JP2008120795A - Liquid formulation applicable to mucosa - Google Patents
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Abstract
Description
本発明はフマル酸ケトチフェンを配合した粘膜適用液剤に関し、さらに詳しくはフマル酸ケトチフェン由来の経時的な着色を抑制もしくは軽減し、液剤の安定性が向上した新規な外用液剤に関する。 TECHNICAL FIELD The present invention relates to a mucosa-applied solution containing ketotifen fumarate, and more particularly to a novel external liquid agent that suppresses or reduces coloration over time derived from ketotifen fumarate and improves the stability of the solution.
フマル酸ケトチフェンは化学伝達物質の遊離抑制作用と抗ヒスタミン作用を併せ持つ抗アレルギー薬の一つであり、アレルギー性鼻炎をはじめアレルギー性結膜炎、気管支喘息などの治療薬として広く用いられている。 Ketotifen fumarate is one of the antiallergic agents that has both the inhibitory effect on the release of chemical mediators and the antihistamine effect, and is widely used as a therapeutic agent for allergic rhinitis, allergic conjunctivitis, bronchial asthma and the like.
一般的に点鼻剤、点眼剤などの薬剤は即効性があるため、対処療法的に用いられることが多い。しかし、その反面滞留性が劣るため十分な持続効果が得られていなかった。 In general, drugs such as nasal drops and eye drops are immediately effective and are often used for coping therapy. However, on the other hand, since the staying property is inferior, a sufficient sustaining effect has not been obtained.
従来、持続性の高い点鼻剤を提供するために、フマル酸ケトチフェンおよびカチオン応答型高分子を配合しｐＨが３〜６の点鼻組成物が開示されている（特許文献１参照）。 Conventionally, a nasal composition having a pH of 3 to 6 containing ketotifen fumarate and a cation-responsive polymer has been disclosed in order to provide a highly durable nasal preparation (see Patent Document 1).
また、フマル酸ケトチフェンの刺激低減を目的としてポリエチレングリコールを含有する処方（特許文献２）も開示されている。 Moreover, the formulation (patent document 2) containing polyethyleneglycol for the purpose of the stimulus reduction of ketotifen fumarate is also disclosed.
さらに、ケトチフェン配合剤の光安定性を改善するために、イプシロン-アミノカプロン酸、非イオン界面活性剤およびソルビン酸を配合する技術（特許文献３）、アミノ酸を配合する技術（特許文献４）などが開示されている。 Furthermore, in order to improve the light stability of the ketotifen compounding agent, there are a technique of blending epsilon-aminocaproic acid, a nonionic surfactant and sorbic acid (Patent Document 3), a technique of blending an amino acid (Patent Document 4), etc. It is disclosed.
本発明者らは、フマル酸ケトチフェンの優れた効果を持続的に有する外用液剤を提供するために、フマル酸ケトチフェンおよびカチオン応答型高分子を配合した弱酸性の液剤を調製した。しかし、得られた液剤は経時的に変色してしまい、医薬品として提供することが難しいことを見出した。 In order to provide a liquid preparation for external use that continuously has the excellent effect of ketotifen fumarate, the present inventors have prepared a weakly acidic liquid preparation containing ketotifen fumarate and a cation-responsive polymer. However, it has been found that the obtained liquid agent discolors with time and is difficult to provide as a pharmaceutical product.
本発明は、フマル酸ケトチフェンとカチオン応答型高分子とを同時に配合することにより生じる経時的な着色を抑制もしくは軽減した外用液剤を提供することを課題とする。 An object of the present invention is to provide an external liquid agent that suppresses or reduces the coloration with time caused by simultaneously blending ketotifen fumarate and a cation-responsive polymer.
本発明者らは前記課題を解決するために鋭意検討を重ねた結果、フマル酸ケトチフェン及びカチオン応答型高分子を含有する水溶液に、ポリエチレングリコール並びに、α−シクロデキストリン及びβ−シクロデキストリンの少なくとも１種を酸性〜中性領域で配合することにより、経時的な微黄色または淡黄色への着色が抑制もしくは軽減できることを見出し本発明を完成した。 As a result of intensive studies to solve the above problems, the present inventors have found that an aqueous solution containing ketotifen fumarate and a cation-responsive polymer is added to at least one of polyethylene glycol, α-cyclodextrin and β-cyclodextrin. The present invention was completed by finding out that coloring to a slightly yellow or light yellow with time can be suppressed or reduced by blending seeds in an acidic to neutral region.
すなわち本発明は、
（１）フマル酸ケトチフェン、カチオン応答型高分子、ポリエチレングリコール、並びに、α−シクロデキストリン及びβ−シクロデキストリンから選ばれる少なくとも１種を配合し、ｐＨが４．５〜７である粘膜適用液剤、
（２）カチオン応答型高分子がジェランガムおよびアルギン酸またはその塩から選ばれる少なくとも１種である（１）記載の粘膜適用液剤、
（３）カチオン応答型高分子の配合量が粘膜適用液剤全体の０．０５w/v％〜１．２w/v％である（１）または（２）に記載の粘膜適用液剤、
（４）ポリエチレングリコールの配合量が粘膜適用液剤全体の０．１w/v％〜１５w/v％である（１）〜（３）のいずれかに記載の粘膜適用液剤、
（５）α−シクロデキストリン及びβ−シクロデキストリンから選ばれる少なくとも１種の配合量が粘膜適用液剤全体の０．１w/v％〜１０w/v％である（１）〜（４）のいずれかに記載の粘膜適用液剤、
（６）点鼻剤または点眼剤である（１）〜（５）のいずれかに記載の粘膜適用液剤、
である。
That is, the present invention
(1) A mucosa-applied solution having a pH of 4.5 to 7, comprising ketotifen fumarate, a cation-responsive polymer, polyethylene glycol, and at least one selected from α-cyclodextrin and β-cyclodextrin,
(2) The mucosa-applied solution according to (1), wherein the cation-responsive polymer is at least one selected from gellan gum and alginic acid or a salt thereof,
(3) The mucosa-applied liquid according to (1) or (2), wherein the compounding amount of the cation-responsive polymer is 0.05 w / v% to 1.2 w / v% of the entire mucosa-applied liquid,
(4) The mucosa-applied solution according to any one of (1) to (3), wherein the blending amount of polyethylene glycol is 0.1 w / v% to 15 w / v% of the entire mucosa-applied solution,
(5) Any one of (1) to (4), wherein the blending amount of at least one selected from α-cyclodextrin and β-cyclodextrin is 0.1 w / v% to 10 w / v% of the entire mucosa-applied solution Mucosal solution for application as described in
(6) Mucosa-applied solution according to any one of (1) to (5), which is a nasal drop or an eye drop,
It is.
本発明のフマル酸ケトチフェン配合液剤の着色抑制効果は、ポリエチレングリコール、シクロデキストリン及びシクロデキストリン誘導体の少なくとも１種を同時に配合した場合に特異的に発現する効果であり、他の一般的な基剤成分などでは発現しないことである。 The coloring suppression effect of the ketotifen fumarate combination solution of the present invention is an effect that is specifically expressed when at least one of polyethylene glycol, cyclodextrin and cyclodextrin derivatives is blended at the same time, and other general base components It is not expressed in such as.
