m2 is 2-4.
R 13 and R 14 both represent a methyl group, or R 13 and R 14 together represent the formula: — (CH 2 ) n4 —.
n4 represents 2, 3, 4 or 5.
R 15 represents an alkyl group which may be substituted.
R 16 is not present, one is present and represents a fluorine atom, or two are present on adjacent carbon atoms and together represent methylene. Or a prodrug thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
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