本発明によりフマル酸ケトチフェン配合液剤の経時的な変色が抑制もしくは軽減されることがわかった。 It has been found that the discoloration with time of the ketotifen fumarate combination liquid is suppressed or reduced by the present invention.
本発明で配合するフマル酸ケトチフェンは医薬品として配合される一般的な量を配合することができ、具体的には、粘膜適用液剤全体の０．０１％〜０．１％である。 The ketotifen fumarate to be blended in the present invention can be blended in a general amount blended as a pharmaceutical, specifically 0.01% to 0.1% of the whole mucosa-applied solution.
本発明において使用するポリエチレングリコール(以下、適宜ＰＥＧと表記する)は、エチレンオキシドと水との付加重合体である。重合度により液状から固体状のものまで存在し、医薬品等の基剤として汎用されている。本発明では、分子量が４００から６０００のＰＥＧが好ましい。本発明で、ＰＥＧの好ましい配合量は、製剤全体の０．１〜１５w/v％であり、さらに好ましくは０．１５〜１０w/v％である。なお、ＰＥＧは複数の重合度のものを組み合わせて使用することもできる。 The polyethylene glycol used in the present invention (hereinafter referred to as PEG as appropriate) is an addition polymer of ethylene oxide and water. It exists from liquid to solid depending on the degree of polymerization, and is widely used as a base for pharmaceuticals. In the present invention, PEG having a molecular weight of 400 to 6000 is preferred. In the present invention, the preferable blending amount of PEG is 0.1 to 15 w / v% of the whole preparation, more preferably 0.15 to 10 w / v%. In addition, PEG can also be used combining the thing of several polymerization degree.
また、本発明において使用するα−シクロデキストリン及びβ−シクロデキストリンの少なくとも１種(以下、適宜ＣＤと表記する)は、デンプンにある種の酵素を作用させて得られる環状オリゴ糖であり、グルコースがα-１，４結合で環状に連なった化合物である。グルコースが６個環状に結合したものはα-ＣＤ、７個環状に結合したものはβ-ＣＤ、８個環状に結合したものはγ-ＣＤと呼ばれており、医薬品等の基剤として汎用されている。本発明では、着色防止効果の点からα-ＣＤまたはβ-ＣＤを用いることができる。本発明で、ＣＤの好ましい配合量は、粘膜適用液剤全体の０．１〜１０w/v％であり、さらに好ましくは０．５〜５w/v％である。なお、ＣＤは２種を組み合わせて使用することもできる。 In addition, at least one of α-cyclodextrin and β-cyclodextrin used in the present invention (hereinafter referred to as “CD” as appropriate) is a cyclic oligosaccharide obtained by allowing a certain enzyme to act on starch. Is a compound in which α-1,4 bonds are linked in a cyclic manner. Glucose bound in 6 rings is called α-CD, 7 linked in a ring is called β-CD, and 8 linked in a ring is called γ-CD. Has been. In the present invention, α-CD or β-CD can be used from the viewpoint of coloring prevention effect. In the present invention, the preferable blending amount of CD is 0.1 to 10 w / v%, more preferably 0.5 to 5 w / v% of the whole mucosa-applied solution. In addition, CD can also be used in combination of 2 types.
本発明の液剤ｐＨは、ｐＨ４．５〜７であり、好ましくは５〜６である。ｐＨが４．５未満であるとＰＥＧ単独でも十分な着色抑制効果が得られ、ｐＨが７を越えると着色防止効果の持続が不十分になるからである。 The solution pH of the present invention is pH 4.5-7, preferably 5-6. This is because if the pH is less than 4.5, a sufficient coloring suppression effect can be obtained even with PEG alone, and if the pH exceeds 7, the persistence of the coloring prevention effect becomes insufficient.
本発明でカチオン応答型高分子とは、粘膜上でカルシウムイオンやナトリウムイオンなどのカチオンに応答してゲル化する高分子であり、好ましいものとしてジェランガムおよびアルギン酸をあげることができる。ここで、アルギン酸は塩を用いることもでき、好ましいアルギン酸塩としてはアルギン酸ナトリウムをあげることができる。 In the present invention, the cation-responsive polymer is a polymer that gels in response to cations such as calcium ions and sodium ions on the mucous membrane, and preferred examples include gellan gum and alginic acid. Here, a salt can be used for alginic acid, and sodium alginate can be mentioned as a preferable alginate.
本発明で用いるカチオン応答型高分子は、各成分とも一般的に医薬品に用いられるグレードのものを用いることができる。 The cation-responsive polymer used in the present invention can be of a grade generally used for pharmaceuticals for each component.
本発明で用いるカチオン応答型高分子の好ましい配合量は粘膜適用液剤全体の０．０５〜１．２w/v％であり、さらに好ましい範囲は０．１〜０．６w/v％である。なお、カチオン応答型高分子は２種以上を組み合わせて用いることもできる。 A preferable blending amount of the cation-responsive polymer used in the present invention is 0.05 to 1.2 w / v% of the whole mucosa-applied solution, and a more preferable range is 0.1 to 0.6 w / v%. In addition, two or more kinds of cation-responsive polymers can be used in combination.
本発明の液剤は、ステロイド剤、殺菌剤、抗炎症剤、抗ヒスタミン剤、局所麻酔剤、血管収縮剤、抗アレルギー剤、ビタミン、アミノ酸、ピント調節剤、収斂剤、清涼化剤、増粘剤、安定化剤、防腐剤、等張化剤、溶解補助剤などの通常配合することができる他の有効成分、添加剤などを本発明の効果を損なわない範囲で配合することができる。 The liquid preparations of the present invention are steroids, bactericides, anti-inflammatory agents, antihistamines, local anesthetics, vasoconstrictors, antiallergic agents, vitamins, amino acids, focus regulators, astringents, cooling agents, thickeners, stable Other active ingredients, additives, and the like that can be normally blended, such as an agent, preservative, isotonic agent, and solubilizing agent, can be blended within a range that does not impair the effects of the present invention.
本発明の液剤は、中性付近で精製水にカチオン応答型高分子を溶解し、ｐＨを酸性にした後フマル酸ケトチフェン、ポリエチレングリコール、シクロデキストリン及び必要があればその他の成分を溶解し、最終的にｐＨの調節をする製造方法が最も簡便であり好ましい。 The solution of the present invention dissolves the cation-responsive polymer in purified water near neutrality, acidifies the pH, and then dissolves ketotifen fumarate, polyethylene glycol, cyclodextrin and other components if necessary. In particular, the production method for adjusting the pH is the simplest and preferable.
本発明でｐＨの調節は一般的に点鼻剤又は点眼剤などに使用可能なｐＨ調節剤を用いることができる。 In the present invention, the pH can be adjusted by using a pH adjusting agent that can be generally used for nasal drops or eye drops.
本発明の液剤は一般的な液剤の剤型で用いることができるが、高い付着性などの効果の点から粘膜適用製剤として用いるのが好ましい。粘膜適用製剤としては点眼剤、点鼻剤、口腔用剤、咽頭用剤、痔疾用剤などがあるが、点眼剤または点鼻剤に用いると効果の点で好ましい。 The liquid preparation of the present invention can be used in general liquid dosage forms, but is preferably used as a mucosa-applied preparation from the viewpoint of effects such as high adhesion. Mucosal preparations include eye drops, nasal drops, oral preparations, pharyngeal preparations, hemorrhoid preparations, and the like, but use in eye drops or nasal drops is preferable in terms of effects.
以下、本発明を実施例および試験例によりさらに詳細に説明する。 Hereinafter, the present invention will be described in more detail with reference to examples and test examples.
フマル酸ケトチフェン ０．０７５６g
塩酸ナファゾリン ０．０２５g
ジェランガム ０．６g
ポリエチレングリコール４００ ２g
β-シクロデキストリン ０．２g
塩化ベンザルコニウム ０．０１g
EDTA-２Na ０．０５g
メチルパラベン ０．０２g
クエン酸 適量
クエン酸ナトリウム 適量
ポリソルベート８０ ０．１５g
D-ソルビトール液 適量
ｐＨが中性付近になるように、クエン酸ナトリウムを溶解後、ジェランガムを90℃で加温溶解し、室温まで冷却した。次いでその他の成分を溶解し、クエン酸-クエン酸ナトリウム緩衝液中でｐＨを５に調整し、精製水にて全量を１００mLとした。なお、D-ソルビトール液は等張化剤として用い、等張付近になるように調整した。
Ketotifen fumarate 0.0756 g
Naphazoline hydrochloride 0.025g
Gellan gum 0.6g
Polyethylene glycol 400 2g
β-cyclodextrin 0.2g
Benzalkonium chloride 0.01g
EDTA-2Na 0.05g
Methylparaben 0.02g
Citric acid appropriate amount Sodium citrate appropriate amount Polysorbate 80 0.15g
D-sorbitol solution appropriate amount After dissolving sodium citrate so that the pH was around neutral, gellan gum was heated and dissolved at 90 ° C and cooled to room temperature. Next, the other components were dissolved, the pH was adjusted to 5 in a citric acid-sodium citrate buffer, and the total volume was adjusted to 100 mL with purified water. The D-sorbitol solution was used as an isotonic agent and adjusted to be near isotonic.
フマル酸ケトチフェン ０．０７５６g
塩酸テトラヒドロゾリン ０．１g
アルギン酸ナトリウム ０．４g
ポリエチレングリコール４００ ２．５g
ポリエチレングリコール４０００ １g
α-シクロデキストリン ０．１g
β-シクロデキストリン ０．１g
塩化ベンザルコニウム ０．０１g
EDTA-２Na ０．０５g
メチルパラベン ０．０２g
クエン酸 適量
クエン酸ナトリウム 適量
ポリソルベート８０ ０．１５g
D-ソルビトール液 適量
ｐＨが中性付近になるように、クエン酸ナトリウムを溶解後、アルギン酸ナトリウムを溶解した。次いでその他の成分を溶解させた後、クエン酸-クエン酸ナトリウム緩衝液中でｐＨを５．５に調整し、精製水にて全量を１００mLとした。なお、D-ソルビトール液は等張化剤として用い、等張付近になるように調整した。
Ketotifen fumarate 0.0756 g
Tetrahydrozoline hydrochloride 0.1g
Sodium alginate 0.4g
Polyethylene glycol 400 2.5g
Polyethylene glycol 4000 1g
α-Cyclodextrin 0.1g
β-cyclodextrin 0.1g
Benzalkonium chloride 0.01g
EDTA-2Na 0.05g
Methylparaben 0.02g
Citric acid appropriate amount Sodium citrate appropriate amount Polysorbate 80 0.15g
D-sorbitol solution adequate amount Sodium alginate was dissolved after dissolving sodium citrate so that the pH was around neutral. Next, after other components were dissolved, the pH was adjusted to 5.5 in a citric acid-sodium citrate buffer, and the total volume was adjusted to 100 mL with purified water. The D-sorbitol solution was used as an isotonic agent and adjusted to be near isotonic.
フマル酸ケトチフェン ０．０６９g
塩酸テトラヒドロゾリン ０．０５g
ジェランガム ０．４g
ポリエチレングリコール４０００ １g
ポリエチレングリコール６０００ ０．５g
β-シクロデキストリン ０．２g
塩化ベンザルコニウム ０．０１g
EDTA-２Na ０．０５g
メチルパラベン ０．０２g
クエン酸 適量
クエン酸ナトリウム 適量
水酸化ナトリウム 適量
ポリソルベート８０ ０．１５g
グリセリン 適量
ｐＨが中性付近になるように、クエン酸ナトリウムを溶解後、ジェランガムを90℃で加温溶解し、室温まで冷却した。次いでその他の成分を溶解し、クエン酸-クエン酸ナトリウム緩衝液中でｐＨを６に調整し、精製水にて全量を１００mLとした。なお、グリセリンは等張化剤として用い、浸透圧で286mOsm付近になるように調整した。
Ketotifen fumarate 0.069 g
Tetrahydrozoline hydrochloride 0.05g
Gellan gum 0.4g
Polyethylene glycol 4000 1g
Polyethylene glycol 6000 0.5g
β-cyclodextrin 0.2g
Benzalkonium chloride 0.01g
EDTA-2Na 0.05g
Methylparaben 0.02g
Citric acid Appropriate amount Sodium citrate Appropriate amount Sodium hydroxide Appropriate amount Polysorbate 80 0.15 g
Appropriate amount of glycerin After dissolving sodium citrate so that the pH is around neutral, gellan gum was dissolved by heating at 90 ° C. and cooled to room temperature. Next, the other components were dissolved, the pH was adjusted to 6 in a citric acid-sodium citrate buffer, and the total volume was adjusted to 100 mL with purified water. Glycerin was used as an isotonic agent and adjusted so that the osmotic pressure was around 286 mOsm.
フマル酸ケトチフェン ０．０６９g
アルギン酸ナトリウム ０．２g
ポリエチレングリコール４００ １g
α-シクロデキストリン ２g
EDTA-２Na ０．０５g
クエン酸 適量
クエン酸ナトリウム 適量
ｐＨが中性付近になるように、クエン酸ナトリウムを溶解後、アルギン酸ナトリウムを溶解した。次いでその他の成分を溶解させた後、クエン酸-クエン酸ナトリウム緩衝液中でｐＨを５に調整し、精製水にて全量を１００mLとした。
Ketotifen fumarate 0.069 g
Sodium alginate 0.2g
Polyethylene glycol 400 1g
α-cyclodextrin 2g
EDTA-2Na 0.05g
Citric acid Appropriate amount Sodium citrate Appropriate amount Sodium alginate was dissolved after dissolving sodium citrate so that the pH was around neutral. Next, after other components were dissolved, the pH was adjusted to 5 in a citric acid-sodium citrate buffer, and the total volume was adjusted to 100 mL with purified water.
フマル酸ケトチフェン ０．０７５６g
塩酸テトラヒドロゾリン ０．１g
ジェランガム ０．２g
ポリエチレングリコール４００ ２g
ポリエチレングリコール４０００ １g
α-シクロデキストリン ０．２g
塩化ベンザルコニウム ０．０１g
EDTA-２Na ０．０５g
メチルパラベン ０．０２g
クエン酸 適量
クエン酸ナトリウム 適量
ポリソルベート８０ ０．１５g
D-ソルビトール液 適量
ｐＨが中性付近になるように、クエン酸ナトリウムを溶解後、ジェランガムを90℃で加温溶解し、室温まで冷却した。次いでその他の成分を溶解し、クエン酸-クエン酸ナトリウム緩衝液中でｐＨを５に調整し、精製水にて全量を１００mLとした。なお、D-ソルビトール液は等張化剤として用い、等張付近になるように調整した。
Ketotifen fumarate 0.0756 g
Tetrahydrozoline hydrochloride 0.1g
Gellan gum 0.2g
Polyethylene glycol 400 2g
Polyethylene glycol 4000 1g
α-Cyclodextrin 0.2g
Benzalkonium chloride 0.01g
EDTA-2Na 0.05g
Methylparaben 0.02g
Citric acid appropriate amount Sodium citrate appropriate amount Polysorbate 80 0.15g
D-sorbitol solution appropriate amount After dissolving sodium citrate so that the pH was around neutral, gellan gum was heated and dissolved at 90 ° C and cooled to room temperature. Next, the other components were dissolved, the pH was adjusted to 5 in a citric acid-sodium citrate buffer, and the total volume was adjusted to 100 mL with purified water. The D-sorbitol solution was used as an isotonic agent and adjusted to be near isotonic.
フマル酸ケトチフェン ０．０７５６g
塩酸ナファゾリン ０．０２５g
アルギン酸ナトリウム ０．１g
ポリエチレングリコール４００ ２．５g
α-シクロデキストリン ０．１g
β-シクロデキストリン ０．１g
塩化ベンザルコニウム ０．０１g
EDTA-２Na ０．０５g
メチルパラベン ０．０２g
クエン酸 適量
クエン酸ナトリウム 適量
ポリソルベート８０ ０．１５g
D-ソルビトール液 適量
ｐＨが中性付近になるように、クエン酸ナトリウムを溶解後、アルギン酸ナトリウムを溶解した。次いでその他の成分を溶解させた後、クエン酸-クエン酸ナトリウム緩衝液中でｐＨを６．５に調整し、精製水にて全量を１００mLとした。なお、D-ソルビトール液は等張化剤として用い、等張付近になるように調整した。
Ketotifen fumarate 0.0756 g
Naphazoline hydrochloride 0.025g
Sodium alginate 0.1g
Polyethylene glycol 400 2.5g
α-Cyclodextrin 0.1g
β-cyclodextrin 0.1g
Benzalkonium chloride 0.01g
EDTA-2Na 0.05g
Methylparaben 0.02g
Citric acid appropriate amount Sodium citrate appropriate amount Polysorbate 80 0.15g
D-sorbitol solution adequate amount Sodium alginate was dissolved after dissolving sodium citrate so that the pH was around neutral. Next, after other components were dissolved, the pH was adjusted to 6.5 in a citric acid-sodium citrate buffer, and the total amount was adjusted to 100 mL with purified water. The D-sorbitol solution was used as an isotonic agent and adjusted to be near isotonic.
フマル酸ケトチフェン ０．０６９g
塩酸テトラヒドロゾリン ０．０５g
アルギン酸ナトリウム ０．２g
ポリエチレングリコール４０００ １g
α-シクロデキストリン ０．２g
塩化ベンザルコニウム ０．０１g
EDTA-２Na ０．０５g
メチルパラベン ０．０２g
クエン酸 適量
クエン酸ナトリウム 適量
ポリソルベート８０ ０．１５g
グリセリン 適量
ｐＨが中性付近になるように、クエン酸ナトリウムを溶解後、アルギン酸ナトリウムを溶解した。次いでその他の成分を溶解させた後、クエン酸-クエン酸ナトリウム緩衝液中でｐＨを５．５に調整し、精製水にて全量を１００mLとした。なお、グリセリンは等張化剤として用い、浸透圧で286mOsm付近になるように調整した。
Ketotifen fumarate 0.069 g
Tetrahydrozoline hydrochloride 0.05g
Sodium alginate 0.2g
Polyethylene glycol 4000 1g
α-Cyclodextrin 0.2g
Benzalkonium chloride 0.01g
EDTA-2Na 0.05g
Methylparaben 0.02g
Citric acid appropriate amount Sodium citrate appropriate amount Polysorbate 80 0.15g
Glycerin appropriate amount Sodium alginate was dissolved after dissolving sodium citrate so that the pH was around neutral. Next, after other components were dissolved, the pH was adjusted to 5.5 in a citric acid-sodium citrate buffer, and the total volume was adjusted to 100 mL with purified water. Glycerin was used as an isotonic agent and adjusted so that the osmotic pressure was around 286 mOsm.
フマル酸ケトチフェン ０．０６９g
塩酸ナファゾリン ０．００３g
ジェランガム ０．２g
ポリエチレングリコール４０００ １g
ポリエチレングリコール６０００ ０．５g
α-シクロデキストリン ０．２g
塩化ベンザルコニウム ０．０１g
EDTA-２Na ０．０５g
メチルパラベン ０．０２g
クエン酸 適量
クエン酸ナトリウム 適量
ポリソルベート８０ ０．１５g
グリセリン 適量
ｐＨが中性付近になるように、クエン酸ナトリウムを溶解後、ジェランガムを90℃で加温溶解し、室温まで冷却した。次いでその他の成分を溶解し、クエン酸-クエン酸ナトリウム緩衝液中でｐＨを５．５に調整し、精製水にて全量を１００mLとした。なお、グリセリンは等張化剤として用い、浸透圧で286mOsm付近になるように調整した。
Ketotifen fumarate 0.069 g
Naphazoline hydrochloride 0.003g
Gellan gum 0.2g
Polyethylene glycol 4000 1g
Polyethylene glycol 6000 0.5g
α-Cyclodextrin 0.2g
Benzalkonium chloride 0.01g
EDTA-2Na 0.05g
Methylparaben 0.02g
Citric acid appropriate amount Sodium citrate appropriate amount Polysorbate 80 0.15g
Appropriate amount of glycerin After dissolving sodium citrate so that the pH is around neutral, gellan gum was dissolved by heating at 90 ° C. and cooled to room temperature. Next, the other components were dissolved, the pH was adjusted to 5.5 in a citric acid-sodium citrate buffer, and the total volume was adjusted to 100 mL with purified water. Glycerin was used as an isotonic agent and adjusted so that the osmotic pressure was around 286 mOsm.
フマル酸ケトチフェン ０．０６９g
塩酸ナファゾリン ０．００３g
アルギン酸ナトリウム ０．２g
ポリエチレングリコール４０００ １g
ポリエチレングリコール６０００ ０．５g
β-シクロデキストリン ０．２g
塩化ベンザルコニウム ０．０１g
EDTA-２Na ０．０５g
メチルパラベン ０．０２g
クエン酸 適量
クエン酸ナトリウム 適量
水酸化ナトリウム 適量
ポリソルベート８０ ０．１５g
グリセリン 適量
ｐＨが中性付近になるように、クエン酸ナトリウムを溶解後、アルギン酸ナトリウムを溶解した。次いでその他の成分を溶解させた後、クエン酸-クエン酸ナトリウム緩衝液中でｐＨを６に調整し、精製水にて全量を１００mLとした。なお、グリセリンは等張化剤として用い、浸透圧で286mOsm付近になるように調整した。
Ketotifen fumarate 0.069 g
Naphazoline hydrochloride 0.003g
Sodium alginate 0.2g
Polyethylene glycol 4000 1g
Polyethylene glycol 6000 0.5g
β-cyclodextrin 0.2g
Benzalkonium chloride 0.01g
EDTA-2Na 0.05g
Methylparaben 0.02g
Citric acid Appropriate amount Sodium citrate Appropriate amount Sodium hydroxide Appropriate amount Polysorbate 80 0.15 g
Glycerin appropriate amount Sodium alginate was dissolved after dissolving sodium citrate so that the pH was around neutral. Next, after other components were dissolved, the pH was adjusted to 6 in a citrate-sodium citrate buffer, and the total volume was adjusted to 100 mL with purified water. Glycerin was used as an isotonic agent and adjusted so that the osmotic pressure was around 286 mOsm.
フマル酸ケトチフェン ０．０７５６g
塩酸テトラヒドロゾリン ０．０５g
ジェランガム ０．２g
ポリエチレングリコール４００ １g
ポリエチレングリコール４０００ ０．５g
α-シクロデキストリン ０．１g
β-シクロデキストリン ０．１g
塩化ベンザルコニウム ０．０１g
EDTA-２Na ０．０５g
メチルパラベン ０．０２g
クエン酸 適量
クエン酸ナトリウム 適量
ポリソルベート８０ ０．１５g
グリセリン 適量
ｐＨが中性付近になるように、クエン酸ナトリウムを溶解後、ジェランガムを90℃で加温溶解し、室温まで冷却した。次いでその他の成分を溶解し、クエン酸-クエン酸ナトリウム緩衝液中でｐＨを５に調整し、精製水にて全量を１００mLとした。なお、グリセリンは等張化剤として用い、浸透圧で286mOsm付近になるように調整した。
Ketotifen fumarate 0.0756 g
Tetrahydrozoline hydrochloride 0.05g
Gellan gum 0.2g
Polyethylene glycol 400 1g
Polyethylene glycol 4000 0.5g
α-Cyclodextrin 0.1g
β-cyclodextrin 0.1g
Benzalkonium chloride 0.01g
EDTA-2Na 0.05g
Methylparaben 0.02g
Citric acid appropriate amount Sodium citrate appropriate amount Polysorbate 80 0.15g
Appropriate amount of glycerin After dissolving sodium citrate so that the pH is around neutral, gellan gum was dissolved by heating at 90 ° C. and cooled to room temperature. Next, the other components were dissolved, the pH was adjusted to 5 in a citric acid-sodium citrate buffer, and the total volume was adjusted to 100 mL with purified water. Glycerin was used as an isotonic agent and adjusted so that the osmotic pressure was around 286 mOsm.
フマル酸ケトチフェン ０．０６９g
アルギン酸ナトリウム ０．２g
ポリエチレングリコール４００ １g
β-シクロデキストリン １g
EDTA-２Na ０．０５g
クエン酸 適量
クエン酸ナトリウム 適量
ｐＨが中性付近になるように、クエン酸ナトリウムを溶解後、アルギン酸ナトリウムを溶解した。次いでその他の成分を溶解させた後、クエン酸-クエン酸ナトリウム緩衝液中でｐＨを５に調整し、精製水にて全量を１００mLとした。
Ketotifen fumarate 0.069 g
Sodium alginate 0.2g
Polyethylene glycol 400 1g
β-cyclodextrin 1g
EDTA-2Na 0.05g
Citric acid Appropriate amount Sodium citrate Appropriate amount Sodium alginate was dissolved after dissolving sodium citrate so that the pH was around neutral. Next, after other components were dissolved, the pH was adjusted to 5 in a citric acid-sodium citrate buffer, and the total volume was adjusted to 100 mL with purified water.
フマル酸ケトチフェン ０．０６９g
塩酸テトラヒドロゾリン ０．０５g
ジェランガム ０．２g
ポリエチレングリコール４０００ １g
β-シクロデキストリン ０．１g
塩化ベンザルコニウム ０．０１g
EDTA-２Na ０．０５g
メチルパラベン ０．０２g
クエン酸 適量
クエン酸ナトリウム 適量
ポリソルベート８０ ０．１５g
グリセリン 適量
ｐＨが中性付近になるように、クエン酸ナトリウムを溶解後、ジェランガムを90℃で加温溶解し、室温まで冷却した。次いでその他の成分を溶解し、クエン酸-クエン酸ナトリウム緩衝液中でｐＨを５．５に調整し、精製水にて全量を１００mLとした。なお、グリセリンは等張化剤として用い、浸透圧で286mOsm付近になるように調整した。
Ketotifen fumarate 0.069 g
Tetrahydrozoline hydrochloride 0.05g
Gellan gum 0.2g
Polyethylene glycol 4000 1g
β-cyclodextrin 0.1g
Benzalkonium chloride 0.01g
EDTA-2Na 0.05g
Methylparaben 0.02g
Citric acid appropriate amount Sodium citrate appropriate amount Polysorbate 80 0.15g
Appropriate amount of glycerin After dissolving sodium citrate so that the pH is around neutral, gellan gum was dissolved by heating at 90 ° C. and cooled to room temperature. Next, the other components were dissolved, the pH was adjusted to 5.5 in a citric acid-sodium citrate buffer, and the total volume was adjusted to 100 mL with purified water. Glycerin was used as an isotonic agent and adjusted so that the osmotic pressure was around 286 mOsm.
フマル酸ケトチフェン ０．０７５６g
ジェランガム ０．２g
ポリエチレングリコール４００ １g
β-シクロデキストリン １g
EDTA-２Na ０．０５g
クエン酸 適量
クエン酸ナトリウム 適量
ｐＨが中性付近になるように、クエン酸ナトリウムを溶解後、ジェランガムを90℃で加温溶解し、室温まで冷却した。次いでその他の成分を溶解し、クエン酸-クエン酸ナトリウム緩衝液中でｐＨを５に調整し、精製水にて全量を１００mLとした。
Ketotifen fumarate 0.0756 g
Gellan gum 0.2g
Polyethylene glycol 400 1g
β-cyclodextrin 1g
EDTA-2Na 0.05g
Citric acid Appropriate amount Sodium citrate Appropriate amount After dissolving sodium citrate so that the pH was around neutral, gellan gum was dissolved by heating at 90 ° C. and cooled to room temperature. Next, the other components were dissolved, the pH was adjusted to 5 in a citric acid-sodium citrate buffer, and the total volume was adjusted to 100 mL with purified water.
フマル酸ケトチフェン ０．０７５６g
塩酸ナファゾリン ０．０５g
ジェランガム ０．３g
ポリエチレングリコール４００ ２．５g
β-シクロデキストリン １g
EDTA-２Na ０．０５g
クエン酸 適量
クエン酸ナトリウム 適量
ｐＨが中性付近になるように、クエン酸ナトリウムを溶解後、ジェランガムを90℃で加温溶解し、室温まで冷却した。次いでその他の成分を溶解し、クエン酸-クエン酸ナトリウム緩衝液中でｐＨを５．５に調整し、精製水にて全量を１００mLとした。
Ketotifen fumarate 0.0756 g
Naphazoline hydrochloride 0.05g
Gellan gum 0.3g
Polyethylene glycol 400 2.5g
β-cyclodextrin 1g
EDTA-2Na 0.05g
Citric acid Appropriate amount Sodium citrate Appropriate amount After dissolving sodium citrate so that the pH was around neutral, gellan gum was dissolved by heating at 90 ° C. and cooled to room temperature. Next, the other components were dissolved, the pH was adjusted to 5.5 in a citric acid-sodium citrate buffer, and the total volume was adjusted to 100 mL with purified water.
フマル酸ケトチフェン ０．０７５６g
ジェランガム ０．２g
ポリエチレングリコール４０００ １g
β-シクロデキストリン １g
EDTA-２Na ０．０５g
クエン酸 適量
クエン酸ナトリウム 適量
ｐＨが中性付近になるように、クエン酸ナトリウムを溶解後、ジェランガムを90℃で加温溶解し、室温まで冷却した。次いでその他の成分を溶解し、クエン酸-クエン酸ナトリウム緩衝液中でｐＨを５に調整し、精製水にて全量を１００mLとした。
Ketotifen fumarate 0.0756 g
Gellan gum 0.2g
Polyethylene glycol 4000 1g
β-cyclodextrin 1g
EDTA-2Na 0.05g
Citric acid Appropriate amount Sodium citrate Appropriate amount After dissolving sodium citrate so that the pH was around neutral, gellan gum was dissolved by heating at 90 ° C. and cooled to room temperature. Next, the other components were dissolved, the pH was adjusted to 5 in a citric acid-sodium citrate buffer, and the total volume was adjusted to 100 mL with purified water.
フマル酸ケトチフェン ０．０６９g
ジェランガム ０．１g
ポリエチレングリコール４００ １g
β-シクロデキストリン １g
EDTA-２Na ０．０５g
クエン酸 適量
クエン酸ナトリウム 適量
ｐＨが中性付近になるように、クエン酸ナトリウムを溶解後、ジェランガムを90℃で加温溶解し、室温まで冷却した。次いでその他の成分を溶解し、クエン酸-クエン酸ナトリウム緩衝液中でｐＨを５．５に調整し、精製水にて全量を１００mLとした。
Ketotifen fumarate 0.069 g
Gellan gum 0.1g
Polyethylene glycol 400 1g
β-cyclodextrin 1g
EDTA-2Na 0.05g
Citric acid Appropriate amount Sodium citrate Appropriate amount After dissolving sodium citrate so that the pH was around neutral, gellan gum was dissolved by heating at 90 ° C. and cooled to room temperature. Next, the other components were dissolved, the pH was adjusted to 5.5 in a citric acid-sodium citrate buffer, and the total volume was adjusted to 100 mL with purified water.
比較例１（ＰＥＧ、ＣＤ未配合処方）
フマル酸ケトチフェン ０．０６９g
アルギン酸ナトリウム ０．２g
EDTA-２Na ０．０５g
クエン酸 適量
クエン酸ナトリウム 適量
ｐＨが中性付近になるように、クエン酸ナトリウムを溶解後、アルギン酸ナトリウムを溶解した。次いでその他の成分を溶解させた後、クエン酸-クエン酸ナトリウム緩衝液中でｐＨを５に調整し、精製水にて全量を１００mLとした。
Comparative Example 1 (PEG, CD non-compound formulation)
Ketotifen fumarate 0.069 g
Sodium alginate 0.2g
EDTA-2Na 0.05g
Citric acid Appropriate amount Sodium citrate Appropriate amount Sodium alginate was dissolved after dissolving sodium citrate so that the pH was around neutral. Next, after other components were dissolved, the pH was adjusted to 5 in a citric acid-sodium citrate buffer, and the total volume was adjusted to 100 mL with purified water.
比較例２（ＰＥＧ、ＣＤ未配合処方）
フマル酸ケトチフェン ０．０７５６g
ジェランガム ０．２g
EDTA-２Na ０．０５g
クエン酸 適量
クエン酸ナトリウム 適量
ｐＨが中性付近になるように、クエン酸ナトリウムを溶解後、ジェランガムを90℃で加温溶解し、室温まで冷却した。次いでその他の成分を溶解し、クエン酸-クエン酸ナトリウム緩衝液中でｐＨを５に調整し、精製水にて全量を１００mLとした。
Comparative Example 2 (PEG, CD unblended formulation)
Ketotifen fumarate 0.0756 g
Gellan gum 0.2g
EDTA-2Na 0.05g
Citric acid Appropriate amount Sodium citrate Appropriate amount After dissolving sodium citrate so that the pH was around neutral, gellan gum was dissolved by heating at 90 ° C. and cooled to room temperature. Next, the other components were dissolved, the pH was adjusted to 5 in a citric acid-sodium citrate buffer, and the total volume was adjusted to 100 mL with purified water.
比較例３（ＰＥＧ、ＣＤ未配合処方）
フマル酸ケトチフェン ０．０６９g
ジェランガム ０．１g
EDTA-２Na ０．０５g
クエン酸 適量
クエン酸ナトリウム 適量
ｐＨが中性付近になるように、クエン酸ナトリウムを溶解後、ジェランガムを90℃で加温溶解し、室温まで冷却した。次いでその他の成分を溶解し、クエン酸-クエン酸ナトリウム緩衝液中でｐＨを５．５に調整し、精製水にて全量を１００mLとした。
Comparative Example 3 (PEG, CD unblended formulation)
Ketotifen fumarate 0.069 g
Gellan gum 0.1g
EDTA-2Na 0.05g
Citric acid Appropriate amount Sodium citrate Appropriate amount After dissolving sodium citrate so that the pH was around neutral, gellan gum was dissolved by heating at 90 ° C. and cooled to room temperature. Next, the other components were dissolved, the pH was adjusted to 5.5 in a citric acid-sodium citrate buffer, and the total volume was adjusted to 100 mL with purified water.
比較例４（ＣＤ未配合処方）
フマル酸ケトチフェン ０．０６９g
アルギン酸ナトリウム ０．２g
ポリエチレングリコール４００ １g
EDTA-２Na ０．０５g
クエン酸 適量
クエン酸ナトリウム 適量
ｐＨが中性付近になるように、クエン酸ナトリウムを溶解後、アルギン酸ナトリウムを溶解した。次いでその他の成分を溶解させた後、クエン酸-クエン酸ナトリウム緩衝液中でｐＨを５に調整し、精製水にて全量を１００mLとした。
Comparative Example 4 (Prescription without CD)
Ketotifen fumarate 0.069 g
Sodium alginate 0.2g
Polyethylene glycol 400 1g
EDTA-2Na 0.05g
Citric acid Appropriate amount Sodium citrate Appropriate amount Sodium alginate was dissolved after dissolving sodium citrate so that the pH was around neutral. Next, after other components were dissolved, the pH was adjusted to 5 in a citric acid-sodium citrate buffer, and the total volume was adjusted to 100 mL with purified water.
比較例５（ＣＤ未配合処方）
フマル酸ケトチフェン ０．０７５６g
ジェランガム ０．２g
ポリエチレングリコール４００ １g
EDTA-２Na ０．０５g
クエン酸 適量
クエン酸ナトリウム 適量
ｐＨが中性付近になるように、クエン酸ナトリウムを溶解後、ジェランガムを90℃で加温溶解し、室温まで冷却した。次いでその他の成分を溶解し、クエン酸-クエン酸ナトリウム緩衝液中でｐＨを５に調整し、精製水にて全量を１００mLとした。
Comparative Example 5 (Prescription without CD)
Ketotifen fumarate 0.0756 g
Gellan gum 0.2g
Polyethylene glycol 400 1g
EDTA-2Na 0.05g
Citric acid Appropriate amount Sodium citrate Appropriate amount After dissolving sodium citrate so that the pH was around neutral, gellan gum was dissolved by heating at 90 ° C. and cooled to room temperature. Next, the other components were dissolved, the pH was adjusted to 5 in a citric acid-sodium citrate buffer, and the total volume was adjusted to 100 mL with purified water.
比較例６（ＣＤ未配合処方）
フマル酸ケトチフェン ０．０６９g
ジェランガム ０．１g
ポリエチレングリコール４００ １g
EDTA-２Na ０．０５g
クエン酸 適量
クエン酸ナトリウム 適量
ｐＨが中性付近になるように、クエン酸ナトリウムを溶解後、ジェランガムを90℃で加温溶解し、室温まで冷却した。次いでその他の成分を溶解し、クエン酸-クエン酸ナトリウム緩衝液中でｐＨを５．５に調整し、精製水にて全量を１００mLとした。
Comparative Example 6 (Prescription without CD)
Ketotifen fumarate 0.069 g
Gellan gum 0.1g
Polyethylene glycol 400 1g
EDTA-2Na 0.05g
Citric acid Appropriate amount Sodium citrate Appropriate amount After dissolving sodium citrate so that the pH was around neutral, gellan gum was dissolved by heating at 90 ° C. and cooled to room temperature. Next, the other components were dissolved, the pH was adjusted to 5.5 in a citric acid-sodium citrate buffer, and the total volume was adjusted to 100 mL with purified water.
比較例７（ＰＥＧ未配合処方）
フマル酸ケトチフェン ０．０６９g
アルギン酸ナトリウム ０．２g
β-シクロデキストリン １g
EDTA-２Na ０．０５g
クエン酸 適量
クエン酸ナトリウム 適量
ｐＨが中性付近になるように、クエン酸ナトリウムを溶解後、アルギン酸ナトリウムを溶解した。次いでその他の成分を溶解させた後、クエン酸-クエン酸ナトリウム緩衝液中でｐＨを５に調整し、精製水にて全量を１００mLとした。
Comparative Example 7 (PEG-free formulation)
Ketotifen fumarate 0.069 g
Sodium alginate 0.2g
β-cyclodextrin 1g
EDTA-2Na 0.05g
Citric acid Appropriate amount Sodium citrate Appropriate amount Sodium alginate was dissolved after dissolving sodium citrate so that the pH was around neutral. Next, after other components were dissolved, the pH was adjusted to 5 in a citric acid-sodium citrate buffer, and the total volume was adjusted to 100 mL with purified water.
比較例８（ＰＥＧ未配合処方）
フマル酸ケトチフェン ０．０７５６g
ジェランガム ０．２g
β-シクロデキストリン １g
EDTA-２Na ０．０５g
クエン酸 適量
クエン酸ナトリウム 適量
ｐＨが中性付近になるように、クエン酸ナトリウムを溶解後、ジェランガムを90℃で加温溶解し、室温まで冷却した。次いでその他の成分を溶解し、クエン酸-クエン酸ナトリウム緩衝液中でｐＨを５に調整し、精製水にて全量を１００mLとした。
Comparative Example 8 (PEG-free formulation)
Ketotifen fumarate 0.0756 g
Gellan gum 0.2g
β-cyclodextrin 1g
EDTA-2Na 0.05g
Citric acid Appropriate amount Sodium citrate Appropriate amount After dissolving sodium citrate so that the pH was around neutral, gellan gum was dissolved by heating at 90 ° C. and cooled to room temperature. Next, the other components were dissolved, the pH was adjusted to 5 in a citric acid-sodium citrate buffer, and the total volume was adjusted to 100 mL with purified water.
比較例９（ＰＥＧ未配合処方）
フマル酸ケトチフェン ０．０６９g
ジェランガム ０．１g
β-シクロデキストリン １g
EDTA-２Na ０．０５g
クエン酸 適量
クエン酸ナトリウム 適量
ｐＨが中性付近になるように、クエン酸ナトリウムを溶解後、ジェランガムを90℃で加温溶解し、室温まで冷却した。次いでその他の成分を溶解し、クエン酸-クエン酸ナトリウム緩衝液中でｐＨを５．５に調整し、精製水にて全量を１００mLとした。
Comparative Example 9 (prescription without PEG)
Ketotifen fumarate 0.069 g
Gellan gum 0.1g
β-cyclodextrin 1g
EDTA-2Na 0.05g
Citric acid Appropriate amount Sodium citrate Appropriate amount After dissolving sodium citrate so that the pH was around neutral, gellan gum was dissolved by heating at 90 ° C. and cooled to room temperature. Next, the other components were dissolved, the pH was adjusted to 5.5 in a citric acid-sodium citrate buffer, and the total volume was adjusted to 100 mL with purified water.
比較例１０（ＰＥＧ未配合処方）
フマル酸ケトチフェン ０．０６９g
アルギン酸ナトリウム ０．２g
α-シクロデキストリン ２g
EDTA-２Na ０．０５g
クエン酸 適量
クエン酸ナトリウム 適量
ｐＨが中性付近になるように、クエン酸ナトリウムを溶解後、アルギン酸ナトリウムを溶解した。次いでその他の成分を溶解させた後、クエン酸-クエン酸ナトリウム緩衝液中でｐＨを５に調整し、精製水にて全量を１００mLとした。
Comparative Example 10 (PEG-unblended formulation)
Ketotifen fumarate 0.069 g
Sodium alginate 0.2g
α-cyclodextrin 2g
EDTA-2Na 0.05g
Citric acid Appropriate amount Sodium citrate Appropriate amount Sodium alginate was dissolved after dissolving sodium citrate so that the pH was around neutral. Next, after other components were dissolved, the pH was adjusted to 5 in a citric acid-sodium citrate buffer, and the total volume was adjusted to 100 mL with purified water.
比較例１１（ＣＤ種類変更処方）
フマル酸ケトチフェン ０．０６９g
アルギン酸ナトリウム ０．２g
HP-βシクロデキストリン １g
ポリエチレングリコール４００ １g
EDTA-２Na ０．０５g
クエン酸 適量
クエン酸ナトリウム 適量
ｐＨが中性付近になるように、クエン酸ナトリウムを溶解後、アルギン酸ナトリウムを溶解した。次いでその他の成分を溶解させた後、クエン酸-クエン酸ナトリウム緩衝液中でｐＨを５に調整し、精製水にて全量を１００mLとした。なお、HP-βシクロデキストリンはヒドロキシプロピル-βシクロデキストリンを示す。
比較例１２（ＰＥＧ未配合処方）
フマル酸ケトチフェン ０．０７５６g
塩酸ナファゾリン ０．０２５g
アルギン酸ナトリウム ０．１g
α-シクロデキストリン ０．１g
β-シクロデキストリン ０．１g
塩化ベンザルコニウム ０．０１g
EDTA-２Na ０．０５g
メチルパラベン ０．０２g
クエン酸 適量
クエン酸ナトリウム 適量
ポリソルベート８０ ０．１５g
D-ソルビトール液 適量
ｐＨが中性付近になるように、クエン酸ナトリウムを溶解後、アルギン酸ナトリウムを溶解した。次いでその他の成分を溶解させた後、クエン酸-クエン酸ナトリウム緩衝液中でｐＨを６．５に調整し、精製水にて全量を１００mLとした。なお、D-ソルビトール液は等張化剤として用い、等張付近になるように調整した。
比較例１３（ＰＥＧ、ＣＤ未配合処方）
フマル酸ケトチフェン ０．０７５６g
塩酸ナファゾリン ０．０２５g
ジェランガム ０．６g
塩化ベンザルコニウム ０．０１g
EDTA-２Na ０．０５g
メチルパラベン ０．０２g
クエン酸 適量
クエン酸ナトリウム 適量
ポリソルベート８０ ０．１５g
D-ソルビトール液 適量
ｐＨが中性付近になるように、クエン酸ナトリウムを溶解後、ジェランガムを90℃で加温溶解し、室温まで冷却した。次いでその他の成分を溶解し、クエン酸-クエン酸ナトリウム緩衝液中でｐＨを５に調整し、精製水にて全量を１００mLとした。なお、D-ソルビトール液は等張化剤として用い、等張付近になるように調整した。
Comparative Example 11 (CD type change prescription)
Ketotifen fumarate 0.069 g
Sodium alginate 0.2g
HP-β cyclodextrin 1g
Polyethylene glycol 400 1g
EDTA-2Na 0.05g
Citric acid Appropriate amount Sodium citrate Appropriate amount Sodium alginate was dissolved after dissolving sodium citrate so that the pH was around neutral. Next, after other components were dissolved, the pH was adjusted to 5 in a citric acid-sodium citrate buffer, and the total volume was adjusted to 100 mL with purified water. Note that HP-β cyclodextrin represents hydroxypropyl-β cyclodextrin.
Comparative Example 12 (PEG-free formulation)
Ketotifen fumarate 0.0756g
Naphazoline hydrochloride 0.025g
Sodium alginate 0.1g
α-Cyclodextrin 0.1g
β-cyclodextrin 0.1g
Benzalkonium chloride 0.01g
EDTA-2Na 0.05g
Methylparaben 0.02g
Citric acid appropriate amount Sodium citrate appropriate amount Polysorbate 80 0.15g
D-sorbitol solution adequate amount Sodium alginate was dissolved after dissolving sodium citrate so that the pH was around neutral. Next, after other components were dissolved, the pH was adjusted to 6.5 in a citric acid-sodium citrate buffer, and the total amount was adjusted to 100 mL with purified water. The D-sorbitol solution was used as an isotonic agent and adjusted to be near isotonic.
Comparative Example 13 (PEG, CD unblended formulation)
Ketotifen fumarate 0.0756 g
Naphazoline hydrochloride 0.025g
Gellan gum 0.6g
Benzalkonium chloride 0.01g
EDTA-2Na 0.05g
Methylparaben 0.02g
Citric acid appropriate amount Sodium citrate appropriate amount Polysorbate 80 0.15g
D-sorbitol solution appropriate amount After dissolving sodium citrate so that the pH was around neutral, gellan gum was heated and dissolved at 90 ° C and cooled to room temperature. Next, the other components were dissolved, the pH was adjusted to 5 in a citric acid-sodium citrate buffer, and the total volume was adjusted to 100 mL with purified water. The D-sorbitol solution was used as an isotonic agent and adjusted to be near isotonic.
試験例１
実施例４、１１、１３、１６、比較例１〜１１の外用液剤を調製し、これを透明ガラス管に充填してサンプルとした。このサンプルを６５℃にて２週間静置後、外観の確認及び波長４００nmにてその吸光度を測定した。結果を表１−１〜１−４に示した。なお、着色度合いは、強い方から淡黄色＞微黄色＞帯黄色で示した。
Test example 1
The liquid preparations for external use of Examples 4, 11, 13, and 16 and Comparative Examples 1 to 11 were prepared and filled into transparent glass tubes to obtain samples. This sample was allowed to stand at 65 ° C. for 2 weeks, and then the appearance was confirmed and the absorbance was measured at a wavelength of 400 nm. The results are shown in Tables 1-1 to 1-4. In addition, the coloring degree was shown as light yellow> slightly yellow> yellowish from the strongest side.
試験例２
実施例１、６、比較例１２、１３の外用液剤を透明ガラス管に充填してサンプルとした。このサンプルを65℃にて８時間又は３日間静置後、試験例１と同様にして外観の確認及び波長400nmにてその吸光度を測定した。結果を表２−１、２−２に示した。
Test example 2
Samples were prepared by filling the glass solutions for external use of Examples 1 and 6 and Comparative Examples 12 and 13 into transparent glass tubes. The sample was allowed to stand at 65 ° C. for 8 hours or 3 days, and the appearance was confirmed and the absorbance was measured at a wavelength of 400 nm in the same manner as in Test Example 1. The results are shown in Tables 2-1 and 2-2.
表から明らかなように、本発明の処方は保存後も商品性に問題が無いことがわかった。一方、ＰＥＧまたはＣＤを単独で配合した処方及びＰＥＧとHP-βＣＤを用いた処方では、着色を抑制することはできなかった。 As is apparent from the table, it was found that the prescription of the present invention has no problem in merchantability after storage. On the other hand, coloring was not able to be suppressed in the formulation using PEG or CD alone and the formulation using PEG and HP-βCD.
本発明は、フマル酸ケトチフェンとカチオン応答型高分子を同時に配合することにより生じる経時的な着色を抑制もしくは軽減することができたので、点鼻剤、点眼剤をはじめとする液剤として医薬品などに使用可能である。 Since the present invention was able to suppress or reduce the coloration over time caused by the simultaneous blending of ketotifen fumarate and a cation-responsive polymer, it can be used as a liquid preparation including nasal drops and eye drops. It can be used.
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